CN112142732A - 一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法 - Google Patents

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CN112142732A CN202011067439.8A CN202011067439A CN112142732A CN 112142732 A CN112142732 A CN 112142732A CN 202011067439 A CN202011067439 A CN 202011067439A CN 112142732 A CN112142732 A CN 112142732A
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Abstract

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，提供了一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法，使用环状吡啶卤盐作为反应原料，通过2‑取代吡啶制备，在金属催化剂、配体的作用下，于无水有机溶剂中发生不对称氢化，反应16‑24小时高效地高选择性地转化为手性吲哚里西啶类化合物。本发明的合成方法，反应步骤少，使用廉价易得易制备的环状吡啶卤盐作为反应原料，使用氢气作为氢源对环境友好，反应条件温和；并以高收率高选择性的得到目标产品，具有较好的工业生产价值和实际应用价值。利用该方法合成的手性吲哚里西啶化合物作为一类生物碱，可广泛应用于医药、农药、生物活性分子、功能材料分子等合成领域。

Description

一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法。
背景技术
吲哚里西啶化合物是一类具有桥头氮原子的五元并六元杂环化合物，普遍存在于自然界中，具有良好的抗癌、抗病毒等生物活性。这些特性使得其广泛应用于医药、农药、生物活性分子等重要领域。通过从简单反应原料出发开发一种合理反应路径用于高效、高选择性地合成手性吲哚里西啶化合物具有重要的现实意义和应用价值。
环化反应是简洁高效构建吲哚里西啶化合物的重要合成策略[Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2005,22,603]，主要包括亲核加成环化[Barbe,G.,Pelletier,G.,Charette,A.B.,Org.Lett.,2009,11,3398]、自由基环化[Sahoo,B.,Hopkinson,M.N.,Glorius,F.Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,15545]、还原环化[Tang,X.-Q.,Montgomery,J.J.Am.Chem.Soc.,1999,121,6098]、过渡金属催化的脱氢环化[Ham,J.S.,Park.B.,Son,M.,Roque,J.B.,Jurczyk,J.,Yeung,C.S.,Bail,M.-H.,Sarpong,R.,J.Am.Chem.Soc.,2020,142,13041]、环加成反应[Yu,S.,Zhu,W.,Ma,D.J.Org.Chem.,2005,70,7364]等。尽管这一领域有了很大的发展，但是至今很少有通过不对称催化手段合成手性吲哚里西啶化合物的报道。最近，人们通过不对称还原氢化反应策略实现了手性吲哚里西啶化合物的高效合成[Chen,Y.,He,Y.-M.,Zhang,S.,Miao,T.,Fan,Q.-H.Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,3809]。然而上述反应类型都具有明显的缺陷，反应底物来源比较局限，需要经历多步反应来合成，底物的适用性比较窄，仅适用某类含有特定官能团的底物。因此，使用廉价易得、工业上大宗使用的原料作为反应底物开发原子经济性高、反应步骤少的合理反应路径来实现手性吲哚里西啶化合物的简洁、高效合成是当前领域的研究热点。
吡啶类化合物是一类价格便宜、易操作制备和市场上大量供应的含氮杂环类化合物，然而吡啶类化合物芳香性稳定，同时吡啶氮原子有着很强的配位能力，在过渡金属催化反应中容易与催化剂配位，降低催化剂的反应活性，这些特性导致了吡啶类化合物的化学反应惰性，很难进行后续官能化。我们认为吡啶类化合物的含氮六元环结构可以作为手性吲哚里西啶化合物的基本骨架，从吡啶类化合物出发通过简单转化被认为是一种最为理想的合成手性吲哚里西啶化合物的反应路径。由于吡啶卤盐可以提高吡啶化合物反应活性和降低其氮原子配位能力，我们创造性的设想合成环状吡啶卤盐作为反应起始原料通过不对称还原氢化来实现手性吲哚里西啶的合成。整个反应路径具有明显的优势：环状吡啶卤盐可以从廉价易得2-取代吡啶衍生物作为反应起始原料通过简单转化合成，操作简便，可大规模制备和应用；整个反应合成路线较短，反应成本低，反应收率高，底物适用性好，具有重要的现实意义和工业应用价值。
发明内容
本发明提供了一种手性吲哚里西啶化合物的新颖制备方法，该方法的合成路线短、底物易得、条件温和、环境友好、便于操作，底物适用性好，收率高，并且反应成本低。
本发明的技术方案：
一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法，以环状吡啶卤盐类化合物为原料，在金属催化剂和手性配体作用下，于无水溶剂中在2.5～4MPa H2、25～40℃条件下发生不对称氢化，反应16-24小时得到手性吲哚里西啶化合物，合成路线如下：
Figure BDA0002714198490000031
R1＝氢(H)，烷基(alkyl)，甲氧基(OMe)，碳酸甲酯基(CO2Me)，三氟甲基(CF3)，苯基(Ph)，乙烯基(vinyl)
R2＝烷基(alkyl)，芳基(aryl)
X＝氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，三氟甲磺酸根(OTf)，四氟硼酸根(BF4)，六氟锑酸根(SbF6)
其中，
R1选自氢(H)，烷基(alkyl)，甲氧基(OMe)，碳酸甲酯基(CO2Me)，三氟甲基(CF3)，苯基(Ph)，乙烯基(vinyl)；
R2选自烷基(alkyl)，芳基(aryl)；
X选自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，三氟甲磺酸根(OTf)，四氟硼酸根(BF4)，六氟锑酸根(SbF6)。
环状吡啶卤盐类化合物与金属催化剂的摩尔比为1∶0.02～1∶0.05；
环状吡啶卤盐类化合物与手性配体的摩尔比为1∶0.02～1∶0.1；
环状吡啶卤盐类化合物在体系中的摩尔浓度为0.01mmol/mL～1mmol/mL；
氢气的压力为0.5MPa～4MPa。
溶剂包括：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、叔丁醇、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、正己烷等，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯。
反应金属催化剂包括：二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌二聚体、(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体、(1，5-环辛二烯)氯化铑二聚体、三氯化铱。优选(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体、三氯化铱。
反应配体包括：(R)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、(R)-5，5′-双(二苯基膦)-4，4′-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-5,5'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5-双(二苯基膦基)-2,2,2,2-四氟-4,4-二-1,3-二氧基苯、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、1,2-双(二环己基膦基)乙烷、(R)-6,6'-双(二苯基膦)-2,2',3,3'-四氢-5,5'-二-1,4-苯并二辛烷。优选(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂。
分离方法包括：重结晶、柱层析等。重结晶方法使用的溶剂如，苯、乙醇、石油醚、乙腈、四氢呋喃、氯仿、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷；用柱层析方法，可以使用硅胶或氧化铝作为固定相，展开剂一般为极性与非极性的的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚、甲醇-石油醚。
本发明的有益效果是该方法的合成路线短、条件温和、操作简便、底物易得、环境友好、反应成本低、有望实现工业化，并且高收率得到手性吲哚里西啶产物，从而应用于天然产物、药物中间体、生物活性分子以及功能材料等合成领域。
附图说明
图1是实施例1中(6S，10bR)-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图2是实施例1中(6S，10bR)-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图3是实施例2中(6S,10bR)-8-甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图4是实施例2中(6S,10bR)-8-甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图5是实施例3中(6S,10bR)-8-甲氧基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图6是实施例3中(6S,10bR)-8-甲氧基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图7是实施例4中(6S,10bR)-8-氟-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图8是实施例4中(6S,10bR)-8-氟-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图9是实施例5中(6S,10bR)-8-三氟甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图10是实施例5中(6S,10bR)-8-三氟甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图11是实施例6中(6S,10bR)-6-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图12是实施例6中(6S,10bR)-6-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
图13是实施例7中(6S,10bR)-6-环己基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的1H核磁谱图。
图14是实施例7中(6S,10bR)-6-环己基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的13C核磁谱图。
具体实施方式
本发明所述的手性吲哚里西啶化合物的制备方法，反应步骤较少，原料廉价易得，反应条件温和，环境友好，便于操作；并且所得产品收率高、纯度高、反应成本低，完全符合作为药物中间体的质量要求，为后续的工业化生产提供了技术支持和理论指导。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：(6S,10bR)-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
在手套箱内将(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(5.5mg,0.0088mmol)和2mL四氢呋喃加入到25mL的反应釜中，室温下搅拌20min。然后加入制备的6-苯基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚溴盐(0.2mmol)于28℃下3MPa氢气压力下搅拌24h。反应结束后，小心释放釜内的氢气，加入饱和Na2CO3水溶液室温下继续搅拌20min。通过分液萃取、柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到(6S,10bR)-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0459g，产率92％，83.6:16.4er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000061
(6S,10bR)-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),4.46(d,J＝2.8Hz,1H),3.41(d,J＝10.8Hz,1H),2.92(d,J＝10.6Hz,1H),2.40(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),2.28(d,J＝11.4Hz,1H),1.94(d,J＝12.6Hz,1H),1.67-1.44(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ144.87,143.55,141.41,128.79,128.36,127.49,126.66,126.63,122.69,120.14,77.40,77.08,76.76,72.08,66.98,48.99,29.08,26.06,24.60。
实施例2：(6S,10bR)-8-甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
在手套箱内将(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)、(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂(10.4mg,0.0088mmol)和2mL二氯甲烷加入到25mL的反应釜中，室温下搅拌20min。然后加入制备的8-甲基-6-苯基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚氯盐(0.2mmol)于28℃下3MPa氢气压力下搅拌24h。反应结束后，小心释放釜内的氢气，加入饱和Na2CO3水溶液室温下继续搅拌20min。通过分液萃取、柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到(6S,10bR)-8-甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0511g，产率97％，80:20er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000071
(6S,10bR)-8-甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(s,1H),4.51(d,J＝2.5Hz,1H),3.44(d,J＝10.7Hz,1H),2.98(d,J＝10.6Hz,1H),2.45(td,J＝10.7,3.6Hz,1H),2.33(d,J＝18.7Hz,1H),2.30(s,3H),2.00(d,J＝12.6Hz,1H),1.73-1.51(m,4H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ145.09,141.61,140.81,136.37,128.89,128.43,127.52，127.40,123.45,119.98,77.48,77.16,76.84,72.14,66.88,49.06,29.32,26.17,24.69,21.41
实施例3：(6S,10bR)-8-甲氧基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
操作同实施例2，由8-甲氧基-6-苯基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚氯盐作为反应起始原料，通过不对称氢化反应得到(6S,10bR)-8-甲氧基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0525g，产率94％，81.4:18.6er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000081
(6S,10bR)-8-甲氧基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.46-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.37(d,J＝1.7Hz,1H),4.46(d,J＝2.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.38(d,J＝10.7Hz,1H),2.92(d,J＝10.5Hz,1H),2.41(td,J＝10.7,3.5Hz,1H),2.27(d,J＝11.7Hz,1H),1.95(d,J＝12.5Hz,1H),1.78-1.39(m,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ159.08,146.42,141.27,136.05,128.87,128.46,127.60,120.79,111.98,109.14,77.48,77.16,76.84,72.26,66.62,55.56,49.05,29.38,26.09,24.63。
实施例4：(6S,10bR)-8-氟-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
操作同实施例1，由8-氟-6-苯基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚溴盐(0.2mmol)作为反应起始原料，通过不对称氢化反应得到(6S,10bR)-8-氟-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0467g，产率87％，81.4:18.6er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000082
(6S,10bR)-8-氟-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42-7.31(m,5H),7.14-7.10(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.50(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),4.47(d,J＝2.6Hz,1H),3.39(d,J＝10.2Hz,1H),2.92(d,J＝10.6Hz,1H),2.41(td,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.27(d,J＝11.8Hz,1H),1.96(d,J＝12.6Hz,1H),1.66-1.44(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ160.36(d,J＝243.1Hz),145.06(d,J＝8.0Hz),138.78(s),137.14(d,J＝2.4Hz),126.77,126.59,125.85,119.20(d,J＝8.6Hz),111.37(d,J＝22.5Hz),108.39(d,J＝23.3Hz),70.05(d,J＝2.4Hz),64.51,47.03,27.24,23.98,22.55
实施例5：(6S,10bR)-8-三氟甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
在手套箱内将三氯化铱(2.4mg,0.008mmol)、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(5.5mg,0.0088mmol)和4mL甲苯加入到25mL的反应釜中，室温下搅拌20min。然后加入制备的8-三氟甲基-6-苯基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚氟盐(0.2mmol)于28℃下3MPa氢气压力下搅拌24h。反应结束后，小心释放釜内的氢气，加入饱和Na2CO3水溶液室温下继续搅拌20min。通过分液萃取、柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到(6S,10bR)-8-三氟甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0445g，产率70％，78.6:21.4er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000091
(6S,10bR)-8-三氟甲基-6-苯基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.33(m,5H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),4.52(d,J＝2.6Hz,1H),3.47(d,J＝10.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.7Hz,1H),2.43(td,J＝10.8,2.9Hz,1H),2.33(d,J＝11.5Hz,1H),1.99(d,J＝12.6Hz,1H),1.71-1.46(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ147.45,145.71,140.33,129.19(q,J＝31.7Hz),128.74,128.59,127.91,124.42(q,J＝270.5Hz),124.09(q,J＝3.8Hz),120.47,119.63(q,J＝3.7Hz),71.85,66.69,48.88,28.88,25.69,24.44。
实施例6：(6S,10bR)-6-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
操作同实施例2，由6-(4-甲基苯基)-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚氯盐(0.2mmol)作为反应起始原料，通过不对称氢化反应得到(6S,10bR)-6-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0483g，产率92％，81:19er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000101
(6S,10bR)-6-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.14(m,4H),7.12-7.07(m,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),4.42(d,J＝2.9Hz,1H),3.38(d,J＝10.8Hz,1H),2.91(d,J＝10.6Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),2.35(s,1H),2.29-2.25(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.68-1.40(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ145.05,143.58,138.40,137.04,129.07,128.75,126.60,126.58,122.68,120.09,71.88,66.98,48.97,29.07,26.07,24.61,21.24
实施例7：(6S,10bR)-6-环己基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚的合成
操作同实施例2，由6-环己基-6H-吡啶并[2,1-a]异吲哚氯盐(0.2mmol)作为反应起始原料，通过不对称氢化反应得到得到(6S,10bR)-6-环己基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚0.0491g，产率88％，81.2:18.8er，>20:1dr。
Figure BDA0002714198490000102
(6S,10bR)-6-环己基-1,2,3,4,6,10b-六氢吡啶并[2,1-a]异吲哚
白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.30(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.13-7.11(m,1H),3.46(s,1H),3.25-3.18(m,2H),2.33(td,J＝11.0,3.1Hz,1H),2.21-2.19(m,1H),1.92-1.12(m,17H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ144.32,142.60,126.16,126.07,122.70,120.11,71.47,67.63,50.29,40.15,30.24,29.08,28.97,27.56,27.14,26.34,24.66。

Claims (5)

1.一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法，其特征在于，以环状吡啶卤盐类化合物为原料，在金属催化剂和手性配体作用下，于无水溶剂中在2.5～4MPa H2、25～40℃条件下发生不对称氢化，反应16-24小时得到手性吲哚里西啶化合物，合成路线如下：
Figure FDA0002714198480000011
其中，
R1选自氢、烷基、甲氧基、碳酸甲酯基、三氟甲基、苯基和乙烯基；
R2选自烷基和芳基；
X选自氟、氯、溴、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根和六氟锑酸根；
环状吡啶卤盐类化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.02～1:0.05；
环状吡啶卤盐类化合物与手性配体的摩尔比为1:0.02～1:0.1；
环状吡啶卤盐类化合物在体系中的摩尔浓度为0.01mmol/mL～1mmol/mL；
氢气的压力为0.5MPa～4MPa。
2.根据权利要求1所述的手性吲哚里西啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的无水溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙腈、二甲基亚砜、叔丁醇、四氯化碳、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或正己烷。
3.根据权利要求1或2所述的手性吲哚里西啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌二聚体、(1,5-环辛二烯)氯化铱二聚体、(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体或三氯化铱。
4.根据权利要求1或2所述的手性吲哚里西啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性配体为(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、(R)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-5,5'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5-双(二苯基膦基)-2,2,2,2-四氟-4,4-二-1,3-二氧基苯、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、1,2-双(二环己基膦基)乙烷或(R)-6,6'-双(二苯基膦)-2,2',3,3'-四氢-5,5'-二-1,4-苯并二辛烷。
5.根据权利要求3所述的手性吲哚里西啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性配体为(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、(R)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-5,5'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂、(R)-(-)-5,5-双(二苯基膦基)-2,2,2,2-四氟-4,4-二-1,3-二氧基苯、(R)-2,2'-双(二苯基膦)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯、1,2-双(二环己基膦基)乙烷或(R)-6,6'-双(二苯基膦)-2,2',3,3'-四氢-5,5'-二-1,4-苯并二辛烷。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115353521A (zh) * 2022-09-08 2022-11-18 西华大学 一种复杂3′-螺环吲哚里西定结构的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105732620A (zh) * 2016-04-01 2016-07-06 中国科学院化学研究所 吲哚里西啶亚氨基糖及其前体化合物和它们的制备方法与应用
CN108368145A (zh) * 2015-12-18 2018-08-03 利兹大学 金属络合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108368145A (zh) * 2015-12-18 2018-08-03 利兹大学 金属络合物
CN105732620A (zh) * 2016-04-01 2016-07-06 中国科学院化学研究所 吲哚里西啶亚氨基糖及其前体化合物和它们的制备方法与应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DARIA GROSHEVA等: "Ketene Aminal Phosphates: Competent Substrates for Enantioselective Pd(0)-Catalyzed C−H Functionalizations", 《ACS CATAL.》 *
KARA J. STOWERS等: "Aerobic Pd-Catalyzed sp3 C-H Olefination: A Route to Both N-Heterocyclic Scaffolds and Alkenes", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
VIRGINIE LIAUTARD等: "Organocatalyzed Aldol Reaction between Pyridine-2-carbaldehydes and a-Ketoacids: A Straightforward Route towards Indolizidines and Isotetronic Acids", 《CHEM. EUR. J.》 *
WIM E. VAN BEEK等: "Copper(I)-Catalyzed Ketone, Amine, and Alkyne Coupling for the Synthesis of 2‑Alkynylpyrrolidines and -piperidines", 《ORG. LETT.》 *
ZE-PENG YANG等: "Iridium-Catalyzed Intramolecular Asymmetric Allylic Dearomatization Reaction of Pyridines, Pyrazines, Quinolines, and Isoquinolines", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115353521A (zh) * 2022-09-08 2022-11-18 西华大学 一种复杂3′-螺环吲哚里西定结构的合成方法
CN115353521B (zh) * 2022-09-08 2023-05-16 西华大学 一种复杂3′-螺环吲哚里西定结构的合成方法

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