CN109678900A - 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种磺胺衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109678900A
CN109678900A CN201910093875.3A CN201910093875A CN109678900A CN 109678900 A CN109678900 A CN 109678900A CN 201910093875 A CN201910093875 A CN 201910093875A CN 109678900 A CN109678900 A CN 109678900A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amide derivative
sulphone amide
gram
substituted
methylene chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910093875.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109678900B (zh
Inventor
杨家强
邓玲
雷延燕
安家丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zunyi Medical University
Original Assignee
Zunyi Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zunyi Medical University filed Critical Zunyi Medical University
Priority to CN201910093875.3A priority Critical patent/CN109678900B/zh
Publication of CN109678900A publication Critical patent/CN109678900A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109678900B publication Critical patent/CN109678900B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本方案公开了抗菌类化合物领域的一种磺胺衍生物，其结构式如式Ⅱ所示：

Description

一种磺胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于抗菌类化合物领域，具体涉及一种磺胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，随着抗菌药物在临床上的广泛使用以及滥用，其带来的耐药性已成为一种棘手的全球性问题，许多细菌感染性患者面临无药可治的境地，给医药工作者带来前所未有的挑战。因此,开发结构新颖的抗菌药物迫在眉睫。
自1932年德国科学家Domagk发现磺胺类染料白浪多息对实验动物的细菌性感染有治疗作用以来，该类药物的研究迅速发展，而后多种磺胺类抗菌药用于临床。作为最早的合成类抗菌药，磺胺的发现、应用及机制的明确等过程，为新药研发提供了新理论和新方法。近年来，发现新型磺胺类衍生物具有多靶向性、能有效克服细菌耐药性，受到研究者的高度关注，已成为抗菌新药研究的重要方向之一。
为了创制新型抗菌药物，根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，本发明设计合成了一系列全新结构的含膦酸酯结构的磺胺衍生物进行抗菌活性研究。以获取高活性抗菌候选化合物。
发明内容
本发明意在提供一种磺胺衍生物的制备方法，以合成系列新型的磺胺衍生物，并对磺胺衍生物的抗菌应用进行研究。
本方案中的一种磺胺衍生物，其结构式如式Ⅱ所示：
其中，R为苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R1为卤素或三卤甲基；R2为1～4个碳的烃基。
一种优选的实施方式，式Ⅱ中R为5-苯基-2噻吩基，R1为4-F，R2为乙基；或R为2-吲哚基，R1为4-CF3，R2为乙基。化合物(R为5-苯基-2噻吩基，R1为4-F，R2为乙基)和化合物(R为2-吲哚基，R1为4-CF3，R2为乙基)对S.aureus、E.coli、MRSA及MREC的活性远远优于磺胺嘧啶，可作为优选的抗菌候选化合物。
另外，本发明还提供了一种磺胺衍生物Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：将磺酰氯、中间体Ⅰ和[Bmim]OH离子液体按照1：1：0.5摩尔比投料混合，然后加入无水二氯甲烷得到混合物，无水二氯甲烷的添加量为：每1mmol的磺酰氯，加入10～15mL的无水二氯甲烷；混合物搅拌均匀后，加热回流3h～4h，回流后减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱对粗品分离纯化，得到目标产物磺胺衍生物Ⅱ；
反应式如下所示：
制备路线中式II的R、R1、R2和式I的R、R1、R2保持一致，R为苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R1为卤素或三卤甲基；R2为1～4个碳的烃基；反应条件a为：[Bmim]OH离子液体。
该方法中碱性离子液体对该反应的发生有高效的促进作用。基于该方法获得的目标产物磺胺衍生物II的收率高，可达到80％～85％。
测试证明，本发明设计并合成得到的磺胺衍生物II对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有良好的抗菌作用。特别是对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐氟喹诺酮类大肠杆菌(MREC)具有显著抗菌作用，优于对照药磺胺嘧啶，可作为抗菌候选化合物，进一步深入研究。
具体实施方式
下面结合实施例进一步介绍本发明，但本发明不仅限于下述实施例，可以预见本领域技术人员在结合现有技术的情况下，实施情况可能产生种种变化。
以下具体实施方式中，除作特别说明外，采用的实验方法为现有技术中的常规方法，在实施例中不做具体说明。
目标物新型磺胺衍生物Ⅱ的结构通式为：
R为取代苯基或取代噻唑环或取代噻吩环或取代吲哚环或取代喹啉环，R1为卤素或三卤甲基，R2为1-4个碳的烃基；其合成反应式为：
反应条件a为：离子液体[Bmim]OH。
其制备的具体步骤为：将磺酰氯、中间体Ⅰ、[Bmim]OH离子液体按照1：1：0.5摩尔比投料加入三颈瓶中，加入适量无水二氯甲烷(按照1mmol的磺酰氯，加入10-15mL二氯甲烷量)，搅拌反应，加热回流3h-4h，完毕，减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱分离纯化，最后得到目标产物磺胺衍生物Ⅱ，收率在80％-85％。碱性离子液体对该反应的发生有高效的促进作用。具体实施方式：
实施例1
N-[(二乙氧基膦酰基)-苯甲基]-苯磺酰胺(Ⅱa)的制备：
称取1.0mmol中间体1(α-氨基苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol苯磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和0.5mmol碱性离子液体[Bmim]OH，加热回流，TLC监测反应，3h反应完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱa)，收率80.6％。化合物的1H NMR、13C NMR及MS：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98-7.72(m,11H,ArH+NH),4.78-4.87(q,1H,J＝36.0Hz,PCH),4.25-4.28(m,2H,OCH2),3.78-3.84(m,1H,OCH2),3.49-3.57(m,1H,OCH2),1.34(t,3H,J＝16.0Hz,CH3),0.98(t,3H,J＝12.0Hz,CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:16.0,16.4,55.0,63.6,64.1,126.4,127.1,127.2,127.4,127.5,128.3,128.6,129.0,129.1,132.3,135.6,138.1.ESIMS(m/z):384.0[M+H]+.
上述实例1，若按照以下方法：
称取1.0mmol中间体1(α-氨基苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol苯磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和1.0mmol三乙胺，加热回流，TLC监测反应，13h反应完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱa)，收率39.5％。
实施例2
N-[(二乙氧基膦酰基)-苯甲基]-2-噻吩磺酰胺(Ⅱb)的制备
称取1.0mmol中间体1(α-氨基苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol噻吩-2-磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和0.5mmol碱性离子液体[Bmim]OH，加热回流，TLC监测反应，完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱb)，收率84.3％。化合物的1H NMR、13C NMR及MS：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.53(m,1H,NH),6.67-7.28(m,8H,ArH),4.72-4.80(q,1H,J＝32.0Hz,PCH),4.22-4.29(m,2H,OCH2),3.81-3.87(m,1H,OCH2),3.52-3.62(m,1H,OCH2),1.33(t,3H,J＝16.0Hz,CH3),0.99(t,3H,J＝16.0Hz,CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:16.0,16.4,54.7,63.7,64.0,126.7,127.9,128.0,128.1,128.2,131.3,132.0,133.3,140.7.ESIMS(m/z):390.0[M+H]+.
上述实例2，若按照以下方法：
称取1.0mmol中间体1(α-氨基苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol噻吩-2-磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和1mmol碳酸钾，加热回流，TLC监测反应，完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱb)，收率30.8％。
实施例3
N-[(二乙氧基膦酰基)-4-氟苯甲基]-4-氟苯磺酰胺(Ⅱc)的制备
称取1.0mmol中间体1(α-氨基对氟苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol苯磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和0.5mmol碱性离子液体[Bmim]OH，加热回流，TLC监测反应，完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱc)，收率82.2％。化合物的1H NMR、13C NMR及MS：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.72-7.56(m,9H,ArH+NH),4.72-4.80(q,1H,J＝32.0Hz,PCH),4.12-4.16(m,2H,OCH2),3.80-3.85(m,1H,OCH2),3.60-3.66(m,4H,OCH2),1.30(t,3H,J＝16.0Hz,CH3),1.00(t,3H,J＝12.0Hz,CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:16.1,16.4,55.4,64.0,64.5,114.1,115.0,115.2,128.8,129.1,129.3,129.7,129.9,132.0,136.7,161.8,163.2.ESIMS(m/z):420.0[M+H]+.
实施例4
N-[(二乙氧基膦酰基)-4-氟苯甲基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺(Ⅱd)的制备
称取1.0mmol中间体1(α-氨基苯甲基膦酸二乙酯)和1.0mmol 5-氯-噻吩-2-磺酰氯于50mL反应瓶中，再加入10mL二氯甲烷和0.5mmol碱性离子液体[Bmim]OH，加热回流，TLC监测反应，完毕，旋转蒸发仪浓缩溶剂，柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到白色固体，为目标化合物(Ⅱd)，收率83.8％。化合物的1H NMR、13C NMR及MS：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.53(m,1H,NH),6.67-7.28(m,8H,ArH),4.72-4.80(q,1H,J＝32.0Hz,PCH),4.22-4.29(m,2H,OCH2),3.81-3.87(m,1H,OCH2),3.52-3.62(m,1H,OCH2),1.33(t,3H,J＝16.0Hz,CH3),0.99(t,3H,J＝16.0Hz,CH3).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:16.0,16.4,54.7,63.7,64.0,126.7,127.9,128.0,128.1,128.2,131.3,132.0,133.3,140.7.ESIMS(m/z):390.0[M+H]+.
目标化合物磺胺衍生物Ⅱ的抗菌活性测试：
以磺胺嘧啶为对照药物，采用微量稀释法测定目标物的MIC，测定目标化合物(磺胺衍生物Ⅱ)对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希菌(E.coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐氟喹诺酮类大肠杆菌(MREC)的抗菌活性。表1列出部分化合物的抗菌活性。
表1部分化合物对MRSA的MIC(μg/mL)
由表1可知，表中化合物对所测试标准菌和耐药菌均有不同程度的抑制活性，部分化合物表现出的抗菌活性远优于对照药磺胺嘧啶，如化合物3、化合物4、化合物6及化合物7等磺胺衍生物Ⅱ，表明该类衍生物具有潜在抗菌活性。

Claims (7)

1.一种磺胺衍生物Ⅱ，其特征在于：其结构式如式Ⅱ所示：
其中，R为苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R1为卤素或三卤甲基；R2为1～4个碳的烃基。
2.根据权利要求1所述的一种磺胺衍生物Ⅱ，其特征在于：式Ⅱ中R为5-苯基-2噻吩基，R1为4-F，R2为乙基。
3.根据权利要求1所述的一种磺胺衍生物Ⅱ，其特征在于：R为2-吲哚基，R1为4-CF3，R2为乙基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种磺胺衍生物Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将磺酰氯、中间体Ⅰ和[Bmim]OH离子液体按照1：1：0.5摩尔比投料混合，然后加入无水二氯甲烷得到混合物，无水二氯甲烷的添加量为：每1mmol的磺酰氯，加入10～15mL的无水二氯甲烷；混合物搅拌均匀后，加热回流3h～4h，回流后减压浓缩，得到粗品，再用柱色谱对粗品分离纯化，得到目标产物磺胺衍生物Ⅱ；
反应式如下所示：
制备路线中式II的R、R1、R2和式I的R、R1、R2保持一致，R为苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R1为卤素或三卤甲基；R2为1～4个碳的烃基；反应条件a为：[Bmim]OH离子液体。
5.根据权利要求1～3任一项所述的一种磺胺衍生物Ⅱ用于制备抗革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌药物的应用。
6.根据权利要求5所述的一种磺胺衍生物Ⅱ用于制备抗革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌药物的应用，其特征在于：所述革兰氏阴性菌为大肠埃希菌或耐氟喹诺酮类大肠杆菌。
7.根据权利要求5所述的一种磺胺衍生物Ⅱ用于制备抗革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌药物的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
CN201910093875.3A 2019-01-30 2019-01-30 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用 Expired - Fee Related CN109678900B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910093875.3A CN109678900B (zh) 2019-01-30 2019-01-30 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910093875.3A CN109678900B (zh) 2019-01-30 2019-01-30 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109678900A true CN109678900A (zh) 2019-04-26
CN109678900B CN109678900B (zh) 2021-05-11

Family

ID=66195278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910093875.3A Expired - Fee Related CN109678900B (zh) 2019-01-30 2019-01-30 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109678900B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111808062A (zh) * 2020-07-28 2020-10-23 遵义医科大学 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE670754A (zh) * 1964-10-13 1966-01-31
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO2004048393A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Methylgene, Inc. NOVEL INHIBITORS OF β-LACTAMASE
CN106866730A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化亚胺膦酸酯不对称氢化合成手性胺基膦酸酯的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE670754A (zh) * 1964-10-13 1966-01-31
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO2004048393A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Methylgene, Inc. NOVEL INHIBITORS OF β-LACTAMASE
CN106866730A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化亚胺膦酸酯不对称氢化合成手性胺基膦酸酯的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. Y. GAO ET AL.: "Direct Chiral High Performance Liquid Chromatography Separation of O,O-Diethyl-(pmethyl-benzene-sulfonamido)-Aryl (Alkyl)-Methylphosphonate", 《J. LIQ. CHROM. & REL. TECHNOL.》 *
SRIKANT BHAGAT ET AL.: "α-Sulfonamidophosphonates as new anti-mycobacterial chemotypes: Design, development of synthetic methodology, and biological evaluation", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》 *
王兰云: "《离子液体对煤结构及氧化燃烧性质的影响》", 31 August 2017, 中国矿业大学出版社 *
陆强等: "《液体生物燃料技术和工程》", 31 January 2013, 上海科学技术出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111808062A (zh) * 2020-07-28 2020-10-23 遵义医科大学 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用
CN111808062B (zh) * 2020-07-28 2022-09-13 遵义医科大学 一种蛇床子素磺酸酯类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109678900B (zh) 2021-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2539335B1 (en) Process for the preparation of isoxazoline derivatives
HU180555B (en) Process for preparing new derivatives of 1-phenyl-2-/acyl-amido/-3-fluoro-1-propanol derivatives
CA3038892C (en) 2-amino-n-(arylsulfinyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-trna synthetase
TR201908891T4 (tr) Yeni̇ hi̇droksami̇k asi̇t türevi̇
CN103910663B (zh) 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用
CN108864189A (zh) 亚磺酰胺类手性单膦配体及其制备方法和应用
CN109678900A (zh) 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用
CN104961781A (zh) 2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖及合成方法与用途
CN102775409B (zh) 一种替比培南匹伏酯的中间体的制备方法
US20240116915A1 (en) Fluorine-containing pyrazole compound and method for producing same
CN110511193A (zh) 一种α-酮硫代酰胺类化合物及其合成方法
CN107098866A (zh) 药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法
UA46741C2 (uk) Спосіб одержання діізопінокамфеїлхлорборану у реакційному середовищі, спосіб відновлення прохірального кетону
CN100460395C (zh) 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法
CA3070240A1 (en) Novel albicidin derivatives, their use and synthesis
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN110885313B (zh) 一种抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备方法与应用
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
CN108947995A (zh) 一种多取代噁二嗪衍生物的制备方法
CN103739591B (zh) 7-(3-酰胺基-4-甲肟基-1-哌啶基)氟喹诺酮羧酸及其制备方法
CN115385862B (zh) 一种含磺酸酯结构的嘧啶硫醚类化合物及其制备方法和应用
CN102381954B (zh) 一种乌药环戊烯二酮及其类似物的合成方法
CN104610159B (zh) 一种咪唑酰肼醇衍生物及其制备方法和应用
EP4052759A1 (en) Fluorine-containing pyrimidine compound and manufacturing method for same
JP2671401B2 (ja) α‐アミノチオアセトアミド誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 563000 Dalian Road, Guizhou, China, No. 201, No.

Applicant after: ZUNYI MEDICAL University

Address before: 563000 No. 201 Dalian Road, Huichuan District, Zunyi City, Guizhou Province

Applicant before: ZUNYI MEDICAL University

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210511

Termination date: 20220130

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee