TR201908891T4

TR201908891T4 - Yeni̇ hi̇droksami̇k asi̇t türevi̇

Info

Publication number: TR201908891T4
Application number: TR2019/08891T
Authority: TR
Inventors: Takashima Hajime; Tsuruta Risa; Yabuuchi Tetsuya; Oka Yusuke; Urabe Hiroki; Suga Yoichiro; Takahashi Masato; Uneuchi Fumito; Kotsubo Hironori; Shoji Muneo; KAWAGUCHI Yasuko
Original assignee: Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2011-04-20
Publication date: 2019-07-22
Also published as: HRP20191381T1; EP2562155A1; TW201609079A; JPWO2011132712A1; US20130072677A1; CY1121761T1; BR112012026926A2; PL2562155T3; SI2562155T1; CN103003233B; KR101826371B1; TWI543961B; US9073821B2; RS59255B1; AU2011243597B2; MX2012012227A; US20150225335A1; DK2562155T3; JP5763621B2; EP2562155B1

Abstract

Bu buluş, urididilfosfo (UDP) -3-O-asil-N- asetilglukosamin deasetilazı (LpxC) ve aynısını içeren antimikrobiyal ilaçları inhibe etmek için bir aktivite sergileyen yeni hidroksamik asit türevleri ya da bunların tuzları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME YENI HIDROKSAMIK ASIT TUREVI TEKNIK ALANI Bu bulus, urididilfosfo (UDP) -3-O-asil-N- asetilglukosamin deasetilazi (prC) ve aynisini içeren antimikrobiyal ilaçlari inhibe etmek için bir aktivite sergileyen yeni hidroksamik asit türevleri ya da bunlarin tuzlari ile ilgilidir.

ARKA PLAN TEKNIK Gram negatif bakteriler, gram pozitif bakterilerde bulunmayan bir Iipit çift katmanindan olusan bir dis membrana sahiptir ve bu nedenle, ilacin geçirgenligi sorunu nedeni ile, gram pozitif bakteriler ile karsilastirildigi zaman, ilaçlara karsi daha dirençli olma egilimindedir. Gram negatif bakterilerin ayni zamanda, ilaç direncinde yer aldigi bilinen çok sayida ilaç akisi proteinine sahip oldugu bilinmektedir (Patent Olmayan Doküman 1).Ilave olarak, dis membranin ana bilesenlerinden biri olan lipopolisakarit (LPS), endotoksin olarak toksisitede yer almaktadir.

Gram negatif bakteriler arasinda, özellikle Psödomonas aeruginosa'nin çesitli anti mikrobiyal maddelere karsi dogal direnç gösterme egiliminde oldugu bilinmektedir.

Psbdomonas aeruginosa, dogal ortamda ve yasam ortaminda sik bir sekilde ve yaygin olarak bulunan ancak normalde saglikli kisiler için patojenik olmayan zayif toksik bir bakteri türüdür. Bununla birlikte, Ps'odomonas aeruginosa, sepsis gibi ciddi altta yatan hastaliklara neden olan ciddi bir akut enfeksiyona neden olan patojenik bir mikro organizmadir; transplantasyon ya da benzerlerinden dolayi bagisiklik sistemi baskilayici ilaç kullanan hastalar ya da tibbi kateterizasyon, endotrakeal ent'übasyon ya da cerrahi operasyon gibi tibbi bakima maruz kalan hastalar, riskli konakçi olarak adlandirilir. Bu nedenle, Psödomonas aeruginosa firsatçi enfeksiyonlara ya da hastane enfeksiyonlarina neden olan önemli mikro organizmalardan biridir. Son yillarda, Psödomonas aeruginosa'ya karsi büyük oranda etkili olmasi beklenen karbapenem ilaçlarina, kinolon ilaçlarina ya da aminoglikosit ilaçlarina direnç kazanmis olan Psödomonas aeruginosa, tibbi ortamlarda klinik olarak izole edilmistir (Patent Olmayan Doküman 2). Buna ilave olarak, bu üç tür ilaca da direnç gösteren çok ilaca dirençli Psödomonas aeruginosa izole edilmistir (Patent Olmayan Doküman 3).Çok ilaca dirençli Psödomonas aeruginosa içeren enfeksiyonlar, inatçi bulasici hastaliklar olarak dünya çapinda büyük problemler ortaya çikarmistir, çünkü çok az faydali terapötik ilaç mevcut idi. Bu nedenle, yeni bir etki mekanizmasina sahip olan bir ilacin gelistirilmesi için keskin bir talep vardir.

UDP-3-O-asil-N- asetilglukosamin deasetilaz (prC), lipit A'nin sentezinden sorumlu bir enzimdir (dis membranin bileseni olan LPS'nin hidrofobik ankraji).Lipid A biyosentezi, 10 asamadaki reaksiyonlardan olusur ve prC, UDP-S-O-asiI-N- asetilglukozaminin asetil grubunu çikarmak için biyosentez reaksiyonlarinin ikinci asamasini katalize eder (Patent Olmayan Doküman 4).Lipid A, dis membranin olusumu için gerekli bir bilesendir ve dolayisi ile gram negatif bakterilerin hayatta kalmasi için vazgeçilmezdir (Patent Olmayan Doküman 5).prC, lipid A biyosentezi sürecinde hiz belirleyici önemli enzimlerden biridir ve lipid A biyosentezi için vazgeçilmez bir enzimdir. Bu nedenle, prC'nin aktivitesini inhibe eden bir ilacin, Psödomonas aeruginosa dahil olmak üzere gram negatif bakterilere karsi, özellikle ilaca dirençli Psödomonas aeruginosa'ya karsi etkili bir anti mikrobiyal madde olma kabiliyetine sahip olmasi beklenir, çünkü bu nevi bir ilaç diger geleneksel ilaçlarinkinden farkli bir hareket mekanizmasina sahiptir. prC inhibitörleri, bugüne kadar, amit yapilarina sahip olan inhibitörleri ögreten Patent Dokümanlari 1 ila 4 arasindakiler ve Patent Olmayan Dokümanlar 6 ila 10 arasindakilerden, bir üre yapisina sahip olan bir inhibitörü ögreten Patent Dokümani 'ten, ve bir eter yapisina sahip olan bir inhibitörü ögreten Patent Dokümani 6'dan bilinmektedir. Bununla birlikte, mevcut bulusun bileseni prC inhibe edici aktiviteye sahip olarak bilinmez. inflamatuvar hastaliklar, diyabet ve bunun ile iliskili olan komplikasyonlar, ateroskleroz, nörodejeneratif hastaliklar, obezite, hipertansiyon ve kanserdeki terapötik kullanimlarina yöneliktir.

Matris metalloproteinazlarin, TNF-a ve agrekanazin inhibitörleri WO 00/59874'te açiklanmaktadir.

ALINTI LISTESI PATENT DOKUMANLAR! Patent Dokümani 1: Uluslararasi yayin 04/062601 brosür'ü Patent Dokümani 2: Uluslararasi yayin 07/069020 brosürü Patent Dokümani 3: Uluslararasi yayin 08/154642 brosür'ü Patent Dokümani 4: Uluslararasi yayin 10/031750 brosür'ü Patent Dokümani 5: Uluslararasi yayin 10/017060 brosürü Patent Dokümani 6: Uluslararasi yayin 10/032147 brosürü PATENT OLMAYAN DOKUMAN LAR 18438.

BULUSUN OZETI TEKNIK PROBLEMLER Mevcut bulusun bir amaci, Psbdomonas aeruginosa dahil olmak 'üzere gram negatif bakterilere karsi güçlü anti mikrobiyal aktivite sergileyen ve prC'yi inhibe ederek ilaçlara dirençli suslari içeren ve farmasötik bir ilaç olarak yararli olan yeni bir bilesik sunmaktir.

PROBLEMLERE Ç'OZUM Mevcut bulus sahipleri, prC inhibe edici aktiviteye sahip bir bilesigi bulmak için derinlemesine çalismalar yürütmüst'ur. Sonuç olarak, asagidaki genel formül [1] ile temsil edilen bir bilesigin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun yukaridaki amaca ulastigini bulmuslardir. Bu bulguya dayanarak, mevcut bulusu basarmislardir. Mevcut bulus asagida tarif edilecektir.

Mevcut bulus asagidakileri saglamaktadir: (1) asagidaki genel formül [1] ile temsil edilen bir bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu: içerisinde R1, bir C1-6 alkil grubunu temsil etmekte olup; içerisinde Ci-ö alkil grubu, ayni ya da farkli olan 1 ila 3 arasindaki halojen atomu ile ornatilabilir; R2, bir hidrojen atomunu ya da bir metil grubunu temsil eder, R3, bir hidrojen atomunu temsil eder, R4 bir metil grubunu temsil eder, A1, bir fenilin grubunu temsil eder, L -CEC-, -CEC~CECw, CH=CH-, -CHICH-CEC-, -CEC-CH=CH-, bir etilen grubunu veya bir bagi temsil eder, A2, bir iki degerli aril grubunu, bir iki degerli heterosiklik grubu, bir iki degerli kismen doymus kaynasmis bir polisiklik hidrokarbon halka grubunu, bir C3-8 sikloalkilen grubunu, bir 03-3 sikloalkenilen grubunu, bir 01.4 alkilen grubunu ya da bir 024 alkenilen grubunu temsil etmekte olup, içerisinde iki degerli aril grubu, iki degerli heterosiklik grup, iki degerli kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubu, Cs-s sikloalkenilen grubu, 03-4 sikloalkilen grubu, C1-4 alkilen grubu ve 024 alkenilen grubu ayni ya da farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilabilir ve asagidaki ornatik grubu Rb'den seçilir: Ornatiklarin grubu, Rb, bir halojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu, bir merkapto grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubu, karbamoil grubu, bir sülfo grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, bir alkil grubu, bir Cs-s sikloalkil grubu, bir Ci-s haloalkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir 01-?) alkoksi grubu, bir C1-6 alkilamino grubu, bir di(Ci-e alkil) amino grubu, bir C1-6 alkoksikarbonil grubu, bir C2-6 alkanoil grubu ve bir aril grubu, W, Rö-X1 ya da Q-Xl-YZ-X3-'ü temsil eder, NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8- ya da bir bagi temsil eder, X1 ve X3 ayni ya da farklidir ve her biri bir &40 alkilen grubu, bir 02-10 alkenilen grubu, bir 02-10 alkinilen grubu, bir 03-8 sikloalkilen grubu, -C1-s alkilen-Cm sikloalkilen -C1-s alkilen- grubunu ya da bir bagi temsil etmekte olup, içerisinde C1-10 alkilen grubu, C2-10 alkenilen grubu, 02-10 alkinil grubu, Ca-s sikloalkilen grubu ve -C1-e alkilen- Cs-s sikloalkilen-01-6 alkilen- ayni veya farkli olan ve asagida gösterilecek olan bir grup ornatik grubu arasindan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, Q, bir Cs-s sikloalkil grubunu, bir aril grubunu ya da bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde Cs-s sikloalkil grubunu, aril grubu ve heterosiklik grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilen 1 ila 4 arasi ornatiklar ile ornatilabilir, ve heterosiklik grup Ci-a alkilen grubu ya da -Ci-e alkilen-O-C1-e alkilen- ile halka üzerinde köprülenmis olan farkli karbon atomlarina sahip olabilir, R6, bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubunu, bir merkapto grubunu, bir siyano grubunu, bir nitro grubunu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubunu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubunu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubunu, bir karbamoil grubunu temsil eder, bir s'ülfo grubu, istege bagli olarak korunmus bir fosfat grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, RB-ON=CR9-NH-, R7-O- NRS-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-0-NR8, Nec-NR" ya da bir 01-6 alkoksi grubu olup, içerisinde 01-5 alkoksi grubu 1 ila 3 hidroksi grubu ile ornatilabilir, R7 ve R8 ayni ya da farklidir ve her biri bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir aril grubunu, bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde 01-6 alkil grubu, C3- g sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9, bir hidrojen atomunu, bir Ci-e alkil grubunu, bir C3-s sikloalkil grubunu, bir amino grubunu, ya da bir 01-6 alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatiklar grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup, bir karbamoil grup, bir ureido grup, bir guanidido grup, bir C1-6 alkil grup, bir C1-6 hidroksi alkil grup, bir C1-6 haloalkil grup, bir C3-8 sikloalkil grup, bir C1-6 alkoksi grup, bir Cs-s sikloalkoksi grup, bir C1-6 alkoksikarbonil grup, bir C1-6 alkoksikarboniamino grup, bir 02.6 alkanoil grup, bir C1-e alkils'L'ilfonil grup, bir C1-6 alkiltiyo grup, bir aril grup, bir heterosiklik grup, bir 01-5 alkiliden grup, bir C3-3 sikloalkiliden grup, bir monosiklik doymus heterosidenden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmakta olup, içerisinde amino grubu bir C2-e alkanol grubu ya da bir ya da iki C1-s alkil grubu ile ornatilabilir; C1-s alkil grubu, bir heterosiklik grup ile ornatilabilir; C1-e alkoksi grubu, ayni ya da farkli olan ve bir hidroksi grup, bir halojen atomu, bir Cs-s sikloalkil grup, bir C1-e alkoksi grup, bir aril grup ve bir heterosiklik gruptan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; aril grubu ve heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup ve bir C1-a alkil gruptan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir; C1-6 alkilidin grup bir C1-6 alkoksi grup ile ornatilabilir; monosiklik doymus heterosiklidin grup 1 ya da 2 01-65 alkil grup ile ornatilabilir; (2) yukaridaki maddeye göre asagidaki genel formül [1] ile temsil edilen bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzu: 2 11 IL içerisinde R1 bir metil grubunu temsil eder, R2, bir hidrojen atomunu ya da bir metil grubunu temsil eder, R3, bir hidrojen atomunu temsil eder, R4 bir metil grubunu temsil eder, A1, bir fenilen grubunu temsil eder, L, @Ca *FC-GECE ya da bir bagi temsil eder, A2, bir iki degerli ariI grubunu, bir iki degerli heterosiklik grubu, bir iki degerli kismen doymus kaynasmis bir polisiklik hidrokarbon halka grubunu, bir 03-8 sikloalkilen grubunu, bir 01-4 alkilen grubunu ya da bir 02-4 alkenilen grubunu temsil etmekte olup, içerisinde iki degerli aril grubu, iki degerli heterosiklik grup, iki degerli kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubu, CS-B sikloalkilen grubu, C1-4 alkilen grubu ve 02-4 alkenilen grubu ayni ya da farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilabilir ve asagidaki ornatik grubu Rb'den seçilir: Ornatiklar grubu, Rb, bir halojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu, bir merkapto grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubu, karbamoil grubu, bir sülfo grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, bir C1-s alkil grubu, bir 03-3 sikloalkil grubu, bir Ci-s haloalkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu, bir Ci-a alkilamino grubu, bir dI(C1-6 alkil) amino grubu, bir C1-e alkoksikarbonil grubu, bir C2-e alkanoil grubu ve bir aril grubu, W, R6-X1*i temsil eder, sikloalkilen grubu, -Ci-e alkilen-Cs-s sikloalkilen -Ci-e alkilen- grubunu ya da bir bagi temsil etmekte olup, içerisinde 01-10 alkilen grubu, C2-10 alkenilen grubu, C2-1o alkinil farkli olan ve asagida gösterilecek olan bir grup ornatik grubu, RC, arasindan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R6, bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubunu, bir merkapto grubunu, bir siyano grubunu, bir nitro grubunu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubunu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubunu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubunu, bir karbamoil grubunu temsil eder, bir sülfo grubu, istege bagli olarak korunmus bir fosfat grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, RB-ON=CR9-NH-, R7-O- NRS-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, NECJVRF ya da bir C1-6 alkoksi grubu olup, içerisinde Ci-e alkoksi grubu 1 ila 3 hidroksi grubu ile ornatilabilir, R7 ve R8 ayni ya da farklidir ve her biri bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir aril grubunu, ya da bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde C1-6 alkil grubu, C3-a sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9 bir hidrojen atomunu, bir C1-s alkil grubunu, bir 03-3 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir 01.5 alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatiklar grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup, bir karbamoil grup, bir ureido grup, bir guanidido grup, bir C1-6 alkil grup, bir C1-e hidroksi alkil grup, bir C1-6 haloalkil grup, bir C3-8 sikloalkil grup, bir C1-6 alkoksi grup, bir 03-3 sikloalkoksi grup, bir Ci-e alkoksikarbonil grup, bir C1-6 alkoksikarboniamino grup, bir 02-6 alkanoil grup, bir Ci-e alkils'ülfonil grup, bir Cl-G alkiltiyo grup, bir aril grup, bir heterosiklik grup, bir C1-6 alkiliden grup, bir Cs-s sikloalkiliden grup, bir monosiklik doymus heterosidenden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmakta olup, içerisinde amino grubu bir C2-6 alkanol grubu ya da bir ya da iki C1-e alkil grubu ile ornatilabilir; C1-s alkil grubu, bir heterosiklik grup ile ornatilabilir; C1-s alkoksi grubu, ayni ya da farkli olan ve bir hidroksi grup, bir halojen atomu, bir Cs-s sikloalkil grup, bir C1-s alkoksi grup, bir aril grup ve bir heterosiklik gruptan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; ariI grubu ve heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup ve bir C1-e alkil gruptan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir; C1-8 alkilidin grup bir C1-s alkoksi grup ile ornatilabilir; monosiklik doymus heterosiklidin grup 1 ya da 2 Ci-e alkil grup ile ornatilabilir; (3) yukaridaki (1) ya da (2) maddeye göre, bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; içerisinde W, Rö'Xl-'dir, X1 bir metilen grubu ya da bir bagdir, R6 bir hidrojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu ya da R8- ON=CR9-'dur, R8, bir hidrojen atomu ya da bir Ci-s alkil grubu olup; içerisinde Ci-s alkil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9 bir hidrojen atomunu, bir C1-a alkil grubunu, bir 03-3 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir C1.s alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatik grubu, RC, bir halojen atomundan ve bir hidroksi grubundan olusur; (4) yukaridaki (1) maddeye göre, bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; W, Q-X1-Y2-X3-'t'ür, YZ, -O-, -NR7- ya da bir bagdir, X1, bir 014 alkilen grubu ya da bir bag olup; içerisinde C1-4 alkilen grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu, bir 03.8 sikloalkilen grubu ya da bir bag olup, içerisinde metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir, O bir 03-8 sikloalkil grubu, bir aril grubu, ya da bir heterosiklik grup olup, içerisinde C3- gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R7 bir hidrojen atomu, bir C1-6 alkil grubu veya bir C3-8 sikloalkil] grubu olup, içerisinde C3-8 alkil grubu ve Cs-s sikloalkil grubu ayni ya da farkli olan asagidaki ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatiklar ile ornatilabilir, ve ornatiklarin grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir C1-6 alkil grup, bir 01-5 hidroksi alkil grup, bir C1-6 haloalkil grup, bir C3-s sikloalkil grup, bir C1-6 alkoksi grup, bir Cs-a sikloalkoksi grup, bir C2-6 alkonoil grup, bir C1-6 alkiliden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmaktadir; içerisinde C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir; C1-6 alkiliden grubu 01-6 alkoksi grubu ile ornatilabilir. (5) yukaridaki (1) ya da (2) maddeye göre, bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzu; W, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir C1-6 alkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu ya da bir C1-6 alkilamino grubu olup; içerisinde C1-e alkil grubu, C1-e alkoksi grubu ve C1-e alkilamino grubu, ayni ya da farkli olan ve bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir C1-s alkoksi grubu ve bir morfolino grubundan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; (6) yukaridaki (1) ila (5) arasindaki maddelerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup içerisinde R2, bir hidrojen atom udu r; (7) yukaridaki (1) ila (5) arasindaki maddelerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzu olup; içerisinde R2, bir metil grubudur; (8) yukaridaki (1) ila (7) arasindaki maddelerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasbtik olarak kabul edilebilir tuzu olup içerisinde L, bir bag ya da -CEC-fdir; (9) yukaridaki (8) maddeye göre, bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzu olup, içerisinde L bir bagdir; (10) yukaridaki (8) maddeye göre, bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, içerisinde L bir 'CEO-.'dir; (11) yukaridaki (1) ila (10) arasindaki maddelerin herhangi birine göre bilesigi ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir farmasötik bilesimi; (12) yukaridaki (1) ila (10) arasindaki maddelerin herhangi birine göre bilesigi ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir prC inhibitorü; ve (13) yukaridaki (1) ila (10) arasindaki maddelerin herhangi birine göre bilesigi ya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir anti mikrobiyal madde.

BULUSUN AVANTAJ LI ETKILERI Mevcut bulusa uygun bilesik ya da bunun farmasbtik olarak kabul edilebilir tuzu, güçlü bir prC inhibe edici etkiye sahiptir ve Psödomonas aeruginosa dahil olmak üzere gram negatif bakterilere karsi güçlü anti mikrobiyal aktivite sergiler. Bu nedenle, bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzu, farmasötik bir bilesim olarak ve bu bakterilere neden olan bakteriler olarak karsi bir anti mikrobiyal madde olarak faydalidir.

YAPILANMALARIN AÇIKLAMASI Mevcut bulus asagida daha detayli olarak tarif edilecektir.

Burada kullanilan terimler ve ifadeler önce açiklanacaktir.

Mevcut bulusta “n-” normal, “i-" izo, “3-” ikincil, “t-” üçüncül, “-”c siklo, “0-” orto, “m-” meta ve “ p-” para anlamina gelmektedir. anlamina gelir. dallanmis zincirli bir alkil grubunu belirtir. Ornekleri bir metil grubu, bir etil grubui bir n-propil grubu, bir n-bütil grubu, bir n-pentil grubu, bir n-heksil grubu, bir izopropil grubu, bir izob'ütil grubu, bir t-bütil grubu, bir s-b'ütil grubu, bir izopentil grubu, bir neopentil grubu, bir t-pentil grubu ve bir 1,2-dimetilpropil grubudur. birinin ya da daha fazlasinin bir hidroksi grubu ya da hidroksi gruplari ile ornatildigi ya da ornatildiklari bir alkil grubunu refere etmektedir. Ornekleri bir hidroksi metil grubu, bir 1-hidr0ksi etil grubu, bir 2-hidroksi etil grubu, bir 2-hidroksi propil grubu, bir 3-hidr0ksi propil grubu, bir 1-hidr0ksi bütil grubu, bir 2-hidr0ksi bütil grubu, bir 3- hidroksi bütil grubu, bir 4-hidroksi bütil grubu, bir 1-hidroksi pentil grubu, bir 5-hidroksi pentil grubu, bir 1-hidr0ksi heksil grubu, bir 6-hidr0ksi beksil grubu, bir 2-hidr0ksi metil-1-hidr0ksi propil grubu, bir 2,2-dihidroksi metil-1-hidroksi propil grubu, bir 2,2- dihidroksi metil-1-hidroksi propil grubu ve bir 2-hidroksi metil-1-hidr0ksi pentil birinin ya da daha fazlasinin bir halojen atomu ya da halojen atomlari ile ornatildigi ya da ornatildiklari bir alkil grubunu refere etmektedir. Ornekleri bir florometil grubu, bir diflorometil grubu, bir triflorometil grubu, bir 2,2,2-triflor0etil grubu, bir 222- trikloroetil grubu, bir pentafloroetil grubu, bir 3,3,3-trifl0ropropil grubu, perfloropropil grubu, bir 4-flor0bütil grubu, bir 4-kl0r0b`L`itil grubu ve bir 4-bromobütil grubudur. grubuna refere eder. Ornekleri bir c-propil grubu, bir c-b'util grubu, bir c-pentil grubu, bir c-heksil grubu, bir c-heptil grubu ve bir c-oktil grubudur. dallanmis zincirli bir alkoksi grubunu belirtir. `Ornekleri bir metoksi grubu, bir etoksi grubu, bir 1-propoksi grubu, bir izopropoksi grubu, bir 1-b'ütoksi grubu, bir 1-metiI-1- propoksi grubu, bir t-b'ütoksi grubu ve bir 1-pentiloksi grubudur. grubuna refere eder. Ornekleri bir c-propiloksi grubu, bir C-bütiloksi grubu, bir c- pentiloksi grubu, bir C-heksiloksi grubudur. dallanmis zincirli bir alkiltiyo grubunu belirtir. Ornekleri bir metiltiyo grubu, bir etiltiyo grubu, bir n-propiltiyo grubu, bir izopropiltiyo grubu, bir n-bütiltiyo grubu, bir 5- propiltiyo grubu, bir t-bütiltiyo grubu, bir 1,1-dimetilpropiltiyo grubu, bir n-pentiltiyo grubu, bir izopentiltiyo grubu, ve bir n-heksiltiyo grubudur. dallanmis zincirli bir alkilamino grubunu belirtir. Ornekleri bir metilamino grubu, bir etilamino grubu, bir n-propilamino grubu, bir izopropilamino grubu, bir n-b'utilamino grubu, bir s-bütilamino grubu, bir t-b'utilamino grubu, bir 1,1-dimetilpr0pilamin0 grubu, bir n-pentilamino grubu, bir izopentilamino grubu, ve bir n-heksilamino grubudur. zincirli ya da dallanmis zincirli alkil grubuna sahip olan bir dialkilamino grubunu refere eder. Ornekleri bir dimetilamino grubu, bir dietilamino grubu, bir di(n-propil)amino grubu, bir diizopropilamino grubu, bir di(n-bütil)amino grubu, bir di (s-b'ütil)amin0 grubu, bir di (t- bütil)amin0 grubu, bir di (1,1-dimetiletil)amino grubu, bir di(n- pentil)amino grubu, bir diizopentilamino grubu ve bir di(n-heksi)amino grubudur. dallanmis zincirli bir alkanoil grubunu belirtir. Ornekleri bir asetil grubu, bir propiyonil grup, bir bütiril grubu ve bir pivaloil grubudur. ya da dallanmis zincirli bir alkoksi grubuna sahip olan bir karbonil grubunu belirtir.

Ornekleri bir metoksikarbonil grubu, bir etoksikarbonil grubu ve bir izopropoksikarbonil grubudur. amino grubunu belirtir. Ornekleri bir metoksikarbonil grubu, bir etoksikarbonil grubu, bir n-propoksikarbonilamino grubu, bir izopropoksikarbonilamino grubu, ve bir t- bütoksikarbonilamino grubudur. dallanmis zincirli bir alkilsülfonil grubunu belirtir. Ornekleri bir metils'ulfonil grubu, bir etils'ulfonil grubu ve bir propilsülfonil grubudur. arasindaki aromatik karboksilik grubu refere eder. Ornekleri bir fenil grubui bir naftil grubu, bir antril grubu, bir fenantrenil grubu, bir tetrasenil grubu ve bir pirenil sahip olan bir bisiklik ila tetrasiklik arasindaki karbosiklik gruba karsilik gelir ve örnek olarak, sadece bir naftil grubu, bir antril grubu, bir fenantrenil grubu, bir tetrasenil grubu ya da bir pirenil grubu gibi bir bisiklik ila tetrasiklik arasinda aril grubunu degil, ayni zamanda bir florenil grubu, bir indenil grubu ve bir asenaftilenil grubunu da içerir. kisma sahip olan kaynasik bir polisiklik hidrokarbon halka grubunu refere eder.

Ornekleri bir indanil grubu ve bir asenafttenil grubudur. heterosiklik grup" ya da bir halka Olusturucu atom (atomlar) olarak, bir azot atomu, bir oksijen atomu ve bir sülfür atomu arasinda seçilen 1 ila 5 arasinda herhangi bir sayida atom içeren bir "spiro halka heterosiklik grup" anlamina gelir. Eger hetero atom bir sülfür atomu ise, mevcut bulusa ayni zamanda bir dioksit bilesigi de dahil halka üzerinde bulunan atomlarin sayisinin 3 ila 8 arasinda oldugu bir monosiklik tipte bir heterosiklik gruba karsilik gelir. Monosiklik heterosiklik grup, bir "monosiklik doymus heterosiklik grup", bir "monosiklik bir aromatik heterosiklik grup" ve bir dallanmis zincirli bir alkilen grubunu belirtir. Ornekleri -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2- dallanmis zincirli bir alkilen grubunu belirtir. Ornekleri, yukarida belirtilen "C1.4 alkilen grubu" örneklerine ek olarak -(CH2)5-, -(CH2)3-CH(CH3)-, -(CH2)2-CH(CzH5)-, -(CH2)s-, dallanmis zincirli bir alkilen grubunu belirtir. Ornekleri, yukarida belirtilen "C1-6 alkilen sikloalkandan iki hidrojen atomunun elimine edilmesi ile olusan bir iki degerli grubu refere eder. Ornekleri bir 1,1-c-pr0pilen grubu, bir 1,2-c-pr0pilen grubu, bir 1,1-0- b'utilen grubu, bir 1,2-c-b`utilen grubu, bir 1,3-c-b'utilen grubu, bir 1,2-o-pentilen grubu, bir 1,1-c-heksilen grubu, bir 1,2-c-heksilen grubu, bir 1,3-c-heksilen grubu, bir 1,4-c- heksilen grubu ve bir 1,3-c-heptilen grubudur. arasinda karbon atomuna sahip olan düz zincirli ya da dallanmis zincirli bir alkenilen grubunu refere eder. Ornekleri -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - arasinda karbon atomuna sahip olan düz zincirli ya da dallanmis zincirli bir alkenilen grubunu refere eder. Ornekleri, yukarida belirtilen “02-6 alkenilen grubu” Örneklerine ek olarak -(CH2)5-CH=CH-, -(CH2)5-CH=C(CH3)-, -(CH2)e-CH=CH-, ve -(CH2)s- pozisyonunda bir ya da daha fazla çift bag içeren 3 ila 8 arasinda karbon atomuna sahip olan bir sikloalkilen grubu anlamina gelir. Ornekleri bir c-b'utenilen grubu, bir c- pentenilen grubu, bir c-heksenilen grubu, bir c-heksadienilen grubu, bir c-heptenilen grubu ve bir c-oktenilen grubudur. arasinda karbon atomuna sahip olan düz zincirli ya da dallanmis zincirli bir alkinilen grubunu refere eder.Ornegi, yukarida belirtilen “C2-10 alkenilen grubunun” çift bag grubundaki bir hidrojen atomunun ilave olarak karbon atomundan elimine edilmesi ile olusturulmus 'üçlü bir baga sahip bir çift degerli gruptur. grubu, bir C3-8 sikloalkilen grubu ve bir C1-6 alkilen grubundan olusan bir iki degerli gruba karsilik gelir. Ornekleri asagidaki formül [3] ile temsil edilen iki degerli gruplardir: n57 &os &01 I dallanmis zincirli bir alkiliden grubu anlamina gelir ve örnek olarak bir metiliden grubu, bir etiliden grubu, bir n-propiliden grubu, bir bütiliden grubu, bir izopropiliden grubu, bir n-pentliden grubu ve bir n-heksiliden grubunu içerir. sikloalkiliden grubu anlamina gelir ve örnek olarak bir siklopropiliden grubu, bir siklobütiliden grubu, bir siklopentiliden grubu, bir sikloheksiliden grubu, bir sikloheptiliden grubu, bir siklooktiliden grubunu içerir. gruptan ilave olarak, bir serbest degerlik saglayan bir karbon atomuna baglanmis olan bir hidrojen atomunun elimine edilmesi yolu ile elde edilen bir iki degerlikli gruba refere eder. Ornekleri bir azetidin-B-iliden grubu, bir pirolidin-3-iliden grubu, bir piperidin-S-iliden grubu, bir piperidin-4-iliden grubu, bir homopiperidin-4-iliden grubu, bir tetrahidrofuran-B-iliden grubu ve bir tetrahidropiran-4-iliden grubudur. bisiklik, trisiklik ya da tetrasiklik aromatik karbosiklik gruptan herhangi iki hidrojen atomunun elimine edilmesi ile olusturulan bir iki degerli gruba karsilik gelir. Ornekleri, iki hidrojen atomunun benzen, naftalen, azulen, floren, fenantren, antrasen ve pirenden elimine edilmesi ile olusan iki degerlikli gruplardir. belirtilen "kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubundan" herhangi bir hidrojen atomunun ilave olarak elimine edilmesi ile olusturulan bir iki degerlikli grup anlamina gelir. Ornekleri, bir indanil grubundan ve bir asenaftenil grubundan herhangi bir hidrojen atomunun elimine edilmesi ile olusturulan iki degerlikli gruplardir. hidrojen atomunun ilave olarak elimine edilmesi ile olusturulan iki degerlikli bir gruba karsilik gelir. Ornekleri arasinda "iki degerli bir monosiklik heterosiklik grubu", "iki degerli bir kaynasmis halka heterosiklik grubu" ve "iki degerli bir spiro halka heterosiklik grubu" bulunur. bir hidroksi grubu anlamina gelir. gruplar olarak kullanilabilen t'L'im gruplari içerir ve örnek olarak, P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc.'da tarif edilen gruplari içerir. Ornekleri, istege bagli olarak bir C1-6 alkoksi grup (örnek olarak, bir metil grup, bir metoksimetil grup, bir t-b'utoksimetil grup) ile ornatilmis olan bir Ci-e alkil grubu, bir benzil oksimetil grubu, bir tetrahidropiranil grubu, bir tetrahidrofuranil grubu, “bir halojen atom, bir Ci-e alkoksi grup, ve bir nitro grup"tan seçilmis olan bir ornatik (örnek olarak, bir benzil grubu, bir p-metoksibenzil grubu, bir p-nitrobenzil grubu, ve bir p-kloro benzil grubu) ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir benzil grubu, “bir halojen atomu ve bir ariI grubu” arasindan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik (örnek olarak bir metoksikarbonil grubu bir t-b'utoksikarbonil grubu, bir 2,2,2-trikloroet0ksikarb0nil grubu, bir benziloksikarbonil grubu ve bir 9- florenilmetoksikarbonil grubu) ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir C1-6 alkoksikarbonil grubu, bir benzoil grubu, istege bagli olarak 1 ila 3 arasinda halojen atomu ile ornatilmis olan bir C2.e` alkanoil grubu (örnek olarak] bir asetil grubu, bir kloroasetil grubu, bir trikloroasetil grubu, bir trifloroasetil grubu ve bir pivaloil grubu), ve ayni ya da farkli olan ve "bir 0145 alkil grubu ve bir aril grubu" arasindan seçilen 3 ornatiga sahip olan bir silil grubudur (Örnek olarak, bir trimetilsilil grubu, bir trietilsilil grubu, bir t-b'utildimetilsilil grubu ve bir t-b'utildifenilsilil grubu). amino grubu anlamina gelir. olan bir amino grubu anlamina gelir. olarak kullanilabilen tüm gruplari içerir ve 'örnek olarak, P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, lnc.'da tarif edilen gruplari içerir. Ornekleri, "bir halojen atomu, bir C1-6 alkoksi grup, ve bir nitro grup" ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir benzil grubu (örnek olarak, bir benzil grubu, bir p-metoksibenzil grubu, bir p-nitrobenzil grubu; ve bir p-klorobenzil grubu), "bir halojen atomu ve aril grup“tan seçilmis olan 1 ila 3 arasindaki ornatiklar ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir C1-6 alkoksikarbonil grubu (örnek olarak, bir metoksikarbonil grubu, bir t-bütoksikarbonil grubu, bir 2,2,2-triklorpetoksikarboniI grubu, bir benziloksikarbonil grubu, ve bir 9-florenilmetoksikarbonil grup), bir aril grubu, bir dialkilaminoalkiliden grubu (örnek olarak, bir N,N-dimetilaminometilen grubu, ve bir N,N-diethilaminometilen grup), bir formil grup, istege bagli olarak 1 ila 3 arasinda halojen atomu ile ornatilmis olan bir CZ-B alkanoil grubu (örnek olarak, bir asetil grubu, bir kloroasetil grubu, bir trikloroasetil grubu, bir trifloroasetil grubu, ve bir pivaloil grubu), bir benzoil grubudur. bir karboksi grubu anlamina gelir. gruplar olarak kullanilabilen tüm gruplari içerir ve 'Örnek olarak, P.G.M. Wuts et al..

Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, lnc.'de tarif edilen gruplari içerir. Ornekleri, bir C1-6 alkoksi grubu ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir C1-6 alkil grubu (örnek olarak, bir metil grubu, bir etil grubu, bir t- b'util grubu, bir metoksimetil grubu, ve bir t-bütoksimetil grubu), ve "bir halojen atom, bir C1-6 alkoksi grubu, ve bir nitro grubu"ndan seçilmis olan bir ornatik ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir benzil grubudur (örnek olarak, bir benzil grubui bir p- metoksibenzil grubu, bir p-nitrobenzil grubu, ve bir p-klorobenzil grubu). grubu anlamina gelir. fosfat grubu anlamina gelir. olarak kullanilabilen tüm gruplari içerir ve 'örnek olarak, P.G.M. Wuts et al.. Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, lnc.'de tarif edilen gruplari içerir. Ornekleri, bir siyano grubu ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir C1-6 alkil grubu (örnek olarak, bir metil grubu, bir etil grubu, ve bir 2-siyanoetil grubu), ve "bir halojen atom, ve bir nitro grubu"ndan seçilmis olan bir ornatik ile istege bagli olarak ornatilmis olan bir benzil grubudur (örnek olarak, bir benzil grubu, bir p-klorobenzil grubu, ve bir p-nitrobenzil grubu). grubu anlamina gelir. herhangi bir grup ile korunan bir formil grubunu içerir ve P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, lnc.'da tarif edilen gruplar olarak adlandirilmislar olabilir. Ornekleri bir 1,1-dimetoksimetil grubu, bir 1,1-dietoksimetil grubu, bir 1,3-di0ksanil grubu, bir 1,3-di0ksolanil grubu, bir 1,3-diianil grubu ve bir 1,3-ditiy0lanil grubudur. grup olarak kullanilabilen tüm gruplari içerir ve örnek olarak, P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., 2006, John Wiley & Sons, Inc. 'da tarif edilen gruplari içerir. Ornegi, ayni ya da farkli olan ve "bir C'I-ö alkil grubu ve bir aril grubu"ndan seçilmis olan 3 ornatiga sahip olan bir silil grubudur (örnek olarak, bir trimetilsilil grubu, bir trietilsilil grubu, bir triizopropilsilil grubu, bir t-bütildimetilsilil grubu, ve bir t-bütildifenilsilil grubu). triflorometilsülfoniloksi grubu ve bir p-tolüensülfoniloksi grubu içerir. bakteriler üzerinde etki yapma kabiliyetine sahip olan ve bu sayede bunlarin büyümesini baskilayan ya da yok eden bir maddeyi belirtir. Anti mikrobiyal madde, bakterilerin çogalmasini engelleyen ya da bunlarin sayilarini azaltmak için bazi bakterileri öldüren bir madde olabilir. Gram pozitif bakterilerin örnekleri, Stafilokok cinsi (örnek olarak, Stafilokok aureus, Stafilokok epidermidis), Streptokok cinsi (örnek olarak, Streptokok piyojenler, Streptokok agalactiae, Streptokok pneumoniae) ve Enterokok cinsidir (örnek olarak Enterokok faecalis, Enterokok faecium).Gram negatif bakterilerin örnekleri arasinda, Psödomonas cinsi (örnek olarak, Psödomonas aeruginosa), Escherichia cinsi (örnek olarak, Escherichia coli), Klebsiella cinsi (örnek olarak Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oksitoca), Haemophilus cinsi (örnek olarak, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae), Bordetella cinsi (Örnek olarak, Bordetella pertussis, Bordetella brondhiseptica), Serratia cinsi (Örnek olarak, Serratia marcescens), Proteus cinsi (örnek olarak Proteus mirabilis), Enterobacter cinsi (örnek olarak Enterobacter cloacae), Campylobacter cinsi (örnek olarak Campylobacter jejuni), Citrobacter cinsi, Vibrio cinsi (örnek olarak, Vibrio parahaemolyusera, Vibrio parahaemolyusera), Morganella cinsi (örnek olarak Morganella morganii), Salmonella cinsi (örnek olarak, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Shigella cinsi (örnek olarak, Shigella dysenteriae), Acinetobacter cinsi (Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus), Legionella cinsi (örnek olarak, Legionella pneumophila), Bacteroides cinsi (örnek olarak, Bacteroides fragilis), Neisseria cinsi (örnek olarak, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides), Moraxella cinsi (örnek olarak Moraxella catarrhalis), Chlamydia cinsi (Örnek olarak, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci) ve Helicobacter cinsidir (Örnek olarak Helicobacter pylori).

Mevcut bulusa göre bilesigin yapilanmalari asagidaki gibidir: R1, bir C1-6 alkil grubudur (C1-6 alkil grubu, ayni ya da farkli olan 1 ila 3 arasinda halojen atomu ile ornatilabilir) ve anti bakteriyel aktiviteyi in vitro ya da in vivo arttirmasi ve suda çözünürlügünü arttirmasi beklenebilir. Tercih edilen R1 bir metil grubu ya da bir etil grubudur ve daha fazla tercih edilen R1 bir metil grubudur.

R2 bir hidrojen atomu ya da bir metil grubudur ve tercih edilen R2 bir metil grubudur.

R3, bir hidrojen atomudur.

R4 bir metil grubudur.

A1, bir fenilen grubudur. Daha çok tercih edilen A1, fenilen grubunun tercihen asagidaki formül [4]'te oldugu gibi baglanmasi sarti ile, bir fenilen grubudur: etilen grubu ya da bir bagdir ve tercih edilen L, -CEC: ya da bir bagdir.

A2 bir iki degerli aril grubu, bir iki degerli heterosiklik grubu, bir iki degerli kismen doymus kaynasmis bir polisiklik hidrokarbon halka grubu, bir Cs-s sikloalkilen grubu, bir Cs-s sikloalkenilen grubu, bir C1-4 alkilen grubunu ya da bir C2-4 alkenilen grubu olup, içerisinde iki degerli aril grubu, iki degerli heterosiklik grup, iki degerli kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubu, 03-& sikloalkenilen grubu, C3-8 sikloalkilen grubu, 01-4 alkilen grubu ve C2-4 alkenilen grubu ayni ya da farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilabilir ve asagidaki ornatik grubu Rb'den seçilir: Ornatiklarin grubu, Rb, bir halojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu, bir merkapto grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubu, karbamoil grubu, bir sülfo grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, bir Ci-e alkil grubu, bir 03-3 sikloalkil grubu, bir Ci-e haloalkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu, bir Ci-e alkilamino grubu, bir dI(C1-6 alkil) amino grubu, bir C1-6 alkoksikarbonil grubu, bir C2-e alkanoil grubu ve bir aril grubu.

Tercih edilen A2, bir iki degerlikli aril grubu (iki degerlikli aril grubu, ayni ya da farkli olan ve "bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir amino grubu, ve bir C1-6 alkil grubu"ndan seçilmis olan 1 ila 4 arasindaki ornatiklar ile ornatilabilir), bir iki degerlikli monosiklik aromatik heterosiklik grup (iki degerlikli monosiklik aromatik heterosiklik grup, bir halka Olusturucu atom (atomlar) olarak, bir nitrojen atomu, bir oksijen atomu ve bir sülfür atomu arasindan seçilmis olan 1 ila 3 arasindaki herhangi atomu içerebilir, ve ayni ya da farkli olan ve "bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir amino grubu ve bir C1-6 alkil grubu"ndan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), bir iki degerlikli kaynasmis halka aromatik heterosiklik grup ya da bir bir kismen doymus tekli çevrime sahip olan iki degerlikli kaynasmis halka aromatik heterosiklik gruptur (iki degerlikli kaynasmis halka aromatik heterosiklik grup ve bir kismen doymus tekli çevrime sahip olan iki degerlikli kaynasmis halka aromatik heterosiklik grup, bir halka Olusturucu atom olarak, bir nitrojen atomu, bir oksijen atomu ve bir sülfür atomundan seçilmis olan 1 ila 4 arasindaki herhangi atomu içerir, kaynasmayi saglayan halkalardan en az birinin, "bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir amino grubu ve 01.6 alkil grup"tan seçilmis olan 1 ila 4 arasindaki ornatik ile ornatilabilecegi sekilde bir benzen ya da bir piridin halkasina sahip olabilir).

A2'nin daha çok tercih edilen bir yapilanmasi, asagidaki formül [5] ile temsil edilen bir fenilen grubu ya da iki degerlikli bir fonksiyonel gruptur. içerisinde Z1 ve Z2 ayni ya da farklidir ve her biri, Z1 ve Zz'nin her ikisinin de -CH2-'yi temsil ettigi istisna disinda, -CH2-, -O-, -NH-, -N(CH3)- ya da -S-'yi temsil eder.

A2'nin daha fazla tercih edilen bir yapilanmasi, bir fenilen grubu, bir pirimidindiil grubu, bir 2,4-furandil grubu, bir pirazoldiil grubu, bir pirrodiil grubu, bir "bir 5 elemanli halka ve bir 6 elemanli halkadan olusmus olan iki degerlikli kaynasmis aromatik heterosiklik grup", ya da bir "bir 5 elemanli halka ve bir 6 elemanli halkadan olusmus olan, bir kismen doymus olan tekli çevrime sahip olan iki degerlikli kaynasmis aromatik heterosiklik grup"tur (fenilen grubu, pirimidindiil grubui 2,4-furandil grubu, pirazoldiil grubu, pirrodiil grubu, "bir 5 elemanli halka ve bir 6 elemanli halkadan olusmus olan iki degerlikli kaynasmis aromatik heterosiklik grup", ya da "bir 5 elemanli halka ve bir 6 elemanli halkadan olusmus olan, bir kismen doymus olan tekli çevrime sahip olan iki degerlikli kaynasmis aromatik heterosiklik grup" ayni ya da farkli olan ve "bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir amino grup ve bir C1-6 alkil grup“tan seçilmis olan 1 ila 4 arasindaki ornatik ile ornatilabilir). En çok tercih edilen A2, bir fenilen grubu ya da bir 2,4-furandiil grubudur.

W, Rß-X1 ya da Q-X1-Y2-X3't'ur, OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR8- ya da bir bagi temsil eder, X1 ve X3 ayni ya da farklidir ve her biri bir &40 alkilen grubu, bir 02-10 alkenilen grubu, bir C2-10 alkinilen grubu, bir C3-8 sikloalkilen grubu, -Ci-e alkilen-Cs-s sikloalkilen -C1-a alkilen- grubunu ya da bir bagi temsil etmekte olup, içerisinde 0140 alkilen Cs-a sikloalkilen-Cm alkilen- ayni veya farkli olan ve asagida gösterilecek olan bir grup ornatik grubu, RC, arasindan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, O, bir C3-8 sikloalkil grubunu, bir aril grubunu yada bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde 03-8 sikloalkil grubunu, aril grubu ve heterosiklik grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilen 1 ila 4 arasi ornatiklar ile ornatilabilir, ve heterosiklik grup C1-6 alkilen grubu ya da -Ci-e alkilen-O-C1-e alkilen- ile halka üzerinde köprülenmis olan farkli karbon atomlarina sahip olabilir, R6, bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubunu, bir merkapto grubunu, bir siyano grubunu, bir nitro grubunu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubunu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubunu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubunu, bir karbamoil grubunu temsil eder, bir sülfo grubu, istege bagli olarak korunmus bir fosfat grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, R7-O-NR8-CO-, R8-ON=CR9-, R8-ON=CR9-NH-, R7-O- NRS-CH=N-, (R7)(R8)N-N=CH-, R8-O-NR8-, N5C-NR°-. ya da bir Ci-s alkoksi grubu olup, içerisinde C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 hidroksi grubu ile ornatilabilir, R7 ve R8 ayni ya da farklidir ve her biri bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir aril grubunu, ya da bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde C1-e alkil grubu, C3-8 sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9 bir hidrojen atomunu, bir 01-5 alkil grubunu, bir C3-8 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir C1-6 alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatiklar grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup, bir karbamoil grup, bir ureido grup, bir guanidido grup, bir 01-5 alkil grup, bir Ci-e hidroksi alkil grup, bir 01-5 haloalkil grup, bir C3-8 sikloalkil grup, bir C1-e alkoksi grup, bir CS-S sikloalkoksi grup, bir 01-5 alkoksikarbonil grup, bir C1-6 alkoksikarboniamino grup, bir Cz-e alkanoil grup, bir Ci-e alkilsülfonil grup, bir (3145 alkiltiyo grup, bir aril grup, bir heterosiklik grup, bir C1-6 alkiliden grup, bir CS-8 sikloalkiliden grup, bir monosiklik doymus heterosidenden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmakta olup, içerisinde amino grubu bir C2-e alkanol grubu ya da bir ya da iki C1-s alkil grubu ile ornatilabilir; C1-e alkil grubu, bir heterosiklik grup ile ornatilabilir; C1-6 alkoksi grubu, ayni ya da farkli olan ve bir hidroksi grup, bir halojen atomu, bir C3-s sikloalkil grup, bir C1-e alkoksi grup, bir aril grup ve bir heterosiklik gruptan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; aril grubu ve heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup ve bir CMS alkil gruptan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir; C1-6 alkilidin grup bir Ci-e alkoksi grup ile ornatilabilir; monosiklik doymus heterosiklidin grup 1 ya da 2 01-5 alkil grup ile ornatilabilir; W'nin tercih edilen bir yapilanmasi, bir hidrojen atomu, bir halojen atom, bir C1-6 alkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu, bir C1-e alkilamino grubudur (C1-e alkil grubu, Ci-a alkoksi grubu, ve C1-6 alkilamino grubu ayni ya da farkli olan ve “bir halojen atom, bir hidroksi grubu, bir C1-6 alkoksi grubu, ya da bir morfolino grubu”ndan seçilen 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir).

W'nin tercih edilen baska bir yapilanmasi R6-X1-'dir, X1 bir metilen grubu ya da bir bagi temsil eder, R6 bir hidrojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu ya da R8- ON=CR9-'u temsil eder, R8, bir hidrojen atomu ya da bir 01-5 alkil grubunu temsil eder (Cm` alkil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), R9 bir hidrojen atomunu, bir C1-e alkil grubunu, bir 03-3 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir Cm alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatik grubu, RC, bir halojen atomundan ve bir hidroksi grubundan olusur.

W'nin tercih edilen baska bir yapilanmasi RG-Xi-Yz-X3'tür, Y2, -O-, -NR7- ya da bir bagi temsil eder, X1, bir 014 alkilen grubu ya da bir bagi (01-4 alkilen grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ya da bir bagi temsil eder, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu (metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir), bir sikropropilen grubu ya da bir bagi temsil eder, O bir 03-8 sikloalkil grubu, bir aril grubu, ya da bir heterosiklik grubu temsil eder (Cs-a sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, R°, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), R7, bir hidrojen atomu ya da bir Cm alkil grubunu ya da bir 03-8 sikloalkil grubunu temsil eder (Ci-e alkil grubu ve Css sikloalkil grubu ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ve ornatiklarin grubu, RC, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir C1-6 alkil grubu, bir Ci-s hidroksi alkil grubu, bir 0145 haloalkil grubu, bir 03-3 sikloalkil grubu, bir Ci-e alkoksi grubu (Cm alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir), bir 03-8 sikloalkoksi grubu, bir C2-6 alkonoil grubu, bir Ci-s alkiliden grubu (C1-6 alkiliden grubu bir 01-6 alkoksi grubu ile ornatilabilir), ve bir hidroksi karbonil grubundan olusur.

W, Q-X1-Y2-X3- oldugu zaman, yine tercih edilen baska bir yapilanma, içerisinde Y2'nin bir bag oldugu, X1"L`in bir bag oldugu, X3"un, bir metilen grubu, bir etilen grubu (metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir), bir sikropropilen grubu ya da bir bagi temsil ettigi, Q'nun heterosiklik grup (heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilen ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir) oldugu, ve ornatiklarin grubunun, RC, heterosiklik grubun asagidaki form'ul [6] ile temsil edilen bir 4 ila 7 elemanli azot ihtiva eden doymus heterosiklik grup oldugu sürece, bir halojen atom, bir hidroksi grubu, bir C1-e alkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir Ci-e haloalkil grubu, bir C3-8 sikloalkil grubu, bir Ci-e alkoksi grubu (C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir), bir C3-s sikloalkoksi alkoksi grubu ile ornatilabilir), ve bir hidroksi amibokarbonoil grubu oldugudur. burada n1, 0,1, 2, 3 ya da 411 gösterir ve Rc yukarida tanimlandigi gibidir ya da asagidaki formül [7] ile temsil edilen azot içeren bir doymus Spiro halka grubudur: W, Q-Xl-YZ-X3- oldugu zaman, yine tercih edilen baska bir yapilanmada, içerisinde YZ, -NR7'yi temsil eder, X1, bir 014 alkilen grubu ya da bir bagi (01-4 alkilen grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ya da bir bagi temsil eder, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu (metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir), bir sikropropilen grubu ya da bir bagi temsil eder, O, bir C3-s sikloalkil grubunu, bir fenil grubunu, bir piridil grubunu, bir pirimidil grubunu, bir pirazinil grubunu, bir furanil grubunu, bir oksazolil grubunu ya da bir izoksazolil grubunu (Cs-s sikloalkil grubunu, fenil grubunu, piridil grubu, pirimidil grubu, pirazinil grubu, furanil grubu, oksazolil grubu ve izoksazolil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilen ornatiklarin grubundan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir) temsil eder, R7, bir hidrojen atomu ya da bir C1-6 alkil grubunu ya da bir C3-8 sikloalkil grubunu temsil eder (C1-6 alkil grubu ve C3-a sikloalkil grubu ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ve ornatiklarin grubu, RC, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir Cm alkil grubu, bir CMS hidroksi alkil grubu, bir C1-6 haloalkil grubu, bir C3-8 sikloalkil grubu, bir C1-e alkoksi grubu (C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir), bir 03-8 sikloalkoksi grubu, bir C2-e alkonoil grubu, bir 01-5 alkiliden grubu (Cl-6 alkiliden grubu bir Ci-e alkoksi grubu ile ornatilabilir), ve bir hidroksi karbonil grubundan olusur.

Mevcut bulusa göre bilesigin tercih edilen bir yapilanmasi asagidaki gibidir: buradaki R1, R2, R3, R4, L, Re, Rf, e, f ve W tanimlari ve tercih edilen yapilanmasi yukarida tarif edildigi gibidir.

Mevcut bulusa göre bilesigin tercih edilen bir baska formu asagidaki gibidir: R1, R2, R3, R4, L, Re, e ve W tanimlari ve tercih edilen formlari yukarida tarif edildigi R“, bir halojen atomunu, bir hidroksi grubunu, bir amino grubunu ya da bir C1-e alkil grubunu temsil eder ve Formül [9]'da özellikle tercih edilen W asagidakileri temsil eder (1) RG-Xl- X1 bir metilen grubu ya da bir bagi temsil eder, R6 bir hidrojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu ya da R8- ON=CH-'i temsil eder, R8, bir hidrojen atomu ya da bir C1-6 alkil grubunu temsil eder (C1-s alkil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagidaki ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik grubu, RC, bir halojen atomundan ve bir hidroksi grubundan olusur; (2) Q-Xl-Yz-Xsn YZ, -0- ya da -NH-'yi temsil eder, X1 bir 01-4 alkilen grubunu ya da bir bagi temsil eder, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu (metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir), bir sikropropilen grubu ya da bir bagi temsil eder, O, bir C3-s sikloalkil grubunu temsil eder (CS-8 sikloalkil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagidaki ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ve ornatiklarin grubu, RC, bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir C1-s alkil grubu, bir C1-s hidroksi alkil grubu, bir Cl-ö haloalkil grubu, bir C3-8 sikloalkil grubu, bir Ci-e alkoksi grubu (Ci-s alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir), bir C3-8 sikloalkoksi grubu, bir CZ-ö alkonoil grubu, bir Ci-s alkiliden grubu (C1-6 alkiliden grubu bir 01-5 alkoksi grubu ile ornatilabilir), ve bir hidroksi karbonil grubundan olusur; ya da (3) Q-Xl-YZ-X3-, Y2 bir bagdir, X1bir bagdir, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu (metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir), bir sikropropilen grubu ya da bir bagi temsil eder, O, heterosiklik gruptur (heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilen ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir), ve ornatiklarin grubu, RC, heterosiklik grubun asagidaki formül [6] ile temsil edilen bir 4 ila 7 elemanli azot ihtiva eden doymus heterosiklik grup oldugu sürece, bir halojen atom, bir hidroksi grubu, bir C1-6 alkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir Ci-e haloalkil grubu, bir 03-8 sikloalkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu (C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir), bir 03-8 sikloalkoksi grubu, bir C2-6 alkonoil grubu, bir Ci-s alkiliden grubu (Ci-s alkiliden grubu bir C1-6 alkoksi grubu ile ornatilabilir), ve bir hidroksi amibokarbonoil grubudur. burada n1, 0,1, 2, 3 ya da 4'ü gösterir ve RC yukarida tanimlandigi gibidir.

Mevcut bulusta tercih edilen bilesiklerin `örnekleri asagidaki gibidir: fenil) karbonil}amin0} propandiamit, (28)-N-hidroksi - N',2-dimetiI-2- (metil{[4 - ({4 -[(0ksetan-3-ilamino) metil] fenil}etinil) fenil]karbonil}amin0) propandiamit, fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, (28)-N-hidroksi -2 - {[(4 -{[5- (metoksimetil) furan-3-il] etinil}fenil) karbonil}(meti|) amin0} -N,2-dimetilpr0pandiamit, (28)-2- [{[4 - ({4 -[(3-ethoxyazetidin-1-iI) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N',2 - dimetilpropandiamit, (28)-N-hidroksi -2 -[{[4 -({4 - [(3-metoksiazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(meti|) amin0]-N',2- dimetilpropandiamit, (28)-2 - [{[4-({5 - ((siklopropilamino) metil]furan-3-il} etinil)fenil] karbonil}(meti|) amino]-N-hidroksi -N', 2- dimetilpropandiamit.

Mevcut bulusa ait formül [1] ile temsil edilen bilesikler, asimetrik karbona sahiptir.

Mevcut bulusa ait bilesikler, rasemik formda ya da spesifik bir enantiyomer olarak kullanilabilir.

Spesifik enantiyomer olarak, asagidaki formül [10] ile temsil edilen bilesikler tercih buradaki R1, R2, R3, R4, A1, A2, L, ve W tanimlari ve tercih edilen formlari daha önce tarif edildigi gibidir.

Mevcut bulusa ait bilesikler, tatomerler, geometrik izomerler gibi stereoizomerler ve optik izomerler olarak mevcut olabilir ve mevcut bulus, bunlari içerir. Mevcut bulus ayni zamanda, bulusa ait bilesiklerin ve bunlarin tuzlarinin çesitli hidratlarini, solvatlarini ve polimorfik maddelerini içerir.

Mevcut bulusta, farmasotik olarak kabul edilebilir tuzlar kemoterapide kullanilan ve bakteriyel enfeksiyonlarin Önlenmesinde kullanilan tuzlari refere eder. Bunlarin asit, tartarik asit, sitrik asit, stearik asit, süksinik asit, etilsüksinik asit, malonik asit, laktobiyonik asit, glukonik asit, glukotonik asit, benzoik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, 2-hidroksi etans'ulfonik asit, benzensülfonik asit, p-tol'üens'ulfonik asit (tosik asit), Iaurilsülf'urik asit, malik asit, aspartik asit, glutamik asit, adipik asit, sistein, N-asetilsistein, hidroklorik asit, hidroklorik asit, hidroklorik asit, sülfürik asit, hidriodik asit, nikotinik asit, oksalik asit, pikrik asit, tiyosiyanik asit, undekanoik asit, akrilik polimer ve karboksivinil polimeri gibi aside sahip tuzlar; Iityum tuzu. sodyum tuzu, potasyum tuzu, magnezyum tuzu ve kalsiyum tuzu; morfolin ve piperidin gibi organik aminli tuzlar gibi Inorganik bazlara sahip olan tuzlar; ve amino aside sahip tuzlardir.

Mevcut bulusun bilesikleri arasinda, uygulandiginda Ön ilaçlar olarak islev gören bilesikler vardir. 'On ilaçlar olarak islev gören tercih edilen bilesikler R6 gibi bir fosfat grubuna sahip olanlardir. On ilaçlar olarak islev gören bir grup bilesigin, asagidaki özelliklere sahip olmasi tercih edilir: (1) On ilaç bilesiginin kendisi prC enzimini inhibe edici aktiviteye ya da anti mikrobiyal aktiviteye sahip olabilir, ancak bu nevi bir aktivite gerekli degildir. (2) Bilesik uygulandiktan sonra, ön ilaç olarak islev gören fonksiyonel bir grup in vivo olarak uygun bir enzimle kesilir ve bu sayede arzu edilen farmakolojik aktiviteyi sergileyen bir bilesige dönüstürülür. Bu durumda, ön ilacin kendisinin antimikrobiyal aktiviteye sahip olmasi durumunda, ön ilaç formunda, in vivo enzim tarafindan parçalanmadan farmakolojik bir etki gösterebilir. Buna ilave olarak, ön ilaç bilesigi ve in vivo enzim ile kesilerek olusturulan bilesik bir arada bulunabilir. (3) Bir ön ilaç olarak hazirlanmanin sudaki çözünürlügünü arttirmasi, ilaç etkinligini arttirmasi ve uzatmasi, olumsuz reaksiyonlari ve toksisiteyi azaltmasi ve stabiliteyi arttirmasi beklenebilir. Ozellikle tercihen, suda çözünürlükte bir artis beklenebilir.

Eger ön ilaç bir enjeksiyon ya da bir damla infüzyon olarak kullanilir ise, uygulanan sivi miktarinda bir azalma gibi uygulama kosullarinda gelistirmelerin gerçeklestirmek, bu sayede aktif içerik maddesinin miktarindaki bir artisa ve kan seviyesindeki bir artisa yorulabilecek olan gelistirilmis etkililigi beklemek mümkün hale gelir.

Mevcut bulusa ait bilesik, bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, eksipiyan ya da seyreltici ile kombinasyon halinde tibbi bir preparasyon halinde hazirlanabilir. Bu gibi tasiyicilarin, eksipiyanlarin ve seyrelticilerin örnekleri arasinda su, laktoz, dekstroz, fruktoz, sukroz, sorbitol, mannitol, polietilen glikol, propilen glikol, nisasta, zamk, jelatin, aljinat, kalsiyum silikat, kalsiyum fosfat, selüloz, sulu surup, metil selüloz polivinil pirolidon, alkilparahidroksi benzosorbat, talk, magnezyum stearat, stearik asit, gliserin, susam yagi, zeytinyagi, soya yagi ve diger çesitli tohum yaglari yer alir. Buna ilave olarak, yukaridaki tasiyicilar, eksipiyanlar ya da seyrelticiler, gerektigi zaman, koyulastiricilar, baglayicilar, dagiticilar, pH düzenleyicileri ve çözücüler gibi yaygin olarak kullanilan katki maddeleri ile karistirilabilir ve bir geleneksel ilaç teknolojisi vasitasi ile tabletler, haplar, kapsüller, granüller, tozlar, sivilar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, pomatlar, enjeksiyonlar, ya da deri yamalari gibi bir oral ya da parental ilaç olarak hazirlanabilir.

Mevcut bulusa ait bilesik, yetiskin bir hastaya, tek bir günlük doz halinde ya da günde bölünmüs kisimlar halinde 1 ila 5.000 mg arasinda bir dozda oral ya da parenteral olarak uygulanabilir. Bu doz, örnek olarak tedavi edilecek olan hastaligin türüne, ya da hastanin yasina, vücut agirligina ya da semptomlarina göre uygun bir sekilde arttirilabilir ya da azaltilabilir. Mevcut bulusa ait bilesik, ayni zamanda diger ilaçlar ile kombinasyon halinde de kullanilabilir.

Mevcut bulusa ait bilesik, örnegin asagida gösterilen metotlar ile sentezlenebilir, fakat mevcut bulus, bilesigin 'üretilmesinde kullanilan metotlar ile sinirli degildir.

(Sema1) 2 1 N `R`. _____› 2 ` ` (1 a) iii Genel formül (1a) ile temsil edilen bir bilesik (burada R18 bir karboksi grubu için koruyucu bir gruptur ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) sodyum metoksit gibi bir baz varliginda ya da yoklugunda hidroksi lamin ile reaksiyona sokulur, bu sayede genel form'ul [1] ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

R' 5“ R' R3.” C* R"l`i O HgNu. .RA R1“, 0 O 9' Kararini' Ü R: 0 0 ,2 Hur-.r'iiwi' R .N O Genel formül (2a) ile temsil edilen bir bilesik (burada RZa, bir karboksi grubu için koruyucu bir gruptur ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir), uygun sartlar altinda karboksi grubu için koruyucu grubun tipine uygun olarak korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur, bu vasita ile genel form'L'iI (2b) ile temsil edilen bir bilesik (semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (2b)'ye ait bilesik, genel formülü (2G) ile temsil edilen bir hidroksi lamin bilesigi ile (burada R2b bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur ya da bir hidrojen atomudur) bir yogunlastirici maddenin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona girer, bu vasita ile genel formül (2d) ile temsil edilen bir bilesik (semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (2b) ile temsil edilen bilesigin bir asit klor'L'ir ya da bir asit anhidriti, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel formül (20) ile temsil edilen hidroksi lamin bilesigi ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile formül (2d) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

Ilave olarak, R2b bir hidroksi grubu için koruyucu grup oldugu zaman, bu koruyucu grubun tipine göre uygun sartlar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonu gerçeklestirilir, bunun üzerine genel formül [1] ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

Genel formül (1a), (2a) ve (2d) ile temsil edilen bilesikler, Örnek olarak Sema 3, 4a, 4b, 5a, 5b, 6 ya da 7'de tarif edilen metot ile elde edilebilir. r; a“ WIA\ ß 'I', R (3 8) (3 0) Genel form'ul (3a) ile temsil edilen bir bilesik (burada R3a, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-OR3b'dir (burada R3b, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (3b) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (30) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (3b) ile temsil edilen bilesigin bir asit klor'ur ya da bir asit anhidriti, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel formül (3a) ile temsil edilen bilesik ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile form'ul (30) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

Genel formül (30) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

Fil-_NF 0 X““Ai OH ita-N,“ 0 w/Aîiao a“-N o In, mum) 1 :E87 (4ad) 1 a* (4aa) (4ac) (4ac) Genel formül (4aa) ile temsil edilen bir bilesik (burada R4“, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-OR4ab'dir (burada R4ab, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (4ab) ile temsil edilen bir bilesik (burada X4aa bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (4ac) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (4ab) ile temsil edilen bilesigin bir asit klor'L'ir ya da bir asit anhidriti, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel form'ul (4aa) ile temsil edilen bilesik ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile formül (4ac) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (4ac)'nin bilesigi, genel formül (4ad) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir), tetrakis (trifenilfosfin) paladyum ya da (1,3-bis (2,6-diizopropilfenil) imidazoliden) (3- kloropiridil) paladyum(ll)diklorür gibi bir katalizör'un varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (4ae) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Genel formül (4ae) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir. ya ,2-2.2-, MI “(4bd) MM: (4ba) (4bc) Genel formül (4ba) ile temsil edilen bir bilesik (burada R4ba, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-OR4bb'dir (burada R4bb, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (4bb) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (4bc) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, Sema 4a'da gösterilen genel formül (4ae) ile temsil edilen bilesik, bis(pinakolato) diboron gibi bir diboron bilesigi ile, bistetrakis (trifenilfosfin) paladyum(ll)diklorür gibi bir katalizör'un varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda bir kenetlenme reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel form'ul (4bc) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (4bc)'nin bilesigi, genel formül (4bd) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada X4ba bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir), tetrakis (trifenilfosfin) paladyum ya da (1,3-bis (2,6-diizopropilfenil) imidazoliden) (3- kloropiridil) paladyum(ll)dikl0rür gibi bir katalizör'ün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel form'ul (4be) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Genel formül (4be) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

F. i x"i °" a. ,R ^2// r R: (5ab) î "2 (5nd) KIR: 21 X R' ,3% &1 (Su) (Sac) W' (Sue) Genel formül (5aa) ile temsil edilen bir bilesik (burada R5”, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-OR5ab'dir (burada Rsab, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (5ab) ile temsil edilen bir bilesik (burada Xsaa bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (5ac) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (5ab) ile temsil edilen bilesigin bir asit klor`ur ya da bir asit anhidriti, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel formül (5aa) ile temsil edilen bilesik ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile formül (Sac) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (5ac)'nin bilesigi, genel formül (Sad) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir), bis(trifenilfosfin) dikloropalladyum ve bakir iyod'L'ir gibi bir katalizör'un varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (5ae) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Genel form'ul (5ae) ile temsil edilen bilesikten, genel form'ul [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

R' f/“JLOH 3 IR4 IR. ,gl/xx. IR. r: ' M) I I( liginin.' î Iki (300) I IR( H.” at" ”“ ' /h/A' i) i*** --._. yi' i.) Rm- . /A' `li Rh' (5ba) (Süt) ::mi (Stil Genel formül (5ba) ile temsil edilen bir bilesik (burada R5ba, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-OR5bb'dir (burada RSbb, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (5bb) ile temsil edilen bir bilesik (burada R5b° bir asetilen grubu için bir koruyucu gruptur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (5bc) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel form'ul (5bb) ile temsil edilen bilesigin bir asit klorür ya da bir asit anhidriti, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel form'ül (5ba) ile temsil edilen bilesik ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile form'ul (5bc) ile temsil edilen bilesik (burada semboller yukarida tanimlandiklari gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, Sema Sa'da gösterilen genel formül (Sac) ile temsil edilen bilesik, R5bc korumali asetilen ile, bis(trifenilfosfin) diklorapaladyum ve bakir iyod'ür gibi bir katalizör'ün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda bir kenetlenme reaksiyonuna sokulur, bu vasita ile genel formül (5bc) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Genel formül (5bc)'nin bilesigi, R5bc koruyucu grubunun tipine göre uygun kosullar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel formül (5bd) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilir. Daha sonra, genel formül (5bd)'nin bilesigi, genel formül (5be) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada XSba bir ayrilma grubudur ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir), bis(trifenilfosfin) dikloropaladyum ve bakir iyod'ur gibi bir katalizör'ün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (5bf) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Genel formül (5bf) ile temsil edilen bilesikten, genel form'ul [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

I ,IL-ü_ Ji In' Genel formül (Ga) ile temsil edilen bir bilesik (burada X6&i bir ayrilma grubu, Röa, korunmus bir karboksi grubudur ya da -CONH-ORöb'dir (burada Rab, bir hidroksi grubu için koruyucu bir gruptur) ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel formül (Gb) ile temsil edilen bir bilesik (burada XEib bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir bazin varliginda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (60) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (6c) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 4a ya da 5a'nin metoduna göre elde edilebilir.

A1 Ai'JLN O R" Korurrani'` m ` Ri-NÂ ß` «tanitilmasi // ”J \"i N (7d) wii/A' OH R'b-o o' 4 \ R.

R'*-o o `~ c - RP-N'R R"-V 0 itN O.R.-_ s_ ü_ ,A3 ,ikisir `R" 1:70› , ,Â , o. i. 9' 0 V L/ R' 0 .7 . UC› (79\. 0 O 0 Fri-NR R'-~ U 2 1 N `Rh [76) , O Genel formül (7a) ile temsil edilen bir bilesik (burada R7&i ve R“, ayni ya da farkli olan korunmus bir karboksi grubu için koruma gruplaridir, ve diger semboller, yukarida tanimlandigi gibidir), ve genel form'ul (7b) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir yogunlastirma maddesinin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (70) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (70)'nin bilesigi, genel formül (7d) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (7e) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (70)'ye ait bilesik, genel formül (7f) ile temsil edilen bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) bir monokarboksilik asit olusturmak için bir karboksi grubu için iki koruyucu grup R7a ve R7b'nin tiplerine göre uygun kosullar altinda sadece R7b'nin çikarildigi korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur. Daha sonra, genel formül (7f)'ye ait bilesik, genel formül (7d)'ye ait bilesik ile bir yogunlastirici madde varliginda ve bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel form'ul (7e) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. R7a ve R7b'nin her ikisi de etil grup oldugu zaman, 'örnek olarak, literatürde hidroksi t kullanilarak reaksiyonun mutlak bir etanol çözücü içinde gerçeklestirilmesi sureti ile sadece R7b uzaklastirilabilir.

Diger taraftan, genel formül (7c) tarafindan temsil edilen bilesik ve genel formül (79) ile temsil edilen bir bilesik (burada X7a bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir bazin varliginda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (7h) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (7h)'in bilesigi, genel formül (7d)'nin ile bilesigi (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (7i) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (7h)'ye ait bilesik, bir monokarboksilik asit bilesigi olusturmak için bir karboksi grubu için iki koruyucu grup R7a ve R7b'nin tiplerine göre uygun kosullar altinda sadece R7b'nin çikarildigi korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur. Daha sonra, bu monokarboksilik asit bilesigi, genel formül (7d)'ye ait bilesik ile bir yogunlastirici madde varliginda ve bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (7i) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (7e) ile temsil edilen bilesik, bir baz varliginda ya da yoklugunda, genel formül (79) ile temsil edilen bilesik ile reaksiyona sokulur; bu vasita ile formül (7'i) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

Genel formül (7e) ya da (7i) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

Genel form'ul (3a), (4aa) ve (4ba), (5aa), (5ba ve (7a) ile temsil edilen bilesikler, 0 (8b) R2 R2 0 F3' 0 N: R (8 a) R 0 Genel formül (8a) ile temsil edilen bir bilesik (burada Xsa` bir ayrilma grubudur, ve RBa ve Rab, ayni ya da farkli olan bir karboksi grubu için koruma gruplaridir), ve genel form'ul (8b) ile temsil edilen bir bilesik bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (80) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ve genel formül (8d) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (80)'nin bilesigi, genel formül (8e) ile temsil edilen bilesik ile bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel form'ui (8f) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (8a)'ya ait bilesik, bir monokarboksilik asit bilesigi olusturmak için bir karboksi grubu için iki koruyucu grup R8?3 ve RSb'nin tiplerine göre uygun kosullar altinda sadece R8b'nin çikarildigi korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur.

Daha sonra, bu monokarboksilik asit bilesigi, genel form'ul (8e)'ye ait bilesik ile bir yogunlastirici madde varliginda ve bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (8f) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir.

Genel formül (8d) ya da (8f) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 4a, 4b, 5a ya da 5b'nin metoduna göre elde edilebilir. 0 0 V0 [ILE, Benzlden O`Rü i 7,- l, \ N/Hr `Rh ...- i \ 's R "rýrý--uo rs R9! X“ 1 / é! O ' / R' O R' 0 rw RL” O RJ-N' o - `R' 19;) Benzlden O 0 avairma R N `Rh H`N «OiR9. (90 (99 Genel formül (9a) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ve benzaldehit, sodyum triasetoksiborohidrit, sodyum siyanoborohidrit ya da sodyum borohidrit gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, çinko klorür gibi bir metal tuzunun varligi ya da yoklugunda reaksiyona sokulurlar, bu vasita ile, genel formül (9b) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (9b)`ye ait bilesik, genel formülü (90) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada Xga bir ayrilma grubudur, ve Rga ve R9b bir hidroksi grubu için ayni ya da farkli olan koruyucu gruplaridir) bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona girer, bu vasita ile genel form'ül (9d) ile temsil edilen bir bilesik (semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (9d)'nin bilesigi, genel formül (9e) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (9f) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Alternatif olarak, genel formül (9d)'ye ait bilesik, bir monokarboksilik asit bilesigi olusturmak için bir karboksi grubu için iki koruyucu grup Rga ve Rgb'nin tiplerine göre uygun kosullar altinda sadece Rgb'nin çikarildigi korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur. Daha sonra, bu monokarboksilik asit bilesigi, genel formül (9h) ile temsil edilen bilesik ile bir yogunlastirici madde varliginda ve bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (9f) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Genel formül (9f)'nin bilesigi, karbon üzerindeki paladyum ya da paladyum hidroksi t gibi bir katalizör varliginda ve hidrojen ya da formik asit varliginda benzilden arindirilirlar, bu vasita ile genel formül (99) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Ote taraftan, genel form'ul (9f)'nin bilesigi, genel formül (9h) ile temsil edilen bilesik (burada X9b bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir baz varliginda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (9i) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (9i)'nin bilesigi, karbon üzerindeki paladyum ya da paladyum hidroksi t gibi bir katalizör varliginda ve hidrojen ya da formik asit varliginda benzilden arindirilirlar, bu vasita ile genel form'ul (9j) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir.

Genel formül (99) ya da (9j) ile temsil edilen bilesikten, genel form'ul [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 4a, 4b, 5a ya da 5b'nin metoduna göre elde edilebilir.

R' Ü tt'târî'é._m s'v 0 R' O R` 0 ExtÜG_R: (im) ”2 Piii'ii'ai'i'i ` R4&- 0 Müdür.. R" ”09' (iovii Sema 9'un metoda uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (10a) (burada Rwai ve R1°b karboksi grubu için ayni ya da farkli koruyucu gruplardir. Bn bir benzil grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, karbon 'üzerindeki paladyum ya da paladyum hidroksi t gibi bir katalizör'ün varliginda, ve hidrojenin ya da formik asidin varliginda benzilden arindirilir. Daha sonra, bir amino grubu için koruyucu grubun tipine göre uygun kosullar altinda bir amino grubu (örnek olarak, bir t-bütoksikarbonil grubu) için bir koruma reaksiyonu gerçeklestirilir.

Sonuç olarak, genel formül (10b) ile temsil edilen bir bilesik (burada Rmc, bir amino grubu için koruyucu bir gruptur ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül 10b)'nin bilesigi, genel formül (100) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (10d) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Alternatif olarak, genel formül (10b)'ya ait bilesik, bir monokarboksilik asit bilesigi olusturmak için bir karboksi grubu için iki koruyucu grup R1°a ve R1Ob'nin tiplerine göre uygun kosullar altinda sadece R10b'nin çikarildigi korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulur. Daha sonra, bu monokarboksilik asit bilesigi, genel formül (100) ile temsil edilen bilesik ile bir yogunlastirici madde varliginda ve bir baz varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (10d) ile temsil edilen bilesik elde edilebilir. Genel formül (10d)'nin bilesigii bir amino grubu için koruyucu grubunun tipine göre uygun kosullar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel formül (10e) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilir.

Genel formül (10d)'nin bilesigi, genel formül (10f) ile temsil edilen bilesik (burada X10b bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile bir baz varliginda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel form'ül (109) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel formül (10g)'nin bilesigi, bir amino grubu için koruyucu grubunun tipine göre uygun kosullar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel formül (10h) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilir.

Genel formül (10e) ya da (10h) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 4a, 5b, Sa ya da 5b'nin metoduna göre elde edilebilir. fm; J'Jgu'i laz' im rriii' PLJ'Ji'Ji'iri halil'iiiii &YEP; H NJS( i"l_* Q'R ~~ wii. I N., ji“ . i (iibi 'iki mc› lllc'› Sema 8, 9 ya da 10'un metoduna uygun olarak elde edilmis olan, (burada R11a bir karboksi grubu için bir koruyucu gruptur ve diger sembollerin yukarida tanimlandigi gibidir) genel formül (11a) ile temsil edilen bir bilesik, bir amino grubu için koruyucu bir grubun türüne göre uygun kosullar altinda bir amino grubunun korunmasi için bir reaksiyona tabi tutulur. Sonuç olarak, genel formül (11b) ile temsil edilen bir bilesik (burada RW), bir amino grubu için koruyucu bir gruptur ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Genel form'ul (11b)'nin bilesigi, bir karboksi grubunun tipine göre uygun kosullar altinda bir korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna tabi tutulabilir, ve daha sonra genel formül (110) (burada R110 bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir yogunlastirici maddenin varliginda ve bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulabilir, bu sayede genel formül (11d) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (11d)'nin bilesigi, amino grubu için koruyucu grubunun tipine göre uygun kosullar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel formül (11e) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilir. Genel formül (11e) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 4a, 4b, 5a ya da 5b'nin metoduna uygun olarak elde edilebilir.

Genel formül (Bb), (4ad), (4bb), (Sad) ve (7b) ile temsil edilen bilesikler, 'örnek olarak Sema 12a ya da 12b'de tarif edilen metot ile elde edilebilir. ilZab.i o' A2'H`OH î Ai'Rmû W (1286› A131::: Hidroliz VA' OH 1/ A' . ' x'lult W,, N ('iZac) (12aei lî2a!) Genel formül (12aa) (burada X123&1 bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, bis(pinak0lato) diboron gibi bir diboron bilesigi ile, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrosenedikloropaladyum gibi bir katalizör'ün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir Iigandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (12ab) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (12ac) (burada X12Elb bir ayrilma grubudur, R12a bir karboksi grubu, bir korunmus olan karboksi grubu ya da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (12ab)'nin bir bilesigi ile ya da genel formül (12ad) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, tetrakis(trifenilf0sfin) paladyum gibi bir kataliz'orün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir Iigandin varliginda ya da yolugunda bir esleme reaksiyonuna tabi tutulur, bu vasita ile genel form'ul (12ae) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Ilave olarak, genel formül (12ae)'nin bilesiginin Rizaa'si karboksi grubu için bir koruyucu grup ya da bir siyano grubu oldugu zaman, bu bilesik bazik ya da asidik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel formül (12af) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Tepkimeler kendi aralarinda degistirilebilir ve bunlarin siralari, daha sonra genel formül (12aa)'nin bilesigi ile reaksiyona sokulacak olan, bu vasita ile genel formül (12af)'nin bilesiginin elde edilebilecegi, genel formül (1230)'nin bilesiginin bir boronik asit estere dönüstürülecegi sekilde degistirilebilir_ Genel formül (12ab) ya da (12af) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 4a, 4b ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir. 125: -1 / i l' i 2., oiuirani A2 A2 (1253) iialciiilmaai W! W] Genel formül (12ba) (burada X12ba bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (12bb) (burada R12ba bir asetilen grubu için bir koruyucu gruptur) ile temsil edilen bir bilesik ile, bis trifenilfosfin) dikloropaladyum ve bakir iyodur gibi bir katalizörün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir Iigandin varliginda ya da yoklugunda bir esleme reaksiyonuna tabi tutulur. Daha sonra reaksiyon 'ürünü, R12aio koruyucu grubunun tipine göre uygun kosullar altinda korumanin kaldirilmasi reaksiyonuna maruz birakilir, bu vasita ile genel formül (12be) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilir. Daha sonra, genel form'ul (12be)'nin bilesigi, genel formül (12bd) ile temsil edilen bir bilesik ile (burada X12bb bir ayrilma grubudur, T bir karbosi grubu, bir korunmus olan karboksi grubu, ya da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir), bis(trifenilfosfin) dikloropaladyum ve bakir iyodür gibi bir katalizör'ün varliginda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bu vasita ile genel formül (12be) ile temsil edilen bir bilesik (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) elde edilebilir. Ilave olarak, genel form'ul (12be)'nin bilesiginin R12bb'si karboksi grubu için bir koruyucu grup ya da bir siyano grubu oldugu zaman, bu bilesik bazik ya da asidik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel formül (12bf) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Reaksiyonlarin sirasi, daha sonra genel formül (12bd)'nin bilesigi ile reaksiyona sokulacak olan, bu vasita ile genel formül (12bf)'nin bilesiginin elde edilebilecegi, genel formül (12ba)'nin bilesiginin bir asetilen bilesigine dönüstürülecegi sekilde degistirilebilir.

Genel formül (12bc) ya da (12bf) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3, 5a, 5b ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir.

Sema 1 ila 12 arasindakilerde tarif edilen bilesikler, 'örnek olarak Sema 13 ila 23 arasindakilerde tarif edilen metotlar ile elde edilebilir. 4 ixN 7 I ali/A125J L 81 (i 3 a) ( l SC) Sema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ya da 7'ye uygun olarak elde edilmis olan genel formül (13a) (burada X136i bir ayrilma grubudur, RH&i bir karboksi grup, bir korunmus karboksi grup, ya da -CONH-OR13b (burada R13b bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur), ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir katalizörün varliginda ya da yoklugunda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (13c) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (13c) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir. 2-x"° (1 4 !3) R `in/A ( 1 4 a) (1 4 c ) Genel formül (14a) (burada X143 ve X14b ortadan kaldirilacak olan gruplardir, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (14b) (burada R14a, R9-X2-, R9-X4-Y1-X2-, Q-Xl- ya da Q-Xl-Yl-XZ-'dir, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir katalizör'un varliginda ya da yoklugunda, bir bazin varliginda ya da yoklugunda, ve bir ligandin varliginda ve yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (140) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (140) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 4b, 5b, 12a ya da 12b'nin metoduna göre elde edilebilir. oiic i" i" ilani ,”34 A: A' Hidioiz "5;“ A? A OH Sema 12a ya da 12b'nin metoduna uygun olarak elde edilmis olan, genel formül gruptur, R15a bir korunmus karboksi grubu ya da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (15b) (burada X15b, -X2- ya da -X4-'t'ur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidrür ya da sodyum borohidr'ur gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, ve çinko klor`ur gibi bir metal tuzunun varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (150) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (150)'nin bilesigi asidik ya da bazik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel formül (15d) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (15d) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3 ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir.

C H [Rol: Rlêa (Roi O CNC" ß` A` msn) CNXM **î L/A Hidroliz CX ^ dAý/A'JLOH (16') (lßci (160) Sema 12a ya da 12b'nin metoduna uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (16a) (burada X165', bitisik bir metilen grubu ile -X1- ya da -X2-Y3-X3'ü olusturan bir gruptur, R16a bir korunmus karboksi grubu ya da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (16b) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidrür ya da sodyum borohidr'ur gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, ve çinko klor'ur gibi bir metal tuzunun varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (160) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde (16b) 4 ila 7 arasinda üyeli bir azot içeren doymus heterosiklik grubu temsil eder (burada q 0, 1,2, 3 ya da 4"u gösterir ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir). Daha sonra, genel formül (160)'nin bilesigi asidik ya da bazik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel formül (16d) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (16d) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3 ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir.

RVX'JZR' m oiic\xm,A2 _MELIH-.R°/x`i:i^x”" (1 7 a) (i ?c) Genel formül (17a) (burada X178, bitisik bir metilen grubu ile -X1- ya da -X2-Y3-X3'ü olusturan bir gruptur, X"b bir ayrilma grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (17b) (burada X17C -X2- ya da -X4-'t'ur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidr'ür ya da sodyum borohidr'ur gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, ve çinko klor'ur gibi bir metal tuzunun varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (170) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (170) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 4b, 5b, 12a ya da 12b'nin metoduna göre elde edilebilir. îß/XtazlL :1 0 “a Rs/x\N/x \ A2L :1 0 8 a (1 8 c) Sema 2, 3, 4a, 4b, Sa, 5b ya da 7'ye uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (18a) (burada X183 -X1- ya da -X2-'dir, Xlab bir ayrilma grubudur, RWi bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (18b) (burada X18C -X2- ya da -X4-'t`ur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (180) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (180) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir. .9. w. (1 9bJ “ Ni::: W X\ xm L/A îN1 CNB( isi (' 9 :l (i 9 Mc) Sema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ya da 7'ye uygun olarak elde edilmis olan, genel formül RW&i bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (19b) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel form'ul (190) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (190) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

R2 R"N\ 0 OHC\Xm Al N RIO. __ _.___ › q `î ,0 (2 0 a) (2 0 c) Sema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ya da 7'nin metoduna uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (20a) (burada X208, bitisik bir metilen grubu ile -Xi- ya da -X2-Y3-X3'ü olusturan bir gruptur, R2°a bir karboksi grubu, bir korunmus karboksi grubu ya da - CONH-ORZOb'dir (burada R2°b bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur), ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (20b) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidr'ur ya da sodyum borohidri'ir gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, ve çinko klor'ur gibi bir metal tuzunun varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (200) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (200) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir. ”15/ xîiix 7 R3' 0 0Hc.x,,. M N a“ JELI.. R,Xî`:i/\ Axzia LA` 'i' am Sema 2, 3, 4a, 4b, 5a, 5b ya da 7'nin metoduna uygun olarak elde edilmis olan, genel form'ul (21a) (burada X218, bitisik bir metilen grubu ile -Xî- ya da -X2-Y3-X3'ü olusturan bir gruptur, R21a bir karboksi grubu, bir korunmus karboksi grubu ya da - CONH-ORZib'dir (burada R21b bir hidroksi grubu için bir koruyucu gruptur), ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel form'L'il (21 b) (burada X21b -XZ- ya da -X4-'t'ur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidrür ya da sodyum borohidr'ür gibi bir indirgeme maddesinin varliginda, ve çinko klor'L'ir gibi bir metal tuzunun varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel form'ül (20c) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edil1n bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (210) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 1 ya da 2'nin metoduna göre elde edilebilir.

R' Hidroliz R› t22a} [22c› (22d) Sema 12a ya da 12b'ye uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (22a) (burada da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (22b) (burada X220 -X2- ya da -X4-'t'ür, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel formül (220) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir. Daha sonra, genel formül (220)'nin bilesigi asidik ya da bazik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel formül (22d) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel form'ul (22d) ile temsil edilen bilesikten, genel formül [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3 ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir.

Bu 24. i23b) Hidroliz O x`~AÃIL R XM) L/AlRzg; N\ ?ll ,A1 OH (238) (zac: (23d) Sema 12a ya da 12b'ye uygun olarak elde edilmis olan, genel formül (23a) (burada karboksi ya da bir siyano grubudur, ve diger semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik, genel formül (23b) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik ile, bir bazin varliginda ya da yoklugunda reaksiyona sokulur, bunun vasitasi ile genel form'ul (23c) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Daha sonra, genel formül (230)'nin bilesigi asidik ya da bazik kosullar altinda hidrolize edilir, bu vasita ile genel form'ul (23d) (burada semboller yukarida tanimlandigi gibidir) ile temsil edilen bir bilesik elde edilebilir.

Genel formül (23d) ile temsil edilen bilesikten, genel form'ul [1] ile temsil edilen bilesik, Sema 3 ya da 7'nin metoduna göre elde edilebilir.

Yukarida gösterilen sentez metotlarinin, reaksiyon adimlarinin sirasi gerektigi gibi degistirilebilir. Eger bir amino grubu, bir hidroksi grubu, bir formil grubu ve bir karboksi grubu, ilgili reaksiyon adimlarinda ve bunlarin ara bilesiklerinde elde edilen bilesiklerde mevcutsa, reaksiyonlar, koruma gruplari ile birlikte bunlarin korumanin kaldirilmasi için uzaklastirilmasi ya da uygun bir sekilde degistirilmis olan kombinasyonlarda kullanilmasi için gerçeklestirilebilir.

Aksi belirtilmedikçe, yukaridaki reaksiyonlarin herhangi birinde kullanilan bazin örnekleri, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum hidrojen karbonat, potasyum hidrojen karbonat, sodyum asetat, potasyum asetat, potasyum hidroksi t, sodyum hidroksi t, Iityum hidroksi t, sodyum amittir. sodyum metoksit, potasyum t-b'ütoksit, sodyum hidrür, Iityum hidr'ur, trietil amin, diizopropiletilamin, dimetilanilin, dietillanilin, piridin, pirrolidin ve N-metilmorfolindir.

Asit 'örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, fosforik asit ve polifosforik asit gibi inorganik asitler ve p-toluensülfonik asit, metansülfonik asit, trifloroasetik asit, formik asit ve asetik asit gibi organik asitlerdir.

Yogusma maddesi Örnekleri, 0- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N', N'- tetrametiluronyum hekzaflorofosfat, 1-(3-dimetilamin0propil) -3-etilkarb0diimid, hidroklorit, disikloheksilkarbodiimiol, 2-kloro-1-metilpiridinyum iyod'ur, 4- (4,6- dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il) -4-metilmorf0lin klori'ir, O-(7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N', N'-tetrametilur0nyum hekzaflorofosfat ve benzotriazol-1-iI-oksi-tris-pirolidin- fosfonyum hekzaflorofosfattir.

Bir asit klorür ya da bir asit anhidrit yolu ile yürütülen metodun kullanilmasi için kullanilan aktivatör örnekleri, tiyonil klorür, oksalil klorür, fosforil klorür, asetik anhidrit ve kloroformik esterlerdir.

Kataliz'orün ornekleri arasinda paladyum asetat, paladyum klorür, bis(trifenilfosfin) paladyum(ll) diklorür, tetrakis (trifenilfosfin) paladyum, bis(asetonitril) dikloropaladyum, bis(benzonitril) dikloropaladyum, tris(dibenzilidenaset0n) dipaladyum, bis(dibenzilidenaseton) paladyum, 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferrosendikloropaladyum, bis(trisikl0heksilfosfin) dikloropaladyum, bis (tri-o-tolilfosfin) dikloropaladyum, bis(tri-t-bütilfosfin) dikloropaladyum, (1,3-bis(2-t-büti|fosfin) imidazoliden) (3-klor0piridil) paladyum(H) diklorür, karbon üzerinde paladyum, paladyum hidroksi t ve bakir iyodür yer alir.

Ligandin örnekleri, tri-t-bütilfosfin, trisikloheksilfosfin, trifenilfosfin, trilolilfosfin, tribütil fosfit, trisikloheksil fosfit, trifenil fosfit, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrosen, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftil, 2-disikloheksilfosfino -2', 6'-dimetoksibifenil, 2- disikloheksilfosfin -2',4',6'-triizopropilbifenil, 2 triizopropilbifenil ve 2- (di-t-bütilfosfino) bifenil yer alir.

Oksitleyici maddeleri 'Örnekler arasinda, potasyum permanganat, krom oksit, potasyum dikromat, hidrojen peroksit, m-kloroperbenzoik asit, üre hidrojen peroksit ve eklenti/ ftalik anhidrit, t-bütil hidroperoksit ve sümen hidroperoksit, selenyum dioksit, kursun (lV) asetat, t-bütil hipoklorit, sodyum hipoklorit ve 1,1,1-triasetoksi-1,1- dihidr0-1,2-benzi0d0x0I-3 (1 H)-on gibi organik ve inorganik peroksitler bulunur.

Indirgeyici madde örnekleri, Iityum alüminyum hidrür, sodyum triasetoksiborohidrür, sodyum siyanoborohidrür, sodyum borohidrür, Iityum borohidrür ve diizobütilalüminyum hidrür, boranlar, sodyum ve sodyum amalgam gibi hidrojenlenmis kompleks bilesiklerdir.

Metal tuzunun örnekleri, çinko klorür, zirkonyum klorür, indiyum klorür ve magnezyum klorürdür. Çözücü sinirli degildir, eger ilgili reaksiyon kosullari altinda kararliysa, etkisizdir ve reaksiyonu engellemez. Çözücünün örnekleri, polar çözücüler (örnek olarak, metanol, etanol ve izopropanol gibi su ve alkollü çözücüler), etkisiz çözücüler (örnek olarak, kloroform, metilen klorür, dikloroetan ve karbon tetraklorür gibi halojenatlanmis hidrokarbon bazli çözücüler, dietil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran, 1, 4-di0ksan ve dimetoksietan gibi eter bazli çözücüler, dimetilformamit, dimetil sülfoksit, etil asetat, t-bütil asetat, asetonitril ve propiyonitril gibi aprotik çözücüler, benzen, toluen anol ve proolitil gibi aromatikler gibi ya da siklohekzan gibi hidrokarbonlar ve bu çözücülerin karisimlaridir.

Reaksiyon, -78 °C ila reaksiyonda kullanilan çözücü nün kaynama noktasina kadar seçilen uygun bir sicaklikta, normal basinçta ya da basinçli kosullar altinda ve örnek olarak mikrodalga isinlama altinda gerçeklestirilebilir.

Asagida, mevcut bulus, ara sentez 'Örnekleri, Örnekler ve Test Ornekleri ile daha ayrintili olarak tarif edilecektir. Bu bulusun bilesikleri, asagida sunulan Orneklerde açiklanan bilesikler ile sinirli degildir. Ornek 9 ila 14 arasindakiler, 109 ila 152 Aksi belirtilmedigi sürece, silika jel kromatografisinde kullanilan destek, KANTO CHEMICAL CO., INC. tarafindan üretilen Silika Jel 60N olmustur; NH tipi silika jel kromatografisinde kullanilan destek, FUJl SlLYSIA CHEMICAL LTD. tarafindan üretilen Chromatorex NH-DM1020 ve ters fazli silika jel kromatografisinde kullanilan destek YMC CO., LTD. 'nin ODS-A-AA12850 olmustur. Hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi, Merck Ltd. tarafindan üretilen PLC Plate Silica Gel 60F254'ü kullanmistir. Kullanilan Cellpure, Advanced Minerals Corporation'in bir ürünüdür.

Kullanilan bir faz ayirici, Biotage Ltd.'nin bir ürünüdürNMR spektrumu, tetrametilsilanin bir iç standart olarak kullanildigi proton NMR ile gösterilmistir ve 6 degeri ppm cinsinden gösterilmistir.

LC-MS'de, HPLC, Agilent 1100 kullanilarak ve MS (ESl) MicroMass Platform LC kullanilarak gerçeklestirilmistir. Asagidaki kolon, çözücü ve ölçüm kosullari kullanilmistir: Kolon: Waters, SunFireTM C18, 2.5 pm, 4.6x50 mm Kolon Çözücü: CHsCN (% CHsCN) 9 6.0 ila 6.3 dakika arasinda (% 99 CH30N) için gradyan elüsyonu LC hazirlama prosedürü GILSON Preparatif HPLC sistemini kullanmistir. LC hazirlama prosedüründe kullanilan kolon, çözücü ve ölçüm kosullari asagidaki Kolon: Waters, SunFireTM Prep C18, OBDTM 5.0 pm, 30x50 mm Kolon Çözücü: CH3CN (% Olçüm kosullari: 0 ila 2 dakika arasinda (% 10 CHaCN) 9 11 dakika (% 80 CHsCN) 9 13.5 dakika arasinda (% 95 CHsCN) için gradyan elüsyonu Orneklerde kullanilan kisaltmalar asagida gösterilmistir.

(+) - CSA: (+) - 10-kafur sülfonik asit AcOEt: Etil asetat AcOBu: n-Bütil asetat APCI: Atmosferik basinçta kimyasal iyonizasyon aq..: Sulu çözelti Boc: t-Bütoksikarbonil Bn: benzil Bu: Bütil DEAD: Dietil azodikarboksilat DlPEA: N, N-diizopropiletilamin DMF: N, N-dimetilformamid DMSO-de: heksadötorodimetilsüIfoksit ESI: Elektrosprey iyonlasmasi HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-iI) -N, N, N', N'-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat HOBt - H20: 1-Hidroksi benzotriazol monohidrat LC: Sivi kromatografisi LDA: Lityum diizopropilamid NMP: 1-metiI-2-pirolid0n PEPPSI: (1 ,3-bis(2,6-diizopr0pilfenil) imidazoliden) (3-kl0r0piridil) paladyum(ll) diklor'ür PdCI2(dppf) - CH20I2: 1 ,1'-bis (difenil) fosfin) ferrosenepailadyum(ll) klorür diklorometan kompleksi PdCI2(PPh3)2: Bis (trifenilfosfin) paladyum(ll) diklor'ür PPTS: Piridin 4-metiI-benzensülf0nat (p-Tol)3P: Tri (4-metilfenil) fosfin p-TsOH ' H20: p-Toluensulfonik asit monohidrat TBAF: Tetra-n-bütilamonyum flor'L`ir TEA: trietilamin TFA: Trifluoroasetik asit THF: Tetrahidrofuran THP: Tetrahidropiranit TMS: Trimetilsilil TIPS: Triizopropilsilil TsCI: 4-Metilbenzensülfonil klor'ür WSC.HCI: 1-EtiI-3- (3-dimetiamin0pr0pil) karbodiimid hidroklorür S: Singlet br. 5: Genis singlet d: Dublet dd: Çift dublet dt: Çift triplet m: Multipletler t: Triplet td: Üçlü dublet tt: Üçlü triplet q: Kuartet quin: kuintet Ilk olarak, mevcut bulusun bilesiklerini sentezlerken kullanilan ortak ara maddeleri sentezlemeye yönelik metotlarin bir açiklamasi sunulacaktir. Ara maddelerin sentezi için semalar asagida gösterilmistir. ni-”coon mi "coca 5009 coon coco( i ""10""C'DO'i “`"° '°° u"'cooa m* BM~u'**cooi ./ .v l 001.1“. WHO maçi wir `(2008 ..Il 'COOR w'_ 5' +-coo- Ar:: madde 5- 2 «R-Ve Harak-:rüi Ar:: 'manda '54 ' iIR'Eli Ar:: 13305: 9 ' HIZ-Me t'iuwbii'tri ET' 'II COOII ---- -- -..- ?Atik 10 E cooii ~ (tki-I] u'I`cooii V' __4 i “-5“ I rin?' N:: rviacdc 6 2 «R-Mv:: N:: 'name 10 1 iR-Eii 9 cami: o oomiu .. o fonda. o oouuin i IM::: ”i" i"coimo.mP ."13 A N"`CONMIHP › W W** 7 .Namaodct'g' i Arawiaojctîi Ara madde 1-1 sentezi Dietil [benzil(metil) amin0]pr0pandi0at 000& _E'PFL coca 3, COOEt CHC': BI"i/%00& Dietil bromopropandioat (8,5 9) kullanilarak, dietil [benzil(metil) amin0]pr0panedioat (Ara madde 1-1, renksiz yag) (6.7 9, % 67) elde etmek için literatürde tarif edilen gerçeklestirilmistir. ivis (ESI): + 1H NMR (, 3.82 Ara madde 1-2 sentezi Dimetil [benzil(metil) amin0]propandi0at COOMe a ” coom BrÄCOOMO CHJCN B'MN/Leman; Bir asetonitril (60 mL) N-metilbenzilamin (15 mL) çözeltisine, oda sicakliginda damla damla bir asetonitril (10 mL) dimetil bromomalonat (12 g) çözeltisi ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Tolüen (0.20 L) eklenmistir, çözünmeyenler süzülmüstür ve süzüntü azaltilmis basinç altinda konsantre edilmistir.

Artiga, tolüen (0.10 L) ve OH tipi silika jel (6.0 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 20 dakika karistirilmistir ve daha sonra süzülmüstür. Süzüntü, dimetil indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (, 3.79 Ara madde 2-2 sentezi ({[1-Metoksi- 3-(metilamino] -1,3-di0ksopr0pan-2-il] (metil)amino} metil)benzen S°°M° Menu, i MeOH Bir metanol (39 mL) dimetil [benzil(metil) amino]pr0pandioat (ara madde 1-2, 13 g) çözeltisine, oda sicakliginda bir 9 mol/L metilamin-metanol çözeltisi (14 mL) ilave edilmistir, ardindan karisimin oda sicakliginda 26 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir, ardindan organik katmani izole etmek için elde edilen artiga etil asetat ve su eklenmistir. Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik OH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 50/50 9 kloroform/ aseton = 95/5) ile saflastirilarak ({[1-met0ksi- 3-(metilamino) -1,3-di0ksopropan-2-il] (metil)amino} metil)benzen (soluk sari yag) (7.1 9% 56) elde edilmistir. 1H NMR (, Ara madde 3-1 sentezi (1) Dietil [(t-bütoksikarbonil) (metil)amino] propandioat (80420 510 Etoxpzo TEA _ o Dietil (metilamino) propandioat, literatürde tarif edilen sentez metodu (Tetrahedron, propandioatin ( ve di-tert-b'ütil dikarbonat (0.18 kg) ilave edilmistir. Karisim 14 saat oda sicakliginda karistirildiktan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, dietil [(t- bütoksikarbonil) (metil)amino] propandioat (ara madde 3-1, sari yag) (0.21 kg, % 82) elde etmek üzere OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 97/3 9 80/20) saflastirilmistir. 1H NMR (, [1.441, 1.48 (9 H, Ara madde 3-1 sentezi (2) Dietil [(t-bütoksikarbonil) (metil)amino] propandioat coosi lgââdg cooei B"~N)\coosi “'“z' B°°~N^coosi karisim, hidrojen atmosferinde 24 saat oda sicakliginda karistirilmistir.

Daha sonra reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik bir etanol (3.5 L) çözeltisine % 10 Pd-C (71 g) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 6 saat boyunca bir hidrojen atmosferinde tekrar karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, dietil [(t-bütoksikarbonil) (metil)amino] propandioat (ara madde 3-1, renksiz yag) (0.42 kg, % 74) elde etmek üzere OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 98/2 9 60/40) saflastirilmistir. ivis (ESI): - 1H NMR (, [1.441, 1.48 (9 H, Ara madde 4-2 sentezi N2-(t-büt0ksikarbonil) -N, N2, O-trimetiI-3-oksoserinamit l OEt MeOH Io Boc--lid l m* Boc- N YOl'itia Bir metanol (2.1 L) dietil [(t-b'utoksikarbonil) (metil)amino] propandioat (ara madde 3- 1, 0.21 kg) çözeltisine bir % 0 metilamin-metanol çözeltisi (67 mL) ilave edilmistir ve karisim 19 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Ilave olarak, % 40'Iik bir metilamin- metanol çözeltisi (23 mL) ilave edilmistir ve karisim, ayni sicaklikta 4 gün boyunca karistirilmistir. Daha sonra etil asetat (0.30 L) ilave edilmistir ve sitrik asit monohidrat (81 g) yavas yavas buzla sogutma altinda eklenmistir, ardindan karisim buzla sogutma altinda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra çökeltilmis olan kati süzülm'ust'ur ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, N2-(t-bütoksikarbonil) -N, N2, O-trimetil- 3-0ksoserinamit (ara madde 4-2, sari yag) (63 g, % 34) elde etmek 'üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 75/25 9 15/85) saflastirilmistir. 1H NMR ((2,99 Ara madde 5-2 sentezi (1) N, N2, O-trimetil- 3-oksoserinamit hidroklorür AcOEt "" 0 "Cl Boc-NNOW "”"`”"”' 1; OMe Bir etil asetat (0.19 L) N2-(t-büt0ksikarb0nil) -N,N2, O-trinietil- 3-oksoserinamit (ara ilave edilmistir ve karisim 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çökeltilmis olan kati süzülmüstür ve N, N2,O-trimetil- 3-0ksoserinamit hidroklorür (ara madde 5-2, beyaz kati) (39 g, % 84) elde etmek için etil asetat ile yikanmistir.

Ara madde 5-2 sentezi (2) N, N2, O-trimetil- 3-oksoserinamit hidroklor'üi' o." ,NH PdiOHiz açi 0._,i'iii HC I (80030 dioksan 1 l N COOMe mon HN" "600% Di-t-b'ütil dikarbonat (19 mL) ve % 20 paladyum hidroksi t-karbon (1.4 9), bir metanol (50 mL) çözeltisine ({[1-metoksi-3- (metilamino)-1, 3-dioksopropan-2-il] (metil) amino}metil) benzen (ara madde 2-2, 7.1 9)) ilave edilmistir ve karisim, bir hidrojen atmosferinde 3.5 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüst'ur ve çözücü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik THF (20 mL) çözeltisine, su sogutmasi altinda damla damla 5.7 mol/L-hidroklorik asit-1,4-di0ksan çözeltisi (50 mL) ilave edilmistir ve karisim, 1 saat 15 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. lPE (0.15 L) ilave edilmistir ve karisim, buzla sogutma altinda 15 dakika karistirilmistir. Çökeltilmis olan kati süzülmüstür ve N, N2,0-trimetil- 3-0ksoserinamit hidroklorür (soluk turuncu kati) (4.9 9, % 88) elde etmek için bir etil asetat-lPE (1 :2) çözücü karsimi ile yikanmistir. 1H NMR ( Ara madde 6-2 sentezi 4-iyodobenzoil klor'ur (13 g) ve N, N2, O-trimetil- 3-oksosermamit hidroklor'ur'un (ara madde ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilmistir, bundan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 1-iyod0-4 - {[1-metoksi-3- (metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil} benzen (Ara madde 6-2, beyaz kati) (14 g, % 68) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 70/30 9 0/100) saflastirilmistir. 1H NMR (, Ara madde 7-1 sentezi N-(t-bütoksikarbonil) -O-etiI-N-metil- 3-oksoserin îooa gg; cooii B°°\N cooiai **â Emnxcooisi Buzla sogutma altinda hazirlanan bir etanol çözeltisi ( potasyum hidroksi t (0.19 9), bir etanol (amino] propandioat çözeltisine (ara madde 3-1, 1.0 9) ilave edilmistir ve karisim 23 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda yogunlastirilmistir ve 1.0 mol/L-sodyum hidrojen karbonat sulu çözeltisi eklenmis, ardindan karisim etil asetat ile ekstre edilmistir. Sulu katman buzlu su ile sogutulmustur ve pH 2'ye ayarlamak için potasyum hidrojen sülfat ilave edilmistir, ardindan karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kurutucu süzülmüstür. Daha sonra N-(t-bütoksikarbonil) -O-etil-N-metil- 3-0ksoserin (ara madde 7-1, açik sari yag) (0.26 9, % 29) elde etmek için çözücü düsük basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, [2.811, Ara madde 8-2 sentezi N2-(t-bütoksikarbonil) -N,N2,O,2-tetrametil -3-oksoserinamit CONHMe gag; çomiiie Bocx Â mi..-, Boc` /X Bir asetonitril ( -N,N2,0-triretil- 3-0ksoserinamit (ara madde 4-2, 2.0 9) çözeltisine iyodometan ( eklenmistir ve karisim 20 saat boyunca oda sicakliginda kapali kosullar altinda karistirilmistir. iyodometan ( ilave edilmistir ve karisim, 3 gün boyunca oda sicakliginda kapali kosullar altinda karistirilmistir. Ilave olarak, iyodometan ( ilave edilmistir ve karisim, kapali kosullar altinda oda sicakliginda 1 gün boyunca karistirilmistir ve daha sonra 50 °C'de 9 saat boyunca kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi 14 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra potasyum karbonat süzülm'üstür. Sonra, sistem etil asetat ile yikanmistir ve reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, N2-(t-bütoksikarb0nil) -N, N?, O,2-tetrametil- 3- oksoserinamit (ara madde 8-2, sari yag) (1.5 9, % 78) elde etmek üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 70/30 --> 100/0) saflastirilmistir. 1H NMR (, 2.85 (3 H, d, Ara madde 9-1 sentezi O-etiI-N,N2,2-trimetil- 3-0ksoserinamit COOEt CONHMe Bir THF ( çözeltisine, buzla sogutma altinda ilave edilmistir ve karisim, kapali sartlar altinda oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Çökeltilmis olan kati süzülm'üstür ve süzünt'ü konsantre edilmistir. Elde edilen artik, O-etil-N-N2,2-trimetil- 3-0ksoserinamit (ara madde 9-1, sari yag) (2.0 9, % 89) elde etmek 'üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan el'üsyonu = 100/0 9 93/7) saflastirilmistir. ivis (ESI): + 1H NMR (, 2.30 Ara madde 9-2 sentezi N,N2,O,2-tetrametil- 3-0ks0serinamit hidroklor'ür 4N HCIl dloksan BMN/Room ` HN { COOMo N2-(t-bütoksikarbonil) -N,N2-O-2-tetrametil -3-oksoserin amitin (ara madde 8-2, 1.5 gram) bir dioksan ( çözeltisine bir 4.0 mol/L-hidroklorik asit-dioksan çözeltisi ( buz ile sogutma altinda eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 18 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra, N,N2,0,2-tetrametil- 3-oksoserinamit hidroklor'L'ir (ara madde 9-2, beyaz kati) (1.1 9, % 98) elde etmek için reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. 1H NMR (, 2.68 (3 H, d, Ara madde 10-1 sentezi iyodobenzen DIPEA (, O-etil-N,N2,2-trimetil 3- oksoserinamidin (ara madde 9-1, 0.25) bir kloroform çözeltisine (, buz ile sogutma altinda eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 40 dakika karistirilmistir, bundan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 1-{[1-etoksi- 2-metil -3-(metilamin0)-1, 3-dioksapr0pan-2-il] (metil)karbomoil} -4-iy0dobenzen (ara madde 10-1, sari yag) (0.209, % 72) elde etmek için, NH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etik asetat = 70/30 9 35/65 gradyan elüsyonu ile) araciligi saflastirilmistir. 1H NMR (, 2.88 Ara madde 10-2 sentezi iyodobenzen o CONHMe CONHMe (metil)karbamoil} benzen (ara madde 6-2, 2.6 9) çözeltisine iyodometan ( ilave edilmistir. Su sogutmasi altinda potasyum karbonat (1.4 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1.5 saat boyunca karistirilmistir, iyodometan ( ve potasyum karbonat (0.46 9) eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Etil asetat eklenmistir ve Çözünmeyen maddeler süzülerek ayrilmistir.

Süzüntüye su ilave edilmistir ve karisim, 1 mL/L-hidroklorik asit kullanilarak pH 5'e ayarlanmistir, böylece organik katman izole edilmistir. Oz'L'it, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülm'ustür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-[[1-met0ksi -2-metiI-3-(metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamolil} - 4-iy0d0benzen (renksiz yag) (2.3 9% 82) elde etmek için, OH tipi silika jel kolon saflastirilmistir ve ilave olarak OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile daha da 1H NMR (, Ara madde 11 sentezi 1-{[2-karboksi- 1-(metilamin0)-1 -oksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} -4-iy0d0benzen 0 CONHMa aqKOH o CONHMe iyodobenzenin (ara madde Çözeltisine bir 1.7 mol/L-potasyum hidroksi t sulu çözeltisi ( eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, % 10'luk bir sulu sitrik asit çözeltisi ile pH 5'e ayarlanmistir ve bir kIoroform-metanol karisimi ile özütü çikarilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve daha sonra çözücü 1-{[2-karboksi- 1- (metilamino)-1 -oksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} -4-iy0dobenzen (ara madde 11, portakal rengi kati) (91 mg, °/o 80) elde etmek için çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR ( Ara madde 12 sentezi 2-[(4-iy0dobenzoil) (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamit NHzoTHP j jîNHMe DIPEA 9 CONHMe D "r 4 COOH __,_____DÄL__, i \ ' N+CONHOTHP karboksi-1 -(metilamino)-1 -oksopropan-2-il] (metil)karbamoil}- 4-iyodobenzenin (ara madde 11, 81 mg) ve HATU'nun ( çözeltisine buz ile sogutma altinda eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Su eklenmistir ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Daha sonra, organik katman, brin ile yikanmistir ve magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur.

Kurutucu süzülmüstür ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 2-[(4-iyod0benzoil) (metil)amino] -N,2-dimetiI-N'- (tetrahidr0-2H-piran-2-iloksi) propandiamid (ara madde 12, açik sari yag) (59 mg, % 57) elde etmek 'üzere NH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan eli'isyonu = 10010 9 95/5) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Ara madde 13-1'in Izolasyonu iyodobenzen o CONHMo 0 CONHMa isJ N'î `COOEi OZ H kolon '73 m" `N'G`COOEt i 5.___4 ' 1-{[1-etoksi-2-metiI-3- (metiamino) -1,3-dioksopr0pan-2-il] (metil)karbamolil} -4- iyodobenzen (ara madde ile izole edilmistir ve saflastirilmistir. Saflastirma asagidaki kosullar altinda gerçeklestirilmistir:(Izolasyon kosullari: kolon: CHIRALCELOZ-H, kolon boyutu: 3 cm akis hizi: 85 mL/dak, kolon sicakligi: 25 °C, tespit dalga boyu: 240 nm).Sonuç olarak, iyodobenzen (ara madde 13-1 açik sari bir yag elde edilmistir (0.12 kg).

Ara madde 14 sentezi 1-{[(28)-2-karboksi- 1-(metilamin0)-1 -oksopropan-2-il] (metil)karbamoilil} -4- iyodobenzen oNîlNHMo aqKOH 0 CONHMe /\ coosi WM” \ -N _, cooii Su (54 mL) içindeki bir potasyum hidroksi t (15 g) çözeltisi, 1-{[(2S)-1-etoksi-2-metil- 3-(metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil)- 4-iyodobenzenin (ara madde çözeltisine oda sicakliginda damla damla ilave edilmistir ve karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir.

Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda su (0.36 L) ve 12 mol/L hidroklorik asit (36 mL) karisimina damla damla ilave edilmistir ve karisim, buz ile sogutma altinda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Çökelti süzülm'üstür ve buz ile sogutulmus suyla yikanmistir.

Elde edilen katilarin etil asetat (75 mL) ve su (25 mL) içindeki bir süspansiyonu, 30 dakika boyunca karistirilmistir, daha sonra süzülerek ayrilmistir ve 1-{[(28)-1-et0ksi- 2-metil- 3-(metilamin0) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil)- 4-iy0d0benzen (ara madde 14, beyaz kati) (21 g, % 62) elde etmek için etil asetat ile yikanmistir. 1H NMR (, Ara madde 15 sentezi (28)-2-[(4-iy0dobenzoil) (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidr0-2H-piran-2-iloksi) propandiamit Niizomp q CONHMe DIPEA o SONHMe N; cooi~i _WF \ N/gcomiomi› 1-{[(28)-2-karboksi- 1-(metilamin0)-1 -oksopropan-2-il] (metil)karbamoil} -4- iyodobenzenin (ara madde 14, 4.0 9) ve O-(tetrahidropiran-Z-il) hidroksi Iaminin (1.6 9) bir DMF (16 mL) çözeltisine ve DIPEA ( su ile sogutma altinda eklenmistir. Karisim, 2 saat boyunca buzla sogutma altinda karistirilmistir ve daha sonra 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.Su ve etil asetat sira ile eklenmis ve organik katman izole edilmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. OH tip silika jel (4.0 9) eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 10 dakika boyunca süzülmüstür. Daha sonra silika jel süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artiga karisik bir çözücü (lPE: etil asetat = 10:1) ilave edilmistir ve süpernatant kisim çikarilmistir. Bu prosedür iki kez tekrar edilmistir ve sonra ortaya çikan artiga bir etil asetat ( çözücü karisimi ilave edilmistir.KatiIar, (28)-2-[(4-iyod0benzoil) (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- elde etmek üzere süzülerek toplanmistir. Buna ilave olarak, süzüntüden elde edilen artik, (23)-2-[(4-iy0d0benzoil) (metil)amino] -N,2-dimetiI-N'- (tetrahidro-2H-piran-2- iloksi) propandiamit (ara madde 15, beyaz kati) (1.7 9, % 34) elde etmek için OH tip silika jel kolon kromatografisi (etil asetat! hekzan = 50/50 gradyan elüsyonlu kloroform/ aseton = 100/0 9 85/15) tarafindan saflastirilmistir. 1H NMR (, [1.831, 1.84 (3 H, Ara madde 16 sentezi Dietil [(4-iy0dobenzoil) (metil)amino] (metil)pr0pandi0at 1" )`ci 0 600& COOE' Maun, DIPEA g,,c0051 THF ciiciJ I Bir THF (0.51 L) dietil br0m0(metil) propandioat (81 g) çözeltisine, buzla sogutma altinda ilave edilmistir ve karisim, kapali sartlar altinda oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Çökeltilmis olan kati süzülm'L'ist'ür ve süzüntü konsantre edilmistir. Elde edilen artik, bir sari yag (38 g) elde etmek üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan el'üsyonu = ve 4-iy0dobenzoil klor'ur (53 9), bu ile sogutma altinda sari yagin (38 9) bir kloroform çözeltisine (0.53 L) eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir, bundan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti NH tipi silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 30/70 --> 0/100).IPE eklendikten sonra, çökeltilmis olan kati süzülerek toplanmistir ve dietil [(4- iyodobenzoil) (metil)amino] (metil)pr0pandi0at elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 10010 9 95/5) (ara madde 16-1, beyaz kati) (3.3 9, 2 asamada verim: % 1.1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, Daha sonra, mevcut bulusun bilesigi hazirlama islemi, Orneklere referans ile detayli olarak tarif edilecektir. 2-[(BifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino) -N-hidroksi - N' -metilpropanediamit (Bilesik 1) buzlu sogutma altinda ilave edilmistir ve karisim ayni sicaklikta 30 dakika boyunca ve sicaklik oda sicakligina getirilince 1 saat boyunca karistirilmistir. Su reaksiyon karisimina eklenmistir ve sistem kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur ve kurutucu süzülmüst'ür; daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-{[1-met0ksi-3- (metil]amino) -1,3-dioksopr0pan-2-il] (metil)karbamoil} bifenil (sari kati) (3 g, % 86) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanil ile gradyan el'üsyonu = 98/2 -) 90/10) saflastirilmistir. ivis (ESI); +, 339 (MW 1H NMR (, im' HNMe 0 I0 %50 NHzOH suda 0 `F0 u.` JJN ~. OM. MGOH-THF l.` k 1., H metoksi-S- (metil]amin0) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoi|} bifenilin (30 mg) bir THF ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol = 8/1) ile saflastirilmistir. lPE eklendikten sonra, çökeltilmis olan kati süzülerek ayrilmistir ve kurutularak 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 1, açik sari kati) (17 mg, % 59) elde edilmistir.

M8 (ESI): ' 1H NMR (, N-hidroksi -N'-metiI-2- (metil{[4- (metilamino) bifeniI-4-il] karbonil} amino)propandiamit (Bilesik2) 0.4/ Mel 9' , i Nail B' Bo::` ,in / DMF BOC`N' / (1) % 60 Sodyum hidrür ( t-bütil(4- edilmistir ve karisim 18 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Etil asetat ve su reaksiyon karisimina eklenmis ve organik katman izole edilmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.

Daha sonra kurutucu süzülmüstür, bundan sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Artiga hekzan eklenmistir ve çökeltilmis olan kati, t-bütil=metil (4- 70) elde etmek üzere süzülerek toplanmistir. 1H NMR (, PdClz(PPh3)2 i DMF BOCxT/ký dioksaborolan-Z-il) fenil)karbamatin bir DMF'si (17 mL) ve 4-iyodobenzoik aside (420 mg) eklenmistir, ve karisim bir nitrojen atmosferi içerisinde 90î3'de 3.5 sa at boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin sogumasina izin verilmesinden sonra, etil asetat ve su eklenmistir, ve karisim 1 mol/L hidroklorik asit ile pH 3'e ayarlanmistir.

Organik katman izole edilmistir ve özüt sira ile su ve brin ile yikanmistir. Sistem susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus ve silika jel (10.0 9) eklendikten sonra, karisim oda sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilmistir. Kurutucu ve silika jel süzülmüstür ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Artiga hekzan eklenmis ve çökeltilmis olan kati süzülerek toplanmis ve bir IPE/hekzan = çözücü karisimi ile yikanmistir. Elde edilen katiya IPE eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 15 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra, geri kalan kati, 4'- ((t- bütoksikarbonil) (metil)amino) bifeniI-4-karboksilik asit (açik kahverengi kati) (396 mg, % 71) verecek sekilde süzülerek toplanmistir. 1H NMR (, 7.41 (2H, d, J=8.5 13.14 (1H, br. s.) iOH HATU0 A ! O DWEA [ \` `T i \ 9) ve DIPEA ( (metil)amino) bifenil-4-karboksilik asidin ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Organik katmani izole etmek için reaksiyon karisimina etil asetat ve su eklenmistir ve ozüt sira ile su ve brin ile yikanmistir. Sistem susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kurutucunun süzülerek ayrilmasindan sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Artik, 4-((t-bütoksikarb0nil) (metil)amino) -4'-(((2-metoksi-1 - ((metilamino)karb0nil) -2-0ksoetil) (metil)amin0) karbonil)bifenil (beyaz köpük) (73 mg, % 51) elde etmek üzere silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 1/3) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, (li o o., ..miH 1 ::V- *94' 0 anlzol MoOH (Ik: 5% I 0 BOCt | Z ~. 1 I (4) TFA ( (metil)amino) -4'-(((2-metoksi-1 -((metilamino)karbonil) -2-oksoetil) (metil)amino) karbonil)bifenilin (60 mg) bir anizol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina IPE eklenmis ve süpernatant uzaklastirilmistir. Elde edilen artigin bir metanol ( çözeltisine % 50 sulu bir çözelti ( hidroksi Iamin ilave edilmistir ve karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmistir ve karisim 6 mol/L hidroklorik asit ile pH 6'ya ayarlanmistir. Daha sonra, organik katmani izole etmek için etil asetat ilave edilmistir ve sulu katman, etil asetat ile ekstre edilmistir.

Ozüt susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kurutucunun süzülerek ayrilmasindan sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, N-hidroksi -N'-metiI-2- (metil{[4- (metilamino) bifenil-4-il] karbonil} amino)propandiamit (20 mg, % 42) elde artik üzere hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol = 5/1) ile saflastirilmistir.

N-hidroksi -2- [{[4*-(metoksimetil)bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amin0]- N'-metil propandiamit (Bilesik 4) KYS' NaOMe -. `° 0: ;A 80 Br\/'\/ MeOH PdCI2(dppl)CH,C|, ,OVL' ,.

KOAc,DMSO (1) Oda sicakliginda bir metanol (40 mL) 1-br0mo-4- (bromometil) benzen (5.0 9) çözeltisine % 28 sodyum metoksit-metanol çözeltisi (5.0 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 21 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmistir ve karisim dietil eter ile ekstre edilmistir, ardindan organik katman susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artigin DMSO çözeltisine boyunca ve etil asetat (0.10 L) ilave edilmistir ve çökertilmis olan çözünmeyen maddeler süzülm'ust'ur. Süzünt'u etil asetat ile ekstre edilmistir ve organik katman brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülm'üst'ur ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 2- elüsyonu = 90/10 9 80/20) ile saflastirilmistir. ivis (ESI): 249 (ivi+H)+ 1H NMR (, 4.48 (2 H, CS2COJ ' 5101! (2) Etil 4-iyod0benzoat (5.5 9), tetrakis(trifenilfosfin) paladyum (1.2 9) ve sezyum karbonat (9.8 9), Ornek 3-(1)'de elde edildigi sekli ile, 2-[4-(metoksimetil)fenil] - eklenmistir. Karisim 80 c(3'de 30 dakika boyunca kari stirilmistir ve sonra çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, etil 4'-(met0ksimetil) bifeniI-4-karb0ksilat (açik sari kati) (3.5 9, °/o 80) elde etmek üzere OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 85/15) ile saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): + 1i-i NMR (, 8.15 (2 H, m) 05' 2M sulu NaOH .

/Oxh L //i /o` /4 (3) Etanol (20 mL) ve sodyum hidroksi tin 2.0 mol/L sulu bir çözeltisi (10 mL), Ornek mL) çözeltisine eklenmistir ve karisim 80 cC'de 1 saat kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmistir ve karisim sulu bir hidroklorik asit çözeltisi ile nötrlestirilmistir. Daha sonra, 4'-(metoksimetil) bifeniI-4-karb0ksilik asit (gri kati) (30 g, ivis (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 7.41 - 7.43 (2 H, 1 OH Hci H 6 K( 'I' ovû/V im Vû” (4) Ara madde 'de elde edildigi sekli ile, DMF ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim 80 “C'de 30 dakika boyunca kari stirilmistir.

Daha sonra reaksiyon karisimina brin eklenmistir, karisim etil asetat ile ekstre edilmistir ve organik katman susuz magnezyum sülfat `üzerinde kurutulmustur.

Kurutucu süzülmüst'ur ve süzünt'ü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir.Nihai artik, 4-(met0ksimetil) -4'-{[1-met0ksi-3- (metilamino) -1,3- dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifenil (sari yag) (0.40 9, % 69) elde etmek için NH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = M8 (ESl/APCI Ikili):' 1H NMR (, 0 03.?" .. 0 O'ây'NK (5) Etanol ('te elde edildigi sekli ile, 4-(met0ksimetiI)-4'-{[1-metoksi-3- (metilamino) -1,3- dioksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} bifenilin (0.40 9) bir tetrahidrofuran ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir.

Daha sonra reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve preparatif silika jeli ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol = 85/15) ile saflastirilmistir. IPE eklenmistir ve çökeltilmis olan kati süzülmüstür ve kurutularak N- hidroksi -2 -({[4'-(met0ksimetil) bifenil-4-il] karbonil}(metil)amino] -N'- metilpropandiamit (Bilesik 4, pembe kati) (0.18 9% 46) elde edilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 4.51 kullanimi ile Ornek 3'tekiler ile ayni metotlar tarafindan sentezlenmislerdir.

N-hidroksi -N'-metil- 2-[metil({4'-[3- (m0rf0lin-4-il) propoksi-bifeniI-4-il} karbonil)amino] propandiamit (Bilesik 7) N-hidroksi -N'-metiI-2- (metil{[4- (metilamino) bifeniI-4-il] karbonil} amin0)propandiamit 4-metilbenzensülf0nat (Bilesik 7b) l i K2003,KIDMF \ |' J / 2)PPTS.EtOH 1 (1) 2-(3-Kloropropoksi) tetrahidro-2H-piran (11 g), potasyum karbonat (11 g) ve potasyum iyodür ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, 100 °C'de 5 saat boyunca kari stirilmistir.

Reaksiyon karisimina su eklenmistir ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir. Daha sonra, organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artigin bir etanol ( ilave edilmistir ve karisim, 1 saat boyunca 60 cC'de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, 4'-(3-hidroksi propoksi) bifenil-4- karbonitril (beyaz kati) (12 g,% 88) verecek sekilde OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 80/20 9 20/80) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 3.87 - 3.91 (2 1lTsCl. Plridln. CHCI; .T :A NI," A0 iJ ,ýJ /' 2) ','__`\i (2) TsCl (12 g) ve piridin (10 mL), Ornek 4-(1)'de elde edildigi gibi 4' - (3-hidroksi propoksi) bifeniI-4-karbonitrilin (5.1 9) bir kloroform (0.1 L) çözeltisine eklenmistir ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina kloroform eklenmistir ve karisim bir 1.0 mol/L hidroklorik asit sulu çözeltisi ve bir 1.0 mol/L sodyum hidrojen karbonat sulu çözeltisi ile yikanmistir. Organik katman susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulduktan sonra, kurutucu süzülmüstür; ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artiga lPE eklenmistir ve çökeltilmis olan kati süzülerek toplanmistir. Daha sonra etanol (40 mL) ve morfolin ( eklenmistir ve karisim, 80 °C'de 1 saat boyunca kari stirilmistir.

Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen tortu, 4'- elde etmek üzere OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 90/10) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 2.44 - 2.59 (6 H, i' Kombo L\ r^N^V`0 / 'W (MMO ' Cd ElOH Cd (3) Ornek 4-(2)'de elde edildigi sekli ile, 4'-[3-(morfolin-4-il) propoksi]bifenil- 4- karbonitrilin (5.1 9) bir etanol (0.12 L) çözeltisine 8.0 mol/L potasyum hidroksi tin sulu bir çözeltisi (40 mL) ilave edilmistir, ve karisim 12 saat boyunca geri akitilmistir. Çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artiga su (0.20 L) eklenmistir. Buzla sogutma altinda, karisimi nötrlestirmek için konsantre hidroklorik asit (25 mL) ve 1.0 mol/L potasyum hidrojen sülfat sulu çözeltisi (30 mL) ilave edilmistir. Çökelti kati süzülmüstür ve daha sonra 4'-[3-(morfolin-4-il) propoksi]bifenil- 4-karboksilik asit (beyaz kati) (5.5 9, % 100) elde etmek Için su ile yikanmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 3.75 - 3* .--___...._. ,.. ,0 1 3 (`N V`0' / oipemiiir 5 N ° (4) Ara madde ve DIPEA ( propoksi]bifenil- 4- karboksilik asidin ( Çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimina sulu bir sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilmistir ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-(metoksimetil)- 4'-{[1-metoksi-3- elde etmek için NH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 0/100) saflastirilmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): 484 (ivi+H)+, ' 1H NMR (, 2.48 - 2.50 JIJ g Itil-HT. Er'îöT/:igf 0 (5) Etanol (`te elde edildigi sekli ile, 4-{3-[(4*- {[1-metoksi-3-(metilamino)-I,3-di0ksopropan-2-il] (metil)karbamoil} bifeniI-4-il)oksi] propil}m0rf0lin ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform / metanol = 90/10) ile saflastirilmistir ve daha sonra N-hidroksi - N'-metiI-2- [metil({4'-[3- (m0rf0lin-4-il) propoksi] bifeniI-4-il} karbonil)amin0] propandiamit (Bilesik 7, açik kahverengi kati) (43 mg, % 39) elde etmek 'üzere etil asetat/ hekzandan yeniden kristallestirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.41 - (6) N-hidroksi -N'-metiI-2- [metil ({4 '- [3- (morfolin-4-il) propoksi] bifeniI-4-il}karbonil) amino] propandiamidin (Bilesik 7, 24 mg) bir THF ( süspansiyonuna Ornek 4- (5)'de elde edildigi gibi, p-TsOH - H2O (9.5 mg) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 10 dakika boyunca karistirilmistir. Çökelti, N-hidroksi - N'-metiI-2- metilbenzensüifonat (Bilesik 7b, beyaz kati) (26 mg,% 79) elde etmek için süzülerek toplanmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): - 1H NMR (, 2.83 (3H, br.

N-hidroksi - N'-metil-2- [metil(4-{[4- (1,4-0ksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} benzoil)amin0] propandiamit (Bilesik 168) 1 mum), (f \ 051 /^`\\ OEI Cul, TEA / 5817-5820) tarif edilen sentez metodu ile ayni ayni metot ile elde edilmistir, bir THF (0.25 L) çözeltisine eklenmistir. Karisim 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir, ve reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, etil 4-[(4- formilfenil) etinil]benzoat (sari kati) (16 g, % 69) verecek sekilde OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ kloroform ile gradyan eli'isyonu = 80/20 9 0/100) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.40 (2 H, q, . , ,4 1iTEA.Acoii I _I ß \ ziNaBnmAci, .0'\ ,As/V H` 4.42 ciiciJ ( I 13 i (2) 1,4-Oksazepan hidroklor'ür (1.6 9) ve asetik asit ('te elde edildigi sekli ile etil 4-[(4-formilfenil) etinil)benzoatin (2.1 9) bir kloroform (20 mL) çözeltisine eklenmistir ve karisim 3.5 saat boyunca oda sicakliginda ve daha sonra 2 saat boyunca 60 °C'de kari stirilmistir. Daha sonra, sodyum triasetoksiborohidrid (2.7 9) eklenmistir ve karisim, oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüst'ür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, etil 4-{{4- (I,4-0ksazepan- 4-ilmetil)fenil] etinil}benzoat (sari kati) (1.5 9, % 52) verecek sekilde OH tipi silika jel saflastirilmistir. 1H NMR (, 1.85 - 1.94 (2 H, (3) Sodyum hidroksi tin bir % 10 sulu çözeltisi ( ve su (10 mL) içerisindeki, Ornek 5-(2)'de elde edildigi sekil ile, etil 4-{[4-(1,4 - oksazepan-4-ilmetil) fenil]benzoatin (1.5 9) bir çözeltisine eklenmistir. Karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, ve daha sonra reaksiyon karisimi asetik asit ( ile nötrlestirilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve su eklenmistir. Çökeltilmis olan kati süzülmüstür ve kurutularak 4-{[4-(1,2,4- oksazepan- 4-ilmetil) fenil]etinil} benzoik asit (beyaz kati) (0.92 9, % 67) elde edilmistir. 9 wsciici o \..-.0 (Ikon 01954 "NT/Lu 0`, o , 4,_ / OMF . ,4 ' (4) Ornek 4-(4)'teki ile ayni reaksiyon, 4-{4-[(4- {[1-metoksi-S-(methylamino)- 1,3- dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} fenil)etinil]benzil}- I,4-0ksazepan (beyaz kati) Oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} benzoik asit (0.25 9) ve N,N2,0-trimetil- 3- oksoserinamit hidroklor'ür (ara madde 5-2, 0.18 9) kullanilarak gerçeklestirilmistir. 1H NMR (, 2.64 - 2.77 (4 H, 1111' 3 i MN' i^l›""`\:1l'""~( Evo: %50 SUIU NHzOH (1) You 0;_ .. _545: ._ 0 EIONJHF i l 'i' H OH i n 1! J (5) Ornek 4-(5)'teki ayni prosedür, N-hidroksi -N'-metiI-2-[metil (4-{[4-(l,4- oksazepan- 4-ilmetil) fenil]etinil}benzoil) amino]pr0pandiamit (Bilesik 168, beyaz kati) (40 mg, % 37) elde etmek için, Ornek 5-(4)'te elde edildigi sekli ile, 4-{4-[(4- {[1-metoksi-3- (metilamin0)- 1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbam0il} fenil)etinil]benzil}- I,4- oksazepan (beyaz kati) (0.11 9) kullanilmak sureti ile gerçeklestirilmistir. 1H NMR (, 2.65 - 2.81 (4 H, 2-({[4-(4- Siklopropilbüta-1, 3-diin--il) fenil]karbonil} (metil)amin0) -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 507) o PdippiiJizci, \ benzoik asit metil esterin (2 (95 mg, Cul (52 g), diizopropilamin ( bir nitrojen atmosferi içerisinde su sogutmasi altinda eklenmistir, ardindan karisim 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Etil asetat ve su eklenmistir, ve karisim organik katmani izole etmek için 6 mol/L hidroklorik asit ile pH 5'e ayarlanmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur, ve daha sonra kurutucu süzülm'ust'ur. Çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, OH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 95/5 9 92/8) ile saflastirilmistir. Elde edilen katiya hekzan eklenmistir. 4-(4-siklopr0pilbüta-1, 3-diin-1- il) benzoik asit metil ester (açik kahverengi kati) (0.31 9, % 51) elde etmek için süzülmüstür. 1H NMR (, 1.37 - 1.47 (1 H, i y °M° r.` "~ JkOH 4) sulu NaOH l* dioksan j/ (2) Metanol ( ve sodyum hidroksi tin bir % 20 sulu çözeltisi ('de elde edildigi sekli ile, 4-(4-siklopropilbüta-1, 3-diin- 1-il) benzoik asit metil estere (0.31 9) eklenmistir, bundan sonra karisim oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistirEtil asetat ve su eklenmistir, ve karisim organik katmani izole etmek için 6 mol/L hidroklorik asit ile pH 3'e ayarlanmistir.

Ozüt, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, ve daha sonra kurutucu süzülmüstür. Çözücü, 4-(4-siklopropilbüta-1, 3-diin-1-il) benzoik asit (koyu kahverengi kati) (0.28 g, % 94) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 7.63 (2 ”Pr/"ufo" l r' \ ' `on HATU N . 1' , DlPEA /*~/J`N^Y°\ (3) HATU ('de elde edildigi sekli ile, 4-(4- siklopropilbüta-1, 3-diin-1-il) benzoik asidin ( çözeltisine eklenmistir, bundan sonra karisim oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistir.

Daha sonra N,N2,0-trimetil- 3-0ksoserinamit hidroklorür (ara madde 5-2, 059 g) ilave edilmistir ve karisim, 40 dakika boyunca 70 T) ila 80 °C arasinda kari stirilmistir.

Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve organik katmani izole etmek için etil asetat ve su eklenmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve daha dioksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} benzen (kahverengi yag) (0.81 9) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, o %1 o \ i , F %50 sulu NHzOH M 7 N Y 08 metoksi-3- (metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il) (metil) karbamoil}benzenin (0.81 9) bir metanol ( çözeltisine buz ile sogutma altinda hidroksi laminin % 50 sulu bir çözeltisi ( ilave edilmistir. Karisim, buz ile sogutma altinda 30 dakika boyunca karistirildiktan sonra, 2.5 saat boyunca su sogutmasi altinda karistirilmistir. Hidroksi lamin % 50 sulu bir çözeltisi ( ilave edilmistir; bundan sonra karisim, su sogutmasi altinda 30 dakika boyunca karistirilmistir, reaksiyon karisimina etil asetat ve su ilave edilmistir ve karisim, 6 mol/L hidroklorik asit ile pH 6`ya ayarlanmistir, bundan sonra organik katman izole edilmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artiga kloroform ve lPE ilave edilmistir ve karisim süzülmüstür. Elde edilen kati, 2- ({[4-(4- sikropropilbüta-1,3-diin-1-il) fenil]karbonil}(metil)amino)- N-hidroksi -Nr- etmek üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol = 10/1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 1.41 - kullanimi ile Ornek 3'teki ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2-[(BifeniI-4-ilkarbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N'- [(5-metil-1,2-oksazol-3-il) metil]propandiamit (Bilesik 172) °\›°” luk/Ex)- 0 RH 8012`“ 05( - ....› BOCN !05: 11051150 0 (1) N-(t-bütoksikarbonil) -O-etiI-N-metiI-3-0ksoserin (ara madde 7-1, 2.3 g), 1-(5- metil- ve kloroform (24 mL) gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, ve kurutucu süzülmüstür. Daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, 3-({[N- (t-bütoksikarbonil) -O-etiI-N-metiI-3- oksoseril] amino} metil -5-metiI-1,2-oksazol (soluk sari yag) (2.1 9, % 67) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 98/2 9 92/8) ile saflastirilmistir. ivis (ESI): ' 1H NMR (, [138], 1.48 (9 H, 8 051 m HCIIAcOEt ci î (2) 4.0 mol/L hidroklorik asit-etil asetat (1.0 mi), Ornek 7-(1)'de elde edildigi sekli ile 3-({[N- (t-bütoksikarbonil) -O-etil-N-metil-3-oksoseril] amin0} metil -5-metiI-1,2- oksazolun (030 9) bir etil asetat ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen artiga, buzlu su ile sogutma altinda, kloroform ( ilave edilmistir, bundan sonra karisim, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 3-({[N- (t-bütoksikarbonil) -O-etil-N-metiI-3-0ksoseril] amin0} metil -5-metil- 1,2-0ksazol (renksiz yag) (0.15 9, % 40) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan el'üsyonu = 98/2 9 96/4) ile saflastirilmistir. ivis (ESI): - 1H NMR (, 2.97 - 3.04 (3 Lu” %50 sulu NHzoH 9 T (3) Ornek 7-(2)'de elde edildigi sekli ile, 3-({[N- (bifeniI-4-ilkarbonil) -O-etiI-N-metil- 3- ilkarbonil) (metil)amino] -N-hidroksi -N' - [(5-metil-1,2-0ksaz0l-3-il) metil]propandiamit (Bilesik 172, beyaz kati) (63 mg, % 45) elde etmek için Ornek 4-(5) ile ayni prosedür uygulanmistir. 1H NMR ( karsilik gelen malzemelerin kullanimi ile Ornek 7'deki ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2-[(BifeniI-4-ilkarb0nil) amino]-N-hidr0ksi - N',2-dimetilpr0pandiamit (Bilesik 164) (1) 4-Fenilbenzoil klorür (4.3 9) azar azar buz ile sogutma altinda bir kloroform (80 mL) dietil aminopropanedioat hidroklorür ( çözeltisine eklenmistir ve karisim 3 saat boyunca ayni sicaklikta karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, ve kurutucu süzülmüstür. Daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, dietil [(bifeniI-4-ilkarbonil) amin0]pr0pandi0at (beyaz kati) (6.7 9, % 95) verecek sekilde OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/metanol = 20/1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 4.28 - 4.39 (4 H, J=8.5 Hz) Ç? Mel,K2C03 0 N“ OEl __mâ N OEt l ' H i' MeCN H « 7. \ / 0 \ / 0 (2) Metil iyod'ur (0.18 9), Ornek 8-(1)'de elde edildigi sekli ile dietil [(bifeniI-4-ilkarbonil) amino]pr0pandioat (0.36 9) ve potasyum karbonatin (0.20 9) bir asetonitril ( süspansiyonuna eklenmstir. Karisim 14 saat boyunca oda sicakliginda kapali kosullar altinda karistirilmistir. Su reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur, ve kurutucu süzülmüst'ur. Daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, dietil [(bifenil-4-ilkarbonil) amino](metil) propandioat (beyaz kati) (0.24 9, % 66) verecek sekilde OH tipi silika jel kolon kromatografisi ivis (ESI): 370 (ivi+H)+ 1H NMR (, JOLÃIOH o OWNH o MeOH :l (3) Ornek 8-(2)'de elde edildigi sekli ile dietil [(bifenil-4-ilkarbonil) amino](metil) propandioatin (0.24 9) bir metanol ( çözeltisine % 40'Iik bir metilamin metanol çözeltisi (61 mg) eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda kapali kosullar altinda gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen artik, 4-{[1-metoksi- 2-metil-3-metilamin0) -1,3-dioksopropan- 2-il] karbamoil}bifenil (beyaz kati) (70 mg, % 31) elde etmek için silika jeli kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 30/70) ile saflastirilmistir. ivis (ESI): - 1H NMR (, 3.79 (4) Ornek 8-(3)'te elde edildigi sekli ile 4-{[1-metoksi- 2-metil-3- (metilamino) -1, 3- dioksopropan-2-il] karbamoil}bifenil (70 mg) kullanilarak, 2-[(bifenil-4-ilkarbonil)amino] -N-hidroksi -N'-2-dimetilpropandiamit (Bilesik 164, beyaz kati) (10 mg, % 15) elde etmek için Ornek 4-(5) ile ayni prosedür uygulanmistir. ivis (ESI): ' 1H NMR (, 7.40 - 2-[(BifeniI-4-ilkarb0nil) (siklopropil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik ar/kcoosi Mac" HN °El (1) Bir asetonitril (10 mi) dietil bromopropandioat (1.0 9) çözeltisine siklopropilamin ( ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Çökeltilmis olan kati süzülmüst'ür ve süzünt'ü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Daha sonra elde edilen artik, dietil (siklopropilamino) propandioat (renksiz yag) (0.57 g, % 63) elde etmek üzere OH tipi silika jel kolon saflastirilmistir. ivis (ESI): - 1H NMR (, 1.22 - 1.34 (6 H, 05! __2. A 0 HNN Mao” Hi( x( \ (2) Ornek 9- (1)'de elde edildigi sekli ile dietil (siklopropilamino) propandioatin (0.20 9) bir metanol ( ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 5 gün boyunca karistirilmistir, bunun ardindan reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, N2-sikI0pr0pil -N,O-dimetil- 3-oksoserinamit (renksiz yag) (58 mg, % 31) elde etmek üzere OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 100/0 9 95/5) ile iki kez saflastirilmistir. 1H NMR (, 0.42 - 0.53 (3 H, (3) Buz ile sogutma altinda, DIPEA (, Ornek 9-(2)'de elde edildigi sekli ile, N2-sikl0pr0pil-N, O-dimetiI-3-oksoseriamidin (70 mg) bir kloroform ( çözeltisine ilave edilmistir. Karisim, 15 saat boyunca oda sicakliginda ve 4.5 saat boyunca buz ile sogutma altinda karistirilmistir, bundan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 4-{siklopropil [1- etoksi-3- (metilamin0)-1,3-dioksopropan-2-il] karbamoil}bifenil ve 4-{siklopr0pil [1- metoksi-3- (metilamin0)-1,3-di0ksopr0pan-2-il] karbamoil}bifenil (sari yag) (34 mg, % 26) elde etmek için, iki kez OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan el'üsyonu = 100/0 9 95/5) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 1.24 - 1.36 (3 H, dioksopropan-Z-il] karbamoil)bifenil ve 4-{sikl0pr0pil [1-met0ksi-3- (metilamin0)-1,3- dioksopropan-Z-il] karbamoil)bifenil kullanmak sureti ile, 2-[bifeniI-4-il-karb0nil) (siklopropil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 127, beyaz kati) (3.2 mg, % 10) elde etmek için Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür uygulanmistir.

M8 (ESI): ' 1H NMR (, 2.88 (3 H, d, J=4.6 Bilesikler 154 ve 198, karsilik gelen malzemelerin kullanimi ile Ornek 9'daki ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2 -[{[4-({4 -((Siklopropilamino) metiljfenil}etinil) fenil]karbonil} (metil)amino] -n-hidroksi -n' -metilpropandiamit (Bilesik 301) n k/,ý ° TEA idi 0 sentez metodu ile elde edilen etil 4-iyodobenzoat (30 g), 4-etinilbenzaldehitin (14 g) (2.1 9), ve karisim 45 H /gj/JL o `\ THF sogumaya birakildiktan sonra, su eklenmistir ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Ortaya çikan artiga hekzan/ etil asetat (1:1 (hacim/ hacim)) eklenmis, karisim karistirilmis ve sonra çokelti süzülüp ayrilmis ve kurutulmustur. Filtrat konsantre edilmistir ve sonra ayni prosedür gerçeklestirilmistir. Sonuç olarak, etil 4- ME (ESI/APC1 Ikili): * 1H NMR (, 4.40 (2 H, q, f'\ o"”\- CH(0M0)J (27* o~"\ MeOH-CHCl, ;:2/ */ (2) Trimetil ortoformat (51 g) ve (+)-CSA (2.3 9), Ornek 10-(1)'de elde edildigi sekli ile, etil 4-[(4-f0rmilfenil) etinil}benzoatin bir metanol (0.40 L) kloroform (0.10 L) karisik çözeltisine (27 g) eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, ve daha sonra kurutucu süzülmüstür. Daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir ve elde edilen artik, etil 4-{[4- (dimetoksimetil)fenil] etinil}benzoat (beyaz kati) (21 g, % 67) verecek sekilde OH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 95/5 9 80/20 gradyan elüsyonu) ile saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 4.33 (2 H, KVM“ / | J`oii û# THF-MeOH ^// (3) Ornek 10-(2)'de elde edildigi sekli ile, etil 4-{[4-(dimetoksimetil) fenil) hidroksi t sulu çözeltisi (0.10 L) eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Çözücü damitilmistir ve daha sonra pH 4'e ayarlamak için artiga su ve asetik asit eklenmistir. Çökelti süzülmüstür ve kurutulmustur. Hekzan/ etil asetat (3:1 (hacim/ hacim)) eklenmistir ve karisim bir süre karistirilmistir. Çökelti, 4- {[4-(dimet0ksimetil) fenil]etinil} benzoik asit (beyaz kati) (15 g, % 75) elde etmek için süzülmüstür ve kurutulmustur.

MS (ESI/APCI Ikili): 1H NMR (, 7.36 - 7.67 (6 H, 1x mi ° I .c 3;:: r ”LM” (4) DIPEA ( ve N, N2,O-trimetil- 3-oksoserinamit hidroklorür (ara madde 5-2, 3.3 9), Ornek 10-(3)'te elde edildigi sekli ile, 4-{[4- (dimetoksimetil) fenil] etinil} benzoik asidin ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, 2 saat boyunca 80 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilmistir ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-(dimetoksimetil)-4-[4-{[1-metoksi- 3-(metilamino) - elde etmek için NH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 0/100) saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): - 1H NMR (, 3,26 (6 .1:44 Hz) (5) Buzla sogutma altinda, bir 1.0 mol/L hidroklorik asit sulu çözeltisi (, Ornek -(4) 'de elde edildigi sekli ile, 1-(dimetoksimetil) -4-[(4- {[1-met0ksi-3 - (metilamino) mL) çözeltisine ilave edilmistir, ve karisim, oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Çözücü damitilmistir ve sonra artiga hekzan/ ACOEt (20: 1 (hacim/ hacim)) ilave edilmistir, ardindan karisim bir süre karistirilmistir. Daha sonra çökelti, 1-formiI-4-[(4- {[1-metoksi-3 - (metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil) karbamoil} fenil) etinil] benzen (beyaz kati) (4.6 g,% 79) elde etmek için süzülmüstür ve kurutulmustur.

MS (ESI/APCI Ikili): " o :1 1› D-uii, H 9 I ` 00VJ` * AcOH,CHCI 3 HWJ `fax/lg dioksopropan-2-il] (metil) karbamoil} fenil) etinil] benzenin (1.0 9) bir kloroform (20 mL) çözeltisine ilave edilmistir, ve karisim, oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra, sodyum triasetoksiborohidrit (0.89 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirildi. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve daha sonra karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-[(siklopropilamino)metil] fenil]etinil]benzen (renksiz köpük) (0.84 9, % 74) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 34/66 % 1/100) saflastirilmistir.

MS (ESl/APCI Ikili): * 1H NMR (, 2.10 - 2.20 (1 H, 9 OT”, o o,` _N ;1 ayi/LK) i 0 Tus-*OH ,Jr/Lg WC 1 l `J " l ”' (7) Ornek 10-(6)'da elde edildigi sekli ile, 1-[(siklopropilamin0)metil] -4-[4-{[1-metoksi- kullanilmak sureti ile, 2-[{[4- ({4-[sikl0propilamino) metil]fenil}etinil) fenil]karbonil} (metil)amin0]- N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 301, beyaz kati) (0.56 9, % 84) elde etmek için Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür uygulanmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): 435 (ivi+H)+, - 1H NMR (, 2.14 (1 7.42 - 7.64 (6 H, m) 551 ve 552, karsilik gelen malzemelerin kullanilmasi ile Ornek 10'daki ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2-{[(4- {[4-(2,3-dihidroksi propoksi) fenil]etinil} fenil])karbonil] (metil)amino} -N-hidroksi -N'-metilpropandiamit (Bilesik 320) tic/"FO v4” Metil 4-etinilbenzoat (, literatürde (Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal metodu ile ayni metot ile elde edilmis olan 3-(4-iyod0fenoksi) propan-1,2-diyolün (1.8 9) bir THF (35 mL) çözeltisine karistirilmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve etil asetat- kloroform eklenmistir. Çökeltilmis olan kati, metil 4-{[4- (2,3-dihidroksi propoksi) fenil]etinil}benzoat (turuncu kati) (0.92 9, % 47) elde etmek için s'üz'ülmüst'ür ve kurutulmustur. 1i-i NMR (, 4` %10 sulu NaOH .-.-" ll MoOH.THF ' V HO , 0 ~' Hor' \v/ 40.› xy (2) Ornek 11-(1)'de elde edildigi sekli ile, metil 4-{[4-(2,3- dihidroksi propoksi) fenil) etinil}benzoatin ( çözeltisine bir % 10 sodyum hidroksi t sulu çözeltisi ( eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 3.5 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra n'otralizasyon için asetik asit ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi konsantre edilmistir ve su eklenmistir. Çokeltilmis olan kati, metil 4-{[4- (2,3-dihidroksi propoksi) fenil]etinil}benzoat asit (açik yesil kati) (0.80 9, % 91) elde etmek için süzülmüstür ve kurutulmustur. 1H NMR (, 6.80 - 7.98 (8 H, m) ß O" HIAIUO /I'A`YJLN' »O /ý oiPEA /Ä) o 9) ve DIPEA ('de elde edildigi sekli ile, 4-{[4- (2,3-dihidroksi propoksi) fenil]etinil}benzoat asidin ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, 1 saat boyunca 80 C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus bir sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilmistir ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-(2,3-dihidroksi propoksi)- 4-[4-{[1-met0ksi- 3-(metilamin0) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil} fenil]etinil]benzen (beyaz kati) (23 mg, % 8.0) elde etmek için NH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (asetat/ metanol ile gradyan el'üsyonu = 99/1 9 88/12) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.83 .4. ..i . , ,3. H K” V N `ITO` %50 sulu NHZOH x' Y M \.-N. 1 D i ' I i l l 0“ 110" "~-' `o'k** no" ,`o" ” 3-(metilamin0) -1,3-dioksopr0pan-2-il] (metil)karbamoil} fenil]etinil]benzen (23 mg) kullanilmak sureti ile, 2-[{(4- {[4- (2,3-dihidr0ksi propoksi) fenil]etinil} fenil)karbonil] (metil)amino}- N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 320, beyaz kati) (3.0 mg, % 14) elde etmek için Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür uygulanmistir. ivis (ESI): - 1H NMR (, 3.61 - 3.73 (2 H, Bilesik 335, karsilik gelen malzemeler kullanilarak Ornek 11'deki ile ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2-[(BifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi - N', 2-dimetilpr0panediamit (Bilesik (1) DlPEA ( bu sira ile O-etil-N, N2,2-trimetil- eklenmistir ve karisim 5 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman susuz magnezyum sülfat basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-{[1-et0ksi- 2-metil- 3-(metilamino) - etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 60/40 9 25/75) saflastirilmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): + 1H NMR (, THF-MOOH i' (2) Bir 0.84 mol/L potasyum hidroksi t sulu çözeltisi ('de elde edilen 4-{[1-etoksi-2-metil- 3-(metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil} bifenilin ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 4.5 saat boyunca karistirilmistir. Buz ile sogutma altinda, pH 7'ye ayarlamak için su ve 2.0 mol/L potasyum hidrojen sülfat sulu çözeltisi ilave edilmistir, ardindan karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, ve daha sonra kurutucu süzülmüstür. Çözücü 4-{[2- karboksi- 1-(metilamin0)- 1-oksopr0pan-2-il] (metil)karbam0il} bifenil (turuncu kati) (0.29 9, % 82) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): 1H NMR (, l HzN ° OBn 'HCI l 0 0 NH HATU O OVNH OH DIPSA .' n (3) DIPEA ( bu sira ile, buz ile sogutma altinda Ornek 12-(2)'de elde edildigi sekli ile, 4-{[2-karboksi- 1-(metilamino)- 1-oksopropan-2-il] (metil)karbamoil} bifenilin (0.23 9) bir DMF ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim, 1 saat boyunca buz ile sogutma altinda ve 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina sulu bir sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ilave edilmistir ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir.

Organik katman susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, bundan sonra kurutucu süzülmüstür, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, N-(benziloksi)-2 - [(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N', 2-dimetilpropandiamit (açik kahverengi yag) (0.22 9, % 75) elde etmek için, OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 70/30 9 0/100) ve (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 98/2 9 95/5) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 1 Y n mim-c :j WM' `oran mo \ N , *on 1 . ._._. i . i i (4) % 10 Pd-C (36 mg), Ornek 12-(3)'te elde edildigi sekli ile, N-(benziloksi)-2 - ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, bir hidrojen atmosferinde 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Artik, 2-[(bifeniI-4-ilkarbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit (Bilesik 324, sari kati) (38 mg, % 48) elde etmek üzere hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol = 14/1) ile saflastirilmistir.

MS (ESVAPCl Ikili): ' 1H NMR (, 7.33 - kullanilarak Ornek 12'deki ile ayni metotlar ile sentezlenmistir. (28)- 2-[(Bifenil-4-ilkarbonil) (metil)amino] -N-hidroksi - N', 2-dimetilpropanediamit (Bilesik 341) ., 1, .NN Jo' w/NH I N, . ,1 H ._... . H ”' I N (Neon ADkoIonu '7` 7( 'fN-NOB,, (1) Ornek 12-(3)'te elde edildigi sekli ile N-(benziloksi) -2-[(bifeniI-4-ilkarbonil) (metil)amino]-N, 2-dimetilpr0panediamit (80 mg), izole edilmistir ve bir kiral kolon kullanilarak saflastirilmistir. (Izolasyon kosullari: kolon: CHIRALPAK AD, kolon boyutu: 2 cm I.D.x25 cm L, mobil faz: hekzan/ lPA = 50/50 , akis hizi: mL/dakika, kolon sicakligi: 25 “C, algilama dalga boyu: 254 nm). Bu kosullar altinda saflastirma ile (28)-N- (benziloksi)-2 -[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino]-N', 2- dimetilpropanediamid (beyaz kati) (29 mg,% 36) elde edilmistir. 1H NMR (, 10.17 (1 H, m) / , 10% Pd-C / l. 77-* l ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, bir hidrojen atmosferinde 6 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, (28)- 2- 341, beyaz kati) (4.2 mg, % 27) elde etmek üzere hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol = 6/1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 2-[{[4- ({4 -(1-(Siklopropilamino) etil]fenil}etinil) fenil]karbonil} (metil)amin0] -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit (Bilesik 357) L/ 'x' NaBH(0Ac), Ü.] WAV AcOll .4 W/Ä 1 9), 1-(4-iyodofenil) etanonun (1.2 9) bir kloroform (20 mL) çözeltisine ilave edilmistir ve karisim bir azot atmosferinde 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve daha sonra karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Daha sonra, organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, N-[1-(4-iyodofenil) etil]siklopropilamin (renksiz yag) (1.3 gr, % 95) elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 80/20) ile saflastirilmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): + 1H NMR (, 1.34 (3 H, d, J=6.6 (2) Etinil(trimetil) silan (80 mg), PdCI2(PPh, kloroform ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, 24 saat boyunca oda sicakliginda bir azot atmosferinde karistirilmistir. Ilave olarak, karistirmaya 2 saat boyunca 45 “C'de devam edilmistir ve sonra PdCl2(PPh3)2 (29 mg) eklenmistir.

Sistem 5 saat boyunca bir azot atmosferinde geri akitildiktan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, N-[1-(4-iyod0fenil) etil]sikl0pr0pilamin (kahverengi yag) (0.14 9, % 66) elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 85/15) ile saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 1.34 7.41 - 7.43 (2 H, m) (3) Potasyum karbonat (96 mg), Ornek 14-(2)'de elde edildigi sekilde N-[1-(4- iyodofenil) etil]siklopropilaminin (0.12 9) bir metanol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim bir nitrojen atmosferinde 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Kati süzüldükten sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, N-[1-(4-etinilfenil) etil]sikl0propilamin (renksiz yag) (85 mg, % 100) elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat = 95/5) ile saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili):1 86 (ivi+H)+ 1H NMR (, 1.36 (3 H, d, J=6.9 7.42 - 7.49 (2 H, m) /x ß“ PdCHPPli) ;:1 (J 0 Ovn\ Cui H fb“ .NH ;J N 70( ciici, ?ni V 1' 'ti/f (4) Ara madde , Ornek 14-(3)'te elde edildigi sekli ile N-[1-(4-etinilfenil) etil]siklopropilaminin (51 mg) bir kloroform ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, 2 saat boyunca oda sicakliginda bir azot atmosferinde karistirilmistir, bundan sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 1-[1-(siklopr0pilamin0)etil] -4-[4-{[1-metoksi- 3- (metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbam0il} fenil]etinil]benzen (açik sari köpük) (0.10 9, % 85) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (etil asetat) saflastirilmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): - 1H NMR (, 1.38 (3 H, d, J=6.6 o \ N\ o oissxnx. f 'If %50 sulu NHzOH F“ 1 metoksi- 3-(metilamino) -1,3-di0ksopropan-2-il] (metil)karbam0il} fenil]etinil]benzen (98 mg) kullanilmak sureti ile, 2-[{[4- ({4-[1-(siklopropilamin0) metil]fenil}etinil) fenil]karbonil} (metil)amin0]- N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 357, beyaz kati) (42 mg, % 89) elde etmek için Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür uygulanmistir. ivis (ES1/APCI Ikili): - 1H NMR (, 1.96 arasindakiler ve 579 ila 582 arasindakiler, karsilik gelen malzemeler kullanilarak Ornek 14'teki ile ayni metotlar ile sentezlenmistir.

N-hidroksi - N',2-dimetil-2- {[(4 -{[4- (1,4-0ksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil) karbonil}amin0} propandiamit (Bilesik 380) fl 5 `i'°“ __-... #ft/Win. (1) % 40'lik bir metilamin-metanol çözeltisi (, literatürde (Organic & ile ayni metot vasitasi ile elde edilmis olan dietil {[(4-iyodofenil) karbonil]amino} propandiyatin (4.1 9) bir metanol (90 mL) çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 19 saat boyunca karistirilmistir. Ilave olarak, % 40'Iik bir metilamin- metanol çözeltisi (23 mL) ilave edilmistir ve karisim, ayni sicaklikta 19 saat boyunca karistirilmistir, ardindan reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 1- (beyaz kati) (1.5 9, % 39) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ etanol ile gradyan elüsyonu = 95/5 9 90/10) saflastirilmistir. ivis (ESI): 377 (ivi+H)+, ' 1H NMR (, (2) Metil iyodür ('de elde edildigi sekli ile 1-iy0do-4- {[1- asetonitril (40 mL)-DMF (16 mL) süspansiyonuna eklenmistir, ve karisim kapali kosullar altinda oda sicakliginda 4 gün boyunca karistirilmistir. Su reaksiyon karisimina eklenmistir ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur ve kurutucu süzülm'ustür; daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-iy0do- 4-{[1- metoksi- 2-metil- 3-(metilamin0) -1,3-di0ksopr0pan-2-il] karbamoil}benzen (renksiz yag) (1.3 9, % 82) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 45/55 9 14/86) saflastirilmistir. 1H NMR (, Fisi/I Naaiuoiici, ON A /çzi HYV AcOH K( ,3 ,li ,, metot ile elde edilmis olan 4-etinilbenzaldehitin (1.0 9) bir kloroform (20 mL) çözeltisine ilave edilmistir. Karisim, oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir ve asetik asit ( ilave edilmistir, ardindan karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra, sodyum triasetoksiborohidrit (2.4 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir.

Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve daha sonra karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülm'ustür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-(4-etinilbenzil)- 1,4-oksazepan (sari kati) (1.4 9, % 87) verecek sekilde NH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 90/10 9 60/40) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 2.58 - 2.75 (4 H, PdCIgPPhil, ...suna-__â 0,\i »W PdCl2(PPh'de elde edildigi karbamoil}benzenin bir THF ( çözeltisine ilave edilmistir. Karisim 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir, ve daha sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir.

Elde edilen artik, 4-{4-[(4- {[I-metoksi-2-metil -3-(metilamino) -1,3-dioksopropan -2- il]karbam0il}fenil) etinil]benzil} -1,4-oksazepan (sari k'op'uk) (0.12 9, % 65) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu ivis (ESI): 478 (ivi+H)+, - 1H NMR (, 2.66 - (1& '1 II 1 H"- NV^\i$) (5) Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür, N-hidroksi - N',2-dimetil-2- {[(4 -{[4- (1,4- oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil) karbonil}amino} propandiamit (Bilesik 380, beyaz kati) (6.2 mg, % 8.0) elde etmek için, Ornek 15-(4)'te elde edildigi sekli ile, 4- fenil)etinil]benzil}- 1,4-0ksazepan (beyaz kati) (74 mg) kullanilmak sureti ile gerçeklestirilmistir. 1H NMR (, 2.68 - 2,75 (4 (28)-N-hidroksi - N',2-dimetiI-2- {[(4-{[4- (1,4-oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karb0nil}amin0} propandiamit (Bilesik 380) (i) H cui, Ela" / , `NI, ?LOJHP dimetiI-N'- (tetrahidro-ZH-piran-Z) -iloksi)pr0pandiamit (ara madde 15, 12 g), 4- etinilbenzaldehit ( bir karisimina bir nitrojen atmosferinde oda sicakliginda ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat 15 dakika boyunca karistirilmistir. Etil asetat (0.20 L), OH tipi silika jeli (12 g), Cellpure (5.9 9) ve aktive edilmis karbon (0.60 9) ilave edilmistir, çözülmeyen maddeler filtre edilmistir ve süzünt'ü düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir kati, (28)-2-[{4 -[(4-f0rmilfenil)etinil] benzoil}(metil) amino]-N,2-dimetil-N' -(tetrahidr0- 2H-piran-2-iloksi) propandiamit (sari kahverengi kati) (9.0 9, % 76) elde etmek için süzülmüstür ve IPE ile yikanmistir. 1H NMR (, [1.82J, 1.83 (3 H, 0 l i cnciJ / N / (2) TEA (-2- 2-iloksi) propandiamidin (3.7 9) bir kloroform (13 mL) çözeltisi ve homomorfolin hidroklorüre (1.6 9) ilave edilmistir. Buz ile sogutma altinda, nitrojen atmosferinde bölünmüs kisimlara sodyum triasetoksiborohidrür (2.6 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 3.5 saat boyunca karistirilmistir. Su ve etil asetat eklenmistir, bir 1 mol/L sulu sodyum hidroksi t çözeltisi ile karisim pH 7.5'a ayarlanmistir, ve daha sonra organik katman izole edilmistir. Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, (28)-N,2-dimetil -2-[metil(4 -{[4-(1,4-oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} benzoil)amino] -N'-(tetrahidr0-2H-piran-2- iloksi) propandiamit (açik sari kati) (3.0 9, % 69) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografi (kloroform/ aseton ile gradyan elüsyonu = 100/0 9 60/40, ardindan kloroform/ metanol = 90/10) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, [1.81], 1.82 (3 H, 0 OMNH 0 'lü \,rn-..N/T\{n.o,.run 3 ”I I ÂII ' . o SU'EJHzSOi . 2;] "ATX 'OH (3) Bir 1 mol/L sülfürik asit sulu çözeltisi (16 mi), su ile sogutma altinda, Ornek 16- fenil]etinil} benzoil)amin0] -N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamidin (3.0 9) bir 1,4-di0ksan ( süspansiyonuna damla damla ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat 50 dakika boyunca karistirilmistir. Su ve etil asetat sira ile eklenmis ve sulu katman izole edilmistir. Izolat, % 20 sodyum hidroksi t ve doymus bir sulu sodyum hidrojen karbonat çözeltisi ile pH 7'ye ayarlanmistir ve daha sonra etil asetat ve sodyum klor'ur ilave edilmistir, ardindan organik katman izole edilmistir.

Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik,(28)-N-hidroksi -N, 2-dimetil-2-[metil (4-{[4-(I,4-0ksazepan -4-ilmetil)fenil] etinil}benzoil) amino]pr0pandiamit (Bilesik 376, açik sari kati) (1.7 9, % 65) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografi (kloroform/ aseton ile gradyan 1H NMR (, 2.69 - 2.76 (4 gelen malzemelerin kullanilmasi ile Ornek 16'daki ile ayni metotlar ile sentezlenmistir. (28)-2-[({4 -[(4-{[3- (2-fl0roet0ksi) azetidin-l-il] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil) amin0]-N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit (Bilesik 559) ( çözeltisine, buz ile sogutma altinda ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir.1-Bromo-2-floroetan ( buz ile sogutma altinda ilave edilmistir, ve karisim, oda sicakliginda 2 saat boyunca, daha sonra da 50 °C'de 1.5 saat boyunca ve ilave olarak 70 °C'de 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmustur ve etil asetat ve doymus bir sulu amonyum klor'i'ir çözeltisi ilave edilmistir, daha sonra organik katman izole edilmistir. Oz'L'it, bu sira ile su ve brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüst'ür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistirEIde edilen artik, 3- (2-fl0roetoksi) azetidin-1- karboksilik asit t-bütil ester (renksiz yag) (0.30 g, % 46) elde etmek 'üzere OH tipi silis jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 80/20 --> 70/30) saflastirilmistir. 1H NMR (, 3.65 - N~aoc Mîoîi'" `Cnn t-b'util esterin (0.30 9) bir 1,4-dioksan ( ilave edilmistir, ve daha sonra bir 4.0 mol/L HCl-1,4-dioksan çözeltisi ( ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina lPE (10 mL) eklenmis ve süpernatant uzaklastirilmistir. Bu prosedür 3-(2- floroetoksi) azetidin hidroklorür (renksiz yag) (0.20 9, % 94) elde etmek için 3 kez tekrarlanmistir. 1H NMR (, 3.90 - 3.98 Nilll(0âc}i o // (3) Sodyum triasetoksiborohidrür (0.10 9), bir nitrojen atmosferi içerisinde buz ile sogutma altinda, Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (28)-2-{[4 -[(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0) -N,2-dimetiI-N' -(tetrahidr0-2H- piran-2-iloksi) propandiamidin ('de elde edildigi sekli ile 3-(2-fl0r0et0ksi) azetidin hidroklor'ure (63 mg) ilave edilmistir. Karisimi, oda sicakliginda 40 dakika boyunca karistirilmistir. Su ve etil asetat eklenmistir, ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat ile karisim pH 7.5'a ayarlanmistir, ve bundan sonra organik katman izole edilmistir. Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat `üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülm'üst'ür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, (28)-2-{[4- [(4-{[3- (2- floroetoksi) azetidin-1-il] metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-ZH- piran-2-iloksi) propandiamit (sari yag) (0.14 9, % 81) elde etmek için OH tipi silika kolon kromatografi (kloroform/ aseton ike gradyan elüsyonu = 80/20 9 50/50) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, .50 (1 H, br. s.) Hos, M:: 9 OWN" 07* F' "T dioksan o.._ __ il] metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-ZH- piran-2- (2-fl0roetoksi) azetidin-1-il] metil}fenil]) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi - N', 2- dimetilpropandiamit (Bilesik 559, sari kati) (77 mg, % 60) elde edilmistir.

Ms (ESI): 512 (ivi+H)+, ' 1H NMR (, (28)-2-[({4 -[(4-{[(3-azetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil) amin0]-N- hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit (Bilesik 557) (1) Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (2S)-2-[{4 - [(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N, 2-dimetiI-N '- (tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamit (0.30 9) ve edilmis olan (28)-2-[({4 -[(4-{[(3-azetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil) amino]-N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit (0.26 9, % 74) mevcuttur. metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amin0] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-ZH- piran-2-iloksi) etoksiazetidin-1-il] metil}feni|]) etinil]feni|} karbonil)(metil)amino] -N-hidroksi -N,, 2- dimetilpropandiamit (Bilesik 557, sari kati) (0.14 9, % 20) elde edilmistir. ivis (ESI): 493 (ivi+H)+, - 1H NMR (, 2.79 (3 H, (28)-N-hidroksi -2 -[{[4 -({4-[(3-met0ksiazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil) amino]-N-hidr0ksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit (Bilesik 567) Wllmp IY 11151100), (1) Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (28)-2-[{4 - [(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N, 2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (0.50 9) ve 3-metoksiazetidin hidroklorürden (0.16 9), Ornek 16-1-(3)'deki ile ayni sekilde elde edilmis olan (28)-2-[({4 -[(4-{[(3-met0ksiazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)benzoil] (metil) amino} -N,2-dimetil-N`- (tetrahidro-2H-piran-Z-Ioksi) propandiamit (sari kati) (0.39 9, 1H NMR (, 4. "'14' &am î V ,1 Li «~ 0 sulquSO. ,, i, (i) on .f/I. " -----° ÃLN. .fi ' 0 7 . ( `f dioksan o /wfý metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amin0] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H- piran-2-iloksi) ({4- [(3-met0ksiazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amino] -N'- 2- dimetilpropandiamit (Bilesik 567, beyaz kati) (0.26 9, % 79) elde edilmistir. 1H NMR (, (28)-2-[{[4 -({4-[(sikl0pr0pilamin0) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil) amin0]-N- hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit (Bilesik 553) Oîîguiin TNP 5:11 oimp NaBo:(0Acl, (1) Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (28)-2-[{4 - [(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N, 2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (0.30 9) ve siklopropilaminden ('deki ile ayni sekilde elde edilmis olan (28)-2-[{[4 -({4-[(sikl0pr0pilamino) metil]fenil} etinil)benzoil] (metil)amino] -N-dimetil- mevcuttur. 1H NMR (, 1.40 - 1.95 (6 H, 7.40 - 7.50 (6 H, m) 7/7 ilk( 0 N .(' dioksan (2) Ornek (28)-2-[{[4 -({4-[(sikl0pr0pilamin0) metil]fenil} etinil)benzoil] (metil)amino] - N-dimetiI-N', 2-(tetrahidr0-2H -piran-2-l0ksi) dimetilpropandiamitten (0.20 9), Ornek 16-(3)'teki ile ayni sekilde, (28)-2-[{[4- ({4-[(siklopropilamin0) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropilamit (Bilesik 553, sari kati) (0.11 g, % 68) elde edilmistir. ivis (ESI): 450 (ivi+H)+ ' 1H NMR (, 2.08 - 2.17 (1 (28)-N-hidroksi -2 -[{[4-({4- [(3-metoksipiperidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil) amin0]-N', 2-dimetilpr0pandiamit (Bilesik 565) 7100/ (metil)amin0]-N, 2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (0.15 9) ve 4-metoksipiperidin hidroklor'ürden (60 mg), `Ornek 16-1-(3)'deki ile ayni sekilde elde edilmis olan (28)-2-{[4 -({4-[(4-metoksipiperidin-1-il) metil]fenil} etinil)benzoil] (metil) amin0} -N,2-dimetiI-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-I0ksi) propandiamit (sari kati) (0.13 9, % 74) mevcuttur. 1H NMR (, [1.811, 1.82 (3 H, .::“1'Än" ,Flow (l) kil ...i l Dloksan o.` ,2 metil]fenil} etinil)benzoil] (metil)amino] -N,2-dimetiI-N'- (tetrahidr0-2H- piran-2-il0ksi) ({4- [(4-met0ksipiperidin-1-iI) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N'- 2- dimetilpropandiamit (Bilesik 565, sari kati) (49 mg, % 42) elde edilmistir. 1H NMR (, 1.86 -1.96 (2 amino}metil) fenil]etinil}fenil) karbonil}amin0} propanediamide (Bilesik 578) (1) Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (28)-2-[{4 - [(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N, 2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (0.15 9) ve edilmis olan (28)-N,2- dimetiI-2- [metil(4-{[4- {[(3-metil0ksetan-3-il) metil]amino} metil)fenil] etilin}benzoil) amin0]-N'-(tetrahidr0 -2H-piran-2-iloksi) propandiamit (sari kati) (0.13, % 73) mevcuttur. 1H NMR (, 2.63 7.45 - 7.70 (6 H, m) o`, im” Oyun 0-". J Dlolisan KI" h metiloksetan-S-il) metil]amin0} metil)fenil] etilin}benzoil) amino]-N'-(tetrahidro -2H- hidroksi -N', 2-dimetil-2-{metil [(4-{[4-({[( 3-metiloksetan-3-il) metil]amino} metil)penil] etinil}fenil) karbonil]amino} propandiamit (Bilesik 578, sari kati) (62 mg, % 55) elde edilmistir. ivis (ESI): 493 (ivi+H)+. ' 1H NMR (, 2.79 (3 (28)-N-hidroksi - 2-[({4-[(4- {[3-(2-met0ksietoksi) azetidin-1-il]metil} fenil)etilin] fenil}karb0nil) (metil)amin0]-N', 2-dimetilpr0pandiamit (Bilesik 577) / NnBH(OAc], (1) Ornek 16-(1)'de elde edildigi sekli ile (28)-2-[{4 - [(4-formilfenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N, 2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (0.12 9) ve 3-(2-metoksietoksi) azetidin hidroklor'ürden (60 mg), Ornek 16-1-(3)'deki ile ayni etinil]benzoil} (metil)amino] -N,2-dimetiI-N'- (tetrahidr0-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (sari yag) (0.10 9, % 69) mevcuttur. 1H NMR (, O JA,Âu-N_.no.m "0 ":3 .L ”N“ .3, M 2;] l 0 Sulu HJSO. L l E ?go on I_ N V_l_l"ýJ Dioksan 0 i [- T* azetidin-1-il] metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amino] -N,2-dimetil-N'- (tetrahidro-2H- hidroksi - 2-[({4-[(4- {[3-(2-metiletoksi) azetidin-1-il]metil} fenil)etinil]fenil} elde edilmistir. 1H NMR (, 3.35 (3 (28)-N-hidroksi - N',2-dimetil-2- (metil{[4 - ({4 -[(0ksetan-3-ilamino) metil] fenil}etinil) fenil]karbonil}amino) propandiamit (Bilesik 396) »fîÄT/:Ymoßmp 1) 0/3 2 V Ö 1\c0H,CHCIJ (metil)amin0] -N,2-dimetil-N'-(tetrahidr0- 2H-piran-2-iloksi) propandiamit (0.25 9) ve oksetan-S-amine (44 mg) kullanilarak gerçeklestirilmistir, bu sayede (28)-N,2-dimetil- 2 -{metil[4-({4- [(0ksetan-3-ilamin0)metil] fenil}etinil) benzoil]amino} -N'-(tetrahidro- 2H-piran- 2-iloksi)propandiamit (açik sari köpük) (0.24 9, % 85) elde edilmistir.

M8 (ESI): ' 1H NMR (, 2.82 - 2.89 (3 H, o\ 1111 i /I\_ ;Çr/f 7` ;fî/I" l i 11.011 H lif" F7 / i'" :N`xi^\/ 3-ilamin0)metil] fenil}etinil) benzoil]amin0} -N'-(tetrahidro-2H-piran- 2- iloksi)pr0pandiamitin (97 mg) bir metanol ( ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklendikten sonra, sistem kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur, bundan sonra kurutucu süzülmüst'ür, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, OH tipi silika jel kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 98/2 9 86/14) saflastirilmistir. Daha sonra, lPE eklenmistir ve çökeltilmis olan kati, (28)-N-hidr0ksi -N', 2-dimetil-2- (metil{[4-({4 - açik sari kati) (45 mg, % 55) elde etmek için süzülm'üstür ve kurutulmustur. 1H NMR (, fenil] etinil}fenil) karbonil]amino} propandiamit (Bilesik 416) . AcOH CHci. ,AJ ' ° f "V 2}NaBHIOAc), U( *N ( / (metil)amin0]-N, 2-dimetiI-N'- (tetrahidr0-2H-piran-2-iloksi) propandiamit (0.12 9) ve 2-0ksa-6-azaspir0[3,3]'ün bir oksalik asit tuzu (71 mg) kullanilarak gerçeklestirilmistir, fenil]etinil} benzoil)amin0] -N'-(tetrahidro-2H- piran-2-iloksi) propandiamit (sari yag) 1H NMR (, amin0]-N' -(tetrahidro-2H-piran-2-il0ksi) propandiamit (95 mg) kullanilarak gerçeklestirilmistir, bu sayede (28)-N-hydroxy- N',2-metiI-2 -{metil[(4-{[4-(2-0ksa -6- azaspiro[3.3] hept-ö-ilmetil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amino} propandiamit (Bilesik 416, açik sari kati) (23 mg, % 28) elde edilmistir. 1H NMR (, 3.43 - (28)-2-[({4- [(4-{[(furan- 2-ilmetil)amin0] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil) (metil) amin0]-N-hidroksi -N1,2 -demetilpropandiamit (Bilesik 417) i `\- l 0 AcOH cnci V ! "0 iloksi) propandiamit (0.12 9) ve 1-(furan-2-il) metanamine (34 mg) kullanilarak gerçeklestirilmistir, bu sayede (28)-2-[{4- [(4-{[(furan- 2-ilmetil)amino] metil}fenil) etinil]benzoil} (metil)amin0]-N,2-dimetiI-N', 2 -(tetrahidro-2H-piran -2- iIoksi)demetilpropandiamit (sari yag) (93 mg, % 67) elde edilmistir. 1H NMR (, -',;\I)\NIIWINOITHP 2 -(tetrahidro-2H-piran -2-il0ksi)demetilpropandiamit (93 mg) kullanilarak gerçeklestirilmistir, bu sayede (28)-2-[({4- [(4-{[(furan- 2-ilmetil)amin0] metil}fenil)e etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2- dimetilpropandiamit (Bilesik 417, açik sari kati) (26 mg, % 33) elde edilmistir. 1H NMR (, 3.71 - (28)-N-hidroksi - N',2-dimetil-2- {metil[(4 -{[4- (1,4-oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil) karbonil}amin0} propandiamit (Bilesik 376) o o. NH 9110'&th ili . 01111› (1) TEA ( -1,4- oksazepanin (amino] - N,2,dimetik-N' -(tetrahidr0-2H -2-iloksi)propandiamitin (ara madde 12, 1.0 9) bir THF (50 mL) çözeltisi, PdCl2(PPh3)2 (73 mg) ve Cul'ya (40 mg), buz ile sogutma altinda eklenmistir, ve karisim 2 saat boyunca karistirilmistir.PdCI2(PPh3)2 (73 mg), Cul (40 mg) ve TEA ('te elde edildigi sekli ile, 4-(4- etinilbenzil) - çözeltisi 60 ° C`de ilave edilmistir. Karisim 1.5 saat boyunca karistirilmistir ve sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen artik, (28)-N,2-dimetil -2-[metil(4 -{[4-(1,4- oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karbonil]amino} -N'-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi) propandiamit (açik kahverengi köpük) (1.1 9, % 93) elde etmek için NH tipi silika jel kromatografi (etil asetat kloroform/ aseton ile gradyan el'usyonu = 100/0 --> 95/5) ile saflastirilmistir. ivis (ESl/APCI Ikili): 577 (ivi+i-i)+, ' fl `N i N`oiiipp'Taîgg"=° ,4`i *NTY'NUH l 7 W \ y 4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karbonil]amino} -N'-(tetrahidro-2H -piran-2- iloksi) edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisiminin konsantre edilmesinden sonra, sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi ilave edilmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman bir faz ayirici kullanilarak ayrilmistir ve indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, N-hidroksi -Ni, 2-dimetil-2- {metil[(4-{[4- (l,4- oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karbonil]amino} propandiamit (sari kati) (0.48 9, °/o 71) elde etmek için NH tipi silika jel kromatografi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 100/2 -> 90/10) ile saflastirilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): ' (3) Ornek 17-(2)`de elde edildigi sekli ile N-hidroksi -N', 2-dimetil-2- {metil[(4-{[4- (l,4- oksazepan-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit (0.39) 9) izole edilmistir ve bir kiral kolon kullanilarak saflastirilmistir (izolasyon kosullari: kolon: CHIRALPAKAD-H, kolon boyutu: 2 cm I.D.x25 cm L, mobil faz: hekzan/i izopropil akol = 60/40 , akis hizi: 10 mL/dakika, kolon sicakligi: 40 °C, tespit etme dalga botu: 254 nm.). Elde edilen ham kristaller IPE ile yikanmistir, ve daha etinil}fenil!) karbonil]amino} propandiamit (Bilesik 376, sari kati) (0.13 9) elde etmek için kurutulmustur.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.69 - 2.76 (4 H, (28)-N-hidroksi -2 -{[(4-{[5- (metoksimetil)furan -3-il)etinil}fenil) karbonil](metil)amino} -N',2-dimetilpropandiamit (Bilesik 550) (1) Sodyum borohidrit (0.32 9), bölünmüs kisimlar halinde, buz ile sogutma altinda 4- bromofuran -2-karbaldehitin (3.0 9) bir etanol (15 mL) çözeltisine ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Aseton, etil asetat ve su sira ile ilave edilmistir ve çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilmistirMeydana gelen artiga etil asetat eklenmistir ve organik katman izole edilmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur.

Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü (4-br0mofuran-2-il) metanol (kahverengi yag) (3.1 9, % 100) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. (2) Ornek 18-(1)'de elde edildigi sekli ile (4-bromofuran-2-il) metanolün (3.0 9) bir DMF (15 ml) çözeltisine iyodometan ( ilave edilmistir. Buz ile sogutma altinda, bölünmüs kisimlar halinde % 60 sodyum hidrit (0.82 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat 40 dakika boyunca karistirilmistir. Etil asetat ve su eklenmis ve organik katman izole edilmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra, kurutucu, kismen saflastirilmis olan 4-brom0-2- (metoksimetil)furan (sari yag) (3.9 9) elde etmek için süzülmüstür ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 7.39 - 7.43 (1 H, m) o AcOBu riir l (3) Ornek 18-(2)'de elde edildigi sekli ile, kismen saflastirilmis olan 4-brom0-2- triizopropilsililasetilen ( bir karsimi, bir nitrojen atmosferi içerisinde 110 cC'de 7.5 saat boyunca kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi sogumaya aktive edilmis olan karbon (10 mg) ilave edilmistir. Çözünmeyen maddeler süzülmüstür ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, bir sari yag (1.7 9) elde etmek için, OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 100/0 9 80/20).Bu yaga THF ( ilave edilmistir ve karisima buz ile sogutma altinda damla damla 1 mol/L TBAF-THF çözeltisi ( ilave edilmistir. Karisim, 30 dakika boyunca buzla sogutma altinda karistirilmistir ve daha sonra 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve elde edilen artik, 4-etinil-2- (metoksimetil)furan (sari yag) (024 g) elde etmek için OH türü, silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 100/0 -) 90/10) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, o 3( ii canimin, ”A Jim. mom› 1 \ ° mr 1,( / (4) PdCI2(PPh'te elde (metil)amin0] -N,2-dimetiI-N' -(tetrahidro-2H- piran-2-iloksi) propandiamidin (ara madde 15, çözeltisine ilave edilmistir, ve karisim bir nitrojen atmosferi içerisinde oda sicakliginda 5.5 saat boyunca karistirilmistir. EtiI asetat (30 mL), OH tipi silika jeli (1.9 9), Cellpure (0.95 9) ve aktive edilmis karbon (50 mg) ilave edilmistir, çözülmeyen maddeler filtre edilmistir ve süzünt'ü düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, (28)-2-[(4- {[5-(metoksimetil) furan-3-il]etinil} benzoil)(meti|)amin0] -N,2-dimetiI-N' -(tetrahidro-2H -piran-2-iloksi) propandiamit (sari kati) (0.43 9, % 84) elde etmek için, OH tipi silika jel kolon koromatografisi (etil asetat/ hekzan ile gradyan el'üsyonu = 75/25 9 100/0, ardindan kloroform/ aseton ile gradyan elüsyonu = 100/0 â 70/30) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, [1.311, 1.32 (3 H, 9 ., 9.1* ..

A , ,N ..THP ..i ,n, 4 li N. 0 Sulqusoi 1 J› n,, 011 L_ (f H ll" i/ffall'/ (5) Bir 1 mol/L sülfürik asit sulu çözeltisi (2.6 ml), su ile sogutma altinda, Ornek 18- (4)'e elde edildigi sekli ile (28)-2-[(4- {[5-(metoksimetil) furan-S-il]etinil} benzoil)(meti|)amino] -N,2-dimetiI-N' -(tetrahidro-2H -piran-2-iloksi) propandiamidin (3.0 9) bir 1,4-di0ksan ( çözeltisine damla damla ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 3 saat 45 dakika boyunca karistirilmistir. Etil asetat ve eklenmistir, ve bir doymus sulu sodyum hidrojen karbonat ile karisim pH 6'ya ayarlanmistir. Daha sonra, sodyum klorür eklenmistir ve organik katman izole edilmistirDzüt, brin ile yikanmistir ve susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülm'ûst'ur ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistirElde edilen artik, (28)-N-hidroksi -2 -{[(4-{[5- (metoksimetil)furan-3-il} etinil}fenil) karbonil](metil)amino} tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 100/0 -- > 80/20) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, gelen malzemelerin kullanilmasi sureti ile Ornek 18'dekiler ile ayni metotlar ile sentezlenmislerdir. (28)-N-hidroksi -N', 2-dimetiI-2- [metil]({4'- [2-(m0rfolin-4-il) etoksi]bifenil -4- il}karbonil)amin0] propandiamit (Bilesik 437 ) (1) % 40 DEAD/ tol'L'ien (, 2- moifolinoetanol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim 17 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücülerin damitilmasindan sonra, ortaya çikan artik, 4-[2-(4- iyodofenoksi)etil] morfolin (renksiz yag) (1.4 g, % 93) elde etmek üzere NH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil ivis (ESl/APCI Ikili): + PdCIAdppfl 0 / 0^~ ,ri/V( oiiso [:0 `0 k` /N \// onf/J :ij N \/\0 _, saat boyunca 90 “C'de kari stirilmistir. Su eklenmistir, ve karisim etil asetat ile ekstre edilmistir.Organik katman, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-{2-[4-(4,4,5,5 -tetrametil-I,3,2-dioksaborolan -2-il)fenoksi]etil} morfolin (renksiz köpük) (0.63 9) elde etmek üzere NH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 90/10 9 70/30) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 2.80 7.67 - 7.81 (2 H, m) 0101” 9 Kzco; ,l . o /\ x.` ,ELO/`x dioksan " T W k`V"`~/"o”"`v/* ` 11 -I J dioksaborolan- 2-il)fenoksi]etil} morfolinin (0.55 9) bir dioksan ( süspansiyonu, Iyodobenzen (ara madde ve potasyum karbonat (0.51 9), 8 saat boyunca 90 cC'de kari stirilmistir. PEPPSI (83 mg) eklenmistir ve karisim, 2 saat boyunca 110 cC'de kari stirilmistir. Su eklenmistir ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman bir faz ayirici kullanilarak ayrilmistir ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 4-{2-[(4' -{[(28)-1-etoksi -2-metiI-3- (metilamino) -1,3-dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil} bifeniI-4-il)oksi] etil}morfolin (açik sari yag) (96 mg, 2 adimda verim: % 19) elde etmek için NH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 0/100) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.52 - l o 5qu KOH 3 I kg'lißoß !J (4) Potasyum hidroksi tin (0.11 9) bir sulu çözeltisi ('te elde il] (metil)karbam0il} bifenil-4-il)0ksi] etil}morfolinin (93 mg) bir THF ( - metanol (2.0) çözeltisine ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, % 10'Iuk bir sulu sitrik asit çözeltisi ile pH 6'ya ayarlanmistir ve bir kloroform 'özüt'ü çikarilmistir. Organik katman, bir faz ayirici kullanilarak ayrilmistir ve çözücü, 4-{2-[(4=- {[(28)-2-karb0ksi -1-(metilamino)-1 - oksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifeniI-4-il)oksi] etil}morfolin (açik kahverengi yag) (58 mg, % 65) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. ivis (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 2.59 - 2.80 (5) D|PEA (84 uL) ve O-benzilhidroksi Iamin hidrokloriLIr (23 mg), buz ile sogutma (metilamin0)-1 -oksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifeniI-4-il)0ksi] etil}morf0lin (56) ve HATU'ya (68 mg) ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 13 saat boyunca karistirilmistir, ardindan 80 karisim kloroform ile ekstre edilmistir. Organik katman brin ile yikanmistir, ve organik katman bir faz ayirici kullanilarak ayrilmistir, bundan sonra çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, (28)-N-(benziloksi) -N',2-dimetiI-2- kati) (35 mg, % 52) elde etmek için NH tipi silika jel kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan eI'L'isyonu = 100/0 -> 95/5) ile saflastirilmistir. ivis (ESVAPCl Ikili): ' 1H NMR (, 2.81 - (1› V ii ii, 00V“ . TI °°l “90" 1' `* V7( OH N',2-dimetiI-2- [metil({4'-[2 -(m0rf0lin-4-il)etoksi] bifeniI-4-il} karbonil)amino] propandiamitin (27 mg) bir metanol ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim. bir hidrojen atmosferinde 6 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, Celite'den süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. karbonil)amino] propandiamit (Bilesik 437, açik sari kati) (8.0 mg,% 35) elde etmek için LC ile izolasyon ve saflastirma islemine tabi tutulmustur.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.77 - 2.86 (5 7.54 - 7.73 (6 H, m) 626 ve 629, karsilik gelen malzemelerin kullanimi ile Ornek 19'daki ayni metotlar ile sentezlenmistir.

N-hidroksi -N'-metil- 2-[metil({4'-[3- (morfolin-4-il) prop-1-in-4-il} bifeniI-4-il}karb0nil) amino]pr0pandiamit (Bilesik 390) ÜÄO ° n HATU ° V `o mm 7 `N Y `~ edilen sentez metodu ile ayni metot tarafindan elde edilmis olan 4'-iy0dobifenil- 4- karboksilik asit (1.8 9) ve N,N2,0-trimetil- 3-oksoserinamit hidroklor'ür (ara madde 5- 3- (metilamin0)-1,3- dioksopropan-2-il] (metil)karbam0il} bifenil (açik sari kati) (1.5 9, MS (ESI/APCI Ikili): 467 (ivi+H)+, ' 1H NMR (, 3.18 (3 H, br. 4,/ “0+1 0 ll Pacwvng, î `i, ` CUI AT" NÂYON (2) Prop-2-in-, dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifenilin (0.52 9) bir kloroform (10 mL) çözeltisine eklenmistir. Karisim bir nitrojen atmosferinde 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir, ve daha sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmistir. Elde edilen 2-il] (metil)karbam0il} bifenil (beyaz kati) (0.28 9, % 63) elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi ile (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 0/100) saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.91 (3 H, d, o 1 o 11 2› HM` .o AcOH o/\ kj NaBH(0Ac) ' 45'/ I prop -1-in-1-il) -4'-{[1-metoksi-3- (metilamin0)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} bifenilin (85 mg) bir kloroform (15 mL) çözeltisine ilave edilmistir, karisim bir nitrojen atmosferi içerisinde oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artigin bir kloroform (5.0 mi) çözeltisine moifolin (23 mg) ve asetik asit ilave edilmistir ve karisim, bir nitrojen atmosferi içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Daha sonra, sodyum triasetoksiborohidrit (73 gg) ilave edilmistir ve karisim, bir nitrojen atmosferi içerisinde oda sicakliginda 15 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidrojen karbonatin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina eklenmistir, ve karisim kloroform ile ekstre edilmistir, bundan sonra organik katman brin ile yikanmistir. Organik katman susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmusturDaha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistirElde edilen artik, 4-[3-(4h {[1- in-1-il]morf0lin (açik sari köpük) (75 mg, % 75) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanil ile gradyan elüsyonu = 100/0 -> 90/10) saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 2.91 (3 H, d, J=4.8 1 l i l %SûsuluNHzOH , ;J 'f 7 0” dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifeniI-4-il)pr0p- 2-in-1-il]morf0lin kullanilmasi sureti ile, Ornek 4-(5)'teki ile ayni prosedür, N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4'-[3- beyaz kati) (19mg, % 25) elde etmek için gerçeklestirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, 3.11 (3 H, 7.76 (2 H, m) 'deki ayni metotlar ile sentezlenmistir. hidroksi -N',2- dimetilpropandiamit (Bilesik 404) ElMgBr BFJ'OEI: 5120 l... / \ 2 (1) Titanyum (lV) izopropoksit ( bir dietil eter (0.14 L) çözeltisine ilave edilmistir ve iç sicaklik, -60 °C`de ya da daha dü sük bir sicaklikta muhafaza edilmistir, damla damla ilave edilmistir. Karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra, bor triflorür dietil eterat ( eklenmistir ve karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.1.0 mol/L hidroklorik asit (65 mL) ilave edildikten sonra sulu katman dietil eter ile yikanmistir. Yikanan sulu katmani bir pH 1.0'a getirmek için 1.0 mol/L sodyum hidroksi t sulu bir çözelti eklenmistir. Çökelti, Celite kullanilarak süzülmüstür ve süzüntü, etil asetat ile ekstre edilmistir. Ozüt, susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur, bundan sonra kurutucu süzülmüstür, ve Çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-(4-iyodofenil) siklopropilamin (açik sari kati) (1.3 9, 23% ) verecek sekilde OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 50/50 9 1/99) ile saflastirilmistir.

MS (ESl/APCI Ikili): + 1H NMR (, PdClAPPm), .1 \ ' .. _`Ö * (2) TEA ( siklopropilamin ( süspansiyonuna ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Çözücü azaltilmis basinç altinda damitildiktan sonra, elde edilen artik, 1-{4-[(trimetilsilil) etinil]fenil} siklopropilamin (kahverengi yag) (0.39 9, % 100) elde etmek üzere OH tipi silika jel kromatografisi (hekzan/ etil asetat ile gradyan elüsyonu = 70/30 9 30/70) ile saflastirilmistir.

Ms (ESl/APCI Ikili): + 1H NMR (, 1.05 - [(trimetilsilil) etinil]fenil} siklopropilaminin (0.37 9) bir metanol (10 mL) çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Potasyum karbonat süzül'up ve kloroform ile yikandiktan sonra, çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, 1-(4-etinilfenil) siklopropilamin (Bilesik 404, sari kati) (0.19 9, % 76) elde etmek için, OH tipi silika jel kromatografisi ile (hekzan/ ivis (ESI/APCI Ikili): + 1H NMR (, 90 NHH %) g› ms ””26“ siklopropilaminin (32 mg) bir THF (, edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Çözücü azaltilmis basinç altinda damitildiktan sonra, elde edilen artik, (28)-2-{[(4- {[4-(1- aminosiklopropil) fenil]etinil} fenil)karbonil] (metil)amino} -N,2-dimethyI-N'- (tetrahidro- 2H- piran-2-il0ksi) propandiamit (açik sari kati) (54 mg, % 52) elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi (kloroform/ metanol ila gradyan elüsyonu = 100/0 --> 95/5) ile saflastirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): ' 1H NMR (, fenil]etinil} fenil)karbonil] (metil)amino} -N,2-dimethyl-N'- (tetrahidro-ZH- piran-2-il0ksi) propandiamitin (34 mg) bir metanol ( eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 5.5 saat boyunca karistirilmistir. Su ile sogutma altinda, çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir, bundan sonra elde edilen artik, (28)-2-{[(4 - {[4-(1-aminosiklopropil) fenil]etinil} fenil)karbonil] (metil)amino} -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit (Bilesik 404, beyaz kati) (1.8 mg, MS (ESI/APC1 Ikili): ' 1H NMR (, 1.77 (3 Bilesik 394, karsilik gelen malzemelerin kullanimi ile Ornek 21'deki ayni metotlar ile sentezlenmistir. 2-[({4-[(1E)-4-{4- [(siklopropilamin) metil)fenil} büt-1-en-3-in-1-il] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit (Bilesik 477) r' piperidln ,. ,47 (1) 1,2-Diklor0etilen ( ve piperidin ( çözeltisine ilave edilmistir ve karisim bir azot atmosferi içerisinde oda sicakliginda 22.5 saat boyunca karistirilmistir. lPE eklenmistir, çözünmeyen maddeler süzülm'üst'ür ve s'üzi'mtü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 4-((E)-4-klorob'L'it -3- en-1-in-1-il) benzaldehit (açik kahverengi kati) (0.87 9, % 59) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi (hekzan/ etil asetat/ kloroform = 9/1/1) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 6.7.1 (1 H, d, 4. \Y HO Klm, . .Ax._/^I\_” toliien benzaldehitin (0.97 9) bir tol'üen ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim isitilmistir ve bir nitrojen atmosferi içerisinde 3 saat boyunca geri akitilmistir.

Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulduktan sonra, etil asetat eklenmistir, çözülmeyen maddeler süzülmüstür ve süzünt'ü düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artiga lPE eklenmistir, ve katilar süzülm'üstür, bundan sonra kloroform ve OH tipi silika jeli (10 g) eklenmistir. Çözünmeyen maddeler süzülmüstür ve süzünt'ü, 4-[(1E)-4- (4-formilfenil) büt-1-en-3-in-1-il] benzoik asit metil ester (açik kahverengi kati) (1.2 9, % 78) verecek sekilde indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (, .x 5qu NaOH am F 1 . Y o 1 ,I "90" W 7`i?" (3) Sodyum hidroksi tin bir % 20 sulu çözeltisi (30 ml), Ornek 22-(2)'de elde edildigi bir metanol (0.25 L) çözeltisine ilave edilmistir ve daha sonra karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidroksi tin % 20'lik bir sulu çözeltisi ( eklenmistir, karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir ve sodyum hidroksi tin % 20'lik bir sulu çözeltisi ( eklenmistir, bundan sonra karisim oda sicakliginda 25 saat boyunca karistirilmistir. Su eklenmistir, ve buz ile sogutma altinda, karisim 12 mol/L hidroklorik asit ile pH 3'e ayarlanmistir. Çökelti süzülmüstür ve kahverengi bir kati (1.0 9) elde etmek için su ve eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra N,N2,O-trimetil- 3-0ksoserinamit hidroklorür (ara madde 5-2, 1.4 9) ilave edilmistir ve karisim, 1 saat boyunca 80 sogutulmustur ve organik katmani izole etmek için etil asetat ve su eklenmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-formiI-4- [(3E)-4-(4- {[1-metoksi-3- (metilamin0)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metill)karbamoil} fenil)büt-3-en-1-in-1-il] benzen (sari yag) (0.47 9, % 28) elde etmek için OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 50/1 9 10/1) saflastirilmistir. 1H NMR (, .02 (1 H, S) l( Y madem, /Cv 7 g \ (6) Siklopropilamin (99 uL), asetik asit (27 uL), ve bir sodyum triasetoksiborohidrür (-4-(4- {[1-met0ksi-3- (metilamino)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metill)karbam0il} fenil)büt-3-en-1-in-1-il] benzenin (0.20 g) bir kloroform (4 mL) süspansiyonuna ilave edilmistir, ve karisim, oda sicakliginda 1 saat 15 dakika boyunca karistirilmistir. Sodyum triasetoksiborohidrür (0.10 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Su ve kloroform eklenmis ve organik katman izole edilmistir.

Ozüt, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kurutucu süzülmüstür. Çözücü, dioksopropan-2-il] (metil)karbamoil} fenil)büt-3-en-1-in-1-il] benzen (turuncu yag) (0.20 9, % 91) elde etmek için indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 2.10 - 2.25 (1 H, 9 OWN“ 0 Oyun ~ 4. .«. o 2 1 ›i 1 I T i' i i H` N 01 . s› 0 Sulu Mit-OH __ (i J i (5) Hidroksi Iaminin bir % 50 sulu çözeltisi (, buz ile sogutma altinda, Ornek (metilamino) -1,3-dioksopr0pan-2-il] (metil)karbam0il} fenil)b'ut-3-en-1-in-1-il] benzenin (0.20 9) bir metanol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim buz ile sogutma altinda 30 dakika boyunca karistirilmistir ve daha sonra su ile sogutma altinda 2 saat boyunca karistirilmistir. Organik katmani izole etmek için reaksiyon karisimina etil asetat ve su eklenmistir ve 'Öz'üt sira ile su ve brin ile yikanmistir. Çökelti, metanol ve su ile çözülmüstür ve organik katman izole edilmistir. Ozüte kloroform, metanol ve susuz sodyum sülfat ilave edilmistir ve kurutucu süzülm'üstür, ardindan çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 20/1 9 in-1-il] fenil}karbonil) (metil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 477, açik sari kati) (51 mg, % 25) elde etmek için hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol :10/1) ile ilave olarak saflastirilmistir. ivis (ESI): 461 (ivi+H)*, ' 1H NMR (, 2.35 (3 7.35 - 7.70 (8 H, m) 2-[({4-[(3E)-4-{4- [(siklopropilamin) metil]fenil} büt-3-en-1-in-1-il] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N, -metilpropandiamit (Bilesik 481) 1,. fx` [I 1( OH ”hi /bg ”J K/ "T 0". 0:` ,1 Lt: ;JJ Kpo) /Ü `i Y 0“ CI bilen 0 ` (3_ 1' \_;f./ edildigi sekilde, 4-((E)-4- klorobüt-S-en-1-in-1-il) benzoik asit metilesterin (0.70 9) bir tol'uen ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim bir nitrojen atmosferi içerisinde isitilmistir ve 3 saat boyunca geri akitilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulduktan sonra, etil asetat eklenmistir, çözülmeyen maddeler süzülm'üst'ur ve süzünt'ü düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artiga silika jeli (10 g) eklenmistir. Çözünmeyen maddeler süzülmüst'ur ve süzünt'u, 4-[(1E)- 4- (4-formilfenil) büt-S-en-1-in-1-il] benzoik asit metil ester (turuncu kati) (0.59 9, % 69) verecek sekilde indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (, Sulu NaOH ,o ,li 0 I ~ MeOH J ' \ v :j dloksan Oi& J” (2) Sodyum hidroksi tin bir % 20 sulu çözeltisi ('de elde edildigi bir metanol (20 mL)-1,4-dioksan (20 mL) çözeltisine ilave edilmistir ve daha sonra karisim oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Sodyum hidroksi tin bir % 20 sulu çözeltisine ( ilave edilmistir, ve karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Su eklenmistir, ve karisim 12 mol/L hidroklorik asit ile pH 3'e ayarlanmistir. Çökelti, 4-[(E)-4- (4-f0rmilfenil) büt-S-en-1-in-1-il) benzoik asit (turuncu kati) (0.55 9, % 98) elde etmek üzere süzülm'üstür.

M0" HATU 'AVÄNIL 'o` /vi DIPEA L/ 1 g (3) HATU (-4- (4-formilfenil) büt-3-en-1-in-1-il] benzoik asidin ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 2 saat 20 dakika boyunca karistirilmistir.

HATU (1.1 9) daha da ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 40 dakika boyunca karistirilmistir.N,N2,O-trimetil- 3-oksoserinamit hidroklorür (ara madde 5-2, 0.57 9) ilave edilmistir ve karisim, 20 dakika boyunca 80 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve organik katmani izole etmek için etil asetat ve su eklenmistir. Ozüt, kademeli olarak su ve brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Kurutucu süzülmüstür ve daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artiga, kloroform, IPE ve etil asetat ilave edilmistir, çözünmeyen maddeler süzülmüstür ve süzüntü, indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, 1-formil-4- [(1E)-4- (4- {[1-met0ksi-3- (metilamino)-1,3- dioksopropan-2-il] (metill)karbamoil} fenil)büt-1- en-3-in-1-il] benzen (turuncu yag) (0.61 9, % 74) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 100/0 9 10/1) saflastirilmistir. 1H NMR (, (4) Siklopropilamin (99 ug), asetik asit (27 uL), ve bir sodyum triasetoksiborohidrür (-4-(4- {[1-metoksi-3- (metilamino)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metill)karbamoil} fenil)büt-1-en-3-in-1-il] benzenin (0.20 9) bir kloroform (4 mL) süspansiyonuna ilave edilmistir, ve karisim, oda sicakliginda 1 saat 10 dakika boyunca karistirilmistir. Sodyum triasetoksiborohidrit (0.10 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat 15 dakika boyunca karistirilmistir. Ilave olarak, sodyum triasetoksiborohidrit (0.10 9) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda 1 saat 15 dakika boyunca karistirilmistir.

Organik katmani izole etmek için su ve kloroform eklenmistir, ve özüt sirali olarak su ve brin ile yikanmistir. Yikanmis olan özüt, susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve kurutucu süzülmüstür. Daha sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, 1-[(siklopr0pilamin0)metil]-4- [(1E)-4-(4- {[1- metoksi-3- (metilamino)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metill)karbam0il} fenil)büt-1-en-3-in- 1-il] benzen (turuncu yag) (0.18 9, % 83) elde etmek için OH tipi silis jel kolon kromatografisi ile (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 50/0 9 10/1) saflastirilmistir. 1H NMR (, 2.10 - 2.25 (1 H, 1 ,1 I ( Sulu'tSONHßH ( 1( N g on (7/ V "7, #NV/'x`i, (5) Hidroksi Iaminin bir % 50 sulu çözeltisi (, buz ile sogutma altinda, Ornek (metilamino) -1,3-dioksopr0pan-2-il] (metil)karbam0il} fenil)büt-1-en-3-in-1-il] benzenin (0.18 9) br metanol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim buz ile sogutma altinda 25 dakika boyunca karistirilmistir ve daha sonra su ile sogutma altinda 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Organik katmani izole etmek için reaksiyon karisimina etil asetat ve su eklenmistir ve özüt su ile yikanmistir. Yikanmis olan özüt susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur, kurutucu süzülmüstür, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti OH tipi silika jel kolon kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 50/1 9 10/1) ile saflastirilmistir ve 2-[({4-[(3E) -4-{4-[(sikl0propilamino) metil]feni|} büt-3-en--in-1-il] fenil}karbonil) (metil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit (Bilesik 481, açik sari kati) (41 mg, % 23) elde etmek için hazirlayici silika jel ince katman kromatografisi (kloroform/ metanol :10/ 1) ile ilave olarak saflastirilmistir. 1H NMR (, 2.91 (3 (28)-2 - [{[4-({5 - ((siklopropilamino) metil]furan-3-il} etinil)fenil] karbonil}(metil) amino]-N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit (Bilesik 585) Pd(PPh3);Clz (3 Br 51:“ o V//Z o* AcOBu l (1) Triizopropilsililasetile (2 ( bir karisimina, 110 ila 120 °C arasinda bir sicaklikta, bir nitrojen atmosferi içerisinde, 6 saatlik bir süre boyunca damla damla ilave edilmistir, ve daha sonra karisim 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi sogumaya birakildiktan sonra, etil asetat (50 mL), OH tipi silika jeli (1.0 9), Cellpure (1.2 9) ve aktive edilmis olan karbon (20 mg) eklenmistir. Çözünmeyen maddeler süzülm'üstür ve süzüntü indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen kalinti, 4-[(triizopropilsilanil) etinil]furan 2- karbaldehit (siyah yag) (2.3 9, °/o 72) elde etmek için, OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (hekzan/ etil asetat ile gradyan el'üsyonu = 100/0 -) 65/35). 1H NMR (, (2) Bir 1 mol/L TBAF-THF çözeltisi ('de elde edildigi sekli ile 4-[(triizopropilsilanil) etinil]furan 2-karbaldehit (0.63 9), THF ( bir karisimina, 1.5 saatlik bir süre boyunca, damla damla eklenmistir. Reaksiyon karisimina dietil eter ve su eklenmistir, ve karisim organik katmani izole etmek için bir doymus sulu amonyum klori'ir çözeltisi ile pH 5'e ayarlanmistir. Oz'üt, brin ile yikanmistir, ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen kalinti, 4-etinilfuran 2-karbaldehit (kahverengi kati) (0.22 9, 1H NMR (, 9.65 (1 H, 3) mwwaMb / ' N nm 001.51,“ i" 1 N' . "O 2-iloksi) propandiamit (kahverengi kati) (0.46 9, % 78) elde edilmistir. 1H NMR (, 2.82 - 2.92 (3 H, ~( 1: 1-( . (metil)amin0] -N,2-dimetiI-N' -(tetrahidr0-2H- piran-2-iloksi) propandiamit (0.11 9) ve (tetrahidr0-2H -piran-2-I0ksi) propandiamit (sari kati) (62 mg, % 52) elde edilmistir. 1H NMR (, 1.45 - 2.00 (6 H, 3 ” 0 La VW” f" ,W Dloksan [.>~NH r ,(4 V metil]furan-3-il} etinil)benzoil] (metil)amino] -N,2-dimetil-N' -(tetrahidro-2H -piran-2- dimetilpropandiamit (Bilesik 585, beyaz kati) (18 mg, % 34) elde edilmistir. ivis (Esi): *, 437 (M-HT 1H NMR (, 1.39 ayni metotlar ile sentezlenmistir. (28)-N-hidroksi -2 -[{4-[(3E)-7 -metoksihept-S-en-1-in-1-il]benzoil} (metil)amino]-N', 2-dietilpr0pandiamit (Bilesik 597) (1) Buz ile sogutma altinda, (3-trimetilsilsiliI-2-propinil) trifenilfosfonyum bromürün ( süspansiyonuna damla damla 1.1 M LDA-THF/ hekzan çözeltisi ( ilave edilmistir ve daha sonra karisim 40 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi -70 bir THF (çözeltisi damla damla ilave edilmistir. Karisim oda sicakligina isitilmistir, ve daha sonra 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi -60 cC'ye so gutulmustur, ve organik katmani izole etmek için amonyum klorür ve dietil eterin bir doymus sulu çözeltisi ilave edilmistir. Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra kurutucu süzülmüstür ve çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmistir. Elde edilen artik, (E)-7-metoksihept -3-en-1-in-1il) trimetilsilan (sari yag) (0.74 9, % 76) elde etmek için, OH tipi silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (hekzan/ dietil eter ile gradyan elüsyonu = 96/4 9 94/6). 1H NMR (, 2.14 - / ms K,coJ (2) Potasyum karbonat (0.10 9), Örnek 25-(1)'de elde edildigi sekilde (E)-7- metoksihept -3-en-1-in-1il) trimetilsilanin (0.74 9) bir metanol ( çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 45 dakika boyunca karistirilmistir. Organik katmani izole etmek için dietil eter ve amonyum klorürün bir doymus sulu çözeltisi ilave edilmistir. Ozüt, brin ile yikanmistir ve susuz magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Daha sonra, kurutucu, (E)-7-metoksihept -3-en-1-in (soluk sari yag) (0.34 9, % 73) elde etmek için süzülmüstür ve çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir. 1H NMR (, 2.14 - 2.29 (2 H, (1 H, m) u ww CulEi,N N50 "0 m" 2H -piran-2-iloksi) propandiamit (kahverengi köpük) (0.15 9, % 100) elde edilmistir. (1 H, 5) 5qu 14,50. 5 lo,, Dloksan il]benzoil} (metil)amino] -N,2-dimetiI-Ni -(tetrahidro-2H -piran-2-il0ksi) (Bilesik 597, açik sari kati) (54 mg, % 45) elde edilmistir. 1H NMR (, 2.20 - 2.29 (2 'deki ayni metotlar ile sentezlenmistir. fenil)karb0nil} amin0}pr0panediamide (Bilesik 434) O CONHMe 1› HN/ -\o DMF AcOH AJ ; N, CHCI3 ! ; MW'- OTHP 2) NaBH(0Ac)3 k/N iloksi) propandiamit (ara madde 15, 90 mg) ve literatürde (Journal of Electroanalytical elde edilmis olan 4-etenilbenzaldehitin (98 mg) bir DMF (1.2 ml) çözeltisine ilave edilmistir, ve karisim 80 °C'de gece boyunca kari stirilmistir. Çözücü indirgenmis basinç altinda damitilmistir, ve elde edilen artik bir ham ürün elde etmek için OH tipi silika jel kromatografisi (kloroform/ metanol gradyan elüsyonu = 100/0 --> 94/6) ile saflastirilmistir. Morfolin (30 pl) ve asetik asit (20 pl) elde edilen ham ürünün bir kloroform (1.0 ml) çözeltisine eklenmistir, ve karisim oda sicakliginda 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Ilave olarak, sodyum triasetoksiborohidrit (62 mg) ilave edilmistir ve karisim, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Sodyum hidrojenin bir doymus sulu çözeltisi reaksiyon karisimina ilave edilmistir, karisim kloroform ile ekstre edilmistir, ve organik kayman indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Elde edilen artik, (28)-N,2-dimetil-2 -{metil[(4-{(E)-2- [4- (morpholin-4-ilmetil) fenil]eteni|} fenil)karbonil]amino} -N'-(tetrahidro-2H -piran-2- iloksi) propandiamit (renksiz yag) (32 mg, % 31) elde etmek için NH tipi silika jel kromatografisi (kloroform/ metanol ile gradyan elüsyonu = 100/0 -> 94/6) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, (h &Nm N 11-780" HHiO I/YLS'&:J`OH (morpholin-4-ilmetil) fenil]etenil} fenil)karbonil]amino} -N'-(tetrahidr0-2H -piran-2- iloksi) propandiamit (32 mg) kullanilmak sureti ile, Ornek 16-8-(2)'deki ile ayni prosedür (28)-N-hidroksi - N',2-dimetil-2- {metil[(4-((E) -2-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karbonil} amino}pr0pandiamit (Bilesik 434) elde etmek için gerçeklestirilmistir.

MS (ESI/APCI Ikili): Ms (ESI): - 1H NMR (, ayni metotlar ile sentezlenmistir.

Bulusa ait bilesiklerin etkisini dogrulamak için asagidaki farmakolojik testler yapilmistir.

Test 1: Psödomonas aeruqinosa prC enzimi üzerindeki inhibitor aktivitenin degerlendirilmesi Psödomonas aeruginosa prC enziminin aktivitesini test etmek için, prC, alt katman UDP-3-0-(R-3-hidr0ksi dekanoil) -N-asetilglukozamin ile reaksiyona sokulmustur ve reaksiyon ürününün miktari, onun içerisindeki mevcut amino asitleri ölçerek belirlenmistir.

Spesifik olarak, Psödomonas aeruginosa prC enziminin 12.5 ng'si (Psödomonas aeruginosadan gelen kromozal DNA'nin hazirlanmasi, Psödomonas aeruginosa prC genlerini elde etmek için prC spesifik öncüllerinin kullanilmasi sureti ile DNA'nin PCR'ye (polimeraz zincir reaksiyonu) maruz birakilmasi, genlerin bir vektöre dahil edilmesi, ve bunun E. coli ile eksprese edilmesi sureti ile elde edildigi gibi) UDP- 3-0- (R-3-hidroksi dekanoil)- N-asetilglukozaminin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 80 pmol/L'si ile karistirilmistir ve karisim oda sicakliginda 40 dakika boyunca inkübe edilmistirReaksiyon, % 0.02 Bridge 35 ve ve ditiyotretiolün 80 pmol/L'ü ile arttirilmis olan Hepes tampon çözeltisinin (pH 8.0) 40 mmol/L'ü ile gerçeklestirilmistir.Reaksiyonu sonlandirmak için, boraksin 0,2 mol/L'ü reaksiyon karisimina ilave edilmistir; daha sonra susuz dioksan içinde çözülmüs olan 0.5 mg/mL floresamin ilave edilmistir ve reaksiyon ürününün miktari, sirasi ile 390 nm ve 495 nm'lik uyarma ve floresans dalga boylarinda ölçülmüstür.Yukarida belirtilen reaksiyonu test bilesiginin degisen konsantrasyonlarinda gerçeklestirerek her test bilesigi için bir inhibisyon egrisi olusturulmusturBu inhibisyon egrisinden, reaksiyon ürününün olusumunun % 50 oraninda baskilandigi test bilesiginin konsantrasyonu, Psödomonas aeruginosa prC enzimi üzerindeki inhibitör aktivite için bir indeks olan test bilesiginin ICSO'si olarak belirlenmistir. Çesitli test bilesiklerinin sonuçlari Tablo 1 ila 4 arasindakilerde gösterilmektedir.Gösterildigi gibi, test bilesikleri, 1000 nM'Iik bir konsantrasyonda Psödomonas aeruginosa prC enziminin en az % 25 inhibisyonunu göstermistir.

Test 2: E. coli prC enzimi üzerindeki inhibitör aktivitenin degerlendirilmesi E. coli prC enziminin aktivitesini test etmek için, prC, alt katman UDP-3-O-(R-3- hidroksi dekanoil) -N-asetilglukozamin ile reaksiyona sokulmustur ve reaksiyon ürününün miktari, onun içerisindeki mevcut amino asitleri ölçerek belirlenmistir.

Spesifik olarak, E. coli prC enziminin 12.5 ng'si (E. coliden gelen kromozal DNA'nin hazirlanmasi, E. coli prC genlerini elde etmek için prC spesifik öncüllerinin kullanilmasi sureti ile DNA'nin PCR'ye (polimeraz zincir reaksiyonu) maruz birakilmasi, genlerin bir vektore dahil edilmesi, ve bunun E. coli ile eksprese edilmesi sureti ile elde edildigi gibi) UDP-3-0- (R-3-hidroksi tetradekanoil)- N- asetilglukozaminin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 20 umoI/L'si ile karistirilmistir ve karisim oda sicakliginda 120 dakika boyunca inkübe edilmistirReaksiyon, % 0.02 Bridge 35 ve ve ditiyotretiolün 80 pmol/L'ü ile arttirilmis olan 2-morfolinetansülfonik asit tampon çözeltisinin (pH 6.5) 40 mmoI/L'ü ile gerçeklestirilmistir.Reaksiyonu sonlandirmak için, boraksin 0,2 mol/L'ü reaksiyon karisimina ilave edilmistir; daha sonra susuz dioksan içinde çözülmüs olan 0.5 mg/mL floresamin ilave edilmistir ve reaksiyon ürününün miktari, sirasi ile 390 nm ve 495 nm'lik uyarma ve floresans dalga boylarinda ölçülmüstür.Yukarida belirtilen reaksiyonu test bilesiginin degisen konsantrasyonlarinda gerçeklestirerek her test bilesigi için bir inhibisyon egrisi olusturulmusturBu inhibisyon egrisinden, reaksiyon ürününün olusumunun % 50 oraninda baskilandigi test bilesiginin konsantrasyonu, E. coli prC enzimi üzerindeki inhibitör aktivite için bir indeks olan test bilesiginin lC50'si olarak belirlenmistir.TemsiIci bilesiklerin test sonuçlari Tablo 4'te gösterilmektedir.

Test 3: Anti mikrobival aktivitenin degerlendirilmesi Minimum inhibitör konsantrasyon (MIC) ölçümü için, asagidaki et suyu mikro dilüsyon metodu, CLSI (Klinik ve Laboratuar Standartlari Enstitüsü) (Clinical and Laboratory Standards Institute) tarafindan önerilen standart prosedürden uyarlandigi sekilde uygulanmistir.

Kullanilan bakteriler Psödomonas aeruginosa susu T888 (klinik izolat), E. coli susu bir kalp infüzyon agar ortami üzerinde kültürden sonrai bir test bakterisinin hücreleri kazinmistir ve McFarland ölçeginde 0.5 seviyesinde bir bulaniklik elde etmek üzere süspanse edilmistir; süspansiyon daha sonra bir inokülüm çözeltisi hazirlamak için 10 kez seyreltilmistirinokülüm çözeltisinin 0.005 mL'lik bir kismi, bir test bilesigi içeren katyon ayarli Mueller-Hinton et yeri ortamina asilanmistir ve 18 saat boyunca 35 C'de kültürlenmi stir.Çiplak gözle hücre büyümesi görünmeyen minimum ilaç konsantrasyonu MIC olarak belirlenmistirTemsiIci bilesiklerin test sonuçlari Tablo 1 ve 4'te gösterilmektedir.

Tablo 1 ila 4 arasindakilerde, NT, hiçbir test yapilmadigi anlamina gelir.

Tablo 2 ve 3'te, Psödomonas aeruginosa prC enzimi üzerindeki inhibitör aktivite için test sonuçlari asagidaki kriterlere göre belirtilmistir.

A: 10 nM'den daha az ICso; B: En az 10 nM olan ancak 100 nM'den daha az olan leo; C: En az 100 nm olan ve 1000 nM'de % 25 ya da daha fazla inhibisyon olan ICsO.

Tablo 2'de, LC-MS alikonma sürelerinin belirtilmesi ile birlikte MS (ESI) kolonundaki veriler, LC-MS ([M+H]+)'de tespit edilen degerleri göstermektedir.

Istemlerin kapsamina girmeyen referans örnekleri Temsil eden bilesiklerin yapisal formülleri, ayni zamanda bunlarin spektral verileri, Psödomonas aeruginosa prC enzimine karsi inhibe edici aktivite ve anti mikrobiyal aktivite Psödomonas aeruginosa MIC (ug/mL) Bilesik __ Psödomonas Yapisal formul MS(ESI) 1H-NMR prC _ No aeruginosa J. f ,L KLOROFORM-d)ö ppm 340 [M-H]' (3H, br. 3.), [5.16), 5.59 (1H, br. 5.), 730-773 (9H, m), 10.87 (1H. br. s.) 393 [M+Na]+ 369 [M-H]' 1H NMR (400 MHz. (2H, d, J=8,6 Hz). 7.35- 7.69 (6 H, m) 494 [M+Na]+ 370 [M-Hl' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.66 (3H, br. 5.), 2.98 (3H, 5), (1H, br. 5.), 7.05 (2H, d.

J=8.71 Hz), 7.33- 7.74 (6H, m), 8.16 (1H, br. 3.), 9.03 (1H, br. 5.), 10.83 (1H, br. 3.) 425 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, CD30D) ö ppm 2.83 (3H, (2H, d, J=8.25 Hz), 7.57 - 7.78 (6H, m) 378 [M+Na]+ 354 (M-H]' 1H NMR (400 MHz, CDSOD) ö ppm 2.38 (3H, (6H, m) 382 [M+Na]+ 358 [M-H]' 1H NMR (400 MHz, CD30D) ö ppm 2.73 (3H, ), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.33- 486 [M+Na]+ 484 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.84 - (4H, m). 2.44 - 2.46 (2H, (3 H. 8), 3.54 - 3.61 (4H, .36, [5.84] (1H.br. 5.), 7.74 (6H. m). 8.14 (1H, .85 (1H.br. 5.) 486 [M+Na]+ 484 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ.

CD30D) ö ppm 2.18 - 2.29 (2H, m), 2.36 (3H, ), 2.83 (3H, br. 5.). 3.12 (3H, br. 3.), 3.17 _3.40 (8H. m), 3.90 (2H, br.s.), (2 H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz). 7.54 - 7.77 (8H, m) 386 [M+H]* 408 [M+Na]* 384 [M-H]' 1H NMR (400 MHz. ), 3.10 (3H, s). 5.50 (1H, ), 6.88 - 6.93 (1H, m), 7.69 (4H. m) 397 [M-H]' 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 2.78 (SH, ), 2.81 (3H, 5), 2.93 - 3.01 (2H, m), 3.11 (SH, .), 3.22 -3.37 (2H. m), - 6.61 (1H, m), 7.44 - 7.66 (6H, m) 385 [M+H]* 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 2.82 (SH, ), 2.98 (6H, 3), 3.12 (SH, 6.84 (2H, d, J=8.8. Hz), 7.39- 7.80 (6H, m) 426 [M+H]* 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 2.82 (SH, ), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40 - 7.80 (6H, m) 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 2.82 (si-i, 41OIM+H1+ s), , 5.52 6.7 (1H. s), 7.50 - 8.00 (8H, 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 1.30 - (4H, m), 2.25 - 2.35 (2H, (3H, 3), 2.95 - 3.10 (SH, .40 (1H, 3), 6.61 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 - 7.60 (6H, m) 1H NMR (400 MHz.

KLOROFORM-d) ö ppm 7.22 - 7.59 (8H, m), .84 (1H,s) 452 [M+H]* 1H NMR (400 MHz.

CDsOD) ö ppm 2.39 (3H,s), 2.80 (3H, 3), 4.47 (2H, 5), 5.50 - 5.55 (1H, (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 - 7.67 (6H, m) 416 [M+H]* 1i-i NMR (400 MHz. ), 5.45 - 5.55 (1H, br), 6.95 (1H, 5), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.15 _ 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.65 (2H, 424 [M+H]+ 400 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-da+ D20) ö ppm 2.66 (3H, br. 5.), 2.98 (3H, 8), 3.73 (2H, t, .J=4.8 - 7.75 (4H, m) 445 [M+Na]+ 421 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.38 (2H, br. 3.) {4.75], 5.45 (1H. br.s.), 6.19 (1H.br. 8.). 7.36 - 7.61 (5H. m). (1H, br.s.), 9.10 (1H, br. 3.), 10.93 (1H, br.s.) 406 [M+Na]+ 382 [M-H]- 1H NMR (600 MHz.

DMSO-de + D20) ö ppm 3.25 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.58 (2H, t, J=8.7Hz), .37 (1H, 3), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 - 7.47 (2H, m), 7.48 - 7.56 (1H, 7,68 (2H, m) 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.59 - 388 [M-Na]+ 364 [M-H]- (1H. m), 9.05 (1H, br. 5.), .84 (1H. br. s.) 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.83 (3H, br.s.), 3.12 (3H, s), 237 4.5 0.5 (2H, d, .1:73 Hz), 7.76 (2 406 [M+Na]+ 332 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.66 (3H, br.s.), 2.97 (3H, 5), 3.22 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.57 (2H, t, J=8.7 Hz),. .37 (1H, br. 5.), 7,09 (1H, 5), 7.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (1H, br.s.), 7.54 (2 H, d, J=7.3 (1 H, br. s_ Bilesiklerin yapisal formülleri, ayni zamanda bunlarin spektral verileri ve Psödomonas aeruginosa prC enzimine karsi inhibe edici aktivite Bilesik Enzim inhibe Yapisal formül tutulma MS(ESI) 1H-NMR _ . . ' N° edici aktivite 1H NMR [400 MHz, DMSO-de) ö ppm 0.15 - (2H, m), 0.85 - 1.00 (1H, (4H, m), 7.90 - 8.10 (2H, 460 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 1.86 (6H, dd, J=6.1, 2.2 Hz), (1H, m). 3.70 - 3.80 (2H, 4.85 - 4.93 (1H, m), .09(1H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), {2H, d, J=8.3 Hz), 8.04 - 8.12 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.09 (1H, 5), .81 (1H, s) 471 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 3.91 (2H, J=4.7 Hz). 4.58 - 4.71 (2H, m), 7.03 - 7.11 {2H, (1H. 3), 7.94 - 8.01 (2H, 454 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 3.71 - 3.77 (2H, m),4.04 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.31 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.90 (1 H, t, J=5.5 Hz), 5.12 (1H, d, J=8.3 Hz). 6.27 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.38 - 6.41 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7. 69 (2H, d, J: 8.8 Hz) 7.75 (2H, d, J=8. 5 Hz) 7.98 (2H, d, J: 8. 5 Hz), 8.57 -8.62 (1H, m), 9.13 (1H,s), .91 (1H, S) 476 [M+H]* 498 [M+Na]+ 474 [M-H]' 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.70 (3H, 3), 3.45 - 3.60 (6H,m), (2H, d, J=8.9Hz), 7.54 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz). 7.87 (2H, d, J=8.5 Hz) 1H NMR [400 MHz, 8), 3.60 - 3.75 (4H, m), (2H, t, J=4.6 Hz}, 5.15 (1H, 3), 7.00 - 7.10 (2H, 7.71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7.96 (2H. d, J=8.4 Hz) 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, (2H, m), 4.15 _4.25 (2H, 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.40 - 7.75 (6H, m) 3.33 432 [M+H]* 3.25 446[M+H]+ 3.74 336(ivi+H]+ 1H NMR [400 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.62 (3H, d, J=4.6 Hz), 5.02 (1H,d, J=8.0HZ), 7.48 (2H, d, J=8.t Hz), 8.00 - 8.10 (3H, m), 8.83 (1H, d, J=8,0 Hz), 9.08 (1H, 5), .85 (1H,s), 358 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.72 (3H, ), 7.25 - 7.31 (1H, m), (2H, m) 355[M+H}+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.25 (3H, ), 5.50- 5.55 (1H, br), (2H, d, J=8.0 Hz), 7.46 - 7.66 (2H, m) 395 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, CD30D) ö ppm 2.82 (3H, ), 3.14 (3H, 3), 3.83 (3H, 5), 6.49 (1H, d, J=2.9 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (1H, s) 429 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 1.40 - 1.70 (4H, m), 2.73 (3H, ), 2.95 - 3.15 (2H, m), (2H, m), 5.35 - 5.45 (1H, 356 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.39 (SH, ), , 2.97 (SH, 7.48 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, s), 759 - 7.67 {2H, m) 350 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 2.65 (3H, br.s), , (4H, m), 8,10 - 8.30 (1H, (1H,S), 374 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.39 (3H, ), 2.82 (3H, 3), 3.11 (SH, (1H, m), 7.45 - 7.67 (4H, 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.83 (3H, (4H, m), 7.30 (2H, d, J=7.3 Hz) 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 0.80 - (8H, m), 1.60 - 1.80 (2H, (3H, 5), 3.95 - 4.10 (2H, (2H, m), 8.00 - 8.20 (1H, (1H, s) 3.55 358 [M+H]* .28 394 [M+H]* 3.59 453 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 1.35 - (2H, m), 2.73 (3H, 5), 3.04 (3H, 5), 3.45 (2H, t, J=6.5Hz), 4.13 (2H, t, J=7.1 Hz). 5.35 - 5.45 (1H, br), 6.41 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.30 - 7.55 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.3 Hz). 7.74 (1H, s) 360 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, - 7.60 (2H,m), 7.64 - 7.69 (2H, m) 374 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.30 (3H, ), 5.50 (1 H, 5), 7.28 - (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz) 356 [M+H]+. 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.41 (3H, ), , 3.11 (3H, (1H, m), 7,41 - 7.66 (4H, 1H NMR [400 MHz, i DMSO-de) ö ppm 1.15 - (1H, 5), 10.86 (1H, s) 1H NMR [400 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.60 - 1 , 3.00 (3H, 31 W .. " ' o 3', 6.49 (1H, (1H, 5), 9.04 (1H, s), 1075 - 11.00 (1H, br) 1H NMR [400 MHz, 0 ,iÄu CDsOD) ö ppm 1.25 (SH, 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), (2H, d, J=8.4 Hz) 469 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.67 (3H, d, J=, 3.00 (3H, 5), 3.20 - 3.40 (3H (2H, 3), 4.73 (2H, s), 5.38 (1H, s), 6.56 1iH.s), 7.30 - 7.60 (4H, m), 7.77 (2H, ), 10.87 (1H, s) 485 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.67 (BH, d, J=4.2 Hz), , (1 H, 5), 7.30 - 7.60 (SH, .87 (1H, s) 338 [M+H}+ 1H NMR [400 MHz, DMSO-ds) ö ppm 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 - (2H, m), 2.65 (si-i, d, J=3.0 Hz), 2.96 (3H, 5), 4.01 (2H, br. s.), 5.30 (1H, 5), 6.98 (2H, d, J=7.8 Hz). 7.20 - 7.60 (2H, m), 8.10 (1H, s) (1H, s) 395 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.83 (3H, ), 6.44 {1H, dd, J=3.1, 0.9 Hz), 7.20 (1H, d, (1H, m), 7.55 - 7.70 (4H, 322 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (2H, m). 2.56 - 2.67 (2H. (3H. m) 389 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, 3) 2.86 (3H, s), 3.11 (3H, (1H, m), 7.28 - 7.40 (2H, 381 [M-H]' 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 2.83 (3H, ), 3.05 (2H, t, J=, (2H, m), 5.45 - 5.55 (1H, 7.39 - 425 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, (1H, br), 6.49 (1H, 5), 7.40 - 7.70 (4H, m), 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.81 (1H, s) 388 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.53 (3H. 3), 2.60 - 2.72 (3H, m), 2.98 (3H, S), 5.37 (1 H, 5), 7.37 (2H, d, J=, (2H, d, J=. 7.71 - 7.78 (2H, m), 8.15 (1 H, 8). 485 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 1.28 - 1.60 (9H, m), 2.28 (3H, 3), 2.82 (3H, 3), 3.11 (3H, s). 3.14 (3H, 3), 5.45 - 5.55 (1H, 7.45 - 7.80 (5H, m) 385 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.19 (3H, 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz), (2H, d, J=8.1 Hz) 494 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.42 (4H,br.s), 273 (3H, 3), 3.04 (3H,s), 3.50 -3.65 (6H, m), (2H. m), 7.65 (2H. d, J=8.3 382 [ivi+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-dB) Ö ppm 2.65 (3H, 3), , 5.35 (1H, 5), 6.83 (1H,t, J=51_8 358 [ivi+H]+ (1H,s), 10.89 (1H, 5) 1H NMR [400 MHz, CD3OD) Ö ppm 2.82 (3H, %, 5,51 (1H, (4H, m) 358 [ivi+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsoD) ö ppm 2.82 (SH, (1H, br), 6.37 (2H, d, [:83 401 [ivi+i-i]+ 1H NMR [400 MHz, 00300) 6 ppm 2.82 (SH, (1H, 6), 6.69 (1H, d, #87 (2H, m), 7.68 (2H, d, J:8`0 408 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDaOD) ö ppm 2.82 (SH, 3), '311 (3H. s), 5.51 (1H, 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 - 7.80 (6H, m) 427 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (SH. ), , 3.16 - 3.22 (4H, m), 3.81 - 3.87 (4H, (4H, m), 7.68 (2H, d, J=8.0 403 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, 00300) 6 ppm 2.82 (SH, ), , 3.10 (3H, (1H, m), 7.34 - 7.43 (2H. 7.69 (2H, d, J=8.3Hz) 402 [M+H]* 1H NMR (400 MHz, CDjOD) 5 ppm 2.82 (3H, ), 3.11 (3H, s), 3.87 (3H, {1H, br), 7.04 (1H, d, J=8.8 {2H, d, J=7.8 Hz) 409 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) Ö ppm 2.43 (3H, ). 2.82 (3H, s), 3.13 (3H, 3). 7.30 - 7.80 (8H, m) 360 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, KLOROFORM) ö ppm 2.90 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.06 (3H, 5). 5.62 (1H, s), 7.13 - (4H, br), 10.88 (1H, s) 424 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, (2H, d, J=8.5Hz), 7.45 - 7.75 (6H, m) 418 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 3.13 (3H, ), 4.49 (2H, s), 5.56 (1H, 3), 7.21 - 7.28 (1H, m), 750 (2H, m), 7.55 - 368 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.66 (3H, (7H, m), 7.59 - 7.73 (4H, (1H, s) 487 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CD300) ö ppm 1.95 - . 2.73 (3H, s), 2.85 - 2.95 (4H, 8), 3.52 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.02 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz). 7_30 - 7.60 (6H, m) 448 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsoD) ö ppm 2.81 (SH, ), 3.10 (3H. s), 4,44 (2H, 8), 5-48 (1H, s), 6.70 (2H, (7H, m), 7.86 (1H, d, J:8_0 433 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.81 (si-i, (2H, m), 3.39 (3H, s). 358 - 3.64 (2H, m), 5.49 (1H, 8), 6.80 - 6.90 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz) 3.87 407 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.62 (3H, 3), 5.50 (1H, s), 6.49 (1H, (1H, dd, J=12.4, 7.1Hz), 7.35 - 7.65 (4H, m) 4.19 439 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (SH, 3), , 3.11 (3H, 3.73 407 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, ), 3.01 (3H, t, J=2.2Hz), (2H, m), 7.40 - 7.70 (4H, 519 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, (2H, m), 2.18 (3H, 3), 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.73 (3H, ), 3.98 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8HZ), 7.12 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.1 485 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, (2H, m), 2,73 (3H, 3), 3.02 (3H, s),3.39 (2H, t, J=6.8 4.00 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.28 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.41 (1 H, 7.25 - 7.85 (öH, m) 443 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, 3), 3.05 - 3.13 (3H, m), 3.11 (3H, 5), 5.51 (1H, s), 745 - 7.88 (4H, m) 378 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm 441 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsoD) ö ppm 1.04 (911` 8), 2-83 (3H, s), 2.85 (2H, ), 3.11 (3H, s), 4.31 (2H, (4H. m) 491 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, (1H. m), 8.83 - 8.88 (2H, (2H, m) 432 [M+H]* 463 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.81 - 2.90 (2H, m). 3.02 (3H, 5), 3.45 (1H, br). 7.15 - 7.32 (5H, 7.77 (6H, m) 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.75 - 1.87 (2H, 3.15 (2H, m), 3.11 (3H, 5), .51 (1H, 3), 7.34 (2H, d, J=8.5 Hz), 7,39 - 7.88 (6H, 411 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 0.22 - 0.28 (2H, m), 0.50 - 0.56 (2H, 2.81 (3H, 5), 2,90 (2H, d, J=6;6 Hz), 3.12 (3H, 3), .48 (1H, 3), 6.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 - 7.66 (6H, 378 [M+Na]+ 354 [M-H]' 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 3.10 (SH, 400 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, 00300) 6 ppm 2.82 (SH, ), 3.10 (3H, s), 4.27 (4H, ), 6.91 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.75 (4H,m) 427 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, ), 3.11 (3H, 3), 3.44 (SH, (1H, br), 7.08 (1H, d, J=8.3 458 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (SH, (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.3 7.70 - 7.85 (4H, m) 560 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 1.99 - 2.11 (2H, m), 2.61 - 2.73 {6H, 8). 3.16 - 3.24 (4H, m), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.80 (2H, m), 7.00 _ 7.06 (2H, 7.72 (2H, m) 425 [|\/I+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) 5 ppm 0.22 - 0.28 (2H,m), 0.46 - 0.54 (2H, (2H, m), 5.45 - 5.50 (1H, br), 6.86 (2H, d, J=9,0 Hz), (2H, d, J=8.3 Hz) 1H NMR [400 MHZ, 2.26 484 [M+H]* CDsOD) ö ppm 1.78 - 1.88 6.71 (2H, d, J=85 Hz), 7.40 (2H, m), 2.46 - 2.54 (6H, 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.25 - 2.40 (4H, br), 2.73 (3H, 3), 3.02 3,65 (4H, m), 5,06 (2H, 5), (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 - (7H, m) 1H NMR [400 MHZ, CD30D) Ö ppm 1.14 (6H, (2H, m), 1.97 _2.11 (2H, (2H, m). 3.11 (3H, 5), 3.64 - 3.77 (2H,m), 4.08 (2H, t, J=8.1 Hz), 5.44 - 5.57 (1 H, br), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 - 7.74 (6H, m) 491 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, 00300) 6 ppm 2.82 (SH, ), 3.03 (3H, 5), 3.11 (3H,s), 3.76 (2H, t, J=5.6 (1H, m), 6.80 (2H, d, J=8.0 7.40 -7.70 (6H, m) 546 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.36 (3H, ), 2.60 - 2.68 (4H, m), 2.83 (3H, 5), , (2H, 6), 7.00 (2H. d, J=8.8 7.69 (2H. d, J=8.0 Hz) 547 [M+H]+ 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) Ö ppm 2.46 (4H, (3H, 5), 3.53 (2H, s), 3.65 - 3.75 (4H, m), 5.13 (2H, 5), (2H, d. J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50- 7.65 (4H, m), 7,68 (2H, d, J=8.0 Hz) 555 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, (2H, m), 2.26 (3H, 5), 2.62 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.82 (SH, ), 4.06 (2H, t, J=5.8Hz), 7.05 (2H, m),6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 - 7.65 (5H, 516 [M+H]* 1H NMR [400 MHZ, CDsOD) ö ppm 2.82 (SH, ), 5.45 - 5.55 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43 - 7.73 (8H, m), 8.05 (2H, d.

J=8.4 Hz) 442 [M+H]* 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 1,45 (SH, ), 4.09 (2H, s), 4.46 (2H, J=5,9 Hz), 5.51 (1H, 5), 7.08 )2H, d, J=8.8 Hz), 7,39 - 7.73 (6H,m) 466 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.22 - 2.32 (2H, m), 2.82 (3H, 8), 3,11 (3H, 3), 3.97 (2H, t, J=5.7 3.98 (1H, m), 7,01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 - 7.16 (1H, 7.63 - 7.71 (3H, m) 518 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CD30D) ö ppm 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.28 (3H, 3), 2.50 -2.65 (2H, m), 2.81 (3H, 3), 3.12 (3H, 5), 3.05- 3.20 (2H, m), 3.61 (2H, 3), 6.68 (2H, d, J=8.4 Hz), (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz) 492 [M+H]+ 1H NMR [400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.82 (3H, 3), 5.45 - 5.55 (1 H, br), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz), (2H, d, J=8.4 Hz) 453 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.46 (SH, ), , 3.11 (3H, (1H, br), 7.09 (2H, d, J=8.8 7.69 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1H, s) 490 [M+H]+ 1H NMR (400 MHZ, CDsOD) ö ppm 1.87 - 1.98 6.68 (3H, m), 6.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.04 - 7.12 (2H, 7.63 (2H, d, J=8.3Hz) 400 [M+H]* 1H NMR (400 MHz, (9H, m), , 550 (1 H, 3), 6.60 - 6.90 (4H, 7.10 - 7.25 (2H, m), 1H NMR (400 MHZ, 511 [M+H]+ CDsOD) ö ppm 0.46 - 0.51 (2H, m), 0.65 - 0.70 (2H, 2.56 (4H, br), 2.83 (3H, s), 3.12 (3H, 3), 3.69 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.97 (2H, s), (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 - 7.65 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=8.0 Hz) 516 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD30D) ö ppm 0.55 - 0.70 (2H, m), 1.00 - 1.20 (2H, 3.45 (4H, m), 3.12 (3H, 8), (3H, m), 7.20 - 7.35 (2H, 104 ,. °_\ / . ..3. NT , 7.74 (2H, d, J=8.0 Hz) 0 1H NMR (400 MHz, ° h CD30D) ö ppm 2.81 (3H, 105 ko.. NT , 5.49 (1H, 1H NMR (400 MHz, ~- CDsOD) ö ppm 1.85 - , 2.50 106 **Q-O* NT ,3.12 (3H, 7.15 - 7.75 (9H, m) 383 [M+Na]* 359 [M-H]' 1H NMR (400 MHz, CDsOD) ö ppm 2.74 (3H, ), 3.02 (3H, s). 5.43 (1H, 3), 7.35 - 7.75 (4H, m), (1H, d, J=4.4Hz) 383 [M+Na]* 359 [M-H 1H NMR (400 MHz, CD30D) ö ppm 2.73 (3H, (1H, br), 7.35 - 7.65 (3H, (1H, d, J=2.7 Hz) 328 [M-H]* 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 5.06 (1 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=7.3 326 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2,63 (3 J=8,0 Hz), 7,48 - 7.53 (2H, 7.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.3 Hz), (1H, d, J=8.3 Hz), 9.05 (1 H, br. s.), 10.87 (1H, br. 312 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) Ö ppm 5.02(1 H, 7.74 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.3 Hz), 485 [M+H]* 483 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.75 - (2H, m), 2.57 - 2.68 (9H, 3.67 (2H, t, J=6.0 Hz), 4,07 (2H, t, J=6.4Hz), 5.05 (1 H, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.01 - 8.07 (1H, 9.07 (1H, br. s.) 410 [M+Na]* 386 [M-H]* 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.64 (SH, 3), 3.72 - 3.76 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1 H, t, J=5.5 Hz), .05(1H, d, J=8.3 Hz), 6.39 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.7 387 [M+H]+ 385 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.60 (3H, (1H, d, J=5.0 Hz), 5.18 (1H, br.s.), 5.83 (1H, t, .). 6.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.67 (2H, d, J=6.3 Hz). 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.99 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.08 (1H, br.s.) 432 [M+Na]* 409 [M-H]* 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.63 (SH, (2H, m), 3.52 - 3.59 (2H, .02 (1H, d, J=7.8 Hz), (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28 1H, br s.) 451 [M+H]* 449 [M-H]- 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 3.69 - 3.77 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.84 - 4.92 (1 H, 6.40 (1H, br.s.), 7.06 (2H, J=8.3, 4.6 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.00 - 8.07 (3H, 9.13 (1H, br. 5.), 10.41 (1H, br. s.) 465 [M+H]+ 463 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.78 - (7H, m), 3.60 - 3.62 (2H, m) 3.67 (2H, 5), 3.70 (2H,t, J=6.0 Hz), 5.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.03 - 8.07 (1 H, (1H, br.s.) 400 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.88 (3H, (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8,5 Hz). 7.96 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.48 - 8.55 (1H, m), 8.97 (1H, 452 [M+Na]* 428 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.28 (9H, 3), 3.72 - 3.76 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=4.8 Hz), 400 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.02 (1 H, J=8.7 Hz), 7.63 (1H, br. .), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.3Hz), 9.01 (1H, br.s.), 10.80(1 H,s) 464 [M*H]+ 462 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ, DMSO-da) ö ppm 3.72 - 3.76 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.0HZ), 4.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 5,12 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.39 (1H, S), 412 [M-H]` 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 0.42 - (2H, m), 2.64 - 2.69 (1H, 4.05 (2H, t, J=, 4.88 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.02 (1 H, (1, J= 7.06 (2H, d, 3.(1H br.s.) 416 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.11 - (2H, m), 3.71 - 3.76 (2H, 4.90 (1Hm), 5.09 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8.7 Hz) 7.69 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.75 (2H, d. ) 7.97 (2H,d, J=8. 5 Hz), 8.06 (1H, t, J: 5. 5 Hz), 8.44 (1 H, d, 445 [M+H]* 443 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.21 (6H, 3.77 (2H, m), 4.05 (2H, t, J= 5.0Hz), 488(1H t J= 5,.5Hz) 5.07(1H, d, 83 Hz), 706 (2H d O9(îIÃ-1ri,br.s.). 10.95(1H, 463 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ, DMSO-de) ö ppm 3.17 (2H, (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 .16 (1H, d, J=8.3 Hz), (2H, d, J=6.0 Hz), 7.66 - 7.71 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.46 - 8.51 (2H, 8.74 (1H, t, J=6.2 Hz) NT 478 [M+H] 476 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.72 (2H, (1H, m), 3.34 - 3.37 (1H, 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1H, t, J=55 Hz), 5.05 (1 H, J=8.7 Hz), 7.16 - 7.23 (3 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.38 (1 H, d, J=8.3 Hz), 9.03 (1H, br. 514 [M+Na]* 490 [M-H]- DMSO-de) ö ppm 1.67- (2H, m), 3.08 - 3.14 {2H, 7.06 (2H. d, J=8.7 Hz), (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.97 1H NMR (600 MHZ, (2H, d, J=8,7 Hz), 8.14 (1H, t, J=55 Hz), 8.40 (1 H, d,J . Hz), 9.09(1H, br. 390 [M+Na]* 366 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm (3H, d, J=4.6 Hz), 3.07- 3.13 (1H, m), 5.18 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.3 Hz), .92 (1H, br. s.) 464 [M+Na]+ 440 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 1.61 - (2H, m), 1.89 - 1.97 (2H, 3.76 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H.d, J=8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.05 (1H, t, J=5.7 Hz). 8.36 (1H, t, J=8.5 Hz), 9.06 (1H, br. 463 [M-H]* 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 3.70 - 3.78 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4,36 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,88 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.05 (2H, d, 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz). 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz), (1H, d, J=8.3 Hz), 8.70 {1H, t. J=6.0 Hz),9.11(1H, 463 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.70 - 3.78 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.37 - 4.48 (2H, .17 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29 (1H, m), 7.36 {1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 - 7.71 (2H, 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=4.6Hz), 8.55 (1H, t, J=6.1 Hz), 8.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.12 (1H, 454 [M+Na]+ 430 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.25 (3 H, 5), 3.27 - 3.30 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz). 4.88 (1H, t, J=5.5 Hz . 5.08 (1H, d, J=8.3 Hz , 7.06 {2H, d, J=8.7HZ , 7.69 (2H, d, -8.7 Hz , 7.75 (2H, d, 8.3 Hz , 7.96 (2H, d, 8.3 Hz , 8.15 (1H, t, .), 10.85 (1H, br. s.) 470 [M+Na]+ 446 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.07 (3H, ). 2.46 - 2.55 (2H, m). 3 27 - 3.33 (2H, m), 3.72 - 3.76 (2H, m). 4,05 (2H. t, J=5.0 Hz), 4.87 - 4.90 (1 H, 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, `J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5 Hz), (1H, d, J=8.3 Hz), 9.02 (1 491 [M+Na]* 467 [M-H]* 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.37 (3H, 8), 3.72 - 3.77 (2H, m), (2H, d, J=5.0 Hz), 4.88 (1H, t, J=5,5 Hz), 5.11 (1H, 6.39 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8,7 Hz), 7.75 (2H, d.

J=8.3 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.3Hz), 8.51 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.70 (1H, t, J=5.5 Hz), 9.08(1H, br. s.) 480 [M+Na]+ 459 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 1,47- (3H, m), 3.15 - 3.21 (2H, 3.70 - , 3.83- 3.89 (1H, m), 4.05 (2H. t, J=5.5 Hz), 4.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.07 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.67 - 7.71 (3H, 7.96 (2H, d. J=7.8 Hz), 457 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 1.79 (3H, 3.74 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1 H, br. s.), 5.05 (1H, d, J=8.3 (2H, d, J=8.7 Hz). 7.69 (2H. d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.14 - 8.19 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=8.3Hz) 442 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0.84 (9H, 3). 2.80 - 2.87 (1H, m), 3.77 (2H, m),4.05 (2H, I, J: 5.0 Hz) 4:88 (1H, t, J= 5.7 Hz) 5.11 (1H,d, J- 8.3 Hz) 7.08 (2H, d, J=8. 7 Hz) 7.89 (2H, d, J- 8.7 Hz) 7.75 (2H, d, J: 8 3 Hz) 7.91 -8.00(3H, 9.07 (1H, br. s.) 460 [M+Na]+ 436 [M-H]' 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 3.48 - 3.59 (1H, m), 3.74 (2H, t, J=5.0 Hz). 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1H, br. .), 5.01 - 5.19 (1H. m), (1H, br.s.), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.72 - 7.7B (2H, 8.31 - 8.60 (2H, m) 516 [M+Na]+ 492 [M-H]- 1H NMR (600 MHZ, DMSO-da) ö ppm 3.42 - (2H, m), 3.98 - 4.07 4H, .11 (1H, d, J=8,3 Hz), (2H, t, J=8.7 Hz), 7.25 - 7.31 (2H, m), 7.69 (2H, d.

J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.3 Hz). 9.06(1H, br.s.) 424 [M+Na]+ 400 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.03 (3H, (2H, m), 3.72 - 3.76 (2H, 4.88 (1 H, t, J=5.5 Hz), 5.03 (1H d, J= 8.,3Hz) 7.06 (2H, d, J: 8. 7 Hz), 7.69 (2H, 4,J =8. 7 Hz), 7.75 (2H, d,J :8.5 Hz), 7.96 (2 H,d,J= 8.5 Hz),8.07- 8,11 (1H m) 8.36(1H d J=8 3.Hz) 902 (1H br. ).1.088(1H br.s.) 468 [M+H]* 466 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.70 - 3.80 (5H, m), 4,05 (2H, t.

J=5.0 Hz), 4.19 - 4.30 (2H, .11 (1H, d, J=8.3 Hz), (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 - (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.7 9.09 (1H, br. s.) 485 [M+H]+ 483 [M-H]- 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 1.74 - (2H, m), 3.27 - 3.34 (2 H, 3.98 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.86 - 4.90(1 8.55 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.11 (1H, br.s.) 438 M+NaJ* 4I4fM-HJ- i '. 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 0.64 (3H, (2H, m), 3.02 - 3,09 (2H, 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.88 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.05 (1H, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8,7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 - 8 09 (1 H, 3.06 (1H, br.s.), 10,84 (1H, 436 [M+Na]+ 414 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 1.06 (3H,d, J=6.4Hz), 1.09 (3H, (2H, m), 3.81 - 3.89 (1H, 4.88 (1 H, t: J=5.5 Hz), 5.04 (1.3 Hz), 7.06 (1H ,J= 8 3Hz) 481 [M+Na]+ 1H NMR (600 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.85 (3H, (2H, m), 3.98 - 4.03 (2H, 4.88 (1 H, t, J=6.5 Hz), 5.19 (1H d J=7.8 Hz), 7.06 473 [ivi+H]+ 471 [M-H]> 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) Ö ppm 1.91 _ 4-05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.89 (1Hi br-S-). 5.01 - 5.10 (1H, 769 (2H, d, J=8.7 Hz), 7-75 (2H, d, J=8.3 Hz), (1H, m). 490 [ivi+Na]+ 466 [M-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 3.70 _ . 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4_37 (2H, d, J=5.5 Hz). 4.88 (1H, t, J=4.1 Hz), 5.11 (1H,d, Oûiugçgw 490 [M+Na]* 466 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.69 - 3.81 (5H, m), 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.09 - 4.18 (2H, (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.31 (1H,s), 7.54 (1H, 5), 7.69 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.75 (2H, d, 15:83 Hz), 7,96 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34 - 8.45 (2H,m) 412 [M+Na]+ 388 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.74 (2H, -50 Hz), 5.05 (1H, d, .3 Hz). 7.06 (2H, d, .7 Hz), 7.69 (2H, d, .7 Hz), 7.74 (2H, d, .3 Hz}, 7.96 (2H, d. 2). 8.34 (1H, d, =8.3Hz) 522 [M+H]+ 520 [M-H]* 1H NMR (600 MHZ, DMSO-ds) ö ppm 3.31 - (1H, m), 3.71 - 3.77 (2H, 4.05 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.19 (1H, m), 4.86 (1H, t, J=5.5 6.88 (2H, m), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.73 - 7.77 (2H, 8.59 (1H, m) 479 [M+H]* 477 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-de) ö ppm 2.43 (3H, ), 3,72 - 3.76 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=5,0 Hz), 4.32 - 4.42 (2H.m), 4,88 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.10 - 7.15 (2H, 7.69 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.75 (2H, d, J=85 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.5 Hz). 8.55 (1H, d J=8.3 Hz), 8.72 (1H, I, J 6,0 Hz), 9.14 (1H, 479 [M+H]* 477 [M-H]* 1H NMR (600 MHZ, DMSO-de) ö ppm 2.89 (2H, (2H, m), 3,71 - 3.77 (2H, 4.88 (1 H, t, J=5.3 Hz), 5.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.64 - 7,68 (1 H, 7.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5 rtz), 8.24 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.42 (1 H, d, J=6.3 Hz), 8.44 - 3,47 (1H, m), 9.09 (1H, 558 [M+Na]+ 1H NMR (600 MHZ, DMSO-de) ö ppm 3.72- 3.76 (2H, m). 4.04 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.22 - 4.34 (2H, (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.41 - 8.48 (1H, 426 [M-H]7 1H NMR (600 MHz, KLOROFORM-d) ö ppm (3H, 5), 3.07 - 3.13 (1H, 4,15 (2H, d, J=4.1 Hz), .19 (1H, 5), 7.02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7.36 - 7.41 (1H, 7.62 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), .92 (1H, br.s.) 486 [M+H]* 484 [M-H]' 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.39 - 3.49 (1H, m). 3.74 (2H, br. .), 4.05 (2H, 1, J=4.8 Hz), (1H, br.s.) [5,06], 5.14 (1H, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.93 - 6.03 (2H, 9.03 (1H, t. J=6.0 Hz) 468 [i\ii+H]+ 466 [M-H]* 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.58 (3H, 3), 8.72 - 3.76 (2H, m), 4.05( 2H, t, J=5.0 Hz), 4.87 - 4.40 (2H, m), 4.87 (1H, t, J=5.8 Hz), 5.14 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.78 (1H, 3), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (1H, 3), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.62 (1H, t, J=5.5 Hz), 9.07 (1H, br.s.), 11.13 (1H, br. s.) 455[M+H}+ 453JM-H]- 1H NMR (600 MHz, DMSO-ds) ö ppm 3.71 - 3.77 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=4.8 H2), 4.22 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.87 (1H, t, 7 90,=(2H,dJ8.,3Hz) 8.132( H,.,,s)850(1Hd, J=8.3 Hz)8,56(1H,t, J- 5.5Hz),9.11(1H,br.s.) 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( 7.55 - 7.72 (6H, m) 468 [M+H]+ NT 466 [M-H]' 378 [M+Na]* NT 354 [M-H]' 563 [M+H]* NT 561 [ivi-i-i]~ 1H NMR ( ö ppm 419 [M+H]* NT 417 [M-H]* 1H NMR ( Ö 7.55 - , 7.70 (1H, t, J=7.3 473 [M+H]+ NT 471 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 404 [M+Na]+ 380 [M-H]* 1H NMR ( ö 364 [M+Na]+ 340 [M-H]` 1H NMR ( ö ppm 422 [M+Na]* 398 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 408[M+Na]* 1H NMR ( ö ppm 465 [M+H]+ 463 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm (6H, m) 479 [M+H]+ 477 [M-H]' 1H NMR ( ö 7.63 (4H, m) 343 [M+H]* 341 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 420 [M+H]+ 418 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm (2H, d, J=6.0 Hz) 392 [M+Na]+ 368 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm .08 - 11.34 (1H, m) 1H NMR ( ö ppm 175 * NT , 1H NMR ( ö ppm 8.99 (1H, s), 10.84 (1H, s) 429 [M+H]* 427 [M-H]' 176 * NT 1H NMR ( ö ppm 177 * NT 1H NMR ( ö ppm J=5.5 Hz), 8.86 (1H, br. s.) 178 * NT 423 [M+Na]* 399 [M-H|' 1H NMR ( ö ppm 452 [M+Na]+ 428 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 444 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm (1H.br. s) 406 [M+Na]+ 382 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm . 1.56 - 1.70 (2H. (1H, br.s.) 447 [M+Na]+ 423 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.67 (3H, br.s). , 3.13 (4H, m) 404 [M+Na]* 380 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm 438 [M+Na]+ 414 [M-H]' 185 * NT M; 1H NMR ( 5 ppm 186 * g i `°H NT , 7.40 9.04 (1H, br.s.) 1H NMR ( ö ppm 9.04 (1H, br. s.) 187 NT 406 [M+Na]+ 382 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 343 [M+H]+ 341 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 414 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 393 [M+H]+ 391 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm ,89 (1H, br. s.) m 1H NMR ( ö ppm + , 2.98 (3H, 1H NMR ( ö ppm 195 407 [M+Na] : 418 [M+Na]+ 394 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 8.05 - 8.16 (2H, m) 418 [M+Na]+ 394 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 8.41 (1H, s) 511 [M+H]+ 509 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 7.71 (6H, m) 397 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm .85 (1H, br.s.) 391 [M-H]' 415 [M+Na]+ 1H NMR ( ö ppm 403 [M+Na]+ 379 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 423 [M+H]* 421 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 417 [M+Na]+ 393 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 433 [M+Na]+ 457 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm .86 (1H, br. s.) 411 [M+H]+ 409 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 9.05 (1H, br. s.) 1H NMR ( ö ppm 2.40 - , 479 [M-+H]* 477 [M-H]' 206 NT C3/ NT , [4.561, 5.36 (1H, 1H NMR ( ö ppm .86 (1H, br. s.) o. r'... 1H NMR (ö ppm 210 j J i F , 3.66 (2H, t, 1"\\-/`“ `,_ \_;r 0 NT o, ,1., 1H NMR ( ö ppm - (1H, br, s.) 03,_ ,Mt 1H NMR ( ö ppm I 1 10.86 (1H, br. s.) NT No detection 1H NMR ( ö ppm (1H, br. s.) NT 388 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm (1H, br. s.) NT 455 [M+H]* 1H NMR ( ö ppm 219 M, r' i› 419 [M+Na]* 395 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 418 [M+Na]+ 394 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 221 - 11:?" " `î' 483 [M+H]+ 481 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 432 [M+Na]* 1H NMR ( ö 222 . , 0 1.1. 535 [M+H]* 533 [M-H]' 1H NMR ( ö (6H, m), , 3.70 - 7.81 (6H, m) 411 [M+Na]* 387 [M-H]' 1H NMR ( ö 427 [M+Na]+ 403 [M-H]' 1H NMR ( ö 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm 401[M-H]' 439 [M+Na]* NT 415 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 441 [M+H]* NT 439 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 7.61 - 7.67 (4H, m) 400 [M+Na]+ NT 376 [M-H]' 1H NMR ( ö 2.../ \`;" v , A H I 11_ 1H NMR(ö ppm 1.14 I H 1H NMR ( ö ppm 2.54 236 ,\ Ji J , 3.12 1" `T` V' , 7.34 410 [M+Na]* NT 388 [M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 2.83 449 [M+Na]* NT 425 [M-H]' 1H NMR ( ö 420 [M+Na]+ NT 398 |M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 1.36 Waw 1H NMR ( 6 ppm 2.01 + (3H, 5), , 1H NMR ( 6 ppm 1.13 1H NMR ( ö ppm 2.62 . 4.17 - 435 [M+Na]* 411 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 421 [M+Na]* 397 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.01 2.82 (3H, br. 5.), 3.06 - , 422 [M+Na]* 398 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.63 449 [M+Na]+ 425 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm .87 (1H, br. s.) I '7 , 6 248 A 2.5 1 g NT , H 31/ *7* V' , 7.30(1H, tv`` J (2H, d, J=8.3 Hz) 9 NI& H 1H NMR ( 6 ppm , o 52/ ö 1 (1H, br. s.) 1H NMR ( ö ppm 2.64 254 / :-2 o NT , 7.59 1H NMR ( 6 ppm 2.83 255 ,. NT , 4.69 - 4.71 (2H, d, J-8.3 Hz) 1H NMR ( 6 ppm 1.98 7.74 (6H, m) 449 [M+Na]* 425 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm .90 (1H, br. s.) 444 [M+Na]* 420 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.66 (3H, br.s.), , 5.38 (1H, 8.), 10.85 (1H, br. s.) 437 [M+Na]* 413 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm ). 10.86 (1H, br. s) 421 [M+Na]* 397 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( ö ppm 1.47 7.79 (8H, m) /4 ..~.. 1H NMR (öppm 1.56 1; "T s.), 7.43-7.81 (8H, m) (Y 4.› , 5.76 - 264 !INF V” 0 NT I I R 1H NMR ( ö ppm 2.83 1H NMR ( ö ppm 2.72 266 NT 1H NMR ( ö N 7.63 (4H, m) 1H NMR ( 6 ppm 1,66 + (6H, 5), . 3.11 (3H, br. 1H NMR ( ö ppm . 7.84 (2H, d, 1H NMR ( ö ppm 1H NMR ( 6 ppm 1.52 7.24 - 7.27 (2H, m) 1H NMR ( 6 ppm 1H NMR ( ö ppm 8.), 9.04 (1H, br. s.) 275 NT 1H NMR ( 6 ppm 1.82 . 3.57 - 3.73 2H, . 7 6 Hz), 7.41 - 393 [M+Na]+ NT 369 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.77 394 [M+Na]+ NT 370 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.83 452 [M+Na]+ NT 428 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.33 7.60 (6H, br. s.) 396 [M+H]* NT 394 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.83 1H NMR ( 6 ppm 2.54 504 M+H 1H NMR ( ö ppm 2.82 355 [M-H]' 422 [M+Na]* 398 [M-H]' 1H NMR ( ö 501 [M+N]* 499 [M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 1.81 J=8.3Hz), 7.49 - 7.76 (6H, m) 510[W+H1+ 508{M-H1- 1H NMR ( ö ppm 1.73 501 [M+H]* 499 [M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 1.97 533 [M+H]+ 531 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.95 406 [M+Na]+ 382 [M-H]' 1H NMR ( ö 454 [M+Na]* 430 [M-H]' 1H NMR ( ö 7.69 (10H, m) 1H NMR ( ö ppm 9.06 (1H, 5). 10.74 - ° 1H NMR ( ö ppm 1.35 293 i I 0 NT , NT 1H NMR ( ö ppm 1.90 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.69 8.04 (2H, d, J=7.6 Hz) 1H NMR ( 6 ppm 2.82 + (3H, 3), , 5.45 - 1H NMR ( ö ppm 2.83 (1H, 8) + 1H NMR ( ö ppm 2.83 382 [M+H] 38° [M'H] J=6.8 Hz) 366 [M+Na]+ 342 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm Bilesiklerin yapisal formülleri, ayni zamanda bunlarin spektral verileri ve Psödomonas aeruginosa prC enzimine karsi inhibe edici aktivite Bilesik Tuz .

Yapisal Formül MS(ESI) 1H-NMR Inhibitör Aktivitesi 1H NMR ( ö ppm 2.89 (2H, dt, J=27.5, 300 * Serbest , 4.54 A (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 301 Serbest , 2.82 A 1H NMR ( ö ppm * , 2.91 (2H, td, J=15.5, 302 Serbest , 5.91 NT 1H NMR ( ö 491 [M+H] _ - 7.59 (4H, m) 1H NMR ( ö ppm .lI' I” I! Serbest 5351M+Na1+ 511 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.82 -7.63 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.82 7.36 - 7.63 (8H, m) î). /JL"N'.I"` ;LDH J I I; Serbest 4gâé'fiîAhZT-Iîl Y 11/ 0“ Serbest 329[M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.82 (4H, m) 370 [M+Na]* 1H NMR ( ö ppm 2.82 308 `, -i Serbest , 7.08 - /ýî 1H NMR ( 6 ppm 2.84 ., 6 ppm 2.83 /7 / .f \. + , 1H NMR ( ö ppm (1H, 3), 10.88 (1H, br. s.) 1H NMR ( ö ppm 2.82 453[M+M]+ ' 7.29 - 7.67 (8H, m) 1H NMR ( ö + 1H NMR ( 6 ppm 2.67 1H NMR ( 6 ppm 1.63 318 Serbest , B (2H, 3), 7.35 - 7.66 (8H, m) ilk' 1H NMR ( ö ppm 1.39 g 3 463[M+H] 317 0 + i i i i C (8H, m) 1H NMR ( 6 ppm 1.13 - . 1.75 - 1H NMR ( ö ppm 2.60 753 (2H,m) 1H NMR ( 6 ppm 2.82 (6H, m) ; 1H NMR ( ö ppm 1 46 465 M+H + 1 ' k 1H NMR ( 6 ppm 2.82 322 , ~ Serbest , ° , 7.31 (2H, d, 323 * J i g CFaCO , 2.82 (3H, 1. + 1H NMR ( ö ppm 1.76 v» 1 o , 7.59 - 3 °` M. 1H NMR ( ö ppm 1.74 - /2. W , 332 - 3.38 (2H, o 01)!)'0I 9 `I .. f J '( n °“ öppm1.24 330 . I_ _21 i i; Serbest 3.77 A 331 _gi/"VA” ` ° Serbest , 3.08 NT 332 _ ,0 i N (7 0" , 3.08 <` ( fî/-ßvJ ' serbeSt , NT Y '1 J" m), 7.50-7.70 (8H, m) 9 “v 5 ppm 1.14 - 1H NMR ( ö ppm 2.82 337 I 0 Serbest , U (4H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.80 (2H, m), 7.53 - 7.69 (6H, m) 1H NMR ( ö 341 Serbest , 7.36 - .67 (1H, m) 1H NMR ( ö o 0;.. irk., 1H NMR(ö 8.1.`, o , 7.58 Kuz** (1H, br. s.) I \[ .r 1H NMR (öppm [2,80] 1" “kw Af): 1H NMR ( 6 1 7 ° % H 1H NMR ( ö ppm 1.77 346 1 / o , 3.67 - 0. A ý/ serbeSt , 3.78-3.83 0 "87/ `~ (5 'S -0 H 1H NMR ( ö ppm 1.78 349 1 en Serbest , 3.21 . 7.51 - 7.73 (6H, m) 0 ° ”H 1H NMR ( ö ppm 1.78 1H NMR ( 6 ppm 1.78 351 * , 3.81 - serbeSt , 4.63 NT + 1H NMR ( ö ppm 2.84 746 - 6.08 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.82 1H NMR ( 6 ppm 1.83 - serbeSt , NT Tül” 1H NMR ( ö ppm 1.07 3 `mi 481 M+H ( . (8H, m) 0.. + 1H NMR ( ö ppm 2.82 1H NMR ( ö ppm 0.31 - 357 Serbest , NT 1H NMR ( ö ppm 1.62 358 Serbest , 3.08 B 9 ” 1H NMR ( ö ppm 2.54 359 ' ' o Serbest , 7.39 (2H, d, NT . 8.49 (1H, ), 6.50 (1H, s) 360 | AYM 6 ppm 2.82 361 Serbest i NT (2H, 5), 7.37 - 7.63 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.79 serbeSt , 7.79 - NT 1H NMR ( ö ppm 1.87 - serbeSt , NT 1H NMR ( ö ppm 2.22 - 365 Serbest , 7.38 (2H, d, J=7.8 NT (4H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.70 - 366 Serbest @Bum/::s 5), , 9 W , 3,64 - Ilki/AV 45"" en 1H NMR ( ö ppm 2.30 (82.” , 7.15- J` ...kv \ m0” 1H NMR ( ö ppm 2.18 - 371 ,ý;_..^./- o , 2.82 ..M serbeSt , NT .`,` 1,.' .9 I ; ö ppm 1.50 - 372 .. M` ' 5 Serbest , 2.82 373 9 _[I _I 1 g Serbest , 2.82 (3H, br. NT . __ ,4., 35-' "f' , 1H NMR ( ö ppm 2.82 374 Serbest 1H NMR ( ö ppm 2.43 - - 7.62 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 1.77 376 Serbest ?, 3.71 1H NMR ( 6 ppm 1.77 6 ppm 2.82 8H, m) 1H NMR ( 6 ppm 0.38 - 379 Serbest , 2.80 7.33 - 1H NMR ( ö ppm 1.77 380 * Serbest , Serbest 509 [M+H]* 507 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 1.95 Serbest 495 [M+H]* 493 [M-H]. 1H NMR ( ö ppm 2.59 - (2H, m), 7.50 - 7.61 (4H, m) Serbest 493 [M+H]+ 491 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.50 - (2 H, 5), 7.32 - 7.66 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm 1.11 1H NMR ( ö ppm 0.51 - 2,32 (3 H, br. 7.64(4H,m) J° T ,. 1H NMR (öppmm 7.37 - 7.64 (8H, m) 531 [M+H]* Serbest 553 [M+Na]+ 529 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.28 - 493 [M+H]+ Serbest 491 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 0.37 - 7,64 (6H, m) 396[M+H]+ Serbest 418 [M+Nai]+ 394 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 2.78 7.51 - 465 [M+H]+ Serbest 487 [M+Na]* 463 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 2.65 - 7.76 (2H, m) 478 [M+H]+ Serbest 500 [M+Na]+ 476 [M-H]' 1H NMR ( Ö ppm 2.62 - (2H, 5), 7.38 - 7,64 (8H, m) Serbest 521 ['VH'H]+ 519 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.68 - 1H NMR ( ö ppm 1.75 - 7.34 - 7,67 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.99 - 479 [M+H]+ Serbest 477 [M-H]' 421 [M+H]+ Serbest 419 [M-H]' Serbest 494 [M+H]+ 1H NMR ( ö ppm 2.82 396 .__.H.i«~~\`_.,-î ` o Serbest , 4.39 - FKX'IY'ÄN/'EÄ 0“ 1H NMR ( ö ppm 1.77 6.../ 398 r ßy,” ! 5 Serbest , 2.82 NT g , 7.39 - 7.75 (8H, 399 g \ Y; ~* "on Serbest , 2.80 (3H, NT ”\ 2 x/ 5 ' , ° Y H 1H NMR (Öppm1.77 (few/«s/xý-i o , 7.19 (1H, î '\-- H 1HNMR(600MHz,CD30D)öppm1.77 1H NMR ( ö ppm 1.00 - 1H NMR ( ö ppm 2.83 serbw , 7.61 - A 1H NMR ( ö ppm 1.78 406 * , 3.21 Serbest 424 [M+H]+ 422 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.00 J=2.5 Hz) Serbest 435 [M+Na]+ 411[M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.78 J=8,3 Hz), 8.13 (1H, s) Serbest 495 [M+H]* 493 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, d, J= J` 1 ;L 1H NMR ( ö ppm 1.77 410 V, 0., o Serbest , 1 `i 1H NMR ( ö ppm 1.78 411 l \ KW” *on Serbest , , 7.05 - 7.27 ” i r 1” NMR ( 6 ppm 1.78 412 g',-W,.N/g\'/“..CH Serbest , 3.84 7 r (2H, m), 7.54-7.69(4H,m) 414 ,1 V : 1', "' Serbest Agla/'ww (SH, 5), , 3.17 NT 415 _ [r ,7 T W” °" Serbest ?gm-Ta? (3H, s), , 7.13- NT i `i' H 1H NMR (öppm 1.77 9 `T Jl ›4\'«J"w-'1\i~r `on 1H NMR (öppm 2.82 Ol; `î ;i 1H NMR(öppm1.77 1 1711 1HNMR(600MH CD 0.1` ,N91 422 ` 11 'f ; ii °" Serbest , 0 H 1H NMR ( 6 ppm 1.26 Kirk“ 1H NMR ( ö ppm 2.82 424 1 o Serbest , Serbest 483 [M+H]* 481 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.75 Serbest 438 [M+Na]+ 412 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.78 Serbest 482 [M+H]* 480 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm , 2.79 (3H, ), 2.87 (2H, t, J=8.8Hz), , 1H NMR ( ö ppm 2.75 7.42 - 7.57 (4H, m) 1H NMR ( ö ppm 1.77 7.65(6H,m) o o »m 1H NMR(öppm1.77 493 [M+H]* Serbest 491 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 1.35 - (2H, m), 7.46 - 7.65 (6H, m) 507 [M+H]+ Serbest 505 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.16 - 7.64 (6H, m) 406 [M+Na]* Serbest 382 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1,77 7.86 (1H, s) 1H NMR ( ö ppm 1.77 435 4 I 0 Serbest , 1.77 NT / , 3.17 Njiz/IL 1H NMR ( 6 ppm 2.82 1H NMR ( ö ppm 1.76 1H NMR ( ö ppm 1.77 Serbest 535 [M+Na]* 533 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1,69 - Serbest 481 [M+H]* 479[M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.73 - Serbest 370 [M+Na]+ 346 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.50 - (4H, m) 1H NMR ( 5 ppm 1,12 443 Serbest . 3.59 . 4.17 - 4.23 1H NMR ( 6 ppm 1.61 - 7.62 (2H, m) + 1H NMR ( 6 ppm 2.81 1H NMR ( 6 ppm 2.83 446 Serbest , 7.50 - 9.13 (11-1, s) 1H NMR ( ö ppm 2.70 447 Serbest . 7.40 - 8.50 (1 H, m) + 1H NMR ( ö ppm 2.82 8.40 - 8.60 (2H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.82 (1 H. 3) 357 [M+H]* Serbest 355 [M-H]' 1H NMR ( 5 ppm 2.49 357 [M+H]* Serbest 355 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm .85 -11.00 (1H, m) 357 [M+H]+ Serbest 355 [M-H]- 1H NMR ( 6 ppm 2.46 (1H. m) 1H NMR ( ö ppm 2.80 453 1 i , 7.13 o/*V' ° serbeSt . * + 1H NMR ( ö ppm 2.80 454 Serbest ?gü/im? (3H, s),, 7.04 - 1H NMR ( ö ppm 2.73 - 8.68 - 8.80 (1H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.36 (3H, s), , 5.48 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz) 1H NMR ( ö ppm 2.82 457 * Serbest ,6.90 - B (1H, br. s.) 1H NMR ( ö ppm 2.82 458 * Serbest , 6.95 B 414 [M+Na]* 1H NMR ( ö ppm 2.40 460 l* i g Serbest 390 _ A 0/15/ 2.. J.. 401 [M+H]* Serbest 399 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 381 [M+H]+ Serbest 379 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.45 509 [M+H]* Serbest 507 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.87 - (4H, m) Serbest 369 [M+H]+ 367 [M-H]' 1H NMR ( 5 ppm 401 [M+H]+ Serbest 399 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 449 [M+H]* Serbest 447 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm (1H, 5). 10.89 (1H, s) 469 Serbest , 7.81 B . 10.89 (1H, 5) 8.87 (1H, dd, J=4.4, 1.6 Hz) J 7 7.34-7.60(6H,m) 0 %/NH 1H NMR (öppm 0.97 1H NMR ( ö ppm 0.92 - 475 4' 5' Y `nn , 0 04.444& 476 4_.,., <' , 2.85 1H NMR ( ö ppm 0.39 - 1H NMR ( 6 ppm 2.82 (1H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.49 I 7.75 (8H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.95 serbeSt , 6.85 -6.95 (1H, NT 1H NMR ( ö ppm 0.47 - 1H NMR ( ö ppm 2.41 482 Serbest , 3.70 - A 1H NMR ( ö ppm 2.46 - 483 Serbest , 1H NMR ( ö ppm 2.81 484 Serbest , 6.54 7.94 (1H, m) 1H NMR ( ö ppm 2.81 485 Serbest , 3.89 7.88 (1 H, s) Q 1H NMR ( ö ppm 2.81 486 u _ o o , W 4 serbeSt , 7.34 - NT 1H NMR ( 6 ppm 2.75 - 7.62 (6H, m) A YK“ ö ppm 2.82 489 _ 1 o' Serbest , A ”}^`*"" "'N &With 1H NMR ( 5 ppm 2 55 (1› OKI/IHH“ 492 ,yk/I i g Serbest , 2,85 (3H, A 05` ün 494 -- .__ . . ii , 3.80- {\ j 1 A4& J serbeSt , 4.80- NT L 5 !1 `1 1H NMR ( 6 ppm 1.54 - 2› ;öppm 2.81 ,11. j_ ;öppm Serbest 436 [M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 2.74 473 [M+H]+ Serbest 471 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.71 - 449 [M+Na]* 425 [M-H]' Serbest 1H NMR ( ö ppm [1.291, Serbest 481 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 - Serbest 352 [M+Na]+ 328 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 0.80 - Serbest 392 [M+Na]* 368 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.91 ), 7.96 (1H, s) Serbest 465 [M+H]* 463 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.81 3 j _ 6 ppm [1.211, 1H NMR ( ö ppm 1.27 (2H, m), 7.48 - 7.58 (6H, m) 508 * Serbest + 1H NMR ( ö ppm 2.81 1H NMR ( 6 ppm 0.79 510 Serbest , 2.26 (2H, A 7.28 - 7.52 (8H, m) + 1H NMR ( 6 ppm 2.61 1H NMR ( 6 ppm 1.20 serbeSt , 3.08 NT 7.62 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm , 1.61 - 1.64 Ak/û/Q ° serbeSt , 3.47 (2H, 514 u ` g Serbest , 398 [M-H]' (1 H, 5) 461 [M+H]* 459 [M-H]- 1H NMR ( 6 0.33 - 0.42 (6H, m) 449 [M+H]+ Serbest 447 [M-H]' 1H NMR ( 6 1.11 (3H, 406 [M+Na]+ Serbest 382 [M-H]' 1H NMR ( 6 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), , 4.19 7.65 (1H, 5), 7.91 (1H, s) m.. .yikilip-4;::. gr *11. ,5.?_< f*** 62,81 (3H, 519 ' f“ \ Serbest , 1H NMR ( ö ppm 1.86 - 520 * Serbest , 3.77 - 3.85 (1H, m) Serbest 570 [M+H]+ 568 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm (1H, m) Serbest 481 [M+H]+ 479 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.84 - Serbest 392 [M+Na]* 368 [M-H]' 1H NMR ( 6 ppm 1.62 - 7.55 (4i-i, m) 524 1 °" Serbest 475 [M+H]* 473 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 1.08 - 2.16 (4H, m), , 7.59 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm 1.24 525 463[M+H]+ (2H.m), 7.49 - 1H NMR ( 6 ppm 3.16 8.45 - 8.53 (1H, m) (6H, m) 1H NMR ( ö ppm, 1.70 7.60 (4H, m), 7.82 (1H, s) 1H NMR ( 6 ppm 1.76 serbESt , NT 7.91 (1 H, s) .. ji“ 1H NMR ( ö ppm 2.81 | 1H NMR ( 5 ppm 1.16 7.53 - 7.63 (4H, m) fî Jr n 1H NMR ( ö ppm 1.75 - kek. Ü i" H, m) 1H NMR ( ö ppm 1.45 1H NMR ( ö ppm 1.11 480 [M+H]+ Serbest 478 [M-H]> 507 [M+H]+ Serbest 505 [M-H]' 479 [M+H]+ Serbest 477 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.16 7.47 - 7.64 (6H, m) T 1 W 7.49 (2-1, m), 7.52 - 537 . .x , 2.82 (3H, .7 1 ' v 1_ .uk .\_. i.. 1H NMR ( 6 ppm 0.85 1H NMR ( ö ppm 2.81 7.49 - 7.62 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.38 - (3H, s), 2.82 (3H, 3), , 3.70 7.64 (6H, m) 497 [M+H]+ Serbest 495 [M-H]' 449 [M+H]* Serbest 447 [M-H]* 464 [M+H]* Serbest 462(M-HJ' 1H NMR ( ö ppm 0.70 - 1H NMR ( ö ppm 1.45 - 7.46 - 505 [M+H]+ Serbest 503 [M-H]' 477 [M+H]+ Serbest 475 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 0.90 (6H, m) Serbest 493 ['VH'H]+ 491 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.86 - (2H, m), 7.30 - 7.62 (7H, m) Serbest 497 [M+H]* 495 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.88 - Serbest 455 [M+M]+ 453 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 2.29 7.66 (6H, m) Serbest 498 [M+H]+ 496 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.88 - 7.35 - 7.65 (5H, m) o ° ” 1H NMR ( ö ppm 1.68 548 * i ; o °” Serbest , NT ~ , 4.48 - 4.60 (1H, 1H NMR ( ö ppm 0.37 - 7.64 (6H, m) › 1H NMR ( ö ppm 1.80 i l :Lou , 3.17 (3H, 5, l - 1 464 [M+H]+ Serbest 462 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.70 - (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 - 480 [M+H]+ Serbest 478 [M-H]* 1H NMR ( 6 ppm 0.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 - 450 [M+H]* Serbest 448 [M-H]> 1H NMR ( 6 ppm 0.35 - 7.61 (8H, m) ° 1H NMR ( 5 ppm 1.73 .4,de .J=8.3 Hz), 7.44 - - 7.70 (6H, m) 3 oyu“ 1 ppm 0.93 556 - i i 3 Serbest , 2.79 NT 493 [M+H]* Serbest 491 [M-H]* 1H NMR ( 5 ppm 1.16 493 [M+H]* Serbest 492 [M-H]' 1H NMR ( 5 ppm 1.45 - 7.65 (6H, m) 512 [i\/i+iii]+ Serbest 510 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, m), 7.45 - 7.65 (6H, m) 1H NMR ( 5 ppm 0.98 - 7.54 (6H, m) 493 [M+H]+ Serbest 491 [M-H]* 479 [M+H]+ Serbest 477 [M-H]> 1H NMR ( 5 ppm 1.77 (2H, d, J=8.5Hz) Serbest 494 ['VHH]+ 492 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.17 1H NMR ( ö ppm 1.16 (7i-i, m) 1H NMR ( ö ppm 1.16 11... IYNM 498 [M+H]+ Serbest 496 [M-H]' 498 [M+H]+ Serbest 496 [M-H]' 507 [M+H]+ Serbest 505 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.51 - 566 V". 521 [M+H]+ Serbest 519 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.13 Serbest 479 [M+H]+ 477 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 493 [M+H]* Serbest 491 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.16 - 7.70 (5H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.92 7.62 (6H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.15 - 7.53 - 7.65 (4H, m) 507 [M+H]+ Serbest 505 [M-H]' 519 [M+H]+ Serbest 517 [M-H]' 465 [M+H]+ Serbest 463 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 1.03 509 [M+H]* 507 [M-H]' Serbest 1H NMR ( ö ppm 1.16 (1H, m), 7.35 - 7.65 (4H, m) 547 [M+H]* Serbest 545 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.17 7.40 - 7.90 (7H, m) 547 [M+H]+ Serbest 545 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm 1.16 Serbest 407 [M+Na]* 383 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.76 Serbest 407 [M+Na]* 383 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 7.65 - 7.70 (2H, m) Serbest 521 [M-H]' Serbest 493 ['\/|+H]+ 491 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm , 2.79 Serbest 513 [M+H]+ 1H NMR ( ö ppm 1.17 515 [M+H]* Serbest 513 [M-H]“ 1H NMR ( ö ppm 1.16 7.45 - 7.68 (4H, m) 498 [M+H]+ Serbest 496 [M-H]> 1H NMR ( ö ppm 1.18 494 [M+H]+ Serbest 492 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.16 7.46 - 7.56 (4H, m) 483 [M+H]* 481 [M-H]' Serbest 1H NMR ( ö ppm 1.16 - 483 [M+H]+ Serbest 481 [M-H]' 1i~i NMR ( 6 ppm , 2,78 (3H, 7.58 (4H, m), 7.79 (1H, s) 439 [M+H]* Serbest 437 [M-H]* 1H NMR ( ö ppm - 0.03 423 [M+Na]* Serbest 399 [M-H]' 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, m), 7.70 (1H, s) 1H NMR ( 5 ppm 1.77 589 * Serbest , 6.89 NT 7.54 - 7.63 (6H, m) Serbest 437 [M+Na]+ 413 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.45 - Serbest 477 [M+H]+ 475 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm, 0.35 Serbest 469 [M+H]+ 467 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.76 (1H, s) Serbest 507 [M+H]+ 505 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.13 Serbest 463 [M+H]+ 1H NMR ( ö ppm 0.25 - (2H, m), 7.50 - 7.65 (6H, m) ([/1niiliiio) N" _ /N`OH Serbest 433 [M+H]+ 409 [M-H]- 1H NMR ( 6 ppm 1.76 Serbest 413 [M+H]+ 1H NMR ( 6 ppm, (1H,s),10.94(1H,s) Serbest 401 [M+H]+ 1H NMR ( ö ppm 1.65 - (4H, m) 555 [M+H]+ Serbest 553 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.77 Serbest 493 [M+H]+ 1H NMR ( 6 ppm 1.68 1H NMR ( ö ppm 1.77 7.63 (4H, m) 491[M-H]- 511[M+H]+ Serbest 509[M-H]- 398[M+Na]+ Serbest 374[M-H]- 1H NMR ( ö ppm, 1.75 (4H, m) 1H NMR ( 5 ppm 1.53 - 1; “ 1 L; “M , 2.60-2.68 6 ppm 1.76 1H NMR ( ö ppm 1.76 Serbest , 3.85 - 1H NMR ( ö 1H NMR ( ö ppm, 1.75 1H NMR ( ö ppm 1.77 Serbest 4îgölhl/l RET-31+ Serbest :TJK/m? Serbest :::lg/::r 1H NMR ( ö ppm 1.64 - Serbest 450 [M+Na]+ 426 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.47 7.81 (1H, s) Serbest 444 [M+Na]+ 420 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, m) Serbest 493 [M+H]+ 391 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm, 1.60 (1H, q, J=7.4 Hz), 3.80 - , (4H, m) 450 [M+Na]+ Serbest 426 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.16 - 7.80 - 7.83 (1H, m) 507 [M+H]+ Serbest 505 [M-H]- 1H NMR ( 6 ppm 1.12 467 [M+H]+ 465 [M-H]- Serbest 1H NMR ( ö ppm 1.50 - 7.63 (4H, m) 519 [M+H]+ Serbest 517 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.73 - 1H NMR ( ö ppm, 1.77 7.79(1H,s) 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, m), 7.28 - 7.63(8H, m) 1H NMR ( 5 ppm 1.75 7.61(8H,m) 0° W 1HNMR(öppm1.75 1H NMR ( Ö ppm 1.77 (2H, m) 1H NMR ( ö ppm 0.35 - 621 Serbest , 3.81 9 °" “u 1H NMR ( ö ppm, 1.80 ° 1,/ N 1H NMR ( ö ppm 1.45 N 1H NMR ( ö ppm 1.89 - 624 J KI/kT/s-Ä-m Serbest , 625 ..x-»%5 ' w; 0 Serbest OV& 1H NMR ( ö ppm 1.41 - 7.84 - 7.88 (2H, m) 9 Dj:: 1H NMR ( ö ppm, 1.77 495 [M+H]+ Serbest 493 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.77 (2H, d, J=8.3 Hz) 441 [M+Na]+ Serbest 417 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.78 7.61 (4H, m) Serbest 436 [M+Na]+ 412 [M-H]- 1H NMR ( ö ppm 1.77 (4H, m) Serbest 438 [M+Na]+ 1H NMR ( ö ppm 1.31 1H NMR ( ö ppm, 1.77 same“ , 7.46 - 7.65 NT (6H, m) + 1H NMR ( ö ppm 1.77 1. 1H NMR ( 6 ppm 1.77 Tablo 3'te listelenen bilesikleri temsil eden bilesiklerin prC enzimleri (Psödomonas aeruginosa ve E. coli'de) ve bunlarin antimikrobiyal etkinlikleri (Psödomonas aeruginosa, E. coli ve Klebsiella pneumoniae'ye karsi) 'üzerindeki inhibitör aktivite Bilesik Ps'ödomonas E. coli Psbdomonas E. coli Klebsiella 1 No aeruginosa prC IC50 aeruginosa ATCC pneumoniae (oM) MIC(pglmL) susu MIC 13883 susu (pglmL) MIC pglmL) 416 NT NT 1 0.5 2 435 NT NT 1 1 2 563 3.9 NT 1 1 4 565 NT NT 1 0.5 2 Tablo 1'de gösterilen bilesik isimleri asagidaki gibidir: Bilesik 1 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0) -N-hidroksi - N'-metilpr0panediamit (Bilesikl) Bilesik 2 N-hidroksi -N'-metiI-2- (metil{[4- (metilamino) bifeniI-4-il] karbonil} Bilesik 3 2-(bifenil-4-ilmet0ksi) -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 4 N-hidroksi -2- [{[4'-(met0ksimetil) bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amin0}- N'- metilpropandiamit, Bilesik 5 N-hidroksi -N'-metil-2- {metil[(4- (metilbifenil] -4-il)karbonil) amin0)pr0pandiamit Bilesik 6 2-{[(4'-fl0robifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 7 N-hidroksi -N'-metil- 2-[metil({4'-[3- (m0rf0lin-4-il) propoksi] bifeniI-4- il}karbonil) amin0]pr0pandiamit, Bilesik 7b N-hidroksi -N'-metil- 2-[metil({4'-[3- (m0rf0lin-4-il) propoksi] bifeniI-4-il) karbonil)amin0] propandiamit tosilat, Bilesik 8 2-{[4-(1,3-benzodi0kso-5-il) benzoil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 40 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4- (1-metiI-2,3 -dihidro-lH-indol-S-il) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 43 2-[{[47-(dimetilamino) bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 52 N-hidroksi -N',metil-2- (metil{[4- (triflorometoksi) bifeniI-4-il] karbonil} amino)pr0pandiamit, Bilesik 56 N-hidroksi -N'-metil-2- (metil{[4- (triflorometil)bifenil -4-il]karbonil} amino)propandiamit, karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 61 2-{[(2-flor0bifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 77 N-hidroksi -2- (metil{[4- (metilamino) bifeniI-4-il) karbonil}amino) N'-[5-metil] -1,2-0ksazoI-3-il) metil]propandiamit, N'-etilpropandiamit, Bilesik 153 N-hidroksi -2 -[{[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il]karbonil} (metil)amin0] - N'-metilpropandiamit, 3-il) metil]pr0pandiamit, metilpropandiamit, Bilesik 218 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(feniletinil) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 237 2-{[(4`-fl0r0metil) bifeniI-4-il)karbonil] (metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, metilpropandiamit, Tablo 2'de gösterilen bilesik isimleri asagidaki gibidir: Bilesik 9 N-(siklopropilmetil) -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 10 N-hidroksi -2 -({[4'- (2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) -N'-[2- (propan-2-il0ksi) etil]pr0pandiamit, Bilesik 11 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) -N'-(1,3- tiyazol -5-ilmetil)propandiamit, Bilesik 12 N-(furan-2-ilmetil) -N'-hidi0ksi-2 - ({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 13 N-hidroksi -2 - {[(4'-{2-[2- (2-hidroksi etoksi) etoksi]et0ksi} bifenil-4-il) karbonil]amin0} -N'-metilpropandiamit, Bilesik 14 N-hidroksi -2 -(({4'-[2-(2-hidroksi etoksi) etoksi]bifeniI-4-il]karbonil} (metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, Bilesik 15 N-hidroksi -2 - [({4'-{2-(2-hidroksi etoksi) etoksi]bifenil-4-il} karbonil](metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, Bilesik 16 N-hidroksi -N' -metiI-2-{[4- (triflorometoksi) benzoil] amin0}pr0pandiamit, Bilesik 17 2-[(bifenil-4-ilkarb0nil) (metiloksi)amin0) -N-hidroksi - N'- metilpropanediamit, Bilesik 18 N-hidroksi -N'-metil-2- {metil[(2'- (metilbifeniI]-4-il)karbonil) amino)pr0pandiamit Bilesik 19 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [4- (1-metil-1H-indoI-5-il) benzoil]amino} propandiamit, Bilesik 20 N-hidroksi -2 -[({4'-[(4-hidroksi bütil)amin0] bifenil-4-il]karb0nil} (metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 21 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(3'- metilbifenil]-4-il) karbonil)amin0) propandiamit, Bilesik 22 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4- (triflorometoksi) benzoil] amino}pr0pandiamit, Bilesik 23 2-{[(2'-floro-4'metil) bifeniI-4-il)karb0nil] (metil)amino} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 24 N-hidroksi -2 -{[(3-hidr0ksi bifeniI-4-il) karbonil] (metil)amin0} -N'- metilpropandiamit, Bilesik 25 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [4-(0ktil0ksi) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 26 N-hidroksi -2 - [{4-[1-(4-hidr0ksi bütil) -1H-indoI-5-il] benzoil}(metil)amino] - N'-metilpropandiamit, Bilesik 27 2-{[(3-fl0r0bifeniI-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 28 2-{[(3'-floro-4' -metilbifenil -4-il)karbonil] (metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 29 N-hidroksi -N'-metiI-2- {metil[(3'- (metilbifeniI-4-il)karbonil) amin0)pr0pandiamit, Bilesik 30 2-[(4-sikl0hekzilbenzoil) (metil)amin0] -N-hidroksi -Ni- metilpropandiamit, N'-metilpropandiamit, Bilesik 32 2-{[(4'-(etilamino) bifeniI-4-il}karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, benzoil)(metil)amino] -N'-metilpr0pandiamid, dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifenil-4-il) etil]karbamat, Bilesik 35 2-[(4-büt0ksiben20il) (metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 36 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4- (1-metil-1H-indoI-6-il) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 37 2-[(4-bütilbenzoil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N,- metilpropandiamit, N'- metilpropandiamit, Bilesik 39 2-{[4-(2,3-dihidro -1H-indoI-5-il) benzoil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 41 N-hidroksi -2 - [{4-[2-(hidroksi metil) -1-metil-1H-indol-5-il] benzoil}(metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, Bilesik 42 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4 '-(metilsülfanil) bifeniI-4-il] karbonil}amino) propandiamit, (metil)karbam0il} -3-metilbifeniI-4-il) metilkarbamati Bilesik 45 N-hidroksi -N'-metiI-2- (metil{[3'-metil- 4'-(metilamin0) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, benzoil}amin0) propandiamit, Bilesik 47 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(1,1,2,2- tetrafloroetoksi) benzoil]amino} propandiamit, Bilesik 48 N-hidroksi -2 -{[(3'-hidr0ksi bifenil-4-il) karbonil] (metil)amino} -N'- metilpropandiamit, Bilesik 49 N-hidroksi -2 -{[(4'-hidroksi bifenil-4-il) karbonil] (metil)amino} -N'- metilpropandiamit, Bilesik 50 N-hidroksi -2- [{[3i-metoksi-4'- (metilamin0)bifenil-4-il] karbonil}(meti|)amin0]- N,-metil propandiamit, Bilesik 51 2-[{[4'-(difl0r0met0ksi) bifeni]-4-il] karbonil}(meti|)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 53 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4- (m0rf0lin-4-il) bifeniI-4-il] karbonil} amin0)pr0pandiamit, Bilesik 54 2-[{[4*-(dimetilamino) -3hfl0robifeniI-4-il] karbonil}(meti|)amino] -N-hidroksi - N'-metilpropandiamiti Bilesik 55 2-{((3',4' -dimetoksibifeniI-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi - N'- metilpropandiamit, Bilesik 57 2-{[4-(1,2-dimetil -1H-indoI-5-il) benzoil](metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 59 2-{[(2'-fl0robifeniI-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 60 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4'-(2H-tetrazol- 5-ilmetil)bifenil -4- il]karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 62 N-benzil-2 - [(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N'-hidroksi propandiamit, Bilesik 63 N-hidroksi -N' -metiI-2- (metil {4-[(E)-2-feniletinil] benzoil}amino} propandiamit, Bilesik 64 N-hidroksi -2- {[(47-{3- [(2-metoksietil) (metil)amino] propoksi}bifeniI-4-i]) karbonil](metil)amin0} -N,-metilpropandiamit, Bilesik 65 N-hidroksi -N'-metil-2- [metil({4'- [(pridin-S-ilmetil) amin0]bifenil-4-il} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 66 2-[({3J-floro -4'-[(2-metoksietil) amino]bifenil] -4-il}karb0nil) (metil)amino] -N- hidroksi -N, -metil]pr0pandiamit, Bilesik 67 2-[{[2,,5'-difloro -4'-(metilamin0) bifeniI-4-il] karbonil}(meti|)amin0] -N- hidroksi -N, -propandiamit, Bilesik 68 N-hidroksi -N' -metII-2-(metil {[metilamin0)-3'- (triflorometil)bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 69 2-[{[3,,5'-difloro -4'-(metilamin0) bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amin0]- N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 70 2-{[(4'-{3- [benzil(metil)amino] propoksi}bifenil-4-il) karbonil](metil)amino} - N-hidroksi -Ni- metilpropandiamit, il)pr0p0ksi}bifeniI-4-il} karbonil)amin0] propandiamit, il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 73 2-{[(2,2'-flor0bifenil-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamdiit, Bilesik 74 2-{[(4'-{[(2,2 -dimetilpropil)amin0] metil}bifeniI-4-il) karbonil](metil)amin0} - N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 75 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil({4'-[3'- (fenilamin0)pr0p0ksi} bifenil-4-il} karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 76 2-[(bifenil] -4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -(2-feniletil) propandiamit, Bilesik 78 N-hidroksi -N'-metil-2- [metil({4'- [(propilsülfonil) amino] bifenil-4-il} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 79 2-[({4,-[(siklopr0pr0pilmetil) amin0]bifenil-4-il} karbonil)(metil)amin0) -N- hidroksi -N' -metilpropandiamiti Bilesik 80 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N'-hidroksi -N,N- dimetilpropandiamit, N' -metilpropandiamit, benzoksazin-ö-il) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 83 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4'-(1,1,2,2 -tetrafloroetoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 84 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4,-[3-(4-fenilpiperazin-1-il) propoksi]bifenil-4- il} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 85 2-[({4'-[(siklopropropilmetil) (metil)amin0] bifeniI-4-il}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N, -metilpropandiamit, Bilesik 86 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4'-{[3-(morfolin-4-il) propil]amino} bifenil-4- il)karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 87 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4'-{[3-(m0rf0lin-4-ilmetiI) benzil]oksi} bifenil- 4-iI) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 88 2-[({4'-[3- (2,6-dimetilmorfolin-4-il) propoksi]bifeniI-4-il} karbonil)(meti|)amin0] -N-hidroksi -NY -metilpropandiamit, Bilesik 89 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4'-{2-[methil(fenil) amin0]et0ksi} bifeniI-4-il) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 90 N-hidroksi -N'-metil-2-{metil [(4'-{[4-(4-metilpiperazin -1-il) benzil]oksi}bifenil-4-iI) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 91 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4'-{[4-(m0rf0lin-4-ilmetiI) benzil]oksi} bifenil- 4-iI) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 92 2-{[(4,-{3-[ (2,6-diflor0benzil) (metil)amino] propoksi}bifenil-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N7 -metilpropandiamit, Bilesik 93 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4'-{[4-(1H-tetrazoI-5-il) benzil]oksi} bifenil-4- il) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 95 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4'-[(3-metil0ksetan-3-il) metoksi]bifeniI-4-il} karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 96 N-hidroksi -2 -[({4'-[3-(1H-imidazoI-l-il) propoksi]bifenil-4-il} karbonil)(metil) Bilesik 97 2-{[(4,-{3- [benzil(metil)amino] propil}amin0) bifeniI-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -Ni- metilpropandiamit, Bilesik 98 4-{[(4'-{[1- (hidroksi amino)-3- (metilamin0)-1,3- dioksopropan-Z-il] (metil)karbam0il} bifenil-4-il)oksi] metil}benzoat, Bilesik 99 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4'-[(2-metiI-1,3-0ksazol-4-il) metoksi]bifenil- 4-iI} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 100 N-hidroksi -N, -metil-2-{metil [(4*-{[3-(fenilamino) propil]amin0} bifenil-4-il) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 101 2-[{[2,4'-bis(metilamin0) bifenil-4-il] karbonil} (metil)amino) -N-hidroksi -N*- metilpropandiamit, Bilesik 102 N-hidroksi -N' metiI-2-{metil {(4*-{[1-(m0rf0lin-4-ilmetil) siklopropil]metoksi} bifeniI-4-il) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 103 N-hidroksi -N* -metil-2-{metil ({4'-[({2-[(fenilamin0)metil] siklopropil}metil) amino]bifeniI-4-il} karbonil)amino] propandiamit, dioksopropan-Z-il] (metil)karbamoil} bifenil-4-il)metilkarbamat, Bilesik 105 2-{[4-(furan-3-il) benzoil](metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 106 2-{[(4,-{3- [benzil(metil)amin0] propoksi}-2!-(metil] amino)bifeniI-4'-il] karbonil}metil)amin0] -N-hidroksi -Ni- metilpropandiamit, Bilesik 107 2-{[4-(3-fl0ropiridin -2-il)benzoil] (metil)amino} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 108 2-{[4-(5-fl0ropiridin-2-il) benzoil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 109 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil)amin0] -N, N'-dihidr0ksi propandiamit, Bilesik 110 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil)amin0] -N-hidroksi -N*- metilpropandiamit, Bilesik 111 2-[(bifenil-4-ilkarbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi propandiamit, karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 113 N-(siklopropilmetil) -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) N'-metilpropandiamit, Bilesik 114 N-hidroksi -2 [({4*-[(2-hidroksi etil) amino]bifenil-4-il} karbonil)amino] -Ni- metilpropandiamit, Bilesik 115 N-hidroksi -2 -{[4-({4-[(2-hidr0ksi etil) amino]fenil} etinil)benzoil]amino} -N'- metilpropandiamit, Bilesik 116 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'- (piridin-S-il) propandiamit, benzoil)amin0] propandiamit dimetilpropandiamit, Bilesik 119 N-tert-bütil -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamiti Bilesik 120 N-benziI-N'-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 121 N-(siklopropil) -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, hidroksi etil) propandiamit, Bilesik 123 N-[2-(dimetilamin0) etiI]-N*-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 124 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) -N'- (piridin-4-ilmetil) propandiamit, Bilesik 125 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) -N'-(2- feniletil) propandiamit, fenilpropil) propandiamit, Bilesik 127 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (siklopropil)amin0] -N-hidroksi -NJ- metilpropandiamit, Bilesik 128 N-(siklobütilmetil) -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 129 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) -N'- (piridin-3-ilmetil) propandiamit, Bilesik 130 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'- (piridin-2-ilmetil) propandiamit, Bilesik 131 N-(siklopropilmetil) -N'-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) N'-(2-metoksimetil) propandiamit, Bilesik 132 N-hidroksi -2 [({4'-[(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino] -N*- metilpropandiamit, Bilesik 133 N-(siklopropilmetil) -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) N'-(5-metiI-1,2 -0ksazoI-3-il) propandiamit, Bilesik 134 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'- (tetrahidrofuran- 2-ilmetil)pr0pandiamit, Bilesik 135 N-[2-(asetilamino)etil] -N'-hidr0ksi -2 - ({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 136 N-[2-(dimetilpropil] -N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 138 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'-(2- fenoksietil) propandiamit, Bilesik 139 N-etiI-N'-hidr0ksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 140 N-hidroksi -2 [({4'-[(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino] -N'-[(1- metiI-1H-pirazol-3-il) metil]pr0pandiamit, Bilesik 141 N-hidroksi -2 [({4'-[(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino] -N'-[2- okso- 2-(pirrolidin-1-il)etil] propandiamit, Bilesik 142 N-hidroksi -2 - ({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'- propilpropandiamit, Bilesik 143 N-hidroksi -2 -({[4'- (2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'-[2- (propan-2-il) propandiamit, bifeniI-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 145 N-{2-[asetil(metil) amin0]etil} -N'-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 146 N-hidroksi -2 [({4'-[(2-hidroksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino] -N'-[(1- metiI-1H-pirazol-5-il) metil]pr0pandiamit, metiI-1H-pirazol-4-il) metil]propandiamit, propandiamit, etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 150 N-hidroksi -2 [({4'-[(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino] -N'-[(6- metilpiridin-2-il) metil]propandiamit, (piridin-2-il)etil} propandiamit, Bilesik 152 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) N'-(3- Bilesik 154 2- (siklopropil {[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) -N- hidroksi -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 155 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-Ilkarbonil]amino) -N'-[(5- metiI-1, 3,4-tiyadiazoI-2-il)metil] propandiamit, metiI-1H-imidazol-2-il) metil}]pr0pandiamit, Bilesik 157 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidroksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amino) -N'-(1,3- oksazoI-4-ilmetil) propandiamit, Bilesik 158 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifenil-4-il] karbonil}amino) -N'-[(1- metiI-1H-imidazoI-4-il)metil} propandiamit, Bilesik 159 2-[(bifenil-4-ilkarb0nil) (etil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, bifeniI-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 161 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N'- (piridin-2-ilmetil) propandiamit, Bilesik 162 N-hidroksi -2 -({[4'-(2-hidr0ksi etoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) -N'- (m0rf0lin-2-ilmetil) propandiamit, Bilesik 163 2-[(bifenil-4-ilkarbonil) (siklob'ütil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 164 2-[(bifenil-4-ilkarb0nil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 165 N-hidroksi -2 -[{[4'-(3-hidr0ksi propil) bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amin0] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 166 2-[(bifeniI-4-ilkarbonil) (2-metoksietil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 167 N-hidroksi -N'-metiI-2- [metil (4-{[4-(m0rf0lin-4-ilmetil) fenil]etinil} benzoil)amin0] propandiamit, etinil}benzoil)amin0) propandiamit, Bilesik 169 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(piridin-4-il) benzoil]amino} propandiamit, Bilesik 170 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - (pirimidin-2-ilmetil) propandiamit, Bilesik 171 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N'- propilpropandiamit, Bilesik 173 2-[(bifeniI-4-il] karbonil)(metil)amin0] -N-[2- (dimetilamino) -2-oksoetiI]-N' - hidroksi propandiamit, Bilesik 174 2 - [(bifenil-4-ilkarb0nil) (2,2-difloroetil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 175 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-siklopropil-N'- hidroksi propandiamit, Bilesik 176 N-hidroksi -2 - {{4-(2-{4-[(2-hidr0ksi etil) amino]fenil}etil) benzoil](metil)amin0} -N'-metilpropandiamit, Bilesik 177 2-[(bifenil-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -(piridin-3-ilmetil) propandiamit, Bilesik 178 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - (piridin-4-ilmetil) propandiamit, Bilesik 179 N-hidroksi -2 -[({4'-[(2-hidr0ksi etil) amino]bifeniI-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 180 N-hidroksi -2 - [{[4'-(4-hidr0ksi b'L'itoksi) bifenil-4-il]karb0nil} (metil)amino] - N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 181 2-[{[4'- (3,4-dihidroksi bütoksi) bifeniI-4-il]karbonil} (metil)amin0] -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 182 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4'-pr0pilbifeniI-4-il) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 183 N-hidroksi -2 - {[4-({4 -[(2-hidroksi etil) amino]fenil} etinil)benzoil] (metil)amin0} -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 184 2-{[4-(1-benzofuran-S-il) benzoil](metil amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 185 N-hidroksi -2 - [{[3-hidroksi -4' -(3-hidroksi propil) bifenil-4-il] karbonil}(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 186 2-[(bifenil-4-ilkarb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi propandiamit, Bilesik 187 2-[{[4'-(1,3-dioksoian-2-il) bifeniI-4-il]karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 189 2-{[4-(2,1,3 -benzoksadiazo]-5-il) benzoil] (metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 190 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(6-fenilpiridin-3-il) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 191 N-hidroksi -2 -[{[4'-(2-metoksietoksi) bifeniI-4-il]karbonil} (metil)amino] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 192 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(kin0lin-3-il) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 193 2-[(bifenil-4-ilkarbonil) (2-flor0etil)amino] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 194 2-[({4'-[(dimetilamino) metil]bifeniI-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi - N' -metilpropandiamit, Bilesik 195 N-hidroksi -2 -[({4'-[(E) -(hidr0ksi imino) metil]bifeniI-4-il} karbonil)(metil)amin0) -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 196 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(1-metil-1H- indazol-5-il) benzoil]amino} propandiamit, Bilesik 197 N-hidroksi -N'-metiI-2- {metil [4-(2-metil] -2H-indazoI-5-il) benzoil]amin0} propandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 199 2 -{[4-(1,3-benzotiazoI-6-il) benzoil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 200 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(kin0in-6-il) benzoil]amino} propandiamit, Bilesik 201 N-hidroksi -2- {[4-(1H-indoI-5-il) benzoil](metil)amino} -N'- metilpropandiamit, Bilesik 202 2-{[4-({4 -[(dimetilamin0) metil)fenil} etinil)benzoil] (metil)amin0} -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 203 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [4-(2-metiI-1H-indol-5-il) benzoil]amin0} propandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 205 2-[({4'-[(sikl0propilamino) metil]bifeniI-4-il} karbonil) (metil)amin0] -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 206 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [4-({4-[2-(m0rfolin-4-il) etil]fenil} etinil)benzoil]amin0} propandiamit, benzoil]amin0} propandiamit, -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 209 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [4-(2-{4-[2-(morfolin-4-il) etil]fenil} etil)benzoil]amin0} propandiamit, etil)benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 211 2-{[(4'-etoksibifenil-4-il) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 212 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4'-prop0ksibifeniI-4-il) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 213 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {{4'-(pr0pan-2-il0ksi) bifenil-4-il] karboni]}amin0) propandiamit, Bilesik 214 N-hidroksi -N'-metiI-2-(metil {[4'-(2-metilpr0p0ksi) bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 215 N-hidroksi -2-[{[4'-(4-met0ksibütoksi) bifeniI-4-il] karboni]}(metil)amin0] - N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 216 2-{[(3'-fl0r0-4' -metoksibifeniI-4-il) karbonil](metil) amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 219 N-hidroksi -2 -[{4-[(6-met0ksipiridin-S-il) etinil]benzoil} (metil)amin0] -N'- metilpropandiamit, propandiamit, karbonil)amin0} propandiamit, Bilesik 222 2-{[(3',5' -diklorobifeniI-4-il)karbonil] (meletil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, metilpropandiamit.

Bilesik 224 2-{[(3',4'-diklorobifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, karbonil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit Bilesik 226 2-[{[2'-fl0r0-4'- (metilamino)bifeniI-4-il] karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi - N' -metilpropandiamit, Bilesik 227 2-[{[3'-kl0ro-4'- (metilamino)bifenil-4-il) karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi - N' -metilpropandiamit, Bilesik 228 N-hidroksi -2 - [({4'-[(3-metoksipr0pil) amino]bifeniI-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, (metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, -metilpropandiamit, N' -metilpropandiamit, Bilesik 232 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4'-(morfolin-4-ilmetil) bifeniI-4- il]karb0nil}amin0) propandiamit, Bilesik 233 2-{[(2',6' -diflorobifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 234 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil (4-{[4-(piperidin -1-ilmetil)fenil] etinil}benzoil)amin0] propandiamiti Bilesik 235 2-(etil{[4'- (metilamino)bifenil-4-il] karbonil}amino) -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 236 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4'-[2-(m0rfolin-4-il) etil]bifeni] -4- il}karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 238 2-[{{4'-(2-fluoroetil) bifenil-4-il}karboni|} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 239 2-{[(4'-{[asetil (metil)amino] metil}bifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 240 2-{[(4'-tert- bütilbifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 241 2-[({4'-[(asetilamin0) metil]bifeniI-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi - N' -metilpropandiamit, Bilesik 242 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-etiI-N'- hidroksi propandiamit, Bilesik 243 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4'-[2-(morfolin-4-il) etoksi]bifenil-4-il} karbonil)amino] propandiamit, (metil)amino] -N'-metilpropandiamit, Bilesik 245 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4'-(pr0pilamin0) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 246 N-hidroksi -2 -{{[[4'-(2-metoksietil) bifeniI-4-il]karb0nil} (metil)amino) -N'- metilpropandiamit, il]karb0nil}amin0) propandiamit, Bilesik 248 N-tert-b'ütiI-N- [1- (hidroksi amino) -3- (metil] amino) -1,3-di0ksopropan-2- il] -N-metiIbifenil-4,4'-dikarboksamit, Bilesik 249 N-hidroksi -N, -metiI-2-{metil [4-(3-fenilazetidin-1-il) benzoil]amino} propandiamit, metilpropandiamit, metilpropandiamit, Bilesik 252 N-[1-(hidroksi amino) -3-(metilamino)-1,3 -dioksopropan-2-il] -N,N',N`- trimetilbifeniI-4,4' -dikarboksamit, Bilesik 253 2-[{[4'-(1,1-difloroetil) bifeniI-4-il]karb0nil} (metil])amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, il]karb0nil}amin0) propandiamit, Bilesik 255 2-[{[4'- (2-fl0roetoksi) bifenil-4-il]karb0nil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 256 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4`-(pir0lidin-1-il) bifeniI-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 257 N-[1-(hidroksi amino) -3-(metilamin0) -1,3-dioksopropan-2-il} -N-metiI-N' - propilbifeniI-,4' -dikarboksamit, N' -metilpropandiamit, Bilesik 259 N-hidroksi -2 - {[(4'-{[met0ksi (metil)amin0] metil bifenil-4-il) karbonil](metil)amin0} -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 260 N-hidroksi -2 -[({4'-((E) -(metoksiimino)metil] bifeniI-4-il}karb0nil) (metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, Bilesik 261 N-hidroksi -2 - [{[4 '-(1-hidr0ksi etil) bifenil-4-il]karb0nil} (metil)amino] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 262 N-hidroksi -2 - [{[4'-(2-hidroksi propan-2-il) bifeniI-4-il]karb0nil} (metil)amin0] -N' -metipropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N'-metil] propandiamit, hidroksi -N`-metil propandiamit, N-hidroksi -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 267 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4 '-(4-metilpiperazin-1-il) bifeniI-4- il]karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 268 2-[{[4'-(siklobütilamino) bifenil-4-il]karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, -N' -metilpropandiamit, Bilesik 270 2-{[4-(1-benzofuran-ö-il) benzoil](metil)amino} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 272 N-hidroksi -2 - {[(4'-{[(E)-(hidr0ksi amino) metiliden]amin0} bifenil-4- il)karbonil] (metil)amino} -N'-metilpropandiamit, Bilesik 273 2-[{[4-(4-kl0rofenil) sikloheksil]karb0nil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 274 2-[({4'-[3-(dimetilamino) propoksi]bifenil-4-il} karbonil)(metil)amino] -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 275 2-[({4'- [(E) - (dimetilhidrazinylidin) metil]bifenil]-4-il} karbonil)(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, il} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 278 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[3'-(metilamino) bifenil-4-il]karb0nil}amino) propandiamit, Bilesik 279 N-hidroksi -2 -{[(3'-metoksibifeniI-4-il) karbonil](metil)amino} -N'- metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N, metilpropandiamit, Bilesik 281 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil[4-(1-metil- 1H-benzimidazoI-5-il) benzoil]amin0} propandiamit, Bilesik 282 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [4-(1-metil- 1H-benzimidazol-6-il) benzoil]amin0} propandiamit, -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 284 2-{[(4,-aminobifenil-4-iI) karbonil](metil) amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 285 2-[{[4'-(et0ksimetil) bifenil-4-il]karb0ni} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, il)karb0nil]amin0} propandiamit, Bilesik 287 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4'-[3-(m0rfolin-4-ilmetil) pirrolidin-1-il]bifenil- 4-il} karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 288 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4'-[3-(tiy0morfolin-4-il) propoksi]bifeniI-4-il} karbonil)amin0] propandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 291 N-hidroksi -2 - [({4'-[(2-met0ksietil) sülfanil]bifenyi-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 292 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {{4-(tiyofen-3-il) fenil]karb0nil}amino) propandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 294 N-hidroksi -N'-metiI-2-(metil {[4'-({3-[3-(metilamino) fenoksi]propil} amino)bifenil-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 295 N-hidroksi -N, -metiI-2-(metil {[4-(6-metil] piridin-2-il) fenil]karb0nil}amino) propandiamit, Bilesik 296 N-hidroksi -2 - [{[4-(6-metoksipiridin-Z-il) fenil]karb0nil} (metil)amin0] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 297 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[5-(trifl0r0metil) piridin-2-il]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, N'-metilpropandiamit, Bilesik 299 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(5-fenilpirazin-2-il) karbonil]amino} propandiamit.

Tablo 3'de gösterilen bilesik isimleri asagidaki gibidir: (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 301 2-[{[4-({4- [(siklopropilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karboni]}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 302 2-[({4-[(4- {[(2,2-diflor0etil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, ilmetil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 304 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 305 2-[{[4-({4 - [(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -melilpropandiamit, Bilesik 306 N-hidroksi -2 - {[(4-{[4-(hidr0ksi metil) fenil]etinil} fenil)karbonil] (metil)amin0} -N'-metilpr0pandiamit, propandiamit, Bilesik 308 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-(tiy0fen-2-il)fenil] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 309 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-(pirazin-2-il)fenil] karbonil}amino) propandiamit, propandiamit, Bilesik 311 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-(pirimidin-2-il) fenil]karb0nil}amino) propandiamit, Bilesik 312 2-[{[4-(1-benzofuran-Z-il) fenil)karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 313 2-[{[4-({4 - [(3-floroazetidin-1-il) metil]fenil} fenil}etinil) fenil]karb0nil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 314 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(4-{[(tetrahidr0 -2H-piran-4-ilmetil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karb0nil)amino] propandiamit, Bilesik 315 2-(({4-[(4- {[bis(2-hidr0ksi etil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 316 2-[{[4-({4- [(siklobütilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] - N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 317 2-[{[4-({4 - (((siklopentilamino) metil]fenil} etinil)fenil}karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 318 2-[{[4-({4- [(sikloheksilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, metilpropandiamit, -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0]-N'- metilpropandiamit, Bilesik 322 N-hidroksi -N' - metiI-2-{metil [(4-{[4-(2-0ksa- 6-azaspiro[3.3] hept-6-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit, Bilesik 323 N-hidroksi -2 - [({4-[(4- {[(3-hidroksi -3-metilb'ütil) amin0]metil} fenil)etinil} fenil}karb0ni]) (metil)amino] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 324 2-[(bifenil-4-ilkarbonil) (metil)amino] -N-hidroksi -N', 2- dimetilpropandiamit, propil]amin0} metil)fenil} etinil}fenil) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 326 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4-{[4-({[2-(pirolidin-1-il) etil}amino} metil)fenil} etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 327 2-[({4-[(4- {[sikl0heksil(metil) amin0]metil} fenil)etinil] fenil}karb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 328 2-[{[4-({4- [(tert-b'ütilamino) metil)fenil} etinil)feni|] karbonil}(metil)amino] - N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 329 2-[({4-[(4 - {[(2,2-dimetilpropil) amino]metil]} fenil])etinil] fenil} karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 330 2-[{[4 -({4 - [(benzilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil} (metil)amino] - N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 331 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4-{[4-({{2- (m0rfolin-4-il) etil]amino} metil)fenil} etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 333 N-hidroksi -2-[{{4-({4 -[(3-hidroksi pirrolidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N, metilpropandiamit, Bilesik 334 N-hidroksi -2 -[{[4-({4- [(4-hidroksi piperidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 335 2-[{[4-({4 - [(1,3-dihidroksi propan-2-il) oksi]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 337 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-({4- Bilesik 338 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-(4-fenilpiperazin-1-iI) fenil]karbonil}amin0) propandiamit, (metil)karbam0il} -4-[(4-{[1-met0ksi-3- (metilamino)-1 ,3- dioxopropan-Z-il] (metil)karbam0il} fenil)etinil]benzen, hidroksi -N3- metilpropandiamit), Bilesik 341 (23)-2-[(bifenil- 4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N', 2- dimetilpropandiamit Bilesik 342 2-[(bifeniI-4-ilkarb0nil) (metil)amino] -2-etiI-N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 343 (2R)-2-[(bifenil- 4-ilkarb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N', 2- dimetilpropandiamit, Bilesik 344 2-[{[4-(1,3-benzotiyazo] -2-il)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 345 N-hidroksi -N', 2-dimetiI-2- (metiI-{[4-(feniletinil) fenil]karbonil}amino) propandiamit, etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 347 2-[{[4-(1,3 -benzoksaziI-2-il) fenil]karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 348 N-hidroksi -2 -{[(4'-metoksibifenil-4-il) karbonil}(metil) amin0}-N', 2- dimetilpropandiamit, Bilesik 349 N-hidroksi -N', 2-dimetil-2-{metil [(4'-metilbifenil-4-il) karbonil]amin0} propandiamit, karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 351 2-[({4'-[2- (benziloksi) etoksi]bifenil-4-il} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 352 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4'-(metilsülfonil) bifenil-4-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 353 2-{{[4-({4 -[(3,3-difloroazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 354 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(4-{[(3-fenilpropil) amin0]metil} fenil)etinil) fenil}karb0nil)amino] propandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}fenil ) karbonil}amin0} propandiamit, Bilesik 357 2-[{[4-({4-[1- (sikiopropilamino) etil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, -N' -metilpropandiamit, Bilesik 359 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4-{[4-({[(5-metilpirazin-2-il) metil]amino] metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0 } propandiamit, Bilesik 360 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4 -{[(pirimidin- 2-ilmetil])amin0] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 351 2-[({4-[(4 - {[(sikl0heptilmetil] amin0]metil} fenil)etinil] fenil}karb0nil) (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 362 2-[({4-[(4- {[(sikl0heksilmetil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karb0nil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 363 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4-{[(piridin-2-ilmetil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 364 N-hidroksi -2 - [{[4'-(4-hidr0ksi bütoksi) bifeniI-4-il] karbonil}(metil) amino]- N', 2-dimetilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 366 2-[({4-[(4 -{[bis(2-metoksietil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 367 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-({4-[1-(m0rfolin-4-il) etil]fenil} etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 368 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4-{[metil (2-feniletil)amin0] metil}fenil) etinil)fenil} karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 369 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4-{[4-({[2- (piridin-4-il)etil] amino}metil]) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit, etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 371 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {(4-({4-[(tetrahidr0 -2H-tiyopiran-4-ilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 372 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4-{[(tetrahidrofuran -2-ilmetil)amin0] metil}fenil]) etinil]fenil} karbonil)amin0) propandiamit, Bilesik 373 2-[{[4-({4 -[(4-asetilpiperazin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 374 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(4-{[(piridin -3-ilmetil)amin0] metil]fenil) etin]]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 375 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil] [(4-{[3-(m0rf0lin- 4-ilmetil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, ilmetil)fenil] etinil}fenil] karbonil]amin0} propandiamit, ilmetil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 378 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil ((4-{[4-({[2- (metilsülfonil) etil)amino} metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 379 2-[{[4-({3 -[(sikl0propilamino) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, etinil}fenil] karbonil]amin0} propandiamit, fenil}etinil) fenil]karb0nil}amin0) propandiamit, etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 383 N-hidroksi -2 -[{[4-({4- [(4-metoksipiperidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, karbonil)(metil) amino] -N-hidroksi -N'-metilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 386 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4-{[4- (triflorometil) piperidin-l-il] metil}fenil) etinil]fenil)} karbonil)amin0] propandiamit Bilesik 387 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(4-{[3- (triflorometil) piperidin-1-il] metil}fenil) etinil]fenil]} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 388 2-[({4-[(4 -{[sikl0propil (2-met0ksietil)amino) metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, (metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 391 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {(4 -({4-[(3-0ksopiperazin -1-il)metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi - N'- metilpropandiamit, Bilesik 393 N-hidroksi -2 -[{[4-({4- [(3-metoksipirr0lidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 394 2-{((4-{[4- (1-aminosiklopropi) fenil]etinil} fenil)karb0nil] (metil)amin0} -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 395 N-hidroksi -2 - [({4-[(4-{[3- (hidroksi karbamoil) azetidin-1-il] metil}fenil) etinil}fenil} karbonil)(metil)amin0] -N'-metilpr0pandiamit, fenil}etinil) fenil]karbonil}amin0) propandiamit, amin0]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 398 2-({[4'-(sikl0pr0piletinil) bifenil-4-il]karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, dimetilpropandiamit, bifeniI-4-il)karbonil]amino} propandiamit, il)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, karbonil}amin0) propandiamit, (metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amino] -N'-metilpr0pandiamit, Bilesik 406 (28)-N-hidroksi -N', 2-dimetiI-2-(metil {[4'-(metilsülfanil) bifenil-4- il]karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 407 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4-{[5-(pr0pilamin0) piridin-2-il] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 408 (28)-N-hidroksi -2 - [({4'-[(E)- (metoksiimin0)metil] bifeniI-4-il}karbonil) (metil)amin0]-N', 2-dimetilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N ', 2-dimetilpropandiamit, fenil}etinil) fenil]karb0nil}amin0 ) propandiamit, -N', 2-dimetilpr0pandiamit, dimetilpropandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, dimetilpropandiamit, 6-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit, Bilesik 417 (28)-2-[({4-[(4 -{[(furan-2-ilmetil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 418 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil({4- [(1-metil-1H-pirazoI-3-il) etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, metil]}fenil) etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 420 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4-{[4-(triflorometil) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit, metil}fenil) etin]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, dimetilpropandiamit, Bilesik 424 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(1-metil- 1H-pir0l-3-il)etinil] fenil}karbonil)amin0] propandiamit, etil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, (metil)amino]-N', 2-dimetilpropandiamit, Bilesik 427 (28)-2-[({4-{(4 - {[(2-siyanoetil)amino] metil}feni|) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 428 N-hidroksi -2 -{({4-[(4-metoksifenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amino] -N'- metilpropandiamit, karbonil)(metil amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, ilamino) metil}fenil} etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, ilmetil) amin0]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) amino] propandiamit, fenil}karbonil)amin0] propandiamit, etenil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, siklopropil]fenil} etilin)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 436 N-hidroksi -2 -[(4-{[5-(metoksimetil) tiyofen-3-il] etinil]benzoil) (metil)amino] -N'-metilpropandiamit, il} karbonil)amin0] propandiamit, fenil}etinil) benzoil]amin0} propandiamit, benzoil}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -2-dimetilpropandiamit, benzoil)(metil])amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, benzoil}(metil)amino]-N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 442 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(5-feniltiyofen-2-il) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 443 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil ((4-fenoksifenil) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 444 2-[{[4-(sikl0heks- 2-en-1-iloksi) fenil]karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 445 2-{[(4-benzilfenil) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 446 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[5-(trifl0r0metil) piridin-3-il]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 447 N-hidroksi -2 -[{[4-(5-met0ksipiridin-3-il) fenil]karbonil} (metil)amino] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 448 2-[{[4-(3-floropiridin-4-il) fenil]karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 449 N-hidroksi -2 -[{[4-(6-met0ksipiridin-3-il) fenil]karbonil} (metil)amin0] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 450 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-(6-metilpiridin-S-il) fenil]karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 451 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-(2-metilpiridin-4-il) fenil]karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 452 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {(4-(4-metilpiridin-2-il) fenil]karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 453 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[(3-fenilprop-2-in-1-il) 0ksi]fenil} karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 454 2-[{[4-(benzil0ksi) fenil]karb0nil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 455 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[5-(feniletinil) piridin-2-il] karbonil}amino) propandiamit, Bilesik 456 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4- (5-metilfuran-2-il) fenil]karb0nil}amino) propandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, propandiamit, Bilesik 460 2-{[(2,2'-difloro- 4'-metilbifenil-4-il) karbonilj(metil)amin0} -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 461 2-[{[4-(furan-3-iletinil) fenil]karb0nil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 462 2-[{[4-(6-floropiridin -3-il)fenil] karbonil](metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 463 2-[{[4-(5-etil- 6-metoksipiridin-3-il) fenil]karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 464 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(2-metilpiridin-4-il) etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 465 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-({4-[3-(m0rfolin-4-il) propoksi]fenil} etinil)fenil] karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 466 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({6-[(E)-2-feniletenil] piridin-3- il}karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 467 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-(6-pr0poksipiridin-3-il) fenil]karb0nil}amin0) propandiamit, Bilesik 468 2-[({4-[6-(benzil0ksi) piridin-S-il]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 469 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[6-(metilsülfanil) piridin-S-il] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, N' -metilpropandiamit, Bilesik 471 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil) {[4-(kinolin-6-iletinil) fenil]karb0nil}amino) propandiamit, Bilesik 472 N-hidroksi -2 - [{[4-(izokin0lin-6-iletinil) fenil]karb0nil} (metil)amino] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 473 N-hidroksi -N' -metil-2-{metil [(4-{[4-(4-metilpiperazin -1-il)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandikoksit, Bilesik 474 2-[{[4-(6-b'utilpiridin-3-il) fenil]karb0nil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 475 N-hidroksi -N' -metIl-2-[metil ({4-[6-(pentilamino) piridin-3-il] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, fenil}karb0nil) (metil)amino] N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, fenil]karb0nil) (metil)amino] -N'-metilpr0pandiamit, il} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 480 N-hidroksi -N' -metil-2-[metil ({4-[6-(pentil0ksi) piridin-3-il] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, fenil}karb0nil) (metil)amino] N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, Bilesik 483 N-hidroksi -N' -metiI-2-{metil [(4-{[5-(morf0lin -4-ilmetil)furan-3-il] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, metil}fenil) etinil}fenil} karbonil)amino] propandiamit, (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 487 2-{[(4-{[4- ({[2-(4-flor0fenil) etil]amino} metil)fenil] etinil}fenil]) karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, 3-il)etinil] fenil}karb0nil)amino] propandiamit, karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 491 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(5-metil- 1,2-oksazoI-4-il) etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 492 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-(4-{4- [(4-metilpiperazin-1-il) metil]fenil} büta-1,3-diin-1-il )fenil]karb0nil}amino) propandiamit, fenil}karb0ni)) (metil)amin0 ] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 495 2-[({4-[(4- {[benzil(metil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karb0nil) (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 496 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-({4-[4- (morfolin-4-il) piperidin-1-il] fenil}etinil) fenil]karb0nil}amin0) propandiamit, Bilesik 497 2-[({4-[(4 - {[(furan-2-ilmetil) amino]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 499 N-hidroksi -2- [({4'-[5-(hidroksi metil) furan-2-il] bifenil-4-il} karbonil)(metil)amin0]-N' -metilpropandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 501 2-[{[4-({5- [(E)-(et0ksiimino) metil]furan-2-il} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil)amino] propandiamit, Bilesik 503 2-[{[4-(siklopr0piletinil) fenil]karb0nil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' - metilpropandiamit, Bilesik 504 N-hidroksi -N' -metiI-2-[metil ({4-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il) etinil] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, Bilesik 505 N-hidroksi -2 -[{[4-({4- [(3-met0ksyazetidin-1-il) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0]-N' -metilpropandiamit, Bilesik 506 2-[{[4-({5- [(E)-(etoksiimin0)metil] furan-3-il} etinil)fenil] karbonil} (metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 508 2-[{[4-({4- [(2-amino-2-metilpropoksi) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil)amin0] propandiamit, Bilesik 510 2-[({4-[(4- {[(2,2-dimetilpentil) amin0]metil} fenil)etinil] fenil}karbonil) (metil)amin0) -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, 1-il] fenil}karb0nil)amino] propandiamit, Bilesik 512 N-hidroksi -N' -metiI-2-(metil {[4-({4-[(2-metilpirrolidin -1-il)metil] fenil}etinil) fenil]karbonil}amin0) propandiamit, Bilesik 513 2-[{[4-({4- [(3,3-dimetilpiperidin-1-il) metil]fenil] etil}etil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit Bilesik 514 N-hidroksi -2-{[(4-{[5-(metoksimetil) furan-S-il) etinil}fenil] karbonil] (metil)amin0} -N'-metilpropandiamit, karbonil](metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, Bilesik 517 2-[({4 -[(1-etil- 1H-pirazoI-4-il) etinil]fenil} karbonil)(metil)amino] -N- hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 518 N-hidroksi -2 -{[(4-{[1-(2-metoksietil) -1H-pirazol-4-il] etinil}fenil) karbonil](metil)amin0] -N'-metilpropandiamit, (metil)amin0]-N' -metilpropandiamit, fenil)karb0nil]amin0}- N'-(piridin-2-ilmetil) propandiamit, fenil]karbonil)amin0} -N'-(piridin -2-ilmetil) propandiamit, Bilesik 522 2-[{[4-({4- [(4-flor0piperidin-1-il) metil)fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 523 2-[{[4-(sikloheks -1-en-1-iletinil) fenil]karboni|} (metil)amin0] -N-hidroksi - N' -metilpropandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 525 2-[{[4-({4 - {(3,3-dimetilazetidin-1-iI) metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 526 N-hidroksi -2- {[(4'-met0ksibifenil-4-il) karbonil](metil)amino} -N'-(piridin-2- ilmetil) propandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 528 N-hidroksi -2 -{[(4-{[5-(metoksimetil) furan-S-il] etinil}fenil) karbonil](metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, diin-1-il] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, Bilesik 530 N-hidroksi -2 -[({4-[(4-{[3- (2-met0ksietiliden) azetidin-'l-il] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0]-N', -metilpropandiamit, Bilesik 531 2-[{[4-({4 - [(3-etoksiazetidin-1-il) metil)fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit, etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N'- metilpropandiamit, Bilesik 534 N-hidroksi -N', 2-dimetil-2-[metil ({4-[(4-{[3- (propan-Z-iloksi) azetidin-1-il] metil}fenil) etilin]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, (metil)amino} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 537 2-[{[4-({4- [(3-etoksi-3-metilazetidin-1-il) metil]fenil] etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0) -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit.

Bilesik 540 2-[({4-[(4- {[sikl0pr0pil (metil)amin0] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 541 2-[({4-[(4- {[sikl0pr0pil (metil)amin0] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 542 2-[({4-[(4- {[3-(siklobütil0ksi) azetidin-1-il] metil}fenil} etinil} fenil}karbonil) (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 543 N-hidroksi -N' -metil-2-(metil {[4-({4-[(3-propylazetidin -1-il)metil] fenil}etinil) fenil]karb0nil}amin0) propandiamit, fenil]etinil} fenil)karbonil]amin0} propandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 546 2-[({4-[(4- {[(2-floroetil) (metil)amino] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 548 2-[({4-[(4- {[(2-floroetil) (metil)amino] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, Bilesik 549 2-[{[4-({4- [(siklopropilamino) metil}fenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0}-N`, 2-dimetilpropandiamit, Bilesik 551 2-[({4-[(4-{[siklobütil (metil)amino] metil}fenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N ', 2-dimetilpropandiamit, Bilesik 555 (28) -2 - [{[4 - ({4 - [(siklobütilamino) metil] fenil} etin]] fenil] karbonil} (metil) amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0]-N', 2-dimetilpropandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, metil]fenil} etinil) enil} karbonil}amin0) propandiamit, etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, Bilesik 563 2-[{[4-({4- [(3-etoksyazetidin-1-il) metil]-3-florofenil} etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0]-N' -2-dimetilpr0pandiamit, karbonil}(metil)amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, karbonil}(metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, il)metil]fenil} etinil)fenil] karbonil}amino) propandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, fenil)etinil] fenil}karb0nil)amin0] propandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, fenil]karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, fenil]karb0nil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, etinil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, etinil)fenil} karbonil)amino] propandiamit, etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0]-N', 2-dimetilpropandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, karbonil}(metil)amin0} -N-hidroksi -N'- metilpropandiamit, karbonil}{metil)amin0] -N-hidroksi -N', -metilpropandiamit, Bilesik 581 2-[{[4-({4- [(3-etoksyazetidin-1-il) metil)fenil} etiniI)-3-florofenil] karboni}(metil)amino] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N' -metilpropandiamit, ilmetil)furan-3-il) etinil}fenil] karbonil]amin0} propandiamit, karbonil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 585 (28)-2-[{[4-({5- [(siklopropilamino) metil]furan-3-il} etinil)fenil] karbonil} (metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, etinil]fenil} karbonil)amino] propandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, il)büt-3-en-1-in-1-il] benzoil}amin0) propandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}benzoil)amin0] propandiamit, il]etinil} benzoil)amin0] propandiamit, etil]fenil} etinil)benzoil]amin0} propandiamit, amino]metil} fenil)etinil] benzoil}amin0) propandiamit, büt-S-en-l-in-l-il] benzoil}amino) propandiamit ve (28)-N-hidroksi -N', 2-dimetil-2- (metil {4-[(3Z)-4-(5) metil-1,2-0ksazol-3-il) büt-S-en-l-in-l-il] benzoil}amino) propandiamit karisimi, 1-il} benzoil) (metil)amin01-N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amino] -N',2-dimetilpropandiamit, benzoil}(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, etinil)benzoil] (metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, benzoil)(metil)amino) -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, 2-dimetilpropandiamit, etinil)benzoil] (metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amin0}-N', 2-dimetilpropandiamit, (metil)amino) -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamiti (metil)amin0}-N', 2-dimetilpropandiamit, (metil)amino] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, etinil)fenil] karbonil}(metil)amin0]-N', 2-dimetilpropandiamit, (metil)amin0}-N', 2-dimetilpr0pandiamit, Bilesik 610 (28)-2-[({4- [(4-asetilfenil) etinil]fenil} karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi - N'i 2-dimetilpr0pandiamit, ilmetil)amino] metil}fenil) etinil]benzoil}amin0) propandiamit, Bilesik 612 (28)-2-[(4-{[5- (etoksimetil) furan-B-il] etinil}benzoil) (metil)amino] -N- hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, 1-iI] metil]}fenil) etinil]benzoil}amin0) propandiamit, benzoil}(metil)amin0]-N', 2-dimetilpr0pandiamit, amino]metil} fenil)etinil] benzoil}amin0 ) propandiamit, Bilesik 616 (28)-N-hidroksi -2 -[(4-{[5-(hidroksi metil) furan-B-il] etinil}benzoil) (metil)amin0]-N', 2-dimetilpropandiamit, 6-ilmetil) fenil]etinil} benzoil)amin0] propandiamit, ilamin0)metil] fenil}etinil) benzoil]amin0} propandiamit, (metil)amin0} -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, metil]amino} metil)fenil] etinil}fenil) karbonil]amino} propandiamit, Bilesik 621 (28)-2-[({4-[(E) -2-{4-[(siklopropilamino) metil]fenil} etenil]fenil} karbonil)(metil))amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, Bilesik 622 (28)-N-hidroksi -2 -{[(4-{[6-(met0ksimetil) piridin-S-il] etinil}fenil) karbonil](metil)amin0}-N', -2-dimetilpropandiamit, metoksi]bifeniI-4-y]} karboni)amin0] propandiamit, 4-il} karbonil)amin0] propandiamit, karbonil)(metil)amin0] -N-hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, ilmetoksi) bifeniI-4-il] karbonil}amin0) propandiamit, metil]fenil} etenil]fenil} karbonil)amin0] propandiamit, ilmetil)fenil] etenil}fenil) karbonil]amin0} propandiamit, hidroksi -N', 2-dimetilpr0pandiamit, (metil)amin0}-N', 2-dimetilpropandiamit, 1-il]fenil} karbonil)amino] propandiamit, (metil)amin0}-N', 2-dimetilpropandiamit, N-hidroksi -N', 2-dimetilpropandiamit, 1-ilmetil) fenil]etinil} fenil)karb0nil]amin0} propandiamit.

Claims

ISTEMLER 1.
Asagidaki genel formül [1] ile temsil edilen bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup Aßiziruw" özelligi; içerisinde asagidakileri içermesidir: R1, bir C1-6 alkil grubunu temsil etmekte olup; içerisinde Ci-s alkil grubu, ayni ya da farkli olan 1 ila 3 arasindaki halojen atomu ile ornatilabilir; R2, bir hidrojen atomunu ya da bir metil grubunu temsil eder, R3, bir hidrojen atomunu temsil eder, R4 bir metil grubunu temsil eder, A1, bir fenilin grubunu temsil eder, bir etilen grubunu veya bir bagi temsil eder, A2, bir iki degerli aril grubunu, bir iki degerli heterosiklik grubu, bir iki degerli kismen doymus kaynasmis bir polisiklik hidrokarbon halka grubunu, bir C3-8 sikloalkilen grubunu, bir Cs-s sikloalkenilen grubunu, bir 01-4 alkilen grubunu ya da bir 02-4 alkenilen grubunu temsil etmekte olup, içerisinde iki degerli aril grubu, iki degerli heterosiklik grup, iki degerli kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubu, 03-3 sikloalkenilen grubu, 03-4 sikloalkilen grubu, 01-4 alkilen grubu ve C2-4 alkenilen grubu ayni ya da farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilabilir ve asagidaki ornatik grubu Rb'den seçilir: Ornatiklarin grubu, Rb, bir halojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu, bir merkapto grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubu, karbamoil grubu, bir sülfo grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, bir 01-5 alkil grubu, bir C3-8 sikloalkil grubu, bir C1-6 haloalkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir 01-6 alkoksi grubu, bir C1-6 alkilamino grubu, bir di(Ci-s alkil) amino grubu, bir Ci-e alkoksikarbonil grubu, bir Cz-e alkanoil grubu ve bir aril grubu, W, Rö-X1 ya da Q-Xl-YZ-Xs-"u temsil eder, SOz-NR7-, -OCOO-, -OCONR7-, -NR7CONR3- ya da bir bagi temsil eder, X1 ve X3 ayni ya da farklidir ve her biri bir 01-10 alkilen grubu, bir C2-10 alkenilen sikloalkilen -C1-e alkilen- grubunu ya da bir bagi temsil etmekte olup, içerisinde C1-10 alkilen grubu, C2-10 alkenilen grubu, C2-10 alkinil grubu, Cs-s sikloalkilen grubu ve -Ci-s alkilen-03-8 sikloalkilen-01-6 alkilen- ayni veya farkli olan ve asagida gösterilecek olan bir grup ornatik grubu arasindan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, Q, bir C3-8 sikloalkil grubunu, bir aril grubunu ya da bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde C3-8 sikloalkil grubunu, aril grubu ve heterosiklik grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilen 1 ila 4 arasi ornatiklar ile ornatilabilir, ve heterosiklik grup C1-6 alkilen grubu ya da -Ci-e alkilen-O-Cm alkilen- ile halka 'üzerinde köprülenmis olan farkli karbon atomlarina sahip olabilir, R6, bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubunu, bir merkapto grubunu, bir siyano grubunu, bir nitro grubunu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubunu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubunu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubunu, bir karbamoil grubunu temsil eder, bir sülfo grubu, istege bagli olarak korunmus bir fosfat grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, R7-O-NR8- O-NRS, “ac-NR'- ya da bir 01-6 alkoksi grubu olup, içerisinde 01-6 alkoksi grubu 1 ila 3 hidroksi grubu ile ornatilabilir, R7 ve R8 ayni ya da farklidir ve her biri bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir aril grubunu, bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde C1-e alkil grubu, C3-8 sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9, bir hidrojen atomunu, bir Ci-s alkil grubunu, bir Cs-s sikloalkil grubunu, bir amino grubunu, ya da bir Ci-G alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatiklar grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup, bir karbamoil grup, bir ureido grup, bir guanidido grup, bir C1-6 alkil grup, bir C1-6 hidroksi alkil grup, bir C1-6 haloalkil grup, bir Cs-s sikloalkil grup, bir C1-e alkoksi grup, bir C3-8 sikloalkoksi grup, bir Ci-ö alkoksikarbonil grup, bir Ci-e alkoksikarboniamino grup, bir C2-6 alkanoil grup, bir C1-6 alkilsülfonil grup, bir Ci-G alkiltiyo grup, bir aril grup, bir heterosiklik grup, bir Ci-e alkiliden grup, bir Ca-s sikloalkiliden grup, bir monosiklik doymus heterosidenden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmakta olup, içerisinde amino grubu bir 026 alkanol grubu ya da bir ya da iki C1-6 alkil grubu ile ornatilabilir; C1-e alkil grubu, bir heterosiklik grup ile ornatilabilir; C1-6 alkoksi grubu, ayni ya da farkli olan ve bir hidroksi grup, bir halojen atomu, bir 03.8 sikloalkil grup, bir C1-e alkoksi grup, bir aril grup ve bir heterosiklik gruptan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; aril grubu ve heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup ve bir CMS alkil gruptan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir; C1-6 alkilidin grup bir Ci-e alkoksi grup ile ornatilabilir; monosiklik doymus heterosiklidin grup 1 ya da 2 C1-6 alkil grup ile ornatilabilir; .
Istem 1ie göre asagidaki formül ile temsil edilen bilesik ya da bunun farmas'otik olarak kabu edilebilir olan tuzu olup, 2 JL ili` özelligi; içerisinde asagidakileri içermesidir: R1 bir metil grubunu temsil eder, R2, bir hidrojen atomunu ya da bir metil grubunu temsil eder, R3, bir hidrojen atomunu temsil eder, R4 bir metil grubunu temsil eder, A1, bir fenilen grubunu temsil eder, L, _020, 4353~CEC1 ya da bir bagi temsil eder, A2, bir iki degerli aril grubunu, bir iki degerli heterosiklik grubu, bir iki degerli kismen doymus kaynasmis bir polisiklik hidrokarbon halka grubunu, bir 03-8 sikloalkilen grubunu, bir 01-4 alkilen grubunu ya da bir 02-4 alkenilen grubunu temsil etmekte olup, içerisinde iki degerli aril grubu, iki degerli heterosiklik grup, iki degerli kismen doymus kaynasmis polisiklik hidrokarbon halka grubu, C3-8 sikloalkilen grubu, 01-4 alkilen grubu ve 02-4 alkenilen grubu ayni ya da farkli 1 ila 4 ornatik ile ornatilabilir ve asagidaki ornatik grubu Rb'den seçilir: Ornatiklar grubu, Rb, bir halojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu, bir merkapto grubu, bir siyano grubu, bir nitro grubu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubu, karbamoil grubu, bir sülfo grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, bir C1-6 alkil grubu, bir C3-8 sikloalkil grubu, bir C1-6 haloalkil grubu, bir C1-6 hidroksi alkil grubu, bir C1.e alkoksi grubu, bir C1-s alkilamino grubu, bir di(C1-e alkil) amino grubu, bir C1-6 alkoksikarbonil grubu, bir 02-5 alkanoil grubu ve bir aril grubu, W, Rö-Xi'i temsil eder, C3-8 sikloalkilen grubu, -Ci-e alkilen-Cs-s sikloalkilen -Ci-s alkilen- grubunu ya da bir bagi temsil etmekte olup, içerisinde C1-10 alkilen grubu, 02-10 alkenilen grubu, 02-10 alkinil grubu, Css sikloalkilen grubu ve -C1-s alkilen-03-8 sikloalkilen-C1-6 alkilen- ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan bir grup ornatik grubu, RC, arasindan seçilen 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R6, bir hidrojen atomunu, bir halojen atomunu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubunu, bir merkapto grubunu, bir siyano grubunu, bir nitro grubunu, istege bagli olarak korunmus bir amino grubunu, istege bagli olarak korunmus bir formil grubunu, istege bagli olarak korunmus bir karboksi grubunu, bir karbamoil grubunu temsil eder, bir sülfo grubu, istege bagli olarak korunmus bir fosfat grubu, bir ureido grubu, bir guanidido grubu, R7-O-NR8- O-NR8-, NEC*NR'-. ya da bir C1-6 alkoksi grubu olup, içerisinde 0145 alkoksi grubu 1 ila 3 hidroksi grubu ile ornatilabilir, R7 ve R8 ayni ya da farklidir ve her biri bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir aril grubunu, ya da bir heterosiklik grubu temsil etmekte olup, içerisinde Ci-e alkil grubu, C3-8 sikloalkil grubu, aril grubu ve heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9 bir hidrojen atomunu, bir Ci-s` alkil grubunu, bir C3-8 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir Ci-s alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatiklar grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup, bir karbamoil grup, bir ureido grup, bir guanidido grup, bir C1-6 alkil grup, bir 01-5 hidroksi alkil grup, bir Ci-e haloalkil grup, bir 03-8 sikloalkil grup, bir C1-6 alkoksi grup, bir 03-8 sikloalkoksi grup, bir C1-6 alkoksikarbonil grup, bir C1-6 alkoksikarboniamino grup, bir CZ-ö alkanoil grup, bir 0145 alkils'ülfonil grup, bir Ci-s alkiltiyo grup, bir aril grup, bir heterosiklik grup, bir CMS alkiliden grup, bir 03-8 sikloalkiliden grup, bir monosiklik doymus heterosidenden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmakta olup, içerisinde amino grubu bir CZ-ö alkanol grubu ya da bir ya da iki Ci-s alkil grubu ile ornatilabilir; Ci-s alkil grubu, bir heterosiklik grup ile ornatilabilir; C1-s alkoksi grubu, ayni ya da farkli olan ve bir hidroksi grup, bir halojen atomu, bir C3-8 sikloalkil grup, bir C1-6 alkoksi grup, bir aril grup ve bir heterosiklik gruptan seçilmis olan 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir; aril grubu ve heterosiklik grup ayni ya da farkli olan ve bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir siyano grup, bir nitro grup, bir amino grup, bir karboksi grup ve bir 01-6 alkil gruptan seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir; Ci-e alkilidin grup bir C1-6 alkoksi grup ile ornatilabilir; monosiklik doymus heterosiklidin grup 1 ya da 2 01-63 alkil grup ile ornatilabilir. . istem 1 ya da 2iye göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde asagidakileri içermesidir: W, Rö'Xl-'dir, X1 bir metilen grubu ya da bir bagdir, R6 bir hidrojen atomu, istege bagli olarak korunmus bir hidroksi grubu ya da R8-0N=CR9-'dur, R8, bir hidrojen atomu ya da bir Ci-e alkil grubu olup; içerisinde Ci-s alkil grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R9 bir hidrojen atomunu, bir C1-6 alkil grubunu, bir C3-8 sikloalkil grubunu, bir amino grubunu veya bir C1-6 alkilamino grubunu temsil eder, ve ornatik grubu, RC, bir halojen atomundan ve bir hidroksi grubundan olusur. .
Istem 1*e göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde asagidakileri içermesidir: W, Q-Xl-YZ-X3-'tür, Y2, -O-, -NR7- ya da bir bagdir, X1, bir C1-4 alkilen grubu ya da bir bag olup; içerisinde 01-4 alkilen grubu, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, X3, bir metilen grubu, bir etilen grubu, bir C3-8 sikloalkilen grubu ya da bir bag olup, içerisinde metilen grubu ve etilen grubu 1 ila 2 metil grubu ile ornatilabilir, O bir C3.a sikloalkil grubu, bir aril grubu, ya da bir heterosiklik grup olup, içerisinde C3-s sikloalkil grubu, aril grubu ya da heterosiklik grup, ayni ya da farkli olan ve asagida gösterilecek olan ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatik ile ornatilabilir, R7 bir hidrojen atomu, bir C1-6 alkil grubu veya bir C3-s sikloalkil] grubu olup, içerisinde Cs-s alkil grubu ve C3-8 sikloalkil grubu ayni ya da farkli olan asagidaki ornatiklarin grubundan, RC, seçilmis olan 1 ila 4 arasinda ornatiklar ile ornatilabilir, ve ornatiklarin grubu, RC, bir halojen atom, bir hidroksi grup, bir C1-6 alkil grup, bir C1-e hidroksi alkil grup, bir C1-s haloalkil grup, bir 03-:: sikloalkil grup, bir 01-5 alkoksi grup, bir C3-8 sikloalkoksi grup, bir Cz-a alkonoil grup, bir C1-6 alkiliden grup ve bir hidroksi aminokarbonil gruptan olusmaktadir; içerisinde C1-6 alkoksi grubu 1 ila 3 arasinda hidroksi grubu ya da halojen atomu ile ornatilabilir; Ci-s alkiliden grubu Ci-e alkoksi grubu ile ornatilabilir. .
Istem 17e ya da Z'ye göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; asagidakileri içermesidir: W, bir hidrojen atomu, bir halojen atomu, bir C1-e alkil grubu, bir C1-6 alkoksi grubu ya da bir C1-s alkilamino grubu olup; içerisinde C1-s alkil grubu, Ci-s alkoksi grubu ve C1- s alkilamino grubu, ayni ya da farkli olan ve bir halojen atomu, bir hidroksi grubu, bir C1-6 alkoksi grubu ve bir morfolino grubundan olusan gruptan seçilen 1 ila 3 arasinda ornatik ile ornatilabilir .
Istemler 1 ila 5 arasindakilerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde Rzrnin bir hidrojen atomu olmasidir. .
Istemler 1 ila 5 arasindakilerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde Rz'nin bir metil grubu olmasidir. .
Istemler 1 ila 7 arasindakilerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde L'nin bir bag ya da 'GECE olmasidir. .
Istem 8,e göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde L'nin bir bag olmasidir.
10. Istem 8*e göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, özelligi; içerisinde Linin 'CECT olmasidir.
11.Bir farmasötik bilesim olup, özelligi; istemler 1 ila 10 arasindakilerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir. 5
12.Bir prX inhibitörL'i olup, özelligi; istemler 1 ila 10 arasindakilerden herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu Içermesidir.
13.Bir anti mikrobiyal madde olup, özelligi; istemler 1 ila 10 arasindakilerden 10 herhangi birine göre bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir.