JP2009520695A - 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

Ｎ−ヒドロキシアミド抗菌化合物、前記化合物の製法、前記化合物を含有する医薬組成物ならびに前記化合物および医薬組成物を使用して細菌感染を治療する方法が本明細書には記載されている。

Description

本明細書では、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、結果としてグラム陰性抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供する。
脂質Ａは、リポ多糖（ＬＰＳ）の疎水性アンカーであり、グラム陰性菌の外側膜の外側単層の主な脂質成分を形成している。脂質Ａは、細菌成長のために必要であり、この生合成の阻害は、細菌にとっては致死的である。さらに、脂質Ａ生合成の遮断は、他の抗生物質に対する細菌の感度を高める。
細菌脂質Ａ生合成の鍵となる酵素の１つが、ＬｐｘＣである。ＬｐｘＣは、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する。ＬｐｘＣ酵素は、グラム陰性菌においては脂質Ａを生合成するために必須であるが、哺乳動物ゲノムには明らかに存在しない。ＬｐｘＣは脂質Ａ生合成に必須であり、脂質Ａ生合成の阻害は細菌にとっては致死的であるので、ＬｐｘＣの阻害剤は、抗生物質としの有用性を有する。加えて、哺乳動物ゲノムにＬｐｘＣが存在しないことで、哺乳動物において可能性のあるＬｐｘＣ阻害剤の毒性が低減される。したがって、ＬｐｘＣは、抗菌薬物を発見するための魅力的なターゲットである。
例えば、米国特許第５９２５６５９号明細書は、ある種の複素環式ヒドロキサメート化合物、特にオキサゾリン化合物はＬｐｘＣを阻害する能力を有することを教示している。
したがって、ＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物が、可能性のある抗菌剤として望まれている。
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する：
Figure 2009520695
 ［式中、
Ａは、
Figure 2009520695
 であり、
Figure 2009520695
 はそれぞれ、結合点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、ＨおよびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３および
Figure 2009520695
 からなる群から選択され、
Ｗは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＨおよびＦからなる群から選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個はＦであり、
Ｙは、ヘテロアリールであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、１または２であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］が、ただし、前記化合物は、表１（ａ）〜１（ｄ）に記載の化合物ではない。
化合物の形態には、前記化合物の薬学的に許容できる塩などの塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが包含されうる。前記化合物は、追加的に薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を包含してよい医薬組成物の一部であってもよい。
このような化合物および組成物は、抗菌活性を示し、したがって使用することができる。
ＬｐｘＣを阻害し、したがってグラム陰性抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供する。
式Ｉの化合物のサブセットは、式Ｉ（ａ）の化合物である。
Figure 2009520695
化合物が式Ｉ（ａ）の構造を有する場合、その化合物は、表１（ａ）に記載の化合物ではない。
Figure 2009520695
Figure 2009520695
Figure 2009520695
Figure 2009520695
表１（ａ）に記載されている初めの２種の化合物は、本発明で請求される化合物としては除外されるが、これらは、抗菌活性を有すると予測され、したがって、抗菌剤としてのこれらの化合物の使用は、本発明の範囲に該当する。
式Ｉ（ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全てがＨであることはない。いくつかの追加的な実施形態では、Ｒ１が−ＯＨである場合、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は、Ｈではない。
式Ｉ（ａ）の化合物では、Ｒ１は、Ｈ、Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、Ｆ、−ＯＣＨ３またはＯＨであってよく、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２であってよく、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３であってよく、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってもよい。Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒは、次の置換アリール化合物を包含することもできる：
Figure 2009520695
特定の実施形態はさらに、次の置換基を伴う化合物も包含し、ここで、
Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＯＣＨ３である、
Ｒ１はＮ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＮＨＣＯＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＮＨＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＯＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである、
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＨである、および
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３はＨである。
これらの化合物のうちのいくつかでは、Ｒ１がＯＨである場合、Ｒ２およびＲ３は両方がＨであることはなく、かつ／またはＲ２がＯＨである場合、Ｒ１およびＲ３の両方がＨではない。
式Ｉ（ａ）の化合物のサブセットには、式Ｉ（ａ）（ｉ）の化合物が包含される：
Figure 2009520695
 ［式中、Ｒ１は、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＦまたはＯＣＨ３であってよく、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。これらの化合物は、次の立体化学を有することができる：
Figure 2009520695
Ａｒは任意の置換されていてもよい置換アリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒは、次の置換アリール化合物を包含してもよい：
Figure 2009520695
式Ｉ（ａ）を有するいくつかの化合物は、表２の化合物１〜８を包含する。
式Ｉ（ａ）の化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ａ）（ｉｉ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
 ［式中、Ｒ２はＯＨまたはＮＨ２であってよく、Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい］。この式の化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含する：
Figure 2009520695
式Ｉ（ａ）（ｉｉ）を有する特定の化合物は、表２の化合物９〜１２を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｂ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
 ［式中、Ｗは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であってよく、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい］。これらの化合物は、次の立体化学を伴う化合物を包含することができる：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含する：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｂ）の化合物のサブセットは、式Ｉ（ｂ）（ｉ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
これらの化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは任意の置換されていてもよいアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含することができる：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｂ）の特定の実施形態は、表２の化合物１３〜１５、１８、１９および３３を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｃ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
 ［式中、ＷはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であってよく、Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい］。これらの化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含する：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｃ）の特定の実施形態は、表２の化合物１６および１７を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｄ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
化合物が式Ｉ（ｄ）の構造を有する場合、その化合物は、表１（ｂ）に記載されている化合物ではない：
Figure 2009520695
Figure 2009520695
表１（ｂ）に記載されている初めの３種の化合物は、本発明で請求される化合物としては除外されるが、これらは、抗菌活性を有すると予測され、したがって、抗菌剤としてのこれらの化合物の使用は、本発明の範囲に該当する。
式Ｉ（ｄ）の化合物では、ＷはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であってもよく、ｎは１または２であり、Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい。これらの化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含してよい：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｄ）の特定の実施形態はさらに、次の置換基を伴う化合物を包含し、ここで、
ＷはＳであり、ｎは１である、
ＷはＳであり、ｎは２である、
ＷはＳＯ２であり、ｎは１である、
ＷはＳＯ２であり、ｎは２である。
これらの化合物のうちのいくつかでは、Ａが
Figure 2009520695
 である場合、ＷはＳではない。
式Ｉ（ｄ）の特定の実施形態は、表２の化合物２６〜２９を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｅ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
化合物が式Ｉ（ｅ）の構造を有する場合、その化合物は、表１（ｃ）に記載されている化合物ではない：
Figure 2009520695
Figure 2009520695
表１（ｃ）に記載されている初めの４種の化合物は、本発明で請求される化合物としては除外されるが、これらは、抗菌活性を有すると予測され、したがって、抗菌剤としてのこれらの化合物の使用は、本発明の範囲に該当する。
式Ｉ（ｅ）の化合物では、Ｙは、ヘテロアリールであってよく、ｍは０または１であり、Ａｒは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい。一実施形態では、Ｙは、５員のヘテロアリール環であってよい。加えて、Ｙは、
Figure 2009520695
 であってよい。
これらの化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含してもよい：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｅ）の特定の化合物は、表２の化合物３０および３１を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｆ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｆ）の化合物では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または
Figure 2009520695
 であり、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい。これらの化合物はさらに、次の立体化学を伴う化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含してよい：
Figure 2009520695
式Ｉ（ｆ）の特定の実施形態は、表２の化合物２６〜３１を包含する。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｇ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
化合物が式Ｉ（ｇ）の構造を有する場合、その化合物は、表１（ｄ）に記載されている化合物ではない：
Figure 2009520695
表１（ｄ）に記載されている化合物は、本発明で請求される化合物としては除外されるが、これらは、抗菌活性を有すると予測され、したがって、抗菌剤としてのこれらの化合物の使用は、本発明の範囲に該当する。
式Ｉ（ｇ）の化合物では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＨまたはＦであってよく、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい。Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、次の置換アリール化合物を包含してよい：
Figure 2009520695
さらに、Ａｒ基は、
Figure 2009520695
 のうちのいずれかであってよい。
式Ｉの化合物の他のサブセットは、式Ｉ（ｇ）（ｉ）の化合物を包含する：
Figure 2009520695
 ［式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。Ａｒ基はこれらに限られないが、
Figure 2009520695
 を包含する。
式Ｉ（ｇ）の特定の実施形態は、表２の化合物２１〜２５を包含する。
他の一連の化合物は、式ＩＩの化合物を包含する：
Figure 2009520695
Ａｒは、任意の置換されていてもよいアリールを包含するが、一実施形態では、Ａｒはさらに、表２の化合物３２のように、次の置換アリール化合物を包含することができる：
Figure 2009520695
他の態様では、薬学的に許容できる担体および治療有効量の本明細書で定義されている化合物を含む医薬組成物を、本明細書において提供する。医薬組成物はさらに、そのうちの１種はグラム陽性菌に対して活性であってもよい１種または複数の追加的抗菌剤を含むこともできる。そのうちの１種はさらに、グラム陰性菌に対して活性であってもよい。
その方法態様のうちの１つでは、哺乳動物における細菌感染を治療する方法を本明細書では提供し、これは、哺乳動物に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む。化合物は哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または経鼻で、医薬組成物の形態で投与することができる。
その方法態様のうちの他の１つでは、哺乳動物における細菌感染を治療する方法を本明細書では提供し、これは、哺乳動物に、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。医薬組成物はさらに、そのうちの１種はグラム陽性菌に対して活性でありうる１種または複数の追加的抗菌剤を含んでもよい。そのうちの１種はさらに、グラム陰性菌に対して活性でありうる。
医薬組成物は哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または経鼻で投与することができる。
好ましい実施形態では、感染は、グラム陰性感染である。追加的な実施形態では、感染は、グラム陽性感染であってもよい。
さらに他の態様では、化合物を調製するための新規中間体および方法を本明細書では提供する。
前記で記載したように、ＬｐｘＣを阻害し、結果としてグラム陰性抗菌活性を有するＮ−ヒドロキシアミド誘導体を本明細書では提供する。ＬｐｘＣを阻害する他のＮ−ヒドロキシアミド誘導体が、２００２年７月１２日に出願された米国特許出願第６０／３９４８６２号明細書および２００３年７月１１日に出願された同第１０／６１７６１６号明細書に記載されており、これら全ての全体が、参照によりその全体で明確に援用される。しかしながら、次の用語は初めて定義される。
定義
他に記載のない限り、明細書および請求項で使用される次の用語は、下記に示されている意味を有する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
「アルキル」は、１から８個の炭素原子からなる直鎖の飽和一価炭化水素基または３から８個の炭素原子からなる分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基が包含される。
「アルキレン」は、１から８個の炭素原子からなる直鎖の二価炭化水素基または３から８個の炭素原子からなる分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例には、これらに限られないが、メチレン、エチレン、２−メチルプロピレンなどが包含される。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含有する２から８個の炭素原子からなる直鎖の不飽和一価炭化水素基または３から８個の炭素原子からなる分枝鎖の一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、これらに限られないが、アリル、ビニル、２−ブテニルなどが包含される。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有する２から８個の炭素原子からなる直鎖の一価炭化水素基または３から８個の炭素原子からなる分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニルなどが包含される。
「アルキニレン」は、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有する２から８個の炭素原子からなる直鎖の二価炭化水素基または３から８個の炭素原子からなる分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキニレン基の例には、これらに限られないが、エチニレン、プロピニレンなどが包含される。
「アルキルシリルアルキニル」は、アルキルおよびアルキニレンが前記と同様に定義される基（アルキル）３Ｓｉ−アルキニレン−を意味する。
「ハロアルキル」は、１個または複数、好ましくは１から６個の同じか異なるハロ原子で置換されているアルキルを意味する。ハロアルキル基の例には例えば、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジクロロエチルなどが包含される。
「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の−ＯＨ基で置換されているアルキルを指すが、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、これらは、同じ炭素原子上に両方ともがあるのではない。ヒドロキシアルキル基の例には例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどが包含される。
「アルキルチオ」は、アルキルが前記と同様に定義される基「アルキル−Ｓ−」を指しており、これには例えば、メチルチオ、ブチルチオなどが包含される。
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが前記と同様に定義される基「アルキル−Ｓ（Ｏ）−」を指しており、これには例えば、メチル−Ｓ（Ｏ）−、ブチル−Ｓ（Ｏ）−などが包含される。
「アルキルスルホニル」は、アルキルが前記と同様に定義される基「アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」を指しており、これには例えば、メチル−Ｓ（Ｏ）２−、ブチル−Ｓ（Ｏ）２−などが包含される。
「アルコキシ」は、アルキルが前記と同様に定義される基「アルキル−Ｏ−」を指しており、これには例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが包含される。
「アルコキシアルキル」は、アルキレンおよびアルキルが本明細書と同様に定義される基「−アルキレン−Ｏ−アルキル」を指しており、これには例えば、２−プロポキシエチレン、３−メトキシブチレンなどが包含される。
「アルケンオキシ」は、アルケニルが本明細書と同様に定義される基「アルケニル−Ｏ−」を指しており、これには例えば、アリルオキシ、ビニルオキシ、２−ブテニルオキシなどが包含される。
「アルケンオキシアルキル」は、アルケニルおよびアルキレンが本明細書と同様に定義される基「アルケニル−Ｏ−アルキレン」を指しており、これには例えば、３−アリルオキシ−プロピレン、２−（２−プロペニルオキシ）エチレンなどが包含される。
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書と同様に定義される基「アルキニル−Ｏ−」を指しており、これには例えば、プロパルギルオキシなどが包含される。
「アリールアルコキシアルキル」は、アリール、アルコキシおよびアルキレンが本明細書と同様に定義される基「アリール−アルコキシ−アルキレン−」を指している。
「ハロアルコキシ」は、ハロアルキルが本明細書と同様に定義される基「ハロアルキル−Ｏ−」を指しており、これには例えば、トリフルオロメトキシ、２，２−ジクロロエトキシなどが包含される。
「ハロアルキルチオ」は、ハロアルキルが本明細書と同様に定義される基「ハロアルキル−Ｓ−」を指しており、これには例えば、トリフルオロメチルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３−クロロプロピルチオなどが包含される。
「ハロアルキル−スルフィニル」は、ハロアルキルが本明細書と同様に定義される基「ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）−」を指しており、これには例えば、トリフルオロメタンスルフィニル、２，２−ジクロロエタンスルフィニルなどが包含される。
「ハロアルキル−スルホニル」は、ハロアルキルが本明細書と同様に定義される基「ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−」を指しており、これには例えば、トリフルオロメタンスルホニル、２，２−ジクロロエタンスルホニルなどが包含される。
「アミノ」は、基「−ＮＲａＲｂ」を指しており、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、本明細書と同様に定義される。
「カルボニル」は、基「−Ｃ（Ｏ）−」を意味する。
「カルボキシル」は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環である−ＣＯＯＲまたはその塩を指している。
「カルボキシルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」を指しており、ここで、ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、本明細書と同様に定義される。
「アシルオキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは本明細書と同様に定義される。
「シクロアルキル」は、３から８個の環原子からなる環式飽和炭化水素基を意味し、ここで、１個または２個のＣ原子は、カルボニル基により置換されていてもよい。シクロアルキル基は、１、２または３個の置換基、好ましくはアルキル、アルケニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニルおよびアルケンオキシで置換されていてもよく、これらの用語は本明細書で定義されているとおりである。代表的な例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが包含される。
「シクロアルキルアルキル」は、基−ＲｃＲｄを意味し、ここで、前記で定義されたように、Ｒｃは、アルキレン基であり、Ｒｄは、シクロアルキル基である。例には、これらに限られないが、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレンなどが包含される。
「アリール」は、６から１４個の環原子からなる一価の単環式または二環式芳香族炭素環基を意味する。例には、これらに限られないが、フェニル、ナフチルおよびアントリルが包含される。酸素、窒素またはイオウから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、残りの環原子がＣであり、ここで１個または２個のＣ原子がカルボニルにより置換されていてもよい５員、６員または７員の単環式非芳香族環に、アリール環は縮合していてもよい。このような縮合環系は本明細書では、「全部で４、５、６または７個の環原子を含有する環式部分」と称される。縮合環を伴う代表的なアリール基には、これらに限られないが、２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ１Ｈ−イソインドール、ベンズイミダゾール−２−オン、２−Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンなどが包含される。
「置換アリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ（これらの用語は本明細書で定義されるとおりである）からなる群から選択される１個または複数の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換されているアリール環を意味する。酸素、窒素またはイオウから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよく、残りの環原子がＣであり、ここで１個または２個のＣ原子がカルボニルにより置換されていてもよい５員、６員または７員の単環式非芳香族環に、アリール環は縮合していてもよい。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである５から１０個の環原子からなる一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表的な例には、これらに限られないが、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピリミジノニル、オキサゾロニルなどが包含される。
「置換ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ（これらの用語は本明細書で定義されるとおりである）からなる群から選択される１個または複数の置換基、好ましくは１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール環を意味する。
「アリールオキシ」は、Ａｒがアリール基または置換アリール基（これらの用語は本明細書で定義されるとおりである）である基「−Ｏ−Ａｒ」を意味する。例には、これらに限られないが、ベンジルオキシ、４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシなどが包含される。
「アリールアルコキシ」は、Ａｒが本明細書で定義されているアリール基または置換アリール基であり、アルキレンも本明細書で定義されているとおりの基「−Ｏ−アルキレン−Ａｒ」を意味する。例には、これらに限られないが、２−（フェニル）エトキシ、３−（フェニル）プロポキシなどが包含される。
「アリールアルコキシアルキル」は、Ａｒが本明細書で定義されているアリール基または置換アリール基であり、アルキレンがそれぞれ相互に独立に選択される基「−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ａｒ」を意味する（アルキレンも本明細書で定義されるとおりである）。例には、これらに限られないが、ベンジルオキシ−プロピレン、ベンジルオキシ−エチレンなどが包含される。
「アミノカルボキシアルキル」は、基「−ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」を意味し、ここで、Ｒｃは本明細書で定義されるアルキレン基であり、ＲａおよびＲｂは前記と同様に定義される。
「ハロアリールアルキル」は、アリールおよび／またはアルキレン基の上に１から６個のハロ置換基を有する基「アリール−アルキレン−」を意味し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書と同様に定義される。
「ハロアリールアルケニル」は、アリールおよび／またはアルケニレン基の上に１から６個のハロ置換基を有する基「アリール−アルケニレン−」を意味し、ここで、アリールおよびアルケニレンは本明細書と同様に定義される。
「ハロアリールアルキニル」は、アリールおよび／またはアルキニレン基の上に１から６個のハロ置換基を有する基「アリール−アルキニレン−」を意味し、ここで、アリールおよびアルキニレンは本明細書と同様に定義される。
「複素環」または「複素環式」は、単一の環または複数の縮合環、１から１０個の炭素原子および窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を環内に有する飽和または不飽和基を指しており、ここで、縮合環系では、１個または複数の環が、本明細書で定義されたアリールまたはヘテロアリールであってよい。複素環およびヘテロアリールの例には、これらに限られないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが包含される。
複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ（これらの用語は本明細書で定義されるとおりである）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
「任意選択の」または「〜されていてもよい（〜していてもよい）」は、次いで記載される事象または環境が、必要ではないが、生じてもよく、記載が、その事象または環境が生じる場合と生じない場合を包含することを意味している。例えば、「アルキル基で一置換または二置換されていてもよいアリール基」は、そのアルキル基が、必要ではないが存在してもよく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味している。
「薬学的に許容できる担体」は、通常は安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製する際に有用な担体を意味し、獣医学的使用に、さらにヒト薬学的使用に許容できる担体を包含する。明細書および請求項で使用される「薬学的に許容できる担体」には、１種および１種を超えるこのような担体が包含される。
化合物の「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置換されているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩が包含される。
「塩」は、化合物の調製などの工業的方法で使用するために適している塩および薬学的に許容できる塩を包含する、化合物の全ての塩形態を指している。
疾患を「治療すること」または「治療」は、
（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に暴露されたか、疾患の素因を有するが、疾患の症状をまだ経験または表示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を展開させないこと、
（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患またはその臨床症状の展開を阻止または低減すること、または
（３）疾患を軽減する、即ち、疾患またはその臨床症状を後退させること
を包含する。
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、そのような疾患の治療を果たすために十分な化合物または化合物の混合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで、本明細書で提供される化合物に一致する活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。その修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物を放出することができるように、本明細書で提供される化合物に存在する官能基を修飾することにより、本明細書で提供される化合物のプロドラッグを調製する。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されるとそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をもたらしうる任意の基と結合している本明細書で提供されている化合物を包含する。プロドラッグの例には、これらに限られないが、本明細書で提供されている化合物中のヒドロキシ官能基のＣ１〜Ｃ１０エステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−アルキルアミノカルボニル）などが包含される。
「互変異性体」との用語は本明細書では、水素原子の移動が２種以上の構造をもたらしている構造異性体を指している。１種の可能な互変異性体の例として、Ｎ−ヒドロキシアミドを互変異性体化して、１，２−ジヒドロキシイミンを形成することができる。
「哺乳動物」との用語は、ヒト、家畜、コンパニオン動物を包含する全ての哺乳動物を指している。
本明細書で提供される化合物は通常、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名系に従い名付けられている。当業者によく知られている略語を使用することがある（例えば「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温）。
通常、水素またはＨなどのある種の元素に関する言及は、その元素の全ての同位体を包含することとする。例えば、Ｒ基が水素またはＨを包含すると定義されている場合、これは、ジュウテリウムおよびトリチウムも包含する。
一般的な合成スキーム
本明細書で提供されている化合物は、下記の反応スキームに示されている方法により製造することができる。
これらの化合物を調製する際に使用される出発原料および試薬は、Ｔｏｒａｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｏｒｔｈ Ｙｏｒｋ、ＯＮ カナダ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの市場の供給者から得るか、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜５およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）などの参考文献に記載されている手順に従い当業者に知られている方法により調製する。これらのスキームは、本明細書で提供されている化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームの様々な変更が成されうるし、この開示を参照した当業者に示唆されている。
当業者には明らかなように、従来の保護基により、ある種の官能基が望ましくない反応をこうむることを防止することができる。様々な官能基のための適切な保護基、さらに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当分野ではよく知られている。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年およびそこに挙げられている参考文献に、数多くの保護基が記載されている。
反応の出発物質および中間体を単離し、望ましい場合には、これらに限られないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して精製することができる。このような物質は、物理的定数およびスペクトルデータを包含する従来手段を使用して特性決定することができる。
本明細書で提供されている化合物は典型的には、１個または複数のキラル中心を含有する。したがって、望ましい場合には、このような化合物を調製するか、純粋な立体異性体として単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）は全て、他に示されていない限り、本明細書に提供されている範囲内に包含される。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば当分野でよく知られている光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。別法では、このような化合物のラセミ混合物を、例えばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することもできる。
一般的な合成記載
本明細書で提供される化合物は、実施例で下記に記載の方法により調製することができる。
式Ｉ（ａ）の化合物は、スキーム１および２に図示されているように調製することができる。
Figure 2009520695
１２のヒドロキシル基を慣用的に酸化させると（例えばＳｗｅｒｎ酸化、重クロム酸ピリジニウムまたはｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化条件）、Ｎ−保護４−オキソプロリンメチルエステル１３（スキーム１）が得られる。有機溶媒、例えばＴＨＦ中で１３をジブロモメタン、Ｚｎおよび二塩化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムと反応させると、アルケン誘導体１４が得られた。有機溶媒中、０℃から４０℃でオスミル化（ｏｓｍｙｌａｔｉｏｎ）または接触不斉二水酸化すると、ジ−ヒドロキシ１５が得られた。
１５中の第１級アルコールを、塩基の存在下にアルキル化剤で選択的にＯ−メチル化して、アルキル化生成物１６を得る（スキーム１）。適切なメチル化剤には、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムなどが包含される。アルキル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびＮ−メチルピリドンなどの不活性有機溶媒中で行う。適切な塩基には、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、トリエチルアミンなどが包含される。反応は典型的には、室温で約２から約１６時間行う。
次いで、極性溶媒中で、メチルエステル１６を水性無機塩基で処理して、メチルエステル保護基を加水分解し、次いで、カルボン酸を、Ｏ−保護ヒドロキシルアミンとカップリングさせて、アミド１８を得る。適切な塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムが包含され、適切な有機溶媒には、メタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンが包含される。有機塩基中、不活性有機溶媒中で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、酸を、Ｏ−保護ヒドロキシルアミンとカップリングさせる。適切な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリンが包含され、適切な不活性有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが包含される。
次いで、Ｏ−保護アミド１８を水素化して、Ｎ−保護基を除去し、アミン１９を得る（スキーム１）。水素化は、エタノールまたはメタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下に還元を実施する。還元は簡便に、周囲温度で、約２分から２４時間実施することができる。
好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬および有機塩基の存在下に、アミド１９を置換されていてもよい芳香族酸でアミド化して、アミド２０を得る（スキーム１）。この反応は、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなどの任意の数の知られているカップリング試薬を用いて行うことができる。適切な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが包含される。使用することができる適切な不活性有機溶媒には、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが包含される。反応は、完了するまで継続するが、これは典型的には約２から約１２時間で生じる。
次いで、ジクロロメタン、塩化メチレンなどの有機溶媒中で、酸で処理することにより、アミド２０を、式Ｉ（ａ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。反応は０℃から周囲温度で約１から６時間実施する。
Figure 2009520695
反応条件下、好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬および有機塩基の存在下に、Ｂｏｃ保護されている２１をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、ベンジルオキシアミド２２を得る（スキーム２）。この反応は、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなどの任意の数の知られているカップリング試薬を用いて行うことができる。適切な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが包含される。使用することができる適切な不活性な有機溶媒には、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが包含される。この反応は典型的には、約０℃から２５℃の範囲の温度で行う。反応を完了するまで継続するが、これは典型的には、約２から２４時間で生じる。
当分野でよく知られている方法により、ヒドロキシル化２３を調製することができる（スキーム２）。アルケンをジオールに変換するために適しているヒドロキル化剤には、ｔ−ブチルアルコール中のＯｓＯ４および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドならびにＳｈａｒｐｌｅｓｓ試薬が包含される。反応は通常、約１２から２４時間実施する。
次いで、ベンジルオキシアミドを酸と反応させて、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する（スキーム２）。保護基の除去は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いて実施することができる。除去は典型的には、低温、例えば０℃で行い、次いで、室温まで徐々に加温して、ベンジルオキシアミド酸塩を得る。
次いで、反応性条件下、好ましくは、不活性有機溶媒中、カップリング試薬および有機塩基の存在下に、ベンジルオキシアミドのアミド化を置換されていてもよいビフェニル酸で行い、アミド（２５）を得る。この反応は、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、カルボジイミド、ＤＰＰＡなどの任意の数の知られているカップリング試薬を用いて行うことができる。適切な有機塩基には、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが包含される。使用することができる適切な不活性有機溶媒には、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが包含される。この反応は典型的には、安息香酸に対して過剰なベンジルオキシアミドを使用して約０℃から約５０℃の範囲の温度で行う。反応を完了まで継続するが、これは典型的には約２から２４時間で生じる。
次いで、ベンジルオキシ保護基を除去するための水素化により、２５を式Ｉ（ａ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する（ＯＢｎ（スキーム２）。エタノールまたはメタノールなどの極性有機溶媒中で、脱保護を実施する。パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素に担持されているパラジウムの存在下、水素雰囲気下に、水素化を実施する。水素化は簡便に、周囲温度で約１から２４時間で実施することができる。
式Ｉ（ａ）（ｉ）の化合物は、有機化学の分野で知られている方法により調製することができる。本明細書で提供される化合物を調製するための代表的な合成手順を、下記に例示および記載する。
Figure 2009520695
スキーム３に示されているように、有機または無機塩基の存在下に、３−ヒドロキシプロリンを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させて、Ｂｏｃ保護アミノ酸（２）を得る。転換は典型的には、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性有機溶媒中、低温、例えば０℃などの０から２５℃で実施する。適切な有機塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンが包含され、適切な無機塩基には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが包含される。
Ｂｏｃ保護ヒドロキシプロリンカルボン酸（３）のメチルエステルは、トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬を用いてアルキル化することにより生じさせることができる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
３を、様々な他のプロリン誘導体に変換することができる。例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒中、ｐ−ニトロ安息香酸、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と反応させ、続いて、ＭｅＯＨ中でＬｉＯＨなどの適切なアルカリ試薬で脱アシル化することにより、３内での３−Ｒ−ヒドロキシ置換基から３−Ｓ−ヒドロキシ置換基への反転を達成することができる。
例えば３を塩化メシル（ＭｓＣｌ）およびＴＥＡ）と反応させることにより製造された３の３−メシレート誘導体（４：Ｒ１＝ＯＭｓ）をメタノール中でアジ化ナトリウムと反応させると、個々の３−アジド誘導体（４：Ｒ１＝Ｎ３）が得られ、これをさらに、３−アミノ化合物（Ｒ１＝ＮＨ２）に合成することができる。この転換は任意選択で、適切なクラウンエーテル、例えば１５−クラウン−５の存在下に行うことができる。
Ｎ−保護３−ヒドロキシプロリンメチルエステル３を使用して、様々な他の誘導体を調製することができる。例えば、フッ素化試薬（例えばジメトキシジメチルアミノイオウ三フッ化物）と反応させ、続いて脱保護すると、３−フルオロプロリンメチルエステル（４：Ｒ１＝Ｆ）が得られる。別法では、ヒドロキシル基をアルキル化し、続いて窒素脱保護すると、３−アルコキシプロリンメチルエステルが得られる。
次いで、置換プロリンメチルエステル４を酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去し、塩５を生じさせる。保護基の除去は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いて実施することができる。脱保護は典型的には、低温から周囲温度（例えば０℃〜室温）で行う。
次いで、反応性条件下に、好ましくは不活性有機溶媒中、カップリング試薬および有機塩基の存在下に、塩５を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させて、アミド（６）を得る（スキーム３）。幅広い芳香族酸、例えばビアリールカルボン酸または置換ビアリールカルボン酸などを使用することができる。この反応は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、カルボジイミド、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）などの任意の数の知られているカップリング試薬を用いて行うことができる。適切な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが包含される。使用することができる適切な不活性有機溶媒には例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが包含される。この反応は典型的には、約０℃から約５０℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、約２から２４時間で生じる。
次いで、トルエン、塩化メチレンなどの非極性有機溶媒中でＯ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理することにより、（６）をＮ−ベンジルオキシアミド誘導体（７）に変換する（スキーム３）。反応は、周囲温度から８０℃で、約２から２４時間実施する。
次いで、ベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去するための水素化により、（７）を式Ｉ（ａ）（ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する（スキーム３）。脱保護を、メタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化は、パラジウム（ＩＩ）触媒または炭素に担持されているパラジウムの存在下、水素雰囲気下に実施する。水素化は簡便には、周囲温度で約１時間から１６時間で実施することができる。
別法では、ヒドロキシルアミン水溶液（ａｑ．）またはヒドロキシルアミンＨＣｌメタノール溶液などのヒドロキシルアミン試薬をＮａＯＭｅと共に用いて、メチルエステル６を直接、ヒドロキサメート７に変換することができる（下記スキーム４参照）。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
Figure 2009520695
式Ｉ（ａ）の追加的化合物の一般的合成を、下記のスキーム５〜７により図示する。
Figure 2009520695
スキーム５。試薬および条件。（ａ）保護（Ｂｏｃ２Ｏ、塩基）、（ｂ）メチルエステル形成（（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、ＭｅＯＨ）、（ｃ）アジド置換（ＤＰＰＡ、ＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ））、（ｄ）脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、（ｅ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））、（ｆ）アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）（Ｂｎ＝ベンジル）、（ｇ）ヒドロキサメート形成（炭素に担持されている１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、Ｈ２、ＥｔＯＨ）、（ｈ）還元（１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ）、（ｉ）スルホンアミド化（ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ピリジン）、（ｊ）ヒドロキサメート形成（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ）。（ｋ）Ｎ−ホルミル化（ＨＣＯＯＨ、Ａｃ２Ｏ）、（ｌ）還元（ＢＨ３・（ＣＨ３）２Ｓ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ）。
有機または無機塩基の存在下に、３−ヒドロキシプロリンを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させて、Ｂｏｃ保護アミノ酸を得る。転換は典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性有機溶媒中、低温、例えば０℃などの０から２５℃で実施する。適切な有機塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）が包含され、適切な無機塩基には、炭酸水素ナトリウムが包含される。
Ｂｏｃ保護ヒドロキシプロリンカルボン酸のメチルエステルは、トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬でアルキル化することにより生じさせる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
トランス−ヒドロキシプロリンからシス−ヒドロキシプロリンへの反転は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適切な溶媒中でｐ−ニトロ安息香酸、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と反応させ、続いて、ＭｅＯＨ中のＬｉＯＨなどの適切なアルカリ試薬で脱アシル化することにより達成する。
シス−３−ヒドロキシプロリンメチルエステルをＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンおよびアジ化ジフェニルホスホリルと反応させると、所望の３−アジドプロリンメチルエステルが得られる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
次いで、ジオキサン中で、置換プロリンメチルエステルを塩酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去し、塩を生じさせる。脱保護は典型的には、周囲温度（例えば０℃〜室温）で４〜６時間行う。
次いで、カップリング条件下にヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
次いで、トルエンなどの非極性有機溶媒中で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理することにより、カップリングされた生成物をＮ−ベンジルオキシアミド誘導体に変換する。反応は周囲温度から８０℃で約２から８時間実施する。
次いで、ベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去するための水素化により、Ｎ−ベンジルオキシアミド誘導体をＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。反応は、エタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化は、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、水素雰囲気下に実施する。水素化は簡便には、周囲温度で約１６時間実施することができる。
別法では、炭素に担持されているパラジウムの存在下に、アジド官能基を還元してアミンにすることができる。反応は、エタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化は、周囲温度で２〜３時間実施する。
スルホンアミドは、塩化メタンスルホニルの存在下に有機塩基としてピリジンを使用して生じさせる。反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を約２４時間で完了する。
ヒドロキシルアミンＨＣｌメタノール溶液およびＮａＯＭｅを用いて、スルホンアミドを備えたメチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
ギ酸および無水酢酸からの混合無水物の存在下に、アミン官能基を変換して、Ｎ−ホルミル化メチルエステルにすることができる。反応は室温で実施し、典型的には４〜２４時間で完了する。
ヒドロキシルアミンＨＣｌメタノール溶液およびＮａＯＭｅを用いて、Ｎ−ホルミルアミンを備えたメチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
ボラン−硫化メチル錯体の存在下に、Ｎ−ホルミルアミンからＮ−メチルアミンへの還元を達成する。反応は、ＴＨＦなどの不活性無機溶媒中で実施する。メタノールを加えて、転換を完了させるが、これは典型的には、周囲温度で約１２時間実施する。
ヒドロキシルアミンＨＣｌメタノール溶液およびＮａＯＭｅを用いて、Ｎ−メチルアミンを備えたメチルエステルは直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
Figure 2009520695
スキーム６：試薬および条件。（ａ）Ｏ−アルキル化（Ｍｅｌ、Ａｇ２Ｏ）、（ｂ）脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、（ｃ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）、（ｄ）アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）、（ｅ）ヒドロキサメート形成（１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＨ）。
ヨウ化メチルおよび酸化銀（ＩＩ）の存在下に、ヒドロキシプロリンをアルキル化することにより、メトキシプロリンを生じさせることができる。反応は典型的には、ＤＭＦなどの有機溶媒中、周囲温度で約２４時間実施する。
次いで、ジオキサン中で、３−メトキシ置換プロリンメチルエステルを塩酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去して、塩を生じさせる。脱保護は典型的には、低温から周囲温度（例えば０℃〜室温）で４〜６時間行う。
次いで、カップリング条件下に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
ヒドロキシルアミンＨＣｌメタノール溶液およびＮａＯＭｅを用いて、メチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は周囲温度で約２から６時間実施する。
Figure 2009520695
スキーム７：試薬および条件。（ａ）フッ素置換（ジメチルアミノイオウ三フッ化物（ＤＡＳＴ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ））、（ｂ）脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、（ｃ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）、（ｄ）アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）、（ｅ）ヒドロキサメート形成（１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＨ）。
ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中でフッ素化試薬（ジメチルアミノイオウ三フッ化物（ＤＡＳＴ）と反応させることにより、ヒドロキシプロリンをフルオロプロリンに変換する。反応は典型的には、−７８℃で開始し、周囲温度で約２４時間進行する。
次いで、ジオキサン中で、３−フルオロプロリンメチルエステルを塩酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去し、塩を生じさせる。脱保護は典型的には、低温から周囲温度（例えば０℃〜室温）で４〜６時間行う。
次いで、カップリング条件下に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
次いで、トルエンなどの非極性有機溶媒中で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理することにより、カップリングされた生成物をＮ−ベンジルオキシアミド誘導体に変換する。反応は周囲温度から８０℃で約２から２４時間実施する。
次いで、ベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去するための水素化により、Ｎ−ベンジルオキシアミド誘導体を、Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。反応は、エタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化は、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に水素雰囲気下に実施する。水素化は簡便に、周囲温度で約１６時間実施することもできる。
Figure 2009520695
試薬および条件。（ａ）メチルエステル形成（ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ）、（ｂ）カップリング（ＡｒＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＥＤＣ、ＤＣＭ）、（ｃ）アジド置換（ＤＰＰＡ、ＤＩＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）、（ｄ）アジド還元（１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ）、（ｅ）ヒドロキサメート形成（５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液、ジオキサン）。
塩化チオニルおよびメタノールなどの適切なメチル化試薬を用いてアルキル化することにより、ヒドロキシプロリンカルボン酸のメチルエステルを生じさせる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
次いで、カップリング条件下に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、ＥＤＣ（カルボジイミド）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの適切な有機塩基を使用して、塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な不活性有機溶媒中、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には約２４時間で生じる。
３−ヒドロキシプロリンメチルエステルをＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンおよびアジ化ジフェニルホスホリルと反応させると、所望の３−アジドプロリンメチルエステルが得られる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
次いで、水素化により、アジ化物をアミンに変換する。反応は、ＴＨＦ／水／酢酸などの溶媒混合物中で実施する。炭素に担持されている１０％パラジウムの存在下、水素雰囲気下に、水素化を実施する。水素化は簡便には、周囲温度で約１６時間で実施することができる。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（ａｑ．）などのヒドロキシルアミン試薬をジオキサン中で用いて、メチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することもできる。反応は周囲温度で約２から６時間実施する。
式Ｉ（ｂ）およびＩ（ｃ）の化合物の一般的合成を、下記のスキーム９および１０により図示する。
Figure 2009520695
スキーム９：試薬および条件。（ａ）保護（Ｂｏｃ２Ｏ、塩基）、（ｂ）メチルエステル形成（ＴＭＳＣＨＮ２、ＭｅＯＨ）、（ｃ）脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、（ｄ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）、（ｅ）ヒドロキサメート形成（ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ）、（ｆ）酸化（３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ＤＣＭ）、（ｇ）ヒドロキサメート形成（５０％ＮＨ２ＯＨ、ＫＣＮ（触媒量）、ＭｅＯＨ）。
有機または無機塩基の存在下に、２−チアゾリジンまたは４−チアゾリジンカルボン酸を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させると、Ｂｏｃ−保護アミノ酸が得られる。転換は典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性有機溶媒中、低温、例えば０℃など０から２５℃で実施する。適切な有機塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）が包含され、適切な無機塩基には、炭酸水素ナトリウムが包含される。
トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬でアルキル化することにより、Ｂｏｃ保護チアゾリジンカルボン酸のメチルエステルを生じさせる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
次いで、ジオキサン中で、チアゾリジンメチルエステルを塩酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去し、塩を生じさせる。脱保護は典型的には、低温から周囲温度（例えば０℃〜室温）で約４〜６時間行う。
次いで、カップリング条件下に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
塩酸ヒドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン試薬およびＮａＯＭｅを用いて、メチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は周囲温度で約２から６時間実施する。
別法では、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在下、ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で、チアゾリジンを酸化させて、スルホキシドにすることができる。反応は典型的には、−１０℃〜４℃の範囲で２〜３時間実施する。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液（ａｑ．）などのヒドロキシルアミン試薬を用いて、ジオキサン中、触媒量のＫＣＮの存在下に、スルホンを備えているメチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
Figure 2009520695
スキーム１０：試薬および条件。（ａ）保護（Ｂｏｃ２Ｏ、塩基）、（ｂ）メチルエステル形成（ＴＭＳＣＨＮ２、ＭｅＯＨ）、（ｃ）脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、（ｄ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）、（ｅ）アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）、（ｆ）酸化（ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ）、（ｇ）ヒドロキサメート形成（１０％Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＨ）。
有機または無機塩基の存在下に、２−チアゾリジンまたは４−チアゾリジンカルボン酸を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させると、Ｂｏｃ保護アミノ酸が得られる。転換は典型的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性有機溶媒中、低温、例えば０℃など０から２５℃で実施する。適切な有機塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）が包含され、適切な無機塩基には、炭酸水素ナトリウムが包含される。
トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬でアルキル化することにより、Ｂｏｃ保護チアゾリジンカルボン酸のメチルエステルを生じさせる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。
次いで、ジオキサン中で、チアゾリジンメチルエステルを塩酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除去し、塩を生じさせる。脱保護は典型的には、低温から周囲温度（例えば０℃〜室温）で４〜６時間行う。
次いで、カップリング条件下に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
次いで、トルエンなどの非極性有機溶媒中で、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムで処理することにより、カップリングされた生成物をＮ−ベンジルオキシアミド誘導体に変換する。反応は周囲温度から８０℃で約２から２４時間実施する。
３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在下、ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で、２−チアゾリジンまたは４−チアゾリジンを酸化させて、対応するスルホンにすることができる。反応は典型的には、周囲温度で約２４時間実施する。
いずれの場合も次いで、水素化により、Ｎ−ベンジルオキシアミド誘導体をＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換して、ベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去する。反応をエタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化を、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に、水素雰囲気下に実施する。水素化は簡便に、周囲温度で約６〜８時間実施することができる。
式Ｉ（ｄ）の化合物の一般的合成を下記のスキーム１１に図示する。
Figure 2009520695
スキーム１１：試薬および条件。（ａ）カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）。（ｂ）酸化（ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ）。（ｃ）アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）。（ｄ）ヒドロキサメート形成（ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ）。（ｅ）ヒドロキサメート形成（１０％Ｐｄ（ＯＨ）２、ＥｔＯＨ）。
次いで、カップリング条件下に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して、このＨＣｌ塩を置換されていてもよい芳香族カルボン酸と縮合させる。この反応は典型的には、約０℃から約２５℃の範囲の温度で実施する。反応を完了まで継続するが、これは典型的には、２４時間で生じる。
ヒドロキシルアミン試薬、塩酸ヒドロキシルアミンおよびＮａＯＭｅを用いてメタノール中で、メチルエステルを直接、ヒドロキサメートに変換することができる。反応は周囲温度で約２から６時間実施する。
別法では、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）の存在下、ＤＣＭなどの不活性有機溶媒中で、メチオニンまたはシステインイオウを酸化させて、スルホンにすることができる。反応は典型的には、周囲温度で約２４時間実施する。
次いで、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムを用いて、トルエンなどの非極性有機溶媒中で処理することにより、メチルエステルを、Ｎ−ベンジルオキシアミド誘導体に変換する。反応は周囲温度から８０℃で、約２から２４時間実施する。
いずれの場合も次いで、水素化により、Ｎ−ベンジルオキシアミド誘導体をＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換して、ベンジルオキシ保護基（ＯＢｚ）を除去する。反応をエタノールなどの極性有機溶媒中で実施する。水素化は、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下に、水素雰囲気下に実施する。水素化は簡便に、周囲温度で約６〜８時間実施することができる。
下記のスキーム１２は、式Ｉ（ｇ）の化合物を調製する方法を図示している。
Figure 2009520695
スキーム１２に示されているように、有機溶媒および水の混合物中、無機塩基の存在下に、芳香族アシル塩化物（市販か、例えば塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦを用いて個々のカルボン酸から生じさせる）をアミノ酸（１０）と反応させて、アミド（１１）を得る。適切な無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが包含される。適切な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが包含される。反応は簡便には、周囲温度で、約２から２４時間で行うことができる。
トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬でアルキル化することにより、Ｎ−アシルアミノ酸（１１）のメチルエステルを生じさせることができる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する（スキーム１２）。次いで、ヒドロキシルアミン水溶液（例えば５０％ヒドロキシルアミン水溶液）で、ジオキサンなどの極性有機溶媒中で処理することにより、このメチルエステルをＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
さらに式Ｉ（ｇ）の化合物の合成を、下記のスキーム１３により図示する。
Figure 2009520695
スキーム１３：試薬および条件：（ａ）１ＮのＮａＯＨ、（ｂ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ（触媒）、ＤＣＭ、０℃、（ｃ）ＴＨＦ、（ｄ）１．ＴＭＳＣＨＮ２、ＭｅＯＨ、０℃から室温、２．ＮＨ２ＯＨ、ＭｅＯＨ。
有機溶媒および水の混合物中、無機塩基の存在下に、水酸化ナトリウムなどの適切な無機塩基を使用して、芳香族アシル塩化物（市販か、例えば塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦを用いて個々のカルボン酸から生じさせる）をアミノ酸と反応させて、アミドを得る。反応は、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で実施する。反応は、周囲温度で約２から２４時間行うことができる。
トリメチルシリル−ジアゾメタンなどの適切なメチル化試薬でアルキル化することにより、Ｎ−アシルアミノ酸のメチルエステルを生じさせることができる。転換は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、添加の後に、反応物を周囲温度、例えば約２５℃に加温する。次いで、ジオキサンなどの極性有機溶媒中で、ヒドロキシルアミン水溶液（例えば５０％ヒドロキシルアミン水溶液）で処理することにより、このメチルエステルをＮ−ヒドロキシアミド誘導体に変換する。反応は、周囲温度で約２から６時間実施する。
さらに、本明細書に記載の１種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと共に混合することにより調製することができる組成物を提供して、様々な細菌感染を治療または改善することができる。治療有効用量または量は、感染の症状の改善をもたらすのに十分な本明細書に記載の１種または複数の化合物の量を指している。本発明の医薬組成物は、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、乳化または摩砕プロセスなどの当分野で知られている方法により製造することができる。組成物は、例えば顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁剤または液剤の形態であってよい。例えば経口投与、経粘膜投与、直腸投与または皮下投与、さらに、クモ膜下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または心室内注射による様々な投与経路のために、本発明の組成物を製剤することができる。１種または複数の本発明の化合物をさらに、持続放出製剤としての注射など、全身的にではなく局所で投与することもできる。次の投与形態を例えば示すことができるが、これは、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
経口、頬および舌下投与では、粉末、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルカップおよびカプレットが固体剤形として許容できる。これらは例えば、１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を少なくとも１種のデンプンまたは他の添加剤などの添加剤または賦形剤と共に混合することにより調製することができる。適切な添加剤または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。任意選択で、経口投与形態は、不活性希釈剤か、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤か、パラベンまたはソルビン酸などの保存剤か、アスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香料または着香剤などの投与を補助する他の成分を含有することもできる。加えて、染料または顔料を識別のために加えることもできる。錠剤および丸薬を、当分野で知られている適切なコーティング物質でさらに処理することもできる。
経口投与のための液体投与形態は、水などの不活性希釈剤を含有してもよい薬学的に許容できるエマルション、シロップ、エリキシル、懸濁剤、スラリーおよび液剤であってよい。医薬製剤は、これらに限られないが、オイル、水、アルコールおよびこれらの組合せなどの無菌液体を使用して、懸濁液剤または液剤として調製することができる。薬学的に適している界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を、経口または非経口投与のために加えることができる。
前記のように、懸濁液剤は、オイルを含有してよい。このようなオイルは、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油およびオイルの混合物を包含する。懸濁調剤はさらに、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有してもよい。懸濁製剤は、これらに限られないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを包含しうる。これらに限られないが、ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などのエーテルならびに水も、懸濁製剤で使用することができる。
鼻孔投与では、医薬製剤は、適切な溶媒および任意選択で、これらに限られないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率調整剤およびこれらの組合せなどの他の化合物を含有するスプレーまたはエアロゾルであってよい。エアロゾル製剤のための噴射剤には、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素ベースの低沸点溶媒が包含されうる。１種または複数の本発明の化合物は簡便には、噴霧器などからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達する。
注射可能な投与形態は通常、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製することができる水性懸濁剤またはオイル懸濁剤を含有する。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される溶液相または懸濁液剤の形態であってよい。許容できる溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液または等張性食塩水が包含される。別法では、無菌オイルを、溶媒または懸濁剤として使用することができる。通常、オイルまたは脂肪酸は揮発性ではなく、天然または合成オイル、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを包含する。
注射では、医薬製剤は、前記のような適切な溶液で再構成するために適した粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が包含される。注射では、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率調整剤およびこれらの組合せを含有してもよい。化合物を、ボーラス注射または持続注入などの注射により非経口投与するために製剤することもできる。注射のための単位投与形態は、アンプルまたは多回投与用容器内にあってよい。
直腸投与では、医薬製剤は、腸、Ｓ字曲および／または直腸で化合物を放出するための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であってよい。１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できる本化合物の塩もしくは互変異性体を許容できる媒体、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することにより直腸用坐剤を調製するが、これは、通常の貯蔵温度では固相で存在し、直腸などの体内で薬物を放出するために適した温度では液相で存在する。さらにオイルを、軟質ゼラチンタイプおよび坐剤の製剤を調製する際に使用することもできる。水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液およびグリセリンを、懸濁製剤を調製する際に使用することもでき、これはさらに、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、さらに緩衝剤および保存剤を含有してもよい。
前記の代表的な投与形態の他にも、薬学的に許容できる賦形剤および担体が通常、当業者には知られており、したがって、本発明に包含される。このような賦形剤および担体は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）に記載されている。
本発明の製剤は、短期作用、即時放出、長期作用および持続放出のために設計することができる。したがって、医薬製剤を、制御放出または遅延放出のために製剤することもできる。
本組成物はさらに、例えばミセルもしくはリポソームまたは数種の他のカプセル封入された形態を含んでもよいし、長期保持および／または送達作用を得るための長期放出形態で投与することもできる。したがって、医薬製剤をペレットまたは円柱に圧縮し、筋肉内または皮下にデポー注射として、またはステントなどのインプラントとして移植することもできる。このようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの知られている材料を使用することができる。
組成物は例えば、投与方法に応じて活性物質約０．１重量％から約９０重量％以上を含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、単位はそれぞれ、例えば活性成分約５から５００ｍｇ以上を含有することができる。成人治療で使用される用量は例えば、投与経路および頻度に応じて、１日当たり約１０から３０００ｍｇの範囲であってよい。
特定の用量は、感染の状態、対象の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事、投与間隔、投与経路、排出率ならびに薬物の組合せに応じて調節することができる。有効量を含有する任意の前記投与形態は、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。通常、全一日用量は典型的には、単回または分割投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。典型的には、ヒトでの用量は、単回または分割投与で１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇの範囲であってよい。
治療有効用量または量は、投与経路および投与形態に応じて変動しうる。本発明のいくつかの組成物は、高い治療指数を示す製剤を提供する。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる毒性作用と治療作用との用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養または実験モデルでの標準的な薬学的手順により決定することができる。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象における細菌感染を治療または予防する方法を提供し、これは、有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。治療することができる適している対象には、家畜または野生動物、犬、ネコなどのコンパニオン動物、馬、牛および他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギなどを包含する家畜、霊長類、例えばアカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）ザル（カニクイ（ｃｒａｂ ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても知られている）、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなどのサルならびにラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどの齧歯類が包含される。一実施形態では、化合物を薬学的に許容できる形態で、任意選択で薬学的に許容できる担体中で投与する。本明細書に記載の化合物は、病原細菌種による感染を包含する様々な細菌生体により惹起される感染性障害を治療または予防するために使用することができる。治療することができるグラム陰性好気性および嫌気性細菌の感染は、実施例Ａに記載の感染を包含する。
記載の化合物で治療することができる感染には、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、眼感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、菌血症、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防ならびに癌化学療法または臓器移植患者などの免疫抑制患者での抗菌予防が包含される。これらの感染は、本明細書に記載の様々な投与経路を介して病院または共同体環境で治療することができる。
本明細書に記載の化合物または組成物はさらに、予防的に使用することもできる。本明細書に記載の化合物または組成物はさらに、経験的に、即ち、患者が、感染に一致する症状を示しているが、真の感染が、例えば血液検査によってまだ診断されていない場合にも使用することができる。したがって、１種または複数の本発明の化合物または組成物を、細菌感染を展開するリスクがあると考えられるか、細菌感染と一致する症状を有する個人に投与することができる。細菌感染を展開するリスクがある個人には、病因細菌種などの特定の微生物に暴露された個人、免疫不全疾患を患っているか、免疫無防備投薬を受けている個人などの易感染性免疫系を有する個人、抗菌治療を受けている患者および中耳の再発感染を有する子供などの再発または慢性感染の履歴を有する個人が包含される。
他の実施形態は、細菌を死滅またはその成長を阻止する方法を提供し、これは、細菌を、非治療量か治療有効量の１種または複数の本発明の化合物と接触させることを包含する。このような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ接触は、様々な量または濃度での選択された細菌に対する１種または複数の化合物の効力を決定するためのスクリーニングアッセイを含む。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ ｖｉｖｏ接触は、接触を行う動物における細菌感染の治療または予防を含んでもよい。細菌および／または宿主動物での１種または複数の化合物の効果を、決定または測定することもできる。
本明細書に記載の全ての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、幾何異性体）、さらにそれらの完全にまたは部分的に平衡している任意の混合物（例えばラセミまたは光学活性な混合物）は、本発明の範囲に包含される。さらに本発明は、１種または複数のキラル中心が反転している異性体との混合物として本明細書で式により表されている化合物の個々の異性体をカバーする。
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、知られているように適切な分割方法により、その対応する異性体に分割することができる。例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の手順により、ジアステレオ異性体混合物をその個々のジアステレオ異性体に分割することができる。この分割は、いずれかの出発化合物のレベルか、式Ｉの化合物自体で行うことができる。ジアステレオ異性体塩を形成することを介して、例えば、鏡像異性的に純粋なキラル酸との塩形成により、または例えばキラルクロマトグラフィー媒体を使用するＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより、鏡像異性体を分割することができる。
本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、互変異性の現象を示しうることは理解されるであろう。化学構造は可能な互変異性形態の１種しか示されていない場合もあるが、本発明は、示されている構造の任意の互変異性形態を内包することを理解すべきである。
加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で、さらに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在しうる。通常、溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態に等しいと考えられる。
本明細書に記載のある種の化合物はさらに、記載されている他の化合物を調製するための中間体として有用であり、このような中間体は、本発明の範囲内に包含される。具体的な化合物を、実施例および次の表を特に参照して記載する。
Figure 2009520695
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Figure 2009520695
Figure 2009520695
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一般的方法
方法Ａ：攪拌されているカルボン酸（２０．３ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５当量（ｅｑ．）、５０．８ｍｍｏｌ）を、続いて、水（７５ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（６当量、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。カルボン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｎａｓｐｅｃ、ＣＮＨ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓなどの供給者から市販されている。添加は典型的には、低温、例えば０℃で実施し、この後、反応物を室温にして、１６時間攪拌する。反応物を濃縮して、全ての溶媒を除去し、過剰の水で希釈し、エーテルで抽出する。水性層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２×）およびｎ−ブタノールで１回抽出する。有機抽出物を全て合わせ、濃縮し、トルエンと同時蒸発させる。次いで残渣を、高真空下に乾燥させると、所望のＢｏｃ保護カルボン酸が得られる。
方法Ｂ：Ｂｏｃ保護されている酸（７．３５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）に入れ、反応物を０℃に冷却する。エーテル中２ＭのＴＭＳＣＨＮ２（７．３５ｍｌ、２当量）を攪拌しながら１回で加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視する（溶離液：４：１のヘキサン−酢酸エチル。溶媒を真空下に除去した。残渣を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％の酢酸エチルの勾配）により精製すると、所望のメチルエステルが得られた。
方法Ｃ：ＤＩＡＤ（１．５当量）を、トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１．０当量）、安息香酸（１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（１．５当量）のＴＨＦ中の混合物に０℃で加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、さらに１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をエーテルと共に０℃で粉砕して、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾過したら、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に掛けると、所望のＯ−ベンゾイル保護されている中間体が得られた。
方法Ｄ：シス−Ｏ−ベンゾイル保護メチルエステルをＭｅＯＨに入れ、０．５Ｍのナトリウムメトキシドを攪拌しながら０℃で加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。次いでこれを、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｈ＋樹脂で中和し、濾過し、高圧下に濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜２０％のアセトンの勾配）により精製すると、対応するシス−３−ヒドロキシプロリンメチルエステルが得られた。
方法Ｅ：ＤＩＡＤ（２３．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を攪拌しながら、シス−３−ヒドロキシプロリンメチルエステル♯（１８．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（２２．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（２２．９ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、１６時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残渣を冷エーテルと共に粉砕して、酸化トリフェニルホスフィンを除去した。濾過したら、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）に掛けると、所望のトランス−３−アジド−プロリン化合物が得られた。
方法Ｆ：Ｂｏｃ保護メチルエステルを過剰の４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）に入れ、反応物を室温で４時間攪拌した。次いで濃縮し、残渣をエーテルと共に粉砕すると、所望の塩酸塩が沈殿した。この塩を高真空下に乾燥させた。
方法Ｇ：カルボン酸（０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．６４ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で攪拌した。アミン（１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に加える。合わせた混合物を１８時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。希釈混合物を１０％クエン酸溶液、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再びブラインで連続して洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。粗製生成物をさらに精製することなく、次の反応で使用する。精製を行う場合、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製した。
方法Ｈ：メチルエステル（０．７６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５２４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨを室温で攪拌する。ナトリウムメトキシド（９８％、４９９ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＨＰＬＣにより監視する。反応が２時間以内に完了しない場合、ナトリウムメトキシドの追加充填（９８％、４９９ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を再びＨＰＬＣにより監視する。粗製混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製する。
方法Ｉ：０℃で窒素下に、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（４当量）を、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４当量）トルエン懸濁液に徐々に加えた。反応物を徐々に室温にし、１時間攪拌した。次いで、この混合物をメチルエステル♯（１当量）トルエン溶液に室温で加えた。合わせた混合物を５４℃で１〜２時間加熱し、反応をＴＬＣ（７：３のヘキサン／酢酸エチル）により監視した。溶媒を真空下に除去し、残渣を過剰の酢酸エチルに入れ、１０％クエン酸（２×）およびブラインで１回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％アセトン／ＤＣＭの勾配）により精製すると、保護ヒドロキサメート中間体が得られた。
方法Ｊ：窒素雰囲気下に、保護ヒドロキサメート（１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／ｃ１０重量％（７０ｍｇ）を加え、反応物を排気し、水素雰囲気に安定化させた。反応物を１２時間攪拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮すると、所望の最終阻害剤が得られた。
方法Ｋ：窒素雰囲気下に、化合物を溶解するために少量のＭｅＯＨを伴うメチルエステル（８．９３ｍｌ）エタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０〜４００ｍｇ；基質約１０重量％）を加え、反応物を排気し、水素雰囲気に安定化させた。反応物を２〜３時間攪拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮すると、所望の遊離アミン化合物が得られた。
方法Ｌ：冷たい３−アミノプロリン中間体（０．１３７ｍｍｏｌ、１当量）ピリジン溶液に、塩化メタンスルホニル（１当量）を徐々に加え、反応物を０℃で３０分間攪拌した。これを、徐々に室温にし、さらに１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を過剰の酢酸エチルに入れた。有機混合物を１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５〜２５％アセトン／ＤＣＭの勾配）により精製すると、所望のスルホンアミドが得られた。
方法Ｍ：ギ酸および無水酢酸の５：１混合物を６０℃で１〜１．５時間加熱した。混合物を冷却し、３−アミノプロリン中間体に加え、混合物を８〜２４時間攪拌した。反応をＨＰＬＣにより監視した。これを、真空下に濃縮し、トルエンおよびＤＣＭと共に同時蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％アセトン／ＤＣＭ、次いで２．５％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製すると、Ｎ−ホルミル化合物が得られた。
方法Ｎ：Ｎ−ホルミル中間体（１．７８ｍｍｏｌ、１当量）テトラヒドロフラン溶液を０℃に冷却し、市販のボラン−メチルスルフィド錯体（３．３６ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）でクエンチし、室温でさらに１６時間攪拌した。２ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、反応混合物を３時間還流した。反応物を濃縮し、過剰のＤＣＭを加えた。０℃での攪拌条件下に、反応物のｐＨが約８になるまで、炭酸水素ナトリウムを徐々に加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで十分に洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％アセトン／ＤＣＭ、次いで２．５％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、所望のＮ−メチル化中間体が得られた。
方法Ｏ：−７８℃で、３−ヒドロキシプロリンメチルエステルのＤＣＭ溶液にＤＡＳＴ（４当量）を攪拌しながら滴加した。反応物を室温に徐々に加温した。これを、室温で１６時間攪拌し、次いで、さらなるＤＣＭで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、所望の３−フルオロプロリン中間体が得られた。
方法Ｐ：窒素雰囲気下に、保護ヒドロキサメート（０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ１０重量％を加え、反応容器に水素を充填した。反応物を８時間攪拌し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、所望の最終阻害剤を得た。
方法Ｑ：３−ヒドロキシプロリン化合物（４ｇ、１当量）ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（５．３ｍｌ、５当量）および酸化銀（１１．３ｇ、３当量）を加え、反応物を１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液をブライン、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製すると、所望の中間体が得られた。
方法Ｒ：ＨＰＬＣ分析条件は次のとおりである。ＹＭＣ−Ｐａｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、Ｓ−３μｍ、１２０Ａ、カラム５０×４．６ｍｍ（内径）、水中０％〜９０％のＭｅＣＮの勾配溶離液（溶媒は両方とも０．１％ＴＦＡを含有）、８．５分で、１．５ｍＬ／分。
方法Ｓ：メチルエステル（１当量）をＤＣＭに入れ、反応物を４０℃に冷却した。ＤＣＭ中のＭＣＰＢＡ（２当量）を非常にゆっくりと加えた。反応温度を−５℃未満に２時間維持し、その間、反応の完了に関して、ヘキサン／酢酸エチル（２：３）でのＴＬＣにより監視した。反応により、スルホンおよびスルホキシド中間体の両方が得られた。完了したら、過剰のＤＣＭを反応混合物に加え、冷たい飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルおよびアセトン／ＤＣＭ）により精製すると、所望の酸化中間体が得られた。
方法Ｔ：メチルエステルを、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合物（１：１体積対体積）に入れた。次いで、５０％ヒドロキシルアミン水溶液／水、続いて触媒量のシアン化カリウムを反応混合物に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水に入れ、化合物を酢酸エチル層に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、最終的な阻害剤が得られた。
方法Ｕ：無水ＤＭＳＯ（２２．７ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液を−７８℃、窒素下に攪拌する。塩化オキサリル（１３．９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を、温度を−６５℃未満に維持する速度で徐々に加える。混合物をさらに１５分攪拌し、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中のアルコール（１２６ｍｍｏｌ）を加える。さらに３０分間攪拌した後に、トリエチルアミン（８５．０ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を攪拌するが、その間に室温まで徐々に加温する（約８０分）。これをＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄する。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮する。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％〜５０％の酢酸エチル）により精製する。
方法Ｖ：ケトン（１．０８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（５６６ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（３８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬを合わせ、室温、窒素下に攪拌する。ジブロモメタン（０．１７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に加える。内部温度が約３０℃まで徐々に高まる。反応混合物を３時間攪拌し、水でクエンチする。溶液をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮する。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製する。
方法Ｗ：アルケン（０．３６２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）中２．５％のＯｓＯ４（０．４６ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）、アセトン（４ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を合わせ、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製した。
方法Ｘ：アルコール（１．６２ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６６４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を合わせ、４℃で攪拌する。テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、組合せ混合物を４℃で１時間攪拌する。混合物を室温に加温し、さらに４時間攪拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮する。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）により精製する。
方法Ｙ：メチルエステル（０．９２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５０．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を合わせ、還流で１時間攪拌する。混合物を冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化する。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮する。粗製生成物をさらに精製することなく、次の反応で使用する。
方法Ｚ：適切なカルバミン酸Ｏ−ベンジル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−ベンジル（０．３１１ｍｍｏｌ）、炭素に担持されている１０％Ｐｄ（３３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を合わせ、Ｈ２下に室温で８時間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。特に記載のない限り、粗製物質をさらに精製することなく、次の反応で使用する。
方法ＡＡ：テトラヒドロピラニル保護アルコールまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）で保護されているアミン（０．５８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ中２０％のＴＦＡ（５０ｍｌ）を室温で２時間攪拌する。反応物を真空濃縮し、特に記載のない限り、さらに精製することなく使用する。
方法ＢＢ：メチルエステル（５４．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５４．７４ｍｍｏｌ）、水（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を合わせ、４℃で１８時間攪拌する。水性層をエーテルで洗浄する。抽出された水性層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化する。酸性溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用する。
方法ＣＣ：アルケン（１．１４ｍｍｏｌ）、ＭＣＰＢＡ（最大７７％、２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を合わせ、４℃で攪拌する。反応物を室温まで徐々に加温し、次いで室温でさらに１８時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製する。２種の別々のジアステレオ異性体エポキシドが得られる。
方法ＤＤ：エポキシド（０．７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．４５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を合わせ、８０℃で１８時間攪拌する。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。化合物をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
方法ＥＥ：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍｌ）、ＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（０．０９ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に再び溶かす。アミン（０．４７ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、ＤＣＭ混合物と混合する。合わせた混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。化合物をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
方法ＦＦ：攪拌されている酸（１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３〜５ｍＬ）溶液または懸濁液にＤＭＦ数滴を加えた。生じた溶液を氷浴中で０℃に冷却し、次いで、トルエン中２Ｍの（ＣＯＣｌ）２（１ｍＬ、２当量）を加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌し、溶媒を真空除去すると、比較的純粋な酸塩化物が得られた。残渣を無水ＴＨＦ（２〜３ｍＬ）に懸濁させ、生じた懸濁液を０℃に冷却した。この懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（１〜２ｍＬ）に溶けているアミノ酸（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、続いて、１ＮのＨＣｌをｐＨ３まで加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、ＴＬＣおよび質量分析（ＭＳ）により示されるように生成物の混合物が、出発酸と共に得られた。
前記混合物をＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）に溶かし、続いて０℃に冷却した。この混合物に、ジエチルエーテル中２ＭのＴＭＳＣＨＮ２溶液（４ｍｌ、８当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２０分間攪拌した。黄色の溶液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なメチルエステルが得られた。
方法ＧＧ：攪拌されている前記エステル（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３〜５ｍＬ）溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（１〜２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分から１６時間攪拌したが、ＨＰＬＣにより検出されるように、その時点で、反応は完了した。反応物を減圧下に濃縮し、生じた残留物をＭｅＯＨ／水に懸濁させて、澄明な溶液を調製した。次いで、この溶液を分取ＨＰＬＣにより精製すると、純粋な生成物が得られた。
方法ＨＨ：ＨＰＬＣ分析条件は次のとおりである。ＹＭＣ−Ｐａｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、Ｓ−３μｍ、１２０Ａ、カラム５０×４．６ｍｍ（内径）、水中２％〜９８％のＭｅＣＮの勾配溶離液（溶媒は両方とも０．１％ＴＦＡを含有）、５分で、２．０ｍＬ／分。
方法ＩＩ：ＨＰＬＣ分析条件は次のとおりである。ＹＭＣ−Ｐａｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、Ｓ−３μｍ、１２０Ａ、カラム５０×４．６ｍｍ（内径）、水中２％〜９８％のＭｅＣＮの勾配溶離液（溶媒は両方とも０．１％ＴＦＡを含有）、６分で、２．０ｍＬ／分。
（実施例１）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１０（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｃ、ＤおよびＥに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５〜３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ．２Ｈ）、２．５〜２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の計算値（１７０．２９）；実測値：１７１．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチルおよび４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６８（ｔ，Ｊ＝１．６５ ＆ １．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３６（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３９２．４５）；実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９６（ｂｓ，１Ｈ）、９．０６（ｂｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５３（ｂｓ，１Ｈ）、４．３６〜４．１（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｂｓ，１Ｈ）、１．９８（ｂｓ，１Ｈ）、１．６５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３６（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値（３９３．４５）；実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例２）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｃ、ＤおよびＥに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸ベチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５〜３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ．２Ｈ）、２．５〜２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の計算値（１７０．２９）；実測値：１７１．２
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチルおよび４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６８（ｔ，Ｊ＝１．６５ ＆ １．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３９２．４５）；実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｉに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｍジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．７６（ｍ，５Ｈ）、７．６３〜７．４８（ｍ，８Ｈ）、５．０２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ，２Ｈ）、４．４４〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４（ｂｓ，１Ｈ）、２．１６（ｂｓ，１Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３の計算値（４８３．５６）；実測値：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｊに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率３０〜４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１（ｂｓ，１Ｈ）、９．３１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，２Ｈ）、７．９６〜７．８２（ｍ，６Ｈ）、７．５２〜７．５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６９ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｂｓ，１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値（３６７．４５）；実測値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例３）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｃ、ＤおよびＥに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５〜３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ．２Ｈ）、２．５〜２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の計算値（１７０．２９）；実測値：１７１．２
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチルおよび４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６８（ｔ，Ｊ＝１．６５ ＆ １．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３９２．４５）；実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｋに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜４．１３（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．６７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３６６）；実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｌに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルスルホンアミド）−１−（４’プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７〜４．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０４ ＆ ７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｂｓ，３Ｈ）、２．９９（ｂｓ，３Ｈ）、２．５〜２．４９（ｔ，Ｊ＝１．９２ ＆ １．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２〜２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０４〜６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４４４．５４）；実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ８：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルスルホンアミド）−１−（４’プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８０（ｍ，７Ｈ）、７．６２〜７．６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５〜４．４４（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．１１（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．８６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｂｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値（４４５．５４）；実測値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例４）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｃ、ＤおよびＥに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５〜３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ．２Ｈ）、２．５〜２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の計算値（１７０．２９）；実測値：１７１．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチルおよび４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６８（ｔ，Ｊ＝１．６５ ＆ １．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３９２．４５）；実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｋに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜４．１３（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．６７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３６６）；実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｍに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ホルムアミド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２〜８．８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７〜４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６３〜３．８６（ｄ，Ｊ＝１．０９８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８８〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８７ ＆ ６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１〜２．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８７ ＆ ５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値（３９４．１６）；実測値：４１７．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ８：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ホルムアミド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ホルムアミド−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９７（ｂｓ，１Ｈ）、８．７６〜８．７４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８１（ｍ，６Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｂｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１〜２．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８７ ＆ ５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値（３９５．４６）；実測値：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例５）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｃ、ＤおよびＥに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５〜３．４５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ．２Ｈ）、２．５〜２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の計算値（１７０．２９）；実測値：１７１．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジドピロリジン−２−カルボン酸メチルおよび４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜３．５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．６８（ｔ，Ｊ＝１．６５ ＆ １．９２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３９２．４５）；実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｋに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．６０（ｍ，７Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜４．１３（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．６７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値（３６６）；実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｍに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ホルムアミド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２〜８．８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７〜４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．４６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６３〜３．８６（ｄ，Ｊ＝１．０９８Ｈｚ，３Ｈ）、３．８８〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８７ ＆ ６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１〜２．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８７ ＆ ５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値（３９４．１６）；実測値：４１７．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ８：方法Ｎに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ホルムアミド−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．８７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７８〜５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．３１（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．５（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．１５（ｔ，Ｊ＝６．０４ ＆ ５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値（３８０．２１）；実測値：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ９：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１９（ｂｓ，１Ｈ）、９．３６〜９．２５（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜７．８１（ｍ，５Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８（ｂｓ，１Ｈ）、４．０〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１８７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値（３８１．４７６）；実測値：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例６）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法ＣおよびＤに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４の計算値（２７０．２９）；実測値：２７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｏに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７４〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，Ｊ＝２２．５２ ＆ ２３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．３３（ｄ，Ｊ＝２１．４２Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１８ＦＮＯ４の計算値（２４７．２６）。
ステップ５：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．８６〜５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６５ ＆ ２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３〜４．８５（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０ＦＮＯ２の計算値（１４７．１５）；実測値１４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５〜７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３２ ＆ ５．７７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２〜５．３４（ｄ，Ｊ＝５２．４７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４〜４．６６（ｄ，Ｊ＝２２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１０分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ３の計算値（３６９．１７）；実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｉに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．７７（ｍ，６Ｈ）、７．６６〜７．４９（ｍ，７Ｈ）、５．４５〜５．２８（ｄ，Ｊ＝５２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｂｓ，１Ｈ）、４．８１〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９〜３．８９（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６９ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０９（ｔ，Ｊ＝５．７７ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３の計算値（４６０．５４）。
ステップ８：方法Ｐに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−フルオロ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８１（ｍ，６Ｈ）、７．６〜７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４９〜５．３２（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．８（ｄ，Ｊ＝２２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の計算値（３７０．４２）；実測値３７１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例７）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｑに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１７〜４．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７〜３．２６（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６７ ＆ ３．５７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８〜１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５の計算値（２５９．３）；実測値：２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４〜４．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．２（ｄｄ，Ｊ＝４．９４ ＆ ３．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．３〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．６７ ＆ ３．５７Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３の計算値（１５９．１８）；実測値：１６０．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３〜７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３〜７．６（ｄｄ，Ｊ＝３．８５ ＆ ４．１２Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｓ，１Ｈ）、４．０２〜４．０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４の計算値（３８１．４６）；実測値：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８（ｍ，６Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｂｓ，１Ｈ）、３．８６〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｂｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値（３８２．４６）；実測値：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ５：方法Ｃ、ＤおよびＱに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１７〜４．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７〜３．２６（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．９３〜１．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６７ ＆ ３．５７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８〜１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５の計算値（２５９．３）；実測値：２８２．１［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ６：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５１〜４．５（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１２ ＆ １．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．７６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、３．２７〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３の計算値（１５９．１８）；実測値：１６０．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３〜７．６（ｄｄ，Ｊ＝１．９２ ＆ ２．４７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５〜４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．２２（ｔ，Ｊ＝５．７７ ＆ ５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９１分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４の計算値（３８１．４６）；実測値：３８２．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ８：方法Ｈに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６（ｍ，６Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２（ｍ，３Ｈ）、２．６１〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０１分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値（３８２．４６）；実測値：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、−７８℃から室温、１２５分、ステップ２：Ｃｐ２ＺｒＣｌ２、ＣＨ２Ｂｒ２、Ｚｎ、ＴＨＦ、室温から３０℃、３時間、ステップ３：ＯｓＯ４、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、ｔ−ＢｕＯＨ、アセトン、水、室温、１８時間、ステップ４：（ＣＨ３）３ＯＢＦ４、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ＤＣＭ、４℃から室温、５時間、ステップ５：ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、水、還流、１時間、ステップ６：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、室温、１８時間、ステップ７：１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、室温、８時間、ステップ８：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸、塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、室温、１時間、次いでＤＣＭ、ピリジン、室温、１８時間、ステップ９：ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。
ステップ１：方法Ｕに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）−ヒドロキシプロリンメチルエステル）から、（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルを調製する（収率＝７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．２０〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．９４〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．０４〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：方法Ｖに従い、（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルから、（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルを調製する（収率＝８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．２４〜４．９７（ｍ，４Ｈ）、４．６３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：方法Ｗに従い、（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルを調製する（収率＝９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．２２〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．４４（ｍ，７Ｈ）、２．３７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ１５Ｈ１９ＮＮａＯ６の計算値（３３２．１１）、実測値３３２．５。
ステップ４：方法Ｘに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルを調製する（収率＝６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．３２〜４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．２８（ｍ，１０Ｈ）、２．６９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：方法Ｙに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を調製する（収率＝９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．２３〜５．０５（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．２８（ｍ，７Ｈ）、２．４６〜１．９７（ｍ，３Ｈ）。
ステップ６：方法Ｇに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを調製する（収率＝５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．５７〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．３３〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．６４〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜３．２１（ｍ，７Ｈ）、２．４４〜１．９８（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ６の計算値（３０８．１１）、実測値３０８．０
ステップ７：方法Ｚに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝９９％）。ＥＳＩ（＋）Ｃ１２Ｈ２３Ｎ２Ｏ５の計算値（２７５．１６）、実測値２７５．２。
ステップ８：方法ＥＥに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドを４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から調製する（収率＝８５％）。ＥＳＩ（−）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ６の計算値（４９５．２５）、実測値４９５．２。
ステップ９：方法ＡＡに従い、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，４−ジヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製し、分取ＨＰＬＣにより精製する（収率＝３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．２６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、２．０７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ５の計算値（４３５．１９）、実測値４３５．１。
（実施例１０）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：Ｏ−ベニルヒドロキシルアミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ２：ＯｓＯ４、ＮＭＯ、ｔ−ＢｕＯＨ、アセトン、水、室温、１８時間、ステップ３：ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間、ステップ４：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、室温、８時間。
ステップ１：方法Ｇに従い、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．３８（ｓ，０．５Ｈ）、８．４６（ｓ，０．５Ｈ）、７．５２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．０１〜５．７７（ｍ，２Ｈ）、５．０４〜４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：方法Ｗに従い、（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ベンジルオキシカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．０１〜４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４７〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、１．８３〜１．２８（ｍ，１１Ｈ）。
ステップ３：方法ＡＡに従い、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ベンジルオキシカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝１００％）。ＥＳＩ（＋）Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ４の計算値（２５３．１２）、実測値２５３．２。
ステップ４：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドおよび４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．７０〜６．９０（ｍ，１３Ｈ）、４．９７〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．６６〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ステップ５：方法Ｚに従い、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，３，４−トリヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する。分取ＨＰＬＣにより、化合物を精製した（収率＝３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．４０〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜３．２２（ｍ，７Ｈ）、２．７０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．７６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ５の計算値（３８３．１６）、実測値３８３．２。
（実施例１１）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：Ｏ−ベニルヒドロキシルアミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ２：ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ、０℃から室温、１８時間、ステップ３：アジ化ナトリウム、ＤＭＦ、水、８０℃、１８時間、ステップ４：ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間、ステップ５：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ６：１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、室温、８時間。
ステップ１：方法Ｇに従い、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．３８（ｓ，０．５Ｈ）、８．４６（ｓ，０．５Ｈ）、７．５２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．０１〜５．７７（ｍ，２Ｈ）、５．０４〜４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：方法ＣＣに従い、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルバモイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．８３〜９．００（ｍ，１Ｈ）、８．１４〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．２２〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．５４〜３．２４（ｍ，５Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５の計算値（３３３．１５）、実測値３３３．２。
ステップ３：方法ＤＤに従い、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．７８〜８．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．０６〜３．６４（ｍ，７Ｈ）、３．４８〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏ５の計算値（３７６．１６）、実測値３７６．２。
ステップ４：方法ＡＡに従い、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝１００％）。ＥＳＩ（＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ５Ｏ３の計算値（２８７．１３）、実測値２８７．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドおよび４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝８４％）。ＥＳＩ（−）Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ４の計算値（４９８．２１）、実測値４９８．２。
ステップ６：方法Ｚに従い、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｒ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−Ｎ，３−ジヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する。化合物を分取−ＨＰＬＣにより精製した（収率＝８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２３〜９．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．３８（ｍ，８Ｈ）、７．３４〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．４８〜６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜３．３８（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜０．６９（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４の計算値（３８４．１９）、実測値３８４．２。
（実施例１２）
ステップ１：方法Ｇに従い、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｂｏｃ−３，４−デヒドロ−プロリン）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジロカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．３８（ｓ，０．５Ｈ）、８．４６（ｓ，０．５Ｈ）、７．５２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．０１〜５．７７（ｍ，２Ｈ）、５．０４〜４．７９（ｍ，３Ｈ）、４．３８〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：方法ＣＣに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ８．８０〜８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．１６〜４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜３．３７（ｍ，５Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ５の計算値（３３３．１５）、実測値３３３．２。
ステップ３：方法ＤＤに従い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する（収率＝６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ９．８０〜８．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８１〜７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．０５〜３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．４８〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，９Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏ５の計算値（３７６．１６）、実測値３７６．２。
ステップ４：方法ＡＡに従い、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−２−（ベンジルオキシカルバモイル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝１００％）。ＥＳＩ（＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ５Ｏ３の計算値（２８７．１３）、実測値２８７．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドおよび４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝１０５％）。ＥＳＩ（−）Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ４の計算値（４９８．２１）、実測値４９８．２。
ステップ６：方法Ｚに従い、（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アジド−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ，３−ジヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製する（収率＝１０％）。化合物を分取−ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６（ｓ，０．５Ｈ）、８．９７（ｓ，０．５Ｈ）、８．４０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．３８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６２〜６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜３．３８（ｍ，６Ｈ）、２．６６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜０．７７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４の計算値（３８４．１９）、実測値３８４．４。
（実施例１３）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ保護カルボン酸を使用して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝８１％）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．３１）。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６〜７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３２ ＆ ６．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｈに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８９（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３（ｂｓ，１Ｈ）、３．１７〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３７０．４７）実測値：３７１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１４）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ保護カルボン酸を使用して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝８１％）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．３１）。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６〜７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３２ ＆ ６．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｓに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホキシド−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝２０％〜３０％）。ＮＭＲにより２：１の比の混合物として、２種の異性体を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０９〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜７．７（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．９６（ｂｓ，０．３３Ｈ）、５．９４（ｂｓ，０．６６Ｈ）、４．４６（ｂｓ，１Ｈ）、３．９５（ｂｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３７ ＆ ６．３９分（方法Ｒで）。
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４Ｓの計算値（３８５．４８）実測値：４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ５：方法Ｔに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）−２−チアゾリジンスルホキシド−２−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホキシド−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４０％）、これは、２：１の比のジアステレオ異性体混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５２〜１１．２８（ｄ，１Ｈ）、９．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．８４（ｂｓ，０．３３Ｈ）、５．４５ ９ｂｓ，０．６６Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．２５（ｂｓ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．６４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３８６．４７）実測値：３８５．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１５）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ保護カルボン酸を使用して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝８１％）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．３１）。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６〜３．９５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６〜７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１４（ｔ，Ｊ＝６．３２ ＆ ６．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｉに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７〜７．６（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．３（ｍ，８Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｓ，２Ｈ）、３．８９（ｂｓ，１Ｈ）、３．３〜３．１（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１１５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（４６０）実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：方法Ｓに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．３７〜７．３（ｍ，７Ｈ）、５．２７（ｂｓ，１Ｈ）、４．８０（ｂｓ，２Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｔ，Ｊ＝８．２４ ＆ ７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４９２．５９）実測値：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝３０％）。化合物を、ＨＰＬＣおよびキラルカラムを使用して分析すると反対異性体１５％〜２０％を含有するものとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４０２．４６９）実測値：４０１．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１６）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ保護カルボン酸を使用して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸から、（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルを調製した（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９４〜４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．７４〜４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６〜１．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９ＨＺ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１２５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．０９）；実測値：２７０［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルから、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７７〜４．７２（ｔ，Ｊ＝６．８７ ＆ ６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，３Ｈ）、３．３９〜３．２３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５〜４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３９２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｈに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボキサミドを調製した（収率＝４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８４（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｂｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｓ，２Ｈ）、３．３５（ｂｓ，１Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３７０．４７）実測値：３７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ−保護カルボン酸を使用して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸から、（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルを調製した（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９４〜４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．７４〜４．６８（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．５４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜３．５８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１ｈ）、３．３４〜３．３１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６〜１．５４（ｄ，Ｊ＝１５．９ＨＺ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１２５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．０９）；実測値：２７０［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルから、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．７７〜４．７２（ｔ，Ｊ＝６．８７ ＆ ６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，３Ｈ）、３．３９〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５〜７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５〜４．８３（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．７６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３９２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｓに従い、（Ｓ）−３−（１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−４−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−４−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８〜７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｂｓ，１Ｈ）、４．９１〜４．８（ｄ，２Ｈ）、４．０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．７８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５Ｓの計算値（４０１．４８）実測値：４２４［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ５：方法Ｉに従い、（Ｓ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−４−カルボン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−４−カルボキサミドを調製した（収率＝６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９〜７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ，７Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｓ，４Ｈ）、３．８６〜３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４９２．５９）実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−４−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−４−カルボキサミドを調製した（収率＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０７（ｂｓ，１Ｈ）、９．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８〜７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４０２．４７）実測値：４０１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
ステップ１：方法Ｆに従い、市販のＢｏｃ−保護カルボン酸を使用して、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、（Ｒ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．４３〜５．３７（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｂｓ，２Ｈ）、１．５９〜１．５３（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．０９）；実測値：２６９．９［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｒ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（Ｒ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．３７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｒ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０４ ＆ ６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｈに従い、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０８（ｂｓ，１Ｈ）、３．７７（ｂｓ，１Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３７０．４７）実測値：３７１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
ステップ１：方法Ｂに従い、市販のＢｏｃ保護カルボン酸を使用して、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸から、（Ｒ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（収率＝９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．４３〜５．３７（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｂｓ，２Ｈ）、１．５９〜１．５３（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３１分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値（２４７．０９）；実測値：２６９．９［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｒ）−チアゾリジン−２，３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（Ｒ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５９ ＆ ６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．３７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値（１４７．２）；実測値：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｒ）−チアゾリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２４〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９８〜７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｂｓ，１Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０４ ＆ ６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓの計算値（３６９．４８）実測値：３７０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｓに従い、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸メチルから、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９〜７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．３４〜４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．９８（ｄ，３Ｈ）、３．８７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１２〜１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５Ｓの計算値（４０１．４８）実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ５：方法Ｉに従い、（Ｒ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボン酸メチルから、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝３１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９０分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４９２．５９）、実測値：４９１．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２５％）。化合物を、キラルカラムを使用するＨＰＬＣにより分析すると反対異性体約５０％を含有するものとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７（ｂｓ，１Ｈ）、９．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３（ｂｓ，１Ｈ）、４．０６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｂｓ，１Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８９７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４０２．４７）実測値：４２５．３［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例２０）
ステップ１：方法ＦＦに従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸から、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−［（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを調製する（収率＝８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０９〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２〜５．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２，６２（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−７０．８７，−７３．８０。
ステップ２：方法ＧＧに従い、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−［（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルから、ＤＬ−４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドを調製する（収率＝５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、５．４７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７２．５０。エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）：ｍ／ｚ ３７９［Ｍ−１］−。ＨＰＬＣ Ｒｔ：６．４２分（方法Ｒで）。
（実施例２１）
ステップ１：方法ＦＦに従い、３−フルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸から、ＤＬ−３−フルオロ−２−［（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを調製する（収率＝８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９０〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、５．１０〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜０．８４（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５２．７７− −５３．２２（ｍ）。
ステップ２：方法ＧＧに従い、ＤＬ−３−フルオロ−２−［（４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルから、ＤＬ−４’−プロピル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドを調製する（収率＝４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：−７３．７７。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ−１］−。ＨＰＬＣ Ｒｔ：５．９７分（方法Ｒで）。
（実施例２２）
ステップ１：方法ＦＦに従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４−エトキシ−４’−ビフェニルカルボン酸から、ＤＬ−２−［（４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルを調製する（収率＝９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−７２．５４。
ステップ２：方法ＧＧに従い、ＤＬ−２−［（４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルから、ＤＬ−４’−エトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドを調製する（収率＝４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｄ，ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．８９、−７３．７６。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ３８１［Ｍ−１］。ＨＰＬＣ Ｒｔ：５．２５分（方法Ｒで）。
（実施例２３）
ステップ１：方法ＦＦに従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４−ビフェニル−３’，５’−ジフルオロカルボン酸から、ＤＬ−２−［（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルを調製する（収率＝８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９８〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．６０〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−７２．４８、−１０９．１６。
ステップ２：方法ＧＧに従い、ＤＬ−２−［（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルから、ＤＬ−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−アミドを調製する（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−−ｄ６）：１１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．４４〜９．３８（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．４７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−７０．８４、−１０９．３６。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ−１］−。ＨＰＬＣ Ｒｔ：５．２０分（方法Ｒで）。
（実施例２４）
ステップ１：方法ＦＦに従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４−（３−チエニル）安息香酸から、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−チオフェン−３−イル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを調製する（収率＝８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０〜５．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−７０．８６
ステップ２：方法ＧＧに従い、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−チオフェン−３−イル−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルから、ＤＬ−４−チオフェン−３−イル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシカルバモイル−エチル）−ベンズアミドを調製する（収率＝５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２８（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ，２Ｈ）７．６７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、５．４７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７２．５３。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ−１］−。ＨＰＬＣ Ｒｔ：４．７８分（方法Ｒで）。
（実施例２５）
方法ＦＦに従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｄ，Ｌ−アラニンおよび４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸から、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルを調製する。この物質を、何らかのさらなる精製をせずに使用した。
方法ＧＧに従い、ＤＬ−３，３，３−トリフルオロビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルから、ＤＬ−４’−フルオロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキサミドを調製する（収率＝３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２８（ｓ，１Ｈ）、９．３８〜９．３３（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．４７〜５．４１（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７０．８８，−７３．８２，−１１４．５５。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ−１］−。ＨＰＬＣ Ｒｔ：５．４０分（方法Ｒで）。
（実施例２６）
ステップ１：方法Ｇに従い、（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−４−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルを調製した（収率＝８７％）。メチルエステルは市場で入手した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１〜８．７９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ６．８７Ｈｚ，４Ｈ）、２．１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３Ｓの計算値（３８５．１７）実測値：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：方法Ｈに従い、（Ｓ）−４−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７５〜８．７２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２〜２．１５（ｔ，６．０４〜８．２４Ｈｚ，１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３８６．５１）実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例２７）
ステップ１：方法Ｇに従い、（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸から、（Ｓ）−４−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルを調製した（収率＝８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１〜８．７９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｄ，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ６．８７Ｈｚ，４Ｈ）、２．１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３Ｓの計算値（３８５．１７）実測値：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：方法Ｓに従い、（Ｓ）−４−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルから、（Ｓ）−４−（メチルスルホン）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルを調製した（収率＝７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１〜９．０８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２〜８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．５（ｄ，７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５Ｓの計算値（４１７．５２）実測値：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｉに従い、（Ｓ）−４−（メチルスルホン）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）ブタン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシアミノ）−４−（メチルスルホン）−１−オキソブタン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８９〜８．８６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５〜７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６〜７．５（ｄ，７．６９Ｈｚ，７Ｈ）、５（ｂｓ，２Ｈ）、４．６６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｂｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（５０８．６３）実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシアミノ）−４−（メチルスルホン）−１−オキソブタン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシアミノ）−４−（メチルスルホン）−１−オキソブタン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８４〜８．８２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ，７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２〜４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９７ ＆ ７．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｂｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８２７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４１８．５１）実測値：４１７．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例２８）
ステップ１：方法Ｂに従い、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸から、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸メチルを調製した（収率＝７８％〜８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９７ ＆ ８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１〜２．０５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４Ｓの計算値（２４９．１）実測値：２７２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸メチルから、（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（ｂｓ，２Ｈ）４．２９〜４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．０１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ１１ＮＯ２Ｓの計算値（１４９．０５）実測値：１５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルを調製した（収率＝７８％〜８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１１〜９．０８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ，７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６９ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値（３７１．１６）実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ４：方法Ｈに従い、（Ｓ）−３−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシアミノ）−３−（メチルチオ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）、９．１４〜９．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３〜８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８〜７．８２（ｄ，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１〜４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．１９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３７２．４９）実測値：３９５．２［Ｍ＋Ｎａ］。
（実施例２９）
ステップ１：方法Ｂに従い、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸から、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸メチルを調製した（収率＝７８％〜８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３１〜７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８〜４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９７ ＆ ８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１〜２．０５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（３，３−ジメチルブタンアミド）−３−（メチルチオ）プロパン酸メチルから、（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（ｂｓ，２Ｈ）４．２９〜４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．０１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５Ｈ１１ＮＯ２Ｓの計算値（１４９．０５）実測値：１５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：方法Ｇに従い、（Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（Ｓ）−３−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルを調製した（収率＝７８％〜８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１１〜９．０８（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ，７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６９ ＆ ７．４２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．１２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値（３７１．１６）実測値：ｓ３９４．１［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法Ｓに従い、Ｓ）−３−（メチルチオ）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルから、（Ｓ）−３−（メチルスルホン）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルを調製した（収率＝４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３９〜９．３７（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４９（ｄ，８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６〜５．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．１４ ＆ ６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５Ｓの計算値（４０３．１５）実測値：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：方法Ｉに従い、（Ｓ）−３−（メチルスルホン）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸メチルから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシアミノ）−３−（メチルスルホン）−１−オキソプロパン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６（ｂｓ，１Ｈ）、８．９４〜８．９２（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９〜７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ，７Ｈ）、４．９２〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｂｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｓ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４９４．１６）実測値：４９３．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジルオキシアミノ）−３−（メチルスルホン）−１−オキソプロパン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（１−（ヒドロキシアミノ）−３−（メチルスルホン）−１−オキソプロパン−２−イル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９５（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、８．８９〜８．８６（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８０４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４０４．４８５）実測値：４０３．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３０）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ２：塩酸ヒドロキシルアミン、ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ、室温、２時間。
ステップ１：方法Ｇに従い、４−（４−プロピルフェニル）安息香酸および２−アミノ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸メチルから、２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸メチルを調製する（収率＝３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：方法Ｈに従い、２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸メチルから、Ｎ−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）エチル）−４’−プロピルビフェニル−４−カルボキサミドを調製する（収率＝９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．１９〜８．９９（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（３０５．１４）、実測値３９５．５。
（実施例３１）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：ＤＩＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ、−７８℃、３時間５０分、ステップ２：ピラゾール、アセトニトリル（ＡＣＮ）、５５℃、２４時間、ステップ３：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン、室温、１８時間、ステップ４：１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、室温、８時間、ステップ５：４−（４−ｎ−プロピルフェニル）安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、ステップ６：ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、２時間。
ステップ１：（ステップ１および２は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．９、５８〜６３ページに記載されているステップと同様に行う）。トリフェニルホスフィン（２７．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＡＤ（２０．８ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌する。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−セリン（２５．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）ＴＦＨ（１５０ｍＬ）溶液を反応混合物に加える。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、室温に加温し、さらに３時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、エーテルに溶かし、濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０％〜４０％の酢酸エチルの勾配）。これにより、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−セリンβラクトン８．０ｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、５．８０〜５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．４８〜５．２８（ｍ，３Ｈ）、４．７７〜４．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−セリンβラクトン（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．４９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を合わせ、５５℃で１２時間攪拌する。ピラゾール（０．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のさらなる充填物を反応物に加え、さらに１２時間攪拌する。反応混合物を真空濃縮する。残渣を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に溶かし、ＤＣＭで洗浄する。水溶液をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で中和して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−（ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン（１．１ｇ）を沈殿させた。化合物をさらに精製することなく、次の反応で使用する。
ステップ３：方法Ｇに従い、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−（ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニンおよびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンから、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルを調製する。ＥＳＩ（＋）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ５の計算値（３８９．１８）、実測値３８９．２。
ステップ４：方法Ｚに従い、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルを調製する。ＥＳＩ（−）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の計算値（２５３．１３）、実測値２５３．２。
ステップ５：方法Ｇに従い、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルおよび４−（４−プロピルフェニル）安息香酸から、（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルを調製する。ＥＳＩ（＋）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４の計算値（４７７．２５）、実測値４７７．１。
ステップ６：方法ＡＡに従い、（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（４’−プロピルビフェニル−４−イルカルボキサミド）プロパン酸を調製する。化合物をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製する（収率６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．１４〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜７．２０（ｍ，１１Ｈ）、６．３４〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．００〜４．３３（ｍ，３Ｈ）、２．７５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜０．７３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ３の計算値（３９３．１９）、実測値３９３．１。
（実施例３２）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：ＮａＯＨ水、ＭｅＯＨ、４℃、１８時間、ステップ２：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、３−（トリフルオロメチルチオ）アニリン、室温、１８時間、ステップ３：塩酸ヒドロキシルアミン、ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ、室温、２時間。
ステップ１：方法ＢＢに従い、フラン−３，４−ジカルボン酸ジメチルから、４−（メトキシカルボニル）フラン−３−カルボン酸を調製する（収率＝５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：方法Ｇに従い、４−（メトキシカルボニル）フラン−３−カルボン酸および３−（トリフルオロメチルチオ）アニリンから、４−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニルカルバモイル）フラン−３−カルボン酸メチルを調製する（収率＝７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１４Ｈ９Ｆ３ＮＯ４Ｓの計算値（３４４．０２）、実測値３４４．０。
ステップ３：方法Ｈに従い、Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ４−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）フラン−３，４−ジカルボキサミドから、４−（３−（トリフルオロメチルチオ）フェニルカルバモイル）フラン−３−カルボン酸メチルを調製する。化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（収率＝１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．６１（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（−）Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３４５．０２）、実測値３４５．０。
（実施例３３）
ステップ１：方法Ａに従い、市販の（Ｓ）−２−チアゾリジンカルボン酸を使用して、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９〜５．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｓの計算値（２３３．０７）；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｇに従い、およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３３８．１３）；実測値：３３７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ３：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値（２３８．０８）；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｇに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および３−（４’−エトキシビフェニル）−カルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−エトキシビフェニルカルボニル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，６Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｔ，Ｊ＝４．６７ ＆ ５．４９Ｈｚ，５Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、４．０８（ｂｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４０６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（４６２．１６）実測値：４６１．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ５：方法Ｓに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−エトキシビフェニルカルボニル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−エトキシビフェニルカルボニル）−チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）、８．０８〜７．８６（ｍ，６Ｈ）、７．７５〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．２４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，４Ｈ）、３．９６（ｂｓ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３１７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値（４９４．１５）実測値：４９３．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−エトキシビフェニルカルボニル）−チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−３−（４’−エトキシビフェニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシチアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２６（ｂｓ，１Ｈ）、９．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、５．３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、３．７６〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５１〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１５４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値（４０４．４４）実測値：４０３．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３４）
ステップ１：０℃で攪拌されている（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（５．６ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）を滴加すると、１時間後に、出発物質の溶解が完了した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、減圧下に蒸発させた。生じた残渣を無水Ｅｔ２Ｏと共に粉砕し、濾過し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させると、生成物（７．１ｇ、定量収率）が得られた。ＥＳ＋ＭＳ：Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３の計算値（１４５．０７）；実測値：１４６．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：０℃で攪拌されている（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、４’−ビフェニルカルボン酸エチル（２．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）、ＨＯＢｔ（１．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５’で加えた。反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を１０％クエン酸２×１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３２×５０ｍＬ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を減圧下に蒸発させると、生成物（３．２４ｇ、収率８３％）が得られた。ＨＰＬＣ：方法ＨＨに従いＲｔ＝７．１９０分。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４の計算値（３５３．４１）；実測値３５３．２［Ｍ＋］。
ステップ３：０℃で攪拌されている（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−エチルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ（０．８２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（７６５μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＡＤ（９１５μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を５’で滴加した。反応混合物を室温まで１時間かけて加温し、２０時間攪拌し、次いで、シリカ上、減圧下に蒸発させた。溶離液としてヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃを使用してシリカで、生じた残渣をクロマトグラフィー処理すると、生成物（７３５ｍｇ、収率６９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１５５分（方法ＩＩで）；ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値（３７８．４２）；実測値：３７７．０［Ｍ−Ｈ］。
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−（４’−エチルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（４：１：１、６ｍＬ）溶液を、Ｄｅｇｕｓｓａ５０ｗ／ｗ％湿潤形態１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）に加えた。反応混合物をＨ２３５ｐｓｉ雰囲気下に５時間振盪し、次いでセライトで濾過し、減圧下に蒸発させた。生じた残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）から凍結乾燥させると、生成物（３１１ｍｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６９１分（方法ＨＨで）；ＥＳ＋ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値（３５２．４３）；実測値：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：方法ＧＧにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−（４’−エチルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−エチルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７０〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４０１分（方法ＨＨで）；ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値（３５３．１７）；実測値：３５２．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３５）
ステップ１：方法Ａに従い、市販の（Ｓ）−２−チアゾリジンカルボン酸を使用して、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９〜５．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｓの計算値（２３３．０７）；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｇに従い、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３３８．１３）；実測値：３３７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ３：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値（２３８．０８）；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｇに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および４−（フェノキシフェニル）−カルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４−フェノキシベンゾイル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、５．４１（ｂｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．１０（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０８２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（４３４．１３）実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：方法ＳおよびＰに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４−フェノキシベンゾイル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシベンゾイル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（全体収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、５．３（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８１６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値（３７６．３９）実測値：３７５．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３６）
ステップ１：方法Ａに従い、市販の（Ｓ）−２−チアゾリジンカルボン酸を使用して、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９〜５．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｓの計算値（２３３．０７）；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｇに従い、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３３８．１３）；実測値：３３７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ３：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値（２３８．０８）；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｇに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および３−（３’，５’−ジフルオロビフェニル）−カルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、５．６７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３２２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（４５４．１２）実測値：４５３．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ５：方法Ｓに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（３’，５’−ジフルオロビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ２．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、４．９９（ｂｓ，２Ｈ）、４．２４（ｂｓ，２Ｈ）、３．９４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２２２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４８６．１１）実測値：４８５［Ｍ−Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（３’，５’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−３−（３’，５’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシチアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７〜１０．９１（ｍ，１Ｈ）、９．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３（ｂｓ，１Ｈ）、４．０４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０５４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（３９６．３７）実測値：３９５．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３７）
ステップ１：方法Ａに従い、市販の（Ｓ）−２−チアゾリジンカルボン酸を使用して、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９〜５．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｓの計算値（２３３．０７）；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｇに従い、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３３８．１３）；実測値：３３７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ３：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値（２３８．０８）；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｇに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および３−（４’−フルオロビフェニル）−カルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−フルオロビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、８．１３〜７．８２（ｍ，５Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ，８Ｈ）、５．６６（ｂｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０８〜４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．３（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．２１７分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値（４３６．１３）実測値：４３５［Ｍ−Ｈ］。
ステップ５：方法Ｓに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−フルオロビフェニルカルボニル）チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−フルオロビフェニルカルボニル）−チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０８６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値（４６８．１２）実測値：４６９［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−フルオロビフェニルカルボニル）−チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−３−（４’−フルオロビフェニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシチアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４５（ｍ，１Ｈ）、９．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７〜７．８５（ｍ，５Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｔ，Ｊ＝８．５２ ＆ ９．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｂｓ，１Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６３（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８５９分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値（３７８．３７）実測値：３７７．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３８）
ステップ１：方法Ａに従い、市販の（Ｓ）−２−チアゾリジンカルボン酸を使用して、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２９〜５．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．５２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｓの計算値（２３３．０７）；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ２：方法Ｇに従い、（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾリジン−２−カルボン酸およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンから、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した（収率＝６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５３（ｍ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２９３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（３３８．１３）；実測値：３３７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ３：方法Ｆに従い、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルバモイル）チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値（２３８．０８）；実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：方法Ｇに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）チアゾリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル）−カルボン酸から、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルカルボニル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２３〜７．９６（ｍ，５Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、５．６７（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｂｓ，２Ｈ）、４．０８（ｂｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．２２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．６０６分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（４８６．１２）実測値：４８５．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ５：方法Ｓに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルカルボニル）−チアゾリジン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１６（ｂｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ４．１２Ｈｚ，５Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４〜７．５６（ｍ，６Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、４．９９（ｂｓ，２Ｈ）、４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．６８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ５．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５１４分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（５１８．１１）実測値：５１７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ６：方法Ｐに従い、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルカルボニル）チアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドから、（Ｓ）−３−（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニルカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシチアゾリジンスルホン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４６（ｍ，１Ｈ）、９．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６〜７．８９（ｍ，６Ｈ）、６．７２（ｂｓ，２Ｈ）、６．７４（ｂｓ，１Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６２（ｂｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５３２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（４２８．３９）実測値：４２７．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例３９）
Figure 2009520695
試薬および条件。ステップ１：保護（Ｂｏｃ２Ｏ、塩基）、ステップ２：メチルエステル形成（ＴＭＳＣＨＮ２、ＭｅＯＨ）、ステップ３：反転（Ｐｈ３Ｐ、ＤＩＡＤ、安息香酸、ＴＨＦ）、ステップ４：Ｄｅ−Ｏベンジル化（ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ）、ステップ５：脱保護（４ＭのＨＣｌ／ジオキサン）、ステップ６：カップリング（ＡｒＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）、ステップ７：アミド化（Ｍｅ３Ａｌ、ＮＨ２−ＯＢｎ．ＨＣｌ、トルエン）、ステップ８：ヒドロキサメート形成（１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＨ）。
ステップ１：方法Ａに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を調製した（収率＝９１％）。生じた生成物を精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６４〜５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８６８分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５の計算値（２３１．２５）；実測値：２３０．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ２：方法Ｂに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４４〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｄ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４５分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３：方法ＣおよびＤに従い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを調製した。（全体収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｄ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ）、３．８３〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４２（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５の計算値（２４５．１３）；実測値：２６８．３［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ５：方法Ｆに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を調製した（定量収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．８６〜５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６５ ＆ ２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３〜４．８５（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ１０ＦＮＯ２の計算値（１４７．１５）；実測値１４８．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：方法Ｇに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩および４−（ｐ−ｎ−プロピルフェニル）−安息香酸から、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルを調製した（収率＝７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４〜７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．６（ｄｄ，Ｊ＝２．２ ＆ ２．４７Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１〜５．４９（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．６〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６９ ＆ ７．４２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１４ ＆ ７．４２Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３２分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４の計算値（３６７．１８）；実測値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：方法Ｉに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルから、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．４５〜７．２７（ｍ，７Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｓ，１Ｈ）、４．４３〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９〜１．８８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．５３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４の計算値（４５８．２２）；実測値：４５７．２［Ｍ−Ｈ］。
ステップ８：方法Ｐに従い、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドから、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４’−プロピルビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを調製した（収率＝２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．３９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．３７（ｂｓ，１Ｈ）、３．７３〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．６９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｂｓ，２Ｈ）、１．８６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４２ ＆ ７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７３分（方法Ｒで）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値（３６８．４３）；実測値３６７．２［Ｍ−Ｈ］。
（実施例４０）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2009520695
試薬および条件。４−メトキシ−３−トリフルオロメチルスルファニル−安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ジオキサンｉｉ．５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液。
方法Ｃ続いて方法Ｆに従い調製された（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルスルファニル安息香酸（７６．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌されている無水ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を迅速に攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．０ｍＬ）で希釈し、さらに１７時間攪拌した。粗製反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、生成物（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（４．０ｍｇ、収率４％）が得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０５０分（方法ＨＨで）、ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値（３８０：０７）、実測値：３７９．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例Ａ）
感受性試験
ＣＬＳＩの微量希釈法に従って（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ。ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ５、ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ．２００３）、化合物を試験した。アッセイを、丸底ウェルを備えた無菌プラスチック製９６ウェルマイクロタイタートレイ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で行った。
化合物調製
試験化合物および対照抗生物質のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍｌで調製した。各薬物の連続２倍希釈をマイクロタイタープレートの各行で、溶媒としてＤＭＳＯを使用して、所望最終濃度の１００倍で行った。カラム♯１〜１１のウェルは薬物を含有し、カラム♯１２は、薬物を伴わず、生体のための成長対照として維持された。母プレートの各ウェルを、無菌脱イオン水およびＤＭＳＯで希釈し、混合し、１０μｌの体積を、生じたアッセイプレートの各ウェルに分配した。
接種物の調製
Ｍｉｃｒｏｂａｎｋ（商標）法（Ｐｒｏ−Ｌａｂ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、ストック培養を調製し、−８０℃で貯蔵した。各株を繁殖させるために、凍結バイアルから、１個のビーズを取り出し、３５℃でインキュベーションされているＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ Ｓｏｙ Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）上に無菌で線条接種した。ＣＬＳＩガイドラインによる直接コロニー懸濁法を使用して、標準化接種材料を調製した（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７〜Ａ５、ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、２００３）。単離されたコロニーを、１８〜２４時間寒天プレートから選択し、０．９％無菌食塩水中に再び懸濁させて、透過率８０％で比色計（Ｖｉｔｅｋ）を使用して０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ混濁度標準と一致させた。懸濁液を、調製から１５分以内に使用した。
Figure 2009520695
ＭＩＣのためのアッセイプレートの調製
Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）（Ｄｉｆｃｏ）を、１．１×濃度で調製し、ＣＬＳＩにより推奨されているようにＣａ＋＋およびＭｇ＋＋を補足した。各生物のために、無菌レザバー内で、標準化懸濁液を適切な成長培地中１：１８０に希釈した。混合の後に、薬物含有アッセイプレート中のウェルに、９０μｌの体積で接種した。したがって、各最小阻害濃度（ＭＩＣ）決定では、各ウェルは１００μｌの最終体積を、約５×１０５コロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｍｌの接種物サイズおよび１％以下のＤＭＳＯで含有する。
ＭＩＣの解釈
完全マイクロタイタープレートを３５℃、周囲空気下に２０時間インキュベーションした。ＶｅｒｓａＭａｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、各ウェルの光学密度を６００ｎｍで決定した。ＭＩＣは、可視的な細菌成長の完全な抑制をもたらす最少薬物濃度と定義された。
（実施例Ｂ）
ネズミＥ．ｃｏｌｉ Ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａでの効果
他で刊行されているモデル（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｐ．、Ｇ．Ｃａｎｄｉａｎｉ、Ｔ．Ｍ．Ａｒａｉｎ、Ｇ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｉ．Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ、Ｍ．Ｂｅｒｔｉ、Ｍ．Ａｂｂｏｎｄｉ、Ｒ．Ｓｃｏｔｔｉ、Ｍ．Ｍａｉｎｉｎｉ、Ｆ．Ｒｉｐａｍｏｎｔｉら、１９９５年）。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＭＤＬ ６３２４６、ａ ｎｅｗ ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１５８０〜１５８８．；Ｍｉｓｉｅｋ，Ｍ．、Ｔ．Ａ．Ｐｕｒｓｉａｎｏ、Ｆ．ＬｅｉｔｈｅｒおよびＫ．Ｅ．Ｐｒｉｃｅ、１９７３年。Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ、ＢＬ−Ｓ ３３９：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：４０〜４８）に従って、効力試験をＥ．ｃｏｌｉネズミ敗血症モデルで行った。
化合物調製
化合物を１０％ＤＭＳＯ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、０．９％ＮａＣｌ溶液に溶かし、細菌接種の１時間後に１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。化合物を８０、４０、２０、５、２．５および１．２５ｍｇ／ｋｇで投与した。アンピシリンでの対照が評価に包含された。
効果モデル
ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓからの体重２２±２ｇの雄または雌ＩＣＲマウスを評価のために使用した。食料および水は自由に摂らせた。実験のために、体重２２±ｇのマウス６匹からなる群を使用した。マウスに、ムチン（Ｓｉｇｍａ）５％を含有するＢｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）０．５ｍｌ中４×１０４ＣＦＵで、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２を腹腔内接種した。細菌接種の後７日間、死亡数を毎日１回記録した。非線形回帰により、ＥＤ５０を決定したが、本化合物では２８．３、アンピシリンでは１４．１である。
酵素阻害試験
化合物を、変更を伴うが刊行された方法に基づき（Ｗａｎｇ Ｗ．、２００１年、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、２９０、３３８〜４６）検査した。酵素アッセイを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８、０．００５％Ｂｒｉｊ、５０μＭのＺｎＳＯ４、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中、９６ウェルＶ底マイクロタイタープレートで行った。
化合物調製
試験化合物および対照抗生物質のストック溶液を、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍｌで調製し、アッセイ緩衝液で、最終試験濃度の６倍まで希釈する。化合物希釈液５μｌをアッセイプレートのウェルに分配する。ＥＤＴＡが陽性対照として使用され、アッセイ中の最終濃度は、１２．５ｍＭである。
酵素阻害アッセイ
アッセイ緩衝液中のＰ．ａｅ ＬｐｘＣ酵素希釈液を、プレート中の化合物に加え、化合物と共に室温で１０分間予備インキュベーションする。ＬｐｘＣ基質を加えて、酵素反応を開始させるが、最終酵素および基質濃度はそれぞれ１．２μＭおよび０．４ｍＭである。反応を室温で４時間継続し、その後、ホウ酸塩緩衝液（０．４Ｍ、ｐＨ９）４５μｌで希釈し、続いて、誘導体化試薬（フルオレスカミン２ｍｇ／ＤＭＦｍｌ）４０μｌを加える。この混合物を室温で１０分間インキュベーションし、続いて、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）１５０μｌを加える。生じた溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターユニット（Ｍｉｃｒｏｃｏｎ １０ｋ ＭＷＣＯ）に負荷し、ベンチトップ型遠心機上、１３ｋｒｐｍで１５分間回転させる。この濾液１００μｌを、低蛍光透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、Ｔｅｃａｎ蛍光プレートリーダー上、励起３６０ｎｍおよび発光４６５ｎｍで蛍光を検出する。阻害パーセントをＥＤＴＡに基づき計算すると、１００％の阻害をもたらし、負の対照は１００％の活性をもたらす。
前記の方法を使用して、本明細書に記載の化合物を試験することができる。結果を、下記の表３にまとめる。
Figure 2009520695
Figure 2009520695
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」に関する言及は、「１種または複数」を意味する。終始、数が示されていない限り、複数形および単数形は互換可能として取り扱われるべきである。
当業者であれば理解できるように、任意およびあらゆる目的で、特に記載の明細書の提供に関して、本明細書に開示されている全範囲はさらに、任意およびあらゆる可能なサブレンジおよびそのサブレンジの組合せ、さらに、その範囲を構成する個々の値、特に整数値を内包する。任意の列挙されている範囲は、その範囲が少なくとも等しく半分、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分割されることが十分に記載されていて、それが可能であることは容易に認められうるであろう。非限定的な例として、本明細書で検討されている各範囲は、下位１／３、中位１／３および上位１／３などに容易に分割することができる。例えば、範囲Ｃ１〜Ｃ６は、サブレンジＣ２〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ４〜Ｃ６など、さらに個々にはＣ１（メチル）、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）、Ｃ４（ブチル）、Ｃ５（ペンチル）およびＣ６（ヘキシル）を包含する。さらに、当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」、「より多い」、「またはそれ以上」などの語法は、挙げられている数を包含し、続いて前記で検討されたサブ範囲に分割することができる範囲を指している。同様に、本明細書に開示されている全ての比も、より広い比の範囲内の全てのサブ比を包含する。
マーカッシュ方式などの一般的な方法で、メンバーがひとまとめにされている場合、本発明は、全体として列挙されている群全体だけでなく、個々の群の各メンバーおよび主な群の可能なサブグループ全てを包含することは、当業者であれば容易に認めるであろう。加えて、全ての目的で、本発明は、主な群だけではなく、群のメンバーのうちの１つまたは複数を欠いている主な群も包含する。さらに本発明は、請求されている本発明における群のメンバーのうちの任意の１つまたは複数の明確な排除も予見している。
当業者であれば理解するように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表示するものを包含する数字は全て、近似値であり、いずれの場合も「約」との用語により変更されると理解される。これらの値は、本発明の本教示を利用する当業者により得られると考えられる所望の特性に応じて変動しうる。さらに、このような値は本質的に、その個々の試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる変動性を含むことを理解されたい。
本明細書に開示されている全ての参考文献は特に、参照により本明細書に援用される。
特定の実施形態を説明および記載したが、これらの実施形態は、本発明の範囲を制限するものではなく、次の請求項で定義されているより広い態様で、本発明から逸脱することなく、本分野における通常の技能に従い、その変化および変更を行うことができることを理解すべきである。本出願書における「ステップ」との言及は、簡便さの目的のためだけに使用されており、本明細書に記載の発明を分類、定義または限定するものではない。

Claims (28)

  1. 式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ａは、
    Figure 2009520695
     であり、
    Figure 2009520695
     はそれぞれ、結合点を示し、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＨおよびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ４は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３および
    Figure 2009520695
     からなる群から選択され、
    Ｗは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＨおよびＦからなる群から選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個はＦであり、
    Ｙは、ヘテロアリールであり、
    ｍは、０または１であり、
    ｎは、１または２であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］であって、ただし、前記化合物は、表１（ａ）〜１（ｄ）に記載の化合物の構造を有さない式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  2. 式Ｉ（ａ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３およびＯＨからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、ＨおよびＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  3. Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２ＯＣＨ３である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＮ３、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＦおよびＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＮＨ２である請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、Ｒ３がＨである請求項２に記載の化合物。
  7. Ａｒが
    Figure 2009520695
     である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式Ｉ（ｂ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｗは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  9. Ａｒが
    Figure 2009520695
     である請求項８に記載の化合物。
  10. 式Ｉ（ｃ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｗは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  11. 式Ｉ（ｄ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｗは、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択され、
    ｎは、１または２であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  12. 式Ｉ（ｅ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｙは、ヘテロアリールであり、
    ｍは、０または１であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  13. 次の構造：
    Figure 2009520695
     を有する請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｙが５員のヘテロアリール環である請求項１２または１３に記載の化合物。
  15. Ｙが
    Figure 2009520695
     からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
  16. 式Ｉ（ｆ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｒ４は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３および
    Figure 2009520695
     からなる群から選択され、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  17. 式Ｉ（ｇ）を有する請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立に、ＨおよびＦからなる群から選択され、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである］。
  18. Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＦである請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨであり、Ｘ３がＨである請求項１７に記載の化合物。
  20. Ａｒが
    Figure 2009520695
     からなる群から選択される請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 式ＩＩを有する化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物：
    Figure 2009520695
     ［式中、Ａｒは、置換されていてもよいアリールである］。
  22. Ａｒが
    Figure 2009520695
     である請求項２１に記載の化合物。
  23. 表２に記載の構造を有する請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  24. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  25. 静菌および／または殺菌方法であって、
    （ａ）細菌を請求項１から２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の組成物と接触させるステップ
    を含む方法。
  26. （ａ）をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで行う請求項２５に記載の方法。
  27. 哺乳動物における細菌感染を治療する方法であって、有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  28. 有効量の請求項１から２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することにより、哺乳動物における細菌感染を予防することを含む請求項２７に記載の方法。
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