JP6681989B2 - ボリコナゾール中間体及びボリコナゾールの合成方法 - Google Patents

Description

本願は、２０１５年１２月２３日に中国特許庁に提出された、出願番号２０１５１０９８４５９０．０、発明の名称「ボリコナゾール中間体の合成方法」の中国特許出願、及び、２０１６年１月１８日に中国特許庁に提出された、出願番号２０１６１００３１４６５．２、発明の名称「ボリコナゾール中間体の合成方法」の中国特許出願の優先権を主張し、それらの全内容は引用により本願に組み入られる。

本発明は、ボリコナゾールの重要中間体縮合物塩酸塩及びボリコナゾールの合成方法に関する。

ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ，ＶＲＣ，ＵＫ１０９４９６）は、米国ファイザー社がフルコナゾールに基づいて合成した新型抗真菌薬であり、主に進行性、致命的な危険のある免疫不全患者に用いられる。ボリコナゾールは、広域の抗真菌スペクトルを有し、抗菌効果が強く、安全性が良く、且つ、国内市場の抗真菌薬に対する要求が迅速に増長しているため、市場展望が巨大である。
ボリコナゾールは、化学名称が（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、構造式が下記式Ｉで示される。

ボリコナゾール縮合物は、重要な中間体であって、化学名称が（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、構造式が下記式ＩＩで示される。

従来、中間体式ＩＩ主なる合成方法は、反応式１に示すように、構造式がＩＩＩで示される１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルケトンと、構造式がＩＶで示される４−（１−ブロモエチル）−５−フルオロ−６−クロロピリミジンとを、金属亜鉛、ヨウ素、或いは、ロイス酸及び非プロトン性有機溶媒の存在下で、並びに、鉛の存在する又は存在しない下で、反応させる方法である。そのメカニズムは、亜鉛粉がまずＩＶ化合物と反応して有機亜鉛試薬を形成した後、式ＩＩＩ化合物と反応する。式ＩＩＩ及びＩＶ化合物は、市販の原料を採用し、又は、従来技術により公開された方法で調製して得られる。
[反応式１]

しかしながら、亜鉛粉は、空気に接触した後、比較的に酸化されやすい。亜鉛試薬の調製中、開始及び賦活の問題が存在する。従来の亜鉛粉賦活技術において、鉛粉に関わる場合が多いが、鉛が劇毒な金属元素であり、製薬中に厳格に制御されるので、大規模の工業生産には不利である。また、ボリコナゾール縮合物の合成中、仕込み形態が反応に大きく影響する。仕込み形態が不当であれば、反応において不純物Ａの含量が上昇してしまい、後処理の純化及び続きの水素化に影響し、反応に極めて不利であるため、仕込み形態を厳格に制御することが当該反応にとって重要である。不純物Ａは、化学名称が３−（６−（１−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エチル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、構造式が下記式Ｖで示される。

本発明は、ボリコナゾール中間体縮合物式ＩＩ又はその酸付加塩を合成する新たな方法を提供し、当該方法は、仕込み形態を制御することで不純物Ａの生成を効果的に低減できる。

本発明は、反応式１に示すように、式ＩＩＩで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物とを、亜鉛及びロイス酸の存在下で、並びに賦活剤の存在する又は存在しない下で、特定な反応温度で、非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む、ボリコナゾール中間体縮合物式ＩＩ又はその酸付加塩を合成する新たな方法を提供し、該方法は以下のステップを含む。
[反応式１]
（ａ１）化合物式ＩＩＩ、亜鉛及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
（ｂ１）化合物式ＩＶを非プロトン性有機溶媒と混合し（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、溶液を形成し、
（ｃ１）ステップ（ｂ１）で形成された溶液を、ステップ（ａ１）で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ、式ＩＩで示される中間体縮合物を獲得し、
（ｄ１）式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
（ａ２）化合物式ＩＩＩ、亜鉛及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
（ｂ２）化合物式ＩＶを非プロトン性有機溶媒と混合し、溶液を形成し、
（ｃ２）ステップ（ｂ２）で形成された溶液を、ステップ（ａ２）で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、式ＩＩで示される中間体縮合物を獲得し、
（ｄ２）式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
或いは、
（ａ３）化合物式ＩＩＩ、化合物式ＩＶ及びロイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合させ、懸濁液を形成し、
（ｂ３）亜鉛を前記懸濁液に加え（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、式ＩＩで示される中間体縮合物を獲得し、
（ｃ３）式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。

本発明の更に改善された態様として、その中に賦活剤が存在する。本発明の更に改善された態様として、前記賦活剤は、ヨウ素、臭素、ジブロマンチン、又は、１，２−ジブロモエタンを含み、好ましくはヨウ素及び臭素である。

本発明の更に改善された態様として、前記賦活剤の使用量と化合物式ＩＩＩとの重量比が０．０５〜２．０：１であり、好ましくは０．１〜０．２：１である。

本発明の更に改善された態様として、亜鉛と、化合物式ＩＶの使用量と、化合物式ＩＩＩとのモル比が１〜１０：０．５〜２．５：１であり、好ましくは１．２〜１．５：１．２〜１．５：１である。

本発明の更に改善された態様として、前記反応の温度が０〜５０℃であり、好ましくは１０〜２５℃である。

本発明の更に改善された態様として、反応に使用されるロイス酸は、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、アルミナ、チタニウムテトライソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、又は、ホウ酸トリメチルを含み、好ましくは塩化亜鉛である。

本発明の更に改善された態様として、ステップ（ａ１）とステップ（ｂ１）、或いは、ステップ（ａ２）とステップ（ｂ２）は、使用される非プロトン性有機溶媒が同じである。

本発明の更に改善された態様として、前記非プロトン性有機溶媒は、Ｃ_２〜Ｃ_１０の非プロトン性有機溶媒を含み、好ましくは置換又は未置換のエーテル溶媒、アルカン溶媒、或いは、芳香炭化水素溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。

また、本発明は、請求項１に記載の合成方法により調製された中間体縮合物式ＩＩ又はその酸付加塩を、更に還元して式ＶＩを得た後、分割してボリコナゾールを獲得する、ボリコナゾールの合成方法を提供し、具体的な合成ルートは以下の通りである。

本発明の技術案は、少なくとも以下の技術効果を有する。
１、ボリコナゾール中間体縮合物を生成する反応の仕込み形態を調整することにより、反応条件を温和にして制御可能にすることができる。
２、上記反応における不純物Ａを０．７４％以下に制御し、不純物Ａの生成を低減できる。
３、上記反応において鉛粉が使用されておらず、劇毒金属が薬品に残存するリスクを解消することができ、また、当該反応中に亜鉛粉に対して単独に賦活処理を行う必要がない。

式ＩＩ化合物及びその酸付加塩の調製：実施例１−９
実施例１：
窒素ガス雰囲気下、２０±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（１６０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（２０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（１３．６ｇ）及び亜鉛粉（８．６ｇ）を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素（２．０ｇ）と化合物ＩＶ（３０ｇ）とのＴＨＦ（１６０ｇ）溶液を滴下し、反応させた。３時間反応した後、酢酸（５．６ｇ）と水（１６０ｍＬ）との混合溶液を滴下して反応を停止させた。反応で得られた混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（２０８ｇ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸（５．８ｇ）を更に加え、攪拌した後、静置して成層させた。水層をジクロロメタン（１１０ｇ）で一回洗浄し，有機相を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥濃縮後に塩酸を滴下して塩とし、結晶析出させて固体が得られた。当該固体を５０℃下で真空乾燥して、（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ，３Ｒ）−３−（６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール塩酸塩（式ＩＩ化合物塩酸塩）粗製品（２４．５ｇ，収率６５．１％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．７４％であった。

実施例２：
窒素ガス雰囲気下、２０±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素（２．０ｇ）と化合物ＩＶ（１５ｇ）とのＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下し、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１１．７ｇ、収率６２．３％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．７２％であった。

実施例３：
窒素ガス雰囲気下、２０±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）、化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成し、当該懸濁液にヨウ素（１．０ｇ）と化合物ＩＶ（１１．８ｇ）とのＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下し、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１２．３ｇ、収率６５．３％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．７２％であった。

実施例４：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（１６０ｇ）、化合物ＩＩＩ（１０ｇ）、化合物ＩＶ（１６．１ｇ）、及びＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）をこの順に加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１２．１ｇ、収率６４．４％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．６８％であった。

実施例５：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物ＩＶ（１５ｇ）のＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下した後、ヨウ素（１．０ｇ）を加えて、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１０．１ｇ、収率５３．７％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．６％であった。

実施例６：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコに、ＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液にジブロマンチン（１．３ｇ）と化合物ＩＶ（１６．１ｇ）とのＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下して、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（９．４ｇ、収率５０．１％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．５％であった。

実施例７：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物ＩＶ（１６．１ｇ）のＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下した後、ジブロマンチン（１．３ｇ）を加えて、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１０．４ｇ、収率５５．３％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が１．３％であった。

実施例８：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に臭素（１．０ｇ）と化合物ＩＶ（１６．１ｇ）とのＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下して、反応させた。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１１．４ｇ、収率６０．７％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．６３％であった。

実施例９：
窒素ガス雰囲気下、１５±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（８０ｇ）及び化合物ＩＩＩ（１０ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させ、ＺｎＣｌ_２（６．８ｇ）及び亜鉛粉（４．３ｇ）を加えて懸濁液を形成した後、当該懸濁液に化合物ＩＶ（１５ｇ）のＴＨＦ（８０ｇ）溶液を滴下し、その後、臭素（１．３ｇ）を加えて、反応させる。３時間反応した後、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（１１．１ｇ、収率５９．１％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が０．５％であった。

比較実施例：
窒素ガス雰囲気下、２０±５℃にて、フラスコにＴＨＦ（１００ｇ）を加え、亜鉛粉（８．６ｇ）及びＺｎＣｌ_２（１３．６ｇ）を加え、攪拌して懸濁液が得られ、当該懸濁液に、ＴＨＦ（６０ｇ）に溶解されたヨウ素（１．８ｇ）を１０分間かけてゆっくりと加え、混合物が得られた。そして、上記混合物に、テトラヒドロフラン（１６０ｇ）に化合物ＩＩＩ（２０ｇ）、化合物ＩＶ（３０ｇ）及びヨウ素（０．２ｇ）が溶解された混合液をゆっくりと加え、反応させた。３時間反応し、続きの後処理を実施例１と同様にした。式ＩＩ化合物塩酸塩粗製品（２３．２ｇ、収率６２％）が得られ、液体クロマトグラフィーにより示された不純物Ａの含量が９％であった。

実施例１０：式ＶＩ化合物の調製
水素化釜に、メタノール（６９ｇ）、化合物式ＩＩ（１０ｇ）、酢酸ナトリウム結晶（７．６ｇ）、及びパラジウム炭素７％（湿量基準）（０．７ｇ）を抽入した。反応釜を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガスを０．４ＭＰａになるまで加え、５分間保圧してガス漏れの有無を確認した。更に水素ガスで三回置換し、水素ガスを０．３ＭＰａになるまで加圧し、温度を２５〜３０℃に制御し、３０分間内に圧力が下がらないまで（圧力が０．２ＭＰａに下がれば０．３Ｍｐａまで加圧する）、３〜５時間攪拌して反応させた。排出し、反応で得られた混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（４０ｇ）及び水（２４ｇ）を加え、抽出して成層させ、水層に対してジクロロメタンで（４０ｇ）更に二回抽出し、有機相を合併した。有機相に水（３０ｇ）を加え、液体苛性ソーダを滴下してｐＨ９〜１１に調整し、成層させた。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濾液を減圧濃縮して濃縮物が得られた。そして、得られた濃縮物にイソプロパノール（１９ｇ）を加え、撹拌加熱して２０分間還流させた後、２０〜３０℃に降温し、１時間保温攪拌し、引き続き０℃に降温し、２時間保温攪拌し、大量の沈殿物が析出した。ろ過し、ろ過ケークを真空乾燥し、式ＶＩ化合物（７．１ｇ，８５％）が得られた。

実施例１１：ボリコナゾールの調製
フラスコに、アセトン（５８．５ｇ）、メタノール（１９．５ｇ）、化合物式ＶＩ（３．５ｇ）を加え、攪拌して清澄まで溶解させた後、（−）−１０−カンファースルホン酸（２．３ｇ）を加え、加熱して還流させ、還流状態を３０分間保持した。反応混合物を３０℃に降温し、３０℃にて安定になった後、１時間かけてゆっくりと２０℃に降温し、２時間保温攪拌した。ろ過し、ろ過ケークを真空乾燥して、ボリコナゾール分割物の（−）−１０−カンファースルホン酸塩、即ち、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの（−）−１０−カンファースルホン酸塩（１．９ｇ，３２％）が得られた。得られたボリコナゾール分割物の（−）−１０−カンファースルホン酸塩を、ジクロロメタン溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを滴下して遊離させることにより、ボリコナゾールが得られた。

Claims (13)

1. 反応式１に示すように、式ＩＩＩで示される化合物と、式ＩＶで示される化合物とを、亜鉛及びルイス酸の存在下で、並びに賦活剤の存在する又は存在しない下で、特定な反応温度で、非プロトン性有機溶媒中で反応させることを含む、式ＩＩで示されるボリコナゾールの重要中間体縮合物又はその酸付加塩の合成方法であって、
   [反応式１]
   下記のステップを含むことを特徴とする、前記式ＩＩに示されるボリコナゾールの前記重要中間体縮合物又はその酸付加塩の合成方法。
   （ａ１）前記化合物式ＩＩＩ、亜鉛及びルイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
   （ｂ１）前記化合物式ＩＶを非プロトン性有機溶媒と混合し（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、溶液を形成し、
   （ｃ１）前記ステップ（ｂ１）で形成された溶液を、前記ステップ（ａ１）で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ、式ＩＩで示される前記中間体縮合物を獲得し、
   （ｄ１）前記式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
   或いは、
   （ａ２）前記化合物式ＩＩＩ、亜鉛及びルイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合して懸濁液を形成し、
   （ｂ２）前記化合物式ＩＶを非プロトン性有機溶媒と混合し、溶液を形成し、
   （ｃ２）前記ステップ（ｂ２）で形成された溶液を、前記ステップ（ａ２）で形成された懸濁液にゆっくりと加えて反応させ（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、前記式ＩＩで示される前記中間体縮合物を獲得し、
   （ｄ２）前記式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
   或いは、
   （ａ３）前記化合物式ＩＩＩ、前記化合物式ＩＶ及びルイス酸を、非プロトン性有機溶媒と混合させ、懸濁液を形成し、
   （ｂ３）亜鉛を前記懸濁液に加え（その中に、賦活剤が任意に存在する。）、前記式ＩＩで示される前記中間体縮合物を獲得し、
   （ｃ３）前記式ＩＩ化合物をその酸付加塩に任意に変換する。
2. 前記賦活剤が存在する、ことを特徴とする請求項１に記載の合成方法。
3. 前記賦活剤は、ヨウ素、臭素、ジブロマンチン、又は１，２−ジブロモエタンを含む、ことを特徴とする請求項２記載の合成方法。
4. 前記賦活剤の使用量と前記化合物式ＩＩＩとの重量比が０．０５〜２．０：１である、ことを特徴とする請求項２又は３記載の合成方法。
5. 前記賦活剤の使用量と前記化合物式ＩＩＩとの重量比が０．１〜０．２：１である、ことを特徴とする請求項２又は３記載の合成方法。
6. 前記亜鉛と、前記化合物式ＩＶの使用量と、前記化合物式ＩＩＩとのモル比が１〜１０：０．５〜２．５：１である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
7. 前記亜鉛と、前記化合物式ＩＶの使用量と、前記化合物式ＩＩＩとのモル比が１．２〜１．５：１．１〜１．５：１である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
8. 前記反応の温度が０〜５０℃である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
9. 前記反応の温度が１０〜２５℃である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
10. 反応中に使用される前記ルイス酸は、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、アルミナ、チタンテトライソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、又は、ホウ酸トリメチルを含む、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
11. 前記ステップ（ａ１）と前記ステップ（ｂ１）、或いは、前記ステップ（ａ２）と前記ステップ（ｂ２）は、使用される前記非プロトン性有機溶媒が同じである、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
12. 前記非プロトン性有機溶媒は、Ｃ_２〜Ｃ_１０の非プロトン性有機溶媒である、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の合成方法。
13. 具体的な合成ルートは以下の通りであり、請求項１に記載の合成方法により調製された前記中間体縮合物式ＩＩ又はその酸付加塩を、更に還元して式ＶＩを得た後、分割してボリコナゾールを獲得することを含む、ボリコナゾールの合成方法。