ES2822081T3 - Intermediario de voriconazol y método de síntesis de voriconazol - Google Patents

Intermediario de voriconazol y método de síntesis de voriconazol Download PDF

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    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

Un método para sintetizar un importante compuesto de condensación intermediario de voriconazol de la fórmula II o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en un solvente orgánico aprótico a una determinada temperatura de reacción, en presencia de zinc y un ácido de Lewis, con o sin un activador, como se muestra en un esquema de reacción 1, en donde el método comprende las siguientes etapas: (a1) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión; (b1) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico, opcionalmente en presencia del activador, para formar una solución; (c1) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b1) a la suspensión formada en la etapa (a1) y hacerlas reaccionar para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y (d1) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido; o, (a2) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión; (b2) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico para formar una solución; (c2) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b2) a la suspensión formada en la etapa (a2), opcionalmente en presencia del activador y hacerlas reaccionar para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y (d2) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido; o, (a3) mezclar el compuesto de la fórmula III, el compuesto de la fórmula IV y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión; (b3) añadir zinc a la suspensión, opcionalmente en presencia del activador, para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y (c3) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido; **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Intermediario de voriconazol y método de síntesis de voriconazol
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China núm. 201510984590.0, presentada el 23 de diciembre de 2015, titulada "Un método de síntesis de intermediario de voriconazol", y la Solicitud de Patente China núm. 201610031465.2, presentada el 18 de enero de 2016, titulada "Un método de síntesis de intermediario de voriconazol".
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un importante compuesto de condensación intermediario de voriconazol, o un clorhidrato del mismo, y a un método para sintetizar voriconazol.
Antecedentes
El voriconazol (VRC, UK109496) es un nuevo agente antifúngico sintetizado por Pfizer Inc. Estados Unidos a base de fluconazol, y se utiliza principalmente para pacientes con daños inmunitarios progresivos y potencialmente mortales. Las perspectivas de mercado del voriconazol son amplias debido a su amplio espectro de actividad antifúngica, fuerte eficacia antibacteriana y buena seguridad, y debido al rápido crecimiento de la demanda de medicamentos antimicóticos en el mercado nacional.
El nombre químico del voriconazol es (2R,3S)-2-(2,4-ifluorofenil)-3- (5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H -1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, y su fórmula estructural se representa por la fórmula I:
Figure imgf000002_0001
El nombre químico del compuesto de condensación de voriconazol, un intermediario importante, es (2R,3S/2S,3R)-3-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, y su fórmula estructural se representa por la fórmula II:
Figure imgf000002_0002
En la actualidad, el principal método de síntesis del intermediario de la fórmula II se muestra en el esquema de reacción 1, que comprende hacer reaccionar 1-(2,4-difluorofenil)-2-( 1H -1,2,4-triazol-1-ilo)etanona de la fórmula III con 4-(1-bromoetil)-5-fluoro-6-cloro-pirimidina de la fórmula IV, en presencia de zinc metálico, yodo o un ácido de Lewis, y un solvente orgánico aprótico, con o sin plomo. El mecanismo es que el polvo de zinc reacciona primero con el compuesto de la fórmula IV para formar un reactivo de organozinc, que luego reacciona con el compuesto de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula III y IV pueden prepararse usando materiales de partida disponibles comercialmente o métodos descritos en la técnica anterior.
Figure imgf000003_0001
Sin embargo, el polvo de zinc se oxida fácilmente después de entrar en contacto con el aire. Esto conduce a un problema de iniciación y activación durante la preparación del reactivo de zinc. La tecnología anterior de activación de polvo de zinc involucraba principalmente polvo de plomo. Sin embargo, el plomo es un elemento metálico altamente tóxico y estrictamente controlado en el proceso farmacéutico, por lo que es desfavorable para la producción industrial a gran escala. Además, el modo de carga tiene una gran influencia en la reacción durante la síntesis del compuesto de condensación de voriconazol. Un método de modo de carga inadecuado conducirá a un mayor contenido de impureza A en la reacción y afectará aún más la eliminación de impurezas del tratamiento posterior y la subsecuente hidrogenación, lo cual es extremadamente desfavorable para la reacción. Por lo tanto, es importante controlar estrictamente el modo de carga de la reacción. El nombre químico de la impureza A es 3-(6-(1-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)etil)-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazoM-il)-2-butanol, y su fórmula estructural se representa por la fórmula V:
Figure imgf000003_0002
El documento WO97/06160A1 describe métodos para la síntesis del presente intermediario II que comprende la reacción de III y IV en un solvente aprótico, en presencia de zinc y el ácido de Lewis de yodo y ZnCl2.
BUTTERS Y OTROS (ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT 2000, 5, 28-36, XP002620707) describe métodos para la síntesis del presente intermediario II y voriconazol, que comprende hacer reaccionar III y IV en un solvente aprótico, en presencia de zinc y el ácido de Lewis I2.
Resumen
La presente invención proporciona un método novedoso para sintetizar un compuesto de condensación intermediario de voriconazol, representado por la fórmula II, o una sal de adición de ácido del mismo. El método puede reducir eficazmente la generación de impureza A al controlar el modo de carga.
La presente invención proporciona un método nuevo para sintetizar un compuesto de condensación intermediario de la fórmula II de voriconazol o una sal de adición de ácido del mismo. El método comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en un solvente orgánico aprótico a una determinada temperatura de reacción, en presencia de zinc y ácido de Lewis, con o sin un activador, como se muestra en el esquema de reacción 1. El método incluye las siguientes etapas:
(a1) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;
(b1) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico, opcionalmente en presencia del activador para formar una solución;
(c1) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b1) a la suspensión formada en la etapa (a1) y hacerlas reaccionar para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y (d1) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
o,
(a2) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;
(b2) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico para formar una solución; (c2) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b2) a la suspensión formada en la etapa (a2) y hacerlas reaccionar, opcionalmente en presencia de un activador para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y
(d2) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
o,
(a3) mezclar el compuesto de la fórmula III, el compuesto de la fórmula IV y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;
(b3) añadir zinc a la suspensión anterior, opcionalmente en presencia del activador, para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y
(c3) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
Figure imgf000004_0001
En una modalidad preferida de la presente invención, la reacción se realiza en presencia de un activador. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, el activador se selecciona de yodo, bromo, dibromohidantoína o 1,2-dibromoetano, preferentemente yodo y bromo.
En una modalidad preferida de la presente invención, la relación en peso de activador al compuesto de la fórmula III es de 0,05- 2,0:1, preferentemente de 0,1 -0,2:1.
En una modalidad preferida de la presente invención, la relación molar de zinc, el compuesto de la fórmula IV y el compuesto de la fórmula III es 1-10:0,5-2,5:1, preferentemente 1,2-1,5:1,2-1,5:1.
En una modalidad preferida de la presente invención, la reacción se realiza cuando la temperatura es 0-50 °C, preferentemente 10-25 °C.
En una modalidad preferida de la presente invención, el ácido de Lewis usado en la reacción se selecciona de sales de cloruro, sales de bromuro, sales de yoduro, óxido de aluminio, isopropóxido de titanio, cloruro de triisopropóxido de titanio, trifluoruro de boro o borato de trimetilo, preferentemente cloruro de zinc.
En una modalidad preferida de la presente invención, los solventes orgánicos apróticos usados en la etapa (a1) y la etapa (b1), o la etapa (a2) y la etapa (b2) son los mismos.
En una modalidad preferida de la presente invención, el solvente orgánico aprótico es un solvente orgánico aprótico C2-C10, preferentemente un solvente éter sustituido o no sustituido, un solvente alcano o solvente hidrocarbonado aromático, con mayor preferencia tetrahidrofurano.
La presente invención también proporciona un método para sintetizar voriconazol, que comprende preparar un compuesto de condensación intermediario de la fórmula II o una sal de adición de ácido del mismo de acuerdo con el método de la reivindicación 1; reducir adicionalmente el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II o la sal de adición de ácido del mismo para dar el compuesto de la fórmula VI; y resolver el compuesto de la fórmula VI para dar Voriconazol, de acuerdo con la siguiente ruta de síntesis:
Figure imgf000005_0001
En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula IV en presencia de I2, Zn/ZnCl2 y THF para dar el compuesto de la fórmula II.
Las soluciones técnicas de la presente invención tienen al menos los siguientes efectos técnicos beneficiosos:
1. La condición de reacción es moderada y controlable para generar un compuesto de condensación intermediario de voriconazol ajustando el modo de carga de la reacción;
2. La generación de impureza A puede reducirse en la reacción anterior con una cantidad dentro del 0,74 %;
3. El polvo de plomo no está involucrado en la reacción anterior, lo que elimina la peligrosidad causada por el residuo de metal tóxico en un fármaco; y no se requiere un tratamiento separado de activación de polvo de zinc durante la reacción.
Descripción detallada
Preparación del compuesto de la fórmula II y su sal de adición de ácido: ejemplos 1-9
Ejemplo 1:
Se añadieron THF (160 g) y el compuesto III (20 g) a un matraz en una atmósfera de nitrógeno a 20 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada. ZnCl2 (13,6 g) y polvo de zinc (8,6 g) se añadieron a la solución para formar una suspensión. Se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (160 g) de yodo (2,0 g) y el compuesto IV (30 g) en la suspensión. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas y se terminó añadiendo gota a gota una solución mixta de ácido acético (5,6 g) y agua (160 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se añadió diclorometano (208 g), agua (100 ml) y ácido acético (5,8 g), se agitó y luego se dejó reposar hasta formar fases. La fase acuosa se lavó una vez con diclorometano (110 g) y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó y se concentró, luego se añadió gota a gota ácido clorhídrico para formar una sal, que se cristalizó para dar un sólido. El sólido se secó al vacío a 50 °C para dar un producto bruto de clorhidrato de (2R,3s/2S,3R)-3-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difiuorofenil)-1-(íR -1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (clorhidrato del compuesto de la fórmula II) (24,5 g, rendimiento del 65,1 %), con impureza A de 0,74 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 2:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 20 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada. A continuación se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión. Se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THf (80 g) de yodo (2,0 g) y el compuesto IV (15 g) en la suspensión. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (11,7 g, rendimiento del 62,3 %) con impureza A de 0,72 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 3:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 20 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada. A continuación se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión. Se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THf (80 g) de yodo (1,0 g) y el compuesto IV (11,8 g) a la suspensión. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (12,3 g, rendimiento de 65,3 %) con impureza A de 0,72 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 4:
Se añadieron sucesivamente THF (160 g) y el compuesto III (10 g), el compuesto IV (16,1 g) y ZnCl2 (6,8 g) a un matraz para formar una suspensión en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C. Luego, se realizó una reacción añadiendo polvo de zinc (4,3 g) a la suspensión.
La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (12,1 g, rendimiento del 64,4 %) con impureza A de 0,68 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 5:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) en un matraz, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada y se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C. Luego, se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (80 g) del compuesto IV (15 g) a la suspensión, seguido de la adición de yodo (1,0 g). La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (10,1 g, rendimiento de 53,7 %) con impureza A de 0,6 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 6:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada, y se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión. A continuación, se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (80 g) de dibromohidantoína (1,3 g) y el compuesto IV (16,1 g) a la suspensión. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (9,4 g, rendimiento del 50,1 %) con impureza A de 0,5 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 7:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada, y se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión. A continuación, se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (80 g) del compuesto IV (16,1 g) a la suspensión, seguido de la adición de dibromohidantoína (1,3 g). La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (10,4 g, rendimiento de 55,3 %) con impureza A de 1,3%, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 8:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) en un matraz, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada y se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C. Luego, se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (80 g) de bromo (1,0 g) y el compuesto IV (16,1 g) en la suspensión. La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (11,4 g, rendimiento del 60,7 %) con impureza A de 0,63 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 9:
Se añadieron THF (80 g) y el compuesto III (10 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 15 ± 5 °C, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada, y se añadieron ZnCl2 (6,8 g) y polvo de zinc (4,3 g) para formar una suspensión. Luego, se realizó una reacción añadiendo gota a gota una solución en THF (80 g) del compuesto IV (15 g) a la suspensión, seguido de la adición de bromo (1,3 g). La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (11,1 g, rendimiento del 59,1 %) con impureza A de 0,5 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo comparativo:
Se añadieron THF (100 g) polvo de zinc (8,6 g) y ZnCl2 (13,6 g) a un matraz en atmósfera de nitrógeno a 20 ± 5 °C y se agitó para formar una suspensión. Se añadió lentamente yodo (1,8 g) disuelto en THF (60 g) a la suspensión durante 10 minutos para obtener una mezcla. A continuación, se realizó una reacción añadiendo lentamente en la mezcla anterior una mezcla del compuesto III (20 g), el compuesto IV (30 g) y yodo (0,2 g) disuelto en tetrahidrofurano (160 g). La reacción se llevó a cabo durante 3 horas. Después de eso, se realizó el mismo tratamiento posterior que en el Ejemplo 1. Se obtuvo un producto bruto de clorhidrato del compuesto de la fórmula II (23,2 g, rendimiento del 62 %) con impureza A del 9 %, según se determinó por cromatografía líquida.
Ejemplo 10: preparación del compuesto de la fórmula VI
Se añadieron metanol (69 g), el compuesto de la fórmula II (10 g), acetato de sodio cristalino (7,6 g) y paladio sobre carbono al 7 % (base húmeda) (0,7 g) en un reactor de hidrogenación. El reactor se reemplazó con nitrógeno tres veces, se añadió nitrógeno gaseoso a 0,4 MPa y luego se presurizó durante 5 minutos para comprobar si había fugas de gas. El reactor se reemplazó además con hidrógeno tres veces, luego se añadió hidrógeno hasta que la presión alcanzó 0,3 MPa. La temperatura se controló a 25-30 °C. La reacción se agitó durante 3-5 horas hasta que no se produjo ninguna caída de presión en 30 minutos (la presión se aumentó a 0,3 MPa cuando se redujo a 0,2 MPa). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida después de descargarse, se añadió diclorometano (40 g) y agua (24 g), y después se realizó la extracción y estratificación. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con diclorometano (40 g) y las fases orgánicas se combinaron. Se añadió agua (30 g) a la fase orgánica combinada y el pH de la mezcla se ajustó a 9-11 mediante la adición gota a gota de una solución de hidróxido de sodio seguido de estratificación. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un concentrado. Luego, el concentrado resultante se añadió con alcohol isopropílico (19 g), se agitó y se calentó a reflujo durante 20 minutos. Luego, la temperatura se redujo a 20-30 °C y se agitó la reacción durante 1 hora, y luego se redujo a 0 °C y se agitó la reacción durante 2 horas para separar una gran cantidad de precipitado. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtrado se secó al vacío para dar el compuesto de la fórmula VI (7,1 g, 85 %).
Ejemplo 11: preparación de Voriconazol
Se añadieron acetona (58,5 g), metanol (19,5 g), el compuesto de la fórmula VI (3,5 g) en un matraz, se agitó hasta que se disolvió para obtener una solución clarificada, luego se añadió ácido L-canforsulfónico (2,3 g), se calentó a reflujo y se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C. Después de enfriar la temperatura a 30 °C, la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta 20 °C durante 1 hora, luego la mezcla se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla resultante se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar la sal canforsulfonato del producto de resolución de voriconazol, es decir, la sal L-canforanosulfonato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-( 1H -1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (1,9 g, 32 %). La sal de L-canforanosulfonato resultante de voriconazol se disolvió en un solvente de diclorometano y se dejó que se liberara añadiendo gota a gota bicarbonato de sodio.

Claims (11)

    REIVINDICACIONESi. Un método para sintetizar un importante compuesto de condensación intermediario de voriconazol de la fórmula II o una sal de adición de ácido del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en un solvente orgánico aprótico a una determinada temperatura de reacción, en presencia de zinc y un ácido de Lewis, con o sin un activador, como se muestra en un esquema de reacción 1, en donde el método comprende las siguientes etapas:(a1) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;(b1) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico, opcionalmente en presencia del activador, para formar una solución;
  1. (c1) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b1) a la suspensión formada en la etapa (a1) y hacerlas reaccionar para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y (d1) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
    o,
    (a2) mezclar el compuesto de la fórmula III, zinc y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;
    (b2) mezclar el compuesto de la fórmula IV con el solvente orgánico aprótico para formar una solución; (c2) añadir lentamente la solución formada en la etapa (b2) a la suspensión formada en la etapa (a2), opcionalmente en presencia del activador y hacerlas reaccionar para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y
    (d2) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
    o,
    (a3) mezclar el compuesto de la fórmula III, el compuesto de la fórmula IV y el ácido de Lewis con el solvente orgánico aprótico para formar una suspensión;
    (b3) añadir zinc a la suspensión, opcionalmente en presencia del activador, para proporcionar el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II; y
    (c3) opcionalmente convertir el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II en su sal de adición de ácido;
    Figure imgf000008_0001
  2. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se realiza en presencia del activador.
  3. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el activador se selecciona de yodo, bromo, dibromohidantoína o 1,2-dibromoetano, preferentemente yodo y bromo.
  4. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde la relación en peso del activador al compuesto de la fórmula III es de 0,05-2,0:1, preferentemente de 0,1-0,2:1.
  5. 5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación molar de zinc, el compuesto de la fórmula IV y el compuesto de la fórmula III es 1-10:0,5-2,5:1, preferentemente 1,2-1,5:1,1-1,5:1.
  6. 6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la reacción se realiza a una temperatura de 0-50 °C, preferentemente de 10-25 °C.
  7. 7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido de Lewis usado en la reacción se selecciona de sales de cloruro, sales de bromuro, sales de yoduro, óxido de aluminio, isopropóxido de titanio, cloruro de triisopropóxido de titanio, trifluoruro de boro o borato de trimetilo, preferentemente cloruro de zinc.
  8. 8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los solventes orgánicos apróticos usados en la etapa (a1) y la etapa (b1), o la etapa (a2) y la etapa (b2) son los mismos.
  9. 9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el solvente orgánico aprótico es un solvente orgánico aprótico C2-C10, preferentemente un solvente de éter sustituido o no sustituido, un solvente de alcano o un solvente de hidrocarburo aromático, con mayor preferencia tetrahidrofurano.
  10. 10. Un método para sintetizar voriconazol, que comprende preparar un compuesto de condensación intermediario de la fórmula II o una sal de adición de ácido del mismo de acuerdo con el método de la reivindicación 1; reducir adicionalmente el compuesto de condensación intermediario de la fórmula II o su sal de adición de ácido para dar un compuesto de la fórmula VI; y resolver el compuesto de la fórmula VI para dar voriconazol, de acuerdo con la siguiente ruta de síntesis:
    Figure imgf000009_0001
  11. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula III se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula IV en presencia de I2 , Zn/ZnCl2 y THF para dar el compuesto de la fórmula II.
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