CN102344441B

CN102344441B - 一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法

Info

Publication number: CN102344441B
Application number: CN201010508172.1A
Authority: CN
Inventors: 刘创伟; 蹇锋; 甘立新
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-07-25
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2030-10-01
Also published as: CN102344441A

Abstract

本发明涉及了一种制备伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或其盐酸盐工艺改进方法，包含以下步骤：在非质子性溶剂中，化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体(I)。本发明还涉及在乙酸溶液中制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-1)的方法及6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的制备方法。

Description

一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法

技术领域

本发明涉及一种制备伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的工艺改进方法。

背景技术

伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物，至今为止，已报道的关于伏立康唑的合成方法，都涉及关键中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。这个中间体的合成方法目前报道的共有两种反应类型，一种是应用锂盐的偶联反应，另一种是雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应。

中国专利CN1026788C中报道了应用锂盐进行偶联反应制备中间体(I)的方法，其合成路线如下所示：

该方法是在有机金属锂的作用下使化合物(II)形成锂盐，然后加合到化合物(III)的羰基上得到目标化合物(I)。该反应需要一个苛刻的低温条件(-78℃)，基本上没有空间立体选择性，目标化合物(I)中的(2R，3S/2S，3R)与(2R，3R/2S，3S)两对对映体对的比例为1∶1.1，收率仅为12～25％，且所需(2R，3S/2S，3R)对映体需要色谱分离才能得到，因此很难应用于工业化大生产。

中国专利CN1076019C报道了通过雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应制备中间体(I)的方法，其合成路线如下所示：

该方法是先将4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)在偶氮二异丁腈，N-溴代琥珀酰亚胺作用下，在二氯甲烷中反应12小时得到6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV)；中间体(IV)再与侧链中间体(III)在过量锌、以及碘和/或路易酸存在下(碘为优选的方案)、优选再加入少量铅进行雷福尔马特斯基偶联反应得到中间体(I)。该偶联反应的机理是由锌和化合物(III)先形成有机锌化合物，再通过有机锌与化合物(IV)在碘和/或路易酸催化下进行偶联反应得到化合物(I)。该路线极大提高了收率与空间立体选择性，其中产物中(2R，3S/3S，2R)与(2R，3R/3S，2S)两对对映体的摩尔比例可达9∶1。但仍有诸多不足之处，例如溴化过程反应时间过长；偶联反应过程大量地使用碘(1.0eq)，不仅使成本升高，且不利于环保，或者是使用了毒性很大的铅物质。

针对空间立体选择性方面，中国专利CN1919486A提出了由化合物(III)的有机锌或有机铝化合物，在有机钛和手性配体催化剂作用下定向合成了中间体(I)，收率达76％，光学纯度为98％。此法的缺点是手性配体用量(0.33eq)、有机钛用量(2.0eq)均较大，且难以回收，此外有机钛试剂的制备成本也相对较高，因此在产业上应用时会导致成本偏高。

发明内容

本发明的目的是提供一种适于工业化生产的、经济的、安全环保的、且具有较高立体选择性地合成伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的工艺改进方法。

本发明的第一个方面是提供了一种合成伏立康唑中间体(I)或其盐酸盐的工艺改进方法，包含以下步骤：

在非质子性溶剂中，化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体(I)，其中化合物(IV)中X为氯，溴或碘；任意地，中间体(I)可进一步转化成盐酸盐。

反应式如下所示：

其中所述的非质子有机溶剂，优选为偶极非质子有机溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。每克化合物(IV)优选使用5.0ml～20.0ml的上述溶剂，溶剂量过少会导致收率下降。溶剂在使用前进行干燥，以除去残留的水分。

反应需要在干燥的惰性气体中进行，例如干燥的氮气。

反应使用的镁可以是镁粉或镁屑。

路易斯酸催化剂优选为氯化铁，氯化锌，碘化钾，进一步优选为氯化锌。

化合物(IV)用量与中间体(III)用量、镁用量、路易斯酸催化剂用量的摩尔比优选为0.5～2∶1∶1～10∶1～8，进一步优选为0.9∶1∶3∶3。

反应温度在-5℃～35℃，优选为18～31℃。

反应时间为4～12小时。

中间体(I)优选再进一步转化其盐酸盐，从而分离得到纯度更高的所需的中间体(I)盐酸盐的(2R，3S/2S，3R)对映体对。

上述反应的操作过程大致如下：氮气保护条件下，在反应瓶中加入镁粉、非质子溶剂、路易斯酸催化剂，控温18℃～25℃，先于室温条件搅拌15～30分钟，再缓慢滴加化合物(IV)与中间体(III)的混合物，再保温搅拌10分钟，然后缓慢升至25℃～31℃，继续搅拌4～12小时，最后经醋酸淬灭、水解、提取、盐酸酸化成盐析晶、过滤、烘干后得到(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐，收率30～60％，HPLC测得纯度90～98％。

盐酸酸化成盐析晶溶剂可以选择乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，优选为丙酮，并在低温下进行。

本发明提供的制备中间体(I)的过程与CN1076019C工艺相比，保持了大致相当的较高收率与空间立体选择性，而且有以下优势与意义：

1)避免使用毒性较大的铅，相应地省去了EDTA后处理操作过程；

2)避免使用较大量的碘(1.0eq)，降低了生产成本。

本发明的第二个方面是提供了一种制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV)的工艺改进方法，具体方案如下：

在自由基引发剂作用下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与溴化试剂在乙酸溶液中反应得到化合物(IV-1)。

所述的自由基引发剂可选自：偶氮化合物如偶氮二异丁腈、有机过氧化物如过氧化苯甲酰；进一步优选为偶氮二异丁腈。

所述的溴化试剂可选自：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-溴邻苯二甲酰亚胺，N，N-二溴二甲基海因(DBDMH)，N，N-二溴二苯基海因和N-溴乙酰胺；优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N，N-二溴二甲基海因(DBDMH)；进一步优选为N，N-二溴二甲基海因。

上述的溴化过程中，每克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)优选使用3.0ml～10.0ml的乙酸。

在溴化过程中优选添加催化剂，所述催化剂为铁或者溴化铁。

化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比优选为1∶0.5～2∶0.005～0.1∶0.01～0.1，进一步优选为1∶1.15∶0.01∶0.05。

上述溴化反应温度优选在50℃～100℃，进一步优选为80±5℃。

溴化反应的时间优选在0.5～2.0小时内结束。

上述溴化反应的操作过程大致如下：在反应瓶中加入化合物(II)、乙酸、溴化试剂、催化剂、自由基引发剂，加热搅拌，控温引发反应。反应结束后，冷却、蒸馏除去乙酸、加入低极性溶剂进行提取。过滤、干燥、浓缩得到化合物(IV)，收率90～100％，产物HPLC测得纯度80～95％。其中提取所用的低极性溶剂可以是正己烷、甲苯、石油醚等。

本发明提供溴化过程与CN1076019C相比优势在于：CN1076019C以二氯甲烷作溶剂需要反应12小时相比，本发明采用乙酸作溶剂，反应时间大大缩短，只需0.5～2.0小时即可以完成；作为本发明的一个优选的方案，当加入铁或溴化铁作为催化剂时，出乎意料地反应变得平稳、缓和，二溴化副产物相对减少。

本发明的第三个方面是提供了一种制备6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV)的合成新工艺，具体方案如下：

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与氯化试剂在有机溶液中反应得到化合物(IV-2)。

所述的氯化试剂为磺酰氯。

上述的反应溶剂可以为二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳，优选为二氯甲烷。

上述的氯化过程中，每克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)优选使用1.0ml～10.0ml的二氯甲烷或醋酸，进一步优选为5.0ml二氯甲烷。

化合物(II)用量与氯化试剂用量的摩尔比优选为1∶0.5～2，进一步优选为1∶1.5。

上述氯化反应温度优选在0℃～100℃，进一步优选为25±5℃。

氯化反应的时间优选在20～24小时内结束。

上述氯化反应的操作过程大致如下：在室温水浴条件下，向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物(II)、磺酰氯，室温搅拌24小时，TLC跟踪反应至原料点基本消失，然后将反应混合物注入到饮用水中分液，有机层次用饮用水、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，留取滤液，减压蒸除二氯甲烷得到无色液体。收率90.0～110％，产物HPLC测得纯度70～85％。

本发明首次报道了6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的合成工艺，且反应平稳、缓和，二氯化副产物相对较少。

具体实施方式

实施例1

中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备：

将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶8.0g、醋酸50ml、N，N-二溴二甲基海因8.2g、偶氮二异丁腈0.4g依次投入反应瓶中，加热搅拌，控温80±5℃引发反应，待溴色完全退去，保温搅拌1小时，冷却，蒸除乙酸，加入正己烷50ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)10.74g。

收率90.00％，HPLC纯度：80.52％。

实施例2

中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备：

将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶8.0g、醋酸50ml、N，N-二溴二甲基海因8.2g、铁粉0.02g、偶氮二异丁腈0.4g依次投入反应瓶中，加热搅拌，控温80±5℃引发反应，待溴色完全退去，保温搅拌1小时，冷却，蒸除乙酸，加入正己烷50ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)11.00g。

收率92.20％，HPLC测得产物纯度：87.50％。

实施例3

中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备：

将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶40.0g、醋酸240ml、N-溴代琥珀酰亚胺51.0g、铁粉0.14g、偶氮二异丁腈2.0g依次投入反应瓶中，加热搅拌，控温80±5℃引发反应，待溴色完全退去，保温搅拌1小时，冷却，蒸除乙酸，加入正己烷250ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)53.6g。

收率90.00％，HPLC测得产物纯度：90.56％。

实施例4

中间体(IV-2)6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备：

在室温水浴条件下，在反应瓶中加入500ml二氯甲烷，接着依次缓慢投入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)100.0g、磺酰氯126.08g，室温搅拌24小时，TLC(二氯甲烷∶正己烷＝2∶1)跟踪反应至4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)基本消失，然后将反应混合物注入到500ml的饮用水中分液，留取下层有机层，依次用饮用水500ml×2、饱和碳酸氢钠500ml、饱和盐水500ml洗涤，硫酸镁干燥，过滤，留取滤液，减压蒸除二氯甲烷，得到无色液体129.60克。

收率109.20％，HPLC测得产物纯度：85.50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.92(d，J＝6.8，3H，CH₃)，5.36(dd，J₁＝13.6，J₂＝6.8，1H，CH)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：21.82(CH₃)，49.57(CH)，149.32(CH)，152.04(CH)，153.47(C)，156.08(C)；MS(EI)：M/Z(％)193(11)，179(15)，159(100)，123(78)，96(83)，70.1(95)。

实施例5

(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐的制备：

将镁粉0.65g、氯化锌4.0g、四氢呋喃20ml依次加入反应瓶中，氮气保护条件下，先室温搅拌0.5小时，然后控温0℃～7℃，在30±10分钟内，缓慢滴加由实施例1得到的化合物(IV-1)2.6g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后，保温搅拌2～3小时，然后2～3小时缓慢升至室温，最后在室温条件搅拌8小时。然后氮气压滤，滤液依次加入醋酸6ml与水3ml的混合溶液，搅拌10分钟充分水解后再依次加入乙酸乙酯25ml、水50ml提取，有机层再依次用水20ml、饱和食盐水50ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R，3S/2S，3R)与(2R，3R/2S，3S)的比例为12∶1。

向所得的滤液中滴入36.5％的浓盐酸1.3g，搅拌析出白色固体，过滤、烘干即得到白色粉末状的标题化合物，即中间体(I)的盐酸盐1.9g。

按中间体(III)计算收率为50.5％，HPLC测得产物纯度为90.0％。

实施例5

将镁粉0.65g、氯化锌3.66g、四氢呋喃24ml依次加入反应瓶中，氮气保护条件下，先室温搅拌0.5小时，然后控温18℃～25℃，在30±10分钟内，缓慢滴加由实施例1得到的化合物(IV-1)2.0g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后，保温搅拌10分钟，然后缓慢升至室温，最后在室温(25～31℃)条件搅拌6小时。然后，控温10～45℃缓慢滴入醋酸4.6ml与水15.4ml组成的混合溶液，搅拌1.5小时充分水解后再依次加入二氯甲烷25ml、水50ml提取，有机层再依次用水20ml、饱和食盐水20ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R，3S/2S，3R)与(2R，3R/2S，3S)的比例为12∶1。浓缩滤液，然后加入6ml丙酮，搅拌至溶清。

与冰水浴及氮气保护条件下，向所得的溶液中滴入36.5％的浓盐酸0.8g，搅拌1～2小时，析出白色固体，过滤、并用冰冷后的丙酮溶剂洗涤滤饼，烘干即得到白色粉末状的标题化合物，即中间体(I)的盐酸盐2.09g。

按中间体(III)计算收率为55.5％，HPLC测得产物纯度为95.0％。

实施例6

将镁粉0.65g、氯化锌3.66g、四氢呋喃24ml依次加入反应瓶中，氮气保护条件下，先室温搅拌0.5小时，然后控温18℃～25℃，在30±10分钟内，缓慢滴加由实施例4得到的化合物(IV-2)1.56g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后，保温搅拌10分钟，然后缓慢升至25～31℃，在该温度下继续搅拌6小时。然后，控温10～45℃缓慢滴入醋酸4.6ml与水15.4ml的混合溶液，搅拌1.5小时充分水解后再依次加入二氯甲烷25ml、水50ml提取，有机层再依次用水20ml、饱和食盐水20ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R，3S/2S，3R)与(2R，3R/2S，3S)的比例为12∶1。浓缩滤液，然后加入6ml丙酮，搅拌至溶清。

与冰水浴及氮气保护条件下，向所得的溶液中滴入36.5％的浓盐酸0.8g，搅拌1～2小时，析出白色固体，过滤、并用冰冷后的丙酮溶剂洗涤滤饼，烘干即得到白色粉末状的标题化合物，即中间体(I)的盐酸盐1.20g。

按中间体(IV-2)计算收率为35.0％，HPLC测得产物纯度为95.0％。

Claims

1.一种制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-1)的工艺改进方法，其特征在于：在自由基引发剂作用下，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与溴化试剂在乙酸溶液中反应得到化合物(IV-1)，

其中每克化合物(II)使用3.0ml～10.0ml的乙酸，溴化反应温度为80±5℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或N，N-二溴二甲基海因。

3.根据权利要求2所述的方法，其中溴化试剂为N，N-二溴二甲基海因。

4.根据权利要求1所述的方法，其中自由基引发剂优选为偶氮二异丁腈。

5.根据权利要求1所述的方法，反应体系中优选添加催化剂，所述催化剂为铁或溴化铁。

6.根据权利要求5所述的方法，其中化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比为1∶0.5～2∶0.005～0.1∶0.01～0.1。

7.根据权利要求6所述的方法，其中化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比为1∶1.15∶0.01∶0.05。