KR20140107364A - 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법 - Google Patents

2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140107364A
KR20140107364A KR1020147018387A KR20147018387A KR20140107364A KR 20140107364 A KR20140107364 A KR 20140107364A KR 1020147018387 A KR1020147018387 A KR 1020147018387A KR 20147018387 A KR20147018387 A KR 20147018387A KR 20140107364 A KR20140107364 A KR 20140107364A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
acid
reaction
water
Prior art date
Application number
KR1020147018387A
Other languages
English (en)
Inventor
타이 러셀 웨이게를레
존 포웰 도브
Original Assignee
이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 filed Critical 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Publication of KR20140107364A publication Critical patent/KR20140107364A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

화학식 4의 중간체 또는 화학식 6의 중간체를 사용하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
화학식 4의 화합물도 개시되어 있다.

Description

2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING 2,6-DIFLUOROACETOPHENONES}
본 발명은 특정한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상술한 방법을 위한 중간체에 관한 것이다.
특정한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제법은 화학 문헌에 공지되어 있다. 그러나, 2,6-다이플루오로아세토페논을 신속하게 경제적으로 제공하는데 적합한 신규 또는 개선 방법이 계속해서 요구되고 있다.
(발명의 요약)
본 발명은 (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 3의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물의 염을 생성하는 단계,
(B) 화학식 4의 화합물의 염을 물 및 산과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및
(C) 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
R2 및 R3는 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2이거나, R2 및 R3 기는 함께 -C(CH3)2-로서 취해 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 신규한 화학식 4의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
R2 및 R3는 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2이거나, R2 및 R3 기는 함께 -C(CH3)2-로서 취해 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 5의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물의 염을 생성하는 단계,
(B) 화학식 6의 화합물의 염을 산 및 물과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및
(C) 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
R2는 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH=CH2이며;
M은 Li, Na 또는 K이다.
(발명의 상세한 설명)
본 명세서에서 사용되는 용어 "구성하다", "구성하는", "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 비배타적인 포함 사항을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품, 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다. 더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두가 참 (또는 존재함)이다.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우 (즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사 ("a" 또는 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 당해 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본 발명에 사용되는 용어 "주위 온도" 또는 "실온"은 약 18℃ 내지 약 28℃의 온도를 말한다.
당업자는 화학식 4의 화합물이 이의 각각의 토토머 카운터파트 중 하나 이상과 평형 상태로 존재할 수 있음을 인지한다. 달리 명시되지 않는 한, 하나의 토토머 설명 (구조 또는 명칭)에 의한 화합물에 대한 언급은 모든 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 화학식 4에서 R2 및 R3가 상이하면, 화학식 41로 나타낸 토토머에 대한 언급은 또한 화학식 42 내지 화학식 47로 나타낸 토토머를 포함한다.
Figure pct00010
당업자는 화학식 6의 화합물이 이의 각각의 토토머 카운터파트 중 하나 이상과 평형 상태로 존재할 수 있음을 인지한다. 달리 명시되지 않는 한, 하나의 토토머 설명 (구조 또는 명칭)에 의한 화합물에 대한 언급은 모든 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 화학식 6에서 R2 및 R3가 상이하면, 화학식 61로 나타낸 토토머에 대한 언급은 또한 화학식 62 내지 화학식 65로 나타낸 토토머를 포함한다.
Figure pct00011
R2 및 R3가 에틸인 화학식 3의 화합물은 말론산다이에틸 또는 1,3-다이에틸 프로판디오에이트이다. R2가 에틸이고, M이 칼륨인 화학식 5의 화합물은 말론산에틸, 칼륨염 또는 칼륨 1-에틸 프로판디오에이트이다. R1이 H이고; R2 및 R3가 에틸인 화학식 4의 화합물은 1,3-다이에틸 2-(2,6-다이플루오로벤조일)프로판디오에이트 (케토형 화학식 43) 또는 1,3-다이에틸 2-[(2,6-다이플루오로페닐)하이드록시메틸렌]프로판디오에이트 (엔올형 화학식 41)이다. R1이 H인 화학식 1의 화합물은 2,6-다이플루오로아세토페논 또는 1-(2,6-다이플루오로페닐)에탄온이다.
본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 A1. (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 3의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물의 염을 생성하는 단계, (B) 화학식 4의 화합물의 염을 산 및 물과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및 (C) 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 A2. R1이 H, F 또는 Cl인 실시 형태 A1의 방법.
실시 형태 A3. R1이 H인 실시 형태 A2의 방법.
실시 형태 A4. R2 및 R3가 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3인 실시 형태 A1 내지 A3 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A5. R2 및 R3가 CH2CH3인 실시 형태 A4의 방법.
실시 형태 A6. 강산의 알칼리 토금속염이 염화마그네슘 또는 염화칼슘인 실시 형태 A1 내지 A5 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A7. 강산의 알칼리 토금속염이 염화마그네슘인 실시 형태 A6의 방법.
실시 형태 A8. 삼차 아민 염기가 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 실시 형태 A1 내지 A7 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A9. 삼차 아민 염기가 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘 또는 N,N-다이에틸아닐린인 실시 형태 A8의 방법.
실시 형태 A10. 삼차 아민 염기가 트라이에틸아민인 실시 형태 A9의 방법.
실시 형태 A11. 비양성자성 용매가 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세트산에틸인 실시 형태 A1 내지 A10 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A12. 비양성자성 용매가 클로로벤젠 또는 아세트산에틸인 실시 형태 A11의 방법.
실시 형태 A13. 비양성자성 용매가 클로로벤젠인 실시 형태 A12의 방법.
실시 형태 A14. 단계 (A)에서, 우선, 화학식 3의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염을 비양성자성 용매의 존재하에 삼차 아민 염기와 접촉시켜, 반응 혼합물 (엔올레이트)을 생성한 다음에, 반응 혼합물 (엔올레이트)을 화학식 2의 화합물과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물의 염을 생성하는 실시 형태 A1 내지 A13 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A15. 단계 (A)에서, 온도가 0 내지 25℃의 범위인 실시 형태 A14의 방법.
실시 형태 A16. 단계 (A)에서, 온도가 20 내지 25℃의 범위인 실시 형태 A15의 방법.
실시 형태 A17. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 몰 비가 1.5:1.0 내지 1.0:1.0의 범위인 실시 형태 A1 내지 A16 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A18. 화학식 2의 화합물에 대한 강산의 알칼리 토금속염의 몰 비가 3.5:1.0 내지 3.0:1.0의 범위인 실시 형태 A1 내지 A17 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A19. 화학식 2의 화합물에 대한 삼차 아민 염기의 몰 비가 3.5:1.0 내지 3.0:1.0의 범위인 실시 형태 A1 내지 A18 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A20. 단계 (B)에서, 화학식 4의 화합물의 염을 물 및 산과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 실시 형태 A1 내지 A19 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A21. 산이 염산인 실시 형태 A1 내지 A20 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A22. 단계 (B)에서, 온도가 0 내지 25℃의 범위인 실시 형태 A20 및 A21의 방법.
실시 형태 A23. 단계 (B)에서, 온도가 0 내지 15℃의 범위인 실시 형태 A22의 방법.
실시 형태 A24. 단계 (B)에서, 화학식 2의 화합물에 대한 산의 몰 비가 3.0:1.0 내지 4.0:1.0의 범위인 실시 형태 A20 내지 A23 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A25. 단계 (C)에서, 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 실시 형태 A1 내지 A24 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A26. 단계 (C)에서, 화학식 4의 화합물을 화학식 2의 화합물의 1 당량 당 적어도 2 당량의 물과 접촉시키는 실시 형태 A25의 방법.
실시 형태 A27. 단계 (C)에서, 압력 반응기에서 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키는 실시 형태 A25 및 A26의 방법.
실시 형태 A28. 단계 (C)에서, 온도가 130 내지 160℃의 범위인 실시 형태 A25 내지 A27 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A29. 단계 (C)에서, 온도가 135 내지 155℃의 범위인 실시 형태 A28의 방법.
실시 형태 A30. 단계 (C)에서, 화학식 4의 화합물을 산의 존재하에 물과 접촉시키고, 85 내지 130℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 실시 형태 A1 내지 A24 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 A31. 단계 (C)에서, 화학식 4의 화합물을 적어도 10 몰%의 산과, 화학식 2의 화합물의 1 당량 당 적어도 2 당량의 물과 접촉시키는 실시 형태 A30의 방법.
실시 형태 A32. 단계 (C)에서, 산이 황산, 아릴설폰산, 카르복실산 또는 이들의 혼합물인 실시 형태 A30 및 A31의 방법.
실시 형태 A33. 단계 (C)에서, 산이 황산, 아세트산 또는 이들의 혼합물인 실시 형태 A30 내지 A32 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B1. (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 5의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물의 염을 생성하는 단계, (B) 화학식 6의 화합물의 염을 산 및 물과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및 (C) 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 B2. R1이 H, F 또는 Cl인 실시 형태 B1의 방법.
실시 형태 B3. R1이 H인 실시 형태 B2의 방법.
실시 형태 B4. R2가 CH3 또는 CH2CH3인 실시 형태 B1 내지 B3 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B5. R2가 CH2CH3인 실시 형태 B4의 방법.
실시 형태 B6. M이 Na 또는 K인 실시 형태 B1 내지 B5 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B7. M이 K인 실시 형태 B6의 방법.
실시 형태 B8. 강산의 알칼리 토금속염이 염화마그네슘 또는 염화칼슘인 실시 형태 B1 내지 B7 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B9. 강산의 알칼리 토금속염이 염화마그네슘인 실시 형태 B8의 방법.
실시 형태 B10. 삼차 아민 염기가 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 실시 형태 B1 내지 B9 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B11. 삼차 아민 염기가 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘 또는 N,N-다이에틸아닐린인 실시 형태 B10의 방법.
실시 형태 B12. 삼차 아민 염기가 트라이에틸아민인 실시 형태 B11의 방법.
실시 형태 B13. 비양성자성 용매가 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세트산에틸인 실시 형태 B1 내지 B12 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B14. 비양성자성 용매가 클로로벤젠 또는 아세트산에틸인 실시 형태 B13의 방법.
실시 형태 B15. 비양성자성 용매가 아세트산에틸인 실시 형태 B14의 방법.
실시 형태 B16. 단계 (A)에서, 우선, 화학식 5의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염을 비양성자성 용매의 존재하에 삼차 아민 염기와 접촉시켜, 반응 혼합물 (엔올레이트)을 생성한 다음에, 반응 혼합물 (엔올레이트)을 화학식 2의 화합물과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물의 염을 생성하는 실시 형태 B1 내지 B15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B17. 단계 (A)에서, 온도가 0 내지 50℃의 범위인 실시 형태 B16의 방법.
실시 형태 B18. 단계 (A)에서, 온도가 20 내지 50℃의 범위인 실시 형태 B17의 방법.
실시 형태 B19. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 5의 화합물의 몰 비가 1.5:1.0 내지 1.0:1.0의 범위인 실시 형태 B1 내지 B18 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B20. 화학식 2의 화합물에 대한 강산의 알칼리 토금속염의 몰 비가 3.5:1.0 내지 3.0:1.0의 범위인 실시 형태 B1 내지 B19 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B21. 화학식 2의 화합물에 대한 삼차 아민 염기의 몰 비가 3.5:1.0 내지 3.0:1.0의 범위인 실시 형태 B1 내지 B20 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B22. 단계 (B)에서, 화학식 6의 화합물의 염을 물 및 산과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 실시 형태 B1 내지 B21 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B23. 산이 염산인 실시 형태 B1 내지 B22 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B24. 단계 (B)에서, 온도가 0 내지 25℃의 범위인 실시 형태 B22 및 B23의 방법.
실시 형태 B25. 단계 (B)에서, 온도가 0 내지 15℃의 범위인 실시 형태 B24의 방법.
실시 형태 B26. 단계 (B)에서, 화학식 2의 화합물에 대한 산의 몰 비가 3.0:1.0 내지 4.0:1.0의 범위인 실시 형태 B22 내지 B25 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B27. 단계 (C)에서, 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 실시 형태 B1 내지 B26 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B28. 단계 (C)에서, 화학식 6의 화합물을 화학식 2의 화합물의 1 당량 당 적어도 1 당량의 물과 접촉시키는 실시 형태 B27의 방법.
실시 형태 B29. 단계 (C)에서, 압력 반응기에서 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키는 실시 형태 실시 형태 B27 및 B28의 방법.
실시 형태 B30. 단계 (C)에서, 온도가 130 내지 160℃의 범위인 실시 형태 B27 내지 B29 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B31. 단계 (C)에서, 화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 물과 접촉시키고, 85 내지 130℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 실시 형태 B1 내지 B26 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 B32. 단계 (C)에서, 화학식 6의 화합물을 적어도 10 몰%의 산과, 화학식 2의 화합물의 1 당량 당 적어도 2 당량의 물과 접촉시키는 실시 형태 B31의 방법.
실시 형태 B33. 단계 (C)에서, 산이 황산, 아릴설폰산, 카르복실산 또는 이들의 혼합물인 실시 형태 B31 및 B32의 방법.
실시 형태 B34. 단계 (C)에서, 산이 황산, 아세트산 또는 이들의 혼합물인 실시 형태 B31 내지 B33 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 C1. R1이 H, F, Cl 또는 Br이고; R2 및 R3가 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2이거나, R2 및 R3 기가 함께 -C(CH3)2-로서 취해 환을 형성할 수 있는 화학식 4의 화합물.
실시 형태 C2. R1이 H, F 또는 Cl이고; R2 및 R3가 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 4의 화합물.
실시 형태 C3. R1이 H이고; R2 및 R3가 CH2CH3 [1,3-다이에틸 2-(2,6-다이플루오로벤조일)프로판디오에이트 (케토형) 또는 1,3-다이에틸 2-[(2,6-다이플루오로페닐)하이드록시메틸렌]프로판디오에이트 (엔올형)로도 명명됨]인 화학식 4의 화합물.
실시 형태 C4. 발명의 요약 및 실시 형태 A1에 기재된 방법으로 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 4의 화합물.
상기 실시 형태 A1 내지 A33, B1 내지 B34 및 C1 내지 C4, 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 어떤 식으로도 조합될 수 있으며, 실시 형태에 있어서의 변수에 대한 설명은 상술한 화학식 1의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 이러한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에도 관한 것이다.
하기 반응 도식 1 내지 6에서, 화학식 1 내지 6의 화합물의 R1, R2, R3 및 M의 정의는 달리 명시되지 않는 한, 발명의 요약 및 실시 형태의 설명에서 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서, 화학식 3의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜, 화학식 4의 다이에스테르 중간체를 생성한다. 화학식 4의 다이에스테르 중간체를 가수분해시켜, 탈카르복실화하여, 화학식 1의 화합물을 얻는다. 이러한 시퀀스는 반응 도식 1, 2 및 3에 나타낸다.
본 발명의 방법의 단계 C는 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 중간체의 에스테르기의 가수분해 및 얻어진 카르복실산 작용기의 탈카르복실화에 의해 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
반응 도식 1
Figure pct00012
화학식 4의 화합물의 에스테르기의 가수분해는 물을 사용하여 중성 조건 하에 행해질 수 있다. 가수분해 반응은 광범위한 온도하에서 행해질 수 있다. 85 내지 180℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 가수분해에 사용된 온도가 낮으면 낮을수록, 반응을 완료하는데 시간이 길어질 것이다. 따라서, 가수분해를 적정한 기간 (1시간 내지 수시간 미만)에서 완료하기 위해서는 130 내지 160℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 반응은 실시예 1 및 4에서 135 내지 155℃에서 행해지며, 1 내지 2시간 내에 완료된다. 에스테르 가수분해/탈카르복실화가 물의 비점을 초과하는 온도에서 중성 조건 하에 물을 사용하여 행해지는 경우에는, 반응을 압력 반응기에서 행하는 것이 특히 유용하다. 압력 반응기는 이산화탄소를 방출하는 동안에 압력을 일정하게 유지할 수 있게 하는 배압 조절기, 및 물 또는 용매를 화학식 4의 중간체를 함유하는 반응 혼합물로 반송하는 응축기를 구비할 수 있다.
가수분해 반응은 화학식 4의 화합물의 1 당량 당 적어도 2 당량의 물을 필요로 하지만, 과량의 물이 반응 시간을 줄이는데 유용할 수 있다. 가수분해/탈카르복실화 반응은 1상의 균일 용액 또는 2상계에서 행해질 수 있다. 본 발명의 단계 C에 사용되는 용매는 단계 A 및 단계 B에 사용되는 동일한 용매일 수 있다. 수불혼화성 용매가 화학식 4의 중간체를 가용화하는데 사용될 수 있으며, 반응 혼합물을 교반하고 비등시켜, 2상계를 교반시킨다. 가수분해/탈카르복실화를 완료하고, 혼합물을 냉각시키며, 압력을 주위 압력으로 되돌리면, 화학식 1의 화합물을 함유하는 상은 2상계에서 물과 분리될 수 있다. 실시예 1은 클로로벤젠을 사용한 이러한 방법을 예증한다. 대안적으로, 화학식 4의 중간체는 단계 A의 것과는 상이한 용매에 용해될 수 있으며, 상기 용매는 수혼화성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드)일 수 있다. 그 다음에, 가수분해/-탈카르복실화는 1상계에서 행해지며, 화학식 1의 화합물은 용매 농축 또는 수불혼화성 용매 (예를 들어, 다이에틸 에테르 또는 아세트산에틸/헥산 혼합물)를 이용한 추출에 의해 회수될 수 있다. 실시예 4는 아세토니트릴을 사용한 이러한 방법을 예증한다. 반응 진행은 분취량의 통상적인 방법, 예컨대 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC, 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 최종 용액은 화학식 1의 화합물을 함유한다. 이러한 용액을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있거나, 용매 용액 중의 화학식 1의 화합물을 의도된 다음 합성 단계로 이송할 수 있다.
화학식 4의 화합물의 에스테르기의 가수분해는 물 및 산을 사용하여 산성 조건 하에 행해질 수 있다. 가수분해 반응은 광범위한 온도하에서 행해질 수 있다. 85 내지 180℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 산은 가수분해 반응을 촉진시키므로, 반응은 저온 및 주위 압력하에서 행해질 수 있다. 가수분해를 적정한 기간 (수시간)에서 완료하기 위해서는 85 내지 130℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 반응은 실시예 2 및 3에서 90 내지 100℃에서 행해지며, 4 내지 8시간 내에 완료된다. 다양한 산이 가수분해/탈카르복실화 반응에 사용될 수 있다. 유용한 산으로는 황산, 아릴설폰산, 카르복실산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 아세트산과 황산의 혼합물은 물과 병용하여 사용될 수 있으며, 문헌에 공지되어 있다 (G. A. Reynolds et.al. Organic Synthesis, 1950, 30, 70-72). 황산 및 물은 실시예 3에 예시되어 있으며, 황산/아세트산 및 물은 실시예 2에 예시되어 있다. 산은 작용을 촉진시키며, 1 당량 미만의 양으로 사용될 수 있지만, 적어도 10 몰%가 특히 유용하다. 과량의 산은 반응 시간을 줄이는데 도움이 될 수 있다. 가수분해/탈카르복실화 단계에 산을 사용하면, 산은 화학식 1의 화합물의 분리 및 단리 전에 중화될 수 있다. 유용한 방법은 유기상 및 수상에 용해하기 때문에 아세트산이 사용되는 경우에 산의 중화를 포함한다. 또 하나의 유용한 방법은 다만 황산 수용액이 사용되는 경우에는 중화없이 단지 유기상 및 수상의 분리를 포함한다. 반응 진행은 분취량의 통상적인 방법, 예컨대 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC, 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 B는 화학식 4s의 염의 산성화에 의해 화학식 4의 중성 중간체의 생성을 포함하며, 반응 도식 2에 나타낸다. 화학식 4s의 화합물 (화학식 4의 화합물의 염)은 본 발명의 단계 A의 중간 생성물이다.
반응 도식 2
Figure pct00013
본 발명의 단계 C에 사용되는 화학식 4의 화합물은 본 발명의 단계 B에서 화학식 4s의 화합물로부터 제조된다. 본 발명의 단계 A의 반응으로 얻어진 염은 화학식 4s의 화합물을 산 및 물과 접촉시켜 단계 B에서 중화되어 화학식 4의 화합물을 얻는다. 단계 B의 중화 반응에 전형적으로 사용되는 산은 무기산이다. 특히 유용한 산은 염산 및 황산이다. 중화 반응의 화학량론에 따라, 단계 A에 첨가되는 모든 당량의 염기를 적어도 프로톤화하는데 충분한 산이 첨가된다. 가장 전형적으로는 화학식 2의 화합물 (화학량론에 대한 용이하게 측정가능한 기준 시약으로서 사용됨)에 대한 산의 범위는 3.0:1.0 내지 4.0:1.0이다. 중화 반응은 가장 전형적으로는 0 내지 25℃에서 행해진다. 특히 유용한 방법은 단계 A의 반응 혼합물을 0 내지 15℃로 냉각시켜, 산수용액을 첨가하는 것이다. 또 하나의 유용한 방법은 냉각된 반응 혼합물을 산수용액을 포함하는 분리 용기에 붓는 것이다. 이러한 방법에 의해, 중화를 조절하여, 화학식 4의 중성 중간 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명의 단계 A에서 제조된 화학식 4s의 염은 비양성자성 용매에서 중화된다. 중화가 완료된 후에, 화학식 4의 화합물을 함유하는 비양성자성 용매는 단계 C로 이송될 수 있거나, 오일로서의 화학식 4의 중간 화합물을 분리하도록 농축될 수 있다. 실시예 1 내지 3 및 6 내지 10은 단계 A, B 및 C (클로로벤젠)에서 동일한 용매의 사용을 예시한다. 실시예 4는 초기의 비양성자성 용매 중에서의 단계 A 및 B, 그 다음에 단계 C에서 용매 변화를 예시한다. 화학식 4의 중간 화합물은 실시예 12에 예시된 바와 같이, 분리되어 특성화될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 A는 반응 도식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 화합물의 엔올레이트와 화학식 2의 산염화물 화합물의 반응에 의해 화학식 4s의 염 화합물을 얻는 것을 포함한다.
반응 도식 3
Figure pct00014
본 발명의 단계 A의 시약은 다양한 순서로 배합되어, 화학식 4의 중간체의 염 (화학식 4s)을 제조할 수 있다. 특히 유용한 방법은 먼저, 화학식 3의 화합물의 엔올레이트를 제조한 다음에, 이것에 화학식 2의 화합물을 첨가하는 것이다. 화학식 3의 화합물의 엔올레이트의 제법은 다양한 반응물의 첨가 순서로 행해질 수 있다. 특히 유용한 방법은 먼저, 화학식 3의 화합물을 강산의 알칼리 토금속염으로 처리한 다음에, 삼차 아민 염기를 첨가하는 것이다. 전형적으로, 화학식 3의 화합물을 비양성자성 용매에 용해시켜, 강산의 알칼리 토금속염 및 삼차 아민 염기의 순으로 처리하고, 혼합물을 15 내지 60분간 교반하여, 화학식 3의 화합물의 엔올레이트를 생성할 수 있다. 그 다음에, 화학식 2의 화합물을 엔올레이트 용액에 첨가하고, 반응물을 수시간 교반하여, 화학식 4의 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 4의 중간체는 매우 산성을 나타내며, 존재하는 염기와 반응하여, 화학식 4s의 염을 생성한다.
전형적으로는 강산의 알칼리 토금속염은 염화마그네슘 또는 염화칼슘이며, 가장 전형적으로는 염화마그네슘이 사용된다. 단계 A에 사용되는 방법은 염화마그네슘이 사용되는 경우에 마그네슘 엔올레이트를 생성하는 것을 제시한다 (M. W. Rathke et al., Journal of Organic Chemistry 1985, 50, 2622-2624). 강산의 알칼리 토금속염은 삼차 아민 염기에 의해 화학식 3의 다이에스테르 화합물을 완전히 탈프로톤화를 가능하게 하는데 중요하다. 염화칼슘이 염화마그네슘의 대안으로서 사용될 수 있다 (DE 4138616, 5/27/1993). 단계 A의 방법에서의 유용한 삼차 아민 염기로는 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린을 들 수 있다. 트라이부틸아민, 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘 및 N,N-다이에틸아닐린의 사용은 실시예 6 내지 10에 예시되어 있다. 트라이에틸아민은 삼차 아민 염기로서 특히 유용하며, 실시예 1 내지 4에 예시되어 있다.
단계 A의 반응은 비양성자성 용매의 존재하에 행해진다. 유용한 비양성자성 용매로는 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 아세트산에틸을 들 수 있다. 클로로벤젠 및 아세트산에틸이 특히 유용한데, 왜냐하면 이들은 또한 수불혼화성을 나타내며, 본 발명의 방법의 단계 B 및 C 동안에 수상으로부터의 화학식 4의 중간체 및 화학식 1의 생성물의 분리를 용이하게 하기 때문이다. 클로로벤젠은 또한 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하는 것을 포함하는 가수분해 단계 C에 유용한 특성인 비교적 높은 비점의 이점을 갖는다. 비양성자성 용매로서의 클로로벤젠의 사용은 실시예 1에 예시되어 있다. 비양성자성 용매로서의 아세트산에틸의 사용은 실시예 4에 예시되어 있다.
본 발명의 방법의 단계 A에 유용한 온도 범위는 0 내지 25℃이다. 이러한 온도 범위는 화학식 3의 화합물과 강산의 알칼리 토금속염 및 삼차 아민 염기의 반응과, 추가로 얻어진 엔올레이트와 화학식 2의 산염화물의 반응에 유용하다. 엔올레이트의 생성 및 엔올레이트와 산염화물의 반응은 온도 범위의 하한 (0 내지 5℃) 또는 온도 범위의 상한 (20 내지 25℃)에서 행해질 수 있다. 또 하나의 유용한 반응 방법은 온도 범위의 상한에서 엔올레이트를 생성하여, 이를 온도 범위의 하한에서 산염화물과 반응시키는 것이다. 외부 냉각은 반응 혼합물을 25℃ 미만으로 유지하도록 대규모로 행해질 필요가 있을 것이다.
화학식 2의 산염화물에 관하여 반응의 화학량론적 양을 측정한다. 화학식 2의 산염화물은 보통 가장 비싼 시약으로, 단계 A의 한정 시약으로 간주되는 반면에, 화학식 3의 화합물은 보통 보다 저렴하며 시판되고 있다. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 3의 화합물의 비율의 유용한 범위는 1.5:1.0 내지 1.0:1.0이다. 1.5:1.0 내지 1.2:1.0의 범위의 비율이 특히 유용한데, 화학식 2의 화합물의 완전 반응을 보장하기 때문이다. 화학식 2의 화합물에 대한 강산의 알칼리 토금속염 (통상 염화마그네슘)의 유용한 비율은 3.5:1.0 내지 3.0:1.0이다. 또한, 화학식 2의 화합물에 대한 삼차 아민 염기의 유용한 비율은 3.5:1.0 내지 3.0:1.0이다. 화학식 3의 말로네이트에 대하여, 과량의 삼차 아민 염기는 엔올레이트의 완전 생성 및 화학식 2의 화합물의 화학식 4의 중간체로의 완전 전환을 보장한다. 또한 화학식 4의 산성 중간체와 반응시켜 화학식 4s의 염을 생성하도록 여분의 당량의 염기를 제공한다.
화학식 4s의 염의 완전 생성은 반응 혼합물 분취량의 산성화, 및 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR과 같은 통상적인 방법에 의한 분석에 의해 결정될 수 있다. 그 다음에, 화학식 4s의 염을 함유하는 용액은 본 발명의 방법의 단계 B에서와 같이 처리될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식 5의 화합물과 화학식 2의 화합물을 반응시켜, 화학식 6의 모노에스테르 중간체를 생성한다. 화학식 6의 모노에스테르 중간체를 가수분해시켜, 탈카르복실화하여, 화학식 1의 화합물을 얻는다. 이러한 시퀀스는 반응 도식 4, 5 및 6에 나타낸다.
본 발명의 방법의 단계 C는 반응 도식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 중간체의 에스테르기의 가수분해 및 얻어진 카르복실산 작용기의 탈카르복실화에 의해 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 포함한다.
반응 도식 4
Figure pct00015
화학식 6의 화합물의 에스테르기의 가수분해는 물을 사용하여 중성 조건 하에 행해질 수 있다. 가수분해 반응은 광범위한 온도하에서 행해질 수 있다. 85 내지 180℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 가수분해에 사용된 온도가 낮으면 낮을수록, 반응을 완료하는데 시간이 길어질 것이다. 따라서, 가수분해를 적정한 기간 (1시간 내지 수시간 미만)에서 완료하기 위해서는 130 내지 160℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 반응은 실시예 5 및 11에서 135 내지 155℃에서 행해지며, 1 내지 2시간 내에 완료된다. 에스테르 가수분해/탈카르복실화가 물의 비점을 초과하는 온도에서 중성 조건 하에 물을 사용하여 행해지는 경우에는, 반응을 압력 반응기에서 행하는 것이 특히 유용하다. 압력 반응기는 이산화탄소를 방출하는 동안에 압력을 일정하게 유지할 수 있게 하는 배압 조절기, 및 물 또는 용매를 화학식 6의 중간체를 함유하는 반응 혼합물로 반송하는 응축기를 구비할 수 있다.
가수분해 반응은 화학식 6의 화합물의 1 당량 당 적어도 1 당량의 물을 필요로 하지만, 과량의 물이 반응 시간을 줄이는데 유용할 수 있다. 가수분해/탈카르복실화 반응은 1상의 균일 용액 또는 2상계에서 행해질 수 있다. 본 발명의 단계 C에 사용되는 용매는 단계 A 및 단계 B에 사용되는 동일한 용매일 수 있다. 수불혼화성 용매가 화학식 6의 중간체를 가용화하는데 사용될 수 있으며, 반응 혼합물을 교반하고 비등시켜, 2상계를 교반시킨다. 가수분해/탈카르복실화를 완료하고, 혼합물을 냉각시키며, 압력을 주위 압력으로 되돌리면, 화학식 1의 화합물을 함유하는 상은 2상계에서 물과 분리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 6의 중간체는 단계 A의 것과는 상이한 용매에 용해될 수 있으며, 상기 용매는 수혼화성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드)일 수 있다. 그 다음에, 가수분해/탈카르복실화는 1상계에서 행해지며, 화학식 1의 화합물은 용매 농축 또는 수불혼화성 용매 (예를 들어, 다이에틸 에테르 또는 아세트산에틸/헥산 혼합물)를 이용한 추출에 의해 회수될 수 있다. 실시예 5 및 11은 각각, 아세토니트릴 및 N,N-다이메틸포름아미드를 이용한 이러한 방법을 예시한다. 반응 진행은 분취량의 통상적인 방법, 예컨대 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC, 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 최종 용액은 화학식 1의 화합물을 함유한다. 이러한 용액을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 분리할 수 있거나, 용매 용액 중의 화학식 1의 화합물을 의도된 다음 합성 단계로 이송할 수 있다.
화학식 6의 화합물의 에스테르기의 가수분해는 물 및 산을 사용하여 산성 조건 하에 행해질 수 있다. 가수분해 반응은 광범위한 온도하에서 행해질 수 있다. 85 내지 180℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 산은 가수분해 반응을 촉진시키므로, 반응은 저온 및 주위 압력하에서 행해질 수 있다. 가수분해를 적정한 기간 (수시간)에서 완료하기 위해서는 85 내지 130℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 다양한 산이 가수분해/탈카르복실화 반응에 사용될 수 있다. 유용한 산으로는 황산, 아릴설폰산, 카르복실산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 아세트산과 황산의 혼합물은 물과 병용하여 사용될 수 있으며, 문헌에 공지되어 있다 (G. A. Reynolds et.al. Organic Synthesis, 1950, pages 70-72). 산은 작용을 촉진시키며, 1 당량 미만의 양으로 사용될 수 있지만, 적어도 10 몰%가 특히 유용하다. 과량의 산은 반응 시간을 줄이는데 도움이 될 수 있다. 가수분해/탈카르복실화 단계에 산을 사용하면, 산은 화학식 1의 화합물의 분리 및 단리 전에 중화될 수 있다. 반응 진행은 분취량의 통상적인 방법, 예컨대 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC, 및 1H NMR 분석에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 B는 화학식 6s의 염의 산성화에 의해 화학식 6의 중성 중간체의 생성을 포함하며, 반응 도식 5에 나타낸다. 화학식 6s의 화합물 (화학식 6의 화합물의 염)은 본 발명의 단계 A의 중간 생성물이다.
반응 도식 5
Figure pct00016
본 발명의 단계 C에 사용되는 화학식 6의 화합물은 본 발명의 단계 B에서 화학식 6s의 화합물로부터 제조된다. 본 발명의 단계 A의 반응으로 얻어진 염은 화학식 6s의 화합물을 산 및 물과 접촉시켜 단계 B에서 중화되어 화학식 6의 화합물을 얻는다. 단계 B의 중화 반응에 전형적으로 사용되는 산은 무기산이다. 특히 유용한 산은 염산 및 황산이다. 중화 반응의 화학량론에 따라, 단계 A에 첨가되는 모든 당량의 염기를 적어도 프로톤화하는데 충분한 산이 첨가된다. 가장 전형적으로는 화학식 2의 화합물 (화학량론에 대한 용이하게 측정가능한 기준 시약으로서 사용됨)에 대한 산의 범위는 3.0:1.0 내지 4.0:1.0이다. 중화 반응은 가장 전형적으로는 0 내지 25℃에서 행해진다. 특히 유용한 방법은 단계 A의 반응 혼합물을 0 내지 15℃로 냉각시켜, 산수용액을 첨가하는 것이다. 또 하나의 유용한 방법은 냉각된 반응 혼합물을 산수용액을 포함하는 분리 용기에 붓는 것이다. 이러한 방법에 의해, 중화를 조절하여, 화학식 6의 중성 중간 화합물을 얻을 수 있다. 본 발명의 단계 A에서 제조된 화학식 6s의 염은 비양성자성 용매에서 중화된다. 중화가 완료된 후에, 화학식 6의 화합물을 함유하는 비양성자성 용매는 단계 C로 이송될 수 있거나, 오일로서의 화학식 6의 중간 화합물을 분리하도록 농축될 수 있다. 실시예 5 및 11은 초기의 비양성자성 용매 중에서의 단계 A 및 B, 그 다음에 단계 C에서의 용매 변화를 예시한다. 화학식 6의 중간 화합물은 분리되어 특성화될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 A는 반응 도식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 5의 화합물의 엔올레이트와 화학식 2의 산염화물 화합물의 반응에 의해 화학식 6s의 염 화합물을 얻는 것을 포함한다.
반응 도식 6
Figure pct00017
본 발명의 단계 A의 시약은 다양한 순서로 배합되어, 화학식 6의 중간체의 염 (화학식 6s)을 제조할 수 있다. 특히 유용한 방법은 먼저, 화학식 5의 화합물의 엔올레이트를 제조한 다음에, 이것에 화학식 2의 화합물을 첨가하는 것이다. 화학식 5의 화합물의 엔올레이트의 제법은 다양한 반응물의 첨가 순서로 행해질 수 있다. 특히 유용한 방법은 먼저, 화학식 5의 화합물을 강산의 알칼리 토금속염으로 처리한 다음에, 삼차 아민 염기를 첨가하는 것이다. 전형적으로, 화학식 5의 화합물을 비양성자성 용매에 용해시켜, 강산의 알칼리 토금속염 및 삼차 아민 염기의 순으로 처리하고, 혼합물을 15 내지 60분간 교반하여, 화학식 5의 화합물의 엔올레이트를 생성할 수 있다. 그 다음에, 화학식 2의 화합물을 엔올레이트 용액에 첨가하고, 반응물을 수시간 교반하여, 화학식 6의 중간체를 생성할 수 있다. 화학식 6의 중간체는 산성을 나타내며, 존재하는 염기와 반응하여, 화학식 6s의 염을 생성한다.
화학식 5의 화합물의 변수 M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨일 수 있다. 유기 용매 중에서의 이의 높은 용해도로 인해, 화학식 5의 화합물에 대하여 칼륨 카운터 양이온을 사용하는 것이 특히 유용하다.
전형적으로는 강산의 알칼리 토금속염은 염화마그네슘 또는 염화칼슘이며, 가장 전형적으로는 염화마그네슘이 사용된다. 강산의 알칼리 토금속염은 삼차 아민 염기에 의해 화학식 5의 모노에스테르 화합물을 완전히 탈프로톤화를 가능하게 하는데 중요하다. 삼차 아민 염기의 사용으로, 당업계에 공지된 다른 염기보다 온화한 반응 조건을 사용할 수 있게 된다 (A. Hashimoto et al., Org . Process Res . Dev. 2007, 11, 389-398). 단계 A의 방법에 대한 유용한 삼차 아민 염기로는 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린을 들 수 있다. 트라이에틸아민은 삼차 아민 염기로서 특히 유용하며, 실시예 5 및 11에 예시되어 있다.
단계 A의 반응은 비양성자성 용매의 존재하에 행해진다. 유용한 비양성자성 용매로는 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 아세트산에틸을 들 수 있다. 클로로벤젠 및 아세트산에틸이 특히 유용한데, 왜냐하면 이들은 또한 수불혼화성을 나타내며, 본 발명의 방법의 단계 B 및 C 동안에 수상으로부터의 화학식 6의 중간체 및 화학식 1의 생성물의 분리를 용이하게 하기 때문이다. 아세트산에틸 및 테트라하이드로푸란은 또한 비교적 극성의 이점을 가지며, 화학식 5의 화합물, 이의 2가 음이온 엔올레이트 및 화학식 6s의 2가 음이온 화합물을 더욱더 잘 가용화할 수 있다. 비양성자성 용매로서의 아세트산에틸과 테트라하이드로푸란의 혼합물의 사용이 실시예 5에 예시되어 있다. 비양성자성 용매로서의 아세트산에틸의 사용이 실시예 11에 예시되어 있다.
본 발명의 방법의 단계 A에 유용한 온도 범위는 0 내지 50℃이다. 이러한 온도 범위는 화학식 5의 화합물과 강산의 알칼리 토금속염 및 삼차 아민 염기의 반응과, 추가로 얻어진 엔올레이트와 화학식 2의 산염화물의 반응에 유용하다. 엔올레이트의 생성은 전형적으로 2가 음이온 종류의 생성에 따른 문제 때문에, 온도 범위의 상한 (20 내지 50℃)에서 행해진다. 엔올레이트와 산염화물의 반응은 전형적으로 온도 범위의 하한 (0 내지 5℃)에서 행해진다. 외부 냉각은 반응 혼합물을 25℃ 미만으로 유지하도록 대규모로 행해질 필요가 있을 것이다.
화학식 2의 산염화물에 관하여 반응의 화학량론적 양을 측정한다. 화학식 2의 산염화물은 보통 가장 비싼 시약으로, 단계 A의 한정 시약으로 간주되는 반면에, 화학식 5의 화합물은 보통 보다 저렴하며 시판되고 있다. 화학식 2의 화합물에 대한 화학식 5의 화합물의 비율에 대한 유용한 범위는 1.5:1.0 내지 1.0:1.0이다. 1.5:1.0 내지 1.2:1.0의 범위의 비율은 특히 유용한데, 화학식 2의 화합물의 완전 반응을 보장하기 때문이다. 화학식 2의 화합물에 대한 강산의 알칼리 토금속염 (통상 염화마그네슘)의 유용한 비율은 3.5:1.0 내지 3.0:1.0이다. 또한, 화학식 2의 화합물에 대한 삼차 아민 염기의 유용한 비율은 3.5:1.0 내지 3.0:1.0이다. 화학식 5의 에스테르/카르복실레이트에 대하여, 과량의 삼차 아민 염기는 엔올레이트의 완전 생성 및 화학식 2의 화합물의 화학식 6의 중간체로의 완전 전환을 보장한다. 또한 화학식 6의 산성 중간체와 반응시켜 화학식 6s의 염을 생성하도록 여분의 당량의 염기를 제공한다.
화학식 6s의 염의 완전 생성은 반응 혼합물 분취량의 산성화, 및 얇은 층 크로마토그래피, GC, HPLC 및 1H NMR과 같은 통상적인 방법에 의한 분석에 의해 결정될 수 있다. 그 다음에, 화학식 6s의 염을 함유하는 용액은 본 발명의 방법의 단계 B에서와 같이 처리될 수 있다.
더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예에서의 단계들은 전체 합성 변환에서의 각각의 단계에 있어서의 절차를 예시하며, 각각의 단계에 있어서의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에서 설명되는 특정 예비 실행에 의해 제조되었을 필요는 없을 수도 있다.
DAD/UV 검출기 및 역상 컬럼 (애질런트 이클립스 (Agilent Eclipse) XDB-C8 (4.6 x 150) mm, 5 μm, Part. No. 993967-906)을 구비한 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여, HPLC 분석을 행하였다. 유량은 1.0 mL/min이고, 런 타임은 25분이며, 주입량은 3.0 μL이고, 컬럼 온도는 40℃이었다. 이동상 A는 0.075% 오르토인산 (aq)이고, 이동상 B는 아세토니트릴 (HPLC용)이었다. wt%의 측정에 있어서, 시험 샘플의 농도를 표준 샘플에 대하여 보정하였다.
1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 나타내고, 19F NMR 스펙트럼은 CFCl3로부터의 업필드 (ppm)로 나타내며; "s"는 싱글릿을 의미하고, "d"는 더블릿을 의미하며, "t"는 트라이플릿을 의미하고, "q"는 콰르텟을 의미하며, "m"은 멀티플렛을 의미하고, "dd"는 더블릿 오브 더블릿 (doublet of doublets)을 의미하며, "dt"는 더블릿 오브 트라이플릿 (doublet of triplets)을 의미하고, "br"는 브로드를 의미한다.
실시예 1
2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (167 g, 1.75 mol)을 클로로벤젠 (500 mL) 중의 말론산다이에틸 (125 g, 780 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 내부 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 트라이에틸아민 (238 mL, 1.71 mol)을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 클로로벤젠 (100 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (100 g, 565 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 슬러리를 1N 염산 (2000 mL)에 부었다. 2상 혼합물을 주위 온도로 되돌아가게 하여, 상을 분리하였다. 클로로벤젠 (하부) 상을 제거하여, 응축기 및 배압 조절기를 구비한 압력 반응기로 옮겼다. 물 (200 mL)을 혼합물에 첨가하여, 반응물을 밀봉하였다. 반응물을 교반하여, 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 상을 분리하여, 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 이러한 용액에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 84.6 g (96%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 2
2,6-다이플루오로아세토페논의 제조: 황산/아세트산을 이용한 가수분해
염화마그네슘 (167 g, 1.75 mol)을 클로로벤젠 (500 mL) 중의 말론산다이에틸 (125 g, 780 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 내부 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 트라이에틸아민 (238 mL, 1.71 mol)을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 클로로벤젠 (100 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (100 g, 565 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 슬러리를 1N 염산 (2000 mL)에 부었다. 2상 혼합물을 주위 온도로 되돌아가게 하여, 상을 분리하였다. 상을 분리하였다. 일부의 클로로벤젠 상 (76 g)에, 진한 황산 (10 mL)과 60% 아세트산 수용액 (35 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 91 내지 94℃로 가열하여, 주위 온도로 냉각시킨 다음에, 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조절하였다. 상을 분리하여, 수상을 다시 클로로벤젠으로 추출하였다. 클로로벤젠 상을 합해, 수세하였다. 합한 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 7.57 g (87%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 3
2,6-다이플루오로아세토페논의 제조: 황산을 이용한 가수분해
염화마그네슘 (167 g, 1.75 mol)을 클로로벤젠 (500 mL) 중의 말론산다이에틸 (125 g, 780 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 내부 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 트라이에틸아민 (238 mL, 1.71 mol)을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 클로로벤젠 (100 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (100 g, 565 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 슬러리를 1N 염산 (2000 mL)에 부었다. 2상 혼합물을 주위 온도로 되돌아가게 하여, 상을 분리하였다. 상을 분리하였다. 일부의 클로로벤젠 상 (76 g)에, 75% 황산 수용액 (40 g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여, 4시간 동안 91 내지 94℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 상을 분리하였다. 클로로벤젠 상을 제거하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 7.36 g (85%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 4
2,6-다이플루오로아세토페논의 제조: 아세토니트릴/물을 이용한 가수분해
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 아세트산에틸 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 트라이에틸아민 (2.35 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시켜, 아세트산에틸 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료 시에, 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 약 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 슬러리를 1N 염산 (50 mL)으로 처리하여, 아세트산에틸 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체를 함유하는 무색 오일 (1.97 g)을 얻었다. 오일을 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시켜, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 압력 반응기에 옮겨 밀봉하였다. 중간체 용액을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 상기 용액에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 874 mg (100%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 5
말론산에틸, 칼륨염을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
말론산에틸, 칼륨염 (13.4 g, 77 mmol), 염화마그네슘 (16.5 g, 173 mmol), 아세트산에틸 (40 mL) 및 테트라하이드로푸란 (60 mL)을 합해, 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 트라이에틸아민 (23.5 mL, 167 mmol)을 첨가하였다. 반응 슬러리를 50℃로 가열하여, 1시간 동안 유지한 다음에, 다시 0℃로 냉각시켰다. 아세트산에틸 (25 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (10.0 g, 56 mmol)의 용액을 내부 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 55분간에 걸쳐서 슬러리에 서서히 첨가하였다. 첨가 종료 시에, 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 1N 염산 (200 mL)으로 처리하였다. 투명한 2상 혼합물을 주위 온도로 되돌아가게 하여, 추가의 아세트산에틸 (100 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하여, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체를 함유하는 황색 오일 잔류물 (15.46 g)을 얻었다. 오일을 아세토니트릴 (100 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켜, 응축기 및 배압 조절기를 구비한 압력 반응기에 옮겼다. 반응 혼합물을 압력 반응기에 밀봉하고, 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 용액에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 8.60 g (99%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 6
염기로서 피리딘을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 피리딘 (1.35 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 클로로벤젠 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 1℃ 미만으로 유지하면서 약 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 약 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (20 mL)으로 처리하여, 물 (80 mL)로 희석하였다. 상을 분리하여, 클로로벤젠 (하부) 상을 압력 반응기에 옮겼다. 물 (2 mL)을 반응기에 첨가하여, 반응기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 혼합물을 추가의 물 및 클로로벤젠으로 희석하여, 상을 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 505 mg (58%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 7
염기로서 2,6-루티딘을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 2,6-루티딘 (1.93 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 클로로벤젠 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 1℃ 미만으로 유지하면서 약 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 약 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산 (50 mL)으로 처리하여, 물 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하여, 클로로벤젠 (하부) 상을 압력 반응기에 옮겼다. 물 (2 mL)을 반응기에 첨가하여, 반응기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 혼합물을 추가의 물 및 클로로벤젠으로 희석하여, 상을 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 859 mg (99%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 8
염기로서 2-피콜린을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 2-피콜린 (1.68 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 클로로벤젠 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 1℃ 미만으로 유지하면서 약 10분간에 걸쳐서 반응물에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 약 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산 (50 mL)으로 처리하여, 물 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하여, 클로로벤젠 (하부) 상을 압력 반응기에 옮겼다. 물 (2 mL)을 반응기에 첨가하여, 반응기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 혼합물을 추가의 물 및 클로로벤젠으로 희석하여, 상을 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 층을 분리하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 697 mg (80%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 9
염기로서 N , N -다이에틸아닐린을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. N,N-다이에틸아닐린 (2.65 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 클로로벤젠 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 1℃ 미만으로 유지하면서 약 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켜, 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산 (50 mL)으로 처리하여, 물 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하여, 클로로벤젠 (하부) 상을 압력 반응기에 옮겼다. 물 (2 mL)을 반응기에 첨가하여, 반응기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 혼합물을 추가의 물 및 클로로벤젠으로 희석하여, 상을 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 876 mg (100%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 10
염기로서 트라이부틸아민을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조
염화마그네슘 (1.65 g, 17.3 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (1.24 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 트라이부틸아민 (1.98 mL, 16.7 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 추가로 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 클로로벤젠 (5 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 내부 온도를 1℃ 미만으로 유지하면서 약 10분간에 걸쳐서 반응물에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (50 mL)으로 처리하여, 물 (50 mL)로 희석하였다. 상을 분리하여, 클로로벤젠 (하부) 상을 압력 반응기에 옮겼다. 물 (2 mL)을 반응기에 첨가하여, 반응기를 밀봉하였다. 반응물을 교반하여, 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜, 잔류 압력을 방출하였다. 반응 혼합물을 추가의 물 및 클로로벤젠으로 희석하여, 상을 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 클로로벤젠 상에 대하여 HPLC wt% 분석을 행한 바, 2,6-다이플루오로아세토페논 701 mg (81%)을 얻은 것으로 나타났다.
실시예 11
말론산에틸, 칼륨염을 이용한 2,6-다이플루오로아세토페논의 또 하나의 제조
염화마그네슘 (16.5 g, 173 mmol)을 아세트산에틸 (80 mL) 중의 말론산에틸, 칼륨염 (13.4 g, 77 mmol)의 슬러리에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (23.5 mL, 167 mmol)을 첨가하여, 슬러리를 50℃로 가열하여, 2시간 동안 유지하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시켜, 아세트산에틸 (25 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (10.0 g, 56 mmol)의 용액을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (200 mL)으로 처리하여, 아세트산에틸 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 중간체를 함유하는 담황색 오일 (15.25 g)을 얻었다. 오일을 N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시켜, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하여, 약 2시간 동안 가열 환류 (135℃)시킨 다음에, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하여, 5:1 헥산:아세트산에틸 혼합물 250 mL 부분으로 2회 추출하였다. 유기상을 합해, MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물 및 잔류 N,N-다이메틸포름아미드를 함유하는 황색 오일 (9.11 g)을 얻었다. 오일을 아세트산에틸 (100 mL)에 용해시켜, 1N 염산 100 mL 부분으로 2회 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 황색 오일 (6.54 g, 75% 수율)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.45 -7.35 (m, 1H), δ 7.00- 6.91 (m, 2H), δ 2.61 (t, J = 1.8 ㎐, 3H).
19F NMR (CDCl3) δ -112.02 ppm (m).
실시예 12
1,3-다이에틸 2-(2,6-다이플루오로벤조일)프로판디오에이트 (케토) 및 1,3-다이에틸 2-[(2,6-다이플루오로페닐)하이드록시메틸렌]프로판디오에이트 (엔올) (화학식 4의 화합물)의 제조 및 분리
염화마그네슘 (6.7 g, 70 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중의 말론산다이에틸 (5 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하여, 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 첨가 시에 내부 온도를 25 내지 27℃로 유지하도록 외부 냉각과 함께 트라이에틸아민 (9.5 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 추가로 30분간 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. 첨가 시에 내부 온도를 0 내지 3℃로 유지하면서, 클로로벤젠 (4 mL) 중의 2,6-다이플루오로벤조일 클로라이드 (4 g, 22 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 종료 시에, 반응물을 주위 온도로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켜, 1N 염산 (80 mL)에 부었다. 2상 혼합물을 주위 온도로 되돌아가게 하여, 상을 분리하였다. 클로로벤젠 (하부) 상을 분리하였다. 중간체를 분취용 HPLC로 클로로벤젠 상으로부터 분리하여, 약 5:1 엔올:케토형의 토토머의 혼합물로서 GC (A%)에 의해서는 순도 91.56%, HPLC (A%)에 의해서는 순도 98.32%로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) (혼합물) δ 7.53 -7.35 (m, 1H), δ 7.02-6.91 (m, 2H);
(케토) δ 5.12 (s, 1H), δ 4.28 (q, J = 7.2 ㎐, 4H), δ 1.28 (t, J = 7.2 ㎐, 6H);
19F NMR (CDCl3) δ -110.57 ppm (m).
(엔올) δ 13.85 (s, 1H), δ 4.38 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), δ 4.02 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), δ 1.38 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), δ 0.97 (t, J = 7.3 ㎐, 3H);
19F NMR (CDCl3) δ -111.97 ppm (m).
표 1은 본 발명의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특정 변환을 예시한다.
[표 1]
Figure pct00018
Figure pct00019
표 2는 본 발명의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특정 변환을 예시한다.
[표 2]
Figure pct00020
Figure pct00021
도 3은 본 발명의 방법에서 생성되는 화학식 4의 특정한 중간 화합물을 예시한다. 상술한 바와 같이, 몇몇의 화학식 4의 화합물의 토토머가 있으며, 하나의 토토머의 예가 화학식 4의 화합물에 이용가능한 모든 토토머를 나타내는 것을 의미한다.
[표 3]
Figure pct00022
Figure pct00023

Claims (22)

  1. (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 3의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물의 염을 생성하는 단계,
    (B) 화학식 4의 화합물의 염을 물 및 산과 접촉시켜, 화학식 4의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및
    (C) 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00024

    Figure pct00025

    Figure pct00026

    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2이거나, R2 및 R3 기는 함께 -C(CH3)2-로서 취해 환을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 H이고; R2 및 R3는 CH2CH3인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 강산의 알칼리 토금속염은 염화마그네슘인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 삼차 아민 염기는 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 삼차 아민 염기는 트라이에틸아민인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 비양성자성 용매는 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세트산에틸인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 비양성자성 용매는 클로로벤젠인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 (C)에서, 압력 반응기에서 화학식 4의 화합물을 물과 접촉시키고, 온도가 130 내지 160℃의 범위인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 단계 (C)에서, 화학식 4의 화합물을 산의 존재하에 물과 접촉시키고, 85 내지 130℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 (C)에서, 산은 황산, 아세트산 또는 이들의 혼합물인 방법.
  11. 화학식 4의 화합물:
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH=CH2이거나, R2 및 R3 기는 함께 -C(CH3)2-로서 취해 환을 형성할 수 있다.
  12. 제 11 항에 있어서, 1,3-다이에틸 2-[(2,6-다이플루오로페닐)-하이드록시메틸렌]프로판디오에이트인 화합물.
  13. (A) 화학식 2의 화합물을 삼차 아민 염기 및 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 5의 화합물 및 강산의 알칼리 토금속염과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물의 염을 생성하는 단계,
    (B) 화학식 6의 화합물의 염을 산 및 물과 접촉시켜, 화학식 6의 화합물 또는 이의 토토머를 생성하는 단계, 및
    (C) 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키고, 85 내지 180℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032

    상기 식에서,
    R1은 H, F, Cl 또는 Br이고;
    R2는 CH3, CH2CH3 또는 CH2CH=CH2이며;
    M은 Li, Na 또는 K이다.
  14. 제 13 항에 있어서, R1은 H이고, R2는 CH2CH3이며, M은 K인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 강산의 알칼리 토금속염은 염화마그네슘인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 삼차 아민 염기는 트라이부틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-다이메틸아닐린 및 N,N-다이에틸아닐린으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 삼차 아민 염기는 트라이에틸아민인 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 비양성자성 용매는 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세트산에틸인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 비양성자성 용매는 아세트산에틸인 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 단계 (C)에서, 압력 반응기에서 화학식 6의 화합물을 물과 접촉시키고, 온도가 130 내지 160℃의 범위인 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 단계 (C)에서, 화학식 6의 화합물을 산의 존재하에 물과 접촉시키고, 85 내지 130℃의 범위의 온도로 가열하여, 화학식 1의 화합물을 얻는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 단계 (C)에서, 산은 황산, 아세트산 또는 이들의 혼합물인 방법.
KR1020147018387A 2011-12-05 2012-11-15 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법 KR20140107364A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161566861P 2011-12-05 2011-12-05
US61/566,861 2011-12-05
PCT/US2012/065158 WO2013085686A1 (en) 2011-12-05 2012-11-15 Method for preparing 2,6-difluoroacetophenones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140107364A true KR20140107364A (ko) 2014-09-04

Family

ID=47278535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147018387A KR20140107364A (ko) 2011-12-05 2012-11-15 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20140288316A1 (ko)
EP (1) EP2788312A1 (ko)
JP (1) JP2015500281A (ko)
KR (1) KR20140107364A (ko)
CN (1) CN103958454A (ko)
AU (1) AU2012348301A1 (ko)
BR (1) BR112014013511A2 (ko)
IL (1) IL232630A0 (ko)
MX (1) MX2014006623A (ko)
TW (1) TW201323392A (ko)
WO (1) WO2013085686A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047000B (zh) * 2017-12-13 2020-07-14 衢州康鹏化学有限公司 一种五氟苯酚的制备方法
CN108445136A (zh) * 2018-03-20 2018-08-24 常州市盛辉药业有限公司 一种高效液相色谱法分离测定2，4-二氯苯乙酮和2，6-二氯苯乙酮异构体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3872089A (en) * 1971-05-14 1975-03-18 Hoffmann La Roche Substituted thienodiazepines
DE4138616A1 (de) 1991-11-25 1993-05-27 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen
JP2003002863A (ja) * 2001-06-25 2003-01-08 Nippon Soda Co Ltd 安息香酸類の製造方法および新規化合物
DE10240262A1 (de) * 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012348301A2 (en) 2014-05-22
WO2013085686A1 (en) 2013-06-13
IL232630A0 (en) 2014-06-30
AU2012348301A1 (en) 2014-05-15
JP2015500281A (ja) 2015-01-05
MX2014006623A (es) 2014-07-09
TW201323392A (zh) 2013-06-16
BR112014013511A2 (pt) 2017-06-13
US20140288316A1 (en) 2014-09-25
EP2788312A1 (en) 2014-10-15
CN103958454A (zh) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6647268B2 (ja) ハロゲン化環式化合物の合成方法
RU2545021C1 (ru) Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов
KR20140107364A (ko) 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법
EP3608324B1 (en) Method for preparing 2-arylmalonamide and applications of this method
JP2001081065A (ja) ［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−酢酸及びそのアルキルエステル及びジアルキル［ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−マロネートを製造する方法
CS207797B2 (en) Method of making the derivatives of the clorstyrylpropan carboxyl acid
JP5186115B2 (ja) ２‐置換ベンジル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体及びそれらの製造方法
JPH0770037A (ja) シアノアシルシクロプロパン化合物の製造方法とそれに用いる２−シアノアシル−４−ブタノリド化合物
CA2204964A1 (en) A method for preparing 3-amino substituted crotonates
JPH01125345A (ja) プロペン酸誘導体の製造方法
CN104592249B (zh) 一种氯吡格雷游离碱的制备方法
JP6723817B2 (ja) （トリフルオロメチル）マロン酸エステルの製造方法
RU2702121C1 (ru) Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
JP2010168376A (ja) ５−ブロモ−２−（１−（置換アミノ）エチル）安息香酸エステルの新規製造法
JP6782632B2 (ja) アセト酢酸エステルアルカリ塩の製造方法および脂肪族ジケトンの製造方法
IL305608A (en) Process for preparing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate
JP4171965B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
WO2005014519A1 (en) Process for the preparation of geminal difluoroalkanes
CN118146159A (zh) 砜吡草唑中间体的制备方法和应用
JP2009046401A (ja) ヒドラジン化合物の製造方法およびその製造中間体
RU2459815C1 (ru) Способ получения производных 1-циклогексен-1,2-дикарбоновых кислот
JPH0665245A (ja) ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物の製造法
JPS5857341A (ja) ２−オキソ−３−ベンジルコハク酸ジアルキルエステルの製造法
EA014690B1 (ru) Способ получения рацемических алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых кислот или алкил-5-галогенопент-4-енкарбоновых эфиров
CN110283119A (zh) 一种合成全碳基取代吡啶衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid