JP2015500281A - ２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製方法 - Google Patents

Abstract

式４の中間体または式６の中間体を使用して、式１の化合物を調製する方法が開示される。【化１】また、式４の化合物も開示される。

Description

本発明は、特定の２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製方法に関する。また、本発明は、上記方法のための中間体にも関する。

特定の２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製は、化学文献において既知である。しかしながら、迅速かつ経済的に２，６−ジフルオロアセトフェノンを提供するために適切な新規または改善された方法が必要とされ続けている。

本発明は、式１

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物の調製方法であって、
（Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２

の化合物を、式３

（式中、
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であるか、またはＲ^２およびＲ^３基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−として一緒になって環を形成することができる）の化合物、
ならびに強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式４

の化合物の塩を形成する工程と、
（Ｂ）式４の化合物の塩を水および酸と接触させて、式４の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、（Ｃ）式４の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる工程と
を含んでなる方法を提供する。

また本発明は、式４

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、かつ
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であるか、またはＲ^２およびＲ^３基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−として一緒になって環を形成することができる）の新規化合物にも関する。

また本発明は、式１

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物の調製方法であって、
（Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２

の化合物を、式５

（式中、
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、かつ
Ｍは、Ｌｉ、ＮａまたはＫである）の化合物、
ならびに強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式６

の化合物の塩を形成する工程と、
（Ｂ）式６の化合物の塩を酸および水と接触させて、式６の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、
（Ｃ）式６の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる工程と
を含んでなる方法を提供する。

本明細書に使用される場合、「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「含有する」もしくは「含有している」という用語、またはそれらの他のいずれの変化形も、非排除的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ず限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または成分の前の不定冠詞の「ａ」および「ａｎ」は、要素または成分の事例（すなわち発生）の数に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、そして数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

「周囲温度」または「室温」という用語が本開示で使用される場合、約１８℃〜約２８℃の間の温度を指す。

式４の化合物は、そのそれぞれの互変異性体対応物の１つまたは複数と平衡して存在することができることを当業者は認識する。特記されない限り、１つの互変異性体の説明（構造または名前）によって化合物を参照することは、全ての互変異性体を含むように考えられる。例えば、Ｒ^２およびＲ^３が異なる式４において、式４^１によって示される互変異性体型を言及することは、式４^２〜式４^７によって示される互変異性体型も含む。

式６の化合物は、そのそれぞれの互変異性体対応物の１つまたは複数と平衡して存在することができることを当業者は認識する。特記されない限り、１つの互変異性体の説明（構造または名前）によって化合物を参照することは、全ての互変異性体を含むように考えられる。例えば、Ｒ^２およびＲ^３が異なる式６において、式６^１によって示される互変異性体型を参照することは、式６^２〜式６^５によって示される互変異性体型も含む。

Ｒ^２およびＲ^３がエチルである式３の化合物は、ジエチルマロネートまたは１，３−ジエチルプロパンジオエートである。Ｒ^２がエチルであり、かつＭがカリウムである式５の化合物は、エチルマロネートカリウム塩、またはカリウム１−エチルプロパンジオエートである。Ｒ^１がＨであり、かつＲ^２およびＲ^３がエチルである式４の化合物は、１，３−ジエチル２−（２，６−ジフルオロベンゾイル）プロパンジオエート（ケト型式４^３）または１，３−ジエチル２−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジオエート（エノール型式４^１）である。Ｒ^１がＨである式１の化合物は、２，６−ジフルオロアセトフェノンまたは１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノンである。

本発明の実施形態は以下を含む。

実施形態Ａ１。発明の概要に記載された式１の化合物の調製方法であって、（Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２の化合物を式３の化合物および強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式４の化合物の塩を形成する工程と、（Ｂ）式４の化合物の塩を酸および水と接触させて、式４の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、（Ｃ）式４の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる工程とを含んでなる方法。

実施形態Ａ２。Ｒ^１がＨ、ＦまたはＣｌである実施形態Ａ１の方法。

実施形態Ａ３。Ｒ^１がＨである実施形態Ａ２の方法。

実施形態Ａ４。Ｒ^２およびＲ^３が独立してＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である実施形態Ａ１〜Ａ３のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ５。Ｒ^２およびＲ^３がＣＨ_２ＣＨ_３である実施形態Ａ４の方法。

実施形態Ａ６。強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムである実施形態Ａ１〜Ａ５のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ７。強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムである実施形態Ａ６の方法。

実施形態Ａ８。第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンからなる群から選択される実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ９。第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである実施形態Ａ８の方法。

実施形態Ａ１０。第３級アミン塩基がトリエチルアミンである実施形態Ａ９の方法。

実施形態Ａ１１。非プロトン溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチルである実施形態Ａ１〜Ａ１０のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１２。非プロトン溶媒がクロロベンゼンまたは酢酸エチルである実施形態Ａ１１の方法。

実施形態Ａ１３。非プロトン溶媒がクロロベンゼンである実施形態Ａ１２の方法。

実施形態Ａ１４。工程（Ａ）において、式３の化合物および強酸のアルカリ土類塩を、非プロトン溶媒の存在下で、最初に第３級アミン塩基と接触させて、反応混合物（エノラート）を形成して、次いで、反応混合物（エノラート）を式２の化合物と接触させて、式４の化合物の塩を形成する実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１５。工程（Ａ）において、温度が０〜２５℃の範囲にある実施形態Ａ１４の方法。

実施形態Ａ１６。工程（Ａ）において、温度が２０〜２５℃の範囲にある実施形態Ａ１５の方法。

実施形態Ａ１７。式３の化合物対式２の化合物のモル比が１．５：１．０〜１．０：１．０の範囲にある実施形態Ａ１〜Ａ１６のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１８。強酸のアルカリ土類塩対式２の化合物のモル比が３．５：１．０〜３．０：１．０の範囲にある実施形態Ａ１〜Ａ１７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ１９。第３級アミン塩基対式２の化合物のモル比が３．５：１．０〜３．０：１．０の範囲にある実施形態Ａ１〜Ａ１８のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２０。工程（Ｂ）において、式４の化合物の塩を水および酸と接触させて、式４の化合物またはそれらの互変異性体を形成する実施形態Ａ１〜Ａ１９のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２１。酸が塩酸である実施形態Ａ１〜Ａ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２２。工程（Ｂ）において、温度が０〜２５℃の範囲にある実施形態Ａ２０およびＡ２１の方法。

実施形態Ａ２３。工程（Ｂ）において、温度が０〜１５℃の範囲にある実施形態Ａ２２の方法。

実施形態Ａ２４。工程（Ｂ）において、酸対式２の化合物のモル比が３．０：１．０〜４．０：１．０の範囲にある実施形態Ａ２０〜Ａ２３のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２５。工程（Ｃ）において、式４の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる実施形態Ａ１〜Ａ２４のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２６。工程（Ｃ）において、式４の化合物を、式２の化合物の当量毎に少なくとも２当量の水と接触させる実施形態Ａ２５の方法。

実施形態Ａ２７。工程（Ｃ）において、圧力反応器中で式４の化合物を水と接触させる実施形態Ａ２５およびＡ２６の方法。

実施形態Ａ２８。工程（Ｃ）において、温度が１３０〜１６０℃の範囲にある実施形態Ａ２５〜Ａ２７のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ２９。工程（Ｃ）において、温度が１３５〜１５５℃の範囲にある実施形態Ａ２８の方法。

実施形態Ａ３０。工程（Ｃ）において、酸の存在下で式４の化合物を水と接触させ、８５〜１３０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる実施形態Ａ１〜Ａ２４のいずれか１つの方法。

実施形態Ａ３１。工程（Ｃ）において、式４の化合物を、少なくとも１０モル％の酸および式２の化合物の当量毎に少なくとも２当量の水と接触させる実施形態Ａ３０の方法。

実施形態Ａ３２。工程（Ｃ）において、酸が、硫酸、アリールスルホン酸、カルボン酸またはそれらの混合物である実施形態Ａ３０およびＡ３１の方法。

実施形態Ａ３３。工程（Ｃ）において、酸が硫酸、酢酸またはそれらの混合物である実施形態Ａ３０〜Ａ３２のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１。発明の概要に記載された式１の化合物の調製方法であって、（Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２の化合物を式５の化合物および強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式６の化合物の塩を形成する工程と、（Ｂ）式６の化合物の塩を酸および水と接触させて、式６の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、（Ｃ）式６の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる工程とを含んでなる方法。

実施形態Ｂ２。Ｒ^１がＨ、ＦまたはＣｌである実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ３。Ｒ^１がＨである実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ４。Ｒ^２がＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である実施形態Ｂ１〜Ｂ３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ５。Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３である実施形態Ｂ４の方法。

実施形態Ｂ６。ＭがＮａまたはＫである実施形態Ｂ１〜Ｂ５のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ７。ＭがＫである実施形態Ｂ６の方法。

実施形態Ｂ８。強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムである実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ９。強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムである実施形態Ｂ８の方法。

実施形態Ｂ１０。第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンからなる群から選択される実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１１。第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである実施形態Ｂ１０の方法。

実施形態Ｂ１２。第３級アミン塩基がトリエチルアミンである実施形態Ｂ１１の方法。

実施形態Ｂ１３。非プロトン溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチルである実施形態Ｂ１〜Ｂ１２のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１４。非プロトン溶媒がクロロベンゼンまたは酢酸エチルである実施形態Ｂ１３の方法。

実施形態Ｂ１５。非プロトン溶媒が酢酸エチルである実施形態Ｂ１４の方法。

実施形態Ｂ１６。工程（Ａ）において、式５の化合物および強酸のアルカリ土類塩を、非プロトン溶媒の存在下で、最初に第３級アミン塩基と接触させて、反応混合物（エノラート）を形成して、次いで、反応混合物（エノラート）を式２の化合物と接触させて、式６の化合物の塩を形成する実施形態Ｂ１〜Ｂ１５のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ１７。工程（Ａ）において、温度が０〜５０℃の範囲にある実施形態Ｂ１６の方法。

実施形態Ｂ１８。工程（Ａ）において、温度が２０〜５０℃の範囲にある実施形態Ｂ１７の方法。

実施形態Ｂ１９。式５の化合物対式２の化合物のモル比が１．５：１．０〜１．０：１．０の範囲にある実施形態Ｂ１〜Ｂ１８のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２０。強酸のアルカリ土類塩対式２の化合物のモル比が３．５：１．０〜３．０：１．０の範囲にある実施形態Ｂ１〜Ｂ１９のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２１。第３級アミン塩基対式２の化合物のモル比が３．５：１．０〜３．０：１．０の範囲にある実施形態Ｂ１〜Ｂ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２２。工程（Ｂ）において、式６の化合物の塩を水および酸と接触させて、式６の化合物またはそれらの互変異性体を形成する実施形態Ｂ１〜Ｂ２１のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２３。酸が塩酸である実施形態Ｂ１〜Ｂ２２のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２４。工程（Ｂ）において、温度が０〜２５℃の範囲にある実施形態Ｂ２２およびＢ２３の方法。

実施形態Ｂ２５。工程（Ｂ）において、温度が０〜１５℃の範囲にある実施形態Ｂ２４の方法。

実施形態Ｂ２６。工程（Ｂ）において、酸対式２の化合物のモル比が３．０：１．０〜４．０：１．０の範囲にある実施形態Ｂ２２〜Ｂ２５のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２７。工程（Ｃ）において、式６の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる実施形態Ｂ１〜Ｂ２６のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ２８。工程（Ｃ）において、式６の化合物を、式２の化合物の当量毎に少なくとも１当量の水と接触させる実施形態Ｂ２７の方法。

実施形態Ｂ２９。工程（Ｃ）において、圧力反応器中で式６の化合物を水と接触させる実施形態Ｂ２７およびＡ２８の方法。

実施形態Ｂ３０。工程（Ｃ）において、温度が１３０〜１６０℃の範囲にある実施形態Ｂ２７〜Ｂ２９のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ３１。工程（Ｃ）において、酸の存在下で式６の化合物を水と接触させ、８５〜１３０℃の範囲の温度まで加熱して、式１の化合物を生じる実施形態Ｂ１〜Ｂ２６のいずれか１つの方法。

実施形態Ｂ３２。工程（Ｃ）において、式６の化合物を、少なくとも１０モル％の酸および式２の化合物の当量毎に少なくとも２当量の水と接触させる実施形態Ｂ３１の方法。

実施形態Ｂ３３。工程（Ｃ）において、酸が、硫酸、アリールスルホン酸、カルボン酸またはそれらの混合物である実施形態Ｂ３１およびＢ３２の方法。

実施形態Ｂ３４。工程（Ｃ）において、酸が硫酸、酢酸またはそれらの混合物である実施形態Ｂ３１〜Ｂ３３のいずれか１つの方法。

実施形態Ｃ１。Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、かつＲ^２およびＲ^３が、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であるか、またはＲ^２およびＲ^３基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−として一緒になって環を形成することができる式４の化合物。

実施形態Ｃ２。Ｒ^１が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、かつＲ^２およびＲ^３が、独立して、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である式４の化合物。

実施形態Ｃ３。Ｒ^１がＨであり、かつＲ^２およびＲ^３がＣＨ_２ＣＨ_３である式４の化合物［１，３−ジエチル２−（２，６−ジフルオロベンゾイル）プロパンジオエート（ケト型）または１，３−ジエチル２−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジオエート（エノール型）とも呼ばれる］。

実施形態Ｃ４。発明の概要および実施形態Ａ１に記載された方法で、式１の化合物を調製するために有用な式４の化合物。

上記実施形態Ａ１〜Ａ３３、Ｂ１〜Ｂ３４およびＣ１〜Ｃ４、ならびに本明細書に記載のいずれかの他の実施形態を含む本発明の実施形態は、いずれかの様式で組み合わせることが可能であり、そして実施形態の変形の説明は、上記式１の化合物の調製方法のみならず、これらの方法によって式１の化合物を調製するために有用な出発化合物および中間体化合物にも関する。

以下のスキーム１〜６において、式１〜６の化合物のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＭの定義は、他に明示されない限り、発明の概要および実施形態の説明において定義された通りである。

本発明の方法において、式３の化合物および式２の化合物は反応して、式４のジエステル中間体を形成する。式４のジエステル中間体は加水分解および脱カルボキシル化されて、式１の化合物を生じる。この順序は、スキーム１、２および３に示される。

スキーム１に示すように、本発明の方法の工程Ｃには、式１の化合物を生じるための、式４の中間体のエステル基の加水分解および得られるカルボン酸官能基の脱カルボキシル化が関与する。

式４の化合物のエステル基の加水分解は、水を用いて中性条件下で実行することができる。加水分解反応は、広範囲の温度下で実行することができる。８５〜１８０℃の範囲の温度が特に有用である。加水分解のために使用される温度がより低いほど、反応が完了するまでにより長い時間がかかる。したがって、適切な時間（１時間〜数時間未満）で加水分解を完了するためには、１３０〜１６０℃の範囲の温度が特に有用である。反応は実施例１および４においては１３５〜１５５℃で実行され、そして１〜２時間で完了する。エステル加水分解／脱カルボキシル化が、水の沸点より高い温度において中性条件下で水を用いて実行される場合、特に圧力反応器中で反応を進行することが有用である。圧力反応器は、二酸化炭素が放出される間に定圧の維持を可能にするための背圧調整器、および式４の中間体を含有する反応混合物に水または溶媒を戻す冷却器を備えることができる。

加水分解反応は、式４の化合物の当量毎に少なくとも２当量の水を必要とするが、反応時間を低下させるために過剰量の水が有用となる可能性がある。加水分解／脱カルボキシル化反応は、１相均一溶液または２相システムで実行することができる。本発明の工程Ｃで使用される溶媒は、工程Ａおよび工程Ｂで使用されるものと同一の溶媒であることができる。水と非混和性の溶媒は、式４の中間体を可溶性にするために使用することができ、そして２相システムは、反応混合物の撹拌および沸騰によってかき混ぜられる。加水分解／脱カルボキシル化が完了した時、混合物を冷却し、そして圧力を周囲に戻し、次いで、式１の化合物を含有する相を２相システムの水相から分離することができる。実施例１は、クロロベンゼンを用いた、この方法を示す。あるいは、式４の中間体は、工程Ａの溶媒とは異なる、水と混和性の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）でもよい溶媒中に溶解することができる。加水分解／脱カルボキシル化を次いで１相システムで実行し、そして式１の化合物を溶媒の濃縮によって、または水と非混和性の溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたは酢酸エチル／ヘキサン混合物）による抽出によって回収することができる。実施例４は、アセトニトリルを用いた、この方法を示す。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析などの従来の方法によって監視することができる。最終溶液は、式１の化合物を含有する。溶液を濃縮して式１の化合物を単離することができるか、または溶媒溶液中の式１の化合物を、意図された次の合成工程に利用することができる。

式４の化合物のエステル基の加水分解は、水および酸を用いて酸性条件下で実行することができる。加水分解反応は、広範囲の温度下で実行することができる。８５〜１８０℃の範囲の温度が特に有用である。酸が加水分解反応に触媒作用を及ぼし、したがって、反応はより低い温度および周囲圧力で実行することができる。適切な時間（数時間）で加水分解を完了するためには、８５〜１３０℃の範囲の温度が特に有用である。反応は実施例２および３においては９０〜１００℃で実行され、そして４〜８時間で完了する。加水分解／脱カルボキシル化反応のために様々な酸を使用することができる。有用な酸には、硫酸、アリールスルホン酸、カルボン酸およびそれらの混合物が含まれる。酢酸および硫酸の混合物を水と組み合わせて使用することができ、これは文献（Ｇ．Ａ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９５０，３０，７０−７２）で既知である。硫酸および水は実施例３で実証され、そして硫酸／酢酸および水は実施例２で実証される。酸は触媒として機能し、１当量未満で使用することが可能であるが、少なくとも１０モル％が特に有用である。過剰量の酸は、反応時間を低下させるために有用となることが可能である。加水分解／脱カルボキシル化工程で酸が使用される場合、次いで、式１の化合物の分離および単離の前に酸を中和することができる。有用な方法には、有機相および水相の両方に可溶性であるため、酢酸が使用される場合、酸の中和が関与する。もう１つの有用な方法には、硫酸水溶液のみが使用される場合、中和せずに有機相および水相の分離のみが関与する。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析などの従来の方法によって監視することができる。

本発明の方法の工程Ｂは、式４ｓの塩の酸性化による式４の中性中間体の形成が関与し、これはスキーム２に示される。式４ｓの化合物（式４の化合物の塩）は、本発明の工程Ａの中間体生成物である。

本発明の工程Ｃで使用される式４の化合物は、本発明の工程Ｂで、式４ｓの化合物から調製される。本発明の工程Ａの反応から得られる塩は、式４ｓの化合物を酸および水と接触させ、式４の化合物を生じることによって、工程Ｂで中和される。工程Ｂの中和反応のために典型的に使用される酸は、鉱物酸である。特に有用である酸は、塩酸および硫酸である。中和反応の化学量論は、工程Ａで添加される塩基の全当量を少なくともプロトン化するために十分な酸が添加されるようなものである。最も典型的に、酸対式２の化合物の３．０：１．０〜４．０：１．０の範囲（化学量論に関して容易に測定可能な標準試薬として使用する）。中和反応は、最も典型的に０〜２５℃で実行される。特に有用な方法は、工程Ａからの反応混合物を０〜１５℃まで冷却して、酸水溶液を添加することである。もう１つの有用な方法は、冷却された反応混合物を、酸水溶液を含有する別の容器に注ぐことである。この方法によって、式４の中性中間体化合物を生じるための制御された中和が可能となる。式４ｓの塩は、本発明の工程Ａで調製された非プロトン溶媒中で中和される。式４の化合物を含有する非プロトン溶媒は、中和が完了した後、工程Ｃに利用されてもよく、式４の中間体化合物を油状物として単離するために濃縮されてもよい。実施例１〜３および６〜１０は、工程Ａ、ＢおよびＣに関して同一溶媒（クロロベンゼン）の使用を実証する。実施例４はオリジナルの非プロトン溶媒における工程ＡおよびＢを実証し、次いで、工程Ｃの溶媒を変更する。式４の中間体化合物は、実施例１２で実証するように単離および特徴づけすることができる。

スキーム３に示すように、本発明の方法の工程Ａには、式４ｓの塩化合物を生じるための、式３の化合物のエノラートと式２の酸塩化物化合物との反応が関与する。

本発明の工程Ａの試薬は、式４（式４ｓ）の中間体の塩を調製するために、様々な順番で組み合わせることができる。特に有用な方法は、式３の化合物のエノラートを最初に調製して、次いでそれに式２の化合物を添加することである。式３の化合物のエノラートの調製は、様々な順番の反応体の添加によって実行することができる。特に有用な方法は、強酸のアルカリ土類塩で式３の化合物を最初に処理して、次いで第３級アミン塩基を添加することである。典型的に、式３の化合物を非プロトン溶媒で溶解し、順番に強酸のアルカリ土類塩および第３級アミン塩基で処理し、そして混合物を１５〜６０分間撹拌して、式３の化合物のエノラートを形成する。次いで、式２の化合物をエノラート溶液に添加し、そして反応物を数時間撹拌し、式４の中間体を形成する。式４の中間体は非常に酸性であり、存在する塩基と反応して、式４ｓの塩を形成する。

典型的に、強酸のアルカリ土類塩は、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムのいずれかであり、最も典型的に塩化マグネシウムが使用される。塩化マグネシウムが使用される場合、工程Ａで使用される方法はマグネシウムエノラートを生じるように提案される（Ｍ．Ｗ．Ｒａｔｈｋｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８５，５０，２６２２−２６２４）。強酸のアルカリ土類塩は、第３級アミン塩基が完全に式３のジエステル化合物を脱プロトン化することを可能にするために重要である。塩化カルシウムは、塩化マグネシウムの代わりに使用することができる（独国特許第４１３８６１６号明細書、１９９３年５月２７日）。工程Ａの方法のために有用な第３級アミン塩基には、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンが含まれる。トリブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの使用は、実施例６〜１０に実証される。トリエチルアミンは第３級アミン塩基として特に有用であり、実施例１〜４に実証される。

工程Ａの反応は、非プロトン溶媒の存在下で実行される。有用な非プロトン溶媒には、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび酢酸エチルが含まれる。クロロベンゼンおよび酢酸エチルは、それらが水と非混和性でもあり、本発明の方法の工程ＢおよびＣの間に水相から式４の中間体および式１の生成物の分離を促進するため、特に有用である。また、クロロベンゼンは比較的高い沸点の利点を有し、これは、８５〜１８０℃の範囲の温度までの加熱が関与する加水分解工程Ｃに関して有用な特性である。非プロトン溶媒としてのクロロベンゼンの使用は、実施例１で実証される。非プロトン溶媒としての酢酸エチルの使用は、実施例４で実証される。

本発明の方法の工程Ａのための有用な温度範囲は、０〜２５℃である。この温度範囲は、式３の化合物と、強酸のアルカリ土類塩および第３級アミン塩基との両反応、ならびに得られるエノラートと式２の酸塩化物とのさらなる反応に関して有用である。エノラートの形成およびエノラートと酸塩化物との反応の両方を、温度範囲の低温側（０〜５℃）または温度範囲の高温側（２０〜２５℃）で実行することができる。反応のもう１つの有用なモードは、温度範囲の高温側でエノラートを形成すること、および温度範囲の低温側で、それを酸塩化物と反応させることである。反応混合物を２５℃未満に維持するために大規模な外部冷却が必要とされてもよい。

反応の化学量論は、式２の酸塩化物を基準として測定される。式２の酸塩化物は最も高価な試薬となることが多く、そして工程Ａの限定試薬として考えられるのに対して、式３の化合物はより安価であることが多く、商業的に入手可能である。式３の化合物対式２の化合物の比率の有用な範囲は、１．５：１．０〜１．０：１．０である。式２の化合物の完全な反応を確実にするために、１．５：１．０〜１．２：１．０の範囲の比率が特に有用である。強酸のアルカリ土類塩（通常塩化マグネシウム）対式２の化合物の有用な比率は、３．５：１．０〜３．０：１．０である。また第３級アミン塩基対式２の化合物の有用な比率は、３．５：１．０〜３．０：１．０である。式３のマロネートに対して第３級アミン塩基が過剰であることは、エノラートの完全な形成および式２の化合物から式４の中間体への完全な変換を確実にする。また、式４の酸性中間体と反応させ、式４ｓの塩を生じるために、塩基の追加当量が提供される。

式４ｓの塩の完全な形成は、反応混合物のアリコートの酸性化、ならびに薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲなどの従来の方法による分析によって決定することができる。次いで、式４ｓの塩を含有する溶液を、本発明の方法の工程Ｂと同様に処理することができる。

本発明の方法において、式６のモノエステル中間体を形成するために、式５の化合物および式２の化合物を反応させる。式１の化合物を生じるために、式６のモノエステル中間体を加水分解および脱カルボキシル化する。この順序は、スキーム４、５および６に示される。

スキーム４に示すように、本発明の方法の工程Ｃには、式１の化合物を生じるために、式６の中間体のエステル基の加水分解および得られるカルボン酸官能基の脱カルボキシル化が関与する。

式６の化合物のエステル基の加水分解は、水を用いて中性条件下で実行することができる。加水分解反応は、広範囲の温度下で実行することができる。８５〜１８０℃の範囲の温度が特に有用である。加水分解のために使用される温度がより低いほど、反応が完了するまでにより長い時間がかかる。したがって、適切な時間（１時間〜数時間未満）で加水分解を完了するためには、１３０〜１６０℃の範囲の温度が特に有用である。反応は実施例５および１１においては１３５〜１５５℃で実行され、そして１〜２時間で完了する。エステル加水分解／脱カルボキシル化が、水の沸点より高い温度で中性条件下で水を用いて実行される場合、特に圧力反応器中で反応を進行することが有用である。圧力反応器は、二酸化炭素が放出される間に定圧の維持を可能にするための背圧調整器、および式６の中間体を含有する反応混合物に水または溶媒を戻す冷却器を備えることができる。

加水分解反応は、式６の化合物の当量毎に少なくとも１当量の水を必要とするが、反応時間を低下させるために過剰量の水が有用となる可能性がある。加水分解／脱カルボキシル化反応は、１相均一溶液または２相システムで実行することができる。本発明の工程Ｃで使用される溶媒は、工程Ａおよび工程Ｂで使用されるものと同一の溶媒であることができる。水と非混和性の溶媒は、式６の中間体を可溶性にするために使用することができ、そして２相システムは、反応混合物の撹拌および沸騰によってかき混ぜられる。加水分解／脱カルボキシル化が完了した時、混合物を冷却し、そして圧力を周囲に戻し、次いで、式１の化合物を含有する相を２相システムの水相から分離することができる。あるいは、式６の中間体は、工程Ａの溶媒とは異なる、水と混和性の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）でもよい溶媒中に溶解することができる。加水分解／脱カルボキシル化を次いで１相システムで実行し、そして式１の化合物を溶媒の濃縮によって、または水と非混和性の溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたは酢酸エチル／ヘキサン混合物）による抽出によって回収することができる。実施例５および１１は、それぞれ、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた、この方法を示す。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析などの従来の方法によって監視することができる。最終溶液は、式１の化合物を含有する。溶液を濃縮して式１の化合物を単離することができるか、または溶媒溶液中の式１の化合物を、意図された次の合成工程に利用することができる。

式６の化合物のエステル基の加水分解は、水および酸を用いて酸性条件下で実行することができる。加水分解反応は、広範囲の温度下で実行することができる。８５〜１８０℃の範囲の温度が特に有用である。酸が加水分解反応に触媒作用を及ぼし、したがって、反応はより低い温度および周囲圧力で実行することができる。適切な時間（数時間）で加水分解を完了するためには、８５〜１３０℃の範囲の温度が特に有用である。加水分解／脱カルボキシル化反応のために様々な酸を使用することができる。有用な酸には、硫酸、アリールスルホン酸、カルボン酸およびそれらの混合物が含まれる。酢酸および硫酸の混合物を水と組み合わせて使用することができ、これは文献（Ｇ．Ａ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９５０，７０〜７２頁）で既知である。酸は触媒として機能し、１当量未満で使用することが可能であるが、少なくとも１０モル％が特に有用である。過剰量の酸は、反応時間を低下させるために有用となることが可能である。加水分解／脱カルボキシル化工程で酸が使用される場合、次いで、式１の化合物の分離および単離の前に酸を中和することができる。反応の進行は、アリコートの薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析などの従来の方法によって監視することができる。

本発明の方法の工程Ｂは、式６ｓの塩の酸性化による式６の中性中間体の形成が関与し、これはスキーム５に示される。式６ｓの化合物（式６の化合物の塩）は、本発明の工程Ａの中間体生成物である。

本発明の工程Ｃで使用される式６の化合物は、本発明の工程Ｂで、式６ｓの化合物から調製される。本発明の工程Ａの反応から得られる塩は、式６ｓの化合物を酸および水と接触させ、式６の化合物を生じることによって、工程Ｂで中和される。工程Ｂの中和反応のために典型的に使用される酸は、鉱物酸である。特に有用である酸は、塩酸および硫酸である。中和反応の化学量論は、工程Ａで添加される塩基の全当量を少なくともプロトン化するために十分な酸が添加されるようなものである。最も典型的に、酸対式２の化合物の３．０：１．０〜４．０：１．０の範囲（化学量論に関して容易に測定可能な標準試薬として使用する）。中和反応は、最も典型的に０〜２５℃で実行される。特に有用な方法は、工程Ａからの反応混合物を０〜１５℃まで冷却して、酸水溶液を添加することである。もう１つの有用な方法は、冷却された反応混合物を酸水溶液を含有する別の容器に注ぐことである。この方法によって、式６の中性中間体化合物を生じるための制御された中和が可能となる。式６ｓの塩は、本発明の工程Ａで調製された非プロトン溶媒中で中和される。式６の化合物を含有する非プロトン溶媒は、中和が完了した後、工程Ｃに利用されてもよく、式６の中間体化合物を油状物として単離するために濃縮されてもよい。実施例５および１１は、オリジナルの非プロトン溶媒における工程ＡおよびＢを実証し、次いで、工程Ｃの溶媒を変更する。式６の中間体化合物は、単離および特徴づけすることができる。

スキーム６に示すように、本発明の方法の工程Ａには、式６ｓの塩化合物を生じるための、式５の化合物のエノラートと式２の酸塩化物化合物との反応が関与する。

本発明の工程Ａの試薬は、式６（式６ｓ）の中間体の塩を調製するために、様々な順番で組み合わせることができる。特に有用な方法は、式５の化合物のエノラートを最初に調製して、次いでそれに式２の化合物を添加することである。式５の化合物のエノラートの調製は、様々な順番の反応体の添加によって実行することができる。特に有用な方法は、強酸のアルカリ土類塩で式５の化合物を最初に処理して、次いで第３級アミン塩基を添加することである。典型的に、式５の化合物を非プロトン溶媒で溶解し、順番に強酸のアルカリ土類塩および第３級アミン塩基で処理し、そして混合物を１５〜６０分間撹拌して、式５の化合物のエノラートを形成する。次いで、式２の化合物をエノラート溶液に添加し、そして反応物を数時間撹拌し、式６の中間体を形成する。式６の中間体は酸性であり、存在する塩基と反応して、式６ｓの塩を形成する。

式５の化合物の様々なＭは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムであることができる。有機溶媒中でのそのより高い溶解性のため、式５の化合物にカリウム対カチオンを使用することが特に有用である。

典型的に、強酸のアルカリ土類塩は、塩化マグネシウムまたは塩化カルシウムのいずれかであり、最も典型的に塩化マグネシウムが使用される。強酸のアルカリ土類塩は、第３級アミン塩基が完全に式５のモノエステル化合物を脱プロトン化することを可能にするために重要である。第３級アミン塩基の使用は、当該技術で既知の他の塩基より穏やかな反応条件の使用を可能にする（Ａ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００７，１１，３８９−３９８）。工程Ａの方法のために有用な第３級アミン塩基には、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンが含まれる。トリエチルアミンは第３級アミン塩基として特に有用であり、実施例５および１１に実証される。

工程Ａの反応は、非プロトン溶媒の存在下で実行される。有用な非プロトン溶媒には、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび酢酸エチルが含まれる。クロロベンゼンおよび酢酸エチルは、それらが水と非混和性でもあり、本発明の方法の工程ＢおよびＣの間に水相から式６の中間体および式１の生成物の分離を促進するため、特に有用である。また、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランは比較的極性であるという利点を有し、そして式５の化合物、そのジアニオンエノラートおよび式６ｓのジアニオン化合物を可溶性にすることがより良好に可能である。非プロトン溶媒としての酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン混合物の使用は、実施例５で実証される。非プロトン溶媒としての酢酸エチルの使用は、実施例１１で実証される。

本発明の方法の工程Ａのための有用な温度範囲は、０〜５０℃である。この温度範囲は、式５の化合物と、強酸のアルカリ土類塩および第３級アミン塩基との両反応、ならびに得られるエノラートと式２の酸塩化物とのさらなる反応に関して有用である。エノラートの形成は、ジアニオン種を形成する際に関与する問題点のため、典型的に温度範囲の高温側（２０〜５０℃）で実行される。エノラートと酸塩化物との反応は、典型的に温度範囲の低温側（０〜５℃）で実行される。反応混合物を２５℃未満に維持するために大規模な外部冷却が必要とされてもよい。

反応の化学量論は、式２の酸塩化物を基準として測定される。式２の酸塩化物は最も高価な試薬となることが多く、そして工程Ａの限定試薬として考えられるのに対して、式５の化合物はより安価であることが多く、商業的に入手可能である。式５の化合物対式２の化合物の比率の有用な範囲は、１．５：１．０〜１．０：１．０である。式２の化合物の完全な反応を確実にするために、１．５：１．０〜１．２：１．０の範囲の比率が特に有用である。強酸のアルカリ土類塩（通常塩化マグネシウム）対式２の化合物の有用な比率は、３．５：１．０〜３．０：１．０である。また第３級アミン塩基対式２の化合物の有用な比率は、３．５：１．０〜３．０：１．０である。式５のエステル／カルボキシレートに対して第３級アミン塩基が過剰であることは、エノラートの完全な形成および式２の化合物から式６の中間体への完全な変換を確実にする。また、式６の酸性中間体と反応させ、式６ｓの塩を生じるために、塩基の追加当量が提供される。

式６ｓの塩の完全な形成は、反応混合物のアリコートの酸性化、ならびに薄層クロマトグラフィー、ＧＣ、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲなどの従来の方法による分析によって決定することができる。次いで、式６ｓの塩を含有する溶液を、本発明の方法の工程Ｂと同様に処理することができる。

さらに詳細に説明しないが、上記を使用する当業者は、その最も完全な範囲まで本発明を利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は単なる実例としてのみ解釈され、そしていずれかの形態で本開示を限定するものではない。以下の実施例の工程は、全体的な合成変換における各工程の手順を例示し、そして各工程の出発物質は、手順が他の実施例または工程において記載される特定の調製実行によって必ずしも調製されなくてよい。

ＨＰＬＣ分析は、ＤＡＤ／ＵＶ検出器および逆相カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０）ｍｍ，５μｍ，Ｐａｒｔ．Ｎｏ．９９３９６７−９０６）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実行された。流速は１．０ｍＬ／分、実行時間２５分、インジェクション体積３．０μＬ、そして、カラム温度は４０℃であった。移動相Ａは０．０７５％オルトリン酸（水溶液）であり、そして移動相Ｂはアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）であった。重量％決定のために、試験試料の濃度は、標準試料に対して較正された。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告され、そして^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＣＦＣｌ_３からのｐｐｍアップフィールドで報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、「ｂｒ」は広範を意味する。

実施例１
２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（５００ｍＬ）中ジエチルマロネート（１２５ｇ、７８０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１６７ｇ、１．７５ｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に内部温度を保つために外部冷却しながら、トリエチルアミン（２３８ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に温度を保つために外部冷却しながら、クロロベンゼン（１００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１００ｇ、５６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。スラリーを１Ｎ塩酸（２０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。２相混合物を周囲温度に戻し、相を分離させた。クロロベンゼン（底部）相を除去し、そして冷却器および背圧調節器を備えた圧力反応器に移動した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を密封した。反応物を撹拌し、１４０℃まで２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、そして残留する圧力は放出した。相を分離し、そして表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）相を分離した。この溶液のＨＰＬＣ重量％分析によって、８４．６ｇ（９６％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例２
２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製：硫酸／酢酸による加水分解
クロロベンゼン（５００ｍＬ）中ジエチルマロネート（１２５ｇ、７８０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１６７ｇ、１．７５ｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に内部温度を保つために外部冷却しながら、トリエチルアミン（２３８ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に温度を保つために外部冷却しながら、クロロベンゼン（１００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１００ｇ、５６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。スラリーを１Ｎ塩酸（２０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。２相混合物を周囲温度に戻し、相を分離させた。相は分離した。クロロベンゼン相（７６ｇ）の部分に、濃硫酸（１０ｍＬ）および６０％酢酸水溶液（３５ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を９１〜９４℃まで７時間加熱し、周囲温度まで冷却して、次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７まで調節した。相は分離し、そして水相をクロロベンゼンで抽出した。クロロベンゼン相を組み合わせて、水で洗浄した。組み合わせたクロロベンゼン相の溶液のＨＰＬＣ重量％分析によって、７．５７ｇ（８７％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例３
２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製：硫酸による加水分解
クロロベンゼン（５００ｍＬ）中ジエチルマロネート（１２５ｇ、７８０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１６７ｇ、１．７５ｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に内部温度を保つために外部冷却しながら、トリエチルアミン（２３８ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）を添加した。スラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に温度を保つために外部冷却しながら、クロロベンゼン（１００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１００ｇ、５６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。スラリーを周囲温度で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。スラリーを１Ｎ塩酸（２０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。２相混合物を周囲温度に戻し、相を分離させた。相は分離した。クロロベンゼン相（７６ｇ）の部分に、７５％硫酸水溶液（４０ｇ）を添加した。混合物を攪拌し、９１〜９４℃まで４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却して、相を分離させた。クロロベンゼン相を除去した。クロロベンゼン相の溶液のＨＰＬＣ重量％分析によって、７．３６ｇ（８５％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例４
２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製：アセトニトリル／水による加水分解
酢酸エチル（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。トリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。スラリーを０℃に冷却し、そして内部温度を５℃未満に維持しながら、酢酸エチル（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下した。添加の終了時に、反応物を周囲温度まで加温し、約３時間撹拌した。次いで、スラリーを１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮したところ、中間体を含有する無色油状物（１．９７ｇ）が得られた。油状物をアセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）を添加した。溶液を圧力反応器に移動し、密封した。中間体溶液を撹拌し、１５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。この溶液のＨＰＬＣ重量％分析によって、８７４ｍｇ（１００％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例５
エチルマロネート、カリウム塩を使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
エチルマロネート、カリウム塩（１３．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１６．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を組み合わせて、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応スラリーを５０℃まで加熱して、１時間保持し、次いで０℃まで冷却した。酢酸エチル（２５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を２℃未満に維持しながら、５５分かけてスラリーにゆっくり添加した。添加の終了時に、反応物を周囲温度まで加温し、１９時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で処理した。透明な２相混合物を周囲温度まで戻し、そして追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。相を分離させ、そして有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮したところ、中間体を含有する黄色油状物残渣（１５．４６ｇ）が得られた。油状物をアセトニトリル（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解し、そして冷却器および背圧調節器を備えた圧力反応器に移動した。反応混合物を圧力反応器中で密封し、撹拌して、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して、残留する圧力は放出した。この反応溶液のＨＰＬＣ重量％分析によって、８．６０ｇ（９９％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例６
塩基としてピリジンを使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。ピリジン（１．３５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして内部温度を１℃未満に維持しながら、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間かけて滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、約２１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理し、水（８０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、クロロベンゼン（底部）相を圧力反応器に移動した。水（２ｍＬ）を反応器に添加し、そして反応器を密封した。反応混合物を撹拌さして、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。反応混合物を追加の水およびクロロベンゼンで希釈し、そして相を分離させた。表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）相を分離した。クロロベンゼン相のＨＰＬＣ重量％分析によって、５０５ｍｇ（５８％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例７
塩基として２，６−ルチジンを使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。２，６−ルチジン（１．９３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして内部温度を１℃未満に維持しながら、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間かけて滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、約２４時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、クロロベンゼン（底部）相を圧力反応器に移動した。水（２ｍＬ）を反応器に添加し、そして反応器を密封した。反応混合物を撹拌さして、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。反応混合物を追加の水およびクロロベンゼンで希釈し、そして相を分離させた。表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）相を分離した。クロロベンゼン相のＨＰＬＣ重量％分析によって、８５９ｍｇ（９９％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例８
塩基として２−ピコリンを使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。２−ピコリン（１．６８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして内部温度を１℃未満に維持しながら、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間かけて反応物に滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、約２４時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、クロロベンゼン（底部）相を圧力反応器に移動した。水（２ｍＬ）を反応器に添加し、そして反応器を密封した。反応混合物を撹拌さして、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。反応混合物を追加の水およびクロロベンゼンで希釈し、そして相を分離させた。表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）層を分離した。クロロベンゼン層のＨＰＬＣ重量％分析によって、６９７ｍｇ（８０％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例９
塩基としてＮ，Ｎ−ジエチルアミリンを使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミリン（２．６５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして内部温度を１℃未満に維持しながら、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、２２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、クロロベンゼン（底部）相を圧力反応器に移動した。水（２ｍＬ）を反応器に添加し、そして反応器を密封した。反応混合物を撹拌さして、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。反応混合物を追加の水およびクロロベンゼンで希釈し、そして相を分離させた。表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）相を分離した。クロロベンゼン相のＨＰＬＣ重量％分析によって、８７６ｍｇ（１００％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例１０
塩基としてトリブチルアミンを使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの調製
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（１．２４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（１．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。トリブチルアミン（１．９８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーをさらに３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そして内部温度を１℃未満に維持しながら、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分間かけて反応物に滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、約２２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離させて、クロロベンゼン（底部）相を圧力反応器に移動した。水（２ｍＬ）を反応器に添加し、そして反応器を密封した。反応物を撹拌さして、１５０℃まで１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、残留する圧力は放出した。反応混合物を追加の水およびクロロベンゼンで希釈し、そして相を分離させた。表題の化合物を含有するクロロベンゼン（底部）相を分離した。クロロベンゼン相のＨＰＬＣ重量％分析によって、７０１ｍｇ（８１％）の２，６−ジフルオロアセトフェノン収率が示された。

実施例１１
エチルマロネート、カリウム塩を使用する２，６−ジフルオロアセトフェノンの第２の調製
酢酸エチル（８０ｍＬ）中のエチルマロネート、カリウム塩（１３．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）のスラリーに塩化マグネシウム（１６．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを周囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを５０℃まで加熱して、２時間保持した。スラリーを０℃まで冷却し、そして内部温度を５℃未満に維持しながら、酢酸エチル（２５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。反応物を周囲温度まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮したところ、中間体を含有する淡黄色油状物（１５．２５ｇ）が得られた。油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）を添加した。溶液をを撹拌し、還流（１３５℃）まで約２時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして５：１のヘキサン：酢酸エチル混合物の２５０ｍＬ部分で２回抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮したところ、表題の化合物および残留するＮ，Ｎジメチルホルムアミドを含有する黄色油状物（９．１１ｇ）が得られた。油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸の１００ｍＬ部分で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮したところ、黄色油状物（６．５４ｇ、７５％収率）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），δ７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），δ２．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ−１１２．０２ｐｐｍ（ｍ）。

実施例１２
１，３−ジエチル２−（２，６−ジフルオロベンゾイル）プロパンジオエート（ケト）および１，３−ジエチル２−［（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジオエート（エノール）（式４の化合物）の調製および単離
クロロベンゼン（２０ｍＬ）中ジエチルマロネート（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化マグネシウム（６．７ｇ、７０ｍｏｌ）を添加し、そしてスラリーを３０分間周囲温度で撹拌した。添加の間、２５〜２７℃に内部温度を保つために外部冷却しながら、トリエチルアミン（９．５ｍＬ）を添加した。スラリーをさらに３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。添加の間、０〜３℃に温度を保ちながら、クロロベンゼン（４ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の終了時に、反応物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。２相混合物を周囲温度まで戻し、そして相を分離させた。クロロベンゼン（底部）相を分離した。中間体は、分取ＨＰＬＣによって、ＧＣ（Ａ％）によると９１．５６％およびＨＰＬＣ（Ａ％）によると９８．３２％の純度で、約５：１のエノール：ケト型の互変異性体の混合物として、クロロベンゼン相から単離された。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（混合物）δ７．５３−７．３５（ｍ，１Ｈ），δ７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；
（ケト）δ５．１２（ｓ，１Ｈ），δ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ−１１０．５７ｐｐｍ（ｍ）。
（エノール）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），δ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ４．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ−１１１．９７ｐｐｍ（ｍ）。

表１は、本発明の方法に従って式１の化合物を調製するための特定の変換を示す。

表２は、本発明の方法に従って式１の化合物を調製するための特定の変換を示す。

表３は、本発明の方法で形成される式４の特定の中間体化合物を示す。上記の通り、式４の化合物にはいくつかの互変異性型があり、そして１つの互変異性型が示されることによって、式４の化合物に入手可能な全ての互変異性型が表されることが意味される。

Claims (22)

1. 式１
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物の調製方法であって、
   （Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２
   

   

   の化合物を、式３
   

   

   （式中、
   Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であるか、またはＲ^２およびＲ^３基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−として一緒になって環を形成することができる）の化合物、
   ならびに強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式４
   

   

   の化合物の塩を形成する工程と、
   （Ｂ）前記式４の化合物の前記塩を水および酸と接触させて、前記式４の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、
   （Ｃ）前記式４の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、前記式１の化合物を生じる工程と
   を含んでなる方法。
2. Ｒ^１がＨであり、かつＲ^２およびＲ^３がＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の方法。
3. 強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムである、請求項１に記載の方法。
4. 前記第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
5. 前記第３級アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項４に記載の方法。
6. 前記非プロトン溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチルである、請求項１に記載の方法。
7. 前記非プロトン溶媒がクロロベンゼンである、請求項６に記載の方法。
8. 工程（Ｃ）において、圧力反応器中で前記式４の化合物を水と接触させ、かつ温度が１３０〜１６０℃の範囲にある、請求項１に記載の方法。
9. 工程（Ｃ）において、酸の存在下で前記式４の化合物を水と接触させ、８５〜１３０℃の範囲の温度まで加熱して、前記式１の化合物を生じる、請求項１に記載の方法。
10. 工程（Ｃ）において、前記酸が硫酸、酢酸またはそれらの混合物である、請求項９に記載の方法。
11. 式４
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、かつ
    Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であるか、またはＲ^２およびＲ^３基は、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−として一緒になって環を形成することができる）の化合物。
12. １，３−ジエチル２−［（２，６−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシメチレン］プロパンジオエートである、請求項１１に記載の化合物。
13. 式１
    

    

    （式中、
    Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）の化合物の調製方法であって、
    （Ａ）第３級アミン塩基および非プロトン溶媒の存在下で、式２
    

    

    の化合物を、式５
    

    

    （式中、
    Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、かつ
    Ｍは、Ｌｉ、ＮａまたはＫである）の化合物、
    ならびに強酸のアルカリ土類塩と接触させて、式６
    

    

    の化合物の塩を形成する工程と、
    （Ｂ）前記式６の化合物の前記塩を酸および水と接触させて、前記式６の化合物またはそれらの互変異性体を形成する工程と、
    （Ｃ）前記式６の化合物を水と接触させ、８５〜１８０℃の範囲の温度まで加熱して、前記式１の化合物を生じる工程と
    を含んでなる方法。
14. Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_３であり、かつＭがＫである、請求項１３に記載の方法。
15. 強酸のアルカリ土類塩が塩化マグネシウムである、請求項１３に記載の方法。
16. 前記第３級アミン塩基が、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
17. 前記第３級アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記非プロトン溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチルである、請求項１３に記載の方法。
19. 前記非プロトン溶媒が酢酸エチルである、請求項１８に記載の方法。
20. 工程（Ｃ）において、圧力反応器中で前記式６の化合物を水と接触させ、かつ温度が１３０〜１６０℃の範囲にある、請求項１３に記載の方法。
21. 工程（Ｃ）において、酸の存在下で前記式６の化合物を水と接触させ、８５〜１３０℃の範囲の温度まで加熱して、前記式１の化合物を生じる、請求項１３に記載の方法。
22. 工程（Ｃ）において、前記酸が硫酸、酢酸またはそれらの混合物である、請求項２１に記載の方法。