TW201323392A - 用於製備２，６－二氟苯乙酮之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露用於製備式1化合物之方法，其係利用一式4中間物或一式6中間物。□□本發明亦揭露式4化合物。

Description

用於製備2,6-二氟苯乙酮之方法
本發明係關於用於製備某些2,6-二氟苯乙酮之方法。本發明亦關於用於前述方法之中間物。
某些2,6-二氟苯乙酮的製備係化學文獻中已知的。然而，對於能夠快速且經濟地提供2,6-二氟苯乙酮之新穎或改良方法仍持續有需求。
本發明提供一種用於製備一式1化合物之方法 其中R1為H、F、Cl或Br；其包含(A)使一式2化合物 與一式3化合物 其中R2及R3獨立為CH3、CH2CH3、CH2CH=CH2或R2與R3基團可一起成為-C(CH3)2-以形成一環及一強酸之一鹼土鹽在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下接觸，以形成一式4化合物之鹽 (B)使該式4化合物之鹽與水及一酸接觸，以形成該式4化合物或其互變異構物，以及(C)使該式4化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
本發明亦關於新穎的式4化合物 其中R1為H、F、Cl或Br；以及R2及R3獨立為CH3、CH2CH3、CH2CH=CH2或R2與R3基團可一起成為-C(CH3)2-以形成一環。
本發明亦提供一種用於製備一式1化合物之方法 其中R1為H、F、Cl或Br；其包含(A)使一式2化合物 與一式5化合物 其中R2為CH3、CH2CH3或CH2CH=CH2及M為Li、Na或K及一強酸之一鹼土鹽在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下接觸，以形成一式6化合物之鹽 (B)使該式6化合物之鹽與一酸及水接觸，以形成該式6化合物或其互變異構物，以及(C)使該式6化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
如本文所述，用語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或其任何其他的變化係意指適用於一非排除性的包括。例如，包含元素列表的組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置不必僅限於那些元素，而是可以包括未 明確列出的或該組成物、混合物、製程、方法、物品或裝置所固有的其他元素。此外，除非有相反的明確說明，「或」是指涵括性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如，以下任何一種情況均滿足條件A或B：A是真實的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真實的(或存在的)，以及A和B都是真實的(或存在的)。
同樣地，位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也包括複數，除非該數目顯然是指單數。
本揭露中使用的術語「環境溫度」或「室溫」係指介於約18℃與約28℃之間的溫度。
熟悉本技藝者理解，式4化合物可與其個別的互變異構對應體中之一或多者處於平衡而存在。除非另有指明，否則以一個互變異構物的描述(結構或名稱)提及一化合物可視為包括所有的互變異構物。例如，在式4中，當R2與R3不同時，則提及式4 1 所繪示的互變異構型亦包括式4 2 至式4 7 所繪示的互變異構型。
熟悉本技藝者理解，式6化合物可與其個別的互變異構對應體中之一或多者處於平衡而存在。除非另有指明，否則以一個互變異構物的描述(結構或名稱)提及一化合物可視為包括所有的互變異構物。例如，在式6中，當R2與R3不同時，則提及式6 1 所繪示的互變異構型亦包括式6 2 至式6 5 所繪示的互變異構型。
一種式3化合物，其中R2及R3為乙基者為丙二酸二乙酯(diethyl malonate)或丙二酸1,3-二乙酯(1,3-diethyl propanedioate)。一種式5化合物，其中R2為乙基且M為鉀者為丙二酸乙酯鉀鹽或丙二酸1-乙酯鉀鹽。一種式4化合物，其中R1為H；及R2與R3為乙基者為2-(2,6-二氟苯甲醯基)丙二酸1,3-二乙酯(酮型式4 3 )或2-[(2,6-二氟苯基)羥亞甲]丙二酸1,3-二乙酯(烯醇型式4 1 )。一種式1化合物，其中R1為H者為2,6-二氟苯乙酮或1-(2,6-二氟苯基)乙酮。
本發明之實施例包括：
實施例A1.發明內容中所述用於製備式1化合物之方法包含(A)使式2化合物與一式3化合物及一強酸之一鹼土鹽在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下接觸，以形成一式4化合物之鹽，(B)使該式4化合物之鹽與一酸及水接觸，以形成該式4化合物或其互變異構物，以及(C)使該式 4化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例A2.實施例A1之方法，其中R1為H、F或Cl。
實施例A3.實施例A2之方法，其中R1為H。
實施例A4.實施例A1至A3中任一者之方法，其中R2及R3獨立為CH3或CH2CH3。
實施例A5.實施例A4之方法，其中R2及R3為CH2CH3。
實施例A6.實施例A1至A5中任一者之方法，其中一強酸之該鹼土鹽為氯化鎂或氯化鈣。
實施例A7.實施例A6之方法，其中一強酸之該鹼土鹽為氯化鎂
實施例A8.實施例A1至A7中任一者之方法，其中該三級胺鹼係選自於由三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺以及N,N-二乙基苯胺所組成之群組。
實施例A9.實施例A8之方法，其中該三級胺鹼為三丁胺、三乙胺、吡啶、2-甲吡啶、2,6-二甲吡啶或N,N-二乙基苯胺。
實施例A10.實施例A9之方法，其中該三級胺鹼為三乙胺。
實施例A11.實施例A1至A10中任一者之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
實施例A12.實施例A11之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯或乙酸乙酯。
實施例A13.實施例A12之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯。
實施例A14.實施例A1至A13中任一者之方法，其中在步驟(A)該式3化合物與一強酸之該鹼土鹽於該非質子性溶劑存在下先與該三級胺鹼接觸，並使其形成一反應混合物(烯醇鹽)，然後該反應混合物(烯醇鹽)與該式2化合物接觸，以形成該式4化合物之鹽。
實施例A15.實施例A14之方法，其中在步驟(A)該溫度係在0至25℃之範圍中。
實施例A16.實施例A15之方法，其中在步驟(A)該溫度係在20至25℃之範圍中。
實施例A17.實施例A1至A16中任一者之方法，其中該式3化合物與該式2化合物之莫耳比係在1.5：1.0至1.0：1.0之範圍中。
實施例A18.實施例A1至A17中任一者之方法，其中一強酸之該鹼土鹽與該式2化合物之莫耳比係在3.5：1.0至3.0：1.0之範圍中。
實施例A19.實施例A1至A18中任一者之方法，其中該三級胺鹼與該式2化合物之莫耳比係在3.5：1.0至3.0：1.0之範圍中。
實施例A20.實施例A1至A19中任一者之方法，其中在步驟(B)該式4化合物之鹽與水及該酸接觸，以形成該式4化合物或其互變異構物。
實施例A21.實施例A1至A20中任一者之方法，其中該酸為鹽酸。
實施例A22.實施例A20及A21之方法，其中在步驟(B)該溫度係在0至25℃之範圍中。
實施例A23.實施例A22之方法，其中在步驟(B)該溫度係在0至15℃之範圍中。
實施例A24.實施例A20至A23中任一者之方法，其中在步驟(B)該酸與該式2化合物之莫耳比係在3.0：1.0至4.0：1.0之範圍中。
實施例A25.實施例A1至A24中任一者之方法，其中在步驟(C)該式4化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例A26.實施例A25之方法，其中在步驟(C)對於每當量的式2化合物，該式4化合物與至少2當量的水接觸。
實施例A27.實施例A25及A26之方法，其中在步驟(C)該式4化合物與水在一壓力反應器中接觸。
實施例A28.實施例A25至A27中任一者之方法，其中在步驟(C)該溫度係在130至160℃之範圍中。
實施例A29.實施例A28之方法，其中在步驟(C)該溫度係在135至155℃之範圍中。
實施例A30.實施例A1至A24中任一者之方法，其中在步驟(C)該式4化合物與水在一酸之存在下 接觸並加熱至一在85至130℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例A31.實施例A30之方法，其中在步驟(C)對於每當量之該式2化合物，該式4化合物與至少10莫耳%之該酸及至少2當量之水接觸。
實施例A32.實施例A30及A31之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、芳磺酸、羧酸、或其混合物。
實施例A33.實施例A30至A32中任一者之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、醋酸或其混合物。
實施例B1.發明內容中所述用於製備式1化合物之方法包含(A)在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下使一式2化合物與一式5化合物及一強酸之一鹼土鹽接觸，以形成一式6化合物之鹽，(B)使該式6化合物之鹽與一酸及水接觸，以形成該式6化合物或其互變異構物，以及(C)使該式6化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例B2.實施例B1之方法，其中R1為H、F或Cl。
實施例B3.實施例B2之方法，其中R1為H。
實施例B4.實施例B1至B3中任一者之方法，其中R2為CH3或CH2CH3。
實施例B5.實施例B4之方法，其中R2為CH2CH3。
實施例B6.實施例B1至B5中任一者之方法，其中M為Na或K。
實施例B7.實施例B6之方法，其中M為K。
實施例B8.實施例B1至B7中任一者之方法，其中一強酸之該鹼土鹽為氯化鎂或氯化鈣。
實施例B9.實施例B8之方法，其中一強酸之該鹼土鹽為氯化鎂。
實施例B10.實施例B1至B9中任一者之方法，其中該三級胺鹼係選自於由三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺以及N,N-二乙基苯胺所組成之群組。
實施例B11.實施例B10之方法，其中該三級胺鹼為三丁胺、三乙胺、吡啶、2-甲吡啶、2,6-二甲吡啶或N,N-二乙基苯胺。
實施例B12.實施例B11之方法，其中該三級胺鹼為三乙胺。
實施例B13.實施例B1至B12中任一者之方法，其中該非質子性溶劑氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
實施例B14.實施例B13之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯或乙酸乙酯。
實施例B15.實施例B14之方法，其中該非質子性溶劑為乙酸乙酯。
實施例B16.實施例B1至B15中任一者之方法，其中在步驟(A)該式5化合物及一強酸之該鹼土鹽於該非質子性溶劑存在下先與該三級胺鹼接觸，並使其形成一反應混合物(烯醇鹽)，然後該反應混合物(烯醇鹽)與該式2化合物接觸，以形成該式6化合物之鹽。
實施例B17.實施例B16之方法，其中在步驟(A)該溫度係在0至50℃之範圍中。
實施例B18.實施例B17之方法，其中在步驟(A)該溫度係在20至50℃之範圍中。
實施例B19.實施例B1至B18中任一者之方法，其中該式5化合物與該式2化合物之莫耳比係在1.5：1.0至1.0：1.0之範圍中。
實施例B20.實施例B1至B19中任一者之方法，其中一強酸之該鹼土鹽與該式2化合物之莫耳比係在3.5：1.0至3.0：1.0之範圍中。
實施例B21.實施例B1至B20中任一者之方法，其中該三級胺鹼與該式2化合物之莫耳比係在3.5：1.0至3.0：1.0之範圍中。
實施例B22.實施例B1至B21中任一者之方法，其中在步驟(B)該式6化合物之鹽與水及該酸接觸，以形成該式6化合物或其互變異構物。
實施例B23.實施例B1至B22中任一者之方法，其中該酸為鹽酸。
實施例B24.實施例B22及B23之方法，其中在步驟(B)該溫度係在0至25℃之範圍中。
實施例B25.實施例B24之方法，其中在步驟(B)該溫度係在0至15℃之範圍中。
實施例B26.實施例B22至B25中任一者之方法，其中在步驟(B)該酸與該式2化合物之莫耳比係在3.0：1.0至4.0：1.0之範圍中。
實施例B27.實施例B1至B26中任一者之方法，其中在步驟(C)該式6化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例B28.實施例B27之方法，其中在步驟(C)對於每當量的該式2化合物，該式6化合物與至少1當量的水接觸。
實施例B29.實施例B27及B28之方法，其中在步驟(C)該式6化合物與水在一壓力反應器中接觸。
實施例B30.實施例B27至B29中任一者之方法，其中在步驟(C)該溫度係在130至160℃之範圍中。
實施例B31.實施例B1至B26中任一者之方法，其中在步驟(C)該式6化合物與水在一酸存在下接觸並加熱至一在85至130℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
實施例B32.實施例B31之方法，其中在步驟(C)對於每當量之該式2化合物，該式6化合物與至少10莫耳%的該酸及至少2當量的水接觸。
實施例B33.實施例B31及B32之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、芳磺酸、羧酸、或其混合物。
實施例B34.實施例B31至B33中任一者之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、醋酸或其混合物。
實施例C1.一種式4化合物，其中R1為H、F、Cl或Br；以及R2與R3獨立為CH3、CH2CH3、 CH2CH=CH2或R2與R3基團一起成為-C(CH3)2-以形成一環。
實施例C2.一種式4化合物，其中R1為H、F或Cl；以及R2與R3獨立為CH3或CH2CH3。
實施例C3.一種式4化合物，其中R1為H；以及R2與R3為CH2CH3[亦稱為2-(2,6-二氟苯甲醯基)丙二酸1,3-二乙酯(處於酮型)或2-[(2,6-二氟苯基)羥亞甲]丙二酸1,3-二乙酯(處於烯醇型)]。
實施例C4.一種式4化合物，用於在發明內容及實施例A1所述之方法中製備一式1化合物。
本發明之實施例(包括以上實施例A1至A33、B1至B34及C1至C4以及任何其他本文中所述之實施例)可以任何方式組合，並且實施例中之變數描述不只適用於前述用於製備式1化合物之方法，而且也適用於可藉由這些方法來製備式1化合物之起始化合物與中間化合物。
在以下流程1-6中，除非另有指明，R1、R2、R3及M(在式1至式6化合物中)之定義係界定於以上之發明內容與實施例說明中。
在本發明之方法中，一式3化合物與一式2化合物反應，以形成一式4二酯中間物。該式4二酯中間物水解及去羧以提供該式1化合物。此程序示於流程1、2及3。
本發明方法之步驟C涉及式4中間物中的酯基之水解以及產生的羧酸官能基之去羧，以提供一式1化合物，如流程1所示。
式4化合物中的酯基之水解可在中性條件下以水完成。水解反應可在寬的溫度範圍下進行。在85至180℃範圍中的溫度尤其有益。用於水解的溫度越低，則反應完成所用的時間越長。因此在130至160℃範圍中的溫度特別有益，以在合理的時間內(少於1小時至數小時)完成水解。實例1及4的反應在135至155℃之間進行且在1至2小時內完成。當在中性條件下在高於水的沸點之溫度以水進行酯水解/去羧時，在壓力反應器中進行該反應是特別有益的。該壓力反應器可配備背壓調節器，以於二氧化碳釋出時得以維持恒壓，並配備冷凝器，以使水或溶劑回流到含有式4中間物之反應混合物。
對於每當量的式4化合物，水解反應需要至少2當量的水，然而，過量的水可用於縮短反應時間。水解/去羧反應可在單相均質溶液或二相系統中進行。本發明步驟C中使用的溶劑可以與步驟A和步驟B中使用的溶劑相同。可以使用水不互溶溶劑來溶解式4中間物，而二相系統係藉由攪拌及反應混合物沸騰來攪動。當水解/去羧完成時，冷卻混合物且壓力回到環境壓力，然 後可將二相系統中含有式1化合物的相與水分離。實例1以氯苯說明此方法。或者，可將式4中間物溶於與步驟A所用不同的溶劑，而且該溶劑可以是與水互溶的溶劑(例如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)。之後在單相系統中進行水解/去羧，而式1化合物可藉由溶劑濃縮或以與水不互溶的溶劑(例如二乙醚或乙酸乙酯/己烷混合物)萃取而回收。實例4以乙腈說明此方法。可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC及1H NMR等分試樣分析。最終溶液含有該式1化合物。可將此溶液濃縮以單離式1化合物，或可使溶劑溶液中的式1化合物進行其預定的下一個合成步驟。
式4化合物中酯基的水解可在酸性條件下以水和酸完成。水解反應可在寬的溫度範圍下進行。在85至180℃範圍中的溫度尤其有益。酸催化水解反應，因此，反應可在較低溫度與環境壓力下進行。在85至130℃範圍中的溫度特別有益，以在合理的時間內(數小時)完成水解。實例2及3的反應在90至100℃之間進行且在4至8小時內完成。有各種酸可用於水解/去羧反應。常用的酸包括硫酸、芳磺酸、羧酸、及其混合物。醋酸與硫酸的混合物可結合水來使用，且為文獻中已知的(G.A.Reynolds et.al.Organic Synthesis,1950,30,70-72)。實例3說明硫酸與水，而實例2說明硫酸/醋酸與水。酸的功能為催化，故其用量可少於1當量，但至少10莫耳%是特別有益的。過量的酸有助於縮短反應時間。當在水解/去羧步驟中使用酸時，則在分離與單離式1化合物之前可將酸中和。當使用醋酸時，常用的 方法涉及酸中和，因為醋酸可溶於有機相與水相。另一個常用的方法涉及當只使用硫酸水溶液時僅分離有機與水相而不需中和。可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。
本發明方法之步驟B涉及藉由酸化式4s之鹽而形成式4中性中間物並示於流程2。式4s化合物(式4化合物之鹽)為本發明步驟A之中間產物。
用於本發明步驟C的式4化合物係由本發明步驟B的式4s化合物製備。藉由使式4s化合物與酸及水接觸，而將從本發明步驟A中的反應產生的鹽在步驟B中和，以產生式4化合物。通常用於步驟B之中和反應的酸為礦物酸。特別有益的酸為鹽酸及硫酸。中和反應之化學計量使得足夠的酸被添加來至少質子化所有步驟A中添加的鹼當量。酸對式2化合物(作為對化學計量容易測量的參考試劑)最一般的比例範圍為3.0：1.0至4.0：1.0。中和反應最一般是在0至25℃之間進行。特別有益的方法是將反應混合物從步驟A冷卻到0至 15℃之間並添加酸水溶液。另一個有益的方法是將冷卻的反應混合物倒入含有酸水溶液的分離容器。此方法得以控制中和而提供式4中性中間化合物。在本發明步驟A製備的式4s之鹽係在非質子性溶劑中中和。在中和完成之後，含式4化合物的非質子性溶劑可繼續進行步驟C或可被濃縮以單離出油狀的式4中間化合物。實例1至3及6至10說明在步驟A、B及C中使用相同的溶劑(氯苯)。實例4說明步驟A及B在原始非質子性溶劑中進行然後在步驟C更換溶劑。可單離及如實例12中說明的特徵化式4中間化合物。
本發明方法之步驟A涉及式3化合物之烯醇鹽與式2化合物之酸氯化物反應，以提供式4s之鹽化合物，如流程3所示。
可將本發明步驟A之試劑以各種順序結合，以製備式4中間物之鹽(式4s)。特別有益的方法為首先製備式3化合物之烯醇鹽然後加入式2化合物。可以各種反應物的添加順序來完成式3化合物之烯醇鹽的製備。特 別有益的方法為首先以一強酸之鹼土鹽處理式3化合物，然後加入三級胺鹼。通常將式3化合物溶於非質子性溶劑、依序以一強酸之鹼土鹽及三級胺鹼處理，並使混合物攪拌15至60分鐘而形成式3化合物之烯醇鹽。之後將式2化合物加入該烯醇鹽溶液並使反應攪拌數小時而形成式4中間物。式4中間物非常酸並與存在的鹼反應而形成式4s之鹽。
通常一強酸之鹼土鹽若非氯化鎂即為氯化鈣，最一般是使用氯化鎂。當採用氯化鎂時提出步驟A中使用的方法以產生鎂烯醇鹽(M.W.Rathke et al.,Journal of Organic Chemistry 1985,50,2622-2624)。一強酸之鹼土鹽是使三級胺鹼能夠將式3之二酯化合物完全去質子化之關鍵。氯化鈣可與氯化鎂替換使用(DE 4138616,5/27/1993)。對步驟A的方法有益的三級胺鹼包括三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺。實例6至10說明使用三丁胺、吡啶、2-甲吡啶、2,6-二甲吡啶及N,N-二乙基苯胺。實例1至4說明三乙胺作為三級胺鹼係特別有益。
步驟A之反應係於非質子性溶劑存在下進行。可用的非質子性溶劑包括氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈及乙酸乙酯。氯苯與乙酸乙酯尤其有益，因其亦與水不互溶，並在本發明方法之步驟B及C的過程中方便式4中間物及式1產物從水相分離。氯苯亦具有相對高沸點的優點，此對於涉及加熱到85至180℃範圍中的溫度之水解步驟C是有益的性質。實例1 說明使用氯苯作為非質子性溶劑。實例4說明使用乙酸乙酯作為非質子性溶劑。
本發明方法之步驟A常用的溫度範圍為0至25℃。此溫度範圍對於式3化合物與一強酸之鹼土鹽及三級胺鹼之反應以及產生的烯醇鹽與式2酸氯化物之進一步反應皆有益。烯醇鹽形成及烯醇鹽與酸氯化物反應皆可在溫度範圍之低端(0至5℃)或溫度範圍之高端(20至25℃)進行。另一個有益的反應模式是在溫度範圍之高端形成烯醇鹽並使其與酸氯化物在溫度範圍之低端反應。可能需要大規模的外部冷卻以將反應混合物保持在低於25℃。
參照式2酸氯化物測量反應之化學計量。式2酸氯化物往往是最昂貴的試劑並被視為是步驟A的限量試劑，而式3化合物往往較便宜並且市購可得。式3化合物對式2化合物之有益比例範圍為1.5：1.0至1.0：1.0。在1.5：1.0至1.2：1.0範圍中的比例尤其有益，因其確保式2化合物完全反應。一強酸之鹼土鹽(通常為氯化鎂)對式2化合物之有益比例為3.5：1.0至3.0：1.0。同樣地，三級胺鹼對式2化合物之有益比例為3.5：1.0至3.0：1.0。相對於式3丙二酸鹽，過量的三級胺鹼可確保烯醇鹽完全形成及式2化合物完全轉化為式4中間物。亦提供額外當量的鹼與式4酸性中間物反應以產生式4s之鹽。
式4s之鹽的形成完成可藉由酸化反應混合物之等分試樣來確定並以現有方法分析，如薄層層析法、GC、 HPLC及1H NMR。然後可如同本發明方法之步驟B處理含式4s鹽的溶液。
在本發明之方法中，式5化合物與式2化合物反應以形成式6單酯中間物。式6單酯中間物水解及去羧以提供式1化合物，此程序示於流程4、5及6。
本發明方法之步驟C涉及式6中間物中酯基的水解以及產生的羧酸官能基之去羧，以提供式1化合物，如流程4所示。
式6化合物之酯基的水解可在中性條件下以水完成。水解反應可在寬的溫度範圍下進行。在85至180℃範圍中的溫度尤其有益。用於水解的溫度越低，則反應完成所用的時間越長。因此在130至160℃範圍中的溫度特別有益，以在合理的時間內(少於1小時至數小時)完成水解。實例5及11的反應在135至155℃之間進行且在1至2小時內完成。當在中性條件下在高於水的沸點之溫度以水進行酯水解/去羧時，在壓力反應器中進行該反應是特別有益的。該壓力反應器可配備背壓調節器，以於二氧化碳釋出時得以維持恒壓，並配備冷 凝器，以使水或溶劑回流到含有式6中間物之反應混合物。
對於每當量的式6化合物，水解反應需要至少1當量的水，然而，過量的水可用於縮短反應時間。水解/去羧反應可在單相均質溶液或二相系統中進行。本發明步驟C中使用的溶劑可以與步驟A和步驟B中使用的溶劑相同。可以使用水不互溶溶劑來溶解式6中間物，而二相系統係藉由攪拌及反應混合物沸騰來攪動。當水解/去羧完成時，冷卻混合物且壓力回到環境壓力，然後可將二相系統中含有式1化合物的相與水分離。或者，可將式6中間物溶於與步驟A所用不同的溶劑，而且該溶劑可以是與水互溶的溶劑(例如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)。之後在單相系統中進行水解/去羧，而式1化合物可藉由溶劑濃縮或以與不水互溶的溶劑(例如二乙醚或乙酸乙酯/己烷混合物)萃取而回收。實例5及11分別以乙腈與N,N-二甲基甲醯胺說明此方法。可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。最終溶液含有式1化合物。可將此溶液濃縮以單離式1化合物，或可使溶劑溶液中的式1化合物進行其預定的下一個合成步驟。
式6化合物中酯基的水解可在酸性條件下以水和酸完成。水解反應可在寬的溫度範圍下進行。在85至180℃範圍中的溫度尤其有益。酸催化水解反應，因此，反應可在較低溫度與環境壓力下進行。在85至130℃範圍中的溫度特別有益，以在合理的時間內(數小時)完成水解。有各種酸可用於水解/去羧反應。常用的酸 包括硫酸、芳磺酸、羧酸、及其混合物。醋酸與硫酸的混合物可結合水來使用，且為文獻中已知的(G.A.Reynolds et.al.Organic Synthesis,1950,pages 70-72)。酸的功能為催化，故其用量可少於1當量，但至少10莫耳%是特別有益的。過量的酸有助於縮短反應時間。當在水解/去羧步驟中使用酸時，則在分離與單離式1化合物之前可將酸中和。可藉由現有方法來監測反應進程，例如薄層層析法、GC、HPLC與1H NMR等分試樣分析。
本發明方法之步驟B涉及藉由酸化式6s之鹽而形成式6中性中間物並示於流程5。式6s化合物(式6化合物之鹽)為本發明步驟A之中間產物。
用於本發明步驟C的式6化合物係由本發明步驟B的式6s化合物製備。藉由使式6s化合物與酸及水接觸，而將從本發明步驟A中的反應產生的鹽在步驟B中和，以產生式6化合物。通常用於步驟B之中和反應的酸為礦物酸。特別有益的酸為鹽酸及硫酸。中和反應之化學計量使得足夠的酸被添加來至少質子化所有步 驟A中添加的鹼當量。酸對式2化合物(作為對化學計量容易測量的參考試劑)最一般的比例範圍為3.0：1.0至4.0：1.0。中和反應最一般是在0至25℃之間進行。特別有益的方法是將反應混合物從步驟A冷卻到0至15℃之間並添加酸水溶液。另一個有益的方法是將冷卻的反應混合物倒入含有酸水溶液的分離容器。此方法得以控制中和而提供式6中性中間化合物。在本發明步驟A製備的式6s之鹽係在非質子性溶劑中中和。在中和完成之後，含式6化合物的非質子性溶劑可繼續進行步驟C或可被濃縮以單離出油狀的式6中間化合物。實例5及11說明步驟A及B在原始非質子性溶劑中進行然後在步驟C更換溶劑。可單離及特徵化式6中間化合物。
本發明方法之步驟A涉及式5化合物之烯醇鹽與式2之酸氯化物化合物反應，以提供式6s之鹽化合物，如流程6所示。
可將本發明步驟A之試劑以各種順序結合，以製備式6中間物之鹽(式6s)。特別有益的方法為首先製備 式5化合物之烯醇鹽然後加入式2化合物。可以各種反應物的添加順序來完成式5化合物之烯醇鹽的製備。特別有益的方法為首先以一強酸之鹼土鹽處理式5化合物，然後加入三級胺鹼。通常將式5化合物溶於非質子性溶劑、依序以一強酸之鹼土鹽及三級胺鹼處理，並使混合物攪拌15至60分鐘而形成式5化合物之烯醇鹽。之後將式2化合物加入該烯醇鹽溶液並使反應攪拌數小時而形成式6中間物。式6中間物為酸性並與存在的鹼反應而形成式6s之鹽。
式5化合物中的變數M可為鋰、鈉或鉀。由於在有機溶劑中較高的溶解度，使用式5化合物之鉀抗衡陽離子是特別有益的。
通常一強酸之鹼土鹽若非氯化鎂即為氯化鈣，最一般是使用氯化鎂。一強酸之鹼土鹽是使三級胺鹼能夠將式5之單酯化合物完全去質子化之關鍵。與本技術領域中其他習知的鹼相比，使用三級胺鹼得以使用較溫和的反應條件(A.Hashimoto et al.,Org.Process Res.Dev. 2007,11,389-398)。對步驟A的方法有益的三級胺鹼包括三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺。實例5及11說明三乙胺作為三級胺鹼係特別有益。
步驟A之反應係於非質子性溶劑存在下進行。常用的非質子性溶劑包括氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈及乙酸乙酯。氯苯與乙酸乙酯尤其有益，因其亦與水不互溶，並在本發明方法之步驟B及C的過程中方便式6中間物及式1產物從水相分離。乙酸 乙酯與四氫呋喃亦具有相對極性的優點且較能夠溶解式5化合物、其雙陰離子烯醇鹽及式6s之雙陰離子化合物。實例5說明使用乙酸乙酯與四氫呋喃混合物作為非質子性溶劑。實例11說明使用乙酸乙酯作為非質子性溶劑。
本發明方法之步驟A常用的溫度範圍為0至50℃。此溫度範圍對於式5化合物與一強酸之鹼土鹽及三級胺鹼之反應以及產生的烯醇鹽與式2酸氯化物的進一步反應皆有益。由於在形成雙陰離子物種中涉及的困難，烯醇鹽之形成通常在溫度範圍之高端(20至50℃)進行。烯醇鹽與酸氯化物之反應通常在溫度範圍之低端(0至5℃)進行。可能需要大規模的外部冷卻以將反應混合物保持在低於25℃。
參照式2酸氯化物測量反應之化學計量。式2酸氯化物往往是最昂貴的試劑並被視為是步驟A的限量試劑，而式5化合物往往較便宜並且市購可得。式5化合物對式2化合物之有益比例範圍為1.5：1.0至1.0：1.0。在1.5：1.0至1.2：1.0範圍中的比例尤其有益，因其確保式2化合物完全反應。一強酸之鹼土鹽(通常為氯化鎂)對式2化合物之有益比例為3.5：1.0至3.0：1.0。同樣地，三級胺鹼對式2化合物之有益比例為3.5：1.0至3.0：1.0。相對於式5之酯/羧酸鹽，過量的三級胺鹼可確保烯醇鹽完全形成及式2化合物完全轉化為式6中間物。亦提供額外當量的鹼與式6酸性中間物反應以產生式6s之鹽。
式6s之鹽的完全形成可藉由酸化反應混合物之等分試樣來確定並以現有方法分析，如薄層層析法、GC、HPLC及1H NMR。然後可如同本發明方法之步驟B處理含式6s之鹽的溶液。
即使沒有進一步的闡述，相信使用上述說明的本領域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因此，以下實例僅為說明之用，而絕非用於限制本發明之揭露內容。下列實例的步驟說明一整體合成轉換之各步驟的一種程序，且用於每個步驟的起始材料不必然需要藉由一特定製備性試驗來製備，該特定製備性試驗的程序係描述於其他實例或步驟中。
使用具有DAD/UV偵檢器及反相管柱(Agilent Eclipse XDB-C8(4.6×150)mm,5 μm,Part.No.993967-906)的惠普1100系列HPLC系統進行HPLC分析。流速為1.0 mL/min，執行時間25分鐘，注射體積3.0 μL，以及管柱溫度為40℃。流動相A為0.075%正磷酸水溶液而流動相B為乙腈(HPLC級)。對於試樣之濃度，其重量百分比的測定係以標準樣品校準。
1H NMR光譜係以偏移自四甲基矽烷之低場ppm來記述，而19F NMR光譜係以偏移自CFCl3之高場ppm來記述；「s」意指單峰，「d」意指雙峰，「t」意指三峰，「q」意指四峰，「m」意指多峰，「dd」意指二雙峰，「dt」意指三雙峰以及「br」意指寬峰。
實例1
2,6-二氟苯乙酮之製備
將氯化鎂(167 g,1.75 mol)加入丙二酸二乙酯(125 g,780 mmol)在氯苯(500 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三乙胺(238 mL,1.71 mol)並在添加過程中以外部冷卻將內部溫度保持在25-27℃之間。在環境溫度攪拌該料漿30分鐘。緩慢加入2,6-二氟苯甲醯基氯化物(100 g,565 mmol)在氯苯(100 mL)中的溶液並在添加過程中以外部冷卻將溫度保持在25-27℃之間。在環境溫度攪拌該料漿2小時然後冷卻至0℃。將該料漿倒入1N鹽酸(2000 mL)中。使該雙相混合物回到環境溫度並使相分離。將氯苯(底部)相移出並轉移至具有冷凝器與背壓調節器的壓力反應器。將水(200 mL)加入混合物中並密封反應。攪拌該反應並加熱至140℃持續2小時。將該反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。使相分離並分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。此溶液之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為84.6 g(96%)。
實例2
2,6-二氟苯乙酮之製備：以硫酸/醋酸水解
將氯化鎂(167 g,1.75 mol)加入丙二酸二乙酯(125 g,780 mmol)在氯苯(500 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三乙胺(238 mL,1.71 mol)並在添加過程中以外部冷卻將內部溫度保持在25-27℃之間。在環境溫度攪拌該料漿30分鐘。緩慢加入2,6-二氟苯甲醯基氯化物(100 g,565 mmol)在氯苯(100 mL)中的溶液並在添加過程中以外部冷卻將溫度保持在25-27℃之 間。在環境溫度攪拌該料漿持續2小時然後冷卻至0℃。將該料漿倒入1N鹽酸(2000 mL)中。使雙相混合物回到環境溫度並使相分離。分離該等相。將濃硫酸(10 mL)與60%醋酸水溶液(35 mL)的混合物加至一部分的氯苯相中(76 g)。將混合物加熱至91-94℃持續7小時，冷卻至環境溫度，然後以10%氫氧化鈉水溶液調整到pH 7。分離該等相並將水相以氯苯反萃。結合氯苯相並以水洗滌。結合的氯苯相之HPLC wt.%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為7.57 g(87%)。
實例3
2,6-二氟苯乙酮之製備：以硫酸水解
將氯化鎂(167 g,1.75 mol)加入丙二酸二乙酯(125 g,780 mmol)在氯苯(500 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三乙胺(238 mL,1.71 mol)並在添加過程中以外部冷卻將內部溫度保持在25-27℃之間。在環境溫度攪拌該料漿30分鐘。緩慢加入2,6-二氟苯甲醯基氯化物(100 g,565 mmol)在氯苯(100 mL)中的溶液並在添加過程中以外部冷卻將溫度保持在25-27℃之間。在環境溫度攪拌該料漿2小時然後冷卻至0℃。將該料漿倒入1N鹽酸(2000 mL)中。使雙相混合物回到環境溫度並使相分離。分離該等相。將75%的硫酸水溶液(40 g)加至一部分的氯苯相(76 g)中。攪拌該混合物並加熱至91-94℃持續4小時。將該混合物冷卻至環境溫度並使相分離。移出氯苯相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為7.36 g(85%)。
實例4
2,6-二氟苯乙酮之製備：以乙腈/水水解
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在乙酸乙酯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三乙胺(2.35 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將該料漿冷卻至0℃並在15分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於5℃。在添加結束時使反應溫熱至環境溫度並攪拌約3小時。然後以1N鹽酸(50 mL)處理漿料並以乙酸乙酯(100 mL)萃取。分離有機相、以MgSO4乾燥及過濾。在減壓下濃縮濾液產出含中間物之無色油(1.97 g)。將該油溶於乙腈(25 mL)並加入水(2 mL)。將該溶液轉移至壓力反應器並密封。攪拌該中間物溶液並加熱至150℃持續1小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。該溶液之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為874 mg(100%)。
實例5
使用丙二酸乙酯鉀鹽製備2,6-二氟苯乙酮
將丙二酸乙酯鉀鹽(13.4 g,77 mmol)、氯化鎂(16.5 g,173 mmol)、乙酸乙酯(40 mL)及四氫呋喃(60 mL)結合並在環境溫度攪拌30分鐘。使該反應混合物冷卻至0℃並加入三乙胺(23.5 mL,167 mmol)。將反應料漿加熱至50℃並持續1小時，然後冷卻回到0℃。在55分鐘期 間將2,6-二氟苯甲醯基氯化物(10.0 g,56 mmol)在乙酸乙酯(25 mL)中的溶液緩慢加至該料漿並將內部溫度維持在低於2℃。在添加結束時使反應溫熱至環境溫度並攪拌19小時。使反應冷卻至0℃並以1N鹽酸(200 mL)處理。使澄清的雙相混合物回到環境溫度並另外加入乙酸乙酯(100 mL)。使相分離，並將有機相以MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液，產出含有該中間物的黃色油殘渣(15.46 g)。將該油溶於乙腈(100 mL)與水(5 mL)並轉移至具有冷凝器及背壓調節器的壓力反應器。將該反應混合物密封於壓力反應器中、攪拌並加熱至150℃持續1小時。使反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。反應溶液之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為8.60 g(99%)。
實例6
使用吡啶作為鹼製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入吡啶(1.35 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃並在約10分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在氯苯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於1℃。使該反應溫熱至環境溫度並攪拌約21小時。以1N鹽酸(20 mL)處理反應混合物並以水(80 mL)稀釋。使該等相分離並將氯苯(底部)相轉移至壓力反應器。將水(2 mL)加至反應器並將反應器密封。攪拌反應混合物並 加熱至150℃持續1小時。將反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。以另外的水與氯苯稀釋反應混合物並使相分離。分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為505 mg(58%)。
實例7
使用2,6-二甲吡啶作為鹼製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入2,6-二甲吡啶(1.93 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃並在約10分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在氯苯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於1℃。使該反應溫熱至環境溫度並攪拌約24小時。以1N鹽酸(50 mL)處理反應並以水(50 mL)稀釋。使該等相分離並將氯苯(底部)相轉移至壓力反應器。將水(2 mL)加至反應器並將反應器密封。攪拌反應混合物並加熱至150℃持續1小時。將反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。以另外的水與氯苯稀釋反應混合物並使相分離。分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為859 mg(99%)。
實例8
使用2-甲吡啶作為鹼製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入2-甲吡啶(1.68 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃並在約10分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在氯苯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於1℃。使該反應溫熱至環境溫度並攪拌約24小時。以1N鹽酸(50 mL)處理反應並以水(50 mL)稀釋。使該等相分離並將氯苯(底部)相轉移至壓力反應器。將水(2 mL)加至反應器並將反應器密封。攪拌反應混合物並加熱至150℃持續1小時。將反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。以另外的水與氯苯稀釋反應混合物並使相分離。分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為697 mg(80%)。
實例9
使用N,N-二乙基苯胺作為鹼製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入N,N-二乙基苯胺(2.65 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃並在約10分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在氯苯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於1℃。使反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌22小時。以1N鹽酸(50 mL)處理反應並以水(50 mL)稀釋。 使該等相分離並將氯苯(底部)相轉移至壓力反應器。將水(2 mL)加至反應器並將反應器密封。攪拌反應混合物並加熱至150℃持續1小時。將反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。以另外的水與氯苯稀釋反應混合物並使相分離。分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為876 mg(100%)。
實例10
使用三丁胺作為鹼製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(1.65 g,17.3 mmol)加入丙二酸二乙酯(1.24 g,7.7 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三丁胺(1.98 mL,16.7 mmol)並將料漿另外攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃並在約10分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(1.0 g,5.6 mmol)在氯苯(5 mL)中的溶液並將內部溫度維持在低於1℃。使反應溫熱至環境溫度並攪拌22小時。以1N鹽酸(50 mL)處理反應混合物並以水(50 mL)稀釋。使該等相分離並將氯苯(底部)相轉移至壓力反應器。將水(2 mL)加至反應器並將反應器密封。攪拌反應並加熱至150℃持續1小時。將反應冷卻至環境溫度並釋放殘餘壓力。以另外的水與氯苯稀釋反應混合物並使相分離。分離出含有標題化合物的氯苯(底部)相。該氯苯相之HPLC wt%分析指出2,6-二氟苯乙酮產率為701 mg(81%)。
實例11
使用丙二酸乙酯鉀鹽二次製備2,6-二氟苯乙酮
將氯化鎂(16.5 g,173 mmol)加入丙二酸乙酯鉀鹽(13.4 g,77 mmol)在乙酸乙酯(80 mL)中的料漿並將該料漿在環境溫度攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。加入三乙胺(23.5 mL,167 mmol)並將該料漿加熱至50℃且持續2小時。將該料漿冷卻至0℃並在30分鐘期間滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(10.0 g,56 mmol)在乙酸乙酯(25 mL)中的溶液且將內部溫度保持在低於5℃。使反應溫熱至環境溫度並攪拌18小時。以1N鹽酸(200 mL)處理反應混合物並以乙酸乙酯(100 mL)萃取。分離有機相、以MgSO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液產生含中間物之淺黃色油(15.25 g)。將該油溶於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)並加入水(5 mL)。攪拌溶液並加熱至回流(135℃)持續約2小時，然後冷卻至環境溫度。以水(200 mL)稀釋反應並用250 mL部分、己烷：乙酸乙酯為5：1的混合物萃取兩次。將有機相結合、以MgSO4乾燥並過濾。濃縮濾液產生含有標題化合物及殘餘N,N-二甲基甲醯胺的黃色油(9.11 g)。將該油溶於乙酸乙酯(100 mL)並以100 mL部分的1N鹽酸洗滌兩次。將有機相以MgSO4乾燥並過濾。濃縮濾液產生黃色油(6.54 g,75%產率)
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.35(m,1H),δ 7.00-6.91(m,2H),δ 2.61(t,J=1.8 Hz,3H).
19F NMR(CDCl3)δ-112.02 ppm(m).
實例12
製備並單離2-(2,6-二氟苯甲醯基)丙二酸1,3-二乙酯(酮)及2-[(2,6-二氟苯基)羥亞甲]丙二酸1,3-二乙酯(烯醇)(式4化合物)
將氯化鎂(6.7 g,70 mmol)加入丙二酸二乙酯(5 g,30 mmol)在氯苯(20 mL)中的溶液並將該料漿在環境溫度攪拌30分鐘。加入三乙胺(9.5 mL)並在添加過程中以外部冷卻將內部溫度保持在25-27℃之間。將料漿另外攪拌30分鐘然後冷卻至0℃。滴加2,6-二氟苯甲醯基氯化物(4 g,22 mmol)在氯苯(4 mL)中的溶液並在添加過程中將內部溫度維持在0-3℃之間。在添加結束時使反應溫熱至環境溫度並攪拌2小時。將反應混合物冷卻回到0℃並倒入1N鹽酸(80 mL)中。使雙相混合物回到環境溫度並使相分離。分離出氯苯(底部)相。藉由製備級HPLC將中間物從氯苯相單離，其純度以GC(A%)測量為91.56%且以HPLC(A%)測量為98.32%，係烯醇型：酮型約為5：1的互變異構物之混合物。
1H NMR(CDCl3)(混合物)δ 7.53-7.35(m,1H),δ 7.02-6.91(m,2H)；(酮)δ 5.12(s,1H),δ 4.28(q,J=7.2 Hz,4H),δ 1.28(t,J=7.2 Hz,6H)；19F NMR(CDCl3)δ-110.57 ppm(m)。
(烯醇)δ 13.85(s,1H),δ 4.38(q,J=7.3 Hz,2H),δ 4.02(q,J=7.3 Hz,2H),δ 1.38(t,J=7.3 Hz,3H),δ 0.97(t,J=7.3 Hz,3H)；19F NMR(CDCl3)δ-111.97 ppm(m)。
表1說明依據本發明之方法製備式1化合物之特定轉換。
表2說明依據本發明之方法製備式1化合物之特定轉換。
表3說明本發明之方法中形成的特定式4中間化合物。如前所述，有幾種式4化合物之互變異構型，而且提及一種互變異構型係意在表示式4化合物之所有可得的互變異構型。

Claims (22)

  1. 一種用於製備一式1化合物之方法 其中R1為H、F、Cl或Br；其包含(A)使一式2化合物 與一式3化合物 其中R2及R3獨立為CH3、CH2CH3、CH2CH=CH2或R2及R3基團一起成為-C(CH3)2-以形成一環 及一強酸之一鹼土鹽在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下接觸以形成一式4化合物之鹽 (B)使該式4化合物之鹽與水及一酸接觸，以形成該式4化合物或其互變異構物，以及(C)使該式4化合物與水接觸並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
  2. 如請求項1所述之方法，其中R1為H；以及R2及R3為CH2CH3。
  3. 如請求項1所述之方法，其中一強酸之該鹼土鹽為氯化鎂。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該三級胺鹼係選自於由三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺所組成之群組。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該三級胺鹼為三乙胺。
  6. 如請求項1所述之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯。
  8. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(C)該式4化合物在一壓力反應器中與水接觸，且其溫度在130至160℃的範圍中。
  9. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(C)該式4化合物在一酸存在下與水接觸，並加熱至一在85至130℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
  10. 如請求項9所述之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、醋酸或其混合物。
  11. 一種式4化合物 其中R1為H、F、Cl或Br；以及R2及R3獨立為CH3、CH2CH3、CH2CH=CH2或R2及R3基團可一起成為-C(CH3)2-以形成一環。
  12. 如請求項11所述之化合物，其為2-[(2,6-二氟苯基)羥亞甲]丙二酸1,3-二乙酯。
  13. 一種用於製備一式1化合物之方法 其中R1為H、F、Cl或Br；其包含(A)使一式2化合物 與一式5化合物 其中R2為CH3、CH2CH3或CH2CH=CH2及M為Li、Na或K及一強酸之一鹼土鹽在一三級胺鹼及一非質子性溶劑存在下接觸，以形成一式6化合物之鹽 (B)使該式6化合物之鹽與一酸及水接觸，以形成該式6化合物或其互變異構物，以及(C)使該式6化合物與水接觸，並加熱至一在85至180℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
  14. 如請求項13所述之方法，其中R1為H，R2為CH2CH3及M為K。
  15. 如請求項13所述之方法，其中一強酸之鹼土鹽為氯化鎂。
  16. 如請求項13所述之方法，其中該三級胺鹼係選自於由三丁胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲吡啶、二甲吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺所組成之群組。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該三級胺鹼為三乙胺。
  18. 如請求項13所述之方法，其中該非質子性溶劑為氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
  19. 如請求項18所述之方法，其中該非質子性溶劑為乙酸乙酯。
  20. 如請求項13所述之方法，其中在步驟(C)該式6化合物在壓力反應器中與水接觸，且其溫度係在130至160℃的範圍中。
  21. 如請求項13所述之方法，其中在步驟(C)該式6化合物在一酸存在下與水接觸，並加熱至一在85至130℃範圍中的溫度，以提供該式1化合物。
  22. 如請求項21所述之方法，其中在步驟(C)該酸為硫酸、醋酸或其混合物。
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