CN108473431B - 2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法。该方法的工序使式[I]所表示的2‑氨基烟酸衍生物与式[II]所表示的苄基衍生物在相转移催化剂或叔胺存在下，在芳烃溶剂中进行反应，其中，式[I]中，R1为氢原子或C1～C4烷基，M为碱金属；式[II]中，R2表示例如，氢原子、卤素原子，A表示例如，氮原子，X表示卤素原子，Y表示例如，氧原子。
Description
技术领域
本发明涉及2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法。具体而言，本发明涉及工业化制造方法，该方法可以以高收率且高纯度获得可以用作农用杀菌剂有效成分的化合物2-氨基烟酸苄酯衍生物，而且，容积效率高且对环境的影响较少。
背景技术
通常，作为酯衍生物的制造方法，已知有如下方法等：使用卤化剂，对羧酸衍生物进行酰氯化，并在碱存在下的有机溶剂中，使其与醇衍生物反应；使用缩合剂，使羧酸衍生物和醇衍生物在有机溶剂中进行反应。
作为2-氨基烟酸酯衍生物的制造方法，专利文献1公开了下面的反应式所表示的2-氨基烟酸酯衍生物的制造方法。
[化学式1]
(M为碱金属，X为卤素原子。)
然而，上述专利文献1的方法虽然可以制造高收率且高纯度的2-氨基烟酸酯衍生物，但反应溶液的粘性容易变高，难以使制造的容积效率为10％以上。另外，由于使用可溶于水的极性溶剂，因此在反应后的溶剂回收及废液处理中，不能完全除去会对环境造成负担的材料。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2015/097850号公报
发明内容
发明想要解决的课题
专利文献1中记载了，在现有技术中，制造2-氨基烟酸酯衍生物时，普通的酯衍生物的制造方法不理想。即，将2-氨基烟酸衍生物酰氯化之后，反应溶液变为黄褐色，目标反应不易进行，副产物增多。另外，即使在使用缩合剂的反应中也不能完成。另外，从容积效率低及对环境的影响来看，专利文献1中记载的方法也并不是最佳的制造方法。因此，需要开发一种可以以高收率且高纯度获得目标物，并且，容积效率高且对环境的影响较少的工业化制造法。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题反复潜心研究，结果发现了使用芳烃溶剂，使2-氨基烟酸衍生物及苄基衍生物在相转移催化剂或催化量的叔胺存在下，以高浓度进行反应的方法，从而实现了本发明。
即，本发明提供使下式[I]所表示的2-氨基烟酸衍生物与下式[II]所表示的苄基衍生物进行反应，其中，a)当在上述式[I]中，M为氢的情况下，使用碱使之反应，b)当在上述式[II]中，X为羟基的情况下，使用卤化剂使之反应，然后，在相转移催化剂或叔胺存在下，使其在芳烃溶剂中进行反应，从而制造下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的方法。
[化学式2]
(式中，R1表示氢原子或C1～C4烷基，M表示氢或碱金属。)
[化学式3]
(式中，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，A表示氮原子或次甲基(CH)，X表示羟基或卤素原子，Y表示氧原子、亚甲基(CH2)或亚甲基氧基(OCH2)。)
[化学式4]
(式中，R1、R2、A及Y的定义与上述式[I]及[II]中相同。)
发明效果
根据本发明的制造方法，除高收率地获得2-氨基烟酸苄酯衍生物之外，与现有技术相比，还有望实现高容积效率且减轻环境负担。即，通过使用与极性溶剂相比为不良溶剂的芳烃溶剂，即使为高浓度的浆液，粘性也不会上升，保持搅拌性，在使用相同制造装置时，生产率提高。另外，芳烃溶剂容易重复使用，因此也有利于减轻环境负担。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
上述式[I]、[II]及[III]中，作为R1及R2所表示的C1～C4烷基，例如，可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，作为R2及X所表示的卤素原子，例如，可举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，作为R2所表示的C1～C4烷氧基，例如，可举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，作为M所表示的碱金属，例如，可以举出钠或钾。
本发明的制造方法可以包含下述工序：在上述式[I]的M为氢的情况下，在苯、甲苯或二甲苯等芳烃溶剂中，加入诸如氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物等或碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐等的碱，加入量相对于上述式[I]为例如，1～10倍摩尔、优选1～5倍摩尔，在例如0～100℃下搅拌1分钟～1小时，优选在20～60℃下搅拌5～30分钟，在上述式[II]的X为羟基的情况下，在苯、甲苯或二甲苯等芳烃溶剂中，加入氯化亚砜、溴化亚砜或三氯氧磷等卤化剂，加入量相对于上述式[II]的化合物为例如，1.0倍摩尔～3.0倍摩尔、优选1.0倍摩尔～1.5倍摩尔，在例如-5～30℃下搅拌5分钟～1小时，优选在0～25℃下搅拌10分钟～40分钟。根据需要，在上述处理结束之后，使上述式[I]与[II]在苯、甲苯或二甲苯等芳烃溶剂中混合，并加入四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基溴化铵、15-冠-5醚或18-冠-6醚等相转移催化剂，或加入三甲胺、三乙胺、二甲基异丙胺、四甲基乙二胺、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷等叔胺，加入量相对于上述式[I]的化合物为例如，0.001倍摩尔～0.1倍摩尔、优选为0.005倍摩尔～0.05倍摩尔，在0～130℃下搅拌5分钟～10小时，优选在70～120℃下搅拌2小时～6小时，反应之后，通过对反应液进行减压蒸馏蒸馏除去例如10～100％的有机溶剂，向反应溶液中注入冰水，搅拌例如，5～30分钟、优选10～20分钟，过滤收集所析出的结晶并干燥，由此，可以非常容易地以高收率且高纯度获得目标化合物即上述式[III]的化合物。另外，芳烃溶剂的使用量相对于可以获得的目标化合物的理论值最大量为例如，3～5倍量即可，容积效率约高达20～35％。而且，芳烃溶剂可以通过对反应液或滤液等进行减压蒸馏而容易地与水分离，可以通过重复使用减轻环境负担。
在本发明的制造方法中，上述式[I]的M为氢时的化合物与碱金属氢氧化物进行反应时所使用的芳烃溶剂与上述式[II]的化合物与卤化剂进行反应时所使用的芳烃溶剂可以相同也可以不同，优选相同。
例如，本发明的制造方法中所使用的上述式[I]所表示的烟酸衍生物可以根据日本特开2010-083861号公报中记载的方法，直接由公知化合物合成。
例如，本发明的制造方法中所使用的上述式[II]的X为羟基所表示的醇衍生物可以根据Journal of Medicinal Chemistry,43卷,1826页(2000)中记载的方法，直接由公知化合物合成。
本发明的制造方法所制造的上述式[III]的化合物可以用作农用杀菌剂。
实施例
下面，通过实施例对本发明进行进一步说明，但本发明的范围丝毫不受这些实施例限制。
实施例1
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
使2-氨基-6-甲基烟酸钾(0.95g)悬浮在甲苯(5mL)中，加入(1-氯甲基)-4-苯氧基苯(1.10g)和18-冠-6醚(40mg)，在105℃下，加热搅拌6小时。使反应液冷却至室温，减压下，蒸馏除去约80％的甲苯。向残余物中加入冰水，室温下搅拌20分钟。过滤收集析出的结晶并干燥，制得目标物(表1中记载的化合物2)1.52g(收率91.6％、容积效率33.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.38(3H,s),5.25(2H,s),6.06-6.72(2H.br),6.44(1H,d),6.99-7.04(4H,m),7.12(1H,t),7.31-7.41(4H,m),8.04(1H,d)
实施例2
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
使2-氨基-6-甲基烟酸钾(0.95g)悬浮在间二甲苯(5mL)中，加入(1-氯甲基)-4-苯氧基苯(1.10g)和四甲基乙二胺(19mg)，在110℃下加热搅拌6小时。使反应液冷却至室温，减压下，蒸馏除去约80％的间二甲苯。向残余物中加入冰水，室温下搅拌20分钟。过滤收集析出的结晶并干燥，制得目标物(表1中记载的化合物2)1.41g(收率84.4％、容积效率33.4％)。
实施例3
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
使2-氨基-6-甲基烟酸钾(0.95g)悬浮在间二甲苯(5mL)中，加入(1-氯甲基)-4-苯氧基苯(1.10g)和四丁基溴化铵(49mg)，在110℃下加热搅拌6小时。使反应液冷却至室温，减压下，蒸馏除去约90％的间二甲苯。向残余物中加入冰水，室温下搅拌20分钟。过滤收集析出的结晶并干燥，制得目标物(表1中记载的化合物2)1.55g(收率92.8％、容积效率33.4％)。
实施例4
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
使2-氨基-6-甲基烟酸(2.28g)悬浮在间二甲苯(15mL)中，加入氢氧化钠(1.20g)，在40℃下搅拌30分钟，作为溶液1。另一方面，使(4-苯氧基苯基)甲醇(3.00g)溶解在间二甲苯(5mL)中，冰冷却下，滴加氯化亚砜(1.1mL)，一边恢复至室温，一边搅拌30分钟。将该反应液加入溶液1，加入四丁基溴化铵(145mg)，在110℃下加热搅拌6小时。使反应液冷却至室温，减压下，蒸馏除去约90％的间二甲苯。向残余物中加入冰水，室温搅拌30分钟。过滤收集析出的结晶并干燥，制得目标物(表1中记载的化合物2)4.17g(收率83.2％、容积效率20％)。
实施例5
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
使2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮在间二甲苯(20mL)中，加入碳酸钾(4.15g)，在40℃下搅拌30分钟，作为溶液1。另一方面，使(4-苯氧基苯基)甲醇(4.00g)溶解在间二甲苯(7mL)中，冰冷却下，滴加氯化亚砜(1.46mL)，一边恢复至室温，一边搅拌30分钟。然后，蒸馏除去系统内的氯化氢、二氧化硫及氯化亚砜，加入溶液1中，加入四丁基溴化铵(194mg)，在110℃下，加热搅拌4小时。使反应液冷却至室温，减压下，蒸馏除去约95％的间二甲苯。向残余物中加入冰水，室温下搅拌30分钟。过滤收集析出的结晶并干燥，制得目标物(表1中记载的化合物2)6.39g(收率95.7％、容积效率25％)。
下面的表1中记载了本发明的化合物2以及通过与实施例1相同的方法制造的本发明的化合物1及3～8的数据。
[表1]
如上所示，本发明的制造方法是作为农用杀菌剂的2-氨基烟酸苄酯衍生物的工业化价值很高的制造方法。
Claims (3)
1.一种下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
使下式[I]所表示的2-氨基烟酸衍生物与下式[II]所表示的苄基衍生物进行反应，其中，a)在式[I]中，M为氢的情况下，使用碱使之反应，b)在上述式[II]中，X为羟基的情况下，使用卤化剂使之反应，然后，在相转移催化剂或叔胺存在下，使其在芳烃溶剂中进行反应，从而制造下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物，
式[I]中，R1表示氢原子或C1～C4烷基，M表示氢或碱金属；
式[II]中，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，A表示氮原子或次甲基，X表示羟基或卤素原子，Y表示氧原子、亚甲基或亚甲基氧基；
式[III]中，R1、R2、A及Y的定义与上述式[I]及[II]中相同。
2.一种下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
使下式[IV]所表示的2-氨基烟酸无机盐衍生物与下式[V]所表示的苄基卤衍生物在相转移催化剂或叔胺存在下，在芳烃溶剂中进行反应，从而制造下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物，
式[IV]中，R1表示氢原子或C1～C4烷基，M1表示碱金属；
式[V]中，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，A表示氮原子或次甲基，X1表示卤素原子，Y表示氧原子、亚甲基或亚甲基氧基；
式[III]中，R1、R2、A及Y的定义与上述式[IV]及[V]中相同。
3.一种下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
使下式[VI]所表示的2-氨基烟酸衍生物与通过使下式[VII]所表示的苄基醇衍生物与卤化剂反应而得到的化合物即下式[V]所表示的苄基卤衍生物在碱及相转移催化剂或叔胺存在下，在芳烃溶剂中进行反应，从而制造下式[III]所表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物，
式[VI]中，R1表示氢原子或C1～C4烷基；
式[VII]中，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基，A表示氮原子或次甲基，Y表示氧原子、亚甲基或亚甲基氧基；
式[V]中，R2、A及Y的定义与上述式[VII]中相同，X1表示卤素原子；
式[III]中，R1、R2、A及Y的定义与上述式[VI]及[VII]中相同。
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