CN118146159A - 砜吡草唑中间体的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种砜吡草唑中间体的制备方法和应用。砜吡草唑中间体的制备方法，包括：化合物A与化合物B在任选的碱和任选的溶剂的作用下进行第一反应得到化合物C；化合物A、化合物B和化合物C的结构式分别如下：其中，R1选自H和甲基中的任一种，R2选自甲基、乙基和叔丁基中的至少一种，X选自H、Cl、羟基、巯基和中的至少一种；当R1为甲基时，还包括：将第一反应后的物料在液碱和溶剂的作用下与二氟一氯甲烷进行第二反应。本发明通过甲基肼或水合肼和化合物B作为原料，制备得到砜吡草唑中间体，操作简便，效率高，并且避免使用三氟乙酰乙酸乙酯等昂贵物料。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种砜吡草唑中间体的制备方法和应用。
背景技术
砜吡草唑(Pyroxasulfone，化学名称为3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基]-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑)，其结构如下：
砜吡草唑是一种苗前土壤处理剂，可以有效抑制植物中长链脂肪酸合成，是极长链脂肪酸合成抑制剂。砜吡草唑由于抗性低、活性高、安全性好等特点，市场未来潜力非常大。
5-二氟甲氧基-4-氯甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑是砜吡草唑的核心中间体，对砜吡草唑的制备成本及工艺先进性有重要影响，其结构如下：
现有的上述中间体的合成路线主要有两条，分别如下：
(1)以5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H吡唑为原料，与甲醛反应，反应后与一氯二氟甲烷反应，得到5-二氟甲氧基-4-羟甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑；然后与氯代试剂反应，得到5-二氟甲氧基-4-氯甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑，具体合成路线如下。该方法普遍用于工业化生产，其缺点是5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H吡唑价格昂贵；反应操作繁琐；氯代试剂为二氯亚砜或三氯氧磷，使用过程中需严格控水，遇水容易造成安全事故；含磷废水处理成本极高。
(2)以5-二氟甲氧基-4-甲基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑为原料，与卤代试剂与引发剂的作用下反应，得到5-二氟甲氧基-4-氯甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑，具体合成路线如下。其缺点是5-二氟甲氧基-4-甲基-1-甲基-3-三氟甲基-吡唑价格昂贵；卤代试剂为溴素、NBS、二溴海因、NCS、二氯海因或三氯异氰酸尿酸，其中溴素具有强氧化性，腐蚀性极强，含卤素废水需要特殊处理；使用过程中需加入引发剂AIBN或BPO。
上述方法合成成本高，要用到昂贵的原料或是危险物料。此外，如下结构的化合物等也是砜吡草唑制备中的重要中间体，合成路线同样存在上述问题。
因此，开发安全环境友好、成本低、效率高的砜吡草唑中间体的合成技术具有重要的工业价值。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供砜吡草唑中间体的制备方法，成本低且制备效率高。
本发明的另一目的在于提供砜吡草唑中间体的制备方法在制备砜吡草唑中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明一方面提供了砜吡草唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
化合物A与化合物B在任选的碱和任选的溶剂的作用下进行第一反应得到化合物C；
所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的结构式分别如下：
其中，R1选自H和甲基中的任一种，R2选自甲基、乙基和叔丁基中的至少一种，X选自H、Cl、羟基、巯基和中的至少一种；
当R1为甲基时，还包括：将所述第一反应后的物料在液碱和溶剂的作用下与二氟一氯甲烷进行第二反应，得到化合物D；
所述化合物D的结构式如下：
当R1为H时，还包括：将所述第一反应后的物料进行N-甲基化反应得到化合物E；将所述N-甲基化反应后的物料在液碱和溶剂的的作用下与二氟一氯甲烷进行第三反应，得到化合物D；
所述化合物E的结构式如下：
在本发明的具体实施方式中，所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述第一反应中，所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种。进一步地，所述碱的用量与所述化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述第一反应中，所述溶剂包括冰醋酸、水、DMF、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。进一步地，所述溶剂的用量为所述化合物B的质量的25wt％～60wt％。
在本发明的具体实施方式中，所述第一反应的温度为50～100℃，优选为60～70℃；所述第一反应的时间为2～10h，优选为4～6h。
在本发明的具体实施方式中，所述第二反应中，所述二氟一氯甲烷的用量与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述第二反应中，所述液碱的用量以NaOH计，与所述二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。进一步地，所述液碱的质量分数为15％～35％。
在本发明的具体实施方式中，所述第二反应中，所述溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的具体实施方式中，所述第二反应的温度为-75～90℃，优选为10～35℃；所述第二反应的时间为1～10h，优选为1～3h。
在本发明的具体实施方式中，所述第二反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到所述化合物D。
在本发明的具体实施方式中，所述N-甲基化反应中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和碘甲烷中的至少一种。进一步地，所述甲基化试剂与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述第三反应中，所述二氟一氯甲烷的用量与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，所述第三反应中，所述液碱的用量以NaOH计，与所述二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。进一步地，所述液碱的质量分数为15％～35％。
在本发明的具体实施方式中，所述第三反应中，所述溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的具体实施方式中，所述第三反应的温度为-75～90℃，优选为10～35℃；所述第三反应的时间为1～10h，优选为1～3h。
在本发明的具体实施方式中，所述第三反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到化合物D。
本发明另一方面提供了上述任意一种所述的砜吡草唑中间体的制备方法在制备砜吡草唑中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过甲基肼或水合肼和化合物B作为原料，制备得到砜吡草唑中间体(化合物D)，操作简便，效率高，并且避免使用三氟乙酰乙酸乙酯等昂贵物料或二氯亚砜、三氯氧磷等物料。并且，采用本发明的方法制得的砜吡草唑中间体质量稳定，可直接用于砜吡草唑的后续生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
砜吡草唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
化合物A与化合物B在任选的碱和任选的溶剂的作用下进行第一反应得到化合物C；
化合物A、化合物B和化合物C的结构式分别如下：
其中，R1选自H和甲基中的任一种，R2选自甲基、乙基和叔丁基中的至少一种，X选自H、Cl、羟基、巯基和中的至少一种；
当R1为甲基时，还包括：将第一反应后的物料在液碱和溶剂的作用下与二氟一氯甲烷进行第二反应，得到化合物D；
化合物D的结构式如下：
当R1为H时，还包括：将第一反应后的物料进行N-甲基化反应得到化合物E；将N-甲基化反应后的物料在液碱和溶剂的的作用下与二氟一氯甲烷进行第三反应，得到化合物D；
化合物E的结构式如下：
其中，中的*是指X基团与对应化合物结构连接的位点。
本发明通过甲基肼或水合肼和化合物B作为原料，制备得到砜吡草唑中间体(化合物D)，操作简便，效率高，同时避免使用三氟乙酰乙酸乙酯等昂贵物料或二氯亚砜、三氯氧磷等物料。并且，采用本发明的方法制得的砜吡草唑中间体质量稳定，可直接用于砜吡草唑的后续生产。
其中，化合物B可以包括下述化合物中的至少一种：
第一反应的合成路线参考如下：
当R1为甲基时，在第一反应和第二反应后，直接得到相应的化合物D，针对不同的取代基X的情况，对应的砜吡草唑中间体即化合物D的结构式可分别如下：
其中，在第一反应结束后，无需进行预处理，直接将第一反应后的物料降温后，与液碱和溶剂混合，然后通入二氟一氯甲烷进行反应即可，简化了反应操作工序，提高生产效率。
当R1为H时，在第一反应后，先将第一反应后的物料进行N-甲基化反应得到化合物E，无需进行预处理，然后将N-甲基化反应后的物料降温后，与液碱和溶剂混合，然后通入二氟一氯甲烷进行反应得到相应的化合物D。
当R1为H时，在第一反应和N-甲基化反应后，得到的化合物E的结构式可分别如下：
实质上，上述化合物E对应的结构即为采用甲基肼作为原料进行第一反应后得到的化合物C的结构。也就是说，当采用水合肼作为原料时，相较于甲基肼作为原料，在与二氟一氯甲烷进行反应之前，增加了一步甲基化的步骤。
在本发明的具体实施方式中，化合物A与化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
如在不同实施方式中，化合物A与化合物B的摩尔比可以为1﹕1、1.1﹕1、1.2﹕1、1.3﹕1、1.4﹕1、1.5﹕1或其中任意两者组成的范围。通过进一步调控原料配比在上述范围内，使化合物B反应完全，避免过量的化合物B与产物混合而导致的需要进一步去除的步骤。
在本发明的具体实施方式中，第一反应中，碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种。进一步地，碱的用量与化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
在本发明的具体实施方式中，第一反应中，溶剂包括冰醋酸、水、DMF、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。进一步地，溶剂的用量为化合物B的质量的25wt％～60wt％。
在实际操作中，第一反应中，碱和溶剂均是可选的，可以加入，也可以不加入。
在本发明的具体实施方式中，第一反应的温度为50～100℃，优选为60～70℃；第一反应的时间为2～10h，优选为4～6h。
如在不同实施方式中，第一反应的温度可以为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其中任意两者组成的范围，第一反应的时间可根据实际反应情况进行调整，通过监控反应进度进行调整选择，以保证反应充分。
在实际操作中，化合物A可以以水溶液的形式加入，比如甲基肼水溶液或水合肼水溶液。具体水溶液的质量分数可根据实际情况进行调整，如甲基肼水溶液的质量分数可以为30％～50％，水合肼水溶液的质量分数可以为50％～90％。化合物A与化合物B的摩尔比的计算中，是以化合物A中的甲基肼(CH3NHNH2)或水合肼中的肼(NH2NH2)的量进行计算的。
在第一反应中，优选将化合物B以滴加的形式加入化合物A与任选的碱和任选的溶剂的混合体系中，调控滴加的速度以保证反应稳定性，如滴加的时间可以为100～150min，但不局限于此。
在本发明的具体实施方式中，第二反应中，二氟一氯甲烷的用量与第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。
由于在第一反应和第二反应之间，无需对第一反应后的物料进行处理，因而，第二反应中采用的二氟一氯甲烷的量，按照其第一反应中所采用的化合物B的量来计算加入，第二反应中二氟一氯甲烷的用量与第一反应中所采用的化合物B的摩尔比可以为1.5﹕1、1.8﹕1、2﹕1、2.2﹕1、2.5﹕1或其中任意两者组成的范围。
在本发明的具体实施方式中，第二反应中，液碱的用量以NaOH计，与二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。进一步地，液碱的质量分数为15％～35％。
如在不同实施方式中，第二反应中，液碱的用量以NaOH计，与二氟一氯甲烷的摩尔比可以为1.5﹕1、1.8﹕1、2﹕1、2.2﹕1、2.5﹕1或其中任意两者组成的范围。液碱的质量分数可以为15％、20％、25％、30％、35％或其中任意两者组成的范围。
在本发明的具体实施方式中，第二反应中，溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。溶剂的用量不限，保证物料混合反应的均匀性即可。
在本发明的具体实施方式中，第二反应的温度为-75～90℃，优选为10～35℃；第二反应的时间为1～10h，优选为1～3h。
如在不同实施方式中，第二反应的温度可以为-75℃、-50℃、-20℃、0℃、10℃、20℃、30℃、50℃、80℃、90℃或其中任意两者组成的范围。反应的时间可根据实际反应情况进行调整，通过监控反应进度进行调整选择，以保证反应充分。
在本发明的具体实施方式中，第二反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到化合物D。在减压蒸馏过程中，可对溶剂进行回收。
在本发明的具体实施方式中，N-甲基化反应中，甲基化试剂为硫酸二甲酯和碘甲烷中的至少一种。进一步地，甲基化试剂与第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
如在不同实施方式中，N-甲基化反应中，甲基化试剂的用量与其第一反应中所采用的化合物B的摩尔比可以为1﹕1、1.1﹕1、1.2﹕1、1.3﹕1、1.4﹕1、1.5﹕1或其中任意两者组成的范围。
在实际操作中，N-甲基化反应可按照常规N-甲基化反应的操作进行，在此不作限制。
在本发明的具体实施方式中，第三反应中，二氟一氯甲烷的用量与第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。
如在不同实施方式中，第三反应中二氟一氯甲烷的用量与第一反应中所采用的化合物B的摩尔比可以为1.5﹕1、1.8﹕1、2﹕1、2.2﹕1、2.5﹕1或其中任意两者组成的范围。
在本发明的具体实施方式中，第三反应中，液碱的用量以NaOH计，与二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1。进一步地，液碱的质量分数为15％～35％。
如在不同实施方式中，第三反应中，液碱的用量以NaOH计，与二氟一氯甲烷的摩尔比可以为1.5﹕1、1.8﹕1、2﹕1、2.2﹕1、2.5﹕1或其中任意两者组成的范围。液碱的质量分数可以为15％、20％、25％、30％、35％或其中任意两者组成的范围。
在本发明的具体实施方式中，第三反应中，溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。溶剂的用量不限，保证物料混合反应的均匀性即可。
在本发明的具体实施方式中，第三反应的温度为-75～90℃，优选为10～35℃；第三反应的时间为1～10h，优选为1～3h。
如在不同实施方式中，第三反应的温度可以为-75℃、-50℃、-20℃、0℃、10℃、20℃、30℃、50℃、80℃、90℃或其中任意两者组成的范围。反应的时间可根据实际反应情况进行调整，通过监控反应进度进行调整选择，以保证反应充分。
在本发明的具体实施方式中，第三反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到化合物D。在减压蒸馏过程中，可对溶剂进行回收。
本发明的砜吡草唑中间体的制备中所采用的化合物B，如是现有可外购，也可按照下述合成路线制备：
具体的制备方法可包括：
化合物G在碱的作用下与化合物F在保护气氛下进行反应，反应结束后蒸馏得到化合物B，R3可以为甲基或乙基。
在制备化合物B的方法中，化合物G与化合物F的摩尔比可以为(1～2)﹕1；碱可包括乙醇钠，碱的用量与化合物F的摩尔比可以为(1～1.5)﹕1。
在制备化合物B的方法中，反应的温度可以为50～80℃，反应的时间可以为2～10h。
在实际操作中，预先将化合物G降温至-5～0℃，然后与乙醇钠混合均匀，再缓慢滴加化合物F，于1～3h滴加完毕，然后升温至反应温度进行反应。反应结束后，加精馏柱，蒸馏得到产物化合物B。
本发明的前述几类化合物B的制备路线可分别参考如下：
以的制备为例进行说明，可包括如下步骤：
在氮气保护，向反应容器中加入3-氯丙酸甲酯131g(1.08mol)，降温至-5℃，加入乙醇钠45g(0.66mol)，搅拌均匀；缓慢滴加三氟乙酸甲酯84g(0.66mol)，2h滴加完毕。然后升温至65℃，于65℃继续反应5h，降至室温。加精馏柱，蒸馏得2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯115g，收率80％，HPLC纯度98.8％。经结构测试表征确认为上述目标结构产物。
2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的制备参考上述方法，区别仅在于：采用等物质的量的3-氯丙酸乙酯替换3-氯丙酸甲酯。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸叔丁酯的制备参考上述方法，区别仅在于：采用等物质的量的3-氯丙酸叔丁酯替换3-氯丙酸甲酯。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
2-羟甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯的制备参考上述方法，区别仅在于：采用等物质的量的3-羟基丙酸甲酯替换3-氯丙酸甲酯。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
2-巯基甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯的制备参考上述方法，区别仅在于：采用等物质的量的3-巯基丙酸甲酯替换3-氯丙酸甲酯。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
的制备参考上述方法，区别仅在于：采用等物质的量的3-(5,5-二甲基-4,5-2H-异恶唑-3-巯基)-丙酸甲酯替换3-氯丙酸甲酯。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
3-(5,5-二甲基-4,5-2H-异恶唑-3-巯基)-丙酸甲酯的制备路线可参考如下：
具体可包括如下步骤：
在反应容器中加入碳酸钾205g(1.5mol)、乙腈600g、3-巯基丙酸甲酯130(1.08mol)，搅拌均匀，控制温度在25～30℃，向体系内滴加3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑142g(1.08mol)，约1h滴加完毕，然后升温至50℃，继续反应5h。过滤除盐，加水，乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯层，水洗，盐水洗涤，然后真空除去有机溶剂，得到淡黄色油状物216g，HPLC纯度99.6％。得到产物后经结构测试表征确认为目标结构产物。
本发明的其余化合物B的制备方法可参考上述方法进行适当调整。
本发明另一方面提供了上述任意一种砜吡草唑中间体的制备方法在制备砜吡草唑中的应用。
在实际操作中，按照上述任意一种砜吡草唑中间体的制备方法制备相应结构的砜吡草唑中间体，然后按照常规合成路线进行后续砜吡草唑的制备。
实施例1
本实施例提供砜吡草唑中间体的制备方法，合成路线如下：
具体步骤包括：
(1)在反应容器中加入40wt％的甲基肼水溶液125g(1.08mol)、冰醋酸69g，搅拌均匀；然后升温至65℃，滴加2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯235g(1.08mol)，控制滴加时间120min；滴加完毕，于65℃继续反应5h。
(2)将步骤(1)的物料降温至25℃，加入乙腈200g、24％液碱660g(4mol)，开启搅拌，通入二氟一氯甲烷185g(2.16mol)，于25℃反应1h，反应完毕，除去下层水相，收集上层有机相，蒸馏回收乙腈，减压蒸馏至无液体馏出，收集得到5-二氟甲氧基-4-氯甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑270g，收率为95％，HPLC纯度99.5％。
实施例2
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中采用等物质的量的2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯替换2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯。
本实施例的收率为93％，HPLC纯度99.1％。
实施例3
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中采用等物质的量的2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸叔丁酯替换2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯。
本实施例的收率为90％，HPLC纯度98.2％。
实施例4
本实施例参考实施例2的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的用量不同，为167g(0.72mol)。
本实施例的收率为97％，HPLC纯度99.4％。
实施例5
本实施例参考实施例2的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中的反应温度不同，本实施例的反应温度为50℃。
本实施例的收率为88％，HPLC纯度97.8％。
实施例6
本实施例参考实施例2的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中的反应温度不同，本实施例的反应温度为100℃。
本实施例的收率为85％，HPLC纯度96.8％。
实施例7
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(2)中二氟一氯甲烷的用量不同，为139g(1.62mol)。
本实施例的收率为81％，HPLC纯度97.8％。。
实施例8
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(2)中二氟一氯甲烷的用量不同，为232g(2.7mol)。
本实施例的收率为83％，HPLC纯度98.9％。。
实施例9
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：将2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯替换为等物质的量的2-羟甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯。
具体合成路线参考如下：
本实施例的收率为98％，HPLC纯度99.6％。
实施例10
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：将2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯替换为等物质的量的2-巯基甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯。
具体合成路线参考如下：
本实施例的收率为96％，HPLC纯度99.2％。
实施例11
本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：将2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯替换为等物质的量的如下结构的化合物：
具体合成路线参考如下：
本实施例的收率为97％，HPLC纯度99.7％。
实施例12
本实施例提供砜吡草唑中间体的制备方法，合成路线如下：
具体步骤包括：
(1)在反应容器中加入80wt％的水合肼水溶液68g(1.08mol)、冰醋酸69g，搅拌均匀；然后升温至65℃，滴加2-氯甲基-4,4,4-三氟乙酰乙酸甲酯235g(1.08mol)，控制滴加时间120min；滴加完毕，于65℃继续反应5h，降至室温。
(2)向步骤(1)的物料中加入400g水，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，碳酸钠水溶液洗涤至中性，水洗，减压浓缩，得到3-羟基-4-氯甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑油状物。
(3)将反应容器中加入氢氧化钠90g、水500g，常温溶解；将步骤(2)中的产物投入，搅拌溶解，滴加硫酸二甲酯210g，控制温度45～50℃，反应1h，降温至20℃以下，用盐酸中和，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，水洗，减压浓缩，得到2-甲基-3-羟基-4-氯甲基-5-三氟甲基-吡唑。
(4)将步骤(3)的物料加入乙腈200g、24％液碱660g(4mol)，开启搅拌，通入二氟一氯甲烷185g(2.16mol)，于25℃反应1h，反应完毕，除去下层水相，收集上层有机相，蒸馏回收乙腈，减压蒸馏至无液体馏出，收集得到5-二氟甲氧基-4-氯甲基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑268g，收率为94％，HPLC纯度99.3％。
本发明通过甲基肼或水合肼和化合物B作为原料，制备得到砜吡草唑中间体，操作简便，效率高，并且避免使用三氟乙酰乙酸乙酯等昂贵物料或二氯亚砜、三氯氧磷等物料。并且，采用本发明的方法制得的砜吡草唑中间体质量稳定，可直接用于砜吡草唑的后续生产。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
化合物A与化合物B在任选的碱和任选的溶剂的作用下进行第一反应得到化合物C；
所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C的结构式分别如下：
其中，R1选自H和甲基中的任一种，R2选自甲基、乙基和叔丁基中的至少一种，X选自H、Cl、羟基、巯基和中的至少一种；
当R1为甲基时，还包括：将所述第一反应后的物料在液碱和溶剂的作用下与二氟一氯甲烷进行第二反应，得到化合物D；
所述化合物D的结构式如下：
当R1为H时，还包括：将所述第一反应后的物料进行N-甲基化反应得到化合物E；将所述N-甲基化反应后的物料在液碱和溶剂的的作用下与二氟一氯甲烷进行第三反应，得到化合物D；
所述化合物E的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1；
优选的，所述第一反应中，所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种；
优选的，所述第一反应中，所述碱的用量与所述化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
3.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第一反应中，所述溶剂包括冰醋酸、水、DMF、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种；
优选的，所述溶剂的用量为所述化合物B的质量的25wt％～60wt％。
4.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为50～100℃；所述第一反应的时间为2～10h；
优选的，所述第一反应的温度为60～70℃；所述第一反应的时间为4～6h。
5.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第二反应中，所述二氟一氯甲烷的用量与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1；
优选的，所述第二反应中，所述液碱的用量以NaOH计，与所述二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1；
优选的，所述液碱的质量分数为15％～35％；
优选的，所述第二反应中，所述溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第二反应的温度为-75～90℃；所述第二反应的时间为1～10h；
优选的，所述第二反应的温度为10～35℃；所述第二反应的时间为1～3h；
优选的，所述第二反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到所述化合物D。
7.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述N-甲基化反应中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和碘甲烷中的至少一种；
优选的，所述甲基化试剂与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1～1.5)﹕1。
8.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第三反应中，所述二氟一氯甲烷的用量与所述第一反应中所采用的化合物B的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1；
优选的，所述第三反应中，所述液碱的用量以NaOH计，与所述二氟一氯甲烷的摩尔比为(1.5～2.5)﹕1；
优选的，所述液碱的质量分数为15％～35％；
优选的，所述第三反应中，所述溶剂包括乙腈、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的砜吡草唑中间体的制备方法，其特征在于，所述第三反应的温度为-75～90℃；所述第三反应的时间为1～10h；
优选的，所述第三反应的温度为10～35℃；所述第三反应的时间为1～3h；
优选的，所述第三反应后，还包括：收集有机相，减压蒸馏至无液体馏出，得到所述化合物D。
10.权利要求1～9任一项所述的砜吡草唑中间体的制备方法在制备砜吡草唑中的应用。
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