EA026617B1

EA026617B1 - Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты

Info

Publication number: EA026617B1
Application number: EA201490998A
Authority: EA
Inventors: Жак Тоннель; Тони Пинтус; Ален Бурго
Original assignee: Атопикс Терапьютикс Лимитед
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-12-14
Publication date: 2017-04-28
Also published as: US20140350264A1; EP2791129A1; US9102658B2; CN104114548A; AU2012351341A1; HUE028257T2; CY1117087T1; DK2791129T3; CN104114548B; GB201121557D0; JP6300277B2; MX342273B; EP2791129B1; IL233132A0; BR112014014604B1; SMT201500327B; PL2791129T3; JP2018008985A; MX2014007129A; SI2791129T1

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)где Rпредставляет собой C-Cалкил или бензил; путем взаимодействия соединения формулы (II)где Rтот же, что и для формулы (I); с 2-хинолинкарбоксальдегидом. Способ подходит для использования в промышленных масштабах.

Description

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты и, в частности, к способу с высоким выходом продукта, который подходит для использования в промышленных масштабах.

АО 2005/044260 относится к соединениям, которые являются антагонистами СКТН2 и которые, следовательно, подходят для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью РОИ₂ на рецепторе СКТН2. Одно особенно полезное соединение, описанное в АО 2005/044260, представляет собой (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусную кислоту, и это соединение было проверено в ходе нескольких исследований, в том числе в ходе клинических испытаний на людях, при этом испытания продемонстрировали его эффективность при лечении аллергического ринита и астмы, особенно эозинофильной астмы и атопической астмы.

Сложные эфиры (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты представляют собой промежуточные соединения при получении (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1ил)уксусной кислоты. Кроме того, сложные эфиры (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1ил)уксусной кислоты полезны в качестве пролекарств (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1ил)уксусной кислоты и, следовательно, могут быть использованы в медицине.

(5-Фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусная кислота была впервые описана в АО 2005/044260 вместе с рядом других подобных соединений. Документ приводит пример способа получения {3-[1-(4-хлорфенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил}уксусной кислоты и показывает, что другие соединения данного ряда были получены аналогичными способами.

В соответствии с примером 1 из АО 2005/044260 {3-[1-(4-хлорфенил)этил]-5-фтор-2-метилиндол-1ил}уксусную кислоту получали в следующей последовательности:

I) (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с 4-ацетилхлорбензолом в присутствии трифторуксусной кислоты и триэтилсилана в 1,2-дихлорэтане в качестве растворителя для получения сложного этилового эфира {3-[1-(4-хлорфенил)этил]-5-фтор-2метилиндол-1-ил}уксусной кислоты;

II) сложный эфир подвергали гидролизу с помощью гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды в качестве растворителя с получением продукта.

АО 2006/092579 относится к микрокристаллической форме (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты. Этот документ показывает, что соединение может быть получено в соответствии со способом, представленным на схеме 1.

Схема 1

Способ получения (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты

Этап 1.

Этап 2

Этап 3

Тем не менее этот способ представляет собой способ лабораторного масштаба и дает очень малый выход целевых соединений. Если (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту предполагается продавать в качестве фармацевтического препарата, необходимо разработать экономически эффективный способ ее производства в промышленном масштабе. Такой способ должен иметь высо- 1 026617 кий выход и подходить для эксплуатации в масштабе 100 кг или более.

Как видно из схемы 1, способ νθ 2006/092579 представляет собой трёхстадийный способ. Этап 2 этого способа представляет особый интерес, поскольку он имеет низкий выход: пример 1 из νθ 2006/092579 показывает, что этап 2, в котором этиловый сложный эфир (5-фтор-2-метилиндол-1ил)уксусной кислоты подвергали реакции с хинолин-2-карбоксальдегидом, дает 134% от теоретического выхода продукта так как продукт был загрязнен силилированными побочными продуктами. Продукты этапа 2 способа, описанного в νθ 2006/092579, и этапа 2 аналогичного способа, описанного в νθ 2005/044260, содержат несколько примесей, которые трудно удалить. Так как (5-фтор-2-метил-3хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусная кислота умеренно растворима в большинстве растворителей и, следовательно, трудно очищаема путем кристаллизации, было бы весьма выгодно, если бы предшествующий сложный эфир мог быть получен в чистом виде.

Этап 2 способа по схеме 1 включает две различные химические реакции: во-первых, реакцию сложного индолового эфира с хинолинкарбоксальдегидом в кислых условиях с получением промежуточного спирта (который на самом деле представляет собой рацемическую смесь двух энантиомерных спиртов); и, во-вторых, восстановление спирта с получением требуемого продукта этапа 2, как показано на схеме 2.

Схема 2

В способе, описанном в νθ 2006/092579, эти два процесса осуществляют в одну стадию, в которой восстанавливающий агент триэтилсилан и трифторуксусную кислоту последовательно добавляют по каплям к раствору исходного сложного эфира и 2-хинолинкарбоксальдегида в дихлорметане при 0-5°С, а затем при 0-10°С; после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч с обратным холодильником.

Процедура, описанная в νθ 2005/044260, очень похожа, и оба этапа реакции также проводят в одну стадию. В этом случае триэтилсилан и трифторуксусную кислоту последовательно добавляют по каплям к раствору этилового эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты и соответствующего альдегида или кетона в 1,2-дихлорэтане, при 0°С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. В примере 1 νθ 2005/044260 выход сложноэфирного продукта составлял всего 37%.

Тем не менее авторы настоящего изобретения обнаружили, что многие из проблем, связанных с этим методом, при проведении этапа 2 этого способа возникают из-за низкой стабильности промежуточного спирта в условиях, описанных в νθ 2005/044260 и νθ 2006/092579, и низкой реакционной способности промежуточного спирта по отношению к восстанавливающему агенту.

Авторы настоящего изобретения исследовали свойства спирта и разработали усовершенствованный способ этапа 2 схемы 1.

Таким образом, в настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы (I)

где К¹ представляет собой С₁-С₆ алкил или бензил; способ, включающий:

(ί) взаимодействие соединения формулы (II)

- 2 026617

с 2-хинолинкарбоксальдегидом в кислой среде и при температуре <10°С; с получением кислотно-аддитивной соли соединения формулы (III)

где К¹ тот же, что и для формулы (I);

(тт) когда реакция стадии (I) практически завершена, обработку кислотно-аддитивной соли основанием для получения спирта формулы (III) при поддержании температуры <10°С; и (ттт) взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (I).

Способ по изобретению имеет значительно более высокий выход, чем способ, описанный в \УО 2005/044260; выход в общем составляет около 70-80% после стадии (III).

Кроме того, получают более чистый продукт, что очень важно, так как соединение общей формулы (I) представляет собой промежуточное фармацевтическое соединение. Использование способа по настоящему изобретению позволяет стабильно получать продукт общей формулы (I), содержащий суммарные примеси на уровне <1,0% площади ВЭЖХ, с количеством присутствующего соединения формулы (III) <0,5% площади (по сумме двух энантиомеров), а в некоторых случаях ещё ниже.

Как описано выше, соединение общей формулы (I) является предшественником карбоновых кислот, обладающих антагонистической активностью по отношению к СКТН2. Промежуточное соединение общей формулы (III) очень трудно удалить путём кристаллизации из индолилуксуснокислотного продукта, и, следовательно, очень важно свести к минимуму количество соединения общей формулы (III) в продукте общей формулы (I).

В способе, описанном выше, где значения для количества различных соединений выражены в терминах % площади, это относится к проценту площади пика, представляющего отдельную молекулу на хроматограмме ВЭЖХ. Таким образом, продукт общей формулы (I) содержит суммарные примеси на уровне <1,0% площади ВЭЖХ, в то время как сумма площади всех остальных пиков на хроматограмме составляет менее 1,0% от общей площади хроматограммы ВЭЖХ. Метод ВЭЖХ, с помощью которого в способе по изобретению были определены % площади соединений общих формул (I), (II) и (III), подробно описан в нижеследующих примерах.

В способе, описанном выше, группы К¹, как правило, представляет собой С₁-С₄ алкил, более часто метил или этил и особенно этил.

Реакцию стадии (I) можно проводить в органическом растворителе, например галогенированном растворителе или ацетате, таком как этилацетат, ароматическом растворителе, таком как толуол или ацетонитрил или их комбинациях. Более подходящие растворители включают галогенированные растворители, такие как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, причём особенно подходящим является дихлорметан.

Кислая среда, необходимая на стадии (I), может быть обеспечена любой кислотой, которая может быть как кислотой Бренстеда-Лоури, так и кислотой Льюиса, но особенно сильной кислотой. Было установлено, что наиболее подходящей является трифторуксусная кислота (ТФК). Сильная кислота, такая как ТФК, обычно присутствует в избытке, например в молярном избытке >1,5 и более часто >2 моль кислоты на моль соединения формулы (II).

Как указано выше, температура реакции на стадии (I) составляет <10°С. Тем не менее более предпочтительна температура <5°С и, как правило, около 0-5°С.

Прежде чем перейти к этапу (II), важно убедиться, что реакция стадии (I) практически завершена, потому что любое оставшееся соединение формулы (II), присутствующее на стадии (III) и промежуточный спирт формулы (III) также могут реагировать с образованием бис-индолилового соединения, которое, в свою очередь, приводит к образованию ряда других примесей, которые трудно отделить от соединения формулы (I). Выход соединения общей формулы (III) может быть увеличен и, таким образом, количество остаточного соединения общей формулы (II) уменьшается при использовании молярного избытка 2-хинолинкарбоксальдегида на стадии (I). Количество эквивалентов 2-хинолинкарбоксальдегида, как правило, в небольшом избытке, и, например, количество эквивалентов 2-хинолинкарбоксальдегида по отношению к соединению формулы (II) может составлять примерно от 1,05:1 до 1,5:1, как правило около 1,1:1.

- 3 026617

Поскольку важно убедиться, что реакция стадии (I) практически завершена, т.е. количество оставшегося исходного материала минимально, перед началом процесса нейтрализации на стадии (II) количество исходного материала, оставшегося в реакционной смеси, может контролироваться, предпочтительно с помощью ВЭЖХ.

Разработка метода ВЭЖХ, подходящего для мониторинга реакции, находится в компетенции специалиста в данной области. Реакцию стадии (I) можно считать практически завершенной, когда количество исходного материала формулы (II), оставшегося в реакционной смеси составляет <2% площади ВЭЖХ, более предпочтительно <1,5% площади ВЭЖХ и особенно не более чем 1,0% площади ВЭЖХ. Подходящий для мониторинга реакции метод ВЭЖХ описан в приведенных ниже примерах.

Продукт стадии (I) представляет собой кислотно-аддитивную соль промежуточного спирта формулы (III). Например, когда ТФК используется в качестве кислоты на стадии (I), кислотно-аддитивная соль будет представлять собой соль трифторуксусной кислоты.

Целью стадии (II) является получение нейтральной формы соединения формулы (III). Причина этого в том, что соединение формулы (III) неустойчиво в кислой среде, и когда были предприняты попытки осуществить восстановление стадии (III) без стадии нейтрализации, было установлено, что соединение общей формулы (III) разлагалось и в значительных количествах образовывались различные побочные продукты. Побочные продукты включали продукт окисления - эфир кетокислоты и различные димерные соединения.

Однако спирт формулы (III) стабилен в нейтральных условиях. Поэтому, хотя восстановление стадии (III) обычно проводят в кислых условиях, спирт формулы (III) соответствующим образом медленно добавляют к восстанавливающей смеси, например, в течение нескольких часов, чтобы гарантировать полное отсутствие избытка спирта формулы (III). Таким образом, можно избежать разложения спирта формулы (III) в кислой среде, используемой на стадии восстановления. Основным продуктом является целевой продукт формулы (I), с незначительным количеством продукта окисления эфира кетокислоты и минимальным количеством димерных примесей. Кроме того, реакция протекает гораздо быстрее.

Было установлено, что восстановление нейтральной формы спирта формулы (III) протекает более удовлетворительно, если спирт формулы (III) является практически чистым. В самом деле, когда сырую форма спирта формулы (III) обрабатывают триэтилсиланом, слабое взаимодействие наблюдается после нескольких часов перемешивания при 0°С. Когда температура повышается до комнатной температуры, реакция приводит к образованию главным образом продукта окисления эфира кетокислоты; хотя также присутствуют небольшие количества примесей с высокой молекулярной массой. Однако соединение формулы (I) не будет получено. Очищенная форма нейтрального спирта формулы (III), напротив, реагирует с восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан, в кислой среде, как описано выше, с высоким выходом соединения формулы (I) и только следовым количеством продукта окисления эфира кетокислоты и без других примесей. Кроме того, реакция протекает до конца и, таким образом, с очень высоким выходом.

Поэтому важно убедиться, что продукт стадии (II) получен в настолько чистой форме, насколько это возможно, чтобы гарантировать, что шаг (III) протекает до конца и дает чистый продукт. Таким образом, для получения практически чистого соединения формулы (III) стадия (II) может включать удаление примесей из соединения формулы (III).

Н стадии (II) соединение формулы (III) может быть получено из его кислотно-аддитивной соли путем нейтрализации реакционной смеси. Чтобы нейтрализовать соединение общей формулы (III), на стадии (II) можно использовать любое подходящее основание, но, как правило, используют водные основания, например гидроксид натрия, калия или аммония. Было установлено, что водный раствор гидроксида калия особенно удобен, так как он легко доступен по относительно низкой цене.

В этом варианте реализации удаление примесей может быть достигнуто путем промывания реакционной смеси водой или водным раствором, например неорганической соли, чтобы удалить любые растворимые в воде примеси, оставшиеся в реакционной смеси. Это может быть сделано до и/или после, но более предпочтительно после нейтрализации реакционной смеси.

В альтернативном варианте реализации промежуточный спирт общей формулы (III) может быть выделен перед переходом к этапу (III). Выделение спирта может быть достигнуто путем удаления кислой соли продукта стадии (I) из реакционной смеси, например путем фильтрации, когда реакция стадии (I) практически завершена. Специалист в данной области должен иметь представление о ряде способов мониторинга реакции для того, чтобы определить, когда она практически завершена. Одним из таких способов является ВЭЖХ, и, как указано выше, реакцию стадии (I) можно считать практически завершенной, когда количество соединения формулы (II), оставшегося в реакционной смеси со стадии (I), составляет <1,0% площади хроматограммы ВЭЖХ. Выделенную кислую соль затем можно обработать основанием с получением свободного спирта общей формулы (III), который затем может быть растворен в соответствующем растворителе для использования на стадии (III). Можно использовать любое подходящее основание, но, как правило, используют водные основания, например гидроксид натрия, калия или аммония, чаще водный гидроксид натрия или калия. Было установлено, что водный раствор гидроксида

- 4 026617 калия особенно удобен, так как он легко доступен по относительно низкой цене. Подходящие растворители для стадии (III) описаны ниже.

В обоих вариантах реализации предпочтительно поддерживать низкую температуру на стадии нейтрализации и выделения и/или промывания во избежание разложения промежуточного спирта формулы (III) и / или ограничивать побочные реакции до завершения нейтрализации.

Было установлено, что на стадии (III) особенно подходящим восстановителем является триэтилсилан, и в этом случае реакцию проводят в кислых условиях, например в присутствии трифторуксусной кислоты. Соответственно, восстановление на стадии (III) проводят при температуре кипения растворителя, в качестве которого подходит галогенированный органический растворитель, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

Также могут быть использованы другие способы восстановления, например гидрогенизацией, как правило, с использованием металлического катализатора, такого как палладий или платина.

Когда в качестве восстанавливающего агента используется триэтилсилан, молярное отношение триэтилсилана к соединению формулы (II) может быть от 3:1 до 6:1, например 3,5:1 до 5:1, приемлемо от 4:1 до 5:1 и обычно около 4,4:1. Восстановление триэтилсиланом обычно проводят в кислой среде, которая может быть обеспечена, например, добавлением трифторуксусной кислоты, как правило, с избытком реагента по сравнению с соединением общей формулы (II). Например, число эквивалентов трифторуксусной кислоты по отношению к соединению формулы (II) может составлять примерно от 2:1 до 4:1, например 2,9:1 до 3,5:1.

Реакцию можно проводить с обратным холодильником и в том же растворителе, что и на предыдущих этапах. Как упоминалось выше, важно, чтобы соединение формулы (III) добавляли к восстанавливающему агенту медленно, и, следовательно, добавление будет осуществляться, как правило, в течение нескольких часов, например около 4-10 ч, предпочтительно 5-8 ч и более предпочтительно около 6 ч.

Для удобства на стадии (III) спирт формулы (III) медленно добавляют к восстановительной смеси. Это позволяет избежать накопления промежуточного спирта в реакционной смеси и уменьшает вероятность протекания нежелательных побочных реакций.

Соединение формулы (III) трудно удалить путём кристаллизации и, следовательно, перед переходом к выделению продукта предпочтительно гарантировать, что реакция восстановления на стадии (III) протекает до конца таким образом, что спирта общей формулы (III) не остаётся в смеси. Как и на других стадиях реакции, ход реакции можно контролировать любым подходящим способом, например хроматографическим методом, таким как ВЭЖХ, пример метода изложен в приведенных ниже примерах. На стадии (III) реакцию практически завершена, когда перед переходом к выделению продукта спирта остается не более 0,5% площади ВЭЖХ. В некоторых случаях может быть достигнуто более низкое содержание спирта, например <0,3, <0,25, <0,2, <0,15 или даже <0,1% площади ВЭЖХ.

Как указано выше, стадия (III) может быть проведена с использованием раствора соединения формулы (III), полученного после нейтрализации и, возможно, промывания водой.

Тем не менее в другом варианте реализации перед переходом к этапу (III) спирт формулы (III) может быть выделен и очищен, как описано выше.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, предложено выделенное и очищенное соединение формулы (III), как определено выше.

Способ по изобретению может включать дополнительную стадию: (IV) выделение и очистка соединения формулы (I).

Было установлено, что большинство основных примесей могут быть удалены из реакционной смеси просто с помощью процедуры выделения с неоднократным промыванием водой и последующей кристаллизацией.

Таким образом, стадия (IV) способа может включать стадию промывания реакционной смеси стадии (III) водой или водным растворителем для удаления растворимых в воде примесей после завершения восстановления.

Стадия (IV) также может включать стадию кристаллизации соединения формулы (I) в подходящем растворителе, обычно в таком растворителе как этанол или толуол, или их смеси. Этанол является особенно подходящим растворителем для перекристаллизации. Общий выход процесса, включающего стадию кристаллизации, обычно составляет примерно 65-70%.

Как указано выше, соединение формулы (I) является промежуточным продуктом в производстве (5фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты и, следовательно, в следующем аспекте способ по изобретению включает дополнительную стадию: (V) превращение соединения формулы (I) в (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусную кислоту, способ включает гидролиз соединения формулы (I).

Можно использовать как кислотный, так и щелочной гидролиз соединения формулы (I), хотя особенно подходит щелочной гидролиз.

Как правило, гидролиз будет проводиться в водном растворе с использованием сильного основания, такого как гидроксид лития, натрия, калия или аммония, чаще гидроксида лития, натрия или калия. Однако особенно подходит гидроксид калия. Подходящим основанием будет 50%-ный водный раствор гид- 5 026617 роксида калия.

Количество используемого основания, как правило, составляет от 1,5 до 4 мольных эквивалентов соединения формулы (I). Соответственно, молярное отношение основание: соединение формулы (I) составляет 2:1.

Стадия (V) может быть проведена при повышенной температуре, например от 50 до 75°С, чаще от 55 до 65°С и обычно около 60°С.

После завершения гидролиза рН реакционной смеси можно довести до рН около 6,5-7,5, чтобы осадить продукт. Если использовался основной гидролиз, реакционную смесь можно подкислить с использованием любой подходящей кислоты, например минеральных кислот, таких как соляная, серная или фосфорная кислоты, органических кислот, таких как муравьиная кислота или аналогичной алифатической карбоновой кислоты. Для этой цели особенно подходят соляная и муравьиная кислоты. Твердый продукт может быть выделен любым подходящим способом, например путём фильтрации.

Кроме того, способ может необязательно включать стадию промывания реакционной смеси органическим растворителем перед подкислением. Подходящие растворители включают, например, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и нехлорированные растворители, такие как 2метилтетрагидрофуран. Эта стадия особенно полезна для удаления нейтральных или основных органических примесей, нерастворимых в растворе гидроксида калия. Это также оказалось полезным для удаления непрореагировавшего сложного эфира общей формулы (I).

Было установлено, что после усовершенствований стадии 2 согласно способу по изобретению продукт стадии (V) может быть получен в форме, которая достаточно чиста для использования в качестве фармацевтического средства, так что дальнейшая очистка не является необходимой.

Для того чтобы получить исходный материал общей формулы (II), способ может включать дополнительные стадии перед стадией (I).

Таким образом, в дополнительном аспекте изобретение включает перед стадией (I) способ получения соединения формулы (II), включающий реакцию 5-фтор-2-метилиндола с соединением формулы (IV)

Х-СН₂-СООК¹ (IV) где X представляет собой уходящую группу, например атом галогена, такого как бром и К¹ тот же, что и определён для формулы (I).

Реакция может проводиться в присутствии слабого основания, такого как карбонат калия или цезия, чаще карбоната цезия, в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил.

Подходящее количество используемого растворителя составляет от 7 до 30 л растворителя на 1 кг 5-фтор-2-метилиндола, более обычно от 7 до 20 л, например от около 7 до 15 л и более приемлемо около 10 л растворителя на 1 кг 5-фтор-2-метилиндола.

Реакцию можно проводить при температуре от примерно 15 до 30°С, более обычно 20-25°С в течение времени от 10 до 36 ч, обычно от 18 до 30 ч, например около 24 ч, и ход реакции можно контролировать, например, методом хроматографии, таким как газовая хроматография (ГХ).

Когда реакция завершена, соединение формулы (II) может быть выделено и/или очищено для удаления примесей, таких как 5-фтор-2-метил индол и соединение формулы (IV). Возможен вариант, когда очистки на стадии (IV) может быть недостаточно.

Присутствие неорганических солей, полученных из исходного материала общей формулы (IV), нежелательно. Неорганические соли могут быть удалены путем промывания реакционной смеси водой при сохранении продукта формулы (II) в органической фазе. Когда в качестве растворителя для реакции используется такой растворитель, как ацетонитрил, может оказаться целесообразным заменить его на этой стадии альтернативным, менее полярным растворителем, таким как толуол.

Далее изобретение будет описано более подробно со ссылками на примеры. В примерах использованы следующие аббревиатуры:

ТФК	Трифторуксусная кислота
ТЭС	Триэтилсилан
Е1	Этил
ДХМ	дихлорметан

В примерах, изложенных ниже, и во всём описании изобретения количество различных соединений выражается через % площади ВЭЖХ. Это относится к проценту площади пика, представляющего отдельную молекулу на хроматограмме ВЭЖХ. Параметры ВЭЖХ приведены ниже.

Колонка УМС Ьааю 150 ммх 4,6 мм, 5 мкм

Объём вводимой пробы: 5 мкл

Детектирование: УФ на 220 нм

Подвижная фаза.

Подвижная фаза А: 0,1 М формиат аммония с рН 4,0:вода:метанол (1:06:03).

Подвижная фаза Б: 0,1 М формиат аммония с рН 4,0:вода:метанол (1:9).

Градиент.

- 6 026617

Расход газа: Температура: Время анализа: уравновешивания)

40°С мин (включая 5-минутную стадию повторного

Разбавитель для образцов: Ацетонитрил

Количественный анализ: % площади

Пример 1. Исследование способа согласно νθ 2005/044260 для получения этилового сложного эфира (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты.

Как показано выше на схеме 2, этап 2 способа получения (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты включает две химических реакции: сначала индолацетат реагирует с хинолинкарбоксальдегидом в кислой среде с образованием промежуточного спирта формулы (III); затем спирт формулы (III) восстанавливают ТФК/ТЭС. Это показано на приведенной ниже схеме реакции, где К¹ представляет собой этил, и продукт 2-го этапа представляет собой этиловый сложный эфир (5-фтор-2-метил-3 -хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)уксусной кислоты

Согласно способу, описанному в νθ 2005/044260, все реагенты за исключением ТФК добавляют в реакционный сосуд и затем медленно добавляют кислоту, что приводит к конденсации индолацетата с хинолинкарбоксальдегидом. Полученный спирт затем медленно восстанавливают.

Мы обнаружили, что основные проблемы, связанные с этой процедурой связаны с низкой стабильностью промежуточного спирта при комнатной температуре в кислых условиях и его низкой реактивностью по отношению к восстановлению ТЭС. Когда восстановление проводят в соответствии со способом по νθ 2006/092579 или νθ 2005/044260 (статические условия), промежуточный спирт сохраняется в течение длительного периода времени при комнатной температуре в кислой среде, что приводит к образованию примесей продуктов разложения спирта.

Для обхода этой проблемы был изучен альтернативный вариант реализации способа.

Получение промежуточного спирта формулы (III).

Это соединение легко получали путем медленного добавления при 0°С ТФК (2 экв.) к смеси 5-фтор-2-метилиндол-Л-этилацетата (в 2 об. толуола) и хинолинкарбоксальдегида в метиленхлориде. Несмотря на то что эта реакция теоретически катализируется кислотами, применение менее чем 2 эквивалентов ТФК привело к неполной реакции даже после длительного времени реакции.

Промежуточный спирт кристаллизуется во время добавления ТФК или в начале выдержки. Время кристаллизации может изменяться в зависимости от качества используемого индолацетата (сырого или чистого) и от количества толуола в сыром растворе индолацетата. Фильтрованием суспензии получали спирт с выходом 79%. Выделенный материал содержал 1 экв ТФК и, вероятно, представлял собой соль спирта.

Чистый бессолевой спирт может быть получен путём нейтрализации ранее выделенного материала в разбавленном гидроксиде калия, экстракции в метиленхлориде и концентрирования.

Стабильность промежуточного спирта.

В целях определения стабильности этого спирта было проведено несколько исследований. Его поведение очень различно в зависимости от его чистоты, температуры и кислотности смеси.

А. Чистый спирт, выделенный в виде соли ТФК.

При 0°С чистый спирт (соль ТФК) не растворяется в 9 об. ДХМ и смесь представляет собой суспензию. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ, которая показала, что разложение идёт медленно;

- 7 026617 приводит главным образом через 6 ч перемешивания к образованию димера (1,7%), некоторого количества эфира кетокислоты и некоторого количества продукта стадии 2. Эфир кетокислоты имеет структуру

Увеличение количества ТФК (1 дополнительный эквивалент) привело к более полному растворению спирта, который разлагался немного быстрее, что привело через 6 ч к образованию другой димерной примеси (от 2 до 3%) и некоторого количества эфира кетокислоты + некоторого количества продукта стадии 2 (от 2 до 3% каждый).

При комнатной температуре чистый спирт (соль ТФК) разлагался быстрее, что привело после 6 ч к образованию второй димерной примеси (от 5 до 6%), эфира кетокислоты и продукта стадии 2 (от 8 до 10% каждый).

Увеличение количества ТФК привело к более быстрому разложению с образованием нескольких поздно элюирующих примесей и небольшого количества эфира кетокислоты и продукта стадии 2.

В заключение, по-видимому, в кислой среде (ТФК) спирт разлагается, что приводит к образованию ряда примесей в интервале 25-28 мин времени элюирования (ВЭЖХ). В зависимости от условий также может быть обнаружено некоторое количество эфира кетокислоты и продукта стадии 2. Скорость разложения возрастает с повышением температуры и увеличением количества ТФК в смеси.

Б. Неочищенный спирт, выделенный в виде нейтрального раствора дихлорметана.

При 0°С после нескольких часов перемешивания никаких изменений в профиле ВЭЖХ не наблюдалось.

При комнатной температуре после 16 ч основная примесь представляла собой было эфир кетокислоты (11%), но продукта стадии 2 не наблюдалось. Наблюдалось очень малое количество поздно элюирующих примесей (<0,5% каждая), но, что интересно, пик оставшегося хинолинкарбоксальдегида исчез. Повторение этого процесса с некоторым количеством ТЭС или в атмосфере азота дало тот же результат.

При более высокой температуре (70°С) разложение проходило намного быстрее, что приводило к образованию эфира кетокислоты(44% после 20 ч) и продукта стадии 2 (26%). Наличие как эфира кетокислоты, так и продукта стадии 2 позволяет предположить, что в некоторых условиях происходит диспропорционирование спирта.

В. Чистый спирт в нейтральных условиях.

При комнатной температуре в 10 об. метиленхлорида наблюдалось 0,1% увеличение содержания эфира кетокислоты после 16 ч перемешивания. Под обратным холодильником (45°С) ВЭЖХ показала увеличение содержания эфира кетокислоты примерно на 1% после 18 ч. В обоих случаях другие примеси не были обнаружены.

В заключение, по-видимому, в кислой среде (ТФК) спирт разлагается, что приводит к образованию ряда примесей в интервале 25-28 мин времени элюирования (ВЭЖХ). В зависимости от условий также может быть обнаружено некоторое количество эфира кетокислоты и продукта стадии 2. Скорость разложения возрастает с повышением температуры и увеличением количества ТФК в смеси. Растворимость спирта также может играть роль в кинетике разложения. При 0°С и при низком содержании ТФК была получена суспензия, тогда как при большем количестве ТФК и/или при более высокой температуре смесь представляет собой раствор, и спирт более реакционноспособен.

Следуя этим наблюдениям, мы пришли к выводу, что было бы желательно изменить способ, описанный в \νϋ 2005/044260, чтобы избежать длительного времени перемешивания спирта в кислой среде при комнатной температуре. Поэтому были испытаны некоторые вариации способа.

Пример 2. исследование альтернативных способов получения этилового сложного эфира (5-фтор-2метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1 -ил)уксусной кислоты.

А. Введение смеси индолацетата и хинолинкарбоксальдегида в ТФК/ТЭС.

Эта модификация способа основана на литературных данных (Те!. Бс11.. 34, 1529 (1993)). Согласно этой публикации производные индола и альдегид смешивают и вводят в холодную смесь ТФК/ТЭС. Поскольку, как нам известно, при низкой температуре восстановление спирта ТЭС протекает очень медленно, мы попытались провести введение в метиленхлориде с обратным холодильником.

Выход и чистота продукта реакции при этом подходе были невелики. Основной примесь представляла собой бис-индолильное соединение структуры

- 8 026617 (идентификация путём ЖХ-МС) в результате реакции промежуточного спирта с индолацетатом. В литературе описан прецедент такого поведения (например, см. А. Макайс ап с1 а1., Тейакейгоп Ьсйсгк, 44 (2003), 4589-4591).

Наряду с бис-индолильной примесью присутствовало также значительное количество поздно элюирующих примесей, и, следовательно, эта модификация не проводилась. Проведение реакции при 0°С не улучшает профиль, но приводит к очень длительному времени реакции.

Б. Добавление спиртовой суспензии к восстановительной смеси.

Спиртовую соль (полученную, как описано в примере 1) переносили в восстановительную смесь (ТФК/ДХМ в ТЭС). Было проведено несколько испытаний в целях определения наилучшей температуры восстановления и потока переноса, чтобы ограничить накопление спирта в восстановительной смеси. Эксперименты показали, что восстановительная смесь должна находится под обратным холодильником в ДХМ и время переноса не должно составлять меньше 6 ч.

В этих условиях накопление спирта в восстановительной смеси было низким (менее 5% площади), таким образом, образование примесей было ограничено. Профиль ВЭЖХ показал больше чем 90% продукта этапа 2. Однако недостатком этой процедуры был медленный, регулируемый потоком перенос суспензии. Более того, даже при том было установлено, что спирт достаточно стабилен в этих условиях, примеси, образуемые в кислой среде, было удалить труднее, чем образуемые в нейтральной среде.

Поэтому было принято решение выделить свободный спирт в качестве раствора в ДХМ.

В. Перенос спирта в виде раствора в восстановительную смесь.

После получения промежуточного спирта в результате водного выделения продукта (нейтрализация гидроксидом калия с последующей водной промывкой органической фазы) был получен раствор спирта в ДХМ. Этот раствор, который выдерживали при 0°С, затем переносили в восстановительную смесь (ТЭС/ТФК при температуре флегмы ДХМ. Как описано выше, этот перенос был медленным, чтобы избежать накопления спирта. Раствор не сушили, так как спирт нестабилен при высокой температуре даже в нейтральной среде. Химическая чистота в конце восстановления была очень близка к чистоте соединения, полученного в Б выше.

Г. Реакция с выделенным спиртом.

Что неожиданно, чистый выделенный спирт (III) очень быстро (2 ч) восстановился до продукта (I) при комнатной температуре. Химическая чистота реакционной смеси также была очень высокой (>98%).

Следующие примеры относятся к экспериментальному протоколу лабораторного масштаба, но были проведены в большем масштабе.

Пример 3. Получение 5-фтор-2-метилиндол-Ы-этилацетата (1-й этап).

Протокол эксперимента.

В реакционную смесь, состоящую из 1,0 кг 5-фтор-2-метилиндола (1,0 экв., 6,70 моль) и 0,99 кг карбоната цезия (3,02 моль - 0,45 экв.) с 9 л ацетонитрила добавляют при 20-25°С в течение ~12 ч раствор 1,34 кг этилбромацетата (8,04 моль - 1,2 экв.) в 1 л ацетонитрила. Две дополнительных порции по 0,99 кг карбоната цезия каждая добавляют через 4 ч и через 8 ч реакции (3,02 моль - 0,45 экв.). Добавляют заключительную порцию в 0,33 кг карбоната цезия (1,01 моль - 0,15 экв.) и 0,056 кг этилбромацетата (0,335 моль - 0,15 экв.) через 18 ч. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при 20-25°С, пока реакция практически не завершится. Добавляют 5 л воды, чтобы растворить неорганические соли. Перемешивание поддерживают при 20-25°С до полного растворения неорганической соли, затем реакционной смеси дают отстояться. Органическую фазу концентрируют до 3 л. Добавляют толуол (5 л), затем смесь концентрируют до 3 л. Толуол (5 л) добавляют к реакционной смеси; которую затем промывают водой (3 л), чтобы устранить остаточные соли и концентрируют до 3 л в вакууме. Ожидаемый выход: 1,3-1,5 кг (90±5%).

Метод в большем масштабе.

Указанный выше способ осуществляли с размером партии 5-фтор-2-метилиндола в 234 кг. Количество полученного сложного этилового эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты составило 337 кг с выходом 91,3%; что хорошо соотносится с ожидаемым выходом 90±5%.

Пример 4. Получение этилового сложного эфира (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1ил)уксусной кислоты (2 этап способа).

Протокол эксперимента.

1,00 кг этилового сложного эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты в 1,83 кг толуола добавляют к 0,73 кг хинолинкарбоксальдегида (1,10 экв.) и 6,0 л метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до температуры ниже 5°С и добавляют 0,97 кг ТФК (2 экв.) в течение примерно 2 ч. После практически полного завершения реакции полученную суспензию нейтрализуют до рН 6-8, поддерживая температуру ниже 5°С, добавляя водный раствор КОН с концентрацией примерно 10% мас./мас. После отстаивания органическую фазу, хранящуюся при пониженной температуре, отделяют и промывают 2,0 л деионизированной воды. Полученную органическую фазу добавляют в течение примерно 6 ч к раствору 2,17 кг триэтилсилана (ТЭС) (4,4 экв.) и 1,50 кг трифторуксусной кислоты (ТФК) (3,1 экв.) в 2,0 л дихлорметана с обратным холодильником.

- 9 026617

После промывания сосуда 1,0 л ДХМ реакционную смесь выдерживали под обратным холодильником до практически полного завершения реакции. Полученный раствор охлаждают до 0-5°С и 5,0 л деионизированной воды (5,0 об.).

После отстаивания водную фазу промывают 1,0 л дихлорметана и рН объединенных органических экстрактов доводят до 6-7 с помощью раствора КОН (10% мас./мас.) при температуре 0-5°С. Когда достигнут желаемый рН, добавляют 1,0 л раствора К₂СО₃ (25% мас./мас.) и полученную двухфазную смесь фильтруют через целит. После промывания оборудования 1,0 л дихлорметана, смесь оставляют отстаиваться и водную фазу экстрагируют 2,0 л дихлорметана при 0-5°С Объединенные органические фазы промывают 2x3,0 л деионизированной воды при 0-25°С.

Органическую фазу концентрируют при атмосферном давлении до остаточного объема 3,5 л, поддерживая температуру ниже 80°С. После разбавления 3,5 л этанола смесь концентрируют при атмосферном давлении до остаточного объема 3,5 л, поддерживая температуру ниже 80°С. Реакционную смесь снова разбавляют 3,5 л этанола и концентрируют при атмосферном давлении до остаточного объема в 3,5 л, поддерживая температуру ниже 80°С.

Убедившись, что содержание толуола составляет не более 5% мас./мас., смесь охлаждают до 0-5°С, затем выдерживают при этой температуре в течение от 1 до 2 ч. Смесь затем фильтруют и три раза промывают 2,0 л этанола (предварительно охлажденного до 0-5°С). Убедившись, что остаточное содержание силана составляет не более 1% мас./мас., сырой продукт сушат при 45°С в вакууме.

Сырой продукт растворяют в 12 л этанола с обратным холодильником, очищают фильтрацией через целит при температуре не менее 65°С и оборудование промывают 1,0 л этанола с обратным холодильником (1,0 об.) Полученный раствор охлаждают до 60-65°С, затравливают и выдерживают в течение 1 ч при этой температуре. Смесь охлаждают до 0-5°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтруют и промывают 2x1,0 л этанола, охлаждённого до 0-5°С, затем продукт сушат в вакууме при 45°С.

Масса сухого продукта колебалась между итерациями от 1,04 до 1,28 кг (с выходом 65 -80%).

Метод в большем масштабе.

Описанный выше способ проводился в большем масштабе с размером партии этилового сложного эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)уксусной кислоты в 300 кг. Масса полученной сырой (5-фтор-2-метил3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты составила 359 кг. Соответствующий выход составил 74,8%.

Продукт перекристаллизовывали из этанола (12 об.) с горячим фильтрованием через целит при температуре не менее 65°С. Масса продукта составила 334,4 кг с выходом 93,1% на стадии перекристаллизации. Общий выход для восстановительного алкилирования таким образом составил 70%.

Пример 5. Получение (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты (3 этап способа).

Продукт из примера 2 гидролизовали с получением 5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1ил)уксусной кислоты с использованием методики, аналогичной изложенной в \УО 2005/044260, которая описана ниже.

К 0,598 кг 50% водного раствора гидроксида калия (2 эквивалента относительно этилового сложного эфира (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты) добавляют 9 л очищенной воды. В этот раствор добавляют 1 кг этилового сложного эфира (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты (2,656 моль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и выдерживали до завершения реакции гидролиза сложного эфира. Реакционная смесь являлась гомогенной (мутный раствор) в конце реакции.

После окончательной обработки продукт, (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1ил)уксусная кислота, был выделен и было обнаружено содержание примесей в количестве <1,5% площади хроматограммы ВЭЖХ. Выход на этапе 3 варьировался от примерно 91 до 99,5%.

Общий выход для этапов с 1 по 3 способа составил 56%, что существенно выше, чем полученный на стадии 2 предыдущих способов.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (I) где К¹ представляет собой С₁-С₆ алкил или бензил; включающий:

(ί) взаимодействие соединения формулы (II) где К¹ тот же, что и для формулы (I);

с 2-хинолинкарбоксальдегидом в кислой среде и при температуре <10°С; с получением кислотно-аддитивной соли соединения формулы (III) где К¹ тот же, что и для формулы (I);

(ίί) когда реакция на стадии (ί), по существу, завершена, т.е. количество исходного соединения формулы (II), оставшегося в реакционной смеси, соответствует не более 2% от площади пиков на ВЭЖХ хроматограмме, обработку кислотно-аддитивной соли основанием с получением спирта формулы (III) при поддержании температуры <10°С; и (ίίί) взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что К¹ представляет собой этил.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию на стадии (ί) проводят в дихлорметане.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что кислую среду на стадии (ί) обеспечивают трифторуксусной кислотой (ТФК).
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что ТФК присутствует в количестве >2 моль кислоты на 1 моль соединения формулы (II).
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что реакцию на стадии (ί) проводят при температуре 0-5°С.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что молярное отношение 2-хинолинкарбоксальдегида к соединению формулы (II) составляет 1,1:1.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что стадия (ίί) включает удаление примесей из соединения формулы (III).
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что на стадии (ίί) соединение формулы (III) получают из его кислотно-аддитивной соли путем нейтрализации реакционной смеси основанием; и который необязательно дополнительно включает удаление примесей путем промывания реакционной смеси водой или водным растворителем до и/или после нейтрализации реакционной смеси; или тем, что стадия (ίί) включает удаление кислой соли продукта стадии (ί) из реакционной смеси, когда реакция на стадии (ί), по существу, завершена, т.е. количество исходного соединения формулы (II), оставшегося в реакционной смеси, соответствует не более 2% от площади пиков на ВЭЖХ хроматограмме; и обработку выделенной кислой соли основанием с получением свободного спирта общей формулы (III).
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основание представляет собой водный раствор гидроксида натрия или калия.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что на стадии (ίίί) восстановление осуществляют с применением триэтилсилана.
12. Способ получения (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол-1-ил)уксусной кислоты, включающий:

(т) взаимодействие соединения формулы (II)

- 11 026617 где К¹ представляет собой Οι-Ο₆ алкил или бензил;

с 2-хинолинкарбоксальдегидом в кислой среде и при температуре <10°С; с получением кислотно-аддитивной соли соединения формулы (III) где К¹ представляет собой С₁-С₆ алкил или бензил;

(ίί) когда реакция на стадии (ί), по существу, завершена, т.е. количество исходного соединения формулы (II), оставшегося в реакционной смеси, соответствует не более 2% от площади пиков на ВЭЖХ хроматограмме, обработку кислотно-аддитивной соли основанием с получением спирта формулы (III) при поддержании температуры <10°С;

(ίίί) взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (I) где К¹ представляет собой С₁-С₆ алкил или бензил;

(ίν) выделение и очистку соединения формулы (I); и (ν) гидролиз соединения формулы (I), с образованием (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметилиндол1-ил)уксусной кислоты.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что гидролиз на стадии (ν) представляет собой основной гидролиз.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий перед стадией (ί) получение соединения формулы (II) способом, включающим реакцию 5-фтор-2-метилиндола с соединением формулы (IV)

Х-СНг-СООК¹ (IV), где X представляет собой уходящую группу и К¹ тот же, что определён для формулы (I).
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что X представляет собой галоген.
16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что реакция протекает в присутствии карбоната цезия в ацетонитриле.
17. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что количество растворителя составляет 10 объемов растворителя на 1 г 5-фтор-2-метилиндола.
18. Способ по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что способ дополнительно включает выделение и очистку соединения формулы (II) перед стадией (ί).
19. Выделенное и очищенное соединение формулы (III) где К¹ представляет собой С1-С₆ алкил или бензил; полученное способом, включающим:

(ί) взаимодействие соединения формулы (II) где К¹ представляет собой С1-С₆ алкил или бензил;

- 12 026617 с 2-хинолинкарбоксальдегидом в кислой среде и при температуре <10°С; с получением кислотноаддитивной соли соединения формулы (III); и (й) когда реакция на стадии (ί), по существу, завершена, т.е. количество исходного соединения формулы (II), оставшегося в реакционной смеси, соответствует не более 2% от площади пиков на ВЭЖХ хроматограмме, обработку кислотно-аддитивной соли основанием с получением спирта формулы (III) при поддержании температуры <10°С.