CN104114548B - (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的制备方法 - Google Patents
(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104114548B CN104114548B CN201280066207.8A CN201280066207A CN104114548B CN 104114548 B CN104114548 B CN 104114548B CN 201280066207 A CN201280066207 A CN 201280066207A CN 104114548 B CN104114548 B CN 104114548B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- reaction
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 27
- -1 5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl Chemical group 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IIPVOCGAPMWTSR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(F)=C(C)NC2=C1 IIPVOCGAPMWTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 0 Cc1c(Cc2nc(cccc3)c3cc2)c2cc(F)ccc2[n]1CC(O*)=O Chemical compound Cc1c(Cc2nc(cccc3)c3cc2)c2cc(F)ccc2[n]1CC(O*)=O 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MWORHWIUVBXHPI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(N1CCOC(=O)C)C=CC(=C2)F)CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 Chemical compound CC1=C(C2=C(N1CCOC(=O)C)C=CC(=C2)F)CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 MWORHWIUVBXHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIUISYYTFDATN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 JJIUISYYTFDATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- VLEINPWBVBHKOR-UHFFFAOYSA-N FCCCc1nc2ccccc2cc1 Chemical compound FCCCc1nc2ccccc2cc1 VLEINPWBVBHKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于制备式(I)化合物的方法:其中R1是C1-C6烷基或苄基;式(I)化合物是通过将式(II)化合物:其中R1如式(I)中的定义;与2-喹啉甲醛反应得到的。所述方法适合于在工业规模上使用。
Description
本发明涉及用于制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的方法并且特别地涉及适于工业规模使用的高收率的方法。
WO2005/044260涉及作为CRTH2拮抗剂的化合物,并且其用于治疗由在CRTH2受体的PGD2活性所介导的疾病和状况。WO2005/044260中披露的一个特别有用的化合物是(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸并且已对该化合物进行了若干研究,包括在人体内的临床试验,其结果显示该化合物在治疗过敏性鼻炎和哮喘中有效,特别是嗜酸粒细胞性哮喘和特应性哮喘。
(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯是制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸中的中间体。此外,(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯作为(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的前药使用并且因此将其用于医药用途。
在WO2005/044260中首次对(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸和多种其他类似的化合物进行了描述。该文件示例性的给出了一种用于制备{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸的方法并且教导了可以采用类似方法制备该系列中的其他化合物。
根据WO2005/044260中的实施例1,采用下述步骤制备{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸:
i.在含有三氟乙酸和三乙基硅烷的溶剂1,2-二氯乙烷中将(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与4-乙酰基氯苯反应以获得{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸乙酯;
ii.在四氢呋喃与水的混合溶剂中使用氢氧化锂将酯水解以得到所述产品。
WO2006/092579涉及微晶形式的5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸。该文件教导了能够根据路线1所示的方法制备该化合物。
路线1–用于制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的方法
阶段1
然而,该方法是实验室规模的方法并且采用该方法得到的目标化合物的收率非常有限。如果拟将(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸作为药物销售,则必须设计一种用于工业规模生产的在经济上可行的方法。这种方法必须具有较高收率并且能够在100kg级或以上的规模下操作。
如从路线1可以看出,WO2006/092579中的方法是三步法。需要对该方法中的阶段2进行特别关注因为其收率最低:WO2006/092579的实施例1教导了阶段2,其中将(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与喹啉-2-甲醛反应,所得到的产品为理论收率的134%,这是由于所述产品被硅烷化的副产物污染。在WO2006/092579中描述的阶段2方法的产品和在WO2005/044260中描述的类似的阶段2的方法中的产品均含有若干难以除去的杂质。由于(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸在大多数溶剂中均是难溶的,因此难以通过结晶对其进行纯化,如果所述的前体酯能够以纯态生产则将是相当有益的。
路线1方法的阶段2中涉及两个不同的化学反应:首先在酸性条件下吲哚酯与喹啉甲醛反应生成中间体醇(其实际上是两种对映体醇的外消旋混合物);其次醇发生还原反应生成如路线2所示的所需的阶段2的产物。
路线2–路线1方法的阶段2
在WO2006/092579所述的方法中,在一步中进行这两个过程,在该步骤中于0-5℃随后0-10℃下依次将还原剂三乙基硅烷和三氟乙酸滴加至含初始的酯和2-喹啉甲醛的二氯甲烷溶液中;然后将该反应混合物回流搅拌3小时。
在WO2005/044260中描述的步骤非常相似并且同样地将所述反应的两个阶段在一步中进行。在这个例子中,在0℃下将三乙基硅烷和三氟乙酸依次滴加至搅拌中的含(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)乙酸乙酯和相应的醛或酮的1,2,-二氯乙烷溶液中。然后将混合物升温至室温并搅拌16小时。在WO2005/044260的实施例1中,产物酯的收率仅为37%。
然而,发明人发现很多与用于实施该方法的阶段2的方法相关的问题都是在WO2005/044260和WO2006/092579描述的条件下中间体醇的稳定性较低以及中间体醇向还原剂的反应性较低。
本发明人研究了醇的性质并且开发了针对路线1的阶段2改进的工艺。
发明详述
因此,在本发明中,提供了一种用于制备式(I)所示化合物的方法:
其中R1是C1-C6烷基或苄基;
所述方法包括:
i.将式(II)化合物:
其中R1与如式(I)中的定义;
在酸性条件和温度≤10℃下与2-喹啉甲醛反应;
以获得式(III)化合物的酸加成盐:
其中R1与如式(I)中的定义;
ii.当步骤(i)的反应基本完成时,使用碱处理酸加成盐以获得式(III)的醇,同时保持温度≤10℃;以及
iii.将式(III)化合物与还原剂反应以获得式(I)化合物。
本发明方法比WO2005/044260中描述方法的收率高很多,在步骤(iii)之后其收率在通常情况下为约70-80%。
而且获得了更纯的产物,这很重要,因为通式(I)所示的化合物是药物中间体。使用本发明的方法,可能持续地获得通式(I)所示的产品,通过HPLC测定其含有的总杂质水平≤1.0%峰面积,式(III)化合物的存在量≤0.5%峰面积(以两个对映体之和),并且在一些情况下甚至更低。
如上文所述,通式(I)所示的化合物是具有CRTH2拮抗剂活性的羧酸的前体。通式(III)所示的中间体非常难以通过结晶从吲哚乙酸产物中除去,因此在通式(I)所示的产物中将通式(III)所示化合物的量降至最低非常重要。
在上文所述的方法中,不同化合物的量的值以术语%峰面积表示,这是指在HPLC色谱图中表示特定分子峰面积的百分率。因此,当色谱图中所有其他峰的峰面积之和小于HPLC色谱图中总峰面积的1.0%时,通式(I)所示的产物通过HPLC测定其含有的总杂质水平≤1.0%峰面积。在下述实施例中详细描述的本发明的方法中通过HPLC法测定通式(I)、(II)和(III)所示化合物的%峰面积。
在上文所述的方法中,基团R1通常为C1-C4烷基,更通常地为甲基或乙基,特别是乙基。
步骤(i)的反应可以在有机溶剂中进行,例如卤代溶剂或乙酸酯如乙酸乙酯、芳香溶剂如甲苯或乙腈或这些的组合。更适宜的溶剂包括卤代溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷,二氯甲烷特别地适合。
步骤(i)所需的酸性条件可以由任意酸提供,其可以是布朗斯特-劳里酸(-Lowry酸)或路易斯酸(Lewis酸)但特别地应为强酸。已发现三氟乙酸(TFA)特别适宜。强酸如TFA通常将过量存在,例如摩尔过量≥1.5和更通常地≥2摩尔酸每摩尔式(II)化合物。
如上文所示,步骤(i)的反应温度≤10℃。然而,更适宜地,温度≤5℃并且通常约0-5℃。
在进行步骤(ii)以前确保步骤(i)的反应基本上完成是很重要的。这是因为在步骤(iii)中存在的任意残留的式(II)化合物与式(III)的中间体醇也能反应生成双吲哚基化合物,其反而会产生多种难以与式(I)所示的化合物分离的其他杂质。通过在步骤(i)中使用摩尔过量的2-喹啉甲醛可以增加通式(III)所示化合物的收率进而降低残留的通式(II)所示化合物的量。2-喹啉甲醛的当量数通常略过量,例如2-喹啉甲醛与式(II)化合物的当量数之比可以是约1.05:1至1.5:1,通常地约1.1:1。
由于在开始步骤(ii)的中和过程之前,确保步骤(i)的反应基本完成很重要,即确保起始原料的剩余量最少,因此可以适宜地通过HPLC对反应混合物中起始原料的剩余量进行监测。设计适于监测反应的HPLC方法是本领域技术人员所公知的。当通过HPLC测定在反应混合物中式(II)所示的初始原料的剩余量≤2%峰面积,通过HPLC测定更适宜地≤1.5%峰面积并且特别地通过HPLC测定不超过1.0%峰面积时,可以认为步骤(i)的反应基本上完成。用于监测反应的适宜的HPLC方法在下述实施例中描述。
步骤(i)的产物是式(III)的中间体醇的酸加成盐。例如,当将TFA作为步骤(i)中的酸时,所述酸加成盐将是三氟乙酸盐。
步骤(ii)的目标是获得中性形式的式(III)化合物。其原因是式(III)化合物在酸性条件下不稳定,并且当试图在无中和步骤下进行步骤(iii)的还原反应时,发现通式(III)所示的化合物降解并且产生显著量的多种副产物。所述副产物包括氧化产物——酮酯和多种二聚体化合物。
但是,式(III)所示的醇在中性条件下稳定。因此,尽管步骤(iii)的还原反应通常在酸性条件下进行,但是将式(III)所示的醇适宜地缓慢地加入还原反应混合物中,例如在几小时中,以确保不出现式(III)所示的醇过量。通过这种方式,能够避免用于还原步骤的式(III)所示的醇在酸性条件下降解。主要产物是仅含有少量酮酯氧化产物和极少量二聚体杂质的所需的式(I)产物。此外,该反应进行的更加迅速。
已发现如果式(III)所示的醇是基本上纯的,则中性形式的式(III)所示醇的还原反应进行的更好。事实上,当使用三乙基硅烷处理式(III)所示醇的粗品时,在0℃下搅拌若干小时后几乎没有观察到反应。当温度增至室温时,该反应主要产生酮酯氧化产物;尽管也存在少量高分子量的杂质。但是,未获得式(I)所示的化合物。相反的是,如上文所述在酸性条件下,中性的式(III)所示的醇的纯品与还原剂如三乙基硅烷反应生成较高收率的式(I)所示的化合物,其仅含有痕量的酮酯氧化产物并且无其他杂质。而且,所述反应进行完全并且从而具有非常高的收率。
因此,确保以尽可能纯的形式获得步骤(ii)的产物以保证步骤(iii)进行完全并且获得纯的产物是很重要的。因此,为了获得基本上纯的式(III)化合物,步骤(ii)可以包括从式(III)化合物中除去杂质的步骤。
在步骤(ii)中,式(III)化合物可以通过中和反应混合物从其酸加成盐中获得。在步骤(ii)中可以使用任意适宜的碱以中和通式(III)的化合物但是通常使用碱的水溶液,例如钠、钾或铵的氢氧化物。已发现氢氧化钾的水溶液是碱的特别方便的选择,因为其易于以相对较低的成本获得。
在这个实施方式中,可以通过使用水或例如无机盐的水溶液洗涤反应混合物以除去反应混合物中残留的任意水溶性杂质实现将杂质除去。其可以在中和反应混合物之前和/或之后进行,但是更适宜地是在之后进行。
在一个其他实施方式中,可以在进行步骤(iii)之前分离通式(III)的中间体醇。可以通过从反应混合物中除去步骤(i)的酸式盐产物实现将醇分离,例如当步骤(i)的反应基本完成时通过过滤。本领域技术人员知晓多种监测反应以确定何时反应基本完成的方法。一种这样的方法是HPLC,并且如上文所述,当在步骤(i)的反应混合物中剩余的式(II)化合物的量≤1.0%的HPLC色谱图峰面积时,可以认为步骤(i)的反应基本上进行完全。然后可以使用碱处理分离的酸式盐以生成通式(III)的游离醇,然后可以将其溶解在适宜的溶剂中以供步骤(iii)中使用。可以使用任意适宜的碱但是通常使用碱的水溶液,例如钠、钾或铵的氢氧化物,更通常的使用钠或钾氢氧化物的水溶液。已发现氢氧化钾的水溶液是特别方便的选择因为其易于以相对较低的成本获得。步骤(iii)适宜的溶剂如下文所述。
在这两个实施方式中,优选在中和与分离和/或洗涤步骤中维持较低温度以避免式(III)的中间体醇分解和/或限制在中和反应完成前的副反应。
在步骤(iii)中,已发现三乙基硅烷是特别适宜的还原剂,并且在这个例子中,反应在酸性条件下进行,例如在存在三氟乙酸的条件下。适宜地,步骤(iii)的还原反应在溶剂的回流温度下进行,所述溶剂是适宜的卤代有机溶剂如二氯甲烷或1,2,-二氯乙烷。
还可以使用其他还原方法,例如氢化反应,通常使用金属催化剂如钯或铂。
当使用三乙基硅烷作为还原剂时,三乙基硅烷与式(II)化合物的摩尔比可以是3:1至6:1,例如3.5:1至5:1,适宜地是4:1至5:1并且通常为约4.4:1。三乙基硅烷还原通常在酸性条件下进行,其可以通过例如加入三氟乙酸提供,通常使用与通式(II)的化合物相比过量的试剂。例如,三氟乙酸与式(II)化合物的当量数之比可以是约2:1至4:1,例如2.9:1至3.5:1。
反应可以在回流下并且在与前述步骤相同的溶剂中进行。如上文所提到的,将式(III)化合物缓慢地加入还原剂中是重要的,因此加入操作将通常持续若干个小时,例如约4-10小时,适宜地5-8小时和更适宜地约6小时。
适宜地,在步骤(iii)中,将式(III)的醇缓慢地加入还原混合物中。这避免了在反应混合物中形成醇中间体并且减少了发生不需要的副反应的可能性。
式(III)化合物难以通过结晶除去,因此优选确保步骤(iii)的还原反应进行完全以使得在进行加工之前基本上无通式(III)的醇残留。与其他反应步骤一样,可以采用任意适宜的方法监测反应进程,例如色谱法如HPLC,例如在下述实施例中所示的方法。在步骤(iii)中,在进行加工之前,当HPLC测定的醇残留不超过峰面积的0.5%时,反应基本上进行完全。在一些情况下,可以达到低于此水平的醇的水平,例如≤0.3、≤0.25%、≤0.2%、≤0.15%或甚至≤0.1%HPLC测定的峰面积。
如上文所示,可以使用中和并且任选地使用水洗涤后获得的式(III)化合物的溶液进行步骤(iii)。
然而,在另一个实施方式中,在步骤(iii)之前,将式(III)的醇如上文所述地分离和纯化。
在本发明进一步的方面,提供了一种如上文所定义的分离和纯化的式(III)化合物。
本发明的方法可以包括下述附加步骤:
(iv)分离和纯化式(I)化合物。
已发现来自该方法大部分的主要杂质能够通过涉及水洗涤随后结晶的加工过程简单地从反应混合物中除去。
因此,该方法的步骤(iv)可以包括使用水或水溶剂洗涤来自步骤(iii)的反应混合物的步骤在还原反应完成后除去水溶性杂质。
步骤(iv)还可以包括在适宜溶剂中将式(I)化合物结晶的步骤,通常溶剂为如乙醇或甲苯或其混合物。乙醇是特别适宜的重结晶溶剂。该方法(包括结晶步骤)的总收率通常为约65-70%。
如上文所示,式(I)化合物是生产(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的中间体,因此在本发明方法进一步的方面包括下述附加步骤:
(v)将式(I)化合物转化为(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸,该方法包括水解式(I)化合物。
可以使用式(I)化合物的酸或碱水解,尽管碱水解是特别适合的。
通常地,水解将在使用强碱的水溶液中进行,如锂、钠、钾或铵的氢氧化物,更通常地为锂、钠或钾的氢氧化物。然而氢氧化钾是特别适合的。适宜地,碱将是50%的氢氧化钾水溶液。
碱的用量通常为1.5至4摩尔当量的式(I)化合物。适宜地,碱与式(I)化合物的摩尔比为约2:1。
步骤(v)可以在升高的温度下进行,例如50至75℃,更通常地55℃至65℃和典型地约60℃。
在水解完成后,可以将反应混合物的pH调整至约pH6.5-7.5以沉淀产物。如果使用碱水解,则可以使用任意适宜的酸将反应混合物酸化,例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸,有机酸如甲酸或类似的脂肪族羧酸。盐酸和甲酸特别适合于此目的。可以采用任意适宜的方法分离固体产物,例如过滤。
此外,所述方法可以任选地包括在酸化前使用有机溶剂洗涤反应混合物的步骤。适宜的溶剂包括例如氯化溶剂如二氯甲烷和非氯化溶剂如2-甲基四氢呋喃。该步骤对除去在氢氧化钾溶液中不溶的中性或碱性有机杂质是特别有用的。还证实了其对除去未反应的通式(I)的酯是有用的。
已经发现,在根据本发明的方法对阶段2进行改进后,步骤(v)的产物能够以纯度足以用作药物的形式获得,因此无需进行进一步的纯化。
为获得通式(II)的初始原料,该方法在步骤(i)之前可以包括附加步骤。
因此,在进一步的方面,本发明包括,在步骤(i)之前的用于制备式(II)化合物的方法,其包括:
将5-氟-2-甲基吲哚与式(IV)化合物反应:
X-CH2-COOR1(IV)
其中X是离去基团,例如卤素基团如溴并且R1如式(I)中的定义。
该反应可以在存在弱碱如碳酸钾或碳酸铯更通常地为碳酸铯的条件下,在极性有机溶剂如乙腈中进行。
适宜地,溶剂的用量为7至30L溶剂每kg5-氟-2-甲基吲哚,更通常地为7至20L,例如约7至15L并且适宜地为约10L溶剂每kg5-氟-2-甲基吲哚。
该反应可以在温度为约15至30℃下更通常地为20-25℃进行10至36个小时,通常为18至30个小时,例如约24小时,并且可以对反应进程进行监控,例如通过色谱法如气相色谱法(GC)。
当反应完成时,可以对式(II)化合物进行分离和/或纯化以除去杂质如5-氟-2-甲基吲哚和式(IV)化合物。或者,步骤(iv)中的纯化可能就足够了。
来源于通式(IV)的初始原料的无机盐是不需要的。可以通过使用水洗涤反应混合物除去无机盐,而将式(II)的产物保留在有机相中。当使用溶剂如乙腈作为反应溶剂时,在这一阶段使用其他极性较低的溶剂如甲苯替换乙腈可能是有利的。
具体实施方式
本发明现在将参照实施例进行更加详细的描述。在实施例中,使用了下述缩写:
TFA三氟乙酸
TES三乙基硅烷
Et乙基
DCM二氯甲烷
在下文所示的实施例和在整个说明书中,不同化合物的量的值以HPLC%峰面积表示。这是指在HPLC图中表示特定分子的峰面积百分率。HPLC参数概述如下。
柱:YMCbasic150mm×4.6mm,5μm
进样体积:5μL
检测器:UV220nm
流动相:
流动相A:0.1M甲酸铵pH4.0:水:甲醇(1:6:3)
流动相B:0.1M甲酸铵pH4.0:甲醇(1:9)
梯度:
时间(min) | %A | %B |
0 | 93 | 7 |
6 | 67 | 33 |
15 | 40 | 60 |
20 | 40 | 60 |
25 | 0 | 100 |
32 | 0 | 100 |
32.1 | 93 | 7 |
37.0 | 93 | 7 |
流速:1mL/min
温度:40℃
运行时间:37min(包括5min再平衡步骤)
样品稀释剂:乙腈
定量:%峰面积
实施例1–对WO2005/044260中用于制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-
乙酸乙酯的方法的研究
如上述路线2所示,该方法用于制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的阶段2包括两个化学反应:首先将吲哚乙酸与喹啉甲醛在酸性条件下反应生成式(III)所示的中间体醇;然后使用TFA/TES还原式(III)所示的醇。这显示在下述的反应路线中,其中R1是乙基并且阶段2的产物是(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
根据WO2005/044260中所述的方法,将除TFA外的所有试剂加入反应容器中,然后将酸缓慢地加入以使得吲哚乙酸与喹啉甲醛缩合。然后将所得到的醇缓慢地还原。
我们发现该过程主要的问题是中间体醇在室温酸性条件下的稳定性较低并且其向TES还原具有较低的反应性。当依据WO2006/092579或WO2005/044260(批处理情况)的方法进行还原时,中间体醇在室温酸性条件下保持较长时间导致形成醇降解杂质。
为避免这一问题,对采用的其他方法进行了研究。
式(III)所示中间体醇的制备
通过在约0℃下将TFA(2当量)缓慢地加入5-氟-2-甲基-吲哚N乙酸乙酯(在2体积甲苯中)和喹啉甲醛在二氯甲烷中的混合物中可以容易地制备该化合物。尽管事实上该反应在理论上是酸催化的,但是使用少于2当量的TFA即使在延长反应时间后也会导致不完全的反应。
在TFA加入过程中或在保持时间开始时中间体醇结晶。结晶时间是可以改变的,这取决于所加入的吲哚乙酸的质量(粗品或纯品)以及在粗制吲哚乙酸溶液中甲苯的量。对混悬液过滤后得到的收率为79%的醇。该分离的材料中含有1当量的TFA并且其很可能是醇的盐。
可以通过稀释的氢氧化钾中和此前分离的材料,将其在二氯甲烷中萃取并浓缩获得纯的不含盐的醇。
中间体醇的稳定性
进行了几项研究以确定该醇的稳定性。根据其纯度、温度和混合物的酸度不同,其性能存在较大差异。
A.作为TFA的盐分离的纯的醇
在0℃下9体积的DCM中,纯的醇(TFA的盐)是不溶的并且该混合物是混悬的。通过HPLC对反应进行监测,其显示降解是缓慢的;在搅拌6h后主要形成了二聚体(1.7%)、一些酮酯和一些阶段2产物。所述酮酯具有下述结构:
增加TFA(追加1当量)的量导致醇完全溶解,其降解速度略有增加,导致在6h后,产生了另一种二聚体杂质(2至3%)和一些酮酯+阶段2产物(分别为2至3%)。
在室温下,纯的醇(TFA的盐)降解的更为迅速导致6h后产生又一种二聚体杂质(5至6%),酮酯和阶段2产物(分别为8至10%)。
增加TFA的量导致更加迅速的降解,产生几个后期洗脱杂质以及少量的酮酯和阶段2产物。
总之,看来在酸性条件下(TFA)醇降解导致在25-28分钟的洗脱时间窗(HPLC)中产生了多种杂质。根据条件的不同还可以检测到一些酮酯和阶段2产物。降解速率随着温度和混合物中TFA的量的增加而增加。
B.将粗醇分离为中性二氯甲烷溶液
在0℃下,搅拌几小时后未观察到HPLC谱图的改变。
在室温下,16小时后主要杂质是酮酯(11%)但未观察到阶段2产物。观察到非常少量的后期洗脱杂质(均<0.5%),但是有趣的是,残留的喹啉甲醛峰消失。使用一些TES或在氮气下重复该检测得到了相同的结果。
在较高温度下(70℃)降解速度更快,导致产生酮酯(在20h后为44%)和阶段2产物(26%)。酮酯和阶段2产物的出现提示在一些条件下醇发生了歧化反应。
C.在中性条件下的纯的醇
在室温下在10体积的二氯甲烷中,搅拌16h后观察到酮酯的含量增加0.1%。在回流条件下(45℃),HPLC显示在18小时后酮酯的含量增加约1%。在这两种情况下,未检测到其他杂质。
总之,看来在酸性条件下(TFA)醇降解导致在25-28分钟的洗脱时间窗(HPLC)中产生了多种杂质。根据条件的不同还可以检测到一些酮酯和阶段2产物。降解速率随着温度和混合物中TFA的量的增加而增加。醇的溶解度也可能在降解的动力学中起重要作用。在0℃且TFA的量较少时,得到了悬浮液,而随着TFA的量的增加和/或温度的升高,混合物是溶液并且醇更可能进行反应。
基于这些观察结果,我们得出结论改进WO2005/044260中描述的方法是有必要的以避免在室温的酸性条件下醇的搅拌时间延长。因此对该方法的某些改变进行了检测。
实施例2–对用于制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯的其他方法
的研究
A.将吲哚乙酸和喹啉甲醛的混合物加入到TFA/TES上
该方法的改进基于文献数据(Tet.Lett.,34,1529(1993))。根据该出版物,将吲哚衍生物与醛混合并加入冷的TFA/TES的混合物中。根据我们所知道的,在较低温度下醇的TES还原非常缓慢,我们尝试在回流条件下的二氯甲烷中进行添加。
使用该方法的反应产物的收率和纯度均较低。主要杂质是结构如下的双吲哚基化合物:
(LC-MS鉴定)的结果来自中间体醇与吲哚乙酸的反应。在文献中对于这种性能是有先例的(例如参见A.Mahade_an等,/TetrahedronLetters44(2003)4589–4591)。
除了双吲哚基杂质以外,还存在显著量的后期洗脱杂质,因此没有继续进行该改良。在0℃下进行该反应没有改善谱图性质但会导致非常长的反应时间。
B.将醇混悬液加入到还原混合物
将醇盐(如实施例1所述制备)转移至还原混合物(在DCM中的TFA/TES)。进行几项试验以确定最佳还原温度和转移流速以限制醇在还原混合物中的累积。实验结果显示应将还原混合物保持在DCM回流条件下并且转移时间应不少于6h。
在这些条件下,醇在还原混合物中的累积较低(低于5%的峰面积),这样限制了杂质的形成。HPLC谱图显示阶段2的产物超过90%。然而,这一过程的缺点是混悬液的转移较缓慢且受流速控制。而且,即使发现醇在这些条件下十分稳定,但是在酸性条件下产生的杂质与在中性条件下产生的杂质相比更加难以除去。
因此决定将游离的醇作为DCM溶液分离。
C.将醇作为溶液转移至还原混合物
在制备中间体醇后,在水性条件下的加工(使用氢氧化钾中和随后使用水溶液洗涤有机相)导致形成醇在DCM中的溶液。将该溶液保持在0℃下,然后转移至还原混合物(TES/TFA在DCM的回流温度中)。如前面所述,该转移较为缓慢以避免醇的累积。不对该溶液进行干燥因为即使在中性条件下醇在较高温度下也不稳定。在还原结束时的化学纯度与上述B中得到的非常接近。
D.与分离的醇的反应
令人吃惊的是,纯的分离的醇(III)在室温下非常迅速(2h)的还原成产物(I)。反应混合物的化学纯度也非常高(>98%)。
下述实施例是实验室规模的实验方案但以更大的规模实施了。
实施例3–5-氟-2-甲基-吲哚N-乙酸乙酯的制备(阶段1)
实验方案
在1.0Kg5-氟-2-甲基吲哚(1.0当量,6.70mol)和0.99kg碳酸铯(3.02mol–0.45当量)与9L乙腈的反应混合物中于20-25℃下持续~12h加入含1.34kg溴乙酸乙酯(8.04mol–1.2当量)的1L乙腈。分别在反应4小时和8小时后再各补加0.99kg碳酸铯(3.02mol–0.45当量)。在18小时后,最后再加入0.33kg碳酸铯(1.01mol–0.15当量)和0.056kg溴乙酸乙酯(0.335mol–0.15当量)。将反应混合物在20-25℃下持续搅拌直至反应基本完成。加入5L水以溶解无机盐。在20-25℃下持续搅拌直至无机盐完全溶解然后将反应混合物静置沉淀。将有机相浓缩至3L。加入甲苯(5L)然后将混合物浓缩至3L。将甲苯(5L)加入反应混合物,然后使用水洗涤(3L)混合物以除去残留的盐并且在真空下浓缩至3L。预计收率:1.3-1.5kg(90±5%)。
放大方法
用批量为234kg的5-氟-2-甲基吲哚进行上述方法。(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-乙酸乙酯的回收量为337kg,收率为91.3%;其与预计收率90±5%相当。
实施例4-(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯的制备(方法阶段2)
实验方案
将含1.00Kg(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-乙酸乙酯的1.83kg甲苯加入0.73Kg喹啉甲醛(1.10当量)和6.0L二氯甲烷中。将所得到的溶液冷却至温度低于5℃并且在约2h内加入0.97KgTFA(2当量)。一旦反应基本完成,通过加入约10%w/w的KOH的水溶液将所得到的混悬液中和至pH=6-8,保持温度低于5℃。静置沉淀后,将保持在较低温度的有机相分离并使用2.0L去离子水洗涤。在回流条件下将所得到的有机相在约6h时间段内加入含2.17Kg三乙基硅烷(TES)(4.4当量)和1.50kg三氟乙酸(TFA)(3.1当量)的2.0LDCM溶液中。
使用1.0LDCM洗涤容器后,将反应混合物保持在回流条件下直至反应基本完成。将所得到的溶液冷却至0-5℃并加入5.0L去离子水(5.0体积)。
静置沉淀后,使用1.0LDCM洗涤水相并且在温度0-5℃下使用KOH溶液(10%w/w)将经合并的有机提取物的pH调整至6-7。当达到所需pH后,加入1.0LK2CO3溶液(25%w/w)并通过硅藻土过滤得到双相混合物。在使用1.0LDCM冲洗装置后,将混合物静置沉淀并在0-5℃下使用2.0LDCM提取水相。在0-25℃下使用2x3.0L的去离子水洗涤经合并的有机相。
在大气压下将有机相浓缩至残留体积为3.5L,保持温度低于80℃。使用3.5L乙醇稀释后,在大气压下将混合物浓缩至残留体积为3.5L,保持温度低于80℃。再次使用3.5L乙醇稀释反应物并且在大气压下将混合物浓缩至残留体积为3.5L,保持温度低于80℃。
在确认甲苯的含量不超过5%w/w后,将混合物冷却至0-5℃,然后在该温度下保持1至2h。然后将混合物过滤并使用2.0L乙醇(预冷至0-5℃)洗涤三次。在确认残留的硅烷含量不超过1%w/w后,将粗品在45℃下真空干燥。
在回流条件下将粗品溶解在12L乙醇中,在温度不低于65℃下通过硅藻土过滤澄清并且在回流条件下(1.0体积)使用1.0L乙醇冲洗装置。将所得到的溶液冷却至60-65℃,加入晶种并在该温度下保持1h。将混合物冷却至0-5℃并在该温度下保持2h。将所得到的混悬液过滤并使用冷却至0-5℃的乙醇洗涤2x1.0L,然后将产品在45℃下真空干燥。
干燥产品的重量为在不同次操作情况下在1.04至1.28Kg之间变动(收率为65-80%)。
放大方法
上文所述的方法已放大至批量为300kg(5-氟-2-甲基吲哚-1-基)-乙酸乙酯。回收粗品(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯的重量为359kg。相应的收率为74.8%。
在温度不低于65℃下,趁热通过硅藻土过滤将产品从乙醇(12体积)中重结晶。重结晶步骤回收产品的重量为334.4kg,收率为93.1%。因此,还原烷基化反应的总收率为70%。
实施例5-(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的制备(方法阶段3)
使用与WO2005/044260中所示的类似程序将实施例2的产品水解以生成5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸,其如下所示。
将9L纯水加入到0.598Kg50%的氢氧化钾水溶液中(相对于5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯为2当量)。在该溶液中加入1Kg(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(2.656摩尔)。将反应混合物加热至60℃并保持该温度直至酯水解反应完成。反应结束时反应混合物是均一的(溶液是浑浊的)。
经加工后,将产物(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸分离并发现其杂质含量≤1.5%HPLC色谱图的峰面积。阶段3的收率在约91至99.5%之间变动。
该方法阶段1至3的总收率为56%,大大高于使用前述阶段2的方法所得到的收率。
Claims (25)
1.一种用于制备式(I)化合物的方法:
其中R1是C1-C6烷基或苄基;
所述方法包括
i.将式(II)化合物:
其中R1如式(I)中的定义;
在酸性条件和温度≤10℃下与2-喹啉甲醛反应;
以获得式(III)化合物的酸加成盐:
其中R1如式(I)中的定义;
ii.当步骤(i)的反应基本完成时,使用碱处理所述酸加成盐以获得式(III)化合物,同时保持温度≤10℃;以及
iii.将式(III)化合物与还原剂反应以获得式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中R1是C1-C4烷基。
3.根据权利要求2所述的方法,其中R1是乙基。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中所述步骤(i)的反应在二氯甲烷中进行。
5.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中使用三氟乙酸(TFA)提供步骤(i)中所述的酸性条件。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述TFA存在的量为≥2摩尔酸每摩尔式(II)化合物。
7.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中所述步骤(i)的反应在0-5℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中2-喹啉甲醛与式(II)化合物的摩尔比为1.1:1。
9.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中步骤(ii)包括从式(III)化合物中除去杂质。
10.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中在步骤(ii)中,式(III)化合物来自其酸加成盐,通过使用碱中和反应混合物而得到。
11.根据权利要求10所述的方法,其进一步包括在中和反应混合物之前和/或之后使用水溶剂洗涤反应混合物除去杂质。
12.根据权利要求10所述的方法,其进一步包括在中和反应混合物之前和/或之后使用水洗涤反应混合物除去杂质。
13.根据权利要求1至3任意一项所述的方法,其中步骤(ii)包括当步骤(i)的反应基本完成时从反应混合物中除去步骤(i)产生的酸式盐产物;以及使用碱处理分离的酸式盐以获得通式(III)的游离醇。
14.根据权利要求10所述的方法,其中所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
15.根据前述权利要求1至3任意一项所述的方法,其中在步骤(iii)中,使用三乙基硅烷进行还原。
16.根据前述权利要求1至3任意一项所述的方法,其进一步包括附加步骤:
(iv)分离和纯化式(I)化合物。
17.一种制备(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸的方法,其中所述方法包括:
i.将式(II)化合物:
其中R1是C1-C6烷基或苄基;
在酸性条件和温度≤10℃下与2-喹啉甲醛反应;
以获得式(III)化合物的酸加成盐:
其中R1如权利要求1的式(I)中的定义;
ii.当步骤(i)的反应基本完成时,使用碱处理所述酸加成盐以获得式(III)的化合物,同时保持温度≤10℃;
iii.将式(III)化合物与还原剂反应以获得式(I)化合物;以及
v.将式(I)化合物转化为(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸,所述方法包括将式(I)化合物水解。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述水解是碱水解。
19.根据前述权利要求1至3、17和18任意一项所述的方法,其进一步包括在步骤(i)之前,通过下述的方法制备式(II)化合物,所述方法包括:
在极性有机溶剂中将5-氟-2-甲基吲哚与式(IV)化合物反应:
X-CH2-COOR1(IV)
其中X是离去基团,并且R1如式(I)中的定义。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述离去基团是卤素基团。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述卤素基团是溴。
22.根据权利要求19所述的方法,其中所述5-氟-2-甲基吲哚与式(IV)化合物的反应发生在有碳酸铯存在的条件下,并且其中所述极性有机溶剂是乙腈。
23.根据权利要求19所述的方法,其中所述极性有机溶剂的量为10体积的溶剂对每克的5-氟-2-甲基吲哚。
24.根据权利要求19所述的方法,其进一步包括在步骤(i)之前分离和纯化式(II)化合物。
25.一种分离和纯化的式(III)化合物:
其中R1是C1-C6烷基或苄基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201121557A GB201121557D0 (en) | 2011-12-15 | 2011-12-15 | Process |
GB1121557.1 | 2011-12-15 | ||
PCT/GB2012/000903 WO2013088108A1 (en) | 2011-12-15 | 2012-12-14 | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104114548A CN104114548A (zh) | 2014-10-22 |
CN104114548B true CN104114548B (zh) | 2016-01-20 |
Family
ID=45560499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280066207.8A Expired - Fee Related CN104114548B (zh) | 2011-12-15 | 2012-12-14 | (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的制备方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9102658B2 (zh) |
EP (1) | EP2791129B1 (zh) |
JP (2) | JP6300277B2 (zh) |
KR (1) | KR102018929B1 (zh) |
CN (1) | CN104114548B (zh) |
AU (1) | AU2012351341B2 (zh) |
BR (1) | BR112014014604B1 (zh) |
CA (1) | CA2859281C (zh) |
CY (1) | CY1117087T1 (zh) |
DK (1) | DK2791129T3 (zh) |
EA (1) | EA026617B1 (zh) |
ES (1) | ES2557762T3 (zh) |
GB (1) | GB201121557D0 (zh) |
HK (1) | HK1197671A1 (zh) |
HR (1) | HRP20151422T1 (zh) |
HU (1) | HUE028257T2 (zh) |
IL (1) | IL233132A (zh) |
ME (1) | ME02348B (zh) |
MX (1) | MX342273B (zh) |
PL (1) | PL2791129T3 (zh) |
PT (1) | PT2791129E (zh) |
RS (1) | RS54523B1 (zh) |
SG (1) | SG11201402798RA (zh) |
SI (1) | SI2791129T1 (zh) |
SM (1) | SMT201500327B (zh) |
UA (1) | UA111868C2 (zh) |
WO (1) | WO2013088108A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201404246B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201103837D0 (en) | 2011-03-07 | 2011-04-20 | Oxagen Ltd | Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid |
GB201121557D0 (en) | 2011-12-15 | 2012-01-25 | Oxagen Ltd | Process |
GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
GB201407807D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
WO2020136095A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical composition comprising spherical agglomerates of timapiprant |
CN111978245A (zh) * | 2020-09-15 | 2020-11-24 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种3-氟-2-异丁基吡啶的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101133047A (zh) * | 2005-03-01 | 2008-02-27 | 奥克萨根有限公司 | 微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸 |
CN101141956A (zh) * | 2003-10-23 | 2008-03-12 | 奥克萨根有限公司 | Crth2拮抗剂化合物在治疗中的用途 |
CN101432264A (zh) * | 2006-03-22 | 2009-05-13 | 奥克萨根有限公司 | 具有crth2拮抗剂活性的盐 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007508363A (ja) | 2003-10-14 | 2007-04-05 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
GB0505048D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Oxagen Ltd | Compounds with PGD antagonist activity |
US7188489B2 (en) | 2005-04-12 | 2007-03-13 | Martello Russell A | Portable air conditioner |
JP5270542B2 (ja) | 2006-07-22 | 2013-08-21 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
US20110124683A1 (en) | 2007-11-13 | 2011-05-26 | Oxagen Limited | Use of CRTH2 Antagonist Compounds |
US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
RU2503672C2 (ru) | 2008-01-18 | 2014-01-10 | Оксаген Лимитед | Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 |
JP2011509990A (ja) | 2008-01-22 | 2011-03-31 | オキサジェン リミテッド | Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 |
WO2009093029A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
GB201103837D0 (en) | 2011-03-07 | 2011-04-20 | Oxagen Ltd | Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid |
GB201121557D0 (en) | 2011-12-15 | 2012-01-25 | Oxagen Ltd | Process |
AU2012351342A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-24 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
-
2011
- 2011-12-15 GB GB201121557A patent/GB201121557D0/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-12-14 PT PT128057254T patent/PT2791129E/pt unknown
- 2012-12-14 MX MX2014007129A patent/MX342273B/es active IP Right Grant
- 2012-12-14 HU HUE12805725A patent/HUE028257T2/en unknown
- 2012-12-14 WO PCT/GB2012/000903 patent/WO2013088108A1/en active Application Filing
- 2012-12-14 JP JP2014546621A patent/JP6300277B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 KR KR1020147017740A patent/KR102018929B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-14 CN CN201280066207.8A patent/CN104114548B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 ME MEP-2015-218A patent/ME02348B/me unknown
- 2012-12-14 US US14/364,509 patent/US9102658B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 UA UAA201406835A patent/UA111868C2/uk unknown
- 2012-12-14 SI SI201230408T patent/SI2791129T1/sl unknown
- 2012-12-14 SG SG11201402798RA patent/SG11201402798RA/en unknown
- 2012-12-14 EA EA201490998A patent/EA026617B1/ru unknown
- 2012-12-14 ES ES12805725.4T patent/ES2557762T3/es active Active
- 2012-12-14 BR BR112014014604-7A patent/BR112014014604B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 DK DK12805725.4T patent/DK2791129T3/en active
- 2012-12-14 RS RS20150871A patent/RS54523B1/en unknown
- 2012-12-14 CA CA2859281A patent/CA2859281C/en active Active
- 2012-12-14 PL PL12805725T patent/PL2791129T3/pl unknown
- 2012-12-14 EP EP12805725.4A patent/EP2791129B1/en active Active
- 2012-12-14 AU AU2012351341A patent/AU2012351341B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-06-09 ZA ZA2014/04246A patent/ZA201404246B/en unknown
- 2014-06-15 IL IL233132A patent/IL233132A/en active IP Right Grant
- 2014-10-24 HK HK14110689.9A patent/HK1197671A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-23 SM SM201500327T patent/SMT201500327B/it unknown
- 2015-12-23 CY CY20151101189T patent/CY1117087T1/el unknown
- 2015-12-28 HR HRP20151422TT patent/HRP20151422T1/hr unknown
-
2017
- 2017-07-28 JP JP2017146700A patent/JP2018008985A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101141956A (zh) * | 2003-10-23 | 2008-03-12 | 奥克萨根有限公司 | Crth2拮抗剂化合物在治疗中的用途 |
CN101133047A (zh) * | 2005-03-01 | 2008-02-27 | 奥克萨根有限公司 | 微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸 |
CN101432264A (zh) * | 2006-03-22 | 2009-05-13 | 奥克萨根有限公司 | 具有crth2拮抗剂活性的盐 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
A Mild and Selective C-3 Reductive Alkylation of Indoles;Julie E.Appleton et al.;《Tetrahedron Letters》;19931231;第34卷(第9期);第1529-1532页 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104114548B (zh) | (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸酯的制备方法 | |
JP5247728B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
CN102791707B (zh) | {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法 | |
US20130137878A1 (en) | Process for manufacture of telmisartan | |
WO2009089677A1 (en) | Theobromine production process | |
EP1342716A2 (en) | Preparation of 4,5-diamino-1-(2'-hydroxyethyl)-pyradazole and acid addition salts thereof | |
CN105051031B (zh) | 1‑([1,3]二氧戊环‑4‑基甲基)‑1h‑吡唑‑3‑胺的制备方法 | |
US20090247569A1 (en) | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate | |
US20070066602A1 (en) | Process for Making Olanzapine Form I | |
US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
US8921596B2 (en) | Process for the preparation of melphalan hydrochloride | |
US20110087024A1 (en) | process for the preparation of paliperidone intermediates | |
CN110452165B (zh) | 一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法 | |
CN108623608B (zh) | 扎布沙星中间体的制备方法 | |
US20120004412A1 (en) | Methods for the preparation of n-(s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-1h-indazole-3-carboxamide hydrochloride salt | |
CN111116498A (zh) | 高哌嗪-5-酮盐酸盐的制备方法 | |
CN117769547A (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法 | |
EP2221299A2 (en) | Preparation of cilazapril intermediates | |
JP2001002655A (ja) | 2−アルキル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 | |
JP2001002657A (ja) | 2−アルキル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 | |
NZ626732B2 (en) | Process for the preparation of (5-fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl)-acetic acid esters | |
CN104193801A (zh) | 一种鸟嘌呤肽核酸单体及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160120 |