MX2014007129A - Proceso para la preparacion de esteres de acido (5-fluoro-2-metil-3-quinolina-2-ilmetil-indol-1-il)-acetico. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es alquilo C1-C6 o bencilo reaccionando un compuesto de la fórmula (II) en donde R1 es como se define para la fórmula (I) con carboxaldehído 2-quinolina. El proceso es idóneo para su uso en una escala industrial.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE ESTERES DE ÁCIDO FLUORO-2-METIL-3-QUINOLINA-2- ILMETIL-INDOL-1-IL) -ACÉTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de ásteres de .ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético en particular para un proceso de producción de alto rendimiento que es idóneo para su uso a escala industrial.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN O 2005/044260 se relaciona a compuestos que son antagonistas CRTH2 y que por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de PGD2 en el receptor CRTH2. Un compuesto particularmente útil descrito en WO 2005/044260 es el ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético y muchos estudios se han llevado a cabo acerca de este compuesto, incluyendo ensayos clínicos en el hombre, que han demostrado que es efectivo en el tratamiento de rinitis alérgica y asma, especialmente asma eosinofílica y asma atópica.

Los ásteres del ácido ( 5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético son intermediarios en la preparación del ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético. Además, los ásteres de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético son útiles como profármacos para ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético y por lo tanto son útiles en medicina.

El ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético primero se describió en WO 2005/044260 junto con un número de otros compuestos similares. El documento ejemplifica un proceso para la preparación de ácido {3-[l-(4-cloro-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il } -acético y enseña que otros compuestos en la serie se prepararon por métodos análogos.

De acuerdo al Ejemplo 1 de WO 2005/044260, el ácido {3- [1- (4-cloro-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-l-il} -acético se preparó en las siguientes etapas: i. Ester etílico del ácido ( 5-fluoro-2-metil-indol-l-il) -acético y 4-acetilclorobenceno se hicieron reaccionaron juntos en la presencia de ácido trifluoroacético y trietil silano en el solvente 1 , 2-dicloroetano para dar éster etílico del ácido { 3- [1- (4-cloro-fenil) -etil] -5-fluoro-2-metil-indol-1-il } -acético; ii. El éster se hidrolizó usando hidróxido de litio en un tetrahidrofurano mezclado y solvente de agua para dar el producto.

WO 2006/092579 se relaciona a una forma microcristalina de ácido 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético. Este documento enseña que el compuesto puede prepararse de acuerdo al método mostrado en el esquema de reacción 1.

Esquema de Reacción 1 - Proceso para la preparación de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético Etapa 1 rw.2-525 FW: 37643 Etapa 3 Sin embargo, este es un proceso de escala de laboratorio y da producciones muy modestas de los compuestos objetivo. Si el ácido ( 5-fluoro-2-metí 1-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético ha de venderse como un farmacéutico, es necesario crear un proceso económicamente viable para su producción en una escala industrial. Tal proceso debe de ser de producción alta y capaz de ser operado a una escala de 100kg o mayor.

Como puede verse del' Esquema de Reacción 1, el proceso de WO 2006/092579 es un. proceso de tres etapas. La etapa 2 del proceso es de interés particular ya que es de producción baja: el Ejemplo 1 de WO 2006/092579 enseña que la etapa 2, donde el éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-indol-l-il ) -acético reaccionó con quinolina-2-carboxaldehído , dio un producto en 134% de la producción teórica ya que el producto se contaminó con subproductos sililados. Los productos tanto del proceso de la etapa 2 descrita en WO 2006/092579 como el proceso de la etapa 2 análogo al descrito en WO 2005/044260 contiene muchas impurezas que son difíciles de. remover. Ya que el ácido ( 5-fluoro-2-met il-3-quinolin-2-ilmet il-indol-l-il ) -acético es escasamente soluble en la mayoría de los solventes y por lo tanto difícil de purificar por cristalización, sería altamente ventajoso si el éster precursor pudiera producirse en un estado puro.

La etapa 2 del proceso del Esquema de Reacción 1 implica dos diferentes, reacciones ' químicas : primeramente la reacción del éster indol con quinolina carboxaldehído bajo condiciones ácidas para dar un alcohol intermedio (que es de hecho una mezcla racémica de dos alcoholes enantioméricos ) ; y en segundo lugar la reducción del alcohol para dar el producto de la etapa 2 requerido como se muestra en el Esquema de Reacción 2.

Esquema de Reacción 2 - Etapa 2 del proceso del Esquema + CFsCOOSiEt3 + H?0 En el proceso descrito en O 2006/092579, estos dos procesos se llevan a cabo en una etapa sencilla en la que el agente reductor de trietil silano y ácido trifluoroacético se agregan secuencialmente gota a gota a una solución del éster de partida y 2-quinolina carboxaldehído en diclorometano a 0-5°C y luego 0-10°C; después de lo cual la mezcla de reacción se agita por 3 horas a reflujo.

El procedimiento descrito en O 2005/044260 es muy similar y de nuevo ambos grados de la reacción se llevan a cabo en una etapa sencilla. En este caso, trietilsilano y ácido trifluoroacético se- agregan secuencialmente gota a gota a una solución agitada de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-indol-l-il) acético y el aldehido o cetona relevante en 1 , 2 , -dicloroetano a 0°C. La mezcla entonces se deja calentar a temperatura ambiente y se agita por 16 horas. En el ejemplo 1 de WO 2005/044260, la producción de éster del producto fue únicamente 37%.

Sin embargo, los inventores han descubierto que muchos de los problemas asociados con este método para conducir la etapa 2 del proceso se originan de la estabilidad baja del alcohol intermedio bajo- las condiciones descritas en WO 2005/044260 y WO 2006/092579 y la reactividad baja del alcohol intermedio hacia el agente reductor.

Los presentes inventores han investigado las propiedades del alcohol y han desarrollado y mejorado el proceso para la etapa 2 del Esquema de Reacción 1.

SUMARIO DE LA INVENCION Por lo tanto, en la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula ( I ) : (i) en donde R1 es alquilo C1-C6 o bencilo el proceso comprende i. reaccionar un co m en donde R1 es como se define para la fórmula (I) ; con 2-quinolina carboxaldehido bajo condiciones ácidas a una temperatura de 10 °C; para dar una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula (III) : (III) en donde R1 es como se define para la fórmula (I) ; ii. cuando la reacción de la etapa (i) está sustancialmente completa, tratando la sal de adición de ácido con una base para obtener el alcohol de la fórmula (III), mientras se mantiene la temperatura a = 10°C; y ii-i. reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un agente reductor para dar un compuesto de la fórmula (I) .

El proceso de la invención es de producción mucho más alta que el proceso descrito en. WO 2005/044260, con el rendimiento que es, en general, alrededor de 70-80% después de la etapa ( iii ) .

Además se obtiene un producto más puro, lo que es importante ya que el compuesto de la fórmula general (I) es un intermediario farmacéutico. Usando el proceso de la invención, es posible obtener consistentemente un producto de la fórmula general (I) que contenga impurezas totales en un nivel de = 1.0% área por HPLC, con la cantidad de compuesto de la fórmula (III) estando presente a = 0.5% área (como la suma de los dos enantiómeros diferentes ) , y en algunos casos incluso inferior a esta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓ Como se describe anteriormente, el compuesto de la fórmula general (I) es un precursor de ácidos carboxilicos que tiene actividad antagonista CRTH2. El intermedio de la fórmula general (III) es muy difícil de remover por cristalización del producto de ácido indol acético y por lo tanto es muy importante minimizar la cantidad del compuesto de la fórmula general (III) en el producto de la fórmula general ( I ) .

En el proceso descrito anteriormente, donde los valores para las cantidades de varios compuestos se. expresan en términos de % área, esta se refiere al porcentaje del área de pico representando una molécula particular en un cromatograma HPLC. De este modo, el producto de la fórmula general (I) contiene impurezas totales en un nivel de = 1.0% área por HPLC cuando la suma del área de todos los otros picos del cromatograma es menor que 1.0% del área total del cromatograma HPLC. El método HPLC por el cual el porcentaje de área de los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (III) se determinó' en el proceso de la invención se describe a detalle en los Ejemplos a continuación.

En el proceso descrito anteriormente el grupo R1 es generalmente alquilo Ci~C4, más usualmente metilo o etilo y especialmente etilo.

La reacción de la etapa (i) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un solvente halogenado o un acetato tal como acetato de etilo, un solvente aromático tal como tolueno o acetonitrilo o una combinación de estos. Los solventes más idóneos incluyen solventes halogenados tal como diclorometano o 1, 2-dicloroetano, con diclorometano siendo particularmente idóneo.

Las condiciones ácidas requeridas en la etapa (i) pueden proporcionarse por cualquier ácido, que puede ser ya sea un ácido Br0nsted-Lowry o un ácido Lewis pero especialmente un ácido fuerte. El ácido trifluoroacético (TFA) se ha encontrado que es particularmente idóneo. Un ácido fuerte tal como TFA generalmente estará presente en exceso, por ejemplo un exceso molar de > 1.5 y más usualmente = 2 moles de ácido por mol de compuesto de la fórmula (II) .

Como se establece anteriormente, la temperatura de reacción para la etapa (i) es = 10°C. Sin embargo, más idóneamente, la temperatura es = 5°C y es usualmente alrededor de 0-5°C.

Es importante asegurar que la reacción de la etapa (i), esté sustancialmente completa antes de proceder con la etapa (ii) . Esto es ya que algún compuesto restante de la fórmula (II) presente durante la etapa (iii), y el alcohol intermedio de la fórmula (111) puede también reaccionar para dar un Qompuesto de bis-indolil que, en turno da origen a un número de otras impurezas que son difíciles de separar del compuesto de la fórmula (I) . La producción del compuesto de la fórmula general (III) puede incrementarse y de este modo la cantidad de compuesto residual de la fórmula general (II) reducirse por el uso de un exceso molar de 2-quinolina carboxaldehído en la etapa (i) . El número de equivalentes de 2-quinolina carboxaldehído es típicamente ligeramente en exceso, por ejemplo el número de equivalentes de 2-quinolina carboxaldehído al compuesto de la fórmula (II) puede ser de alrededor de 1.05:1 a 1.5:1, típicamente alrededor de 1.1:1.

Ya que es importante asegurarse que la reacción de la etapa (i) esté sustancialmente completa, esto es que la cantidad de material de partida restante sea mínima, antes de comenzar el proceso de neutralización de la etapa (ii), la cantidad de material de partida restante en la mezcla de reacción puede monitorearse, idóneamente por HPLC. Está bien dentro del alcance de la persona experta en la técnica aconsejar un método HPLC idóneo para monitorear la reacción. La reacción de la etapa · (i) puede considerarse estar sustancialmente completa cuando la cantidad de material de partida de la fórmula (II) restante en la mezcla de reacción es = 2% área por HPLC, más idóneamente = 1.5% área por HPLC y particularmente no mayor que 1.0% área por HPLC. Un método HPLC idóneo para monitorear la reacción se describe en los ejemplos a continuación.

El producto de la etapa (i) es la sal de adición ácida del alcohol intermedio de la fórmula (III) . Por ejemplo, cuando el TFA se usa como ácido en la etapa (i), la sal de adición de ácido será la sal de trifluoroacetato .

El objeto de la etapa (ii) es obtener una forma neutral del compuesto de la fórmula (III). La razón para esto es que el compuesto de la fórmula (III) es inestable bajo condiciones ácidas y cuando se hicieron intentos para llevar a cabo la reducción de la etapa (iii) sin una etapa de neutralización, se encontró que el compuesto de la fórmula general (III) se degradó y que varios subproductos se obtuvieron en cantidade.s importantes. Los subproductos incluyeron un producto' de oxidación - un éster de cetona y varios compuestos diméricos.

El alcohol de la fórmula (III) es estable bajo condiciones neutras, sin embargo. Por lo tanto, aunque la reducción de la etapa (iii) usualmente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, el alcohol de la fórmula (III) se agrega idóneamente a la mezcla de reducción lentamente, por ejemplo durante muchas horas, para asegurarse que nunca haya un exceso de alcohol de la fórmula- (III) . De este modo, puede evitarse la degradación del alcohol de la fórmula (III) bajo las condiciones ácidas usadas para la etapa de reducción. El producto principal es el producto deseado de la fórmula (I) con únicamente cantidades menores del producto de oxidación de éster de cetona y cantidades mínimas de impurezas diméricas. Además, la reacción procede mucho más rápido.

Se ha encontrado que la reducción de la forma neutral del alcohol de la fórmula (IH) procede más satisfactoriamente si el alcohol de la fórmula (III) es sustancialmente puro. De hecho, cuando una forma cruda del alcohol de la fórmula (III) se trata con trietilsilano, se observa poca reacción después de muchas horas de . agitación a 0°C. Cuando la temperatura se incrementa a temperatura ambiente, la reacción produce principalmente el producto de oxidación de éster de cetona; aunque pequeñas cantidades de impurezas de peso molecular alto también están presentes. Sin embargo, no se obtiene compuesto de la fórmula (I). En contraste, una forma purificada del alcohol de la fórmula neutra (III) reacciona con un agente de reducción tal como trietil silano bajo condiciones ácidas como se describe anteriormente para dar una producción alta del compuesto de la fórmula (I) con únicamente cantidades de trazas del producto de oxidación de éster de cetona y no otras impurezas. Además, la reacción procede hasta terminación y de este modo es muy productiva.

Por lo tanto es importante asegurar que el producto de la etapa (ii) se obtenga en una forma tan pura, como sea posible para asegurar que la etapa (iii) procede a la terminación y produce un producto puro. Por lo tanto, para obtener un compuesto de ala fórmula sustancialmente puro (III), la etapa (ii) puede incluir la remoción de impurezas del compuesto de la fórmula (III).

En la etapa (ii) , el compuesto de la fórmula (III) puede obtenerse de su sal de adición ácida por la neutralización de la mezcla de reacción. Cualquier base idónea puede usarse en la etapa (ii) para neutralizar el compuesto de la fórmula general (III) pero típicamente se usa una base acuosa, por ejemplo hidróxido de sodio, potasio o amonio. El hidróxido de potasio acuoso se ha encontrado es una elección particularmente conveniente de base ya que está fácilmente disponible a un costo relativamente bajo.

En esta modalidad, la remoción de impurezas puede lograrse lavando la mezcla de reacción con agua o una solución acuosa de, por ejemplo, una sal inorgánica para remover cualquiera de las impurezas solubles en agua que permanecen en la mezcla de reacción. Esto puede hacerse antes o después, pero más idóneamente después, de la neutralización de la mezcla de reacción.

En una modalidad alternativa, el alcohol intermediario de la fórmula general (III) puede aislarse antes de proceder a la etapa (iii). El aislamiento del alcohol puede lograrse por la remoción del producto de sal de ácido de la etapa (i) de la mezcla de reacción, por ejemplo por filtración, cuando la reacción de la etapa (i) está sustancialmente completa. Una persona experta en la técnica estaría consciente de un número de métodos de monitoreo de la reacción para determinar cuando está sustancialmente completa. Un tal método es HPLC y, como se establece anteriormente, la reacción de la etapa (i) puede considerarse está sustancialmente completa cuando la cantidad del compuesto de la fórmula (II) restante en la mezcla de reacción de la etapa (i) es = 1.0% área del cromatograma HPLC. La sal de ácido aislada puede entonces tratarse con una base para dar el alcohol libre de la fórmula general (III), que puede entonces disolverse en solvente apropiado para su uso en la etapa (iii) . Cualquier base idónea puede usarse pero típicamente se usa una base acuosa, por ejemplo hidróxido de sodio, potasio o amonio, más usualmente hidróxido de sodio o potasio acuoso. El hidróxido de potasio acuoso se ha encontrado es una elección particularmente conveniente de base ya que está fácilmente disponible a costo relativamente bajo. Los solventes idóneos para la etapa (iii) se describen a continuación.

En ambas modalidades, es preferible mantener una temperatura baja durante las etapas de neutralización y el aislamiento y/o lavado para evitar la descomposición del alcohol intermedio de la fórmula (III) y/o para limitar las reacciones secundarias antes de que esté completa la neut alización.

En la etapa (iii), se ha encontrado que el trietilsilano es agente reductor particularmente idóneo y, en este caso, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones ácidas, por ejemplo en la presencia de ácido trifluoroacético . Idóneamente, la reducción de la etapa (iii) se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente, que es idóneamente un solvente orgánico halogenado tal como diclorometano o 1,2,-dicloroetano .

Otros métodos de reducción pueden también usarse, por ejemplo hidrogenación, típicamente usando un catalizador de metal tal como paladio .o platino.

Cundo el trietrilsilano se usa como el agente reductor la relación molar del trietilsilano al compuesto de la fórmula (II) puede ser de . 3 : 1 a 6:1, por ejemplo 3.5:1 a 5:1, idóneamente 4:1 a 5:1 y típicamente alrededor de 4.4:1. Una reducción de trietilsilano usualmente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas que pueden proporcionarse, por ejemplo por la adición de ácido trifluoroacético, típicamente con exceso de reactivo comparado al compuesto de la fórmula general (II). Por ejemplo, el número de equivalentes de ácido trifluoroacético al compuesto de la fórmula (II) puede ser de alrededor de 2:1 a 4:1, por ejemplo 2.9:1 a 3.5:1.

La reacción puede llevarse a cabo bajo reflujo y en el mismo solvente en cuanto a las etapas previas. Como se mencionó anteriormente, es importante que el compuesto de la fórmula (III) se agregue lentamente al agente reductor y por lo tanto la adición típicamente se llevará a cabo durante muchas horas, por ejemplo alrededor de 4-10 horas, idóneamente 5-8 horas y más idóneamente alrededor de 6 horas.

Convenientemente, en la etapa (iii), el alcohol de la fórmula (III) se agrega lentamente a la mezcla reductora. Esto evita la acumulación del intermediario de alcohol en la mezcla de reacción y disminuye la posibilidad de reacciones secundarias no deseadas.

El compuesto de la fórmula (III) es difícil de remover por cristalización y por . lo tanto es preferible asegurar que la reacción de reducción de la etapa (iii) proceda a la terminación de manera que no se mantenga sustancialmente alcohol de la fórmula general (III) antes de proceder a la elaboración. En cuanto a las otras etapas de reacción, el progreso de la reacción puede monitorearse por cualquier método idóneo, por ejemplo un método de cromatografía tal como HPLC, por ejemplo el método establecido en los ejemplos a continuación. En la etapa (iii), la reacción está sustancialmente completa cuando no más que 0.5% del área por HPLC del alcohol se mantiene antes de proceder con la elaboración. En algunos casos, los niveles de alcohol son menores que este c[ue puede alcanzarse, por ejemplo <0.3, <0.25%, <0.2%, <0.15% o incluso <0.1% área por HPLC.

Como se establece anteriormente, la etapa (iii) puede llevarse a cabo usando ¦ la solución del compuesto de la fórmula (III) obtenido . después de la neutralización y, opcionalmente lavando con agua.

En otra modalidad, sin embargo, el alcohol de la fórmula (III) se aisla y purifica como se describe anteriormente antes de la etapa (iii) .

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto purificado y aislado de la fórmula (III) como se define anteriormente.

El proceso de la invención puede incluir la etapa adicional de: (iv) aislar y purificar el compuesto de la fórmula (I) . Se ha encontrado que la mayoría de las impurezas mayores del proceso pueden removerse de la mezcla de reacción simplemente por un procedimiento de preparación implicando lavados acuosos seguidos por cristalización.

Por lo tanto, la etapa (iv) del proceso puede comprender la etapa de lavar la mezcla de reacción de la etapa (iii) con agua o un solvente acuoso para remover las impurezas solubles en agua después de que la reducción está completa.

La etapa (iv) puede también comprender la etapa de cristalizar el compuesto de la fórmula (I) en un solvente idóneo, típicamente un solvente tal como etanol o tolueno o mezclas de estos. El etanol es un solvente de re- cristalización particularmente idóneo. El rendimiento total del proceso incluyendo la etapa de cristalización es generalmente alrededor de 65-70%.

Como se establece anteriormente, el compuesto de la fórmula (I) es un intermediario en la producción de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético y por lo tanto en un aspecto adicional el proceso de la invención incluye la etapa adicional de: (v) convertir el compuesto de la fórmula (I) a ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético, el proceso comprende hidrolizar el compuesto de la fórmula (I) .

Ya sea la hidrólisis de base o ácido del compuesto de la fórmula (I) puede usarse, aunque la hidrólisis de base es particularmente idónea.

Típicamente, la hidrólisis se conducirá en solución acuosa usando una base fuerte tal como hidróxido de litio, sodio, potasio o amonio, más usualmente hidróxido de litio, sodio o potasio. El hidróxido de potasio, sin embargo, es particularmente idóneo. Idóneamente la base será una solución de hidróxido de potasio acuosa al 50%.

La cantidad de base usada es típicamente 1.5 a 4 equivalentes molares del compuesto de la fórmula (I). Idóneamente, la relación molar de la base: compuesto de la fórmula (I) es alrededor de 2:1.

La etapa (v) puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo 50 a 75°C, más usualmente 55°C a 65°C y típicamente alrededor de 60°C.

Después de que está completa la hidrólisis, el pH de la mezcla de reacción puede ajustarse a alrededor de pH 6.5-7.5 para precipitar el producto. Si se ha usado 1¾ hidrólisis de base, la mezcla de reacción puede acidificarse usando cualquier ácido idóneo, por ejemplo ácidos minerales tal como ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, ácidos orgánicos tal como ácido fórmico o un ácido carboxílico alifático similar. Los ácidos fórmico y clorhídrico son particularmente idóneos para este propósito. El producto sólido puede aislarse por cualquier proceso idóneo, por ejemplo filtración.

Además, el proceso puede opcionalmente comprender la etapa de lavar la mezcla de reacción con un solvente orgánico antes de la acidificación. Los solventes idóneos incluyen, por ejemplo, solventes clorados tal como diclorometano y solventes no clorados tal como 2-metiltetrahidrofurano . Esta etapa es particularmente ' útil . para remover impurezas orgánicas básicas o neutras que no son solubles en la solución de hidróxido de potasio. También se han probado útiles para remover éster no reaccionado de la fórmula general ( I ) .

Se ha encontrado que, seguido de las mejorías a la Etapa 2 acordada por el proceso de la invención, el producto de la etapa (v) puede obtenerse en una forma la cual es suficientemente pura para su uso como un farmacéutico, de manera que la purificación adicional no es necesaria.

Para obtener el material de partida de la fórmula general (II), el procesó puede incluir etapas adicionales antes de la etapa (i) .

Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye, antes de la etapa (i), un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) que comprende: Reaccionar 5-fluoro-2-me.til indol con un compuesto de la fórmula (IV) : X-CH2-COOR1 (IV) donde X es un grupo de partida, por ejemplo un grupo halo tal como bromo y R1 es como se define para la fórmula (I).

La reacción puede ocurrir en la presencia de una base débil tal como carbonato de cesio o potasio, más usualmente carbonato de cesio, en un solvente orgánico polar tal como acetonitrilo .

Idóneamente la cantidad de solvente usado es de 7 a 30 L de solvente por kg de 5-fluoro-2-metil indol, más usualmente de 7 a 20 L, por ejemplo alrededor de 7 a 15 L e idóneamente alrededor de 10 L de solvente por kg de 5-fluoro-2-metil indol .

La reacción puede conducirse a una temperatura de alrededor de 15 a 30°C, más usualmente 20-25°C más de un tiempo de 10 a 36 horas, típicamente 18 a 30 horas, por ejemplo alrededor de 24 horas y el progreso de la reacción puede monitorearse, por ejemplo por un método de cromatografía tal como cromatografía de gas (GC) .

Cuando la reacción está completa, el compuesto de la fórmula (II) puede aislarse y/o purificarse para remover impurezas tal como 5-fluoro-2-metil indol y compuesto de la fórmula (IV). Alternativamente, la purificación de la etapa (iv) puede ser suficiente.

La' presencia de sales inorgánicas derivadas del material de partida de la fórmula general (IV) es indeseable. Las sales inorgánicas pueden, removerse lavando la mezcla de reacción con agua mientras se mantiene el producto de la fórmula (II) en la fase orgánica. Cuando un solvente tal como acetonitrilo se usa como el solvente de reacción, puede ser ventajoso remplazarlo^ en esta etapa con un solvente alternativo, menos polar, tal como tolueno.

EJEMPLOS La invención ahora se describirá a mayor detalle con referencia a los ejemplos. En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas: TFA ácido trifluoroacético TES Trietil silano Et Etilo DCM diclorometano En los ejemplos establecidos a continuación, y en los valores de especificación- entera para cantidades de varios compuestos se expresan en términos de HPLC % área. Este se refiere al porcentaje del área del pico representando una molécula particular en un rastro HPLC. Los parámetros HPLC se resumen a continuación.- Columna: YMC básica 150 mm x 4.6 mm, 5 µ?? Volumen de inyección: 5 yL Detección: UV @. 220 nm Fase móvil : Fase móvil A: 0.1 M formiato de amonio pH 4.0: agua: metanol (1:6:3) Fase móvil B: 0.1 M formiato de amonio pH 4.0 : metanol (1:9) Gradiente ; Relación, de flujo: 1 mL/min Temperatura: 40 °C Tiempo de corrida: 37 min (incluyendo una etapa de reequilibrio de 5 min) Diluyente de muestra: Acetonitrilo Cuantificación : % área Ejemplo 1 - Investigación del proceso de WO 2005/044260 para la Preparación de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 anteriormente, la Etapa 2 del proceso para preparar ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético implica dos reacciones químicas: primeramente el acetato indol reacciona con carboxialdehído quinolina bajo condiciones ácidas para dar el alcohol intermediario de la fórmula (III); luego el alcohol de la fórmula (III) se reduce con TFA/TES. Esto se muestra en el Esquema de Reacción de reacción a continuación, donde R1 es etilo y el Producto de la Etapa 2 es éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético.

De acuerdo al proceso descrito en O 2005/044260, todos los reactivos excepto el TFA se agregan al recipiente de reacción y entonces el ácido se agrega lentamente llevando a la condensación del acetato de indol con quinolina carboxaldehido . El alcohol obtenido entonces se reduce lentamente.

Hemos descubierto que los problemas principales con este procedimiento están relacionados a la estabilidad baja del alcohol intermediario a temperatura ambiente en condiciones ácidas y su reactividad baja hacia la reducción TES. Cuando la reducción se realiza de acuerdo al proceso de WO 2006/092579 o WO 2005/044260 (condiciones de lote), el alcohol intermediario se mantiene por un periodo largo de tiempo a temperatura ambiente en condiciones ácidas llevando a la formación de impurezas de degradación de alcohol.

Con la finalidad de evitar este problema, se estudió la implementación del procesó alternativo.

Preparación del alcohol intermediario de la fórmula (III) Este compuesto se. preparó fácilmente lentamente agregando a alrededor de 0°C el TFA (2 eq.) a una mezcla de N-etil acetato de 5-fluoro-2-metil-indol (en 2 volúmenes de tolueno) y quinolina carboxaldehido en cloruro de metileno. A pesar del hecho de que esta reacción es catalizada teóricamente con ácido, el uso de menos que 2 equivalentes de TFA llevó a una reacción incompleta incluso después de un tiempo de reacción extendido.

El alcohol intermediario cristalizado durante la adición TFA o al comienzo del tiempo de¦ mantenimiento . El tiempo de la cristalización puede variar dependiendo de la calidad del acetato de indol cargado (crudo o puro) y de la cantidad de tolueno en la solución de acetato de indol crudo. La filtración de la suspensión dio el alcohol en 79 % de rendimiento. Este material aislado contuvo 1 eq de TFA y fue probablemente la sal de alcohol.

El alcohol puro libre de sal puede obtenerse por neutralización del material previamente aislado con hidróxido de potasio diluido, extracción en cloruro de metileno y concentración.

Estabilidad del alcohol intermediario Se realizaron muchos estudios para determinar la estabilidad de este alcohol. Su comportamiento fue muy diferente dependiendo de su pureza, la temperatura y la acidez de la mezcla.

A. Alcohol puro aislado como una sal TFA A 0°C en 9 vol. de DCM el alcohol puro (sal de TFA) no es soluble y la mezcla es una suspensión. La reacción se monitoreó por HPLC lo que mostró que la degradación es lenta; llevando principalmente después 6 h de agitación a la formación de un dímero' (1.7 %), algo de éster cetona y algo de producto de etapa 2. El éster cetona tiene la estructura: El incremento de la cantidad de TFA (equivalente adicional 1) llevó a la disolución completa del alcohol que se degradó ligeramente más rápido llevando, después de 6 h, a otra impureza dimérica (.2 a 3%) y algo de éster cetona + producto de etapa 2 (2 a 3 % cada uno) .

A temperatura ambiente, el alcohol puro (sal 'de TFA) se degradó más rápidamente llevando después de 6h a la segunda impureza dimérica (5 a 6%), el éster cetona y el producto de la etapa 2 (8 a 10 %' cada uno) .

El incremento de la cantidad de TFA llevó a una degradación más rápida con muchas impurezas de elución tardía y cantidades pequeñas del éster cetona y el producto de la etapa 2.

En conclusión, parece que en condiciones ácidas (TFA) el alcohol se degrada llevando a un número de impurezas en la ventana de 25-28 minutos de tiempo de elución (HPLC) . Algo de éster cetona y Producto de etapa 2 puede también detectarse dependiendo de las condiciones. La tasa de degradación se incrementa con el incremento de temperatura e incremento de cantidad TFA en la mezcla.

B. Alcohol crudo aislado como una solución neutra de diclorómetaño A 0°C, no se observó cambio en el perfil HPLC después de muchas horas de agitación.

A temperatura ambiente, después de 16 horas la impureza principal fue éster cetona (11%) pero no se observó el Producto de la etapa 2. Cantidades muy pequeñas de impurezas de elución tardía se observaron (<0.5% cada uno) pero curiosamente, el pico de quinolina carboxaldehído restante había desaparecido. La repetición de este ensayo con algo de TES o bajo nitrógeno dio el mismo resultado.

A temperatura más alta (70°C) la degradación fue mucho más rápida llevando al éster cetona (44 % después de 20 h) y el Producto de la etapa 2 (26 %) . La presencia de tanto éster cetona y producto de la etapa 2 sugiere que en algunas condiciones ocurre una desproporcionacion del alcohol.

C. Alcohol puro bajo condiciones neutras A temperatura ambiente en 10 volúmenes de cloruro de metileno un incremento de 0.1% del contenido de éster cetona se observó después de 16h de agitación. Bajo condiciones de reflujo (45°C), la HPLC mostró un incremento de alrededor de 1% del contenido de éster cetona después de 18 horas. En ambos casos, no se detectó otra impureza.

En conclusión, parece que en condiciones ácidas (TFA) el alcohol se degrada llevando a un número de impurezas en la ventana de 25-28 minutos de tiempo de elución (HPLC). Algo de éster cetona y Producto de la etapa 2 puede también detectarse dependiendo de las condiciones. La tasa de degradación se incrementa con el incremento de temperatura e incremento de la cantidad de TFA en la mezcla. La solubilidad del alcohol pudiera también desempeñar una función en la cinética de la degradación. A 0°C con una cantidad baja de TFA, se obtiene una suspensión, mientras con más TFA y/o temperatura más alta la mezcla es una solución y el alcohol está más disponible para reaccionar.

Seguido de estas observaciones, concluimos que la modificación del proceso descrita en WO 2005/044260 seria deseable para evitar tiempo de agitación extendido del alcohol en condiciones ácidas a temperatura ambiente. Ciertas variaciones del proceso por lo tanto se probaron.

Ejemplo 2 - Investigación de procesos alternativos para la Preparación de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético A. Carga de una mezcla de acetato de indol y Quinolina carboxaldehido en TFA/TES Esta modificación del proceso se basa en los datos de la bibliografía (Tet. Lett, 34, 1529 (1993). De acuerdo a esta publicación, los derivados del indol y el aldehido se mezclan y cargan a una mezcla fría de TFA / TES. Como sabemos que a temperatura baja la reducción TES del alcohol es muy lenta intentamos realizar la adición en cloruro de metileno bajo reflujo.

El rendimiento y pureza del producto de reacción de este enfoque fue pobre. La impureza principal fue el compuesto bis-indoil de la estructura: LC-MS) resultando de la reacción del alcohol intermediario con el acetato de indol. Hay precedentes en la bibliografía para este comportamiento (por ejemplo Ver A. Mahade.an et al . I Tetrahedron Letters 44 (2003) 4589-4591).

Además de la impureza bis-indolil también hubo una cantidad importante de impurezas de elución tardía y por lo tanto no se siguió esta modificación. La corrida de la reacción a 0°C no mejora el perfil pero lleva a un tiempo de reacción muy largo.

B. Adición de suspensión de alcohol a la mezcla de reducción La sal de alcohol (preparada como se describe en el Ejemplo 1) se transfirió a la mezcla de reacción (TFA / TES en DCM) . Muchos ensayos se realizaron para determinar la mejor temperatura de reducción y el flujo de transferencia para limitar la acumulación de alcohol en la mezcla de reducción. Los experimentos mostraron que la mezcla de reducción debe de realizarse bajo reflujo DCM y el tiempo de transferencia no debe de ser de menos que 6 h.

Bajo estas condiciones la acumulación de alcohol en la mezcla de reducción fue baja (menos que 5% área) de manera que la formación de impurezas estuvo limitada. El perfil HPLC mostró mayor que 90 % de Etapa de producto 2. Sin embargo el inconveniente de este procedimiento fue lento, transferencia regulada de flujo de una suspensión. Además, aunque se encontró que el alcohol era muy estable en estas condiciones, las impurezas generadas bajo condiciones ácidas fueron más difíciles de remover que las generadas bajo condiciones neutrales.

Por lo tanto se decidió aislar el alcohol libre como una solución DCM.

C. Transferencia del alcohol como una solución en la mezcla de reducción Después de la preparación del alcohol intermediario, una elaboración acuosa (neutralización con hidróxido de potasio seguida por lavado acuoso de la fase orgánica) llevó a una solución del alcohol de DCM. Esta solución que se mantuvo a 0°C entonces se transfirió en . la mezcla de reacción (TES/TFA a una temperatura de reflujo de DCM). Como se describe previamente, esta transferencia fue lenta para evitar la acumulación de alcohol. La solución no se secó ya que el alcohol no es estable a temperatura ambiente incluso bajo condiciones neutrales. La pureza química al final de la reducción fue muy similar comparada a la obtenida en B anterior .

D . Reacción con un alcohol aislado Sorprendentemente, el alcohol aislado puro (III) experimentó reducción muy rápida (2h) al Producto (I) a temperatura ambiente. La pureza química de la mezcla de reacción también fue muy alta (>98 %).

Los siguientes ejemplos se refieren a un protocolo experimental de escala de laboratorio pero se llevaron a cabo en una escala mayor.

Ejemplo 3 - Preparación de N-etil acetato de 5-fluoro-2-metil-indol (Etapa 1) Protocolo experimental En una mezcla de reacción de 1.0 Kg de 5-fluoro-2-metilindol (1.0 eq. , 6.70 mol) y 0.99 kg de carbonato de cesio (3.02 mol - 0.45 eq. ) con 9 L de acetonitrilo se agrega a 20-25°C durante -12 h una solución de 1.34 kg de bromoacetato de etilo (8.04 mol - 1.2eq.) en 1L de acetonitrilo. Dos cargas adicionales de 0.99 kg de carbonato de cesio cada una se agregaron después de 4 horas y después de 8 horas de reacción (3.02 mol - 0.45 eq. ) . Una carga final de 0.33 kg de carbonato de cesio se agrega (1.01 mol - 0.15 eq.) y 0.056 kg de bromoacetato de etilo (0.335 mol - 0.15 eq. ) se agregan después de 18 horas. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación 20-25 °C hasta que la reacción está sustancialmente completa. 5 L . de agua se agregan para disolver las sales inorgánicas. La agitación se mantiene a 20-25°C hasta la disolución completa de la sal inorgánica luego la mezcla de reacción se deja asentar. La fase orgánica se concentra a 3 L. El tolueno (5 L) entonces se agrega a la mezcla que se concentra a 3 L. El tolueno (5 L) se agrega a la mezcla de reacción; que entonces se lava con agua (3 L) para eliminar las sales residuales se concentra a 3 L bajo vacío. Rendimiento esperado: 1.3-1.5kg (90+5%).

Método de escalamiento El método anterior se llevó a cabo con un tamaño de lote de 234 kg de 5-fluoro-2-metil indol . La cantidad de éster etílico del ácido ( 5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético recuperado fue 337 kg, una producción de 91.3 % ; que se compara bien con el rendimiento esperado de 90+5%.

Ejemplo 4 - Preparación de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético (Etapa 2 del proceso) Protocolo experimental l.OOKg de éster etílico del ácido (5-fluoro-2-metilindol-l-il ) -acético en 1.83kg de tolueno se agrega a 0.73Kg de quinolina carboxaldehído (1.10 equivalentes) y 6.0L de cloruro de metileno. La solución obtenida se enfría a una temperatura por debajo de 5°C y 0.97Kg of TFA (2 equivalentes) se agregan durante aproximadamente 2h. Una vez que la reacción está sustancialmente completa, la suspensión obtenida se neutraliza a pH = 6-8, manteniendo la temperatura debajo de 5°C, agregando una solución acuosa de KOH de aproximadamente 10% p'/p. Después de establecer, la fase orgánica, se mantuvo a temperatura ambiente, se separa y lava con 2.0L de agua desionizada. La fase orgánica se agrega más de aproximadamente 6h a una solución de 2.17Kg de trietilsilano (TES) ( 4. equivalentes ) con 1.50Kg. de ácido trifluoroacético (TFA) (3.1 equivalentes) en 2.0L de DCM a reflujo.

Después de enjuagar el recipiente con 1.0L con DCM, la mezcla de reacción se mantiene en reflujo hasta estar sustancialmente completa. La solución obtenida se enfria a 0-5°C y 5.0L de agua desionizada (5.0 vol) se agregan.

Después de establecer, la fase acuosa se lava con 1.0L de DCM y el pH de los extractos orgánicos combinados se ajusta a 6-7 con una solución de KOH (10% p/p) a una temperatura de 0-5°C. Cuando se alcanza el pH deseado, 1.0L de una solución de K2CO3 (25% p/p) se agrega y la mezcla bifásica obtenida se filtra a través de la celita. Después de enjuagar el equipo con 1.0L de DCM, la mezcla se deja establecer y la fase acuosa se extrae con 2.0L de DCM a 0-5°C. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 2 x 3.0L de agua desionizada a 0-25 °C.

La fase orgánica se concentra a una presión atmosférica a un volumen residual de 3.5 L, manteniendo la temperatura debajo de 80°C. Después de la dilución con 3.5L.de etanol, la mezcla se concentra a una presión atmosférica a un volumen residual de 3.5 L manteniendo la temperatura debajo de 80 °C. La reacción de nuevo se diluye con 3.5L de etanol y la mezcla se concentra a una presión atmosférica a un volumen residual de 3.5 L manteniendo la temperatura debajo de 80 °C.

Después de confirmar que el contenido de tolueno no es más de 5% p/p, la mezcla se enfria a 0-5°C entonces se mantiene a esta temperatura por 1 a 2h. La mezcla entonces se filtra y se lava tres veces con 2.0L de etanol (pre-enfriado a 0-5°C) . Después de confirmar el contenido de silano residual no es más de 1% p/p, el producto crudo se seca a 45 °C baj o vacio .

El producto crudo se disuelve en 12L de etanol a reflujo, clarificado por filtración a través de la celita a temperatura de no menos que 65 °C y el equipo se enjuaga con 1.0L de etanol a reflujo (1.0 vol) . La solución obtenida se enfria a 60-65°C, siembra y mantiene por lh a esta temperatura. La mezcla se enfria a 0-5 °C y se mantiene a esta temperatura por 2h. La suspensión obtenida se filtra y lava con 2x1, 0L de etanol enfriado a 0-5°C luego el producto se seca bajo vacio a 45°C.

El peso del producto seco varió entre corridas de 1.04 a 1.28Kg (65 -80% rendimiento) Método de escalamiento El proceso descrito anteriormente se ha amplificado a un tamaño de lote de 300 kg de éster etílico del ácido (5-fluoro-2- metilindol-l-il) -acético . El peso recuperado del éster etílico del ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético crudo fue 359 kg. El rendimiento correspondiente es 74.8%.

El producto se recristalizó de etanol (12 volúmenes) con filtración caliente a través de la celita, a una temperatura de no menos que 65 °C. El peso del producto recuperado fue 334.4kg - un rendimiento de 93.1% para la etapa de recristalización. Por lo tanto el rendimiento total para la alquilación reductiva fue de 70% Ejemplo 5 - Preparación de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético (Etapa 3 del proceso) El producto del Ejemplo 2 se hidrolizó para dar ácido 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético usando un procedimiento similar al establecido en WO2005/044260, que fue como sigue.

A 0.598 Kg de hidróxido de potasio acuoso al 50% (2 equivalentes w.r.t. (éster etílico del ácido 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il) -acético) se cargan 9 L de agua purificada. En esta solución se agregan 1 Kg de éster etílico del ácido ( 5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético (2.656 Moles). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se mantuvo hasta la terminación de la reacción de hidrólisis del éster. La mezcla de reacción es homogénea (la solución es turbia) al final de la reacción.

Después de la elaboración, el producto, ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético se aisló y se encontró que contiene impurezas en una cantidad de < 1.5% área de un crornatograma HPLC. La rendimiento para la Etapa 3 varió entre alrededor de 91 y 99.5%.

La rendimiento total para las etapas 1 a 3 del proceso fue 56%, sustancialmente mayor que esa obtenida usando procesos previos de la Etapa 2.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula ( I ) : en donde R es alquilo C1-C6 o bencilo; el proceso caracterizado porque comprende i. reaccionar un compuesto de la fórmula (II) di) en donde R1 es como se define para la fórmula (I) ; con carboxaldehido 2-quinolina bajo condiciones ácidas y a una temperatura de = 10°C; para dar una sal de adición ácida de un compuesto de la (III) donde R1 es como se define para la fórmula (I); ii. cuando la reacción de la etapa (i) está sustancialmente completa, tratar la sal de adición de ácido con una base para obtener el- alcohol de la fórmula (III), mientras se mantiene la temperatura a = 10°C; y iii. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un agente reductor para dar un compuesto de la fórmula (I) ¦

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo C1-C4, por ejemplo etilo.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en diclorometano; y/o en donde las condiciones de ácido en la etapa (i) son proporcionadas por el ácido trifluoroacético (TFA) .

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el TFA está presente en una cantidad de = 2 moles de ácido por mol de' compuesto de la fórmula (II) .

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizado porque la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura de 0-5°C.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación molar de 2-quinolina carboxaldehido para el compuesto de la fórmula (II) es de alrededor de 1.1:1.

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa (ii) incluye la remoción de impurezas del compuesto de la fórmula (III).

8. Un proceso de , conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque, en la etapa (ii) , el compuesto de la fórmula (III) se obtiene de su sal de adición ácida por neutralización de la mezcla de reacción con una base; y que opcionalmente además comprende remover impurezas lavando la mezcla de reacción con agua o un solvente acuoso antes y/o después de la neutralización de la mezcla de reacción; o en donde la etapa (ii) comprende remover el producto de sal de ácido de la etapa (i) de la mezcla de reacción cuando la reacción de la etapa (i) está sustancialmente completa;, y tratar la sal de ácido aislada con una base para dar el alcohol libre de la fórmula general (III) -

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio o potasio acuoso.

10. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores precedentes caracterizado porque, en la etapa (iii) la reducción se lleva a cabo usando trietil silano .

11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores precedentes caracterizado porque además incluye la etapa adicional de: (iv) aislar y purificar el compuesto de la fórmula ( I ) ; y opcionalmente además incluir la etapa adicional de: (v) convertir el compuesto de la fórmula (I) a ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-l-il ) -acético, el proceso comprende hidrólizar el compuesto de la fórmula (I) .

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la hidrólisis es hidrólisis de bases.

13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores precedentes, caracterizado porque además comprende la etapa de (i), preparar un compuesto de la fórmula (II) por un proceso que comprende: reaccionar 5-fluoro-2-metil indol con un compuesto de la fórmula ( IV) : X-CH2-COOR1 (IV) donde X es un grupo de partida, por ejemplo un grupo halo tal como bromo y R1 es como se define para la fórmula (I) ·

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la reacción ocurre en la presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo; y/o en donde la cantidad de solvente es de alrededor de 10 volúmenes de solvente por gramo de 5-fluoro-2-metil indol; y/o en donde el proceso además comprende aislar y purificar el compuesto de la fórmula (II) antes de la etapa (i) .

15. Un compuesto aislado y purificado de la fórmula (III) : (III) caracterizado porque R1 es alquilo Ci-C6 o bencilo.