CN106083615B - 一种盐酸环喷托酯的制备方法 - Google Patents

一种盐酸环喷托酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种M型胆碱受体阻断剂盐酸环喷托酯的制备方法，包括以下步骤：以苯乙酸为起始原料，经与环戊酮反应，生成2‑(1‑羟基环戊基)‑苯乙酸(中间体3)；后经取代、成盐反应，得到盐酸环喷托酯。该方法操作简单，安全可控，劳动保护低，适合工业化生产。

Description

一种盐酸环喷托酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及盐酸环喷托酯的制备方法。
背景技术
盐酸环喷托酯，化学名为α-(1-羟基环戊酮)苯乙酸-2-二甲基氨基乙酯盐酸盐，为白色结晶性粉末，极易溶于水。英文通用名为Cyclopentolate Hydrochloride，国外商品名有：Cyclogyl、Cyclopen、Ciclolux等，国内商品名为赛飞杰。其结构式如下：
盐酸环喷托酯是一种人工合成的M型胆碱受体拮抗剂，作用机制与托吡卡胺相似，为竞争性拮抗胆碱能神经递质乙酰胆碱(虹膜睫状体及瞳孔括约肌内)对M胆碱受体的激动作用，从而达到睫状肌麻痹和瞳孔散大作用。研究表明，与阿托品滴眼液相比，盐酸环喷托酯散瞳起效快，作用时间短，大部分患者在6～12小时即可恢复足够的调节幅度进行阅读。盐酸环喷托酯是临床上首选的睫状肌麻痹药，其作用优于后托吡卡胺，与阿托品相当。而且，与阿托品、托吡卡胺不同的是，盐酸环喷托酯的最大睫状肌麻痹作用与最大散瞳作用的开始时间相近，不论是局部点眼还是全身应用，均可起到良好的效果。
盐酸环喷托酯可作为散瞳验光、眼底检查的常规用药；亦可用于治疗虹膜睫状体炎。对阿托品过敏的患者可以改用盐酸环喷托酯。总之，盐酸环喷托酯属于理想的睫状肌麻痹药，具有安全有效、麻痹作用强、快速达到有效程度、副作用小等优点，在我国眼科临床上的应用越来越多，具有广阔的应用前景。
制备盐酸环喷托酯的方法综述如下。
(1)G.R.Treves等在专利(US2554511)中首次报道盐酸环喷托酯的合成路线，以苯乙酸钠为起始原料，在异丙基溴、镁屑和环戊酮作用下合成2-(1-羟基环戊基)-苯乙酸(中间体3)，之后再与N,N-二甲氨基氯乙烷反应得到目标化合物。
该方法有以下不足：a.化合物3的合成需经过格式反应，反应过程保证绝对无水、无氧，同时各种原料、试剂均需经干燥除水处理，操作繁琐，反应条件苛刻；b.反应过程使用了无水乙醚、异丙基溴等有机溶剂，工人劳动保护要求高，不利于车间安全操作。无水乙醚易燃易爆，安全系数低；异丙基溴易燃，受热易放出有毒溴化物气体，有致畸、致癌危险，应避免使用；c.操作过程繁琐，并且反应终点较难控制，得到的产品纯度较低，很难从中分离纯化得到目标产物。
(2)郭健等(科技创新与产业发展(A卷)——第七届沈阳科学学术年会暨浑南高新技术产业发展论坛文集，2010-10-20；546-549)通过对目标化合物的结构进行分析，采用苯乙酸为原料，与N,N-二甲氨基乙醇在氯化亚砜的作用下合成2-(二甲氨基)乙基苯乙酸酯，然后与环戊酮在钠作用下制备环喷托酯，最后与盐酸乙醚反应生成目标产物。
该方法有以下不足：a.涉及减压蒸馏操作，设备要求高；b.反应过程用到氯化亚砜、无水乙醚和金属钠，设备腐蚀大，工人劳动保护高，不利于车间安全操作；c.该制备过程重现性差。由于2-(二甲氨基)乙基苯乙酸酯具有多个反应活性位点，反应选择性低，所得产品收率低、纯度差，难分离，不利于大规模制备。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明提供一种适合工业化生产盐酸环喷托酯的制备方法。经优化的制备流程，反应定向选择性高，可安全稳定、高纯度、低成本、高选择性地制得盐酸环喷托酯，适宜工业化大规模生产。
本发明提供的技术方案如下。
一种盐酸环喷托酯的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
(1)苯乙酸与环戊酮在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，反应得到中间体3；
(2)中间体3与二甲氨基氯乙烷或其盐酸盐在有机溶媒中，加入缚酸剂，反应得到中间体4(α-(1-羟基环戊酮)苯乙酸-2-二甲基氨基乙酯)；
(3)中间体4先用非极性有机溶剂稀释，然后加入盐酸-醇类溶剂成盐，反应得到盐酸环喷托酯。
具体的，所述步骤(1)中，苯乙酸与环戊酮在非质子溶剂中，有机碱作为催化剂，苯乙酸与有机碱的摩尔比为1:1～10，环戊酮的滴加温度为-60～20℃，反应时间为1～10h；用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯反萃，水层用酸溶液调节pH 2～6，得到中间体3；所述步骤(2)中，反应温度为0～60℃，反应时间为1～10h；所述步骤(3)中，盐酸醇类溶剂与非极性有机溶剂的体积比为1:1～10。
所述步骤(1)中，非质子溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈中的一种。
所述步骤(1)中，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基氨基锂、正丁基锂中的一种。
所述步骤(1)中，所述酸溶液为盐酸、乙酸或硫酸溶液中的一种，浓度为0.1～10mol/L。
所述步骤(2)中，缚酸剂选自无水碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。
所述步骤(2)中，有机溶媒选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种。
所述步骤(3)中，盐酸-醇类溶剂选自盐酸-甲醇、盐酸-乙醇、盐酸-异丙醇中的一种。
所述步骤(3)中，非极性有机溶剂选自石油醚、正己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。
本发明与现有技术相比，其显著特点是：
(1)反应条件温和，操作简单，制备过程选择性高，反应终点易控制，产品纯度高，适合工业化大规模制备。
(2)避免了易燃易爆及有毒试剂的使用，降低了工人劳动保护要求，有利于环境保护和车间安全生产。
(3)避免了减压蒸馏等操作，降低了车间设备要求，所用溶剂可以回收循环利用，有利于节能减排。
(4)降低了生产成本，经济效益显著。
具体实施方式
下面提供实施例详细说明本发明，但并不限制本发明。
本发明全部原料及试剂均为市售，苯乙酸(国药集团化学试剂有限公司，含量98.5％)，二甲氨基氯乙烷盐酸盐(上海迈瑞尔化学技术有限公司，纯度99％)，环戊酮(国药集团化学试剂有限公司，含量>98.5％)，试剂均为分析纯。
实施例1
(1)中间体3的合成
N2保护下，向500mL反应瓶中依次加入苯乙酸(7.0g)、乙腈(250mL)，搅拌溶清，降温至0℃，分批加入叔丁醇钾(15.0g)，室温反应1h。然后，将体系降温至0℃，缓慢滴加环戊酮(9.0mL)的乙腈溶液(140mL)。滴毕，缓慢升至室温，继续反应5h。TLC检测反应完全后，向体系中加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌20min，向残留液中加入乙酸乙酯(30mL×2)萃取。水层用0.1mol/L盐酸缓慢调pH 2，加入二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，得中间体3(7.0g，收率62％)，纯度94.60％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C13H16O3,m/z)实测值(计算值)：219.1(220.1)[M-H]-。
(2)中间体4的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(5.0g)、乙酸乙酯(100mL)、无水碳酸钾(15.7g)，搅拌30min。然后向体系中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐(6.5g)，升温至60℃，反应1h。反应完毕，过滤，滤液用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，减压浓缩，得化合物4，直接用于下步反应。
(3)盐酸环喷托酯的合成
向上步反应产品中加入正己烷(50mL)稀释，向体系中缓慢滴加盐酸-乙醇溶液(20mL)，有白色固体析出。0℃搅拌析晶5h。过滤，干燥，得盐酸环喷托酯(类白色粉末，3.3g，45％)，mp 137.2～138.5℃。纯度99.76％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C17H25NO3,m/z)实测值(计算值)：314.1(314.2)[M+Na]+。
实施例2
(1)中间体3的合成
N2保护下，向250mL反应瓶中依次加入苯乙酸(3.5g)、二氧六环(120mL)，搅拌溶清，降温至0℃，分批加入氢化钠(3.0g)，室温反应1h。将体系降温至-20℃，缓慢滴加环戊酮(5.5mL)的二氧六环溶液(90mL)。滴毕，缓慢升至室温，继续反应5h。TLC检测反应完全后，向体系中加入饱和氯化铵溶液100mL，搅拌20min，向残留液中加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取。水层用10mol/L稀硫酸缓慢调至pH 6，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，得中间体3(3.6g，收率63％)，纯度93.80％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C13H16O3,m/z)实测值(计算值)：219.2(220.1)[M-H]-。
(2)中间体4的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(2.5g)、二氯甲烷(50mL)、二异丙基乙基胺(6.2g)，搅拌30min。然后向体系中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐(3.3g)，降温至0℃，保温反应10h。反应完毕，过滤，滤液用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，减压浓缩，得化合物4，直接用于下步反应。
(3)盐酸环喷托酯的合成
向上步反应产品中加入甲基叔丁基醚(30mL)稀释，向体系中缓慢滴加盐酸-甲醇溶液(5mL)，有白色固体析出。0℃搅拌析晶5h。过滤，干燥，得盐酸环喷托酯(类白色粉末，4.4g，63％)，mp 137.0～138.1℃。纯度99.71％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C17H25NO3,m/z)实测值(计算值)：314.2(314.2)[M+Na]+。
实施例3
(1)中间体3的合成
向500mL反应瓶中依次加入苯乙酸(7.0g)、四氢呋喃(250mL)，搅拌溶清，降温至0℃。N2置换条件下，分批加入2mol/L二异丙基氨基锂四氢呋喃溶液(36mL)，室温反应1h。将体系降温至-60℃，缓慢滴加环戊酮(5.5mL)的四氢呋喃溶液(140mL)。滴毕，缓慢升至室温，继续反应10h。TLC检测反应完全后，向体系中加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌20min，向残留液中加入乙酸乙酯(30mL×2)萃取。水层用6mol/L乙酸缓慢调pH 5，加入二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，得中间体3(8.0g，收率71％)，纯度95.80％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C13H16O3,m/z)实测值(计算值)：219.0(220.1)[M-H]-。
(2)中间体4的合成
向反应瓶中依次加入中间体3(5.0g)、二氯甲烷(100mL)、三乙胺(11.5g)，搅拌30min。然后向体系中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐(6.5g)，升温至40℃，保温反应8h。反应完毕，过滤，滤液用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，减压浓缩，得化合物4，直接用于下步反应。
(3)盐酸环喷托酯的合成
向上步反应产品中加入异丙醚(50mL)稀释，向体系中缓慢滴加盐酸-异丙醇溶液(50mL)，有白色固体析出。0℃搅拌析晶5h。过滤，干燥，得盐酸环喷托酯(类白色粉末，3.74g，51％)，mp 137.2～138.0℃。纯度99.88％(HPLC归一化法)。ESI-MS(C17H25NO3,m/z)实测值(计算值)：314.2(314.2)[M+Na]+。

Claims (1)

1.一种盐酸环喷托酯的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
中间体3的合成：N2保护下，向500mL反应瓶中依次加入7.0g苯乙酸、250mL乙腈，搅拌溶清，降温至0℃，分批加入15.0g叔丁醇钾，室温反应1h，然后，将体系降温至0℃，缓慢滴加9.0mL环戊酮的140mL乙腈溶液，滴毕，缓慢升至室温，继续反应5h，TLC检测反应完全后，向体系中加入200mL饱和氯化铵溶液，搅拌20min，向残留液中加入30mL×2乙酸乙酯萃取，水层用0.1mol/L盐酸缓慢调pH 2，加入50mL×2二氯甲烷萃取，有机层水洗、干燥，减压浓缩，得7.0g中间体3；
中间体4的合成：向反应瓶中依次加入5.0g中间体3、100mL乙酸乙酯、15.7g无水碳酸钾，搅拌30min，然后向体系中加入6.5g二甲氨基氯乙烷盐酸盐，升温至60℃，反应1h，反应完毕，过滤，滤液用50mL×2饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得化合物4，直接用于下步反应；
盐酸环喷脱脂的合成：向上步反应产品中加入50mL正己烷稀释，向体系中缓慢滴加20mL盐酸-乙醇溶液，有白色固体析出，0℃搅拌析晶5h，过滤，干燥，得3.3g盐酸环喷托酯。
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