CN112129849B - (1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法 - Google Patents

(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学药物分析方法技术领域，涉及一种盐酸环喷托酯中间体的有关物质检查方法，具体涉及(1‑羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2‑亚环戊基‑2‑苯乙酸的检测方法。本发明能够将盐酸环喷托酯中间体(1‑羟基环戊基)苯基乙酸的苯乙酸和2‑亚环戊基‑2‑苯乙酸这两种主要有关物质进行有效的分离，分离度好，从而可以有效控制生产的质量。本发明的方法能够简单、快捷、准确地分离检测出盐酸环喷托酯中间体及其质量受到影响的主要的有关物质，且专属性强、灵敏度高、稳定性好、重现性好、精密度高、峰形好，可以用于实际生产中对盐酸环喷托酯中间体（2RS）‑（1‑羟基环戊基）苯基乙酸纯度和质量的有效控制。

Description

(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸 的检测方法
技术领域
本发明属于化学药物分析方法技术领域，涉及一种盐酸环喷托酯中间体的有关物质检查方法，具体涉及(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法。
背景技术
近年来，虽然有了新的验光方法，但是睫状肌麻痹剂散瞳验光仍然是经过时间证明了的最可靠的方法。眼科医生需要一种散瞳作用和睫状肌麻痹作用起效快、调节作用完全消失、具有足够长的最大睫状肌麻痹时间，而且调节作用恢复快以及副作用小等特点的药物，作为眼科门诊验光检查的常规用药。
盐酸环喷托酯作为一种人工合成的抗胆碱新药，属于短效睫状肌麻痹剂，能阻断乙酰胆碱对虹膜括约肌和睫状肌上M受体的作用，使瞳孔散大和调节麻痹（睫状肌麻痹）。
盐酸环喷托酯是临床上首选的睫状肌麻痹药，大部分病人 6～12小时就可恢复足够的调节幅度进行阅读。
众所周知，有关物质（Telated substances）是指在原料药生产中带入的起始物料、试剂、中间体、副产物等物质，也可能是制剂在生产、储藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和生产工艺密切相关，不同的合成路线和生产工艺，药品的杂质谱也会发生变化，因此，需要根据不同的合成路线和生产工艺建立合适的分析方法，达到对盐酸环喷托酯中间体有关物质准确、有效的检测和监控。
目前，对于药物纯度的检查方法也有多种，其中，有关物质检查是控制药品质量的重要指标。但是目前还没有针对盐酸环喷托酯中间体（1-羟基环戊基）苯基乙酸的有关物质检测,导致实际工业生产过程中该中间体的纯度和质量无法进行有效把控。苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸是（1-羟基环戊基）苯基乙酸中对其质量影响最大的有关物质,两种杂质若含量高，会在后续生产过程中产生较多的副产物。两种杂质也是工业生产过程中需重点把控的两种杂质,但是目前还没有专门针对这两种杂质进行有效检测分析的手段。
发明内容
本发明针对传统生产过程中存在的问题提出一种新型的盐酸环喷托酯中间体的有关物质检查方法。
为了达到上述目的，本发明是采用下述的技术方案实现的：
盐酸环喷托酯中间体，化学名为（1-羟基环戊基）苯基乙酸，其分子式为C13H16O3，分子量为220.26，CAS号为25209-52-3，其结构式如下：
本发明检测的两种有关物质为
（苯乙酸，杂质B），
（2-亚环戊基-2-苯乙酸，杂质D）。
本发明采用高效液相色谱仪上进行梯度洗脱的方式进行检测。其色谱条件包括：色谱柱为辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸氢二铵缓冲液为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C，检测波长为225～235nm，柱温25～35℃，流速：0.9～1.1mL/min，进行梯度洗脱；其中流动相A配制方法是：取磷酸氢二铵1.32g，用水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至2.8～3.2。
进一步，所述梯度洗脱的过程为：0～8min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比70:10:20；8～25min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为从70:10:20匀速渐变至50:20:30；25～50min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50:20:30；50～51min内从50:20:30匀速渐变至70:10:20；51～60min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为70:10:20。
其中，流动相A中，磷酸氢二铵溶液的浓度为1.19g/L～1.45g/L。
作为优选，所述磷酸氢二铵溶液的浓度为1.32g/L。
作为优选，0～8min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为72:8:20～68:12:20。
作为进一步优选方案，所述流动相A、流动相B和流动相C的体积比为70:10:20。
其中，所述色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
其中，检测波长为230nm。
柱温为35℃。
流速为1.0mL/min。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明能够将盐酸环喷托酯中间体(1-羟基环戊基)苯基乙酸的苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸这两种主要有关物质进行有效的分离，分离度好，从而可以有效控制生产的质量。本发明的方法能够简单、快捷、准确地分离检测出盐酸环喷托酯中间体及其质量受到影响的主要的有关物质，且专属性强、灵敏度高、稳定性好、重现性好、精密度高、峰形好，可以用于实际生产中对盐酸环喷托酯中间体（1-羟基环戊基）苯基乙酸纯度和质量的有效控制。
附图说明
图1为实施例1空白溶液的色谱图。
图2为实施例1的混合对照品溶液的色谱图。
图3为实施例1的盐酸环喷托酯中间体供试品的色谱图。
图4为实施例2的混合对照品溶液的色谱图。
图5为实施例2的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
图6为实施例3的混合对照品溶液的色谱图。
图7为实施例3的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
图8为实施例4的混合对照品溶液的色谱图。
图9为实施例4的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
图10为实施例5的混合对照品溶液色谱图。
图11为实施例5的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
图12为实施例6的混合对照品溶液色谱图。
图13为实施例6的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
图14为实施例7的混合对照品溶液色谱图。
图15为实施例7的盐酸环喷托酯中间体供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1
（1）检测条件
仪器：waters e2695高效液相色谱仪，2998PDA检测器，检测波长：220nm；
色谱柱：waters Symmetry C8（250mm×4.6mm，5μm）色谱柱；
溶剂：流动相A：磷酸氢二铵缓冲液（取1.32g磷酸二氢钾，加水1000mL使溶解，用磷酸调节pH值至3.0）；流动相B：甲醇；流动相C：乙腈；流动相A、流动相B与流动相C的体积比为：70:10:20；
流速：1.0mL/min
柱温：30℃；
进样量：20μL；
按表1进行线性梯度洗脱。
表1线性梯度洗脱过程
Figure 859875DEST_PATH_IMAGE001
（2）检测步骤
空白溶液的制备：取40%乙腈水作为空白溶液。
混合对照品溶液的制备：分别取盐酸环喷托酯中间体、杂质B与杂质D各适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中含杂质A 1.0mg、杂质B与杂质D 10μg的溶液，作为混合对照品溶液。
供试品溶液的制备：取盐酸环喷托酯中间体供试品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
分别精密量取空白溶液、混合对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1、图2、图3；结果表明：在图2中，各峰依次为杂质B（13.632min）、盐酸环喷托酯中间体（23.744min）与杂质D（40.790min）。
实施例2
按照实施例1类似的检测方法，其中，磷酸氢二铵的浓度为1.19g/L。其混合对照品的图谱见图4、供试品的色谱图见图5。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
实施例3
按照实施例1类似的检测方法，其中，磷酸氢二铵的浓度为1.45g/L。其混合对照品的图谱见图6、供试品的色谱图见图7。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间与实施例1中基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
实施例4
按照实施例1类似的检测方法，其中，0～8min内流动相A、流动相B和流动相C的体积比替换为72:10:18。其混合对照品的图谱见图8、供试品的色谱图见图9。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间与实施例1中基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
实施例5
按照实施例1类似的检测方法，其中，0～8min内流动相A、流动相B和流动相C的体积比替换为68:10:22。其混合对照品的色谱图见图10、供试品的色谱图见图11。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间与实施例1中基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
实施例6
按照实施例1类似的检测方法，其中，0～8min内流动相A、流动相B和流动相C的体积比替换为72:8:20。其混合对照品的图谱见图12、供试品的图谱见图13。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间与实施例1中基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
实施例7
按照实施例1类似的检测方法，其中，0～8min内流动相A、流动相B和流动相C的体积比替换为68:12:20。其混合对照品溶液的图谱见图14、供试品的色谱图见图15。杂质与盐酸环喷托酯中间体停留时间与实施例1中基本相同，峰型良好、杂质与主峰能实现有效分离。
以上试验说明：该方法可以定量检测盐酸环喷托酯中间体中的有关物质，为对该产品质量控制提供的更好的依据。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得。
为了进一步验证本发明的实际应用可行性，申请人还进行了如下的验证性试验。下述试验中待测中间体产品，以“本品”代称。其余试剂均为市售试剂，纯度为色谱纯与分析纯。
一.线性试验
溶剂：40%乙腈水
杂质B贮备液：取杂质B对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质D贮备液：取杂质D对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
线性贮备液制备：精密量取D贮备液2.5ml与杂质B贮备液5ml，置50ml量瓶，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
线性溶液的制备：精密量取线性贮备液0.5、1、1.5、2.5、4ml分别置25ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，分别作为线性溶液1、2、3、4、5。
精密量取线性关系溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表2线性试验结果
Figure 408668DEST_PATH_IMAGE002
由试验结果可知，杂质B在0.99～15.90μg/ml浓度范围内线性关系良好，线性关系方程y=12690.2x+238.9，相关系数R为1.0000，Y轴截距小于100%响应值的25%，响应因子RSD为1.5%；杂质D在0.50～8.00μg/ml浓度范围内线性关系良好，线性关系方程y=57942x+2044.2，相关系数R为1.0000，Y轴截距小于100%响应值的25%，响应因子RSD为3.0%。其中,x指浓度C（μg/ml）, y指峰面积。
将实施例1-7中的得到的色谱数值（色谱仪连接的电脑上直接导出数据）分别将峰面积y的值代入到杂质B和杂质D的标准曲线中（线性相关方程），即可得到相应的浓度x，从而对两种杂质进行定量确定。
二.重复性试验
杂质B贮备液：取杂质B对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质D贮备液：取杂质D对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加杂质B、D贮备液各0.1ml，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质贮备液：分别精密量取杂质D贮备液2.5ml与杂质B贮备液5ml，置50ml量瓶，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加杂质贮备液2.5ml，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。重复配制6份。
精密量取上述溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
表3 中间体Ⅱ有关物质检查重复性试验结果
Figure 699972DEST_PATH_IMAGE003
结论：由试验结果可知，本品重复测定6次，杂质B最大偏差为0.02%，RSD为0.9%，杂质D最大偏差为0.03%，RSD为0.9%，最大单杂偏差为0%，总杂偏差为0.01%，RSD为0.8%，证明本方法重复性良好。
三.中间精密度试验
由不同操作人员、不同仪器在不同日期内分别进行有关物质检查，看其有关物质检测结果的变化。溶液配制及方法同重复性。结果如表5所示。
表4 中间体Ⅱ有关物质检查中间精密度试验结果
Figure 826060DEST_PATH_IMAGE004
结论：由试验结果可知，由不同人员重复测定本品6次，12次测定结果显示，杂质B绝对偏差为0.02% ，RSD为1.0%；杂质D绝对偏差为0.07%，RSD 为2.5%；总杂绝对偏差为0.06%，RSD 为1.4%；证明本方法中间精密度良好。
四.准确性验证试验
溶剂：40%乙腈水
供试品贮备液：取本品约0.125g，置50ml量瓶，加溶剂并稀释至刻度，摇匀，即得。
空白供试品溶液：精密量取供试品贮备液2ml，置10ml量瓶，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质B贮备液：取杂质B对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质D贮备液：取杂质D对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
杂质线性贮备液：分别精密量取杂质B、杂质D贮备液各5ml，置50ml量瓶，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：精密量取杂质线性贮备液1ml，置10ml量瓶，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
回收率溶液：分别精密量取杂质线性贮备液0.5、1.0、1.2ml，分别置10ml量瓶，分别加入供试品贮备液2ml，加40%乙腈水稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率50%、100%、120%溶液，同法配制3份。
精密量取上述溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表5和表6。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE005
表5 杂质B回收率试验结果
Figure 897101DEST_PATH_IMAGE006
表6 杂质D回收率试验结果
Figure 483940DEST_PATH_IMAGE007
结论：根据试验结果可知，杂质B 9份样品数据平均回收率为101.6%，在92.0%～105.0%，且9份样品回收率RSD为2.0%；杂质D 9份样品数据平均回收率为103.2%，在92.0%～105.0%，且9份样品回收率RSD为0.9%，小于2.0%，证明本方法准确度良好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (3)

1.(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法，其特征在于，在高效液相色谱仪上进行梯度洗脱，采用磷酸氢二铵缓冲液为流动相A，甲醇为流动相B，乙腈为流动相C，色谱柱为辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相A配制方法是：取磷酸氢二铵1.32g，用水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH值至2.8～3.2；
梯度洗脱的过程为：0～8min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为70:10:20；8～25min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为从70:10:20匀速渐变至50:20:30；25～50min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为50:20:30；50～51min内从50:20:30匀速渐变至70:10:20；51～60min内，流动相A、流动相B和流动相C的体积比为70:10:20。
2.根据权利要求1所述(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法，其特征在于，检测波长为225～235nm，柱温25～35℃，流速：0.9～1.1mL/min。
3.根据权利要求1所述(1-羟基环戊基)苯基乙酸中苯乙酸和2-亚环戊基-2-苯乙酸的检测方法，其特征在于，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm；检测波长为230nm；柱温为35℃；流速为1.0mL/min。
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