CN105683186A - 工业上适用的用于制备高纯度阿地溴铵的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法，所述方法包括以下步骤：a)通过在空间位阻碱存在下在惰性溶剂中二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与R-(-)-3-奎宁环醇的酯交换来制备奎宁环基酯；b)分离所述奎宁环基酯；以及c)在合适的溶剂中用3-苯氧基丙基溴来季铵化所述奎宁环基酯。

Description

工业上适用的用于制备高纯度阿地溴铵的方法

技术领域

本发明涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法。所述新方法的重点是所述方法在工业规模合成中的适用性。另外，所述新开发的方法消除了杂质的形成，从而制备具有高纯度的API，以符合药物生产中对于纯度的高要求。

阿地溴铵

背景技术

结构I的阿地溴铵是(3R)-3-{[羟基(二-2-噻吩基)乙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]乙酸酯溴化物的名称。阿地溴铵首先由Almirall描述于文献WO0104118中，它是胆碱能受体的选择性拮抗剂，对M₃受体具有长期效果。它具有显著的支气管扩张效果。它被用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。通过吸入装置施用的粉末形式的活性物质的治疗剂量较低(400μg)。阿地溴铵是噻托溴铵的有希望的继任者，因为它具有相同的支气管扩张效果并且表现出较少的副作用¹。

描述于文献WO0104118中的阿地溴铵的合成在形式上包括两个步骤：制备结构V的2,2-二噻吩基乙醇酸的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯(下文称为奎宁环基酯)，随后在过量的3-苯氧基丙基溴存在下使加合物V季铵化。

根据文献WO0104118的用于制备奎宁环基酯V的方法在方案1中示出。方案1从氧代噻吩-2-基乙酸开始，通过与草酰氯反应将其转化为酰氯，随后用R-(-)-3-奎宁环醇{(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇}取代，从而产生加合物IV。使所述加合物IV进一步与2-噻吩基溴化镁在THF中反应。奎宁环基酯V的这种药用两步制备的总收率仅为25％。

方案1

在溶剂乙腈和氯仿的混合物中在高过量的烷基化剂(5当量的3-苯氧基丙基溴)存在下进行奎宁环基酯V的烷基化(方案2)。将反应混合物在23℃下在惰性气氛中搅拌72小时。这个时期结束后，将反应混合物在减压下浓缩。将蒸发产物悬浮于乙醚中，过滤，用乙醚洗涤，从而以90％的收率提供熔点为227℃的产物阿地溴铵。未提到关于以这种方式制备的阿地溴铵的结晶形式的信息。

方案2

最后一步后来作了改进，并描述于方法专利EP2044067中，其中选择酮或环醚而不是氯仿和乙腈的混合物作为溶剂。所述反应同样用较低过量的烷基化剂(1.1-1.5当量)进行，但在升高的温度(溶剂的沸点)下进行。在一些情况(丙酮、THF、二噁烷)下，这些变化使得潜在遗传毒性杂质减少(当再现基础文献WO0104118的方法时，最终API中的3-苯氧基丙基溴的量为117ppm，相比之下，当使用方法专利EP2044067的条件时为60ppm)。

专利申请WO2004096800描述了一种不同的用于制备奎宁环基酯V的程序(方案3)。它包括以下步骤：在甲苯中在作为碱的化学计量的量的钠存在下，使式VI的2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇进行酯交换。将反应混合物在惰性氩气气氛中在85℃下搅拌4小时，并通过蒸馏系统地移除溶剂。将粗蒸发产物溶解在DCM(二氯甲烷)中，并用碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相在干燥后浓缩，并将所得的褐色油状物用乙腈研磨。没有给出这种方法的收率；另外，使用金属钠作为碱，使用氯化溶剂用于萃取以及使用研磨作为最终的纯化方法对于工业规模的合成而言并不是合适的解决方案。

方案3

另外，在J.Med.Chem.2009,52,5076-5092中，公布了使式VI的2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇进行酯交换的方法，其中选择亚化学计量的量的氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)作为碱(方案4)。所述反应在甲苯中在沸腾下在通过共沸蒸馏并行移除溶剂并补充新鲜甲苯的情况下进行1.5小时。然后，接着进行酸碱萃取和从二异丙醚最终结晶。奎宁环基酯V的所述制备方法的收率是50％。随后的烷基化根据文献WO0104118的方法进行。类似的制备奎宁环基酯V的方法还描述于专利申请WO2009139710中。

方案4

专利申请EP2130830描述了2,2-二噻吩基乙醇酸乙酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇在作为碱的过量乙醇钠(1.2当量)存在下以小规模(0.6mmol)进行酯交换。如该申请中所说明的，乙醇钠必须是在即将进行反应本身之前刚刚制备的。所述反应在无水甲苯中在惰性氩气气氛中进行。反应温度开始为70℃，并逐渐升高到最高115℃的内部温度。随后，将反应混合物冷却，用有机溶剂稀释，用水洗涤，然后用1N甲磺酸溶液洗涤。然后，将水相在0℃下使用碳酸钾饱和溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层再次用水和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，以60％的收率得到未知纯度的粗产物。

上文提到的关于制备中间体奎宁环基酯V和最终API的方法的报道表明，这些方法难以在工业规模的合成中应用。所述酯交换使用危险的、自燃的且高度吸湿性的强碱(钠、氢化钠、乙醇钠)，大多以化学计量的量使用。反过来，除方法专利EP2044067以外，对于奎宁环基酯V的烷基化，均不方便地使用高过量的烷基化剂、长的反应时间或氯化溶剂。

发明内容

本发明涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法，所述方法包括以下步骤：

a)通过在选自空间支链C3到C5醇盐的碱金属盐的组的空间位阻碱存在下在惰性溶剂中式VI的二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇的酯交换来制备高纯度的式V的奎宁环基酯；

b)分离所述式V的奎宁环基酯；

c)在合适的溶剂中用3-苯氧基丙基溴来季铵化(烷基化)所述式V的奎宁环基酯，产生高纯度的阿地溴铵。

阿地溴铵I的新合成方法在下文方案5中示出。

方案5

广泛的实验已经出乎意料地表明，对于酯交换反应最合适的碱是空间位阻碱。不同于现有技术中使用的其它碱(Na、NaH、NaOEt)，这些空间位阻碱特别是由于消除了副产物和杂质的形成而存在优点，其中副产物和杂质与使用强碱的必然性有关。伴随使用空间非位阻强碱的一种副产物是通过二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI的水解生成的二(2-噻吩基)乙醇酸VII。

二(2-噻吩基)乙醇酸VII随后在强碱性条件下在通过醇III的酯化中是非反应性的伴侣(partner)。

适于酯交换反应的溶剂包括甲苯、二甲苯、THF、MeTHF和环戊基甲基醚。在一个优选实施方案中，使用2-甲基四氢呋喃(MeTHF)作为用于酯交换的溶剂。最佳反应温度为80℃(反应混合物的温度为70℃)，空间位阻碱作为35℃下的在MeTHF中的2M溶液进料。反应的副产物(甲醇)同时通过在大气压或减压(50kPa到30kPa)下共沸蒸馏从反应混合物移除。对于反应的处理，选择酸碱萃取。反应时间结束后，将反应混合物冷却并与2MHCl水溶液混合。为更好地分离，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将水相用2MNa₂CO₃水溶液碱化，并将奎宁环基酯V用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后，将粗产物从乙腈重结晶。

作为合适的空间位阻碱，特别对叔丁醇钠和叔丁醇钾进行了研究，它们在有机溶剂(例如THF、MeTHF、环戊基甲基醚)中相对充分溶解，可商购(同样作为溶液：叔丁醇盐在THF中的1M或2M溶液)，并且也由于良好的物理和化学性质而是技术上可接受的。

表1总结了使用叔丁醇钠和叔丁醇钾作为空间位阻碱(方案6)的酯交换优化的结果。

方案6

表1

适于产物(奎宁环基酯V)的最终萃取的溶剂特别包括二氯甲烷、氯仿、MeTHF、环戊基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。实验1和2(表1)描述使用化学计量的量的叔丁醇钠和叔丁醇钾，在这两种情况下反应的收率均为53％，但在使用叔丁醇钠时，所分离的粗产物的纯度更高。然后，将重点放在通过延长反应时间提高反应转化率的可能性上(实验3和4)，其中延长一个小时仅实现略微较好的收率。然而，令人惊讶的是，粗产物的纯度较低。GCMS(气相色谱)分析以及后续的独立合成鉴定了特征性杂质，除了期望的产物V以外，在混合物中还观察到所述杂质的形成。鉴定的杂质是式VIII的(3R)-3-{[羟基(二-2-噻吩基)乙酰基]氧基}-1-(氯甲基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]乙酸酯氯化物，

它是奎宁环基酯V被二氯甲烷进行N-烷基化的产物(文献中的胺被二氯甲烷进行N-烷基化的先例：J.Org.Chem.1987,52,9,1857-1859)。其中反应混合物与二氯甲烷接触的唯一情况是最终萃取。这意味着，甚至当溶液仅仅在室温下静置一段时间时，奎宁环基酯V也非常容易与二氯甲烷发生反应。

因此，对于后续实验，将DCM完全从奎宁环基酯V的制备过程中排除。

其中作为萃取溶剂的二氯甲烷由更内部的氯仿(出于产物V在氯化溶剂中优异的溶解性而选择)代替的比较实验5展示纯度和收率的增加。实验2和5的比较显示不仅反应收率提高，而且产物的纯度也有所提高(收率/纯度＝53％/99.1％→62％/99.8％)。

此外，也研究了所用的碱对反应转化率的影响。在化学计量的量的叔丁醇钠存在下的反应使得转化率增加了8％(实验6；70％)。进一步增加碱的量(1.5当量)对反应收率具有相当不利的影响(实验7；67％)。

氯仿的高毒性(在药物产品中的浓度限值是60ppm)以及奎宁环基酯V被氯化溶剂N-烷基化的风险最终导致改变用于最终萃取的溶剂。基于奎宁环基酯V在各种溶剂中的溶解性的研究以及考虑到所研究溶剂的物理化学性质，选择2-甲基四氢呋喃(MeTHF)和乙酸乙酯作为用于产物V的最终萃取的最合适的候选者(实验8和9)。在一个优选实施方案中，MeTHF被用于最终萃取。与氯仿或二氯甲烷相比，产物V在2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯中的较低溶解性简单地通过升高萃取过程中混合物的温度来补偿。

乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和它们的混合物被用作适于结晶的溶剂，在一个优选实施方案中，乙腈、乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃被用作适于结晶的溶剂。在一个最优选实施方案中，MeTHF随后也用于结晶。萃取后，将有机相干燥(通过共沸蒸馏或使用Na₂SO₄移除混合物中的水和选定溶剂)，通过蒸馏移除过量的溶剂而浓缩，并静置结晶。在这两种情况下均实现优异的结果，其中以74-75％的优异收率分离到99％的优异纯度的粗产物。重结晶后，获得几乎100％纯的产物(实验8和9)。

阿地溴铵的合成的第二步骤是通过3-苯氧基丙基溴来烷基化奎宁环基酯V(方案7)。如现有技术中所提到的，描述于文献WO0104118中的奎宁环基酯V的烷基化(方案2)在溶剂乙腈和氯仿的混合物中在高过量的烷基化剂(5当量的3-苯氧基丙基溴)存在下进行。使用高过量的烷基化剂因为在最终步骤中潜在的遗传毒性杂质并不是合适的解决方案。类似地，可以推测在最终步骤中使用氯仿作为溶剂。一方面，存在形成杂质VIII的真正风险，此外，氯仿属于在医药产品中的使用受限并且量需严格控制(浓度限值是60ppm)的一类溶剂。

已经令人惊讶地发现，类似的反应也可以仅在乙腈中进行。因此，消除了在方法中使用氯仿。所述反应仅在乙腈中进行，另外，将3-苯氧基丙基溴的量降低到相对于奎宁环基酯V为1.25当量。尽管该方法需要使用更剧烈的条件(反应在溶剂沸腾下进行2.5到4小时)，然而，这并没有对最终产物的纯度产生任何负面影响(表2，实验13)。也对最终产物的多晶型现象进行了研究。已发现，上文提到的条件变化对结晶形式的形成没有影响。通过方法13获得的结晶形式与通过文献WO0104118(实施例44，第40页)中提到的阿地溴铵制备所生产的结晶形式是相同的。为了比较，进行了三个独立的再现文献WO0104118的实施例44的方法的实验(表2，实验10-12*)。在粉末衍射图案的比较中很清楚，在所有四个实验中获得相同的阿地溴铵结晶形式(下文中称为形式1)。

方案7

表2

*根据文献WO0104118中的方法的参考实施例

为了验证在更大规模下阿地溴铵的这种两步制备方法，将该方法应用于50g批量的阿地溴铵的合成中。通过使用所开发的优化方法，在两个步骤后以57％的总收率和99.96％的优异纯度制备形式1的结晶阿地溴铵。

本发明的概括描述、术语的定义以及展示本发明的方法改进的各个步骤的说明：

空间位阻碱是指呈与碱金属的盐形式的空间位阻醇盐，例如叔丁醇盐、叔戊醇盐、戊醇盐和异丙醇盐。在一个优选实施方案中，使用叔丁醇钠或叔丁醇钾，最优选叔丁醇钠。

酯交换在惰性有机溶剂中，例如在芳族烃和环醚，特别是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、环戊基甲基醚或它们的混合物中，在一个优选实施方案中，在2-甲基四氢呋喃中进行。

对于所述反应，每摩尔二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI使用1-1.2当量的R-(-)-3-奎宁环醇III，在一个优选实施方案中使用1.15当量的III。

反应通过将碱缓慢添加到起始化合物III和IV在合适溶剂中的搅拌溶液中来进行。碱作为碱在合适的溶剂中的溶液逐滴添加；优选使用叔丁醇钠在2-甲基四氢呋喃中的1M溶液。碱在30℃到50℃的温度下，在一个优选实施方案中在35℃下添加。

反应本身在55℃到90℃的温度范围下，优选在75℃下并且在101kPa到40kPa的压力范围下进行1到4小时，优选2.5小时或更短时间，甲醇被周期性地通过蒸馏从反应混合物中移除。

步骤b)中的分离是指将无机酸的水溶液混合到冷却到22℃到26℃的温度的反应混合物中。在一个优选实施方案中，使用盐酸或它的水溶液作为无机酸。为更好的分离，可以将反应混合物用适于洗涤反应混合物并移除不需要的杂质的溶剂进行稀释。合适的洗涤溶剂是乙酸乙酯、庚烷或甲苯。通过分离含有呈盐形式的式V的奎宁环基酯的水相，大多数的有机杂质被移除(作为起始化合物的未反应残留物)。

将含有式V的奎宁环基酯的盐的水层用合适的碱碱化到pH为8到11，优选10。合适的碱尤其包括NaOH、KOH、LiOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃类型的无机碱。在一个优选实施方案中，使用2M碳酸钠水溶液。产物随后用选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚的萃取溶剂进行最终萃取(最终/最后萃取)；在一个优选实施方案中，使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂。萃取在45℃到70℃的温度范围下，在一个优选实施方案中在60℃下进行。

通过这种方式获得具有95.0％到99.9％的高纯度(通过UPLC和GC测定)，在一个优选实施方案中具有高于98.5％的纯度(通过UPLC和GC测定)的产物奎宁环基酯V。

所述产物可以视需要通过从合适的溶剂结晶进一步再纯化。式V的奎宁环基酯的结晶直接在萃取和再干燥后从粗产物V的浓缩溶液进行，或者粗产物V通过在减压下蒸发获得，通过将式V的奎宁环基酯在升高的温度下溶解在合适的溶剂中将其从溶液重结晶。乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或它们的混合物被用作合适的溶剂，在一个优选实施方案中，乙腈、乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃被用作合适的溶剂。结晶通过将奎宁环基酯V在合适的溶剂中的饱和溶液冷却到0℃到30℃的温度来进行。

将结晶产物通过过滤分离，并在大气压下或在真空中在23℃到50℃范围的温度下干燥。结晶后，分离到纯度为99.5％到99.9％，在一个优选实施方案中纯度高于99.5％的产物V。

阿地溴铵I的合成的第二步骤是在合适的溶剂中用烷基化剂3-苯氧基丙基溴来季铵化式V的奎宁环基酯。

选择乙腈作为合适的溶剂。

将3-苯氧基丙基溴缓慢逐滴添加到式V的奎宁环基酯在乙腈中的悬浮液中，相对于式V的奎宁环基酯，烷基化剂为化学计量的量或稍过量，在1.05当量到3当量的范围；在一个优选实施方案中，使用1.25当量的烷基化剂。

反应在溶剂的沸点温度下进行，直至起始化合物已经反应，通常为2到5小时，优选2.5小时或更短时间。

反应结束后，将反应混合物冷却，过滤并用乙腈洗涤细结晶产物。在大气压下或在真空中在20℃到45℃的温度下干燥4到12小时。通过这种方式，以高收率获得纯度为99.95％到99.99％，在一个优选实施方案中纯度高于99.95％的最终产物阿地溴铵I。

在下文的工作实施例中更详细地阐明本发明。这些仅具有例示性特征，并且不在任何方面限制本发明的范围。

附图说明

图1.实施例5的形式1的X射线粉末图案(实验10*，表2)。

图2.实施例5的形式1的X射线粉末图案(实验11*，表2)。

图3.实施例5的形式1的X射线粉末图案(实验12*，表2)。

图4.实施例6的形式1的X射线粉末图案(实验13*，表2)。

图5.实施例7的形式1的X射线粉末图案。

具体实施方式

实施例

使用科夫勒模块熔点仪(Koflerblock)测量熔点。

在萃取后以及在结晶后用醇III酯交换VI的反应混合物的分析方法

进行液相色谱法(欧洲药典2.2.29)：

色谱条件：

流速：0.7ml/min

进样量：1.0μl

样品温度：18℃

检测：UV，237nm

时间：15.0min

用于样品的溶剂：二甲亚砜:乙腈R1，10:90(v/v)

典型保留和相对保留时间(参考峰RRT1是奎宁环基酯V)：

奎宁环基酯V约4.0min

二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI	RRT 1.81
		氯甲基-奎宁环基酯VIII	RRT 1.11
二(2-噻吩基)乙醇酸VII	RRT 1.56

校正因子：二(2-噻吩基)乙醇酸VII0.75

二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI0.72

其它杂质0.8-1.2(未校正)

忽略DMSO峰(RT1.6)。

酯交换后反应混合物中的R-(-)-3-奎宁环醇III的分析方法

评价：

杂质的含量(％)根据下式使用峰面积的内部归一化方法进行评价：

$c_i=\frac{x_i}{\mathrm{\Σ}x}\×100$

x_i测试样品的色谱图上的杂质峰的面积

Σx_i除溶剂峰以外，测试样品的色谱图上的所有面积的总和

阿地溴铵I的分析方法

液相色谱法(欧洲药典2.2.29)：

色谱条件：

流速：0.7ml/min

进样量：1.0μl

样品温度：18℃

检测：UV，220nm

时间：15.0min

用于样品的溶剂：二甲亚砜:乙腈R1，10:90(v/v)

典型保留和相对保留时间(参考峰RRT1是阿地溴铵I)：

阿地溴铵I约6.9min

校正因子：3-苯氧基丙基奎宁环醇1.28

3-苯氧基丙基溴0.74

其它杂质0.8-1.2(未校正)

忽略DMSO峰(RT1.6)。

X射线粉末衍射：

衍射图案使用X′PERTPROMPDPANalytical衍射仪测量，所用的辐射为激发电压：45kV，阳极电流：40mA，测量范围：2-40°2θ，增量：0.01°2θ。对于测量，使用扁平粉末样品，将其放置在Si板上；样品在测量之前未进行改性。对于主要光学设备的设置，使用可编程发散狭缝，其中样品的辐照区域为10mm，索勒狭缝(Sollerslit)为0.02弧度并且反扩散狭缝为1/4°。对于次要光学设备的设置，使用X′Celerator检测器，其中检测插槽为最大开口，索勒狭缝为0.02弧度并且反扩散狭缝为5.0mm。

奎宁环基酯V的制备

实施例1(参考实施例；按照专利EP2130830的方法的程序)

在惰性氩气气氛中，将新鲜的乙醇钠(43mg,1.2当量)和二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI(200mg,1.2当量)添加到R-(-)-3-奎宁环醇III(63mg,0.5mmol)在无水甲苯(5ml)中的悬浮液中。将反应混合物加热2.5小时(在70℃到80℃下加热1小时并在80℃到95℃下加热1.5小时)。同时，将由甲苯和反应的副产物甲醇组成的共沸混合物通过蒸馏部分移除(1.5ml)。当内部温度达到110℃到115℃时，通过蒸馏移除另外的2ml。添加4ml无水甲苯并继续蒸馏。在通过蒸馏移除3ml共沸混合物后停止加热。将反应混合物在冰浴中冷却，并添加2ml乙醚和2ml水。将所得的两层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机流份用水和1N甲磺酸水溶液洗涤。将合并的水相在冰浴中冷却到0℃，并用浓的碳酸钾水溶液碱化。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤并使用硫酸钠再干燥，并在减压下浓缩，从而提供91.4mg粗产物(纯度为99.7％)，收率为53％(在EP专利2130830中：104mg粗产物，收率为60％，纯度未提到)。

实施例2(奎宁环基酯V的制备方法，表1的实验1到4)

将1.5g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI(5.9mmol)和0.86gR-(-)-3-奎宁环醇III(1.15当量)称取到烧瓶中，并在惰性氩气气氛中添加20mlMeTHF。将反应混合物加热到35℃，并在惰性氩气气氛中历时20分钟向反应混合物中逐滴添加叔丁醇盐(根据表1为叔丁醇钠或叔丁醇钾)在MeTHF中的1M溶液(0.5当量)。添加碱后，将蒸馏装置安装在烧瓶上，并将反应混合物逐渐加热到80℃(反应混合物的内部温度为70℃)，并在该温度下进一步搅拌表1中所提到的时间。在该时间段期间，将由MeTHF和反应的副产物甲醇组成的共沸混合物通过在减压下蒸馏同时移除。通过蒸馏移除的共沸混合物的总量为5ml到10ml。将反应混合物冷却到23℃，用20ml乙酸乙酯稀释并倾倒到冷却的2MHCl(50ml)中。将分离的有机相用25ml2MHCl再洗涤两次。将合并的水性流份通过逐渐小心地添加2M碳酸钠溶液碱化到最高pH10，随后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机流份用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。向粗产物中添加10ml乙腈，并将所得悬浮液在0℃下搅拌30分钟。将结晶产物过滤，并在23℃下在真空中干燥。产物的收率和纯度总结在表1中。

实施例3(奎宁环基酯V的制备方法，表1的实验5到7)

将1.5g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI(5.9mmol)和0.86gR-(-)-3-奎宁环醇III(1.15当量)称取到烧瓶中，并在惰性氩气气氛中添加20mlMeTHF。将反应混合物加热到35℃，并在惰性氩气气氛中历时20分钟向反应混合物中逐滴添加叔丁醇钠在MeTHF中的1M溶液(表1中指定的碱的量)。添加碱后，将蒸馏装置安装在烧瓶上，并将反应混合物逐渐加热到80℃(反应混合物的内部温度为70℃)，并在该温度下进一步搅拌表1中所提到的时间。在该时间段期间，将由MeTHF和反应的副产物甲醇组成的共沸混合物通过在减压下蒸馏同时移除。通过蒸馏移除的共沸混合物的总量为5ml到10ml。将反应混合物冷却到23℃，用20ml乙酸乙酯稀释并倾倒到冷却的2MHCl(50ml)中。将分离的有机相用25ml和15ml2MHCl再洗涤两次。将合并的水性流份通过逐渐小心地添加2M碳酸钠溶液碱化到最高pH10，随后用氯仿萃取三次。将合并的有机流份用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。向粗产物中添加40ml乙腈，并将所得悬浮液在溶剂沸腾下溶解。然后，将溶液静置冷却到23℃，随后在-10℃的温度下在不搅拌下静置结晶。将结晶产物过滤，并在23℃下在真空中干燥。产物的收率和纯度总结在表1中。

实施例4(奎宁环基酯V的制备方法，表1的实验8到9)

将1.5g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI(5.9mmol)和0.86gR-(-)-3-奎宁环醇III(1.15当量)称取到烧瓶中，并在惰性氩气气氛中添加20mlMeTHF。将反应混合物加热到35℃，并在惰性氩气气氛中历时20分钟向反应混合物中逐滴添加叔丁醇钠在MeTHF中的1M溶液(1当量的碱，0.57g叔丁醇钠在6mlMeTHF中)。添加碱后，将蒸馏装置安装在烧瓶上，并将反应混合物逐渐加热到80℃(反应混合物的内部温度为70℃)，并在该温度下进一步搅拌2.5小时。在该时间段期间，将由MeTHF和反应的副产物甲醇组成的共沸混合物通过在减压下蒸馏同时移除。通过蒸馏移除的共沸混合物的总量为5ml到10ml。将反应混合物冷却到23℃，用20ml乙酸乙酯稀释并倾倒到冷却的2MHCl(50ml)中。将分离的有机相用25ml和15ml2MHCl再洗涤两次。将合并的水性流份通过逐渐小心地添加2M碳酸钠溶液碱化到最高pH10，随后在50℃到60℃的温度下用MeTHF(100ml)或乙酸乙酯(150ml)萃取。分离后，将水相用选定的溶剂(50ml)再萃取两次。将合并的有机流份用硫酸钠干燥并在减压和50℃的温度下浓缩，在使用MeTHF的情况下浓缩到50ml的体积，或者在使用乙酸乙酯的情况下浓缩到100ml的体积(伴随产物的结晶)。然后，将溶液或悬浮液冷却到23℃，然后在-10℃下静置结晶。将结晶产物过滤，并在23℃下在真空中干燥。产物的收率和纯度总结在表1中。

用3-苯氧基丙基溴来季铵化奎宁环基酯V

实施例5(根据文献WO0104118的实施例44的方法的程序的参考实施例，方案7，表 2，实验10*到12*)

将奎宁环基酯V(0.70g，2mmol，纯度为99.6％)悬浮在溶剂氯仿(20ml)和乙腈(13ml)的混合物中。将1.58ml3-苯氧基丙基溴(5当量)逐滴添加到搅拌的悬浮液中，并将混合物在惰性氮气气氛中在23℃下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩。向蒸发产物中添加20ml乙醚，并将混合物搅拌30分钟。然后，将产物过滤，用乙醚洗涤并在氮气流中干燥。获得0.82g作为形式1的白色结晶物质的阿地溴铵，收率为73％，熔点为226℃到229℃，纯度为99.5％。实验11*和12*以相同方式进行，起始奎宁环基酯V以及产物的纯度、反应收率和产物的熔点在表2中给出。

X射线粉末衍射-形式1的衍射峰

结晶形式的X射线图案包括在附录图1到3中。

实施例6(方案7的实施方案的实施例，表2，实验13)

将奎宁环基酯V(0.5g，1.43mmol，纯度为99.99％)悬浮在乙腈(10ml)中。将0.28ml3-苯氧基丙基溴(1.25当量)在23℃的温度下逐滴添加到搅拌的悬浮液中。将反应混合物加热到溶剂的沸点，并在惰性氮气气氛中在回流下搅拌4小时。然后，将反应混合物自然冷却到23℃并在23℃下再搅拌48小时。将所得悬浮液过滤，并将白色结晶产物用最少量的乙腈洗涤，并在真空干燥器中在23℃下干燥4小时。获得细结晶物质，收率为96％，纯度为99.99％，并且熔点为228℃到229℃。所述样品的X射线图案与来自文献WO0104118的实施例44的再现的样品(实施例1到3，表2)的X射线图案的比较证实为形式1的相同结晶结构。所获得的结晶形式1的X射线图案包括在附录图4中。

50g批量的阿地溴铵I的制备

实施例7

奎宁环基酯V的制备

将50.0g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯VI(0.197mmol)和27.5gR-(-)-3-奎宁环醇III(1.1当量)装入2000ml反应器中，并在惰性氮气气氛中添加500ml无水MeTHF。将反应混合物加热到35℃，并在惰性氮气气氛中历时40分钟向搅拌的反应混合物中逐滴添加叔丁醇钠在MeTHF中的1M溶液(1当量的碱，18.9g叔丁醇钠在197mlMeTHF中)。添加碱后，将反应混合物历时30分钟加热到75℃(反应混合物的内部温度为70℃)，并在该温度下进一步搅拌2.5小时。在该时间段期间，将由MeTHF和反应的副产物甲醇组成的共沸混合物通过在减压(68kPa)下蒸馏同时移除。通过蒸馏移除的共沸混合物的总量为400ml。将反应混合物历时25分钟冷却到22℃，并再历时15分钟逐滴添加490ml2MHCl溶液，使得反应混合物的温度不超过26℃。为了更容易地分层，还将200ml乙酸乙酯倾倒到混合物中。将分离的有机相用150ml2MHCl溶液再洗涤两次。将合并的水性流份通过在23℃下逐渐逐滴添加2M碳酸钠溶液碱化到最高pH10(450ml)。然后，向混合物中添加700mlMeTHF，并将混合物加热到58℃并搅拌15分钟。将分离的水层在50℃的温度下用MeTHF(350ml)再萃取两次。将有机流份合并，并通过在减压(57kPa)和58℃到61℃的温度下共沸蒸馏移除650ml的MeTHF和水的混合物。将浓缩的溶液(1200ml)历时1小时逐渐冷却到-8℃，并在-8℃下再静置结晶1小时。将结晶产物过滤，用2×100mlMeTHF洗涤，并在真空中在45℃下干燥48小时。通过这种方式，获得39.8g呈浅褐色晶体形式的奎宁环基酯V，纯度为99.95％，收率为58％。

用3-苯氧基丙基溴来季铵化奎宁环基酯V

将奎宁环基酯V(32g,0.0916mol)悬浮在500ml无水乙腈中。将18ml3-苯氧基丙基溴(1.25当量)在惰性氮气气氛中在23℃下逐滴添加到搅拌的悬浮液中。将反应混合物加热到溶剂的沸点，并在惰性氮气气氛中在回流下搅拌2.5小时。然后，将反应混合物静置自然冷却到23℃并在23℃下再搅拌12小时。将结晶产物过滤，用200ml乙腈洗涤，并在真空干燥器中在45℃下干燥24小时。通过这种方式，获得50.53g呈形式1的细白色晶体形式的阿地溴铵，收率为98％，纯度为99.96％，并且熔点为227℃到228℃。所述样品的X射线图案与来自文献WO0104118的实施例44的再现的样品(实施例1到3，表2)的X射线图案的比较证实为形式1的相同结晶结构。所获得的结晶形式的X射线图案包括在附录图5中。残留溶剂(乙腈81ppm；乙酸乙酯<50ppm；MeTHF<50ppm)和水(<0.05％)的浓度的分析显示其为无水形式。

Claims (17)

1.一种用于制备高纯度的式I的阿地溴铵的方法，

其特征在于它包括以下步骤：

a)通过在选自以下组的空间位阻碱存在下在惰性溶剂中式VI的二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇的酯交换来制备式V的奎宁环基酯，所述组包括支链C3到C5醇盐的碱金属盐；

b)分离所述式V的奎宁环基酯；以及

c)在惰性溶剂中用烷基化剂3-苯氧基丙基溴来季铵化所述式V的奎宁环基酯，产生阿地溴铵。

2.根据权利要求1所述的用于制备式I的阿地溴铵的方法，其特征在于在步骤(a)中，所述空间位阻碱选自包括叔丁醇钠盐和叔丁醇钾盐、叔戊醇钠盐和叔戊醇钾盐、戊醇钠盐和戊醇钾盐和异丙醇钠盐和异丙醇钾盐的组。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述空间位阻碱是叔丁醇钠盐或叔丁醇钾盐。

4.根据权利要求1到3所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，相对于所述式VI的二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，所述空间位阻碱以0.5当量到1当量的范围使用。

5.根据权利要求1到4所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，所述惰性溶剂选自包括芳族烃和环醚，特别是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或它们的混合物的组。

6.根据权利要求1到5所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，所述惰性溶剂是2-甲基四氢呋喃。

7.根据权利要求1到6所述的方法，其特征在于所述酯交换在55℃到90℃范围的温度下进行。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述酯交换在101kPa到40kPa范围的压力下进行，同时通过蒸馏移除所产生的甲醇。

9.根据权利要求1所述的式I的阿地溴铵的方法，其特征在于步骤(b)中的所述分离——任选地用萃取溶剂稀释后——包括：

-将来自步骤(a)的反应混合物与无机酸的水溶液混合；

-用萃取溶剂萃取水相；

-用无机碱将所述水相碱化到pH9-11；

-用最终萃取溶剂萃取产物并浓缩所述混合物；以及

-使粗奎宁环基酯V从结晶溶剂结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述最终萃取溶剂选自包括乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃和它们的混合物的组。

11.根据权利要求9到10所述的方法，其特征在于所述最终萃取溶剂是2-甲基四氢呋喃。

12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述结晶溶剂选自包括乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃和它们的混合物的组。

13.根据权利要求9和12所述的方法，其特征在于所述结晶溶剂是2-甲基四氢呋喃。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述用于步骤(c)中的季铵化的内部溶剂是乙腈。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述反应在所述溶剂的沸点下进行2小时到5小时，优选2.5小时。

16.根据权利要求14到15所述的方法，其特征在于相对于所述式V的奎宁环基酯，3-苯氧基丙基溴以化学计量的量用于季铵化，或以1.05当量到3当量范围、优选1.25当量的稍微过量用于季铵化。

17.根据权利要求1到16所述的式I的阿地溴铵的方法，其以高收率和99.95％到99.99％的纯度，优选高于99.95％的纯度提供阿地溴铵。