CN105712920B - 一种维格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀的制备方法,属于吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。该方法包含以下步骤:将羟基乙酸的羟基转变为其对甲苯磺酸酯,与L‑脯氨酰胺在EDCI、HOBT和DMAP存在下,缩合得含有吡咯烷杂环的重要中间体式III化合物;将该中间体进行脱水反应,最终与3‑氨基‑1‑金刚烷醇缩合得到终产品维格列汀。本发明的技术方案合成路线较短,操作简便,反应转化率高,成本降低,特别是极大地降低了双取代杂质的生成量,能够制备得化学纯度和光学纯度都很高的目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及抗糖尿病药物的制备方法,特别是涉及一种新颖和便捷的制备维格列汀的方法。
背景技术
维格列汀(英文名称:Vildagliptin),化学名为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈,其结构式如下:
维格列汀是由瑞士诺华公司(Novartis)2008年上市的一种选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂,给药后能快速抑制DPP-4活性,使空腹喝餐后内源性血糖素GLP-1(胰高血糖素多肽-1)和GLP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的水平升高,进而增加B细胞对葡萄糖的敏感性,促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌,通过增加内源性GLP-1水平,维格列汀还能增加A细胞对葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量之间的契合度提高。在高血糖期间,维格列汀通过升高肠降血糖素水平,增加胰岛素-胰高血糖素的比率,导致空腹喝餐后肝脏葡糖糖生成量减少,进而降低血糖,适用于治疗2型糖尿病。当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受量仍不能有效控制血糖时,可与二甲双胍联合使用。
关于维格列汀的合成方法,文献报道的方法主要有:
专利WO2011101861A1采用碳酸钾作碱,碘化钾做催化剂,(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在四氢呋喃溶液中60~65℃反应5h,通过乙酸乙酯和甲醇重结晶之后得到产品,收率约为60%。在这一步最后的对接反应中,金刚烷的氮原子上的单取代产物和双取代杂质的选择性难以控制,所以需要非常苛刻的控制条件才能实现,且粗品较难实现纯化,纯化收率不到30%。同时,该关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的合成路线存在诸如“合成路线较长,收率不高;副产物难移去除,终产品纯度指标不高;操作工序较为复杂”等缺陷。(双取代杂质结构如下图所示)
专利申请WO2012004210针对维格列汀的合成路线中容易产生双取代杂质的问题进行了改进,使用了甲酰基保护的氨基乙酸与手性氰其四氢吡咯反应得到缩合中间体,在经水解脱除甲酰基得到维格列汀。但是,令人遗憾的是,该步水解反应不但水解掉了甲酰基,同时还水解了四氢吡咯环上的酰胺键以及氰基,致使收率明显下降。
现有技术中尚未报道通过合成路线设计,能够有效地避免在维格列汀的制备中生成双取代杂质的技术方案,从而可以提高反应的选择性,免除反复重结晶以提高终产品的纯度等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种维格列汀的新合成路线,该合成方法除了具有“步骤简便,收率高,副产物量少”等优点之外,还可以显著减低生产成本,并且能够在胺基上不使用保护基的情况下,有避地免生成金刚烷氮原子上的双取代杂质,提高了最后一步缩合反应的选择性和转化率。为达到上述目的,本发明公开了一种维格列汀的制备方法,其特征在于,该方法的合成步骤如下:
(1)将羟基乙酸在有机碱的存在下,与对甲苯磺酰氯反应,得到式II化合物;
(2)将式II化合物在含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI),1-羟基苯并三唑(HOBT),4-二甲氨基吡啶(DMAP),以及三乙胺的体系中,与L-脯氨酰胺缩合得式III化合物;
(3)将式III化合物在脱水剂三聚氯氰的作用下,生成式IV化合物;
(4)将3-氨基-1-金刚烷醇和式IV化合物,在缚酸剂碳酸钾粉末和相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下,反应得到式I化合物粗品,将该粗品采用体积比2:1的丁酮/异丙醇的混合溶剂重结晶,即得维格列汀精制品。
优选地,步骤(1)中羟基乙酸:有机碱:对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:3~4:3~4,其中,所述有机碱为吡啶或者三乙胺。
优选地,步骤(2)中式II化合物:L-脯氨酰胺的摩尔比为1:1~1.1,式II化合物:EDCI:HOBT:DMAP的摩尔比为1:1.5~2:1.1~1.2:0.2~0.3。
优选地,步骤(3)中式III化合物:三聚氯氰的摩尔比为2.5~3.5:1,且反应溶剂是二甲基甲酰胺DMF,反应温度为37~42℃。
优选地,步骤(4)中式IV化合物:3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔比为1:1.05~1.15,碳酸钾粉末:式IV化合物的摩尔比为1.1~1.2:1;四丁基溴化铵:式IV化合物的摩尔比为0.05~0.1:1。
进一步优选地,所述“碳酸钾粉末”是指粒度d(0.5)≤60μm的碳酸钾粉末;其中,粒度d(0.5)是指50%的检测样品的粒度。本发明对碳酸钾的粒度进行如此控制的原因如下:碳酸钾在反应中的用途是缚酸剂,通常情况下商业化生产的碳酸钾颗粒d(0.5)>200μm,将市售的碳酸钾原料用机械粉碎的方法将其粒度控制在d(0.5)≤60μm,可以极大地减少缚酸剂碳酸钾粉末的用量,可以相应地减少碱性水解等一系列副反应的发生。因为碳酸钾粉末在反应溶剂中不能完全溶解,因此需要加入3倍摩尔量以上过量的碳酸钾,以满足反应顺利进行的碱性环境,但是过量的碳酸钾容易产生导致酰胺的水解杂质,同时伴随3-羟基-金刚烷胺的双取代杂质增多。同时,加入的碘化钾也会造成主要污染物之一,致使反应转化率不高,副产物杂质较多,不利于工业化大生产。
作为进一步优化地,步骤(1)按如下步骤实施:将羟基乙酸溶解于吡啶中,冰浴冷却下,缓慢滴加对甲苯磺酸酰氯的四氢呋喃溶液,保持内温不超过10℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应,TLC监测,反应完毕后,将反应液慢慢倾入冰水中稀释,以乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,以0.1mol/L稀盐酸洗涤三次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩得淡黄色透明油状液,即式II化合物。
作为进一步优化地,步骤(2)按如下步骤实施:将式II化合物,HOBT,DMAP溶解于四氢呋喃中,加入L-脯氨酰胺和三乙胺,搅拌澄清后,冷却至0~5℃,缓慢滴加EDCI的四氢呋喃溶液,保持内温不超过5℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应约4~5h,TLC监测,反应完毕后,加入水和乙酸乙酯萃取,分液,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到浅黄色油状物,即式III化合物。
作为进一步优化地,步骤(3)按如下方式实施:将式III化合物溶解于无水DMF中,加热至温度37~42℃时加入三聚氯氰,搅拌反应3~4h,TLC监控,反应完毕后,将反应液倾入水和乙酸乙酯中,萃取分层,收集乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得到黄色油状物,35~45℃浓缩至干,采用异丙醇将浓缩的残余物在45~50℃溶解,过滤,滤液降温至0±2℃搅拌析晶3~4h,过滤,所得固体采用正己烷室温搅拌洗涤0.5~1h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式IV化合物。
作为进一步优化地,步骤(4)按如下方式实施:将式IV化合物,3-氨基-1-金刚烷醇,碳酸钾粉末以及四丁基溴化铵,投入四氢呋喃中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,反应完毕后,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液至干,向残余物粗品中加入体积比2:1的丁酮/异丙醇混合溶剂,升温至70~75℃溶解,加入硅藻土,热过滤,滤液搅拌降温至5~10℃析晶3~4h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式I化合物;其中,所用硅藻土重量是粗品重量的0.25~0.33倍。
本发明方案产生的技术进步和有益效果在于:
(1)相比于以往合成方法中普遍采用氯乙酰氯作为连接吡咯烷部分和金刚烷部分之间的试剂,使用氯乙酰氯的反应活性高,反应迅速,但该试剂本身存在容易水解变质,反应迅速放热易产生副产物的缺点。本发明技术方案采用了对甲苯磺酸酯保护羟基的羟基乙酸作为连接试剂,在温和的缩合反应条件(EDCI-HOBT-DMAP)首先连接吡咯烷,避免产生较多的副产物,酰胺基脱水成氰基后,再通过氨基向对甲苯磺酸酯的亲核取代反应,最终获得终产品维格列汀。上述整个合成路线较短,收率高,副产物少,操作工序简便。
(2)本合成方法步骤2使用的缩合体系是EDCI-HOBT-DMAP,其中EDCI是碳二亚胺类缩合剂;DMAP是应用碳二亚胺类缩合剂时经常配合使用的酰基转移剂;HOBT主要用于生成活性酯,因为反应的第一阶段对碳二亚胺类缩合剂的加成中间体不稳定,如果不加入HOBT生成活性酯的过渡态,其自身将会通过重排形成脲的复产物。EDCI在缩合过程中产生的副产物是水溶性的,HOBT也是水溶性的,因此两者很容易被洗掉,后处理中易除去。另外,加入的三乙胺既是反应所需的碱,又有助于L-脯氨酰胺在四氢呋喃中的溶解。该温和的缩合条件大大降低了酰氯反应中迅速放热所产生的酰胺水解杂质等副产物。
(3)在进行酰胺脱水反应时,相对于现有技术中常用的三氟乙酸酐,三聚氯氰的价格要低很多,十分便宜,用量也可大幅减少,因此较大幅度地降低了生产成本。
(4)最后一步连接金刚烷部分的反应中,申请人令人惊奇地发现产生双取代杂质的几率大大减少,其机理是通过氨基向对甲苯磺酸酯的亲核取代反应,推测其原因可能是由于对甲苯磺酸根负离子本身是一个极好的离去基团,而且离去时相比于氯离子、碘离子的离去基团体积,其所产生的空间位阻较大。因此在金刚烷胺上同时连接两个吡咯烷支链的可能性锐减,也即大大降低了终产物中的双取代杂质含量,经过一次重结晶即可使终产品符合质量标准。
(5)本发明方案通过使用粒度d(0.5)≤60μm的碳酸钾粉末,在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下进行胺化反应,在减少碳酸钾用量的基础上,大大降低了生成双取代杂质的几率,同时提高了反应的转化率,是一种新颖和便捷的制备维格列汀的方法。
附图说明
图1是维格列汀的氢谱。
图2是维格列汀的碳谱。
图3是维格列汀的红外光谱。
图4是维格列汀的质谱。
图5是维格列汀的HPLC纯度图谱(实施例3)。
图6是维格列汀的光学异构体纯度图谱(实施例3)。
具体实施方式:
实施例1
(1)将羟基乙酸(76g,1mol)溶解于吡啶(237g,3mol)中,冰浴冷却下,缓慢滴加对甲苯磺酸酰氯(571.8g,3mol)的四氢呋喃溶液700mL,保持内温不超过10℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应,TLC监测,反应完毕后,将反应液慢慢倾入冰水中稀释,以乙酸乙酯萃取三次(700mL*3),合并乙酸乙酯层,以0.1mol/L稀盐酸洗涤三次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩得淡黄色透明油状液,即式II化合物171g,收率75%。
(2)将式II化合物(171g,0.74mol),1-羟基苯并三唑(HOBT,109.4g,0.81mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP,18g,0.14mol)溶解于四氢呋喃450mL中,加入L-脯氨酰胺(84.3g,0.74mol)和三乙胺约50mL,搅拌澄清后,冷却至0~5℃,缓慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,212g,1.11mol)的四氢呋喃溶液250mL,保持内温不超过5℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应约4~5h,TLC监测,反应完毕后,加入水300mL和乙酸乙酯300mL萃取,分液,饱和食盐水300mL洗涤乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到浅黄色油状物,即式III化合物206g,收率85%。
(3)将式III化合物(206g,0.63mol)溶解于无水DMF1200mL中,在温度37~42℃下加入三聚氯氰(276g,1.5mol),搅拌反应3~4h,TLC监控,反应完毕后,将反应液倾入水1000mL和乙酸乙酯1000mL中,萃取分层,收集乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得到黄色油状物,35~45℃浓缩至干,采用异丙醇500mL将浓缩残余物在温度45~50℃溶解,过滤,滤液降温至0±2℃搅拌析晶3~4h,过滤,所得固体用正己烷600mL室温搅拌洗涤0.5~1h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式IV化合物158g,收率82%。
(4)将式IV化合物(158g,0.51mol),3-氨基-1-金刚烷醇(89.4g,0.53mol),碳酸钾粉末(78g,0.56mol,d(0.5)≤60μm)以及四丁基溴化铵(9.6g,0.03mol)投入四氢呋喃450mL中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,反应完毕后,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液,向浓缩残余物约165g之中,加入体积比2:1的丁酮/异丙醇700mL混合溶剂,升温至70~75℃溶解,加入硅藻土41g,热过滤,滤液搅拌降温至5~10℃析晶3~4h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式I化合物130g,收率84%。HPLC纯度为99.7%,未检出光学对映异构体。
实施例2
(1)将羟基乙酸(38g,0.5mol)溶解于三乙胺(202g,2mol)中,冰浴冷却下,缓慢滴加对甲苯磺酸酰氯(381.2g,2mol)的四氢呋喃溶液600mL,保持内温不超过10℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应,TLC监测,反应完毕后,将反应液慢慢倾入冰水中稀释,以乙酸乙酯萃取三次(600mL*3),合并乙酸乙酯层,以0.1mol/L稀盐酸洗涤三次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩得淡黄色透明油状液,即式II化合物83g,收率72%。
(2)将式II化合物(83g,0.36mol),1-羟基苯并三唑(HOBT,58.1g,0.43mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP,13g,0.11mol)溶解于四氢呋喃250mL中,加入L-脯氨酰胺(45.2g,0.4mol)和三乙胺约30mL,搅拌澄清后,冷却至0~5℃,缓慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,137g,0.72mol)的四氢呋喃溶液250mL,保持内温不超过5℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应约4~5h,TLC监测,反应完毕后,加入水300mL和乙酸乙酯300mL萃取,分液,饱和食盐水300mL洗涤乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到浅黄色油状物,即式III化合物95g,收率81%。
(3)将式III化合物(95g,0.29mol)溶解于无水DMF600mL中,在温度37~42℃下加入三聚氯氰(186g,1.01mol),搅拌反应3~4h,TLC监控,反应完毕后,将反应液倾入水500mL和乙酸乙酯500mL中,萃取分层,收集乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠溶液500mL洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得到黄色油状物,35~45℃浓缩至干,采用异丙醇300mL将浓缩残余物在温度45~50℃溶解,过滤,滤液降温至0±2℃搅拌析晶3~4h,过滤,所得固体用正己烷600mL室温搅拌洗涤0.5~1h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式IV化合物71.4g,收率80%。
(4)将式IV化合物(71.4g,0.23mol),3-氨基-1-金刚烷醇(43.4g,0.26mol),碳酸钾粉末(38g,0.27mol,d(0.5)≤60μm)以及四丁基溴化铵(6.4g,0.02mol)投入四氢呋喃300mL中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,反应完毕后,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液,向浓缩残余物约96g之中,加入体积比2:1的丁酮/异丙醇400mL混合溶剂,升温至70~75℃溶解,加入硅藻土30g,热过滤,滤液搅拌降温至5~10℃析晶3~4h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式I化合物59g,收率82%。HPLC纯度为99.6%,未检出光学对映异构体。
实施例3
(1)将羟基乙酸(114g,1.5mol)溶解于吡啶(1066g,4.5mol)中,冰浴冷却下,缓慢滴加对甲苯磺酸酰氯(856g,4.5mol)的四氢呋喃溶液2500mL,保持内温不超过10℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应,TLC监测,反应完毕后,将反应液慢慢倾入冰水中稀释,以乙酸乙酯萃取三次(1000mL*3),合并乙酸乙酯层,以0.1mol/L稀盐酸洗涤三次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩得淡黄色透明油状液,即式II化合物260g,收率77%。
(2)将式II化合物(260g,1.13mol),1-羟基苯并三唑(HOBT,168g,1.24mol),4-二甲氨基吡啶(DMAP,27g,0.22mol)溶解于四氢呋喃600mL中,加入L-脯氨酰胺(141.4g,1.24mol)和三乙胺约80mL,搅拌澄清后,冷却至0~5℃,缓慢滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,323g,1.69mol)的四氢呋喃溶液400mL,保持内温不超过5℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应约4~5h,TLC监测,反应完毕后,加入水600mL和乙酸乙酯600mL萃取,分液,饱和食盐水500mL洗涤乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到浅黄色油状物,即式III化合物315g,收率86%。
(3)将式III化合物(315g,0.96mol)溶解于无水DMF1500mL中,在温度37~42℃下加入三聚氯氰(444g,2.4mol),搅拌反应3~4h,TLC监控,反应完毕后,将反应液倾入水1500mL和乙酸乙酯1500mL中,萃取分层,收集乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠溶液800mL洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得到黄色油状物,35~45℃浓缩至干,采用异丙醇800mL将浓缩残余物在温度45~50℃溶解,过滤,滤液降温至0±2℃搅拌析晶3~4h,过滤,所得固体用正己烷600mL室温搅拌洗涤0.5~1h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式IV化合物248g,收率84%。
(4)将式IV化合物(248g,0.80mol),3-氨基-1-金刚烷醇(142g,0.85mol),碳酸钾粉末(123g,0.88mol,d(0.5)≤60μm)以及四丁基溴化铵(13g,0.04mol)投入四氢呋喃650mL中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,反应完毕后,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液,向浓缩残余物约243g之中,加入体积比2:1的丁酮/异丙醇1000mL混合溶剂,升温至70~75℃溶解,加入硅藻土60g,热过滤,滤液搅拌降温至5~10℃析晶3~4h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式I化合物206g,收率85%。HPLC纯度为99.9%,未检出光学对映异构体。
实施例4 对比实施例
对比实施例中以3-氨基-1-金刚烷胺醇,(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈为起始原料,在碳酸钾和碘化钾的体系中进行胺化反应。现有技术中披露的方法中,即使在催化剂碘化钾存在的情况下,也需加入大量的碳酸钾作为缚酸剂,占到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的3~6倍的摩尔量。例如WO2004092127A1的实施例中的投料比如下:
按照上述投料比,采用与上述实施例1-3中的步骤4相同的反应条件,进行对比试验如下:
将3-氨基-1-金刚烷胺醇(26.7g,0.16mol),(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(25g,0.14mol),碳酸钾粉末(107g,0.77mol市售,直接使用),以及碘化钾(1.2g,0.007mol),投入四氢呋喃100mL中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液,经由HPLC检测,粗品中的双取代产物含量约为1.8%。按照使用体积比2:1的丁酮/异丙醇混合溶剂进行重结晶,需要经过三次重结晶才能使得该单杂小于0.1%。
具体地,该粗品须经由三次重结晶,才能使双取代杂质小于0.1%,详见下表:
相比而言,具体实施方式的实施例1-3中,对于维格列汀粗品的纯化只需一次重结晶即可使得该双取代杂质小于0.1%,且重现性良好,详见下表:
起始原料(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈,是按照现有技术中广泛披露的方法制备得来,简述如下:将25g L-脯氨酰胺,40mL三乙胺, 用80mL四氢呋喃搅拌溶解。将20g氯乙酰氯用适量四氢呋喃形成溶液后,降温至0~5℃,滴加到上述溶液中,滴完,升温至20~25℃反应2~3h,TLC监测反应完毕后,降温至0~5℃,控制在5℃以下滴加50mL三氟乙酸酐,滴毕,升温至20~25℃搅拌反应2~3h。TLC监测反应完毕,过滤,滤饼用四氢呋喃洗涤,45~55℃浓缩。残液用乙酸乙酯溶解,滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至7~8,萃取,取有机相,水相用乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯层,过滤,滤液浓缩后,用异丙醇重结晶得到粉末状的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈约25g。
实施例4 维格列汀的结构确证
元素分析:Elementa Vario EL III型元素分析仪
理论值C 67.30% ,H 8.31%,N 13.85%;实测值C 67.09%,H 8.22%,N 13.67%。
红外光谱IR(图3所示): 3293.0,2933.2,2914.6,2848.3,2237.8,1657.5,1545.4,1151,1119.2,1150.9,737.5,450.7。
核磁氢谱 1H-NMR(图1所示):
δ ppm:1.5154-1.6772(m,12H,10,12,14,16,17,18-H); 1.8805(s,1H,-NH-);2.0920-2.3681(m,6H,3,4,11,15-H);3.3678-3.6692 (m,5H,5,8-H,-OH);4.7488-4.8943(dd,1H,2-H)
核磁碳谱13C-NMR(图2所示):24.89,29.75,30.55,35.01,41.05-41.20,43.29,44.25,45.30,46.37,49.80,53.28,69.26,118.12,170.53。
质谱(图4所示)ESI-MS m/z=304.2,[M+H]+ ;326.2,[M+Na]+;342.2,[M+K]+。
Claims (10)
1.一种维格列汀的制备方法,其特征在于,该方法包含如下步骤:
(1)将羟基乙酸在有机碱的存在下,与对甲苯磺酰氯反应,得到式II化合物;
(2)将式II化合物在含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI,1-羟基苯并三唑HOBT,4-二甲氨基吡啶DMAP,以及三乙胺的体系中,与L-脯氨酰胺缩合得式III化合物;其中,式II化合物:EDCI:HOBT:DMAP的摩尔比为1:1.5~2:1.1~1.2:0.2~0.3;
(3)将式III化合物在脱水剂三聚氯氰的作用下,生成式IV化合物;
(4)将3-氨基-1-金刚烷醇和式IV化合物,在缚酸剂碳酸钾粉末和相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下,反应得到式I化合物粗品;将该粗品采用体积比2:1的丁酮/异丙醇的混合溶剂重结晶,即得维格列汀精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中羟基乙酸:有机碱:对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:3~4:3~4,其中,所述有机碱为吡啶或者三乙胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中式II化合物:L-脯氨酰胺的摩尔比为1:1~1.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中式III化合物:三聚氯氰的摩尔比为2.5~3.5:1,且反应溶剂是二甲基甲酰胺DMF,反应温度为37~42℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中式IV化合物:3-氨基-1-金刚烷醇的摩尔比为1:1.05~1.15,碳酸钾粉末:式IV化合物的摩尔比为1.1~1.2:1;四丁基溴化铵:式IV化合物的摩尔比为0.05~0.1:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述“碳酸钾粉末”是指粒度d(0.5)≤60μm的碳酸钾粉末;其中,粒度d(0.5)是指50%的检测样品的粒度。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)按如下步骤实施:将羟基乙酸溶解于吡啶中,冰浴冷却下,缓慢滴加对甲苯磺酸酰氯的四氢呋喃溶液,保持内温不超过10℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应,TLC监测,反应完毕后,将反应液慢慢倾入冰水中稀释,以乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,以0.1mol/L稀盐酸洗涤三次,水洗一次,无水硫酸钠干燥,滤除干燥剂,浓缩得淡黄色透明油状液,即式II化合物。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)按如下步骤实施:将式II化合物,HOBT,DMAP溶解于四氢呋喃中,加入L-脯氨酰胺和三乙胺,搅拌澄清后,冷却至0~5℃,缓慢滴加EDCI的四氢呋喃溶液,保持内温不超过5℃,加毕,升温至20~25℃,搅拌反应约4~5h,TLC监测,反应完毕后,加入水和乙酸乙酯萃取,分液,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得到浅黄色油状物,即式III化合物。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)按如下方式实施:将式III化合物溶解于无水DMF中,加热至温度37~42℃时加入三聚氯氰,搅拌反应3~4h,TLC监控,反应完毕后,将反应液倾入水和乙酸乙酯中,萃取分层,收集乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液得到黄色油状物,35~45℃浓缩至干,采用异丙醇将浓缩的残余物在45~50℃溶解,过滤,滤液降温至0±2℃搅拌析晶3~4h,过滤,所得固体采用正己烷室温搅拌洗涤0.5~1h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式IV化合物。
10.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)按如下方式实施:将式IV化合物,3-氨基-1-金刚烷醇,碳酸钾粉末以及四丁基溴化铵,投入四氢呋喃中,在温度45~50℃搅拌反应6~7h,TLC监控,反应完毕后,升温至60~65℃,过滤,45~50℃浓缩滤液至干,向残余物粗品中加入体积比2:1的丁酮/异丙醇混合溶剂,升温至70~75℃溶解,加入硅藻土,热过滤,滤液搅拌降温至5~10℃析晶3~4h,过滤,45~50℃真空干燥3~4h,得式I化合物;其中,所用硅藻土重量是粗品重量的0.25~0.33倍。
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