CZ2013827A3

CZ2013827A3 - Průmyslově využitelný způsob přípravy Aclidinium bromidu o vysoké čistotě

Info

Publication number: CZ2013827A3
Application number: CZ2013-827A
Authority: CZ
Inventors: Igor Čerňa; Josef Hájíček
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2015-05-06
Also published as: CN105683186A; CZ306791B6; HUP1600350A2; WO2015062560A9; WO2015062560A1

Abstract

Předložené řešení se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy Aklidinium bromidu vzorce I zahrnující následující kroky: a) přípravu quinuklidinylesteru transesterifikací methyl di(2-thienly)glykolátu R-(-)-3-chinuklidinolem v přítomnosti stericky bráněné báze v inertním rozpouštědle, b) isolaci quinuclinylesteru a c) kvarternizaci chinuklidinylesteru 3-phenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle.

Description

Aklidinium Bromid

Průmyslově využitelný způsob přípravy Aclidinium bromidu o vysoké čistotě

Oblast techniky

Vynález se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy Aclidinium bromidu vzorce I. Nový postup je zaměřen na využitelnost procesu při syntéze v průmyslovém měřítku. Navíc vede vyvinutý proces k eliminaci tvorby nečistot a tudíž přípravě API o vysoké čistotě, vyhovující vysokým nárokům na čistotu ve farmaceutické výrobě.

Aclidinium Bromid

Dosavadní stav techniky

Aclidinium bromid struktury I je název pro (3R)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan bromid. Aclidinium bromid, prvně popsán v patentu W00104118 firmy Almirall, je selektivní antagonista cholinergních receptorů s dlouhodobým působením na M3 receptory. Má významné bronchodilatační účinky. Užívá se k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Terapeutické dávkování účinné látky je nízké (400 pg), ve formě prášku, který je aplikován pomoci inhalační pomůcky. Aclidinium bromid je nadějným nástupcem Tiotropium bromidu, jelikož při stejném bronchodilatačním efektu má méně vedlejších účinků.¹

Syntéza Aclidinium bromidu popsána v patentu W00104118 zahrnuje formálně dva kroky; přípravu (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl esteru kyseliny 2,2-dithienylglykolové struktury V (dále jen quinuclidinylester) a následnou kvarternizaci aduktu V v přítomnosti přebytku 3-phenoxypropylbromidu.

Postup přípravy quinuclidinylesteru V dle patentu W00104118 je znázorněn ve schématu 1. Vychází z oxothien-2-yl octové kyseliny která byla převedena reakcí ¹ Cazzola M., Page C. P., Matera M. G., Expert Opin. Pharmacother. 2013 14(9), 1205-1214.

s oxallyl chloridem na chlorid kyseliny a následně substituována R-(-)-3quinuclidinolem {(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol} za vzniku aduktu IV. Ten dále reaguje s 2-thienylmagnesium bromidem v THF. Celkový výtěžek této medicinální dvoukrokové přípravy quinuclidinylesteru V byl pouhých 25%.

Schéma 1

1.DMF(kat.) O O

CHCI₃ W'

0°C-lab. teplota cl· Cl

NEt₃. PS-DMAP, 70°C 45%

Alkylace quinuclidinylesteru V (Schéma 2) byla prováděna ve směsi rozpouštědel acetonitril a chloroform, v přítomnosti vysokého nadbytku alkylačního činidla (5 ekvivalentů 3-phenoxypropylbromidu). Reakční směs byla míchána při 23°C po dobu 72 hodin v inertní atmosféře. Po uplynutí doby byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Odparek byl suspendován v etheru, zfiltrován, promyt etherem čímž byl získán produkt Aclidinium bromid ve výtěžku 90% a bodem tání 227°C. Informace o krystalové formě tímto způsobem připraveného Aclidinium bromidu nebyly uvedeny.

Schéma 2

Aclidinium Bromid

Poslední krok byl později vylepšen a popsán v procesním patentu EP2044067, kde místo směsi chloroformu a acetonitrilu bylo zvoleno jako rozpouštědlo keton nebo cyklický ether. Reakce byla rovněž prováděna s menším přebytkem alkylačního činidla (1,1-1,5 ekvivalentu), ale za zvýšené teploty (bod varu rozpouštědla). Tyto změny vedly v některých případech (aceton, THF, dioxan) ke snížení množství potenciální genotoxické nečistoty (množství 3-phenoxypropyl bromidu ve finální API: 117ppm při reprodukci postupu ze základního patentu W00104118 proti 60ppm při použití podmínek procesního patentu EP2044067).

V patentové přihlášce W02004096800 je popsán odlišný způsob přípravy quinuclidinylesteru V (Schéma 3). Je jím transesterifikace methyl esteru kyseliny 2,2dithienylglykolové vzorce VI s R-(-)-3-quinuclidinolem vzorce III v toluenu za přítomnosti sodíku jako báze ve stechiometrickém množství. Reakční směs byla míchána pod inertní atmosférou argonu po dobu 4 hodin za teploty 85°C při soustavném oddestilovávání rozpouštědla. Surový odparek byl rozpuštěn v DCM (dichloromethan) a promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla po prosušení zahuštěna a výsledný hnědý olej byl vymícháván acetonitrilem. Výtěžek tohoto postupu není uveden, navíc použití kovového sodíku jako báze, chlorovaného rozpouštědla pro extrakci a vymíchávání jako závěrečná čisticí metoda nejsou vhodná řešení pro syntézu v průmyslovém měřítku.

Schéma 3

V publikaci J. Med. Chem. 2009, 52, 5076-5092 byl publikován také postup transesterifikace methyl esteru kyseliny 2,2-dithienylglykolové vzorce VI s R-(-)-3quinuclidinolem vzorce III, kde byl jako báze zvolen hydrid sodný (60% suspense v minerálním oleji) v substechiometrickém množství (Schéma 4). Reakce byla prováděna v toluenu za varu a za průběžného azeotropického oddestilování rozpouštědla a doplňovaní čerstvým toluenem po dobu 1,5 hodiny. Následovala acidobazická extrakce a finální krystalizace z diisopropyletheru. Výtěžek popsaného postupu přípravy quinuclidinylesteru V byl 50%. Následná alkylace byla prováděna dle postupu v patentu W00104118. Obdobný postup přípravy quinuclidinylesteru V byl též uveden v patentové přihlášce W02009139710.

Schéma 4.

Patentová přihláška EP2130830 popisuje v malém měřítku (0,6 mmol) transesterifikaci ethyl esteru kyseliny 2,2-dithienyl glykolové R-(-)-3-quinuclidinolem vzorce III v nadbytku ethanolátu sodného (1,2 ekvivalentu) jako báze. Ethanolát sodný, jak je uvedeno v přihlášce, musí být čerstvý, připraven vždy těsně před samotnou reakcí. Reakce byla prováděna v suchém toluenu a pod inertní atmosférou argonu. Reakční teplota začíná na 70°C a je postupně zvyšována na interní teplotu až 115°C. Následně byla reakční směs ochlazena, naředěna organickým rozpouštědlem, promyta vodou a poté 1N roztokem kyseliny methansulfonové. Dále byla vodní fáze zalkalizována při teplotě 0°C použitím nasyceného roztoku uhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla znova promyta vodou a solankou, přesušená a zahuštěná za sníženého tlaku, výsledkem čehož byl surový produkt o neznámé čistotě ve výtěžku 60%.

Z výše uvedeného výčtu metod pro přípravu jak intermediátu quinuclidinylesteru V tak finální API je patrné, že tyto metody by byly jen těžko aplikovatelné v syntéze v průmyslovém měřítku. Pro transesterifikaci se využívají nebezpečné, pyroforické a vysoce hygroskopické silné báze (sodík, hydrid sodný, ethoxid sodný) většinou ve stechiometrickém množství. Při alkylaci quinuclidinylesteru V jsou pak vyjma procesního patentu EP2044067 nevýhodně využívány vysoký nadbytek alkylačního činidla, dlouhé reakční časy či chlorovaná rozpouštědla.

Podstata vynálezu

Vynález se týká efektivního a průmyslově využitelného postupu přípravy Aclidinium bromidu vzorce I, který zahrnuje následující kroky:

a) přípravu quinuclidinylesteru vzorce V o vysoké čistotě

transesterifikací methyl di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI /?-(-)-3-quinuclidinolem vzorce III

VI

v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí stericky rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v inertním rozpouštědle,

b) isolace quinuclidinylesteru vzorce V

c) kvarternizaci (alkylaci) quinuclidinylesteru vzorce V 3-phenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle za vzniku Aclidinium bromidu o vysoké čistotě

Nový způsob syntézy Aclidinium bromidu I je znázorněn na následujícím schématu 5.

Schéma 5

Rozsáhlými experimenty bylo překvapivě zjištěno, že nejvhodnější báze pro transesterifikační reakci představují báze stericky bráněné. Tyto stericky bráněné báze oproti ostatním bázím použitým v dosavadní technice (Na, NaH, NaOEt) představují výhodu, zejména díky eliminaci tvorby vedlejších produktů a nečistot souvisejících právě s nutností použití silné báze. Jedním z vedlejších produktů při použití stericky nebráněné silné báze je kyselina di(2-thienyl)glykolová VII, která vzniká hydrolýzou methyldi(2-thienyl)glykolátu VI.

VII

Kyselina di(2-thienyl)glykolová VII je následně nereaktivním partnerem v esterifikaci alkoholem III v silně bazických podmínkách.

Mezi vhodná rozpouštědla pro transesterifikační reakci se řadí toluene, xylen, THF, MeTHF a cyklopentylmethylether. Ve výhodném provedení bylo jako rozpouštědlo pro transesterifikaci použit 2-methyl tetrahydrofuran (MeTHF). Optimální teplota reakce 80 °C (teplota reakční směsi 70 °C), přičemž stericky bráněna báze byla dávkovaná jako 2M roztok v MeTHF při teplotě 35 °C. Z reakční směsi je průběžně azeotropicky oddestilováván vedlejší produkt reakce (methanol) za atmosférického nebo sníženého tlaku (50 kPa až 30 kPa). Pro zpracování reakce byla zvolena acidobazická extrakce. Reakční směs byla po uplynutí reakční doby ochlazena a smíchána s 2M vodním roztokem HCI. Pro lepší separaci byla reakční směs naředěna ethylacetátem. Vodná fáze byla zalkalizována 2M vodním roztokem

NaaCOs a quinuclidinylester V extrahován do dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla byl surový produkt překrystalizován z acetonitrilu.

Jako vhodné stericky bráněné báze byly prozkoumány zejména terc-butoxid sodný a draselný, které jsou relativně dobře rozpustné v organických rozpouštědlech (např. THF, MeTHF, cyklopentylmethylether), jsou komerčně dostupné (i jako roztok: 1M nebo 2M roztok terc-butoxidu v THF) a také jsou díky dobrým fyzikálně-chemickým vlastnostem technologicky přijatelná.

V tabulce 1 jsou shrnuty výsledky optimalizace transesterifikace za použití tercbutoxidu sodného a draselného jako stericky bráněné báze (Schéma 6).

Schéma 6

Tabulka 1

pokus	tBuOX/ekviv.	reakční čas	finální extrakce do	surový produkt výtěžek/ čistota	krystalizace	po krystalizaci ýtěžek/ čistota
1	tBuOK/0,5	1,5h	DCM	53 %/97,4%	MeCN	39 %/99,5%
2	tBuONa/0,5	1,5h	DCM	53 %/99,1%	MeCN	48 %/99,5%
3	tBuONa/0,5	2,5h	DCM	56 %/85,8%	MeCN	31 %/96,3%
4	tBuONa/0,5	3,5h	DCM	50 %/88,0%	MeCN	32 %/99,6%
5	tBuONa/0,5	1,5h	CHCI₃	62 %/99,8%	-	-
6	tBuONa/1	1,5h	chci₃	70 %/99,8%	-	-
7	tBuONa/1,5	1h	CHCI3	67 %/99,7%	-	-

8	tBuONa/1	2,5h	MeTHF	75 %/99,0%	MeTHF	60 %/99,9%
9	tBuONa/1	2,5h	EA	74 %/99,3%	EA	56 %/99,9%

Mezi vhodná rozpouštědla pro finální extrakci produktu (quinuclidinylester V) patří zejména dichloromethan, chloroform, MeTHF, cyklopentylmethylether, ethyl acetát či isopropyl acetát. Pokusy 1 a 2 (tabulka 1) popisuji použití terc-butoxidu sodného a draselného v substechiometrickém množství, přičemž výtěžek reakce byl v obou případech 53%, avšak při použití terc-butoxidu sodného byl izolován surový produkt o vyšší čistotě. Následně jsme se zabývali možností zvýšení konverze reakce prodloužením reakční doby (pokus 3 a 4), kdy prodloužením o jednu hodinu byl výtěžek pouze nepatrně lepší. Překvapením však byly nižší čistoty izolovaných surových produktů. Analýzou GCMS (plynové chromatografie) a následně i nezávislou syntézou, byla identifikována charakterizována nečistota, jejíž tvorba byla kromě žádaného produktu V ve směsi pozorována. Identifikovanou nečistotou byl (3R)-3-([hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(chloromethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan chlorid Vlil vzorce,

který byl produktem ΛΖ-alkylace quinuclidinylesteru V dichloromethanem (literární precedens na /V-alkylaci aminů s metylenchloridem: J.Org.Chem. 1987, 52, 9, 18571859). Jediným případem, kdy byla reakční směs v kontaktu s dichlormethanem, byla finální extrakce. To znamená že quinuclidinylester V reaguje s dichloromethanem velice ochotně už i delším stáním roztoku za laboratorní teploty.

V dalších pokusech tedy bylo úplně vyloučeno použití DCM z procesu přípravy quinuclidinylesteru V.

Srovnávací pokus 5, kde byl dichlormethan jako rozpouštědlo k extrakci nahrazen internějším chloroformem (zvolen kvůli výborné rozpustnosti produktu V v chlorovaných rozpouštědlech) ilustruje zvýšení čistoty i výtěžku. Porovnáním pokusů 2 a 5 je vidět nejen zlepšení výtěžku reakce ale také čistoty produktu (výtěžek/čistota=53 %/99,1%-»62 %/99,8%).

Dále jsme se zabývali vlivem množství použité báze na konverzi reakce. Reakce v přítomnosti stechiometrického množství terc-butoxidu sodného vedla ke zvýšení konverze o 8 % (pokus 6; 70 %). Další zvyšování množství báze (1,5 ekvivalentu) mělo na výtěžek reakce spíše negativní účinek (pokus 7; 67 %).

Vysoká toxicita chloroformu (koncentrační limit ve farmaceutických produktech je 60ppm) a riziko /V-alkylace quinuclidinylesteru V chlorovanými rozpouštědly nakonec vedly ke změně rozpouštědla pro finální extrakci. Z průzkumu rozpustností quinuclidinylesteru V v různých rozpouštědlech a s ohledem na fyzikálně-chemické vlastnosti zkoumaných rozpouštědel byly jako nejvýhodnější kandidáti pro finální extrakci produktu V zvoleny 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF) a ethylester kyseliny octové (pokusy 8 a 9). Ve výhodném provedení byl k finální extrakci použit MeTHF. Nižší rozpustnost produktu V v 2-methyltetrahydrofuranu a ethylacetátu oproti chloroformu nebo dichlormethanu byla jednoduše kompenzována zvýšením teploty směsi při extrakci.

Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizaci byly použity acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo 2-methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether a jejich směsi, ve výhodném provední acetonitril, ethylacetát nebo 2-methyltetrahydrofuran. V nejvýhodnějším provedení byl následně také využit MeTHF pro krystalizaci. Po extrakci byla organická fáze vysušena (azeotropické oddestilování směsi vody a zvoleného rozpouštědla, nebo použití Na2SC>4), zahuštěna oddestilováním přebytečného rozpouštědla a ponechána krystalizovat. V obou případech bylo dosaženo výborného výsledku, kdy byl surový produkt izolován ve výborném výtěžku 74-75 % a excelentní čistotě 99%. Po rekrystalizaci byl získán produkt čistoty téměř 100% (pokusy 8 a 9).

Druhým krokem syntézy Aclidinium bromidu byla alkylace quinuclidinylesteru V 3phenoxypropyl bromidem (Schéma 7). Jak již bylo uvedeno v dosavadním stavu techniky, alkylace quinuclidinylesteru V (Schéma 2) uvedená v patentu W00104118 byla prováděna ve směsi rozpouštědel acetonitril a chloroform, v přítomnosti vysokého nadbytku alkylačního činidla (5 ekvivalentů 3-phenoxypropylbromidu).

Použití vysokého nadbytku alkylačního činidla jako potenciální genotoxické nečistoty ve finálním kroku není vhodným řešením. Podobně by se dalo spekulovat o použití chloroformu jako rozpouštědla ve finálním kroku. Jednak existuje reálná hrozba vzniku nečistoty Vlil a navíc chloroform patří do skupiny rozpouštědel, jejichž použití ve farmaceutických produktech je limitováno a množství je přísně kontrolováno (koncentrační limit 60ppm).

Překvapivě bylo zjištěno, že obdobnou reakci lze provádět i v acetonitrilu samotném. V našem postupu jsme tak vyloučili použití chloroformu. Reakce byla prováděna pouze v acetonitrilu, a navíc bylo sníženo množství 3-phenoxypropylbromidu na 1,25 ekvivalentu vzhledem k quinuclidinylesteru V. Uvedený postup vyžadoval sice použití energičtějších podmínek (reakce se dělá za varu rozpouštědla po dobu 2,5 až 4 hodin), které však neměly žádný negativní vliv na čistotu finálního produktu (tabulka 2 pokus 13). Studována byla také polymorfie finálního produktu. Bylo zjištěno, že výše uvedená změna podmínek neměla vliv na tvorbu krystalické formy. Krystalická forma získaná postupem 13 byla totožná s krystalickou formou, která vznikala přípravou Aclidinium bromidu uvedenou v patentu W00104118 (příklad 44, strana 40). Pro srovnání byly udělány tři nezávislé pokusy reprodukce postupu příkladu 44 z patentu W00104118 (tabulka 2, pokus 10-12*). Porovnáním záznamů práškových difraktogramů bylo zřejmé, že ve všech čtyřech pokusech se jednalo o shodnou krystalickou formu Aclidinium bromidu, dále označovanou jako forma 1.

Schéma 7

Tabulka 2

Pokus	Rozpouštědlo	ekvivalent R-Br	čistota V	Teplota/ča s	Výtěžek/ čistota I	XRPD	bod taní
10*	CHCUMeCN	5	99,6%	23 °C/72h	73 %/99,5%	forma 1	226-229 °C
11*	CHCh/MeCN	5	96,2 %	23 °C/72h	99 %/97,6%	forma 1	227-228 °C
12*	CHCh/MeCN	5	99,5%	23 °C/72h	96 %/99,5%	forma 1	227-228 °C
13	MeCN	1,25	99,9%	82 °C/4h	96 %/99,9%	forma 1	228-229 °C
‘Referenční příklady provedení dle postupu v pa	tentu WO0104	1118

Pro ověření tohoto dvoukrokového postupu přípravy Aclidinium bromidu ve větším měřítku byl postup aplikován v syntéze 50 g šarže Aclidinium bromidu. Použitím vyvinutého optimalizovaného postupu byl připraven krystalický Aclidinium bromid formy 1 v celkovém výtěžku 57 % po dvou krocích a excelentní čistotě 99,96%.

Celkový popis vynálezu, definice termínů a specifikace jednotlivých kroků, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu:

Sféricky bráněnou bází se myslí sféricky bráněný alkoxid ve formě soli s alkalickým kovem jako je například terc-butoxid, terc-pentoxid, amoxid a isopropoxid. Ve výhodném provedení byla použita sodná nebo draselná sůl terc-butoxidu, nejvýhodněji pak terc-butoxid sodný.

Transesterifikace byla prováděna v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. aromatické uhlovodíky a cyklické ethery, zejména toluen, xylen, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF), cyklopentylmethylether případně jejich směsi, ve výhodném provedení v 2-methyltetrahydrofuranu.

Na reakci bylo použito 1-1.2 ekvivalentu /?-(-)-3-quinuclidinolu III na mol methyl di(2thienyl)glykolátu VI, ve výhodném provedení 1,15 ekvivalentu III.

Reakce byla prováděna pomalým přidáváním báze do míchaného roztoku výchozích látek III a IV ve vhodném rozpouštědle. Přidávání báze se uskutečňovalo přikapáváním roztoku báze ve vhodném rozpouštědle, s výhodou se použije 1M roztok terc-butoxidu sodného v 2-methyltetrahydrofuranu. Přidávání báze bylo prováděno při teplotě 30 až 50 °C, ve výhodné provedení při teplotě 35 °C.

Samotná reakce byla prováděna v rozmezí teplot 55 až 90 °C, výhodně při teplotě 75 °C a tlaku v rozmezí 101 kPa až 40 kPa za občasného oddestilovávání methanolu z reakční směsi, po dobu 1 až 4 hodin, výhodně po dobu 2,5 hodiny či méně.

Isolací v kroku b) se rozumí vmíchání vodného roztoku anorganické kyseliny do reakční směsi ochlazené na teplotu 22 až 26 °C. Ve výhodném provedení byla jako anorganická kyselina použita kyselina chlorovodíková, respektive její vodný roztok. Pro lepší separaci může být reakční směs naředěna rozpouštědlem vhodným pro promývání získané reakční směsi a odstranění nežádoucích nečistot. Vhodným promývacím rozpouštědlem byl ethylacetát, heptan nebo toluen. Oddělením vodné fáze obsahující quinuclidinylester vzorce V ve formě soli byla odstraněna většina organických nečistot (jako nedoreagované zbytky výchozích substancí).

Vodná vrstva obsahující sůl quinuclidinylesteru vzorce V byla zalkalizována vhodnou bází na pH v rozmezí 8 až 11, výhodně 10. Mezi vhodné báze patří zejména anorganické báze typu NaOH, KOH, LiOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃. Ve výhodném provedení je jako báze použit 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Produkt byl následně naposledy extrahován extrakčním rozpouštědlem (finální/poslední extrakce) ze skupiny ethylacetát, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether, ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo použilo 2-methyltetrahydrofuran. Extrakce se prováděla v rozmezí teplot 45 až 70 °C, ve výhodném provedení při teplotě 60 °C.

Tímto způsobem byl získán produkt quinuclidinylester V o vysoké čistotě 95,0 až 99,9% (stanoveno UPLC a GC), ve výhodném provedení o čistotě vyšší než 98,5% (stanoveno UPLC a GC).

Produkt může být dále dle potřeby pročištěn krystalizací z vhodného rozpouštědla. Krystalizace quinuclidinylesteru vzorce V byla prováděna buď přímo ze zahuštěného roztoku surového produktu V po extrakci a přesušení, nebo se odpařením za sníženého tlaku získal surový produkt V, který byl rekrystalizován z roztoku rozpuštěním quinuclidinylesteru vzorce V za zvýšené teploty ve vhodném rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla byly použity acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo 2-methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether a jejich směsi, ve výhodném provední acetonitril, ethylacetát nebo 2-methyltetrahydrofuran. Krystalizace byla prováděna zchlazením nasyceného z roztoku quinuclidinylesteru V ve vhodném rozpouštědle na teplotu 0 až 30 °C.

Krystalický produkt byl isolován filtrací a sušen za atmosférického tlaku nebo za vakua při teplotách v rozmezí 23 až 50 °C. Produkt V byl po krystalizaci isolován v čistotě 99,5% až 99,9%, ve výhodném provedení výhodou o čistotě vyšší než 99,5%.

Druhým krokem syntézy Aclidinium bromidu I byla kvarternizace quinuclidinylesteru vzorce V alkylačním činidlem 3-phenoxypropyl bromidem ve vhodném rozpouštědle.

Jako vhodné rozpouštědlo byl zvolen acetonitril.

Do suspenze quinuclidinylesteru vzorce V v acetonitrilu byl pomalu přikapán 3-phenoxypropyl bromid v stechiometrickém množství, případně v mírném nadbytku alkylačního činidla v rozmezí 1,05 až 3 ekvivalenty vzhledem k quinuclidinylesteru vzorce V, ve výhodném provedení se použije 1,25 ekvivalentu alkylačního činidla.

Reakce se prováděla při teplotě varu rozpouštědla po dobu, než zareagují výchozí látky, obvykle po dobu 2 až 5 hodin, s výhodou po dobu 2,5 hodiny a méně.

Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena, zfiltrována a jemný krystalický produkt byl promyt acetonitrilem. Sušení bylo prováděno za atmosférického tlaku nebo za vakua, při teplotě 20 až 45 °C, po dobu 4 až 12 hodin. Tímto způsobem byl získán finální produkt Aclidinium bromid I ve vysokém výtěžku a čistotě 99,95% až 99,99%, ve výhodném provedení o čistotě vyšší než 99,95%.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 10*. tabulka 2)

Obrázek 2. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 11*, tabulka 2)

Obrázek 3. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 5 (pokus 12*, tabulka 2)

Obrázek 4. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 6 (pokus 13, tabulka 2)

Obrázek 5. RTG práškový záznam formy 1 z příkladu 7

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

Metoda analýzy reakční směsi transesterífikace VI alkoholem III po extrakci a po krystalizaci

Provede se kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29):

Chromatografické podmínky:

Instrument:	UPLC systém s UV/VIS nebo PDA detektorem
Chemikálie:	acetonitril R1 voda pro chromatografii R Kyselina chloristá 70% R

Kolona:

- rozměry: - stacionární fáze:

délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4.6 mm XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5 pm

- teplota: Mobilní fáze:

35 °C A: 2 ml 70% Kyseliny chloristé R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R. B: acetonitril R1

- eluce: gradient

Čas [min]	Mobilní fáze A [% V/V]	Mobilní fáze B [% V/V]
0	78	22
10	30	70
11	30	70
12	78	22
13	78	22

průtoková rychlost: 0.7 ml/min nástřik: 1,0 pl

Teplota vzorku: 18 °C

Detekce: UV, 237 nm čas: 15.0 min

Rozpouštědlo pro vzorek: dimethylsulfoxiďacetonitril R1,10:90 (v/v)

Typická retence a relativní retenční časy (referenční pík RRT 1 je Quinuclidinylester

V): Quinuclidinylester V kolem 4.0 min

Methyl di(2-thienyl)glykolát VI	RRT 1,81
Chloromethyl-quinuclidinyl ester Vlil	RRT 1,11
Di(2-thienyl)glykolová kyselina VII	RRT 1,56

Korekční faktor: di(2-thienyl)glykolová kyselina VII methyl di(2-thienyl)glykolát VI ostatní nečistoty

Pík DMSO (RT 1.6) ignorován.

0,75

0,72

0,8 -1,2 (bez korekce)

Metoda analýzy R-(-)-3-Quinuclidinolu III v reakční směsi po transesterifikaci

Provede se plynová chromatografie (2.2.28) s přímým nástřikem a Fl detekcí:

Chromatografické podmínky:

Kapilární kolona: ekvivalentní	Rxi-5Sil MS (30 m; 0,32 mm ID; 0,5 pm df) nebo
Teplotní program: Nosný plyn: Nástřik:	60 °C - 0 min, gradient 10 °C /min na 330 °C - 5 min, helium pro chromatografii R', 40 cm/s, konstantní průtok 1 μΙ
Injektor: Detektor:	splitovací poměr 10:1, 250 °C FID, 340 °C

orientační retenční časy (RT) a relativní retenční čas (RRT): RT RRT

3-quinuclidinol III 7,5 min 0,33 min quinuclidinylester V 22,5 min

Hodnocení:

Obsah nečistot v % se hodnotí metodou vnitřní normalizace ploch píku podle následujícího vzorce:

xlOO

Xi plocha píku nečistoty na chromatogramu zkoušeného vzorku

Σχ_ζ součet všech ploch na chromatogramu zkoušeného vzorku s vynecháním píku rozpouštědla

Metoda analýzy Aclidinium bromidu I

Kapalinová chromatografie (Ph.Eur. 2.2.29)'.

Chromatografícké podmínky:

Instrument:	UPLC systém s UV/VIS nebo PDA detektorem
Chemikálie:	aceton itril R1 voda pro chromatografii R Kyselina chloristá 70% R

Kolona:

- rozměry: - stacionární fáze:	délka = 100 mm, vnitřní průměr = 4,6 mm XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5 pm
- teplota: Mobilní fáze:	35 °C A: 2 ml 70% Kyseliny chloristé R je rozpuštěno v 1000 ml vody pro chromatografii R. B: acetonitril R1
- eluce:	gradient

Čas [min]	Mobilní fáze A [% VA/]	Mobilní fáze B [% VA/]
0	78	22
10	30	70
11	30	70
12	78	22
13	78	22

průtoková rychlost: 0.7 ml/min nástřik:

1.0 pl

Teplota vzorku:

Detekce: čas:

18°C

UV, 220 nm

15.0 min

Rozpouštědlo pro vzorek: dimethylsulfoxiďacetonitril R1,10:90 (v/v)

Typická retence a relativní retenční časy (referenční pík RRT 1 je Aclidinium bromid

I):

Aclidinium bromid I kolem 6.9 min

3-phenoxypropyl-quinuclidinol	RRT 0,49
Quinuclidinylester V	RRT 0,59
chloromethyl-quinuclidinyl ester Vlil	RRT 0,66
di(2-thienyl)glykolová kyselina VII	RRT 0,92
methyl di(2-thienyl)glykolát VI	RRT 1,06
3-phenoxypropyl bromid	RRT 1,44

Korekční faktor: 3-phenoxypropyl-quinuclidinol 1,28

3-phenoxypropyl bromid 0,74 ostatní nečistoty

0,8 - 1,2 (bez korekce)

Pík DMSO (RT 1.6) ignorován.

RTG prášková difrakce:

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A = 0,1542 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku, vzorek nebyl před měřením upravován. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 14°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Příprava quinuclidinylesteru V

Příklad 1 (Referenční příklad, provedení dle postupu v patentu EP 2 130 830)

Do suspenze R-(-)-3-quinuclidinolu III (63 mg, 0.5mmol) v suchém toluenu (5 ml) byl přidán čerstvý ethoxid sodný (43 mg, 1,2ekvivalentu) a methyl di(2-thienyl)glykolát VI (200 mg, 1,2 ekvivalentu) pod inertní atmosférou argonu. Reakční směs byla po dobu 2,5 hodiny zahřívána (1 hodinu při 70 až 80 °C a 1,5 hodiny při teplotě 80 až 95 °C). Azeotropická směs tvořena toluenem a vedlejším produktem reakce, methanolem byla přitom částečně oddestilována (1,5ml). Když vnitřní teplota dosáhla 110 až 115 °C byly oddestilovány další 2 ml. Byly přidány 4 ml suchého toluenu a destilace pokračovala. Zahřívání bylo ukončeno po oddestilování 3 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena v ledové koupeli a byly přidány 2 ml etheru a 2 ml vody. Vzniklé dvě vrstvy byly rozděleny, a vodní vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické frakce byly promyty vodou a 1N vodním roztokem methasulfonové kyseliny. Spojené vodné fáze byli ochlazené v ledové koupeli na 0 °C a zbazifikovány koncentrovaným vodním roztokem uhličitanu draselného. Vodní fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla ještě promyta vodou, solankou a přesušena za pomoci síranu sodného a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku surového produktu 91,4 mg (čistota 99,7%) ve výtěžku 53 %. (v patentu EP 2 130 830 uvedeno: 104 mg surového produktu ve výtěžku 60%, čistota neuvedena).

Příklad 2 (postup přípravy quinuclidinylesteru V pokusy 1 až 4 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g methyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g R-(-)-3-quinuclidinolu III (1,15ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřáta na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok terc-butoxidu (dle tabulky 1 sodný nebo draselný) v MeTHF (0,5 ekvivalentu) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřáta na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu uvedenou v tabulce 1. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, methanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 ml ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HCI (50ml). Oddělena organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25ml 2M HCI. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 a následně extrahovány 3 krát s dichlormethanem. Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. K surovému produktu bylo přidáno 10 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Krystalický produkt byl zfiltrován a sušen za vakua při teplotě 23 °C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 3 (postup přípravy quinuclidinylesteru V pokusy 5 až 7 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g methyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g R-(-)-3-quinuclidinolu III (1,15ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřáta na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok terc-butoxidu sodného v MeTHF (množství báze specifikováno v tabulce 1) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřáta na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu uvedenou v tabulce 1. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, methanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 ml ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HCI (50 ml). Oddělená organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25 a 15 ml 2M HCI. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 a následně extrahovány 3 krát s chloroformem. Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku. K surovému produktu bylo přidáno 40 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla rozpuštěná za varu rozpouštědla. Poté byl roztok ponechán zchladnout na 23 °C a následně ponechán krystalovat při teplotě -10 °C bez míchaní. Krystalický produkt byl zfiltrován a sušen za vakua při teplotě 23 °C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 4 (postup přípravy quinuclidinvlesteru V pokusy 8 a 9 tabulky 1)

Do baňky bylo naváženo 1,5 g methyl di(2-thienyl)glykolátu VI (5,9 mmol), 0,86 g R-(-)-3-quinuclidinolu III (1,15 ekvivalentu) a pod inertní atmosférou argonu bylo přidáno 20 ml MeTHF. Reakční směs byla zahřáta na 35 °C a během 20 minut byl do míchající se reakční směsi přikapán 1M roztok terc-butoxidu sodného v MeTHF (1 ekvivalent báze, 0,57 g terc-butoxidu sodného v 6 ml MeTHF) pod inertní atmosférou argonu. Po přidání báze byla na baňku nainstalována destilační aparatura a reakční směs byla postupně zahřáta na 80 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu 2,5 hodiny. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku oddestilovaná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, methanolem. Celkově bylo oddestilováno 5 až 10 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 23 °C, naředěna 20 ml ethylacetátu a vlita do vychlazeného 2M HCI (50 ml). Oddělena organická fáze byla ještě 2 krát promyta 25 a 15 ml 2M HCI. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným a opatrným přidáním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 a následně extrahovány při teplotě 50 až 60 °C s MeTHF (100ml) případně ethylacetátem (150 ml). Po oddělení byla vodná fáze ještě dvakrát extrahována vybraným rozpouštědlem (50 ml). Spojené organické frakce byly sušeny síranem sodným a zahuštěny za sníženého tlaku a teploty 50 °C na objem 50 ml v případě použití MeTHF respektive 100 ml v případě použití ethylacetátu (doprovázeno krystalizací produktu). Poté byl roztok, respektive suspenze ochlazena na teplotu 23 °C a dále ponechán krystalovat při teplotě -10 °C. Krystalický produkt byl zfiltrován a sušen za vakua při teplotě 23°C. Výtěžky a čistoty produktů jsou uvedeny v tabulce 1.

Kvarternizace quinuclidinvlesteru V 3-phenoxypropyl bromidem

Příklad 5 (Referenční příklady provedení dle postupu v příkladu 44 patentu WQ0104118, schéma 7, tabulka 2, pokusy 10* až 12*)

Quinuclidinylester V (0,70g, 2 mmol, čistota 99,6%) byl suspendován ve směsi rozpouštědel chloroform (20 ml) a acetonitril (13 ml). Do míchající se suspenze bylo přikapáno 1,58 ml 3-phenoxypropyl bromidu (5 ekvivalentu) a směs byla míchána za teploty 23 °C po dobu 72 hodin v inertní atmosféře dusíku. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. K odparku bylo přidáno 20 ml etheru a směs byla míchána po dobu 30 minut. Poté byl produkt zfiltrován, promyt etherem a sušen pod proudem dusíku. Bylo získáno 0,82 g Aclidinium bromidu ve výtěžku 73 % jako bílé krystalické látky formy 1 o bodu tání 226 až 229 °C a čistotě 99,5%. Stejným postupem byly provedeny i pokusy 11* a 12*, čistota výchozího quinuclidinylesteru V jako i produktů, výtěžky reakcí a body tání produktů jsou uvedeny v tabulce 2.

RTG prášková difrakce - Difrakční píky formy 1

Pos. [°2Th.]	d-spacing [nm]	Rel. Int. [%]
7,74	1,1407	100,0
8,08	1,0937	9,9
10,44	0,8465	20,9
11,97	0,7391	16,9
12,84	0,6891	11,6
13,24	0,6683	30,1
13,84	0,6394	30,0
14,45	0,6125	5,1
15,52	0,5704	8,1
16,19	0,5471	5,5
16,59	0,5339	10,4
17,07	0,5189	15,0
17,50	0,5064	6,4
17,98	0,4928	8,0
18,48	0,4799	11,4
19,04	0,4658	22,1
20,00	0,4437	15,7
20,41	0,4348	13,0
20,60	0,4309	25,0
20,96	0,4235	17,2
21,34	0,4161	36,7
21,50	0,4130	28,8
21,60	0,4111	39,9
22,30	0,3983	19,6
22,64	0,3925	5,4
23,25	0,3822	17,7
23,59	0,3768	10,4
23,75	0,3743	6,1
24,37	0,3649	24,8
25,42	0,3502	11,4
25,82	0,3448	30,1
26,30	0,3386	19,2
27,01	0,3299	6,5
27,68	0,3220	13,3
28,56	0,3123	5,1
28,80	0,3097	6,0
29,38	0,3037	22,4
31,01	0,2881	12,6
31,56	0,2833	7,2
33,29	0,2689	5,6
33,78	0,2651	7,6

I 34,50 I 0,2598 | 10,1

RTG záznamy krystalových forem jsou uvedeny v příloze na obrázku 1 až 3.

Příklad 6 (Příklad provedení schéma 7, tabulka 2, pokus 13)

Quinuclidinylester V (0,5 g, 1,43 mmol, čistota 99,99%) byl suspendován acetonitrilu (10 ml). Do míchající se suspenze bylo přikapáno při teplotě 23 °C 0,28 ml 3-phenoxypropyl bromidu (1,25 ekvivalentu). Reakční směs byla zahřáta k bodu varu rozpouštědla a za refluxu míchána v inertní atmosféře dusíku po dobu 4 hodin. Poté byla reakční směs volně ochlazena na teplotu 23 °C a míchána ještě 48 hodin při teplotě 23 °C. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a bílý krystalický produkt byl promyt minimálním množstvím acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 23 °C po dobu 4 hodin. Byl získán jemný bílý krystalický materiál ve výtěžku 96%, čistotě 99,99% a bodu tání 228 až 229 °C. Srovnání RTG záznamu vzorku s RTG záznamy vzorků pocházejících z reprodukce příkladu 44 z patentu W00104118 (příklady provedení 1 až 3, tabulka 2) potvrdily stejnou krystalovou strukturu formu 1. RTG záznam získané krystalové formy 1 je uveden v příloze na obrázku 4.

Příprava 50q šarže Aclidinium bromidu I

Příklad 7

Příprava quinuclidinylesteru V

Do 2000ml reaktoru bylo přeneseno 50,0 g methyl di(2-thienyl)glykolátu VI (0,197 mol), 27,5 g R-(-)-3-quinuclidinolu III (1,1 ekvivalentu) a pod inertní atmosférou dusíku bylo přidáno 500 ml suchého MeTHF. Reakční směs byla zahřáta na 35 °C a během 40 minut byl do míchající se reakční směsi pod inertní atmosférou dusíku přikapán 1M roztok terc-butoxidu sodného v MeTHF (1 ekvivalent báze, 18,9 g terc-butoxidu sodného v 197 ml MeTHF). Po přidání báze byla reakční směs během 30 minut zahřáta na 75 °C (70 °C interní teplota reakční směsi) a při této teplotě dále míchána po dobu 2,5 hodiny. Během této doby byla průběžně za sníženého tlaku (68 kPa) oddestilováváná azeotropická směs tvořena MeTHF a vedlejším produktem reakce, methanolem. Celkově bylo oddestilováno 400 ml azeotropické směsi. Reakční směs byla během 25 minut ochlazena na 22 °C a během dalších 15 minut bylo přikapáno 490 ml 2M roztoku HCI tak, aby teplota • ^β ’· * * t- e· β · » “ ’ * « e ···· ·· ··· ·· ··· reakční směsi nepřesáhla 26 °C. Pro snadnější separaci vrstev bylo do směsi přilito ještě 200 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze byla ještě 2 krát promyta 150ml 2M roztoku HCI. Spojené vodné frakce byli zbazifikované postupným přikapáváním 2M roztoku uhličitanu sodného do pH 10 (450 ml) při teplotě 23 °C. Poté bylo do směsi přilito 700 ml MeTHF a směs byla zahřátá na 58 °C a míchána 15 minut. Oddělená vodní vrstva byla ještě 2x extrahována s MeTHF (350 ml) při teplotě 50 °C. Organické frakce byly spojeny a azeotropickou destilací za sníženého tlaku (57 kPa) a teploty 58 až 61 °C bylo oddestilováno 650ml směsi MeTHF a vody. Zahuštěný roztok (1200 ml) byl postupně ochlazen na -8 °C během 1 hodiny a dále ještě 1 hodinu ponechán krystalovat při teplotě -8 °C. Krystalický produkt byl zfiltrován promyt 2x100 ml MeTHF a sušen za vakua při teplotě 45 °C po dobu 48 hodin. Tímto způsobem bylo získáno 39,8 g quinuclidinylesteru V ve formě světlehnědých krystalků o čistotě 99,95% ve výtěžku 58 %.

Kvarternizace quinuclidinylesteru V 3-phenoxypropyl bromidem

Quinuclidinylester V (32 g, 0,0916 mol) byl suspendován v 500 ml suchého acetonitrilu. Do míchající se suspenze bylo přikapáno 18 ml 3-phenoxypropyl bromidu (1,25 ekvivalentu) při 23 °C pod inertní atmosférou dusíku. Reakční směs byla zahřátá k bodu varu rozpouštědla a za refluxu míchána v inertní atmosféře dusíku po dobu 2,5 hodiny. Poté byla reakční ponechána volně chladnout na teplotu 23 °C a míchána ještě 12 hodin při teplotě 23 °C. Krystalický produkt byl zfiltrován a promyt 200 ml acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Tímto způsobem bylo získáno 50,53 g Aclidinium bromidu ve formě jemných bílých krystalků formy 1 ve výtěžku 98% a čistotě 99,96% a bodu tání 227 až 228 °C. Srovnání RTG záznamu vzorku s RTG záznamy vzorků pocházejících z reprodukce příkladu 44 z patentu W00104118 (příklady provedení 1 až 3, tabulka 2) potvrdilo stejnou krystalovou strukturu formy 1. RTG záznam získané krystalové formy je uveden v příloze na obrázku 5. Z analýzy koncentrace zbytkových rozpouštědel (acetonitril 81ppm; ethylacetát <50ppm; MeTHF <50ppm) a vody (<0,05 %) vyplývá, že se jedná o bezvodou formu.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob výroby Aclidinium bromidu vzorce I o vysoké čistotě,

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) přípravu quinuclidinylesteru vzorce V

transesterifikací methyl di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI se R-(-)-3quinuclidinolem vzorce III

VI

v přítomnosti stericky bráněné báze vybrané ze skupiny alkalických solí rozvětveného C3 až C5 alkoxidu v inertním rozpouštědle,

b) isolace quinuclidinylesteru vzorce V

c) kvarternizaci quinuclidinylesteru phenoxypropyl bromidem v inertním bromidu.

vzorce V alkylačním činidlem 3rozpouštědle za vzniku Aclidinium.
2. Způsob výroby Aclidinium bromidu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku a) jako stericky bráněná báze zvolí ze skupiny sodné nebo draselné soli terc-butoxidu, terc-pentoxidu, amoxidu, a isopropoxidu.
3. Způsob výroby podle nároku 2 vyznačující se tím, že stericky bráněná báze je sodná nebo draselná sůl terc-butoxidu.
4. Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije stericky bráněná báze v rozmezí 0,5 až 1 ekvivalentu vzhledem k methyl di(2-thienyl)glykolátu vzorce VI.
5. Způsob výroby podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se v kroku a) použijí jako vhodná inertní rozpouštědla aromatické uhlovodíky a cyklické ethery, zejména toluen, xylen, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyklopentylmethylether případně jejich směsi.
6. Způsob výroby podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se v kroku a) použije ve výhodném provedení v 2-methyltetrahydrofuran.
7. Způsob výroby podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se transesterifikace provádí při teplotě v rozmezí 55 až 90 °C.
8. Způsob výroby podle nároku 7 vyznačující se tím, že se transesterifikace provádí za tlaku v rozmezí 101 kPa až 40 kPa za současného oddestilovávání vzniklého methanolu.
9. Způsob výroby Aclidinium bromidu vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že isolace v kroku b) - po případném naředění extrakčním rozpouštědlem, zahrnuje:

- smísení reakční směsi z kroku a) s vodným roztokem anorganické kyseliny;

- extrakci vodné fáze extrakčním rozpouštědlem;

- alkalizaci vodné fáze anorganickou bází na pH 9 až 11;

- extrakci produktu do finálního extrakčního rozpouštědla a zahuštění směsi

- krystalizaci surového quinuclidinylesteru vzorce V z krystalizačního rozpouštědla.
10 .Způsob výroby podle nároku 9 vyznačující se tím, že se jako finální extrakční rozpouštědlo použije ethylacetát, 2-methyltetrahydrofuran nebo jejich směsi.
11 .Způsob výroby podle nároku 9 až 10 vyznačující se tím, že se jako finální extrakční rozpouštědlo použije 2-methyltetrahydrofuran.
12 . Způsob výroby podle nároku 9 vyznačující se tím, že se jako krystalizační rozpouštědlo použije acetonitril, ethylacetát, 2-methyltetrahydrofuran nebo případně jejich směsi.
13 .Způsob výroby podle nároku 9 a 12 vyznačující se tím, že se jako krystalizační rozpouštědlo použije 2-methyltetrahydrofuran.
14 .Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že vhodným inertním rozpouštědlem pro kvarternizaci v kroku c) je acetonitril.
15 . Způsob výroby podle nárok 14 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla po dobu 2 až 5 hodin, s výhodou po dobu 2,5 hodiny.
16 . Způsob výroby podle nároků 14-15 vyznačující se tím, že se pro kvarternizaci použije 3-phenoxypropyl bromid v stechiometrickém množství, případně v mírném nadbytku v rozmezí 1,05 až 3 ekvivalenty vzhledem k quinuclidinylesteru vzorce V, s výhodou 1,25 ekvivalentu alkylačního činidla.
17 . Způsob výroby Aclidinium bromidu vzorce I podle nároků 1 až 16 poskytující Aclidinium bromid ve vysokém výtěžku a čistotě 99,95 % až 99,99 %, s výhodou o čistotě vyšší než 99,95 %.