KR20180093995A - 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 - Google Patents
푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180093995A KR20180093995A KR1020187019456A KR20187019456A KR20180093995A KR 20180093995 A KR20180093995 A KR 20180093995A KR 1020187019456 A KR1020187019456 A KR 1020187019456A KR 20187019456 A KR20187019456 A KR 20187019456A KR 20180093995 A KR20180093995 A KR 20180093995A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbamate
- trans
- aminocyclohexyl
- solution
- fumargil
- Prior art date
Links
- 150000002284 fumagillol derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 11
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 claims 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- -1 amino-alkyl fumarate Chemical class 0.000 abstract description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 C[C@]1([C@@](CC=C(C)C)C1)C(C(*)C(CC1)OC(N[C@]2CC[C@@](*)CC2)=O)[C@]11OC1 Chemical compound C[C@]1([C@@](CC=C(C)C)C1)C(C(*)C(CC1)OC(N[C@]2CC[C@@](*)CC2)=O)[C@]11OC1 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZUVMIWXMLLTGHX-UHFFFAOYSA-N C(N)(O)=O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound C(N)(O)=O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O ZUVMIWXMLLTGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010904 focused beam reflectance measurement Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000957776 Escherichia coli O157:H7 Mannose-1-phosphate guanylyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000957777 Escherichia coli O157:H7 Mannose-1-phosphate guanylyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N Fumagillol Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(O)CCC21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N OC(c(ccc1ccccc11)c1O)=O Chemical compound OC(c(ccc1ccccc11)c1O)=O SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N fumagillol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](C1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)C[C@@]21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 2-naphthoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QHIBGMPAPSVCSX-UHFFFAOYSA-N benzene;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.C1=CC=CC=C1 QHIBGMPAPSVCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/26—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 개시내용은 아미노알킬푸마길롤 카바메이트의 염 및 다형체(예컨대, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 및 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염)에 관한 것이다. 다형체는 다른 방법들 중에서도 X선 분말 회절, 시차 주사 열량측정법, 및 열 중량 분석에 의해 특징화된다. 다형체 및 염은 푸마길롤 유도체(예컨대, 중합체 접합 푸마길롤 유도체) 제조에서 중간체로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 각종 질환 및 병태, 예컨대, 암 치료용 치료제로서도 사용될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 12월 10일 출원된 미국 가특허 출원 시리얼 번호 62/265,675에 대한 우선권의 이점을 주장한다.
본 개시내용의 기술분야
본 출원은 아미노알킬푸마길롤 카바메이트의 염 및 다형체(예컨대, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 및 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염)에 관한 것이다. 본 출원의 염 및 다형체는 푸마길롤 유도체(예컨대, 중합체 접합 푸마길롤 유도체)의 제조에서 안정적인 중간체로서, 또는 치료제로서 유용하다.
푸마길린은 항미생물제 및 항원생동물제로서 사용되어 온 소형 분자이다. 푸마길린의 임상적 적용 및 푸마길롤 유도체의 임상적 적용은 독성에 의해 제한되어 왔다. 요법용 푸마길린 접합 중합체 형성을 위해서는 (예컨대, 아민 변형된 푸마길롤과 푸마길롤 상의 에폭시드와의 반응에 의해) 쉽게 자기 축합되지 않거나, 가수분해되지 않는, 하나 이상의 안정적이고, 순수한, 푸마길린 유도 중간체의 존재가 요구된다. 더욱이, 중합체 골격 공유 결합된 불순물은 제거하기가 어려울 수 있다.
요약
본 개시내용은 푸마길롤의 순수하고, 안정적인 유도체(예컨대, 화학식 I 및 화학식 II)에 관한 것이다. 유도체는 중합체 결합 푸마길롤 접합체를 제조하기 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 유도체는 직접 치료제로서 사용될 수 있다.
본 출원은 아미노알킬푸마길롤 카바메이트의 염, 예컨대, (1R,4r)-4-(((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카보닐)아미노)사이클록헥산-1-아미늄 벤젠술포네이트로도 공지되어 있는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염, 및 (1R,4r)-4-(((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카보닐)아미노)사이클록헥산-1-아미늄 1-하이드록시-2-나프토에이트로도 공지되어 있는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 두 염 모두의 안정적이고, 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 본원에서 제공되는 염 및 다형체는 안정적이고, 푸마길롤 유도체(예컨대, 중합체 접합 푸마길롤 유도체) 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다. 결국 상기 유도체는 다수의 질환 치료에서 치료제로서 유용하다. 추가로, 염 및 다형체는 직접 치료제로서 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)을 기술한다:
한 측면에서, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 다형체(예컨대, I형, II형, III형, 및 IV형)을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 및 18.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(II형)를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형 다형체는 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바, 약 178℃에서의 발열 이벤트 개시 및 약 188℃에서의 피크를 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형 다형체는 열 중량 분석/시차 열 분석(TG/DTA: thermogravimetric analysis/differential thermal analysis)에 의해 측정된 바, 약 181℃에서의 발열 개시 및 약 189℃에서의 피크를 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 도 5a 또는 6a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.1, 8.6, 및 16.4°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(I형)를 제공한다. 일부 실시양태에서, I형은 도 5b 또는 6b에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 8.3, 12.8 및 15.7°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(III형)를 제공한다. 일부 실시양태에서, III형은 도 5c 또는 6c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.1, 7.3 및 14.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(IV형)를 제공한다. 일부 실시양태에서, IV형은 도 5d 또는 6d에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염(화학식 II)을 기술한다:
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염(화학식 II)의 다형체(예컨대, A형)을 기술한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.6, 8.9, 및 15.4도 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 다형체(A형)를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, A형은 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바, 약 182℃에서의 흡열 개시 및 약 186℃에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, A형은 열 중량 분석/시차 열 분석(TG/DTA)에 의해 측정된 바, 약 186℃에서의 피크와 함께 약 181℃에서의 흡열 개시 및 약 191℃에서의 발열 (피크)을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
(i) 단계 1: 임의적으로 MTBE를 함유하는 메탄올 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 단계 2: 임의적으로, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)을 용액에 첨가하는 단계;
(iii) 단계 3: 임의적으로, 용액으로 결정화된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 분리시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1 이후이지만, 단계 2 이전에 임의적 단계 1A 및/또는 1B를 추가로 포함한다:
단계 1A: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계;
단계 1B: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 추가의 MTBE를 첨가하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 2 이후이지만, 임의적 단계 3 이전에 임의적 단계 2A 및/또는 2B를 추가로 포함한다:
단계 2A: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계;
단계 2B: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 MTBE를 첨가하는 단계.
하나 이상의 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1, 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은
(i) 단계 1': 벤젠술폰산(예컨대, tert-부틸 메틸 에테르 또는 에틸 아세테이트 중의 벤젠술폰산 용액)을 용매(예컨대, tert-부틸 메틸 에테르, 메탄올, tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 조합, 또는 에틸 아세테이트) 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 용액에 첨가하는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체의 반응성 결정화 방법을 제공한다. 첨가를 통해 침전물이 형성될 수 있고, 이어서, 이를 (예컨대, 여과에 의해) 단리시킨다. 이어서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산을 포함하는 침전물을 상기 추가의 재결정화를 위해 단계 1에서와 같이 용매 중에 재용해시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 상기 기술된 바와 같이, 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 및 단계 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1', 단계 1B, 단계 1A, 단계 2, 단계 2B, 단계 2A, 및 단계 3을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 벤젠술폰산은 적절한 용매(예컨대, MTBE, 메탄올 또는 그의 조합) 중의 용액으로서 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 용액의 용액에 첨가된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 1A, 1B, 2A 및 2B 중 어느 하나 또는 그의 조합의 추가가 생성된 다형체의 수율을 증가시킬 수 있고/거나, 순도를 개선시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
AA는 자연적으로 발생된 또는 비천연 아미노산이고, x는 1 내지 약 450 범위의 정수이고, y는 1 내지 약 30 범위의 정수이고, n은 1 내지 약 50 범위의 정수이다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기 화합물 1일 수 있다:
일부 실시양태에서, 본 방법은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
x, y, 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같고, LG는 이탈기(예컨대, 파라-니트로페닐)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 에틸 아세테이트로부터의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 결정화를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질환 치료를 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 고도로 순수한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 다형체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 다형체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 다형체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 A형 다형체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에서 제공되는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 및 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 다형체는 상응하는 유리 염기, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트보다 더욱 안정적이고, 유리 염기보다 더 높은 순도로 단리될 수 있다. 더욱이, 다형체(예컨대, II형)는 헤미-타르트레이트 염을 비롯한 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 특정의 다른 산 염보다 더욱 안정적이다. 본원에서 제공되는 염 및 다형체는 그의 증가된 순도 및 개선된 안정성 때문에, 중합체 접합 푸마길롤 유도체의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있다. 이어서, 중합체 접합체는 질환, 예컨대, MetAP2와 관련된 질환 치료용 치료제로서 사용될 수 있다. 추가로, 염 및 다형체는 치료제로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 MetAP2의 활성을 억제 또는 감소시키기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 다형체의 용도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, MetAP2의 활성 억제제는 질환, 예컨대, 암의 개시 및 발생에 영향을 줄 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 질환 치료를 필요로 하는 피험체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 치료 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 질환 치료용 의약 제조에서 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질환 치료용 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
질환은 예를 들어, 암 또는 대사성 질환일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 출원이 속하는 분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 교시에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기술된다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에서 인용된 참고문헌이 본 출원에 대한 선행 기술인 것으로 인정되는 것은 아니다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 조정할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의되지 않는다. 본원에 개시된 기술에 관한 추가의 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명을 읽을 때 당업자에게 자명해질 것이다.
도 1a는 참조 스펙트럼(하단)과 함께 화학식 I(푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염)의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼(상단)을 보여주는 것이다.
도 1b는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 1c는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 상단의 트레이스이고, DTA 플롯은 하단의 트레이스이다.
도 2a는 도 1a와 동일한 참조 스펙트럼(하단)과 함께 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼(상단)을 보여주는 것이다.
도 2b는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 2c는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 상단의 트레이스이고, DTA 플롯은 하단의 트레이스이다.
도 3a는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제1 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3b는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제2 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3c는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제3 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4a는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제1 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4b는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제2 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4c는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제3 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5a는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5b는 화학식 I의 I형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5c는 화학식 I의 III형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5d는 화학식 I의 IV형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 6a는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 2, 3, 4, 5, 6 및 7에 제시되어 있다.
도 6b는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 I형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 1에 제시되어 있다.
도 6c는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 III형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 9에 제시되어 있다.
도 6d는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 IV형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 10에 제시되어 있다.
도 7은 화학식 I 뿐만 아니라, 용매 불순물의 1H NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 8은 화학식 I의 II형 다형체의 SXRD 분석에 의한 단분자 도면을 보여주는 것이다.
도 9는 화학식 I의 HPLC 분석을 보여주는 것이다.
도 10a는 아세토니트릴로부터 결정화된, 화학식 II(푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염)의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10b는 에틸 아세테이트로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10c는 메틸 에틸 케톤으로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10d는 테트라하이드로푸란으로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10e는 선택된 피크와 함께, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 11은 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 12는 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 좌측에서 우측으로 아래로 경사져 있고, DTA 플롯은 좌측에서 우측으로 위로 경사져 있다.
도 13은 화학식 II의 1H NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 14a는 모액으로부터 채취된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 하이드록시나프토에이트 염(화학식 II)의 HPLC 분석을 보여주는 것이다. 동일한 플롯이 더 낮은 저해상도(상단) 및 더 높은 고해상도(하단)로 제시되어 있다.
도 14b는 고체 화합물로부터 채취된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 하이드록시나프토에이트 염(화학식 II)의 HPLC 분석을 보여주는 것이다. 동일한 플롯이 더 낮은 저해상도(상단) 및 더 높은 고해상도(하단)로 제시되어 있다.
도 15a는 농도 함수로서 화학식 I이 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15b는 농도 함수로서 화학식 I이 외투층 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15c는 농도 함수로서 화학식 I이 미만성 거대 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15d는 농도 함수로서 화학식 I이 골수종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 1b는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 1c는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 상단의 트레이스이고, DTA 플롯은 하단의 트레이스이다.
도 2a는 도 1a와 동일한 참조 스펙트럼(하단)과 함께 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼(상단)을 보여주는 것이다.
도 2b는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 2c는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 상단의 트레이스이고, DTA 플롯은 하단의 트레이스이다.
도 3a는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제1 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3b는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제2 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 3c는 쿨링-1로서 본원에 기술된 냉각 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제3 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4a는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제1 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4b는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제2 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 4c는 안티졸-1인 본원에 기술된 반용매 방법에 의해 제조된 화학식 I의 II형 다형체의 제3 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5a는 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5b는 화학식 I의 I형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5c는 화학식 I의 III형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 5d는 화학식 I의 IV형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 6a는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 II형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 2, 3, 4, 5, 6 및 7에 제시되어 있다.
도 6b는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 I형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 1에 제시되어 있다.
도 6c는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 III형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 9에 제시되어 있다.
도 6d는 선택된 피크와 함께 화학식 I의 IV형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 피크 목록은 표 10에 제시되어 있다.
도 7은 화학식 I 뿐만 아니라, 용매 불순물의 1H NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 8은 화학식 I의 II형 다형체의 SXRD 분석에 의한 단분자 도면을 보여주는 것이다.
도 9는 화학식 I의 HPLC 분석을 보여주는 것이다.
도 10a는 아세토니트릴로부터 결정화된, 화학식 II(푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염)의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10b는 에틸 아세테이트로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10c는 메틸 에틸 케톤으로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10d는 테트라하이드로푸란으로부터 결정화된, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 10e는 선택된 피크와 함께, 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 11은 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 DSC 곡선을 보여주는 것이다.
도 12는 화학식 II의 A형 다형체의 샘플의 TG/DTA 플롯을 보여주는 것이다. TG 플롯은 좌측에서 우측으로 아래로 경사져 있고, DTA 플롯은 좌측에서 우측으로 위로 경사져 있다.
도 13은 화학식 II의 1H NMR 스펙트럼을 보여주는 것이다.
도 14a는 모액으로부터 채취된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 하이드록시나프토에이트 염(화학식 II)의 HPLC 분석을 보여주는 것이다. 동일한 플롯이 더 낮은 저해상도(상단) 및 더 높은 고해상도(하단)로 제시되어 있다.
도 14b는 고체 화합물로부터 채취된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 하이드록시나프토에이트 염(화학식 II)의 HPLC 분석을 보여주는 것이다. 동일한 플롯이 더 낮은 저해상도(상단) 및 더 높은 고해상도(하단)로 제시되어 있다.
도 15a는 농도 함수로서 화학식 I이 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15b는 농도 함수로서 화학식 I이 외투층 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15c는 농도 함수로서 화학식 I이 미만성 거대 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 15d는 농도 함수로서 화학식 I이 골수종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
상세한 설명
본 출원의
다형체
본 개시내용은 아미노알킬푸마길롤 카바메이트의 염(예컨대, 벤젠술폰산 염 및 하이드록시나프토에이트 염) 및 그의 다형체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I) 및 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염(화학식 II)의 결정질 다형체를 기술한다. 화학식 I의 결정질 다형체는 I형, II형, III형, 또는 IV형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 다형체는 II형이다. 일부 실시양태에서, 다형체는 용매화물이다. 본 개시내용은 또한 화학식 II의 다형체 A형을 제공한다. 본원에 기술된 결정질 다형체는 중합체 접합 푸마길롤 유도체의 합성에서 중간체로서, 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 고도로 순수한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 고도로 순수하고, 예컨대, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 99.5%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 초과의 순도를 가진다. 화학식 I 또는 II의 화합물(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염, 또는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염)은 결정화를 통해 고순도(예컨대, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 99.5%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 초과의 순도)로 제조될 수 있다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 유리 염기(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 유리 염기), 또는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트)의 특정의 다른 염을 이용하여 고순도로 화합물, 예컨대, 화학식 I 또는 II의 화합물을 고순도로 수득하기 어려울 수 있으며, 그 이유는 예를 들어, 유리 염기의 자기 축합의 결과로서 불순물이 상당량 존재하기 때문이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 I 또는 II의 다형체는 용매화물을 포함한다. 용매화물 중에 존재하는 용매는 예를 들어, 그로부터 다형체가 결정화되는 것인 유기 용매, 또는 물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 물 또는 MTBE일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 다형체는 10% 미만의 용매, 예컨대, MTBE(예컨대, <5%, <4%, <3%, <2%, 또는 <1% 용매)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 다형체는 1% 미만의 물(예컨대, <0.5%, <0.4%, <0.3%, <0.2%, 또는 <0.1%)을 함유한다. MTBE 이외에도, 용매는 재결정화 공정에서 사용되는 유기 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트일 수 있다.
본원에서 정의되는 바, "XRPD" 또는 "XPD"는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction)을 의미하는 것으로 이해된다. 약어 "DSC"는 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry)을 의미하는 것으로 이해된다. 약어 "TG"는 열중량분석법(thermogravimetry)을 의미하는 것으로 이해된다. 약어 "DTA"는 시차 열 분석(differential thermal analysis)을 의미하는 것으로 이해되고, "TG/DTA"는 열중량분석법/시차 열 분석을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 정의되는 바, "GMP"는 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice)을 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바, "MTBE"는 tBME로도 공지되어 있는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다.
본원에서 정의되는 바, "순수한"이란, 화합물이 화학적 구성상 균일하다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 순수한 화합물은 주목할 만한 양으로, 예컨대, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만으로 또 다른 화학적 구성의 분자를 함유하지 않는다는 것으로 이해된다. 일부 경우에서, 순도는 임의 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, MTBE 및 에틸 아세테이트, 및 무기 용매, 예컨대, 물)를 배제하고 측정된다.
본원에서 정의되는 바, "안정적인" 또는 "안정성"은 화합물이 일정 기간 동안에 걸쳐 순수한 상태 그대로 유지될 수 있는 능력에 관한 것이다. 안정적인 화합물은 장기간 보관(예컨대, 1개월 초과, 6개월 초과, 또는 1년 초과)에도 불구하고 그의 순도를 유지하는 (예컨대, 원치않는 화학적 화학식의 분자를 가지지 않는) 것일 수 있다. 안정적인 화합물은 또한 예컨대, 고온 또는 다습과 같은 조건에도 불구하고 순수한 상태로 그대로 유지되는 화합물일 수 있다.
화학식 I:
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염
I형, 화학식 I
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 I형은 예를 들어, 50℃에서 아세토니트릴로부터, 및 예를 들어, 약 5℃에서 디클로로메탄으로부터 결정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 I형은 XRPD에 의해 측정된 바, 약 6.1, 8.6, 및 16.4°2θ에서 피크를 가진다. 예를 들어, 화학식 I의 I형은 약 6.1, 8.6, 12.3, 16.4, 17.4, 및 18.4°2θ에서 피크를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 I형은 약 6.1, 8.6, 10.7, 12.3, 16.4, 17.4, 18.4, 20.5, 및 23.8°2θ에서 피크를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 I형은 약 6.1, 8.6, 10.7, 12.3, 15.1, 16.4, 17.4, 18.4, 20.5, 22.4, 23.8, 및 24.7°2θ에서 피크를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 I형은 하기 표 1에 열거된 것과 같은 피크를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 I형은 도 5b 또는 6b에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 가진다.
II형, 화학식 I
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 II형은 다수의 용매로부터 결정화될 수 있다. 용매로는 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 사이클록헥산, 디이소프로필 에테르, 1,4 디옥산, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 메틸테트라하이드로푸란, tert-부틸메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 및 톨루엔, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
II형 다형체의 다양한 배치가 하기 기술된다.
배치 "GMP-1"은 우수 의약품 제조 관리 기준을 사용하여 65 g 규모로 제조하였다. 결정은 편광 현미경법(PLM: polarized light microscopy)에 의해 특징화된 바와 같이 막대와 유사한 형태를 가졌다.
배치 "GMP-2"는 우수 의약품 제조 관리 기준을 사용하여 60 g 규모로 제조하였다. 결정은 편광 현미경법(PLM)에 의해 특징화된 바와 같이 막대와 유사한 형태를 가졌다.
배치 "쿨링-1"은 하기 실시예 3에 기술된 바와 같이 8 g 규모로 제조하였다. 메틸-tert-부틸 에테르(MTBE) 및 메탄올의 50:50 혼합물 39 mL 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시킴으로써 배치를 제조하였다. 화합물을 50℃에서 용해시키고, 5℃로 천천히 냉각시킨 후, 추가의 MTBE를 첨가하였다. (i) 추가의 MTBE를 첨가하기 이전, (ii) 30 mL MTBE를 첨가한 후, 및 (iii) 60 mL MTBE를 첨가한 후인 시점에 배치 쿨링-1로부터 3개의 샘플을 채취하였다. 배치 쿨링-1로부터 채취된 3개의 샘플의 XRPD 스펙트럼은 각각 도 3a, 3b, 및 3c에 제시되어 있다.
배치 "안티졸-1"은 하기 실시예 4에 기술되는 바와 같이 8 g 규모로 제조하였다. 메틸-tert-부틸 에테르(MTBE) 및 메탄올의 50:50 혼합물 39 mL 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시킴으로써 배치를 제조하였다. 화합물을 50℃에서 용해시키고, 추가의 MTBE를 첨가한 후, 5℃로 천천히 냉각시켰다. (i) 추가의 MTBE를 첨가하기 이전, (ii) 30 mL MTBE를 첨가한 후, 및 (iii) 60 mL MTBE를 첨가한 후인 시점에 배치 안티졸-1로부터 3개의 샘플을 채취하였다. 배치 안티졸-1로부터 채취된 3개의 샘플의 XRPD 스펙트럼은 각각 도 4a, 4b, 및 4c에 제시되어 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 및 18.0(예컨대, 약 5.96, 9.00, 및 18.02)°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(II형)를 제공한다.
한 실시양태에서, II형은 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 및 18.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, II형은 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 16.1, 및 18.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, II형은 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 18.0, 20.0, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, II형은 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.4, 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 17.3, 18.0, 20.0, 20.8, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, II형은 추가로 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.4, 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 17.3, 18.0, 20.0, 20.8, 21.5, 22.0, 24.3, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 II형은 추가로 하기 표 2-7 중 임의의 것에 열거된 것과 같은 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 1a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 2a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 3a, 3b 또는 3c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 4a, 4b 또는 4c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 5a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 하나 이상의 실시양태에서, II형은 추가로 도 6a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나 이상의 실시양태에서, II형 다형체는 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바, 약 178℃에서의 발열 이벤트 개시 및 약 188℃에서의 피크를 특징으로 한다. 화학식 I의 II형의 DSC 플롯은 도 1b 및 도 2b에 제시되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, II형 다형체는 열 중량 분석/시차 열 분석에 의해 측정된 바, 약 181℃에서의 발열 개시 및 약 191℃에서의 피크를 특징으로 한다. 화학식 I의 II형의 샘플의 TG/DTA 플롯은 도 1c 및 2c에 제시되어 있다.
본 출원의 표 및 도면에 제시되어 있는 바와 같이, 피크에 대한 모든 값(위치 °2θ)이 본 출원의 다형체의 상이한 로트에 대하여 동일한 것은 아니다. 당업계의 숙련가는 심지어 동일한 다형체 형태의 상이한 로트도, 눈에 띄게 다른 것은 아니지만, 약간 다른 특징화 데이터를 생성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 주어진 측정을 수행하는 데 사용되는 계기 보정에서의 경미한 차이, 또는 측정 사이의 상대 습도의 근소한 변동으로 인해 데이터는 로트들 사이에 경미한 차이를 보일 수 있다. 따라서, 당업계의 숙련가는 본 출원의 다형체를 적절하게 특징화하기 위해 신호 사이의 모든 차이를 최소화시키기 위하여 숙련가의 계기를 보정하고, 반복 측정할 수 있을 것이다. 그러나, 배치 대 배치 차이의 일부 근소한 변동에도 불구하고, 본 출원의 다형체는 동일하고, 그의 특징적인 피크, 예컨대, 상기 기술된 것(예컨대, 약 6.0, 9.0, 및 18.0°2θ, 예를 들어, ±0.2°2θ를 특징으로 한다.
XRPD
편광측정 데이터
하기 표 8은 화학식 I의 로트 GMP-1 및 GMP-2에 대한 편광측정 데이터를 제공한다.
단결정 X선 분석(
SXRD
: Single Crystal X-ray Analysis)
화학식 I의 결정 구조는 도 8에 제시되어 있다. 수소가 아닌 원자는 모두 30% 확률 수준에서 세팅된 열 타원체로 제시되어 있다.
비대칭 단위는 유일하게 2개의 회합된 벤젠술포네이트 음이온과 함께 양성자화된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트로 이루어진 2개의 완전한 화학식 단위를 함유하는 것으로 관찰되었다. 정밀화 동안, 분자 'B' 알켄 모이어티의 탄소 원자 C(20B), C(21B), C(22B) 및 C(23B)에 대해 큰 열 변위 타원체가 인지되었다.
벤질 고리 C(24B) < C(29B)에 대해서도 또한 큰 열 변위 타원체를 나타낸 황 원자 S(1B) 상에 집중된 벤젠술포네이트 '분자 B'에 대해서 추가의 무질서가 인지되었다. S(1B) 상에 집중된 상기 분자 중의 술포네이트 모이어티 중의 회전 무질서가 인지되었고, 점유도는 0.78:0.22이고, 고정 결합 거리는 S(1B) - O(6B) 및 S(1B) - O(8C)의 경우, 1.48(1)이고, S(1B) - O(7C)의 경우, 1.44(1)인 것으로 성공적으로 모델링되었다.
단위 셀 중 대략 1.5%는, 각각 전자 밀도가 74 및 137개의 전자인 것으로 충전된, 대략 168 Å3 및 812 Å3으로 측정되는 2개의 용매 보이드로 점유되어 있는 것으로 관찰되었다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 이는 무질서화된 용매 분자로부터 발생하였을 가능성이 가장 크며, 이에, 상기 보이드 내의 전자 밀도는 작은 몰 분율의 용매 분자로 모델링되었다; 0.27 당량의 물, 0.12 당량의 메탄올 및 0.06 당량의 MTBE. 이 중, 부분적으로 점유된 메탄올 및 2개의 부분적으로 점유된 물 분자가 단위 셀 기점에서 정밀화되었다.
관찰된 데이터에서 소광 효과에 대해 보정하기 위해, 0.00031(3)의 소광 보정을 적용시키고, 모든 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 모든 CH, CH2, NH, 및 NH3 기의 경우, 1.2배인 고정 Uiso, 및 모든 CH3 기의 경우, 1.5배인 고정 Uiso를 이용하는 라이딩 모델을 사용하여 정밀화하였다.
최고 잔류 푸리에 피크는 C(30)으로부터 0.80 e. Å3 대략 1.1 Å3이었다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 이는 O(9) 상에 집중된 모델링된 MTBE 분자에 의해 점유된 용매 보이드 중에 존재하는 추가의 무질서로부터 발생하였을 가능성이 있다. 가장 심부의 푸리에 홀은 H(9AA)로부터 -0.41 e.Å 대략 1.54 Å인 것으로 관찰되었다.
III형, 화학식 I
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 III형 다형체는 예를 들어, 약 50℃ 내지 약 5℃에서 에탄올 및 이소프로판올로부터 결정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 약 8.3, 12.8, 및 15.7°2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 약 8.3, 12.8, 14.3, 15.7, 18.5, 및 21.8°2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 약 8.3, 12.8, 14.3, 15.7, 17.6, 18.5, 21.0, 21.8, 및 23.5 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 약 8.3, 12.8, 14.3, 15.7, 17.6, 18.5, 19.3, 20.3, 21.0, 21.8, 23.5, 및 24.1 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 약 8.3, 9.0, 12.8, 14.3, 15.7, 17.6, 18.5, 19.3, 20.3, 21.0, 21.8, 22.2, 23.5, 24.1, 및 25.0 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, III형은 도 5c 또는 6c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 III형은 하기 표 9에 열거된 것과 같은 XRPD 피크를 가진다.
IV형, 화학식 I
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 IV형 다형체는 예를 들어, 약 0℃ 및 5℃에서 이소프로판올 및 물의 혼합물(10%)로부터 결정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, IV형은 약 5.1, 7.3, 및 14.0 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, IV형은 약 5.1, 7.3, 14.0, 18.2, 18.9 및 24.1 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, IV형은 약 5.1, 7.3, 14.0, 17.1, 18.2, 18.9, 23.5, 24.1, 및 24.7 °2θ에서 XRPD 피크를 가진다. 일부 실시양태에서, IV형은 도 5d 또는 6d에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 가진다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 IV형은 하기 표 10에 열거된 것과 같은 XRPD 피크를 가진다.
본 출원의 다형체는 고순도를 가질 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 순도는 핵 자기 공명(예컨대, 1H NMR(nuclear magnetic resonance))에 의해 측정될 수 있다. 대표적인 1H NMR 조건은 하기 실험 섹션에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염은 도 7에 제시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염은 하기 제시된 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 순도는 증발 광 산란 검출기(ELSD: Evaporative Light Scattering Detector) 또는 하전 에어로졸 검출기(CAD: Charged Aerosol Detector)를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: High Performance Liquid Chromatography)에 의해 측정될 수 있다. 대표적인 HPLC 실험 조건은 하기 실험 섹션에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 정체 시간은 약 8.75분이다.
한 쌍의 HPLC 플롯이 도 9에 제시되어 있다. 도 9 및 하기 표 11에 제시된 바와 같이, HPLC 분석을 사용하였을 때, 하기 피크가 관찰되었으며, 이는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염이 99% 초과로 순수하였다는 것을 입증한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)의 순도는 약 90% 초과(예컨대, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 초과)이다. 하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)의 순도는 약 95% 초과이다. 하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)의 순도는 약 97% 초과이다. 하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)의 순도는 약 98% 초과이다. 하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)의 순도는 약 99% 초과(예컨대, 약 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%)이다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.5% 미만의 아미노사이클로헥실 불순물을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 아미노사이클로헥실 불순물을 포함한다.
화학식 II:
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
하이
드록시나프토산 염
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 다형체를 제공한다.
A형, 화학식 II
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 A형은 다수의 용매로부터 결정화될 수 있다. 상기 용매로는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
한 측면에서, 본 개시내용은 약 5.6, 8.9, 및 15.4도 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염(화학식 II)의 다형체(A형)를 제공한다. 한 실시양태에서, 다형체는 추가로 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 15.4, 및 20.9도 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체는 추가로 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 15.4, 15.9, 19.7, 20.9, 및 23.3도 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체는 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 14.6, 15.4, 15.9, 17.4, 18.1, 19.7, 20.9, 및 23.3도 2θ에서의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 다형체는 하기 표 12 또는 13에 열거된 것과 같은 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나 이상의 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 A형은 추가로 도 10a-10e 중 임의의 것에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나 이상의 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 A형은 추가로 DSC에 의해 측정된 바, 약 182℃에서의 흡열 개시 및 약 186℃에서의 피크를 특징으로 한다. 도 11은 화학식 II의 A형의 샘플의 시차 주사 열량측정법 곡선을 보여주는 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 A형은 추가로 열 중량 분석/시차 열 분석에 의해 측정된 바, 약 186℃에서의 흡열 개시 및 약 187℃에서의 피크 및 약 191℃에서의 발열 (피크)을 특징으로 한다. 도 12는 화학식 II의 A형의 샘플의 열 중량 분석/시차 열 분석 플롯을 보여주는 것이다.
XRPD
하나 이상의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 도 13에 제시된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 제시된 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다:
하나 이상의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 도 14a 및 도 14b에 제시된 바와 같은 HPLC 플롯을 가질 수 있다. 도 14a에 제시된 바와 같이, 상단 플롯은 모액의 저해상도 플롯인 반면, 하단 플롯은 고해상도의 동일한 분석을 보여주는 것이다. 도 14a에 상응하는 피크는 하기 표 14a에 제시되어 있다. 도 14b에 제시된 바와 같이, 상단 플롯은 고체 화학식 II 생성물의 저해상도 플롯인 반면, 하단 플롯은 고해상도의 동일한 분석을 보여주는 것이다. 도 14b에 상응하는 피크는 하기 표 14b에 제시되어 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에서 제공된 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염 및 하이드록시나프토산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 0.5% 미만의 하기 화합물 2를 포함한다:
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 화합물 2를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 0.5% 미만의 하기 화합물 3을 포함한다:
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 화합물 3을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 0.5% 미만의 하기 화합물 4를 포함한다:
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 화합물 4를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 0.5% 미만의 하기 화합물 5를 포함한다:
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 화합물 5를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 0.5% 미만의 하기 화합물 6을 포함한다:
하나 이상의 실시양태에서, 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 본 출원의 다형체(예컨대, II형)는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만의 화합물 6을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 염(즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 벤젠술폰산 염) 및 다형체(예컨대, II형 및 A형)는 고도로 안정적이다. 본원에서 정의되는 바, 안정성이란, 화합물이 장기간 동안 특정의, 바람직하게는 고수준의 순도를 유지할 수 있는 능력으로서 이해된다. 일부 실시양태에서, 안정성이란, 적어도 6개월 동안 95% 초과의 순도로 유지되는 것으로 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 다형체는 장기간 동안 및 심지어 상승된 온도 및/또는 상대 습도에서 그의 순도를 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 다형체는 1개월, 2개월, 3개월, 또는 6개월 초과의 기간 동안 상승된 온도(예컨대, 25℃ 초과, 30℃ 초과, 또는 35℃ 초과) 및/또는 상승된 상대 습도(예컨대, 50% RH 초과, 60% RH 초과, 75% RH 초과, 또는 90% RH 초과)에서 그의 순도를 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물(예컨대, 화학식 I의 II형 및 화학식 II의 A형)은 또한 장기간 동안 더 낮은 저온에서 그의 순도를 유지할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 6개월 이상 동안 약 -20℃에서; 또는 6개월 이상 동안 약 0-5℃에서 그의 순도를 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 다형체는 적어도 1개월; 적어도 2개월; 적어도 3개월; 적어도 4개월; 적어도 5개월; 적어도 6개월; 적어도 1년; 및 적어도 2년 동안 그의 순도를 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 다형체는 약 25℃; 약 30℃; 약 35℃; 약 40℃; 약 45℃; 및 약 50℃인 온도에서 그의 순도를 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 다형체는 약 60% 상대 습도; 약 65% 상대 습도; 약 70% 상대 습도; 약 75% 상대 습도; 약 80% 상대 습도; 약 85% 상대 습도; 약 90% 상대 습도; 약 90% 상대 습도; 약 95% 상대 습도; 및 약 100% 상대 습도에서 그의 순도를 유지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 5℃ ± 3℃, 약 25℃ ± 2℃ 및 60% 상대 습도 ± 5% 상대 습도, 약 30℃ ± 2℃ 및 65% 상대 습도 ± 5% 상대 습도, 및 약 40℃ ± 2℃ 및 75% 상대 습도 ± 5% 상대 습도에서 안정적이다.
하기 표 15에는 6개월 동안 25℃, 60% 상대 습도에서 유지된 후의 화학식 I의 II형에 대한 순도 데이터가 제시되어 있고, 하기 표 16에는 6개월 동안 40℃, 75% 상대 습도에서 유지된 후의 화학식 I의 II형에 대한 순도 데이터가 제시되어 있다. 하기에 제시된 바와 같이, 화합물은 6개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 유지된 후 >99%의 순도를 유지할 수 있었다. 화합물은 6개월 동안 40℃ 및 75% 상대 습도에서 유지된 후, >95%의 순도를 유지할 수 있었다.
다형체를
제조하는 방법
다수의 상이한 용매로부터 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 재결정화시킴으로써 화학식 I의 II형 다형체를 제조할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, II형 다형체는 MTBE 및/또는 메탄올의 혼합물로부터 제조된다. 일부 실시양태에서, MTBE 대 메탄올의 비는 50:50이다. 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 재결정화시켜 II형 다형체를 제조하는 2가지 방법을 하기에 제시한다.
하기 기술되는 실시양태 중 임의의 것에서, 메탄올 대 메틸 tert-부틸 에테르의 비는 1:99 내지 99:1 사이의 임의의 비일 수 있다. 하기 기술되는 실시양태 중 임의의 것에서, 단계 1는 임의의 온도(예컨대, 약 25℃ 내지 약 60℃; 또는 약 40℃ 내지 약 60℃)에서 이루어질 수 있다. 하기 실시양태 중 임의의 것에서, 단계 1A는 용액을 (예컨대, 약 40℃ 온도로부터) 약 25℃로 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 1A는 용액을 약 0℃ 및 10℃ (예컨대, 약 2℃ 내지 약 8℃)로 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 2A는 용액을 추가로 냉각시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단계 1A에서 용액을 약 25℃로 냉각시키고, 단계 2A에서 약 2℃ 내지 약 8℃로 추가로 냉각시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 단계 1A를 생략하고, 단계 2A는 용액을 약 40°에서 약 25℃로 또는 약 2℃ 내지 약 8℃로 냉각시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은
(i) 단계 1: 임의적으로 MTBE를 함유하는 메탄올 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 단계 2: 임의적으로, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)을 용액에 첨가하는 단계;
(iii) 단계 3: 임의적으로, 용액으로 결정화된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 분리시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 다형체(예컨대, II형)를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 1 이후이지만, 단계 2 이전에 임의적 단계 1A 및/또는 1B를 추가로 포함한다:
단계 1A: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계;
단계 1B: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 추가의 MTBE를 첨가하는 단계.
일부 실시양태에서, 본 방법은 단계 2 이후이지만, 임의적 단계 3 이전에 임의적 단계 2A 및/또는 2B를 추가로 포함한다:
단계 2A: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계;
단계 2B: 이전 단계로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 MTBE를 첨가하는 단계.
한 실시양태에서, 단계 1은 주변 온도 또는 실온(예컨대, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 1은 임의적으로 MTBE를 함유하는 메탄올 중에서 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 (예컨대, 약 38-50℃로, 또는 약 40℃로) 가온시켜 용해를 촉진시키는 것을 포함한다.
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 다형체는 상기 기술된 바와 같이, 단계 1, 2, 및 3, 및 단계 1A, 1B, 2A 및 2B의 임의 조합을 수행함으로써 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은
(1) 일정 부피의 메탄올에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
(1B) 일정 부피의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(1A) 용액을 냉각시키는 단계;
(2) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)을 용액에 첨가하는 단계;
(2A) 용액을 냉각시키는 단계;
(2B) 추가의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하여 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(3) 용액을 여과시켜 결정질 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 단리시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(예컨대, II형)를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 측면 중 임의의 것의 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 메탄올과 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 사이의 비는 약 5:3 (ℓ/mol)이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (i)에서 약 1 ℓ의 메탄올을 사용하여 약 0.6 mol의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시킨다. 상기 방법의 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 혼합물을 약 38-50℃로 가온시켜 용액을 형성한다. 상기 방법 중 임의의 것의 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 혼합물을 예컨대, 약 40℃로 가온시켜 용액을 형성한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 1-1.5배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 1.25 배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 용액은 tert-부틸 메틸 에테르 첨가 후 혼탁해진다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)는 용액을 약 30-36℃로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)는 용액을 약 35℃로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)에서의 냉각은 천천히 수행된다. 하나 이상의 실시양태에서, 냉각은 약 1시간 후에 완료된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2)에서 첨가되는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4 아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)은 그의 첨가 이전에 분쇄된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 용액을 약 2-8℃로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 용액의 온도(즉, 약 2-8℃)를 일정 기간(예컨대, 약 5-20분) 동안 유지시키는 것을 추가로 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 용액의 온도(즉, 약 2-8℃)를 약 10분 동안 유지시키는 것을 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 추가 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 4-8배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 추가 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 6.5배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 온도는 약 2-8℃로 유지된다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 온도는 일정 기간(예컨대, 약 1시간) 동안 약 2-8℃로 유지된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (3) 이후에 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세척한다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 약 40℃하에 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, II형 및 A형 형성을 위한 본원에서 제공되는 단계, 또는 그의 조합(예컨대, 단계 1, 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 단계 3)을 적용시킴으로써 순도를 증가시킬 수 있고/거나, 수율을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 단계를 적용시킴으로써 단순히 단계 1, 2, 및 3을 적용시키는 것에 비하여 수율을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 본원의 단계를 적용시킴으로써 수율을 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%만큼 개선시킬 수 있다. II형 또는 A형의 수율은 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.9% 또는 그 초과일 수 있다. 추가로, 제조된 II형 또는 A형의 순도는 본원에서 제공되는 방법(예컨대, 단계 1, 단계 1', 단계 1A, 단계 1B, 단계 2, 단계 2A, 단계 2B, 단계 3)을 적용시킴으로써 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 단계를 적용시킴으로써 단순히 단계 1, 2, 및 3을 적용시키는 것에 비하여 순도를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 본원의 단계를 적용시킴으로써 순도를 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%만큼 개선시킬 수 있다. II형 또는 A형의 순도는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.9% 또는 그 초과일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
(1) tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(1A) 용액을 냉각시키는 단계;
(2) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)을 용액에 첨가하는 단계;
(2A) 계속해서 용액을 냉각시키는 단계;
(2B) 추가량의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하여 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(3) 용액을 여과시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 단리시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(예컨대, II형)를 제조하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 tert-부틸 메틸 에테르와 메탄올의 비는 약 50:50 내지 약 20:80이다. 하나 이상의 실시양태에서, 비는 약 50:50이다. 하나 이상의 실시양태에서, 용해는 약 40-60℃에서 수행된다. 하나 이상의 실시양태에서, 용해는 약 50℃에서 수행된다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 제조된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 약 15분 내지 1시간 동안 교반한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 제조된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각 이전에 50℃에서 약 30분 동안 교반하여 확실하게 용해시킨다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)는 분당 약 0.1-0.5℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)는 분당 약 0.2℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (ii)는 약 30-45℃로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1A)는 약 37℃로 냉각시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2)에서 첨가되는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4 아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)은 그의 첨가 이전에 분쇄된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 분당 약 0.1-0.5℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 분당 약 0.2℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 10℃ 아래로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 약 5℃로 냉각시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 10-50%이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 15%이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 30%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (3) 이후에 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세척한다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 약 40℃하에 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
(1) tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(1B) tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(2) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%)을 용액에 첨가하는 단계;
(2B) 추가량의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(2A) 용액을 냉각시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(3) 용액을 여과시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 분리시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(예컨대, II형)를 제조하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 tert-부틸 메틸 에테르와 메탄올의 비는 약 50:50 내지 약 20:80이다. 하나 이상의 실시양태에서, 비는 약 50:50이다. 하나 이상의 실시양태에서, 용해는 약 40-60℃에서 수행된다. 하나 이상의 실시양태에서, 용해는 약 50℃에서 수행된다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 제조된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 약 15분 내지 1시간 동안 교반한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1)에서 제조된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각 이전에 50℃에서 약 30분 동안 교반하여 확실하게 용해시킨다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 1-1.5배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (1B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 부피는 단계 (1)에서 사용되는 메탄올 부피의 약 1.25배이다. 하나 이상의 실시양태에서, 용액은 tert-부틸 메틸 에테르 첨가 후 혼탁해진다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2)에서 첨가되는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4 아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정(예컨대, 약 1중량%) of 푸마길-6-일 N-(트랜스-4 아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염은 그의 첨가 이전에 분쇄된다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 10-50%이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 15%이다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2B)에서 첨가되는 tert-부틸 메틸 에테르의 양은 단계 (1)에서 사용되는 tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물의 양의 약 30%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 분당 약 0.1-0.5℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 분당 약 0.2℃인 비율로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 10℃ 아래로 냉각시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 단계 (2A)는 약 5℃로 냉각시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 (3) 이후에 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 tert-부틸 메틸 에테르로 추가로 세척한다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 약 40℃하에 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다.
냉각 재결정화
일부 실시양태에서, 약 50℃에서 MTBE 및 메탄올 중에 고체 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시키고, 추가의 MTBE를 혼합물에 첨가하기 이전에, 생성된 혼합물을 냉각시켜 결정화를 완료함으로써 MTBE 및 메탄올의 혼합물로부터 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 II형 다형체를 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, MTBE 및 메탄올의 혼합물은 50:50 혼합물이다. MTBE 대 메탄올의 비는 1:99 내지 99:1 사이의 임의의 비일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, MTBE 대 메탄올의 비는 약 8:2 미만이다. 일부 실시양태에서, MTBE 대 메탄올의 비는 약 8:2 내지 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 유의적으로 더 많은 MBTE가 사용된다면, 생성된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 순도는 악영향을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, MTBE 대 메탄올의 비가 약 9:1을 초과한다면, 생성된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 순도는 악영향을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 약 50℃ 온도에서 용해시킨다. 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 또한 약 40℃, 약 35℃, 약 25℃, 또는 50° 내지 5℃ 사이의 임의의 특정 온도에서 용해시킬 수 있다. 냉각 재결정화 방법에 의해 제조된 물질에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 3에 제시되어 있다. 도 3a는 제1 샘플(즉, 추가의 MTBE 첨가 이전)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이고, 도 3b는 제2 샘플(즉, 30 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 도 3c는 최종의 건조된 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
반용매
재결정화
일부 실시양태에서, 약 50℃에서 MTBE 및 메탄올 중에 고체 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시키고, 생성된 혼합물을 냉각시키기 이전에 추가의 MTBE를 첨가하여 결정화를 완료함으로써 MTBE 및 메탄올의 혼합물로부터 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 II형 다형체를 제조할 수 있다. MTBE 대 메탄올의 비는 1:99 내지 99:1 사이의 임의의 비일 수 있다. 일부 실시양태에서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 약 50℃ 온도에서 용해시킨다. 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 또한 약 40℃, 약 35℃, 약 25℃, 또는 50° 내지 5℃ 사이의 임의의 특정 온도에서 용해시킬 수 있다. 반용매 재결정화 방법에 의해 제조된 물질에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 4에 제시되어 있다. 도 4a는 제1 샘플(즉, 30 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이고, 도 4b는 제2 샘플(즉, 60 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 도 4c는 최종의 건조된 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
에틸 아세테이트로부터의 결정화
일부 실시양태에서, 화학식 I 및/또는 화학식 II는 예컨대, 하기 실시예 5에 기술된 바와 같이, 에틸 아세테이트로부터 직접 결정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화는 먼저 화학식 I 및/또는 화학식 II 유리 염기를 산성화시켜야 하고, 수성 층을 염기화시키기 이전에 수성 층으로 그를 추출시켜야 하고, 유리 염기를 다시 유기 용매로 다시 추출할 필요없이, 에틸 아세테이트로부터 직접 이루어질 수 있다. 이는 메탄올 및/또는 tert-부틸 메틸 에테르로부터의 재결정화보다 작동상 더욱 간단하다는 이점을 가질 수 있고, 최종 생성물(즉, 화학식 I 및/또는 화학식 II)의 순도는 그대로 유지시키면서, 더욱 소량의 유기 용매를 사용한다는 이점을 가질 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은
(i) 에틸 아세테이트 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 용액에 첨가하는 단계; 및
(iii) 생성된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 여과시키는 단계를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체(예컨대, II형)를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 벤젠술폰산은 에틸 아세테이트 중 용액으로서 첨가된다. 일부 실시양태에서, 벤젠술폰산은 약 8-12℃의 온도에서 첨가된다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 및 벤젠술폰산의 혼합물을 약 0-5℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 에틸 아세테이트로부터의 결정화는 반응성 결정화이다. 일부 실시양태에서, 벤젠술폰산/에틸 아세테이트 용액을 첨가하기 전의 에틸 아세테이트 유리 염기 용액 중 함수율은 1.0-1.3% 범위이다.
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염(화학식 I)의 합성
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이, 푸마길-6-일, p-니트로페닐 카보네이트를 과량의 트랜스-1,4-디아미노사이클록헥산으로 처리함으로써 그로부터 제조될 수 있다. 하기 실시예 1에 기술된 바와 같이, 유리 염기 생성물을 최종적으로 MTBE로 추출하고, 벤젠술폰산으로 처리한다.
반응식 1. 푸마길-6-일, p-니트로페닐 카보네이트로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 합성
이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 화학식 I의 유리 염기 형태, 즉, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트는 1차 아민 및 2개의 에폭시드, 둘 모두의 존재에 기인하여 내재적으로 불안정적인 것으로 나타났다. 더욱이, (도시되지 않은) 화학식 I의 헤미-타르트레이트 버전은 각각이 상기에 제시되어 있는, 상당량의, 화합물 2 및 화합물 3의 자기 축합 생성물 뿐만 아니라, 가수분해 생성물 화합물 4를 함유한 것으로 나타났다. 헤미-타르트레이트 및 벤젠술폰산 염 또한 푸마길린(천연 생성물) 출발 물질과 관련된 불순물, 화합물 5(상기 제시)를 함유하였다. 실험상 광범위한 노력이 헤미-타르트레이트 중의 불순물 수준을 약학적으로 허용되는 수준으로 감소시킬 수는 없었다. 따라서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 및 본 개시내용의 본 개시내용의 그의 다형체(예컨대, II형)가 상응하는 헤미-타르트레이트 염 및 유리 염기보다 더욱 안정적인 것으로 이해된다.
상기 기술된 유기 염기 및 다른 염 형태와 달리, 본원에 기술된 다형체(예컨대, II형)는 약학 물질의 평가를 위한 ICH 표준에 의해 확립된 바와 같은, 표준 온도 및 압력에서 안정적이다. 따라서, 본원에 기술된 다형체는 하기 기술되는 바와 같이 강건한 화학적 중간체로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 실시예 1 및/또는 실시예 5에 기술된 바와 같은, 상응하는 유리 염기로부터의 화학식 I의 화합물의 반응성 결정화를 제공한다. 본 공정은, 일부 실시양태에서는 자기 축합이 이루어질 수 있는 유리 염기 에폭시드의 단리를 하지 않도록 한다.
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스-
4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 용도
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)은 푸마길롤 또는 푸마길린의 중합체 접합 유도체, 예컨대, 하기 화학식 III의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다:
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물 1을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, x는 정수 1 내지 약 450이고; y는 정수 1 내지 약 30이고; n은 정수 1 내지 약 50이고; LG는 이탈기이다. 하나 이상의 실시양태에서, 이탈기 LG는 
이다.
화학식 III의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 I을, 그 자체가 아미노산 쇄에 결합되어 있는 것인 HPMA 공중합체로 처리한다. 아미노산 쇄는 적절한 이탈기 (LG: leaving group; 예를 들어, 파라-니트로페닐)를 가지고, 반응은 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재하에서 이루어진다.
반응식 2. 화학식 I로부터의 화학식 III의 화합물 I의 예시적인 제조.
상기 기술된 바와 같은, 화학식 I 또는 II의 화합물의 합성 동안의 특정 불순물, 예컨대, 화합물 2, 3, 4 및 5 또한 화학식 I 또는 II와 동일한 방식으로 반응할 수 있고, 중합체에 접합될 수 있다. 이는 상기 반응을 간섭할 수 있고, 중합체 결합 불순물이 제거하기가 어렵기 때문에 이는 또한 화학식 III의 순도를 감소시킬 수 있다. 상기 제시된 바와 같은, 본 출원의 다형체는 고순도를 가지며, 이는 특히 최소량의 화합물 2, 3, 4 및 5를 포함한다. 따라서, 본 출원의 다형체는 특히 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 적합하고, 이는 우수한 수율 및 고순도로 화학식 II을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 화학식 III의 화합물의 중간체로서 본원에서 제시하는 염(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 II)을 사용하는 것은 상응하는 유리 염기를 사용하는 것과 비교하였을 때, 더 높은 수율 및 더 큰 순도를 제공할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 본 출원의 다형체는 MetAP2를 억제시키는 데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 본 출원의 다형체는 MetAP2의 억제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 본 출원의 다형체(예컨대, II형, A형)는 MetAP2가 (예컨대, 질환 또는 병태의 발병, 조절 및/또는 발생에서) 중요한 역할을 하는 질환 또는 병태, 예컨대, 암(예컨대, 혈액 암 예컨대, 림프종)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 15는 본 개시내용의 화합물이 암 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다. 도 15a는 농도 함수로서 화학식 I이 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다. 도 15b는 농도 함수로서 화학식 I이 외투층 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다. 도 15c는 농도 함수로서 화학식 I이 미만성 거대 B 세포 림프종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다. 도 15d는 농도 함수로서 화학식 I이 골수종 세포에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 출원의 다형체(예컨대, 화학식 I의 II형 다형체), 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
화합물, 또는 본 출원의 다형체 중 하나 이상의 것을 포유동물에게 제공할 때, 투여되는 화합물(들) 또는 다형체의 투여량은 포유동물의 연량, 체중, 신장, 성별, 일반적인 의학적 상태, 이전 의학적 병력, 질환 진행, 종양 부하량, 투여 경로, 제법 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 치료를 필요를 하는 포유동물에 적합한 본 개시내용의 화합물의 적합한 용량은 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg 화합물 범위이다. 추가로, 화학식 II인 경우, 중합체에의 결합이 미치는 효과에 기인하여, 상기 작용제는 특정 장애 치료에서 전형적으로 사용되는 양보다 더 낮은 저용량으로 투여될 수 있다. 놀랍게도, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 중합체 접합체는 중량/중량 기준으로 상응하는 소분자보다 더욱 큰 활성을 띤다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이는 본 개시내용의 범주 또는 정신을 본원에 기술된 구체적인 방법으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되는 것이며, 본 개시내용의 범주가 그에 의해 제한되는 것으로 의도되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 수단은 본 개시내용의 정신 및/또는 첨부된 특허청구범위의 범주로부터 벗어남 없이 당업자에게 그 자체가 제안할 수 있는 상기 수단의 각종의 다른 실시양태, 변형, 및 등가물이 될 수 있다는 것을 추가로 이해하여야 한다. 모든 용매 및 다른 화학 시약은 상업적 공급원(예컨대, Sigma-Aldrich(미국 미주리주 세인트 루이스 소재))으로부터 입수할 수 있고, 이는 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용되었다.
약어
하기 실시예 및 본원 다른 곳에서 사용된 정의는 하기와 같다:
EA
에틸 아세테이트
DAC
트랜스 -1,4-디아미노사이클로헥산
KF
칼피셔(Karl Fischer) 함수량 적정
IPC
공정 중 관리
BSA
벤젠술폰산
K2CO3
탄산칼륨
NaCl
염화나트륨
Na2SO4
황산나트륨
XRPD
분석
달리 언급되지 않는 한, 3 내지 35°2θ에서 샘플을 스캐닝하는, 파날리티칼 X퍼트 프로(panalytical X'pert pro) 상에서 XRPD 분석을 수행하였다. 물질을 온화하게 분쇄시키고, 샘플을 지지하는 마일라 중합체 필름이 장착된 다중 웰 플레이트 상에 로딩하였다. 이어서, 다중 웰 플레이트를 전파 모드로 작동하는 회절계로 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석하였다:
원시 데이터 출처: XRD 측정(*.XRDML)
스캔 축: 고니오(Gonio)
출발 위치[°2θ]: 3.0066
종료 위치[°2θ]: 34.9866
단계 크기[°2θ]: 0.0130
스캔 단계 시간[s]: 18.8700
스캔 유형: 연속
PSD 모드: 스캐닝
PSD 길이[°2θ]: 3.35
오프셋[°2θ]: 0.0000
발산 슬릿 유형[°]: 고정
발산 슬릿 크기[°2θ]: 1.0000
측정 온도[℃]: 25.00
음극재: Cu
K-알파1[Å]: 1.54060
K-알파2 [Å]: 1.54443
K-베타[Å]: 1.39225
K-A2/K-A1 비: 0.50000
발생기 설정 환경: 40 mA, 40 kV
고니오미터 반경[mm]: 240.00
원거리 초점 발산 슬린[mm]: 91.00
입사 빔 단색화 장치: 없음
스피닝: 없음.
열 중량 분석 및 시차 열 분석(
TGA
/
DTA
)
달리 언급되지 않는 한, TG/DTA는 하기 방법에 의해 수행하였다. 대략 3 mg의 물질을 측량하여 개방형 알루미늄 팬에 넣고, 동시 열 중량 분석/시차 열 분석 장치(TG/DTA)에 로딩하고, 실온에서 유지시켰다. 이어서, 임의의 시차 열 이벤트(DTA)에 따라 샘플 중량의 변화를 기록하는 시간 동안 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/min 비율로 가열하였다. 질소를 300 ㎤/min의 유속으로 퍼지 가스로서 사용하였다.
시차 주사 열량측정법(
DSC
)
달리 언급되지 않는 한, DSC는 하기 방법에 의해 수행하였다. 대략 2 mg의 물질을 측량하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 구멍이 뚫린 알루미늄 뚜껑으로 비밀폐식으로 실링하였다. 이어서, 샘플 팬을 냉각된 (냉각 장치가 장착된) 세이코 DSC6200(Seiko DSC6200)에 로딩하고, 20℃에서 유지시켰다. 일단 안정적인 열 흐름 반응을 얻고 나면, 샘플 및 참조를 10℃/min 비율로 220℃까지 가열하고, 생성된 열 흐름 반응을 모니터링하였다. 샘플을 다시 20℃로 냉각시키고, 220℃로 재가열하고, 생성된 열 흐름 반응을 모니터링하였다.
편광
현미경법
(
PLM
)
대략 1 mg의 고체를 유리 현미경 슬라이드에 첨가하였다. 고체를 실리콘 오일 한 방울 중에 현탁시키고, 유리 커버 슬라이드로 덮었다. 샘플을 편광 및 비편광을 이용하여 20 x 배율로 분석하였다.
편광측정
각 샘플에 대하여, 메탄올 중 10 mg/mL의 용액을 제조하였다. 각 용액으로부터 100 ㎕ 분취물을 채취하고, 이를 사용하여 메탄올 중 1 mg/mL의 용액을 제조하였다. 희석액을 사용하여 10 mg/mL 용액에 대해 수행된 시험 결과를 확인하였다.
슈미트 및 헨슈 폴라트로닉 H532(Schmidt and Haensch Polartronic H532) 편광계 상에서 분석을 수행하였다. 샘플을 100 mm 셀에서 분석하였다. 샘플을 26℃ 온도에서 및 589 nm 파장의 광을 사용하여 분석하였다. 하기 방정식을 사용하여 비선광도를 계산하였다:
αD26 = (측정된 각도 * 100)/(농도*경로 길이).
단결정 X선 분석( SXRD )
애질런트 테크놀러지즈 (듀얼 소스) 슈퍼노바(Agilent Technologies (Dual Source) SuperNova) 회절계 상에서 단색화된 Mo Kα (λ = 0.71073 A) 방사선을 사용하여 SXRD 분석을 수행하였다. 데이터 수집이 120(10) K로 실행될 수 있도록 옥스포드 크라이오시스템즈(Oxford Cryosystems) 저온 장치를 회절계에 장착시켰다. 크라이스알리스프로(CrysAlisPro) 소프트웨어 패키지(Agilent Technologies, 2014)의 일부로서 구현된 다면 결정 모델 상에 걸쳐 가우스 적분에 기초하여 수집된 데이터를 흡수 효과에 대하여 보정하였다.
구조를 직접 방법 (SHELXS97)1에 의해 해석하고, OLEX2 소프트웨어 패키지를 통해 인터페이스된 F2 (SHELXL97)1에 대한 완전 최소 제곱법 정밀화에 의해 개발하였다. 상기 리포트에 대하여 생성된 영상은 로컬 프로그램을 통해 상기와 같이 수행하였다.
데이터를 수집하고, 해석하고, 삼방 공간 군 R3에서 정밀화하였다. PLATON3의 ADDSYMM2 루틴을 이용하여 진행된 더 높은 고대칭도에 대한 검색으로는 더 높은 고대칭도 어느 것에 대해서도 밝혀내지 못했다.
완전 점유된 수소가 아닌 원자를 모두 푸리에 지도, 및 그의 열 거동에 대해 기술하기 위하여 비등방성 타원체로서 정밀화하기 이전에 정밀화된 그의 위치에 국재화시켰다.
1 H 핵 자기 공명( 1 H NMR)
1H NMR 스펙트럼을 브룬커(Bruker) PRO500(500 MHz) 분광계 또는 브룬커 AVA500(500 MHz) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준으로서 잔류 양성자화된 용매(CDCl3 7.26 ppm)를 사용하여 테트라메틸실란의 다운 필드 백만분율(ppm: parts per million)로 제시된다. 중수소화된 클로로포름에서 실험을 수행하였고, 각 샘플은 약 10 mM 농도로 제조되었다.
고성능 액체 크로마토그래피(
HPLC
)
달리 언급되지 않는 한, HPLC는 하기 실험 조건을 사용하여 수행되었다:
칼럼: 애질런트 이클립스(Agilent Eclipse) XDB C18 5 ㎛, 150 x 4.6 mm 칼럼
이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산
이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산
희석제 1:1 물:아세토니트릴
유속: 1.0 mL/min
전개시간: 24분
검출기: 증발 광 산란 검출기(ELSD)
검출기 압력: 3.6 bar
검출기 이득: 8
검출기 온도: 50℃
검출기 가스: 질소
칼럼 온도: 25℃
자동 샘플러 온도: 5℃
주입 부피: 10 ㎕(샘플 부피는 필요에 따라 조정될 수 있다)
실시예
1 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 합성 및 반응성 결정화
에틸 아세테이트 (2.8 ℓ)에 용해된 트랜스-1,4-디아미노사이클록헥산 (102.2 g, 895 mmol, 4.9 eq)의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 푸마길-6-일 p-니트로페닐 카보네이트(80.8 g, 181 mmol, 1 eq)를 에틸 아세테이트 (3.2 ℓ) 중에 용해시키고, 온도를 0-5℃로 유지시키면서, 30 내지 90분 동안에 걸쳐 교반된 트랜스-1,4-디아미노사이클록헥산 용액에 첨가하였다. HPLC-UV 공정 중 관리에 의해 카보네이트가 출발 농도의 <2%가 될 때까지 반응 혼합물을 0-5℃에서 적어도 120분 동안 교반하였다. 배치를 여과시켜 고체 부산물을 제거하고, 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 1.2 ℓ)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물(0.5 ℓ)로 세척하고, 수성상을 폐기하였다. 에틸 아세테이트를 물(1.6 ℓ) 및 10% 시트르산(0.24 ℓ)의 용액으로 추출하였다. 수성상의 pH는 약 6이었고; 에틸 아세테이트를 폐기하였다. 1 N 탄산나트륨(0.87 ℓ)을 이용하여 수용액을 pH 10.3으로 조정하였다. 유리 염기 형태의 생성물을 MTBE(4 x 1.6 ℓ)로 추출하였다. 건조제로서 황산나트륨(4 x 128 g)을 사용하여 유기상을 건조시켰다. 유기 추출물을 조합하고, 여과시켜 건조제를 제거하였다. 건조제를 MTBE(1.4 ℓ)로 세척하였다. MTBE 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트(유리 염기)를 0-5℃로 냉각시키고, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(0.8 g)을 시딩하였다. 배치를 0-5℃로 유지시키면서, MTBE(0.43 ℓ) 중의 벤젠술폰산(17.7g, 0.62 eq)의 용액을 천천히 첨가하였다. 배치를 -20℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, MTBE(0.5 ℓ)로 세척하고, 진공하에 ≤35℃에서 건조시켜 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(68.3g, 62%, 화학식 I)을 수득하였다.
실시예
2 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 재결정화
투명 용액을 수득할 때까지, 메탄올(200 mL) 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(68.3 g, 118 mmole, 화학식 I)의 교반된 현탁액을 40℃까지 가온시켰다. 40℃의 배치 온도를 유지시키면서, 용액이 혼탁해질 때까지, MTBE(250 mL)를 천천히 첨가하였다. 배치를 1시간 동안에 걸쳐 35℃로 냉각시켰다. 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드(684 mg, 1.2 mmole, 1 wt%)를 하전시켰다. 배치가 2-8℃에 도달할 때까지 매 단계마다 30분씩 허용하면서, 5℃ 단계로 배치를 냉각시키고, 2-8℃에서 10분 동안 유지시켰다. (총 8.8 부피로 조합된) 추가의 MTBE를 60분 동안에 걸쳐 첨가하고, 배치를 2-8℃에서 적어도 60분 동안 유지시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, MTBE(410 mL)로 세척하고, 진공하에 ≤35℃에서 건조시켜 II형 다형체로서 원하는 생성물(64.6 g, 95%)을 수득하였다.
실시예
3 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 냉각 결정화
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염 (8.1992 g)을 39 mL의 MTBE:메탄올(50:50) 중에 용해시켜 대략 210 mg/mL의 출발 농도를 얻었다. 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 확실히 용해시키기 위해 집속 빔 반사율 측정(FBRM: focused beam reflectance measurement)에 의해 모니터링하였다. 용액을 0.2℃/분 비율로 5℃까지 냉각시켰다. 37℃에서, 0.08 g(약 1%)의 시드 물질을 막자사발과 막자를 사용하여 온화하게 분쇄시키고, 혼합물에 첨가하였다. 용액의 온도가 5℃에 도달하였을 때, 샘플을 회수하고, 30 mL MTBE가 첨가될 때까지, 30 mL/시간 비율로 MTBE를 첨가하였다. 제2 샘플을 회수하고, 60 mL가 첨가될 때까지, MTBE를 계속해서 첨가하였다. 이어서, 결정화된 것을 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 슬러리를 여과시키고, 생성된 물질을 진공에서 40℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다.
상기 기술된 방법에 의해 제조된 물질에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 3에 제시되어 있다. 도 3a는 제1 샘플(즉, 추가의 MTBE 첨가 이전)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이고, 도 3b는 제2 샘플(즉, 30 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 도 3c는 최종의 건조된 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
실시예
4 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의
반용매
결정화
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(8.0514 g)을 39 mL의 MTBE:메탄올(50:50) 중에 용해시켜 대략 210 mg/mL의 출발 농도를 얻었다. 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 확실히 용해시키기 위해 집속 빔 반사율 측정에 의해 모니터링하였다. 분취량의 MTBE를 30 mL/시간 비율로 베쓸에 첨가하였다. 10.4 mL MTBE를 첨가한 후, 0.08 g(ca. 1%)의 시드 물질을 막자사발과 막자를 사용하여 온화하게 분쇄시키고, 혼합물에 첨가하였다. 30 mL MTBE를 첨가한 후, 샘플을 회수하였다. MTBE를 계속 첨가하고, 60 mL MTBE를 첨가한 후, 제2 샘플을 회수하였다. 이어서, 용액을 0.2℃/분 비율로 5℃까지 냉각시켰다. 이어서, 결정화된 것을 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 슬러리를 여과시키고, 생성된 물질을 진공에서 40℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다.
상기 기술된 방법에 의해 제조된 물질에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 4에 제시되어 있다. 도 4a는 제1 샘플(즉, 30 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이고, 도 4b는 제2 샘플(즉, 60 mL MTBE 첨가 이후)로부터의 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다. 도 4c는 최종의 건조된 물질의 XRPD 스펙트럼을 보여주는 것이다.
실시예
5 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 합성 및 에틸 아세테이트로부터의 결정화
푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 하기 기술되는 바와 같이 제조하였다. 하기 표 17에 기술된 방법은 실시예 1에 기술된 바와 같이, 먼저 화학식 I 유리 염기를 산성화시켜야 하고, 수성 층을 염기화시키기 이전에 수성 층으로 그를 추출시켜야 하고, 유리 염기를 다시 유기 용매로 다시 추출할 필요없이, 직접 화학식 I의 화합물을 정제할 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 본 방법을 통해 더욱 소량의 유기 용매(예컨대, 메틸 tert-부틸 에테르)를 사용할 수 있다. 본 방법은 또한 상기 실시예 1에 기술된 공정보다 작동상 더욱 간단할 수 있다.
상기 표 17에 기술된 바와 같이, 단계 18에서 함수율은 1 내지 1.3%로 유지된다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 함수율을 상기 범위 내로 유지시키는 것이 화학식 I의 화합물을 에틸 아세테이트로부터 직접 우수한 순도(예컨대, >95%)로 결정화시키는 것을 촉진시키는 데 도움을 줄 수 있다. 단계 29에 기술된 바와 같이, 상기 방법을 사용한 경우, 실시예 1의 방법과 비교하였을 때, 수율은 약 10-15%만큼 증가되었다.
상기 기술된 프로토콜에서 사용된 물질의 정량은 하기 표 18에 제시되어 있다:
표 18에 기술된 바와 같이, 벤젠술폰산 일수화물(즉, 약 12-13% 물 및 약 1-2% 불순물)이 단계 20에서 사용되었다. 이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 약 0.78-0.8 당량의 벤젠술폰산을 사용함으로써 최고 수율 및 최고 순도로 화학식 I을 수득할 수 있는 것으로 나타났다.
이론에 의해 제한하고자 하지 않으면서, 단계 26 및 27에서 에틸 아세테이트 연화 및 세척을 수행하여 함수율을 허용되는 수준으로 감소시킨 후, 건조시켜 화학식 I의 물 분해 위험을 최소화하였다.
실시예
6 -
푸마길
-6-일
N
-(
트랜스
-4-
아미노사이클로헥실
)
카바메이트
벤젠술폰산 염의 합성을 위한 공정 중 관리
본 실시예를 위해 사용된 HPLC 조건은 하기와 같이 기술된다:
칼럼
조르박스 이클립스(ZORBAX Eclipse) XDB C18, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛
유속
1.0 mL/min
칼럼 온도
25C
검출기
CAD 이득 = 100 Pa, 필터 - 1s, 온도-낮음(35℃)
주입기
10 ㎕
이동상 A
물 중 0.1% TFA
이동상 B
아세토니트릴 중 0.1% TFA
니들 세척
아세토니트릴
하기 표 19는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염(화학식 I)의 다양한 배치에 대한 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된 공정 중 관리의 결과를 보여주는 것이다. 화학식 I의 정체 시간은 16.18 min이고, 상대 정체 시간은 1이었다. 화합물 2 및 화합물 4를 비롯한, 각종의 불순물은 표 19에서 그의 정체 시간에 의해 정의된다.
표 19에 기술되어 있는 바와 같이, 로트 1-3은 대조군 표준이다. 로트 1은 실시예 1의 방법에 의해 제조하였다. 로트 2 및 로트 3은 비교 배치이고, 여기서, 로트 3은 메탄올 및 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 재결정화되었다.
로트 4-10은 실시예 실시예 5에 기술된 공정 동안 측정된 공정 중 관리이다. 로트 4는 표 17의 단계 11의 1시간 이후에 측정된 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 5는 단계 17에서 Na2SO4로의 건조 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 6은 단계 25에서의 여과 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 7은 화학식 I을 에틸 아세테이트로 1회 세척한 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 8은 화학식 I을 에틸 아세테이트로 2회 세척한 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 9는 화학식 I을 여과시키고, 10시간 동안 건조시킨 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 10은 화학식 I을 여과시키고, 24시간 동안 건조시킨 이후의 HPLC 데이터를 제공한다. 로트 10의 분석에서 기술된 바와 같이, 24시간의 건조 이후 화학식 I의 순도는 메탄올/메틸 tert-부틸 에테르로부터의 재결정화 없이, 실시예 1의 방법에 의해 제조된 로트 1의 것과 동일하였다.
실시예
7 - 화학식 I은 혈액 종양 세포주를
억제시킨다
.
인간 혈액 종양 세포주 패널에 대한 단일 작용제로서 화학식 I의 반수 최대 억제 농도(들)(IC50)를 조사하였다. 모든 세포주를 5-10% FBS로 보충된, 그의 각각의 적절한 성장 배지 중에서 성장시키고, 37℃에서 5% CO2 대기 중에서 하우징하였다.
단일 작용제 연구
세포
생존능
검정 - 72시간 연속 노출 시간
1. 0 hr: 세포를 200 ㎕ 부피로 96 웰 마이크로타이터 플레이트 중 성장 배지에 플레이팅하였다. 세포를 습윤화된 인큐베이터 중에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
2. 24 hr: 시험 작용제의 약물 투약은 HP D300 디지털 디스펜서(HP D300 Digital Dispenser)를 사용하여 달성하였다. 간략하면, 디지털 디스펜서는 DMSO 용매 중의 시험 작용제를 정확한 부피로 배지를 함유하는 웰에 첨가하였다. 대조군 웰은 시험 작용제 웰이 받은 부피와 동일한 부피의 DMSO를 받았다. 약물 투약 후, 세포를 습윤화된 인큐베이터 중에서 37℃에서 72시간 동안 하기 표 20에 기술된 농도 및 희석액에 노출시켰다.
3. 72 hr: 72시간 노출 후, 셀타티어-글로® 리에이전트(CellTiter-Glo® Reagent)의 1:1 혼합물 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 루미노미터를 사용하여 발광을 기록하였다. 결과는 하기 표 21 및 도 15a, 15b, 15c, 및 15d에 제시되어 있다.
종점
IC 50 측정: 발광 신호로부터 계산된 비처리된 (비히클) 대조군 대비 세포 성장률(%)로서 표현되어 있다. 세포의 생존 분율은 시험 작용제의 평균 발광 값을 비처리된 대조군의 평균 발광 값으로 나눔으로써 결정되었다. 시험 작용제(들) 및 대조군에 대한 억제 농도 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 데이터를 곡선 피팅하여 프리즘 6(Prism 6) 소프트웨어(GraphPad Software, Inc.)를 이용함으로써 추정하였다.
등가물
본 개시내용은 상기 기재된 구체적인 실시양태와 함께 기술되었지만, 그의 다수의 대안, 수정 및 다른 변형은 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다. 그러한 대안, 수정 및 변형 모두 본 개시내용의 정신 및 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (51)
- 하기 화학식 I의 화합물:
- Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 및 18.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 16.1, 및 18.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 18.0, 20.0, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.4, 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 17.3, 18.0, 20.0, 20.8, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.4, 6.0, 9.0, 12.3, 12.5, 13.8, 16.1, 17.3, 18.0, 20.0, 20.8, 21.5, 22.0, 24.3, 및 25.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, 도 1a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, 도 2a에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, 추가로 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 약 178℃에서의 발열 이벤트 개시 및 약 188℃에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, 추가로 열 중량 분석/시차 열 분석에 의해 측정된 약 181℃에서의 발열 개시 및 약 189℃에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 제2항에 있어서, 다형체가 약 98% 초과의 순도를 가지는 것인 다형체.
- Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.1, 8.6, 및 16.4°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체.
- 제12항에 있어서, 도 5b에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제12항에 있어서, 도 6b에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- Cu Kα 방사선을 사용하여 약 8.3, 12.8 및 15.7°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체.
- 제15항에 있어서, 도 5c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제15항에 있어서, 도 6c에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- Cu Kα 방사선을 사용하여 약 5.1, 7.3 및 14.0°2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체.
- 제18항에 있어서, 도 5d에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제18항에 있어서, 도 6d에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 다형체.
- 제2항, 제12항, 제15항 및 제18항 중 어느 한 항의 다형체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 질환의 치료를 위한, 제2항, 제12항, 제15항 및 제18항 중 어느 한 항의 다형체의 용도.
- MetAP2 억제를 위한, 제2항, 제12항, 제15항 및 제18항 중 어느 한 항의 다형체의 용도.
- 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염이 95% 초과의 순도를 가지는 것인, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 포함하는 조성물.
- (1) tert-부틸 메틸 에테르 중의 벤젠술폰산의 용액을 tert-부틸 메틸 에테르의 용액 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 용액에 첨가하는 단계,
(2) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정을 상기 용액에 첨가하는 단계; 및
(3) 결정화된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 상기 용액으로부터 분리시키는 단계
를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체의 반응성 결정화 방법. - 제25항에 있어서, 시드 결정이 단계 (1)에서 용액 중에 용해된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 약 1중량%인 방법.
- 제25항에 있어서, 임의적으로, 단계 1로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 임의적으로, 단계 1로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 추가의 MTBE를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 임의적으로, 단계 2로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 임의적으로, 단계 2로부터의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 용액에 MTBE를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
- (i) 일정 부피의 메탄올에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
(ii) 일정 부피의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(iii) 용액을 냉각시키는 단계;
(iv) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계;
(v) 용액을 냉각시키는 단계;
(vi) 추가의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하여 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(vii) 용액을 여과시켜 결정질 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 단리시키는 단계
를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체를 제조하는 방법. - (i) tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 용액을 냉각시키는 단계;
(iii) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계;
(iv) 계속해서 용액을 냉각시키는 단계;
(v) 추가량의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하여 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(vi) 용액을 여과시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 단리시키는 단계
를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체를 제조하는 방법. - (i) tert-부틸 메틸 에테르 및 메탄올의 혼합물 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(iii) 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 시드 결정을 용액에 첨가하는 단계;
(iv) 추가량의 tert-부틸 메틸 에테르를 용액에 첨가하는 단계;
(v) 용액을 냉각시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 제조하는 단계; 및
(vi) 용액을 여과시켜 결정질 형태의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 분리시키는 단계
를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체를 제조하는 방법. - (i) 에틸 아세테이트 중에 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 벤젠술폰산을 에틸 아세테이트 중의 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트의 용액에 첨가하는 단계; 및
(iii) 생성된 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염을 여과시키는 단계
를 포함하는, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 벤젠술폰산 염의 다형체를 제조하는 방법. - 제34항에 있어서, 다형체가 형체 II형인 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 벤젠술폰산이 에틸 아세테이트 중 용액으로서 첨가되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 벤젠술폰산이 약 8-12℃ 온도에서 첨가되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 및 벤젠술폰산의 혼합물을 약 0-5℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 질환의 치료를 위한, 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도:
- 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
x는 정수 1 내지 약 450이고; y는 정수 1 내지 약 30이고; n은 정수 1 내지 약 50이고; LG는 이탈기이다. - 제40항에 있어서, 이탈기가인 것인 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물:
- 약 5.6, 8.9, 및 15.4도 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 푸마길-6-일 N-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)카바메이트 하이드록시나프토산 염의 다형체.
- 제43항에 있어서, 추가로 X선 분말 회절에 의해 측정된 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 15.4, 및 20.9도 2θ에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 제43항에 있어서, 추가로 X선 분말 회절에 의해 측정된 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 15.4, 15.9, 19.7, 20.9, 및 23.3도 2θ에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 제38항에 있어서, 추가로 약 5.6, 8.9, 11.5, 12.1, 14.6, 15.4, 15.9, 17.4, 18.1, 19.7, 20.9, 및 23.3도 2θ에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 제43항에 있어서, 도 10a, 10b, 10c, 및 10d에 제시된 것과 실질적으로 유사한 X선 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 다형체.
- 제43항에 있어서, 추가로 열 중량 분석/시차 열 분석에 의해 측정된 약 181℃에서의 흡열 개시 및 약 186℃에서의 피크 및 약 191℃에서의 발열을 특징으로 하는 다형체.
- 제43항에 있어서, 추가로 DSC에 의해 측정된 바, 약 182℃에서의 흡열 개시 및 약 186℃에서의 피크를 특징으로 하는 다형체.
- 질환의 치료를 위한 제43항의 화합물의 용도.
- MetAP2 억제를 위한 제43항의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562265675P | 2015-12-10 | 2015-12-10 | |
| US62/265,675 | 2015-12-10 | ||
| PCT/US2016/065799 WO2017100553A1 (en) | 2015-12-10 | 2016-12-09 | Fumagillol derivatives and polymorphs thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180093995A true KR20180093995A (ko) | 2018-08-22 |
Family
ID=57589276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187019456A KR20180093995A (ko) | 2015-12-10 | 2016-12-09 | 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9969722B2 (ko) |
| EP (1) | EP3386956B1 (ko) |
| JP (2) | JP7553224B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180093995A (ko) |
| CN (1) | CN108290853B (ko) |
| AU (1) | AU2016366306B2 (ko) |
| CA (1) | CA3005450A1 (ko) |
| DK (1) | DK3386956T3 (ko) |
| ES (1) | ES2893749T3 (ko) |
| HK (1) | HK1258254A1 (ko) |
| MX (2) | MX2018006904A (ko) |
| WO (1) | WO2017100553A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2853204T3 (es) | 2010-05-25 | 2021-09-15 | Syndevrx Inc | Inhibidores de MetAP2 conjugado con polímero, y métodos terapéuticos de uso de los mismos |
| EA033912B1 (ru) | 2013-04-10 | 2019-12-09 | Синдевркс, Инк. | ИНГИБИТОРЫ MetAP2 И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ |
| CA3239447A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Syndevrx, Inc. | Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction |
| EP3870231A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-09-01 | Syndevrx, Inc. | Biomarkers of metap2 inhibitors and applications thereof |
| WO2024040009A2 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Primetime Life Sciences, Llc | Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and methods of preparation and uses thereof |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8500209D0 (en) | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| SE8702550D0 (sv) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | Anders Grubb | Cysteinproteashemmare |
| US5166172A (en) | 1988-09-01 | 1992-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US4997878A (en) | 1988-12-29 | 1991-03-05 | Exxon Research And Engineering Company | Hydrophobically associating polymers containing dimethyl acrylamide functionality |
| US5258453A (en) | 1992-01-21 | 1993-11-02 | University Of Utah | Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light |
| GB9320781D0 (en) | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
| US20030220233A1 (en) | 1994-01-24 | 2003-11-27 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexins |
| TW409058B (en) | 1996-06-06 | 2000-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Method for preparation of a drug complex |
| TW527183B (en) | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
| US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
| AU9376998A (en) | 1997-09-02 | 1999-03-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
| US6306819B1 (en) | 1997-10-31 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for regulating size of vascularized normal tissue |
| KR100357542B1 (ko) | 1998-05-15 | 2002-10-18 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법 |
| CA2333321A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug complex |
| US6464850B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-10-15 | Biowhittaker Molecular Applications, Inc. | Method for producing hydrophilic monomers and uses thereof |
| WO2000025825A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes dds et procede de dosage de ces composes |
| AU7025600A (en) | 1999-09-08 | 2001-04-10 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Uniform molecular weight polymers |
| US6811788B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-11-02 | Baofa Yu | Combinations and methods for treating neoplasms |
| US20070161570A1 (en) | 2000-11-01 | 2007-07-12 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof |
| US6548477B1 (en) | 2000-11-01 | 2003-04-15 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis |
| EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
| US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
| DE60233420D1 (de) | 2001-09-27 | 2009-10-01 | Equispharm Co Ltd | Fumagillolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| AU2003215245A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| AU2003230852B2 (en) | 2002-04-11 | 2008-07-10 | Children's Medical Center Corporation | TNP-470 polymer conjugates and use thereof |
| US20040001801A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-01-01 | Corvas International, Inc. | Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof |
| US20040116348A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-06-17 | Ying Chau | Polymer-linker-drug conjugates for targeted drug delivery |
| US20040228831A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-11-18 | Belinka Benjamin A. | Polymeric conjugates for tissue activated drug delivery |
| US7700280B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-04-20 | The Penn State Research Foundation | Methods for assessing cisplatin resistance, disease progression, and treatment efficacy in ovarian cancer |
| US20070287680A1 (en) | 2004-05-10 | 2007-12-13 | University Of Utah Research Foundation | Combined Active and Passive Targeting of Biologically Active Agents |
| US7214664B2 (en) | 2004-12-03 | 2007-05-08 | The Curators Of The University Of Missouri | Peptidyl prodrugs that resist P-glycoprotein mediated drug efflux |
| US20080248030A1 (en) | 2005-02-02 | 2008-10-09 | Children's Medical Center Corporation | Method of Treating Angiogenic Diseases |
| US7629315B2 (en) | 2005-03-09 | 2009-12-08 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions for blocking the inhibitory effect of human CRP on human leptin |
| WO2006124711A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Composition and method for providing localized delivery of a therapeutic agent |
| CA2690244C (en) | 2007-06-26 | 2016-08-09 | Ofra Benny-Ratsaby | Metap-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration |
| WO2009036108A1 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibiting vascular leakage |
| US20090104210A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Tota Michael R | Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance |
| MX2010005857A (es) | 2007-11-28 | 2010-11-22 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles. |
| US20100298371A1 (en) * | 2007-12-04 | 2010-11-25 | Mayank Ghanshyambhai Dave | Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts |
| WO2009094155A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Thar Pharmaceuticals | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
| WO2009141826A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates of polymers having a therapeutically active agent and an angiogenesis targeting moiety attached thereto and uses thereof in the treatment of angiogenesis related diseases |
| DE102008027574A1 (de) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Merck Patent Gmbh | Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren |
| WO2010065877A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight or obese subject |
| US8642650B2 (en) | 2008-12-04 | 2014-02-04 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
| TWI373345B (en) | 2009-02-19 | 2012-10-01 | Academia Sinica | Breast cancer-targeting peptides and use thereof |
| EP2493497A4 (en) | 2009-11-01 | 2013-07-24 | Brigham & Womens Hospital | INHIBITION OF NOTCH FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME |
| US20130266578A1 (en) | 2010-04-07 | 2013-10-10 | Thomas E. Hughes | Methods of treating an overweight subject |
| ES2853204T3 (es) | 2010-05-25 | 2021-09-15 | Syndevrx Inc | Inhibidores de MetAP2 conjugado con polímero, y métodos terapéuticos de uso de los mismos |
| US20110294952A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | SynDevRX | Optimized Drug Conjugates |
| US9895449B2 (en) | 2010-05-25 | 2018-02-20 | Syndevrx, Inc. | Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof |
| CN103347870A (zh) | 2010-11-09 | 2013-10-09 | 扎夫根股份有限公司 | Metap-2抑制剂的结晶固体及其制备和使用方法 |
| MX342257B (es) | 2011-03-08 | 2016-09-21 | Zafgen Inc | Derivados y análogos de oxaspiro [2.5] octano. |
| WO2013169860A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Zafgen, Inc. | Fumigillol type compounds and methods of making and using same |
| EA033912B1 (ru) | 2013-04-10 | 2019-12-09 | Синдевркс, Инк. | ИНГИБИТОРЫ MetAP2 И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ |
| CA3239447A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Syndevrx, Inc. | Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction |
-
2016
- 2016-12-09 CA CA3005450A patent/CA3005450A1/en active Pending
- 2016-12-09 US US15/373,874 patent/US9969722B2/en active Active
- 2016-12-09 AU AU2016366306A patent/AU2016366306B2/en active Active
- 2016-12-09 KR KR1020187019456A patent/KR20180093995A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-09 DK DK16816157.8T patent/DK3386956T3/da active
- 2016-12-09 CN CN201680072272.XA patent/CN108290853B/zh active Active
- 2016-12-09 MX MX2018006904A patent/MX2018006904A/es unknown
- 2016-12-09 WO PCT/US2016/065799 patent/WO2017100553A1/en active Application Filing
- 2016-12-09 EP EP16816157.8A patent/EP3386956B1/en active Active
- 2016-12-09 ES ES16816157T patent/ES2893749T3/es active Active
- 2016-12-09 JP JP2018529646A patent/JP7553224B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-06 US US15/946,899 patent/US10287277B2/en active Active
- 2018-06-06 MX MX2023002589A patent/MX2023002589A/es unknown
-
2019
- 2019-01-15 HK HK19100618.1A patent/HK1258254A1/zh unknown
-
2024
- 2024-05-02 JP JP2024074818A patent/JP2024103495A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3386956A1 (en) | 2018-10-17 |
| CA3005450A1 (en) | 2017-06-15 |
| DK3386956T3 (da) | 2021-10-11 |
| ES2893749T3 (es) | 2022-02-10 |
| JP7553224B2 (ja) | 2024-09-18 |
| AU2016366306A1 (en) | 2018-05-31 |
| JP2019501898A (ja) | 2019-01-24 |
| JP2024103495A (ja) | 2024-08-01 |
| CN108290853A (zh) | 2018-07-17 |
| AU2016366306B2 (en) | 2021-02-25 |
| CN108290853B (zh) | 2022-05-31 |
| WO2017100553A1 (en) | 2017-06-15 |
| HK1258254A1 (zh) | 2019-11-08 |
| EP3386956B1 (en) | 2021-07-14 |
| US20180291010A1 (en) | 2018-10-11 |
| US10287277B2 (en) | 2019-05-14 |
| US20170166556A1 (en) | 2017-06-15 |
| MX2018006904A (es) | 2018-08-24 |
| MX2023002589A (es) | 2023-03-22 |
| US9969722B2 (en) | 2018-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20180093995A (ko) | 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 | |
| US20190112309A1 (en) | Novel salts and crystals | |
| US20190112310A1 (en) | Novel co-crystals | |
| US20220281867A1 (en) | Novel salts and crystals | |
| EP1919893A2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha | |
| KR101148580B1 (ko) | Ｍｇｌｕｒ5 수용체 길항제의 다형체 | |
| EP3303306B1 (en) | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor | |
| US10683326B2 (en) | Crystalline salt forms | |
| US20230312573A1 (en) | Novel salts, crystals, and co-crystals | |
| TW202208325A (zh) | （Ｒ）—羥布托尼（Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）鹽酸鹽之多晶形式 | |
| US20220162185A1 (en) | Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| US20060194833A1 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| JP2008531510A (ja) | ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロキシ−シクロヘキサン化合物のリン酸塩 | |
| EP3812384B1 (en) | Maleate of benzothiophene compound, crystalline form thereof and use thereof | |
| US20230286900A1 (en) | Polymorphic forms of (r)-oxybutynin hydrochloride | |
| TW202327576A (zh) | 吡咯烷類化合物的鹽、晶型及其製備方法 | |
| AU2018264079A1 (en) | New benzimidazole derivatives as dual histamine H1 and histamine H4 receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |