MX2010005857A - Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles. - Google Patents

Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles.

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MX2010005857A
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Cheri A Stevenson
Laura C Akullian
Russell C Petter
John J Kane
Charles E Hammond
Mao Yin
Aleksandr Yurkovetskiy
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Mersana Therapeutics Inc
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Abstract

Se describen los conjugados poliméricos del análogo de fumagilina, métodos para elaborar conjugados poliméricos del análogo de fumagilina, las composiciones que comprenden un conjugado polimérico del análogo de fumagilina y los métodos para tratar cáncer o tratar enfermedades angiogénicas que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un conjugado polimérico del análogo de fumagilina; también se describen los análogos de fumagilina, métodos para elaborar análogos de fumagilina, composiciones que comprenden al menos un análogo de fumagilina y métodos para tratar cáncer o tratar enfermedades angiogénicas que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un análogo de fumagilina.

Description

CONJUGADOS DE ANÁLOGOS DE FUMAGILLINA BIODEGRADABLES BIOCOMPATIBLES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo la 35 U.S.C. §119(e) a la solicitud de Estados Unidos co-pendiente No. 61/004,582, presentada el 28 Noviembre de 207, titulada "Conjugados de Análogo de Fumagillina Biodegradables Biocompatibles", la cual se incorpora en su totalidad para referencia. En toda esta solicitud, varias publicaciones son referenciadas. Las descripciones de estas publicaciones en sus totalidades se incorporan para referencia en esta solicitud para describir de manera más completa el estado del arte como se conoce por aquellos expertos en la presente en la fecha de la invención descrita y reivindicada en la presente. Esta descripción de patente contiene material que se somete a protección de derechos de autor. El propietario de derecho de autor no tiene objeción para la reproducción por facsímil para cualquiera del documento de patente o la descripción de patente, como aparece en los registros o archivos de patente de la Oficina de Marcas y Patentes de Estados Unidos, sino de otra forma se reserva todos y cada uno de cualquiera de los derechos de autor.
CAMPO DE LA INVENCION Los conjugados poliméricos de análogos de fumagillina, composiciones que comprenden un conjugado análogo de fumagillina, y análogos de fumagillina se describen en la presente. También se describen métodos para tratar o prevenir el cáncer, o tratar una enfermedad angiogénica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un conjugado de análogo de fumagillina. También se describen métodos para tratar o prevenir el cáncer o tratar una enfermedad angiogénica, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo de fumagillina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La angiogénesis es el proceso fundamental por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos y es esencial para una variedad de actividades corporales normales (tales como reproducción, desarrollo y reparación de lesiones). Aunque el proceso no se entiende completamente, se cree que involucra una acción recíproca compleja de moléculas que estimulan e inhiben el crecimiento de células endoteliales, las células primarias de los vasos sanguíneos capilares. Bajo condiciones normales, estas moléculas parecen mantener la microvasculatura en un estado quiescente (es decir, alguno de crecimiento no capilar) por periodos prolongados los cuales pueden durar por semanas o en algunos casos, décadas. Cuando sea necesario, sin embargo, (tal como durante la reparación de lesiones), estas mismas células pueden experimentar proliferación rápida y renovación dentro de un período de cinco días (Folkman, J. and Shing. Y., (1992) Journal of Biological Chemistry, 267(16): 10931-10934, y Folkman, J. and Klagsbrun, M., (1987) Science, 235: 442-447). Aunque la angiogénesis es un proceso altamente regulado bajo condiciones normales, se originan muchas enfermedades (caracterizadas como "enfermedades angiogénicas") por la angiogénesis no reguladas persistentes. De lo contrario, la angiogénesis no regulada puede causar una particular enfermedad directamente o exacerba una condición patológica existente. Por ejemplo, el crecimiento o metástasis de tumores sólidos son dependientes de angiogénesis (Folkman, J., (1986) Cáncer Research, 46: 467-473 y Folkman, J., (1989) Journal of the National Cáncer Institute, 82: 4-6). Se ha demostrado que los tumores que se agrandan hasta más de 2 mm deben obtener su propio suministro de sangre y de este modo inducen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Una vez que estos nuevos vasos sanguíneos llegan a incrustarse en el tumor, los mismos proporcionan un medio para que las células de tumor entren a la circulación y hagan metástasis en sitios distantes, tal como el hígado, pulmón o hueso (Weidner, N., et ak., (1991 ) The New England Journal of Medicine, 324(1 ):1-8). En otro ejemplo, la neovascularización ocular ha sido implicada como la causa más común de ceguera y domina aproximadamente 20 enfermedades de los ojos. En ciertas condiciones existentes tales como artritis, los vasos sanguíneos capilares recientemente formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En diabetes, nuevos capilares formados en la retina invaden el vitreo, sangran, y causan ceguera. La fumagillina es un compuesto conocido que ha sido usado como un antimicrobiano y antiprotozóico. Sus propiedades fisicoquímicas y método de producción son bien conocidos (Patente Norteamericana No. 2,803,586 y Turner, J. and Tarbell, J., (1962) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 48: 733-735). Se ha reportado que la Fumagillina y ciertos tipos de análogos de Fumagillina exhiben actividad anti-angiogénica. Sin embargo, el uso de tales inhibidores (por ejemplo, TNP-470) puede ser limitado por su rápida degradación metabólica, niveles de sangre erráticos, y por efectos colaterales del sistema nervioso central (CNS) limitado a la dosis. Adicionalmente, estas moléculas tienen propiedades físicas y químicas que las hacen indeseables como terapéuticas, por ejemplo, baja solubilidad en agua, valores de vida media muy cortos, efectos colaterales .neurotóxicos inaceptables, y posible interrupción de procesos angiogénicos normales. Un objetivo en el campo de sistemas de suministro de fármaco es suministrar medicaciones intactas a áreas específicamente de objetivo del cuerpo por un sistema que puede controlar la velocidad y tiempo de administración del agente terapéutico por medio de un activador fisiológico o químico. En la década pasada, los materiales tales como microesferas poliméricas, micelas de polímero, polímeros solubles y materiales de tipo hidrogel habían mostrado ser efectivos para mejorar la especificidad de objetivo de fármaco, disminuir la toxicidad sistémica del fármaco, mejorar las velocidades de absorción de tratamiento, y proporcionar protección para productos farmacéuticos contra degradación bioquímica, y por consiguiente han mostrado gran potencial para uso en aplicaciones biomédicas, particularmente como componentes de dispositivos de suministro de fármacos. A pesar de la utilidad conocida de derivados de fumagillina, los mismos no han sido usados exitosamente como tratamientos porque fallan para superar los problemas de la baja solubilidad en agua, cortos valores de media vida, y efectos colaterales neurotóxicos de estos compuestos. Por consiguiente, existe una necesidad por inhibidores de angiogénesis que séan más potentes, menos neurotóxicos, más estables, y/o tengan vidas medias más largas del suero que inhibidores de angiogénesis actualmente conocidos. La combinación de tecnología de plataforma de suministro de fármacos y derivados de fumagillina produce nuevos agentes útiles en el tratamiento de enfermedades y estados de enfermedad asociados con angiogénesis.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la actividad de conjugados de fumagillina contra células de B16-melanoma en un modelo de ratón. La Figura 2 muestra la actividad de conjugados de fumagillina contra células humanas de melanoma A2058 en un modelo de ratón. La Figura 3 muestra la actividad de conjugados de fumagillina contra células humanas de cáncer de próstata PC3 en un modelo de ratón. Las Figura 4 y Figura 5 muestran el efecto de conjugados de fumagillina en patrones de comportamiento en ratones usando un ensayo de Eventos de Comportamiento de Campo Abierto. La Figura 6 muestra acumulación de conjugados de fumagillina (análogo de Fm) en CSF de rata.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, se proporcionan conjugados biodegradables biocompatibles los cuales comprenden al menos un análogo de fumagillina conjugado directamente o indirectamente con un polial soluble en agua, el conjugado tiene la estructura de Fórmula I: [análogo de fumagillina]m-polial I en donde el análogo de fumagillina es cualquier estructura' de núcleo de fumagillina la cual demuestra inhibición de MetAP-2; m es un número entero desde 1 a 40; y polial es cualquier polímero que tiene al menos un átomo de oxígeno acetal o átomo de oxígeno cetal en cada unidad monomérica posicionada dentro de la cadena principal del polímero. En algunas modalidades, el análogo de fumagillina se representa por la Fórmula HA: IIA en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, C-i-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterocíclico-Ci-C6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-CrC6-alquilo, Ci-C6 alquilo=N-0-d-C6 alquilo-arilo, C(0)C^C6 alquilo, CN, o halógeno; q es 0, 1 , 6 2; y la estructura de núcleo de fumagillina se puede sustituir opcionalmente en C-7 y C-8, independientemente, con alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, OH, cetona, o alcoxi. En algunas modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura de núcleo A: en donde C-7 y C-8 son opcionalmente sustituidos; X es O, S(=O)q, NH opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido; q es 0, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina es directamente o indirectamente unido al polial a través de X. En otras modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura de núcleo B.
B en donde C-7 y C-8 son opcionalmente sustituidos. X es O, S(=0)q, NH opcionalmente sustituido, o CH2 opcionalmente sustituido; q es 0, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina es directamente o indirectamente unido al polial a través de X. En aún otras modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura de núcleo C: en donde C-7 y C-8 son opcionalmente sustituidos. X es O, S(=0)q, NH opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido; q es O, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina es directamente o indirectamente unido al polial a través de X. En algunas modalidades, el polial tiene la estructura en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 o cada ocurrencia de R1 y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1; Rx incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4, R5, y Re es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R-i, R2, R3, R4, R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplarse directamente o indirectamente con el análogo de fumagillina. En otro aspecto, se describen conjugados biodegradables biocompatibles los cuales comprenden al menos un análogo de fumagillina de la fórmula II conjugado a un polial soluble en agua 1 II en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo, C2-heterocícl¡co-C2-C6 alquenilo, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterocícl¡co-Ci-C6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-d-Ce-alquilo, C C5 alquilo=N-O-C C6 alquilo-arilo, C(O)Ci-C6 alquilo, CN, o halógeno; q es 0, 1 , ó 2; en donde la estructura de núcleo de fumagillina se puede sustituir opcionalmente en C-7 y C-8, independientemente, con alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, OH, cetona, o alcoxi; en donde el análogo de fumagillina se conjuga por unión covalente de X a una hidroxilo libre del polial a través de una porción espadadora de la Fórmula III III en donde Téter es una porción orgánica con un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000 covalentemente unida tanto a la X de Fórmula II como al Enlazante; en donde Enlazante es una porción orgánica covalentemente unida tanto a Téter como a un hidroxilo libre del polial, que tiene un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000; y en donde la porción espaciadora de la Fórmula III comprende uno o más enlaces lábiles capaces de escisión enzimática o química, para proporcionar un conjugado de análogo de fumagillina que tiene ya sea una mayor solubilidad en agua que, una vida media biológica más larga que, o menos neurotoxicidad que, el análogo de fumagillina no conjugado. En otro aspecto, se describen conjugados de polímero biodegradable biocompatible de la Fórmula IV: en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)ox¡rano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-CrC6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterocíclico-CrC6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-CrC6-alquilo, Ci-C6 alquik^N-O-CrCe alquilo-arilo, C(0)Ci-C6 alquilo, CN, o halógeno; W es nulo, un enlace, -C(O)-, -NH-, -Ci-C6 alquilo-, -C2-C6 alquenilo-, -C2-C6 alquinilo-, -C1-C6 alcoxi-, -arilo-, -heteroarilo-, -cicloalquilo-, -C(O)bicicloalquiloC(O)-, -S02-bicicloalquilo-, heterocicloalquilo-, -heterobicicloalquilo-, -C(0)CrC6 alquil heteroarilo-O-, -C(0)-Ci-C6-alquenilo-arilo-0-N(Ci-C6 alquilo)2-, -CÍOJ-heterocicloalquilo-C^ C6 alquilo-O-, -C(0)-heterocicloalquilo-C C6 alquilo-COO-, -C(O)-heterobicicloalquilo-Ci-C6 alquilo-COO-, -C(O)-heterobicicloalquilo-CrC6 alquilo-C(O)-, -C(0)NH(C C6 alquilo) heteroarilo(O)-, -C(0)NH(C C6 alquilo) arilo(O)-, -C(O)Ci-C6 alquilarilo— , -NHC(O)Ci-C6-alquilarilo--C(O)Ci-C6-alquenilo-arilo-O-NH(CrC6-alquilo)-, C(O)NH(CrC6 alquilo)cicloalquiloCOO-, -C(O)cicloalquilo C C6 alquilo NH-, -NHC(O)Ci-C6 alquilo-, -NHC(O)NHC C6 alquilo-, -SO2NH-, -SO2NHCrC6 alquilo- -SO2N(Ci-C6 alquilo)2-, -NHSO2d-C6 alquilo-, -CO2C C6 alquilo-, -CONHd-Ce alquilo-, -CON(C C6 alquilo)- -C C6 alquil arilo-O-C C6 alquilo N(C C6 alquilo)2- -C(O)NHC(O) d-C6 alquilo S C0-C6 alquil arilo-, -d-Ce alquilo NH-SO2-heterociclo-C C6 alquilo-O-, -C(O)NHC(O) C C6 alquilo S C0-C6 alquilo NH- -C(O)NH-C1-C6 alquil-arilo-, -C(O)heterocicloalquilo-, -C^-d-Ce-alquilo-S-arilo-, -C(O)heterobicicloalquilo-, -C(O)-NH-C(O)-C C6 alquilo-, o -C(O)-NH-C(0)-Co-C6 alquilo-S-arilo-, cada uno opcionalmente sustituido; Q es nulo, -NH-, -aminoácido-, -NH-aminoácido-, -(C1-C6 alquilo COO)-, -(OOCC C6 alquilo COO)-, -(C C6 alquilo-O-aminoácido)-o -(C C6 alquilo-O)-; Y es nulo, un ácido oxálico, malónico, succinico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, ftálico, isoftálico, tereftálico, diglicólico, porción oxaglutárica, tartárica, glutámica, fumárica, o aspártica, incluyendo amida, ¡mida, o derivados de imida cíclica de cada uno de los mismos, y cada uno opcionalmente sustituido; y Z es un polial con la estructura: en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de R<\ y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 o cada ocurrencia de R1 y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C-i ; Rx incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4, R5, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R-i, R2, R3, R , R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para el acoplamiento con W, Y, o Q. En otro aspecto, se describen los compuestos de la Fórmula V: en donde: X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; q es 0, 1 , ó 2; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterociclico-CrC6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-Ci-C6-alquilo, C C6 alquilo=N-0-C C6 alquilo-arilo, C(O)C C6 alquilo, CN, o halógeno; Ra se selecciona del grupo que consiste de VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y XIIA cuyas fórmulas se representan posteriormente: R' es -CO2H, -NH2 opcionalmente sustituido, o -N amida cíclica, NHC(0)(CrC6 alquilo)-C(0)R", R' está meta o para con relación al átomo -S-; y R" es -OH, -O-C-i-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acetilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; VII en donde R9 es H o C(0)Rn ; R10 es -NH2, -NHCH(CrC6 alquilo)-, -NHC(0)(CrC6 alquilo), N-imida ciclizada; -NH acilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido, ;en donde el nitrógeno del grupo amino del aminoácido es opcionalmente protegido; y R11 es OH, OC1-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente sustituido; VIII en donde R12 es H, C C6 alquilo, -(Ci-C6)-COOH, -(C C6)- C(0)0-(CrC6), -CH2CH2O-R13, -C(0)(Ci-C6-alquilo), o un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido; R13 es -H o un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido, en donde el nitrógeno del aminoácido es opcionalmente protegido, C(0)(Ci-C6 alquilo)-COR"; i R" es OH, -OC1-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acilado a través del grupo carboxilo del aminoácido; IX en donde R14 es -H, -C02H, -C02(Ci-C6 alquilo), -C(0)NH-C C6 alquilo-OH, en donde el O de -C(O)NH-Ci-C6 alquilo-OH es opcionalmente adiado con el grupo carboxilo de un aminoácido; -NH2 opcionalmente sustituido, CrC6-alquilo-NH2, en donde el NH2 es opcionalmente sustituido; y [ ] representa un puente de etileno opcional (-CH2CH2-) entre los carbonos 1 y 4 de la porción ciclohexano; X Z' es un enlace, -CH2-, -CH2-S-, -CH2CH2-, -C(H)(Me)-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, o -NHCH2CH2-; Ri5 es H, -NH2 opcionalmente sustituido, -NHC(O)(Ci-C6-alquilo), -N imida ciclizada que contiene opcionalmente un heteroátomo con la estructura cíclica, -NHC(O)CH2OCH2C(O)OH, NHC(O)CH(Ci-C6 alquilo)-N ¡mida ciclizada, -NHC(0)CH(R")NHC(0)-(C C6 alquilo)-C(0)OH, -NHC(0)-(CrC6 alquilo)-C(0)OH, -C(0)0 (C C6 alquilo), -C(0)N(H)(C C6 alquilo)-OH, o N02; y R" es -H, o -Ci-C6 alquilo; XI en donde Y' es C1-C3 alquilo, o NH-C1-C3 alquilo y se une a las posiciones 1, 2, ó 3 del indol; y Ríe es H, Ci-C6 alquilo, -CH2COOH, o -CH2CH2OH, en donde el O de -CH2CH20H puede ser opcionalmente adiado con un aminoácido; XII en donde R" es -OH, -OCrC6 alquilo, o -NH2 opcionalmente adiado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; y XIIA en donde Y" es C(0)N(CH3)(OCH3), C(0)OCH3l CH2CI, o i NHC(0)CH2CI. Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un conjugado de análogo de fumagiilina y un portador farmacéuticamente aceptable. Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un análogo de fumagiilina y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, los análogos de fumagiilina se proporcionan como profármaco farmacéuticamente aceptable, sal hidratada, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos. En otro aspecto, se describen métodos para tratar cáncer, o tratar una enfermedad angiogénica, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un conjugado de análogo de fumagiilina. En otro aspecto, se describen métodos para tratar cáncer^ o tratar una enfermedad angiogénica, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un análogo de fumagiilina. ! DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Las siguientes definiciones se usan en conexión con los conjugados de análogo de fumagillina y los análogos de fumagillina descritos en la presente: "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C C6 indica que el grupo puede tener de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono en este. "Arilo" se refiere a sistemas de anillo de carbono aromático cíclico que contienen desde 6 a 18 carbonos. Los ejemplos de un grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo, tetracenilo, y fenantrenilo. Un grupo arilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: H, halógeno, CN, OH, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-3 alquilo fluorado, C3-6 cicloalquilo, C3-6cicloalquilo-Ci-3alquilo, N02, NH2, NHCi-6 alquilo, N(Ci-6 alquilo)2, NHC3.6 cicloalquilo, N(C3-6 CÍcloalquilo)2, NHC(0)C-i-6 alquilo, NHC(O)C3-6 cicloalquilo, NHC(0)NHC1-6 alquilo, NHC(O)NHC3-6 cicloalquilo, S02NH2, S02NHC1-6 alquilo, S02NHC3-6 cicloalquilo, S02N(C1-6 alquilo)2, S02N(C3-6 cicloalquilo)2, NHSO2C1-6 alquilo, NHSO2C3.6 cicloalquilo, C02Ci-6 alquilo, C02C3-6 cicloalquilo, CONHCi-6 alquilo, CONHC3-6 cicloalquilo, CON(Ci-6 alquilo)2, CON(C3-6 cicloalquilo)2OH, OC -3 alquilo, C1-3 alquilo fluorado, OC3-6 cicloalquilo, OCs-e cicloalquilo-C^ alquilo, SH, SOxC1-3 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o SOxC3-6 cicloalqu¡lo-Ci-3 alquilo, donde x es 0, 1 , ó 2. "Heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos mono y biciclicos de 4 a 10 átomos que contienen al menos un heteroátomo. El heteroátomo como se usa en el término heteroarilo se refiere a oxigeno, azufre y nitrógeno. El heteroátomo como se usa en el término heteroarilo se refiere a oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, y pirimidinilo. Los ejemplos de heteroarilos biciclicos incluyen pero no se limitan a, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, indazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, purinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, isoindolilo e indazolilo. Un grupo heteroarilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: H, halógeno, CN, OH, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-3 alquilo fluorado, C3-6 cicloalquilo, C3.6cicloalquilo-Ci-3alquilo, NO2, NH2, NHCi-6 alquilo, N(C1-6 alquilo)2, NHC3-6 cicloalquilo, N(C3-6cicloalquilo)2, NHC(O)Ci-6 alquilo, NHC(O)C3-6 cicloalquilo, NHC(O)NHC1-6 alquilo, NHC(O)NHC3-6 cicloalquilo, SO2NH2, SO2NHCi-6 alquilo, SO2NHC3-6 cicloalquilo, SO2N(Ci-6 alquilo)2, SO2N(C3-6 cicloalquilo)2, NHSO2Ci-6 alquilo, NHSO2C3-6 cicloalquilo, CO2C1-6 alquilo, CO2C3-6 cicloalquilo, CONHC1-6 alquilo, CONHC3-6 cicloalquilo, CON(C1-6 alquilo)2, CON(C3-6 cicloalquilo)2OH, OCi-3 alquilo, Ci-3 alquilo fluorado, OC3-6 cicloalquilo, OC3-6 cicloalquilo-C1-3 alquilo, SH, SOxCi-3 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o SOxC3-6 cicloalquilo-C1-3 alquilo, donde x es 0, 1 , ó 2. "Arilalquilo" se refiere a un grupo arilo con al menos una sustitución alquilo. Los ejemplos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, toluenilo, feniletilo, xilenilo, fenilbutilo, fenilpentilo, y etilnaftilo. Un grupo arilalquilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: H, halógeno, CN, OH, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-3 alquilo fluorado, C3-6 cicloalquilo, C3-6cicloalquilo-Ci-3alqu¡lo, NO2, NH2, NHC1-6 alquilo, N(d-6 alquilo)2, NHC3-6 cicloalquilo, N(C3-6 CÍcloalquilo)2, NHC(O)Ci-6 alquilo, NHC(O)C3-6 cicloalquilo, NHC(O)NHC1-6 alquilo, NHC(O)NHC3-6 cicloalquilo, SO2NH2l SO2NHC1-6 alquilo, SO2NHC3-6 cicloalquilo, SO2N(Ci-6 alquilo)2, SO2N(C3.6 cicloalquilo)2, NHS02Ci-6 alquilo, NHS02C3-6 cicloalquilo, CO2C -6 alquilo, CO2C3-6 cicloalquilo, CONHC1-6 alquilo, CONHC3-6 cicloalquilo, CON(C1-6 alquilo)2, CON(C3-6 C¡cloalquilo)2OH, OCi-3 alquilo, Ci-3 alquilo fluorado, OC3-6 cicloalquilo, OC3-6 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, SH, SOxCi-3 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o SOxC3-6 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, donde x es 0, 1 , ó 2. "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroarilo con al menos una sustitución alquilo. Un grupo heteroarilalquilo puede ser insustituido o sustituido con uno o más de los siguientes: H, halógeno, CN, OH, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci-3 alquilo fluorado, C3-6 cicloalquilo, C3-6cicloalquilo-Ci_3alquilo, NO2, NH2, NHCi-6 alquilo, N(C1-6 alquilo)2, NHC3-6 cicloalquilo, N(C3-6 cicloalquilo)2, NHC(O)Ci-6 alquilo, NHC(O)C3-6 cicloalquilo, NHC(0)NHC1-6 alquilo, NHC(0)NHC3-6 cicloalquilo, S02NH2, S02NHCi-6 alquilo, S02NHC3-6 cicloalquilo, S02N(Ci-6 alquilo)2, S02N(C3-6 cicloalquilo)2, NHS02C -6 alquilo, NHS02C3-6 cicloalquilo, C02Ci-6 alquilo, C02C3-6 cicloalquilo, CONHC1-6 alquilo, CONHC3-6 cicloalquilo, CON(Ci-6 alquilo)2, CON(C3-6 cicloalquilo)2OH, OCi-3 alquilo, Ci-3 alquilo fluorado, OC3-6 cicloalquilo, OC3-6 cicloalquilo-C1-3 alquilo, SH, SOxC1-3 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o SOxC3-6 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, donde x es 0, 1 , ó 2. "C1-C6 alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo C1-C6 alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo. "C2-C6 alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene 2-6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos de un grupo C2-C6 alquenilo incluyen, pero no se limitan a, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, e isohexeno. "C3-C6 alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene 3-6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos de un grupo C3-C6 alquenilo incluyen, pero no se limitan a, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, e isohexeno. "C1-C6 alcoxi" se refiere a un hidrocarburo saturado o insaturado de cadena recta o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono y al menos un átomo de oxígeno. Los ejemplos de un Ci-C6-alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, y hexoxi. "Cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado cíclico. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, y ciclooctano. "C1-C3 alquilo fluorado" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado que contiene 1-3 átomos de carbono que se pueden sustituir adicionalmente con otros grupos funcionales. Los ejemplos de un C1-C3 alquilo fluorado son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y trifluoroacetilo. "Halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, cloro, bromo, o yodo. "Bicicloalquilo" se refiere a un sistema de dos anillos de hidrocarburo saturado que comparte un par de carbonos de cabeza puenteada que se pueden sustituir adicionalmente con otros grupos funcionales. Los ejemplos de un bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]heptano (norbornano), biciclo[4.3.2]undecano, biciclo[4.1.0]heptano, biciclo[4.4.0]decano (decalin), y biciclo[2.2.2]octano. "Heterobicicloalquilo" se refiere a un sistema de dos anillos de hidrocarburo saturado que comparte dos átomos de cabeza puenteada con al menos un heteroátomo. Heteroátomo como se usa en el término heteroarilo se refiere a oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos de heterobicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2- / azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-aza-biciclo[4.1.0]heptanilo, y 1 ,4- i dioxaspiro[4.4]nonilo.
"Imida ciclizada" y "imida cíclica" se refieren ya sea a compuestos cíclicos o heterocíclicos saturados o insaturados que contienen el grupo funcional imida el cual consiste de dos grupos carbonilo enlazados a un átomo de nitrógeno. Las imidas cíclicas pueden ser adicionalmente sustituidas con otros grupos funcionales. Los ejemplos de una imida cíclica incluyen, pero no se limitan a, piperidil-2,6-diona, morfolil-3,5-diona, y pirrolidil-2,5-diona.
El término "NH opcionalmente sustituido" o "NH2 opcionalmente sustituido" cuando se usa en la presente significa que uno o más de los átomos de hidrógeno se pueden sustituir por uno de los siguientes grupos: d- C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, alquilo fluorado, S02NH2, S02NHCrC6 alquilo, S02N(CrC6 alquilo)2, C(0)OC C6 alquilo, CONHd-C6 alquilo, CON(C C6 alquilo)2 -C(0)-CH(R")NH2, en donde R" en este contexto es la cadena natural de cualquier aminoácido que se presenta naturalmente.
La frase "uno o más enlaces lábiles capaces de hidrólisis enzimática o química" como se usa en la presente significa un enlace que es químicamente reactivo en el ambiente biológico de la célula o sangre o un enlace conocido por ser hidrolizado por enzimas. Los ejemplos no limitantes de enlaces lábiles capaces de hidrólisis química o enzimática son ésteres, amidas, imidas, tioéteres, anhídridos, azidas, carbamatos, y carbonatos.
El término "CH2 opcionalmente sustituido" cuando se usa en la presente significa que uno o ambos átomos de hidrógeno se pueden sustituir con uno o más de los siguientes grupos: OH, halógeno, CN, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C3 alquilo fluorado, NO2, NH2, NHC C6 alquilo, N(d-C6 alquilo)2, NHC(O)CrC6 alquilo, NHC(O)NHC C6 alquilo, SO2NH2, SO2NHCi-C6 alquilo, SO2N(C1-C6 alquilo)2l NHSO2Ci-C6 alquilo, C(O)OCrC6 alquilo, CONHC C6 alquilo, CON(C C6 alquilo)2, C C6 alquilo, o ambos átomos de hidrógeno pueden ser sustituido y los grupos sustituidos cuando se toman conjuntamente con el carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, CrC6 alcoxi, CO2d-C6 alquilo, CN, OH, cicloalquilo, CONH2, arilo, heteroarilo, COarilo, o trifluoroacetilo. Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino, o mono rhesus. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como sales de acetato, amsonato (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonato), bencensulfonáto, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamáto, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-met¡lglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1 ,1-meten-bis-2-hidrox¡-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, y valerato. Una "cantidad efectiva" cuando se usa en conexión con un conjugado de análogo de fumagillina o un análogo de fumagillina es una cantidad efectiva para tratar o prevenir una enfermedad angiogénica. Una "aminopeptidasa" incluye, pero no se limita a, proteina metionina aminopeptidasa tipo 2. El término "estructura de núcleo de fumagillina la cual demuestra inhibición de MetAP-2" significa cualquier estructura de núcleo de fumagillina que inhibe la capacidad de MetAP-2 para remover metioninas NH2-terminales de porciones como se describe en Rodeschini et al., J. Org. Chem., 69, 357-373, 2004 y Liu, et al., Science 282, 1324-1327, 1998. Los ejemplos no limitantes de "fumagillin core structures" are disclosed in J. Org. Chem. , 69, 357, 2004; J. Org. Chem., 70, 6870, 2005; Solicitud de Patente Europea 0 354 787; J. Med. Chem., 49, 5645, 2006; Bioorg. Meó. Chem., 1 1 , 5051 , 2003; Bioorg. Med. Chem., 14, 91 , 2004; Tet. Lett. 40, 4797, 1999; W099/61432; U.S. 6,603,812; U.S. 5,789,405; U.S. 5,767,293; U.S. 6,566,541 ; y U.S. 6,207,704. La frase "toxicidad reducida" como se usa en la presente tiene su significado ordinario como se entiende por las personas de experiencia en el arte. Solamente por vía de ejemplo, y no por medio como una limitación sobre el significado del término, la administración del conjugado de análogo de fumagillina causa menos efectos secundarios en pruebas de campo abierto con ratones, en comparación con el análogo de fumagillina solo. La frase "solubilidad en agua mejorada" tiene su significado ordinario como se entiende por personas de experiencia en el arte. Solamente por vía de ejemplo, y no por medio como una limitación sobre el significado del término, la siguiente descripción del término es informativa: una cantidad incrementada de un análogo de fumagillina se disolverá en agua como un resultado de su incorporación covalente en un conjugado en comparación con la cantidad del análogo de fumagillina no conjugado que se disolverá en agua sola. La frase "vida media más larga" tiene su significado ordinario como se entiende por las personas expertas en el arte. Solamente por vía de ejemplo, y no por medio como una limitación sobre el significado del término, la siguiente descripción del término es informativa: cualquier incremento apreciable en la longitud de tiempo requerido para desactivar el conjugado de fumagillina ya sea in vivo o in vitro en comparación con la vida media del análogo de fumagillina solo ya sea in vivo o in vitro. El término "polial" significa un polímero que tiene al menos un átomo de oxígeno de acetal o cetal en cada unidad monomérica posicionada dentro de la cadena principal. Los ejemplos de poliales se pueden encontrar en U.S. 5,81 1 ,510, U.S. 5,863,990, U.S. 5,958,398 y solicitud internacional PCT/US2004/029130 las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, los portadores de polímero biocompatible biodegradable, útiles para la preparación de conjugados poliméricos descritos en la presente, son de origen de polisacáridos que se presentan naturalmente, glicopolisacáridos, y polímeros sintéticos de poliglucósido, poliacetal, poliamida, poliéter, y poliéster y productos de su oxidación, funcionalización, modificación, reticulación, y conjugación. El término "análogo de fumagillina" como se usa en la presente incluye una estructura de núcleo de fumagillina la cual demuestra inhibición de MetAP-2 (como se definió anteriormente) conjuntamente con una porción espadadora química que permite que la estructura de núcleo de fumagillina sea covalentemente unida a través del C-6 de la estructura de núcleo de fumagillina a un OH del polial. La porción espadadora química tiene un intervalo de peso molecular de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1000. Como se usa en la presente, el término "enfermedad angiogénica" incluye una enfermedad, trastorno, o afección caracterizada o causada por formación aberrante o no deseada, por ejemplo, estimulada o suprimida, de vasos sanguíneos (angiogénesis). La angiogénesis aberrante o no deseada ya sea puede causar una enfermedad particular directamente o exacerbar una afección patológica existente. Los ejemplos de enfermedades angiogénicas incluyen cáncer, por ejemplo, carcinomas y sarcomas, donde el crecimiento progresivo es dependiente de la inducción continua de angiogénesis por estas células de tumor; trastornos pediátricos, por ejemplo, angiofibroma, y articulaciones hemofiliacas; enfermedades de vasos sanguíneos tales como hemangiomas, y proliferación capilar dentro de placas ateroescleróticas; trastornos asociados con cirugía, por ejemplo, cricatrices hipertróficas, granulación de heridas y adhesiones vasculares; enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, inmunitaria y degenerativa, donde nuevos vasos en la articulación pueden destruir cartílago articular; y trastornos esclerodermaoculares y trastornos oculares, por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, rechazo de injerto de córneas, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a degeneración macular, hipoxia, angiogénesis en el ojo asociada con infección o intervención quirúrgica, tumores oculares y tracoma, y otras condiciones de neovascularización anormal del ojo, donde la neovascularización puede conducir a ceguera; y trastornos que afectan la piel, por ejemplo, psoriasis y granuloma piogénico, obesidad, donde la adipogénesis está asociada con la neovascularización, y adipocitos activados producen factores pro-angiogénicos múltiples los cuales pueden estimular la neovascularización durante la expansión de la masa de grasa; y endometriosis, donde la lesión endometriótica es soportada por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, y el endometrio de pacientes con endometriosis muestra proliferación de célula endotelial mejorada. El término enfermedad angiogénica también incluye enfermedades caracterizadas por estimulación excesiva o anormal de células endoteliales, incluyendo pero no limitado a adhesiones intestinales, enfermedad de Crohn, ateroesclerosis, escleroderma, y cicatrices hipertróficas, es decir, queloides; enfermedades que tienen angiogénesis como una consecuencia patológica tal como enfermedad por rasguños de gatos (Róchele ninalia quintosa) y úlceras (Helicobacter pylori). Además, los compuestos inhibidores de angiogénesis de la presente invención son útiles como agentes de control de nacimientos (en virtud de su capacidad para inhibir la angiogénesis dependiente de la ovulación y establecimiento de la placenta) y también se pueden usar para reducir el sangrado por administración a un sujeto previo a la cirugía. Las siguientes abreviaturas se usan en la presente y tienen las definiciones indicadas: EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), HOBt (hidrato de N-hidroxibenzotriazol), CH2CI2 (diclorometano), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), THF (tetrahidrofurano), DMAP (dimetilamino piridina), EtOAc (acetato de etilo), PHF-GA (poli(1-h¡droximetiletilen hidroximetil-formal) conjugado con ácido glutárico), DMF (dimetil formamida), DME (éter dimetílico), LCMS (cromatografía liquida-espectrometría de masas).
Los Conjugados de Análogos de Fumagillina de Fórmulas I, II, y IV y los Análogos de Fumaqillina de la Fórmula V. En un aspecto, se proporcionan conjugados biodegradables, biocompatibles, que comprende al menos un análogo de fumagillina conjugado a un poliol soluble en agua, el conjugado que tiene la estructura de la Fórmula I: [análogo de fumag¡llina]m-polial I en donde el análogo de fumagillina es cualquier estructura del núcleo de fumagillina que demuestre inhibición de MetAP-2; m es un número entero de 1 a 40; y polial es cualquier polímero que tiene al menos un átomo de oxígeno de acetal o átomo de oxígeno de cetal en cada unidad de monómero colocada dentro de la cadena principal del polímero.
Los ejemplos no limitativos de los compuestos capaces de inhibir MetAP-2 para remover las metioninas NH2-terminales a partir de proteínas, están representados por la Fórmula HA: i en donde X es O, S(=O)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3S)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)- acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-CrC6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterocíclico-Ci-C6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alqu¡lo-COO-Ci-C6-alquilo, Ci-C6 alqu¡lo=N-O-d-C6 alquilo-arilo, C(O)d-C6 alquilo, CN, o halógeno; q es 0, 1 , 6 2; y la estructura de núcleo de fumagillina se puede sustituir opcionalmente en C-7 y C-8, independientemente, con Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, OH, cetona, o alcoxi. En algunas modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura de núcleo A: A en donde C-7 y C-8 se sustituyen opcionalmente; X es O, S(=O)q, NH opcionalmente sustituido, o CH2 opcionalmente sustituido; q es 0, 1 , o 2; y el análogo de fumagillina se une directa o indirectamente al polial por X. En otras modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura del núcleo B: en donde C-7 y C-8 están sustituidos opcionalmente; X es O, S(=0)q> NH opcionalmente sustituido, o CH2 opcionalmente sustituido- q es 0, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina está unido directa o indirectamente al polial por X. En todavía otras modalidades, el análogo de fumagillina del conjugado tiene la estructura de núcleo C: en donde C-7 y C-8 están sustituidos opcionalmente; X es O, S(=0)q, NH opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido; i q es 0, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina está unido directa o indirectamente al polial por X.
En algunas modalidades, el polial tiene la estructura en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea una de R1 y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 o cada ocurrencia de R1 y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C-i; Rx incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, RA, R5, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R1 , R2, R3, R4, R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplar directa o indirectamente con el análogo de fumagillina. En otro aspecto, se proporcionan los conjugados biodegradables, biocompatibles, los cuales comprenden al menos un análogo de fumagillina de la fórmula II conjugado a un polial soluble en agua. 11 en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3S)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterocíclico-C1-Ó6-alquenilo-COO-CrCe alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-C C6- alquilo, C C6 alquilo=NO-d-C6 alquilo-arilo, C(0)CrC6 alquilo, CN, o halógeno; q es 0, 1 , ó 2; en donde la estructura de núcleo de fumagillina se puede sustituir opcionalmente en C-7 y C-8, independientemente, con C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, OH, cetona, o alcoxi; en donde el análogo de fumagillina es conjugado por unión covalente de X a un hidroxilo libre del polial por una porción espadadora de la Fórmula III Téter Enlazante >- III en donde el Téter es una porción orgánica con un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000 unida covalentemente a tanto la X de la Fórmula II como al Enlazante; en donde el Enlazante es una porción orgánica unida covalentemente a tanto Téter como a un hidroxilo libre de la polial, que tiene un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000; y en donde la porción espaciadora de la Fórmula III comprende uno o más enlaces lábiles capaces de escisión enzimática o química, para proporcionar un conjugado análogo de fumagillina que tiene ya sea una alta solubilidad en agua, una vida media biológica más larga, que, o menos neurotóxica que el análogo de fumagillina no conjugado. Sin que esté limitada por cualquier teoría, la composición química de Enlazante puede permitir el análogo de fumagillina a ser liberado del polial ya sea por escisión química o enzimática. En algunas modalidades, R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano. En algunas modalidades, R es 2-metilhepta-2,5-dieno. En otras modalidades, R es (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano. En todavía otras modalidades, R es (Z)-acetaldehído O-bencil oxima. En algunas modalidades, el Enlazante es un ácido oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, ftálico, isoftálico, tereftálico, diglicólico, porción tartárica, glutámica, fumárica, o aspártica, incluyendo derivados de amida, imida, o ¡mida cíclica de cada uno de los mismos, y cada uno sustituido opcionalmente. En algunas modalidades, el Enlazante es o en donde L es un enlace, -CH2- opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -NH-opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(CH3)2-, -CHO-, o -COCH2-; la línea discontinua entre los átomos de carbono en las posiciones a b representa un enlace sencillo de carbono-carbono o un enlace doble de carbono-carbono; y las unidades metileno adyacentes a L se pueden sustituir opcionalmente. En algunas modalidades, L es -CH2-. En otras modalidades, L es En otras modalidades, el polial tiene la estructura: en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de RÍ y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono unido covalentemente a Ci O cada ocurrencia de Ri y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C^ Rx incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4, R5, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de Ri, R2, R3, R4, R5, y 6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplar con el Enlazante. En otra modalidad, el polial es poli(1-hidroximetiletilen hidroximetil-formal)(posteriormente abreviado como "PHF"). En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 40 kDa a aproximadamente 100 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 45 kDa a aproximadamente 95 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 90 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 55 kDa a aproximadamente 85 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 60 kDa a aproximadamente 80 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 65 kDa a aproximadamente 75 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 68 kDa a aproximadamente 72 kDa. En otra modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 70 kDa. En otro aspecto, se proporcionan conjugados biocompatibles, biodegradables de la Fórmula IV: en donde R, X, W, Q, y Y son como se definieron anteriormente. Z es un polial con la estructura: en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, uno de R1 y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 ; Rx incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C2; n es un número entero desde 1 a 3000; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o un análogo de fumagillina; y para cada ocurrencia de la estructura n en corchetes, al menos uno de R-i , R2, R3, R4, R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplar con W, Y, o Q. En una modalidad, Z es PHF. En una modalidad, el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 70 kDa. En una modalidad, X es O. En una modalidad, X es NH. En una modalidad, Y es -C(0)CH2CH2(0)C-. En algunas modalidades, Y es -C(0)CH2CH20CH2CH2(0)C-. En algunas modalidades, Y es -C(0)CH2CH2CH2(0)C-. En algunas modalidades, R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano. En algunas modalidades, R es 2-metilhepta-2,5-dieno. En otras modalidades, R es (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano. En todavía otras modalidades, R es (Z)-acetaldehído O-bencil oxima. En algunas modalidades, Q es -NH-. En algunas modalidades, Q es aminoácido. En algunas modalidades, Q es NH-aminoácido. En algunas modalidades, W es -C(O)NH-Ci-C6 alquil-aril-. En algunas modalidades, W es -C(O)-NH-C(O)-C0-C6 alquil-S-aril-. En algunas modalidades, W es -CíOJ-heterocicloalquilo-d-Ce alquilo-0 En otra modalidad, se selecciona del grupo que consiste de I ?? ?? ?? ?? ?? 20 51 52 H ' y Los Conjugados ilustrativos de la Fórmula IV se listan posteriormente: 54 55 ?? ?? otro aspecto, se describen los compuestos de la Fórmula V: X R8 v en donde, X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido; q es O, 1 , 6 2; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-meliloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehido O-bencil oxima, C2- eterociclico-CrC6 alquilo, C2-heterocíclico-C2-C6 alquenilo, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterociclico-Ci-C6-alquenilo-COO-Ci-C6 alquilo, C2-heterociclico-C1-C6 alquilo-COO-d-Ce-alquilo, C C6 alquilo=N-0-C C6 alquilo-arilo, C(0)Ci:-C6 alquilo, CN, o halógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y XIIA cuyas fórmulas se representan posteriormente: VI R' es -CO2H, -NH2 opcionalmente sustituido o -N ¡mida cíclica, NHC(0)(CrC6 alquilo)-C(O) R", R' está meta o para con relación al átomo -S-; y R" es -OH, -O-C1-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; i VII en donde R9 es H o C(0)Rn¡ Río es -NH2, -NHCH(Ci-C6 alquilo)-, -NHC(0)(C C6 alquilo), N-imida ciclizada; -NH acilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido, en donde el nitrógeno del grupo amino del aminoácido es opcionalmente protegido, y Rn es OH, OCi-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente sustituido; VIII en donde R12 es H, C C6 alquilo, -(CrCeJ-COOH, -(d-C6)-C(O)O-(C C6), -CH2CH2O-R 3, -C(O)(Ci-C6-alquilo), o un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido; R 3 es -H o un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido, en donde el nitrógeno del aminoácido es opcionalmente protegido, o C(0)(Ci-C6 alquilo)-COR"; R" es -OH, -OC C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente adiado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; [ ] representa un puente de metileno opcional (-CH2-) entre los carbonos 2 y 5 de la porción piperazina; y Z' es un enlace, -C C6 alquilo, -NHC(O)-, o -NHS02-; en donde R14 es -H, -C02H, -C02(C1-C6 alquilo), -C^ H-d-Ce alquilo-OH, en donde el O de -C(0)NH-Ci-C6 alquilo-OH es opcionalmente acilado con el grupo carboxilo de un aminoácido; -NH2 opcionalmente sustituido, Ci-C6-alquilo-NH2, en donde el NH2 es opcionalmente sustituido; y [ ] representa un puente de etileno opcional (-CH2CH2-) entre los carbonos 1 y 4 de la porción ciciohexano; X Z' es un enlace, -CH2-, -CH2-S-, CH2CH2-, -C(H)(Me)-, NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHCH2CH2-, y R15 es H, -NH2 opcionalmente sustituido, -NHC(0)(CrC6-alquilo), -N imida ciclizada que contiene opcionalmente un heteroátomo dentro de la estructura cíclica, -NHC(O)CH2OCH2C(0)OH, NHC(0)CH(Ci-C6 alquilo)-N imida ciclizada, -NHC(0)CH(R")NHC(O)-(Ci-C6 alquilo)-C(0)OH, -NHC(0)-(d-C6 alquilo)-C(0)OH, -C(0)0 (C -C6 alquilo), -C(0)N(H)(C1-C6 alquilo)-OH, o N02; R" es H, o -d-C6 alquilo; XI en donde Y' es C1-C3 alquilo, o NH-C1-C3 alquilo y se une a las posiciones 1 , 2, ó 3 del indol; y R16 es H, C C6 alquilo, -CH2COOH, o -CH2CH2OH, en donde el O de -CH2CH2OH puede ser opcionalmente acilado con un aminoácido; donde R" es -OH, -OC^Ce alquilo, o -NH2 opcionalmente adiado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; y XIIA en donde Y" es C(0)N(CH3)(OCH3), C(0)OCH3, CH2CI, o NHC(O)CH2CI. En una modalidad, R en la Fórmula V es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano. Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de la Fórmula V incluyen los siguientes compuestos seleccionados del grupo que consiste de: ?? ?? 70 71 72 73 74 En otra modalidad, los compuestos ilustrativos de la Fórmula V los cuales se liberan por los conjugados de fumagillina descritos en la presente incluyen los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: Métodos para usar los conjugados de análogo de fumagillina En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden al menos un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se describen métodos para tratar una enfermedad angiogénica, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina en una cantidad efectiva para inhibir angiogénesis. En algunas modalidades, la enfermedad angiogénica se selecciona del grupo que consiste de cáncer, neovascularización retinal debida a degeneración macular, psoriasis y granuloma piogénica, artritis reumatoide, inmunitaria y degenerativa. En otro aspecto, se describen métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina en una cantidad efectiva para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hígado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofágico, ojos, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, útero, ovarios, próstata, pulmón, colon, páncreas, renal, y gástrico. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina y un agente anti-cáncer conocido, por lo cual el conjugado y el agente actúan sinergísticamente.
En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, el cual comprende co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina y un agente anti-cáncer conocido, por lo cual el conjugado y el agente actúan aditivamente. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer se puede administrar primero y el conjugado de análogo de fumagillina en segundo lugar o el conjugado de análogo de fumagillina se puede administrar primero y el agente anti-cáncer en segundo lugar. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende administrar por dosificación metronómica a un sujeto en necesidad del mismo, un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina. En otras modalidades, también se pueden administrar talidomida, interferón-a, interferón-ß, o un inhibidor COX-2. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de análogo de fumagillina, cualquiera de los cuales desactiva una aminopeptidasa. En una modalidad, la aminopeptidasa es metionina aminopeptidasa tipo 2 (MetAp-2). En otro aspecto, se describe un método para reducir el efecto o toxicidad en el sistema nervioso central in vivo o in vitro de un análogo de fumagillina, el cual comprende conjugar el análogo de fumagillina a un polial, incluyendo, pero no limitado a, PHF previo a la administración del análogo de fumagillina a un sujeto. En otro aspecto, se describe un método para reducir el efecto o toxicidad en el sistema nervioso central in vivo o in vitro de un análogo de fumagillina, en comparación con TNP-470, que comprende conjugar el análogo de fumagillina a PHF previo a la administración del análogo de fumagillina a un sujeto. Los beneficios de la asociación del fármaco con macromoléculas portadoras se relacionan, en parte, con los siguientes factores: (1 ) solubilización de la sustancia farmacológica; (2) acceso restringido de la sustancia farmacológica al intersticio normal debido al gran tamaño hidrodinámico del conjugado, (3) suministro de conjugado a los tejidos de tumor vía el efecto de Permeabilidad y Retención Mejorados (EPR), y (4) mantenimiento de los niveles de fármaco sostenidos durante períodos que exceden el ciclo de célula de cáncer.
Métodos para usar los análogos de fumagillina En otro aspecto, se describen composiciones que comprenden al menos un análogo de fumagillina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se describen métodos para tratar una enfermedad angiogénica, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina en una cantidad efectiva para inhibir la angiogénesis. En algunas modalidades, la enfermedad angiogénica se selecciona del grupo que consiste de cáncer, neovascularización retinal debido a degradación macular, psoriasis y granuloma piogénico, artritis reumatoide, inmunitaria, y degenerativa. En otro aspecto, se describen métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina en una cantidad efectiva para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hígado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofágico, ojos, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, útero, ovarios, próstata, pulmón, colon, páncreas, renal, gástrico y cerebro. En otro aspecto, se describe un método para inhibir la angiogénesis, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina en una cantidad efectiva para inhibir la angiogénesis. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina y un agente anti-cáncer conocido, por lo cual el conjugado y el agente actúan sinergísticamente. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, el cual comprende co-administrar a un sujeto en necesidad del mismo un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina y un agente anti-cáncer conocido, por lo cual el conjugado y el agente actúan aditivamente. En algunas modalidades, el agente anti-cáncer se puede administrar primero y el análogo de fumagillina en segundo lugar o el análogo de fumagillina se puede administrar primero y el agente anti-cáncer en segundo lugar. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende administrar por dosificación metronómica a un sujeto en necesidad del mismo, un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina. En otras modalidades, también se pueden administrar talidomida, interferón-a, interferón-ß, o un inhibidor COX-2. En otro aspecto, se describe un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo de fumagillina, cualquiera de los cuales desactiva una aminopeptidasa. En una modalidad, la aminopeptidasa es metionina aminopeptidasa tipo 2 (MetAp-2).
Administración Terapéutica de los Conjugados de Análogo de Fumagillina Cuando se administran a un sujeto, los conjugados de análogo de fumagillina o sales farmacéuticamente aceptables de los conjugados de análogo de fumagillina se pueden administrar como un componente de una composición gue comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las composiciones descritas en la presente se pueden preparar usando un método gue comprende mezclar los conjugados de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable de los conjugados de análogo de fumagillina y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. El mezclado se puede realizar usando métodos bien conocidos para mezclar un conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable. Los conjugados de análogo de fumagillina o sales farmacéuticamente aceptables de conjugados de análogo de fumagillina se pueden administrar por cualguier ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo y se pueden administrar conjuntamente con otro agente terapéutico. La administración del conjugado de análogo de fumagillina resultará en la liberación de un análogo de fumagillina en la corriente sanguínea. En una modalidad, el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra intravenosamente. Las presentes composiciones opcionalmente pueden comprender una cantidad adecuada de excipientes fisiológicamente aceptables. En variaciones de estas modalidades, puede ser deseable incluir otros compuestos farmacéuticamente activos, tales como anti-inflamatorios o esteroides los cuales se usan para reducir la hinchazón, antibióticos, antivirales, o anticuerpos. Otros compuestos los cuales se pueden incluir son conservadores, antioxidantes, y rellenadores, revestimientos o agentes volumétricos los cuales también se pueden utilizar para alterar la estabilidad de matriz polimérica y/o velocidades de liberación del fármaco. , Los amortiguadores, ácidos y bases se usan para ajustar el pH de la composición. Los rellenadores son materiales solubles o insolubles en agua incorporados en la formulación para agregar volumen. Los tipos de rellenadores incluyen azúcares, almidones y celulosas. La cantidad de rellenador en la formulación típicamente estará en el intervalo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 90% en peso. Tales excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El excipiente fisiológicamente aceptable deberá ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y se deberá conservar contra la acción contaminante de los microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra intravenosamente. Las soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas también se pueden emplear como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen agentes volumétricos como sorbitol y manitol y tensioactivos como polisorbatos, hidroxipropil-P-ciclodextrina, y poloxámero. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes amortiguadores de pH. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de las soluciones. El conjugado de análogo de fumagillina o sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites y grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados incluyendo solubilizantes, emulsionantes, amortiguadores, conservadores, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, u osmo-reguladores. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones para inyección, o cualquier otra forma adecuada para uso. Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, Ed., 19th ed. 1995). En otra modalidad, el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se puede formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Donde sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa opcionalmente pueden incluir un anestésico local tal como lignocaína para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o se mezclan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre en agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o sobrecito que indica la cantidad del agente activo. Donde el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina será administrado por infusión, se puede distribuir, por ejemplo, con una botella para infusión que contiene solución salina o agua estéril grado farmacéutico. Donde el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra por inyección, una ampolleta de solución salina o agua estéril para inyección se puede proporcionar de modo que los ingredientes se pueden mezclar previo a la administración. La cantidad del conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina que es efectiva para tratar o prevenir cáncer, o inhibir la angiogénesis se puede determinar usando técnicas clínicas estándares. Además, los ensayos in vitro o in vivo opcionalmente se pueden emplear para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se emplea también puede depender de la ruta de administración, la afección, la severidad de la afección a ser tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado, y se puede decidir de acuerdo con el juicio de un profesional del cuidado de la salud. La dosis típica variará desde aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones se basan en la cantidad de equivalentes de análogo de fumagillina presente en el conjugado. Las dosificaciones equivalentes se pueden administrar durante varios períodos de tiempo incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosificaciones correspondientes a un transcurso de terapia contemplado se puede determinar de acuerdo con el juicio de un profesional del cuidado de la salud. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un conjugado de análogo de fumagillina o más de una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada. Las cantidades efectivas de los otros agentes profilácticos o terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, está bien dentro de la incumbencia del artesano experto determinar el otro intervalo de cantidad efectiva óptimo del agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad, donde se administra otro agente profiláctico o terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del conjugado de fumagillina es menor de lo que su cantidad efectiva podría ser si el otro agente profiláctico o terapéutico no se administra. En este caso, sin que se una por teoría, se cree que el conjugado de análogo de fumagillina y el otro agente profiláctico o terapéutico actúan en una forma aditiva o sinergística para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, o inhibir angiogénesis. Los presentes métodos para tratar cáncer, o inhibir angiogénesis, adicionalmente pueden comprender administrar otro agente terapéutico al sujeto que es administrado con conjugado de análogo de fumagillina. En una modalidad, el otro agente terapéutico es administrado con una cantidad efectiva. Otros agentes terapéuticos adecuados útiles en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer, agentes anti-angiogénesis, agentes anti-inflamatorios, y agentes para síndrome de intestino irritable. Los agentes anti-cáncer adecuados útiles en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, temozolomida, un inhibidor de topoisomerasa I, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotero, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarrabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposido, teniposido, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantron, L-asparaginasa, epirrubicina, 5-fluorouracilo, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposido, mostazas de nitrógeno, 1 ,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea (BCNU), nitrosoureas tales como carmustina y lomustina, vinca alcaloides tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina, complejos de platino tales como cisplatina, carboplatina y oxaliplatina, mesilato de imatinib, hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina cinasa, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbestatina, y lavendustina A. Otros agentes terapéuticos útiles en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, hidroxizina, acetato de glatiramer, interferón ß-l a, interferón ß-1 b, y natalizumab. Los agentes anti-angiogénesis también son agentes terapéuticos útiles en los métodos y composiciones descritas en la presente. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-angiogénesis incluyen bevacizumab (Avastih®), sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®), talidomida (Thalomid®), lenalidomida (Revlimid®), panitumumab (Vectibix®), cetuximab (Erbitux®), y erlotinib (Tarceva®). En una modalidad, el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra concurrentemente con otro agente terapéutico. En una modalidad, se puede administrar una composición que comprende una cantidad efectiva del conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico dentro de la misma composición. En otra modalidad, se puede administrar concurrentemente una composición que comprende una cantidad efectiva del conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina y una composición separada que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra modalidad, una cantidad efectiva del conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra previo a o subsiguiente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el conjugado de análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de análogo de fumagillina ejerce su efecto preventivo o terapéutico en el tratamiento de cáncer, o inhibición de angiogénesis.
Administración Terapéutica de los Análogos de Fumagillina Cuando se administra a un sujeto, el análogo de fumagillina o sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se puede administrar como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Una composición se puede preparar usando un método que comprende mezclar el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina y un portador, excipiente, o diluyente fisiológicamente aceptable.
Los métodos de administración de los análogos por si solos incluyen, pero no se limitan a, ¡ntradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. El análogo de fumagillina o sal farmacéuticamente aceptable de análogo de fumagillina se puede administrar por cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo y se puede administrar conjuntamente con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Se pueden usar varios sistemas de suministro conocidos, incluyendo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas. En una modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra oralmente. En una modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra intravenosamente. En otra modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se puede administrar localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en conjunto con un vendaje para heridas después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, el implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, o fibras. En todavía otra modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se puede suministrar en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida {ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por bi Langer, R., (1990) Science, 249:1527-1533. En una modalidad, se puede usar una bomba (Langer, R., (1990) Science, 249:1527-1533; Sefton, M., (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 14: 201 ; Buchwald H., et al., (1980) Surgeri, 88: 507; y Saudek C, et al., (1989) N. Engl. J. Med., 321 : 574). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos {ver Medical Applications of Controlled Reléase, (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailabiliti, Drug Product Design and Performance, (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, (1983) J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 2: 61 ; Levi et al., (1985) Science, 228: 190; During et al., (1989) Ann. Neural., 25: 351 ; y Howard et al., (1989) J. Neurosurg., 71 : 105). Las presentes composiciones opcionalmente pueden comprender una cantidad adecuada de excipientes fisiológicamente aceptables. En variaciones de estas modalidades, puede ser deseable incluir otros compuestos farmacéuticamente activos, tales como anti-inflamatorios o esteroides los cuales se usan para reducir la hinchazón, antibióticos, antivirales, o anticuerpos. Otros compuestos los cuales se pueden incluir son conservadores, antioxidantes, y rellenadores, revestimientos o agentes volumétricos los cuales también se pueden utilizar para alterar la estabilidad de matriz polimérica y/o velocidades de liberación del fármaco. Los rellenadores son materiales solubles o insolubles en agua incorporados en la formulación para agregar volumen. Los tipos de rellenadores incluyen azúcares, almidones y celulosas. La cantidad de rellenador en la formulación típicamente estará en el intervalo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 90% en peso. Tales excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser solución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El excipiente fisiológicamente aceptable deberá ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y se deberá conservar contra la acción contaminante de los microorganismos. Las soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas también se pueden emplear como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen agentes volumétricos como sorbitol y manitol y tensioactivos como polisorbatos, hidroxipropil- -ciclodextrina, y poloxámero. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes amortiguadores de pH. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de las soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires. Los análogos de fumagillina o sales farmacéuticamente aceptables de los análogos de fumagillina se pueden disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites y grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados incluyendo solubilizantes, emulsionantes, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes, u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo solución de carboximetil celulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate). Para administración parenteral, el portador también puede ser cualquier éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan portadores líquidos estériles en composiciones de forma líquida estériles para administración. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones para inyección, o cualquier otra forma adecuada para uso. Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995). Los agentes modificadores de superficie incluyen agentes modificadores de superficie no iónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. En otra modalidad, el. análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se puede formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Donde sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa opcionalmente pueden incluir un anestésico local tal como lignocaína para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea separadamente o se mezclan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre en agua en un contenedor herméticamente sellado tal como una ampolleta o sobrecito que indica la cantidad del agente activo. Donde el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina será administrado por infusión, se puede distribuir, por ejemplo, con una botella para infusión que contiene solución salina o agua estéril grado farmacéutico. Donde el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra por inyección, üna ampolleta de solución salina o agua estéril para inyección se puede proporcionar de modo que los ingredientes se pueden mezclar previo á la administración. La cantidad del análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina que es efectiva para tratar o prevenir cáncer, o inhibir la angiogénesis se puede determinar usando técnicas clínicas estándares. Además, los ensayos in vitro o ¡n vivo opcionalmente se pueden emplear para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se emplea también puede depender de la ruta de administración, la afección, la severidad de la afección a ser tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado, y se puede decidir de acuerdo con el juicio de un profesional del cuidado de la salud. La dosis típica variará desde aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones equivalentes se pueden administrar durante varios períodos de tiempo incluyendo, pero no limitado a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosificaciones correspondientes a un transcurso de terapia contemplado se puede determinar de acuerdo con el juicio de un profesional del cuidado de la salud. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un análogo de fumagíllina o más de una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagíllina, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada. Las cantidades efectivas de los otros agentes profilácticos o terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, está bien dentro de la incumbencia del artesano experto determinar el otro intervalo de cantidad efectiva óptimo del agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad, donde se administra otro agente profiláctico o terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del análogo de fumagillina es menor de lo que su cantidad efectiva podría ser si el otro agente profiláctico o terapéutico no se administra. En este caso, sin que se una por teoría, se cree que el análogo de fumagillina y el otro agente profiláctico o terapéutico actúan en una forma aditiva o sinergística para tratar cáncer, enfermedades inflamatorias, o inhibir angiogénesis. En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un análogo de fumagilina está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulos, o i supositorio. En tal forma, la composición se sub-divide en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampolletas, jeringas pre-llenadas o sobrecitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número apropiado de cualesquiera tales composiciones en forma de envase. Tal forma de dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg de análogo de fumagillina, y se puede administrar en una dosis única o en dos o más dosis divididas. El análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se puede someter a ensayo in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada previo al uso en humanos. Los sistemas de modelo animal se pueden usar para demostrar actividad segura y biológica. Los presentes métodos para tratar cáncer, o inhibir angiogénesis, adicionalmente pueden comprender administrar otro agente terapéutico al sujeto que es administrado con análogo de fumagillina. En una modalidad, el otro agente terapéutico es administrado con una cantidad efectiva. , Otros agentes terapéuticos adecuados útiles en los métodos y composiciones descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer, agentes anti-angiogénesis, agentes anti-inflamatorios, y agentes para síndrome de intestino irritable. Los agentes anti-cáncer adecuados útiles en los métodos y composiciones descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, temozolomida, un inhibidor de topoisomerasa I, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotero, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarrabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposido, teniposido, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantron, L-asparaginasa, epirrubicina, 5-fluorouracilo, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel, leucovorin, levamisol, irinotecan, estramustina, etoposido, mostazas de nitrógeno, 1 ,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea (BCNU), nitrosoureas tales cómo ioo : ? carmustina y lomustina, vinca alcaloides tales como vinblastina, vincristina y vinorelbina, complejos de platino tales como cisplatina, carboplatina y oxaliplatina, mesilato de imatinib, hexametilmelamina, topotecan, inhibidores de tirosina cinasa, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbestatina, y lavendustina A.
Otros agentes terapéuticos útiles en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, hidroxizina, acetato de glatiramer, interferón beta-1 a, interferón beta-1 b, y natalizumab.
Los agentes anti-angiogénesis adecuados útiles en los métodos y composiciones incluyen, bevacizumab (Avastin®), sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®), talidomida (Thalomid®), y lenalidomida (Revlimid®), panitumumab, erbitux, y erlotibib (Tarceva®). ¡ En una modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra concurrentemente con otro agente terapéutico.
En una modalidad, se puede administrar una composición que comprende una cantidad efectiva del análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico dentro de la misma composición.
En otra modalidad, se puede administrar concurrentemente úna composición que comprende una cantidad efectiva del análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina y úna composición separada que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. 1 En otra modalidad, una cantidad efectiva del análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra previo a o subsiguiente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el análogo de fumagillina o una sal farmacéuticamente aceptable del análogo de fumagillina ejerce su efecto preventivo o terapéutico en el tratamiento de cáncer¡ o inhibición de angiogénesis. Los conjugados de análogo de fumagillina y sales farmacéuticamente aceptables de conjugados de análogo de fumagillina | se pueden preparar usando una variedad de métodos partiendo de compuestos comercialmente disponibles, compuestos conocidos, o compuestos preparados por métodos conocidos. Los análogos de fumagillina y sales farmacéuticamente aceptables de análogos de fumagillina se pueden preparar usando una variedad de métodos partiendo de compuestos comercialmente disponibles, compuestos conocidos, o compuestos preparados por métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para muchos de los compuestos descritos se incluyen en los siguientes esquemas de reacción, se entiende por aquellos expertos en el arte que las etapas de protección y desprotección no mostradas en los Esquemas de reacción se pueden requerir para estas i síntesis, y que el orden de las etapas se puede cambiar para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo. Los métodos útiles para hacer los conjugados de análogo de fumagillina y los análogos de fumagillina se describen en los Ejemplos posteriores y se generalizan en los siguientes esquemas de reacción.
ESQUEMA DE REACCION I Fumagillina Como se describe en el Esquema de Reacción 1 , se puede producir fumagillol suspendiendo sal de diciclohexilamonio de fumagillina en Et20 y agitando en solución acuosa 0.5 N de NaOH. Después de! la elaboración estándar y la purificación de columna el fumagillol es aislado en aproximadamente 70% de rendimiento.
ESQUEMA DE REACCION 2 en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 2, un compuesto de la fórmula XIII se puede hacer reaccionar con cloroformiato de p-nitrofenilo en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno con una base tal como piridina a aproximadamente 0°C y se deja agitar. Después de apagar ! la reacción, la elaboración estándar proporciona un compuesto de la fórmula XIV. Alternativamente, la sustitución de cloroformiato de p-nitrofenilo cón carbonil diimidazol proporciona un compuesto de la fórmula XV.
ESQUEMA DE REACCION 3 en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 3, un compuesto de la fórmula XIV se puede hacer reaccionar con una amina tal como 3-(piperazin-1-il) propanoato de etilo a temperatura ambiente por 12 horas. La extracción y purificación estándar de la mezcla de reacción proporciona un compuesto de la fórmula XVI.
ESQUEMA DE REACCION 4 en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 4, un compuesto de la fórmula XV se puede hacer reaccionar con una amina primaria tal como 4-(aminometil) anilina a 65°C en un solvente orgánico aprótico tal como acetonitrilo para proporcionar un compuesto de la fórmula XVII.
ESQUEMA DE REACCION 5 en donde p = m, y m y R son como se definieron anteriormente para la Fórmula I y II, respectivamente. Como se describe en el Esquema de Reacción 5 los conjugados pueden ser sintetizados disolviendo PHF-GA (hecho de acuerdo con U.S. 2007/0190018) con un compuesto de la fórmula XVII en una mezcla de solvente de un solvente orgánico tal como DMF o acetonitrilo y agua. El pH se ajusta a entre 5.9 y 6.0 y la mezcla de reacción se enfria a 0°C. Después se adiciona 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC), y la mezcla se agita por aproximadamente 2.5 a 4 horas. La mezcla de reacción se acidifica a pH 5 con HCI 1.0 N y la mezcla se filtra por una membrana de 0.2 µ y se purifica por cromatografía de exclusión de tamaño para proporcionar, por ejemplo, el Conjugado 12 cuando R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano.
ESQUEMA DE REACCION 6 en donde R es como se definió anteriormente para la fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 6, un compuesto de la fórmula XVII-A se puede acoplar a un ácido orgánico, tal como un aminoácido, disolviéndolo conjuntamente con un ácido orgánico, tal como L-alanina protegida con Fmoc, y EDC en un solvente orgánico aprótico tal como cloruro de metileno. Posteriormente, el grupo de protección Fmoc se puede remover por reacción con piperidina en un solvente aprótico tal como acetonitrilo. La extracción y purificación cromatográfica proporciona un compuesto de la fórmula XVIII.
ESQUEMA DE REACCION 7 Conjugado en donde p = m, y m y R son como se definieron anteriormente para la Fórmula I y II, respectivamente. Como se describe en el Esquema de Reacción 7, un método alternativo para acoplar un análogo de fumagillina a un polial involucra disolver un compuesto de la fórmula XVI-A en THF y se enfría la reacción a 0°C. Una base tal como trietilamina y cloroformiato de isobutilo se adicionan y la mezcla se agita. En un segundo recipiente el PHF se disuelve en piridina anhidra. Posteriormente, los contenidos de ambos recipientes se combinan y dejan agitar y calentar a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se filtra, como se describió anteriormente, y se purifica por exclusión por tamaño, proporcionando por ejemplo el Conjugado 4 cuando R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil) oxirano.
ESQUEMA DE REACCION 8 análogo C-4 de fumagillol análogo C-4 de fumagillona en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 8, la fumagillona y sus análogos C-4 se pueden producir haciendo reaccionar fumagillol y sus análogos de C-4 con un agente de oxidación tal como óxido de Cromo (VI) en piridina con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La elaboración estándar por extracción y cromatografía sobre gel de sílice proporciona fumagillona y sus análogos C-4.
ESQUEMA DE REACCION 9 análogo C-4 de fumagillona análogo C-4 de fumagillamina en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción fumagillamina y sus análogos C-4 se pueden producir haciendo reaccionar un análogo de fumagillona en MeOH anhidro con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio.
ESQUEMA DE REACCION 10 en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 10, un compuesto de la fórmula XIX se puede hacer reaccionar con cloroformiato de p-nitrofenilo en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno con una base tal como trietilamina a 0°C y se deja agitar y calentar a temperatura ambiente. Después se adiciona una solución de 2-(4-aminofenil)etilamina y después de la agitación por unas 2 horas adicionales la reacción se apaga lo que después de la elaboración produce un compuesto de la fórmula XX.
ESQUEMA DE REACCION 11 en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. ¡ Como se describe en el Esquema de Reacción 1 1 , un compuesto de la fórmula XXI se puede hacer reaccionar con un anhídrido, tal como anhídrido succínico, en la presencia de DMAP en CH2CI2 para produqir i un compuesto de la fórmula XXII.
ESQUEMA DE REACCION 12 análogo C-4 de fumagillona XXV en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. i Como se describe en el Esquema de Reacción 12, la síntesis de un derivado carbo C-6 de fumagillina se puede realizar partiendo con fumagillona donde el espiro-époxido está protegido como una clorohidrina XXIII {Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 11, 5051-5058). Posteriormente, una reacción de Horner-Wittig (Journal of Chem. Soc. 1988, 17, 1 184-1 186) proporcionar un compuesto tal como XXIV, seguido por hidrólisis del metil enol éter resultante (Synth. Commun. 2001, 31, 939-946) y por último, ' la reformación del espiro-époxido con ferc-butóxido de potasio (Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2004, 14, 91-94) producirá un análogo de fumagillina con un metileno C-6 tal como un compuesto de la fórmula XXV.
ESQUEMA DE REACCION 13 XXVI en donde R es como se definió anteriormente para la Fórmula II. Como se describe en el Esquema de Reacción 13, el análogo tio C-6 XXVI se puede sintetizar haciendo reaccionar el análogo de ceto C-6 con el reactivo de Lawesson en dimetoxietano (DME) seguido por reducción usando borohidruro de sodio. La elaboración estándar proporciona el análogo tio C-6 de fumagillina.
EJEMPLOS GENERAL: Métodos de LCMS Los datos de LCMS se colectaron en un sistema LC/MSD-SL Serie Agilent 1200 equipado con detector de arreglo de 1100/1200 diodos y columna C18 Luna 2.5 pm 100 x 3.0 mm. Fase Móvil A: 0.1% de ácido fórmico en agua; Fase Móvil B: 0.1 % de ácido fórmico en 98% de MeCN acuoso. Se utilizó para separación un gradiente lineal de 1 ml/min de 10-90% de fase móvil B con una temperatura de columna de 45°C. La detección se realizó a 254 nm y 215 nm. Método A: tiempo de gradiente 10 minutos, Método, B: tiempo de gradiente 12 minutos, Método C: tiempo de gradiente 15 minutos.
EJEMPLO 1 Procedimiento para la preparación de fumagillol: La sal de diciclohexilamonio de fumagillina (15.0 g, 23.4 mmol) se suspende en Et20 (300 mi) y se agita vigorosamente. A la suspensión agitada vigorosamente se adiciona una solución acuosa 0.5 N de NaOH (300 mi) por 15 minutos. La mezcla de reacción bifásica resultante se agita vigorosamente a 23°C por 1 h después de lo cual se diluye con Et20 (500 mi) y agua (500 mi) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se lava con Et20 (2 x 100 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada acuosa de NaCI, se seca con MgS04, y se concentra in vacuo para producir un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía de gel de sílice (120 g: 0? 100%, EtOAc en hexanos, 35 min.) proporciona fumagillol (4.68 g, 16.6 mmol, 71 %) como un sólido o aceite anaranjado. LC/MS Método A: m/z 283 [M + H]+, R, 9.7 min.
EJEMPLO 2 Síntesis del Compuesto BB: AA El carbonil diimidazol (45.7 g, 282 mmol) se suspende en CH2CI2 (469 mi) y se enfría a 0°C con agitación vigoroso. Usando un embudo de adición de ecualización de presión, una solución de fumagillol (26.5 g, 94.0 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se adiciona durante 30 minutos, mientras que se mantiene una temperatura de reacción de 0°C. La mezcla se deja agitar a 0°C por unas 2 h adicionales después de lo cual se apaga por adición lenta de agua (100 mi, 1 h) a la mezcla de reacción enfriada. La atención cuidadosa estuvo presente para mantener la mezcla cruda a 0°C durante el proceso exotérmico de adición de agua. La capa orgánica fue lavada con agua (3 x 100 mi) y las capas acuosas combinadas se lavaron con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran ¡n vacuo para producir el compuesto AA (38.5 g, 102 mmol, >98%) como un aceite café viscoso el cual se utiliza en reacciones de acoplamiento subsecuentes sin purificación. LC/MS método B: m/z 377 [M + H]+, R, 5.9 min.
A una solución de agitación del Compuesto AA (10.2 g, 27.2 mmol) en MeCN (175 mi) se adiciona 4-aminobencilamina (3.32 g, 27.2 mmol) y la solución se calienta a 65°C por 2 h. Después la solución se deja enfriar a 23°C y se concentra in vacuo para producir un aceite anaranjado viscoso. La purificación por cromatografía de gel de sílice (80 g: 0? 100% EtOAc en hexanos, 30 min.) proporciona BB como un sólido blanco (7.50 g, 17.4 mmol, 64%). LC/MS Método B: m/z 453 [M + Na]\ R, 4.75 min. H NMR (400 MHz): d 7.07 (d, 2H); 6.63 (d, 2H); 5.51 (br s, 1 H, NH); 5.19 (dd, 1 H); 5.01-4.99 (m, 1 H); 4.27 (dd, 1 H); 4.17 (dd, 1 H), 4.14 (dd, 1 H); 3.68 (br s, 2H, NH2); 3.64 (dd, 1 H); 3.45 (s, 3H); 2.96 (d, 1 H); 2.54 (d, 1 H); 2.53 (d, 1 H); 2.38-2.31 (m, 1 H); 2.19-2.12 (m, 1 H); 2.08-1.99 (m, 2H); 1.91 (d, 1 H)¡ 1.85-1.75 (m, 1 H); 1.73 (s, 3H); 1.64 (s, 3H); 1.20 (s, 3H); 1.06-1.02 (m, 1 H).
EJEMPLO 3 Síntesis del Compuesto CC Fmoc-L-Ala (15.4 g, 49.5 mmol), EDC (9.49 g, 49.5 mmol), y HOBt (7.58 g, 49.5 mmol) se recuperan en CH2CI2 (225 mi) y se agitan a 23°C. A la suspensión se adiciona una solución del compuesto BB (20.0 g, 45.0 mmol) en CH2CI2 (50 mi). La mezcla de reacción se deja agitar a 23°C por 3 h después de lo cual se apaga por adición de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 mi). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se lava con CH2CI2 (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan de forma secuencial con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, una solución saturada acuosa de NaHCO3, y una solución saturada acuosa de NaCI. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentran in vacuo para producir un sólido blanco. La purificación por cromatografía de gel de sílice (330 g: 0- 75% de EtOAc en hexanos, 45 min) proporciona el derivado protegido con Fmoc del compuesto CC como un sólido blanco (8.64 g, 1 1.7 mmol, 42%). LC/ S método B: m/z 760 [M + Naf, R, 10.0 min. El derivado protegido con Fmoc del compuesto CC (8.50 g, 1 1.5 mmol se disuelve en MeCN (1 15 mi) y la solución se enfría a 0°C. A la solución se adiciona piperidina (11.4 mi, 115 mmol) y la reacción se deja agitar a 0°C por 1 h. La concentración de la mezcla de reacción in vacuo produce un sólido «blanco. La purificación por cromatografía de gel de sílice (330 g: 0^20% MeOH (0.5% Et3N) en CH2CI2 (0.5% Et3N), 45 min) proporciona el compuesto CC como sólido blanco (2.73 g, 5.30 mmol, 46%). H NMR (400 MHz): d 9.43 (br s, 1 H, NH), 7.53 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.47 (br s, 1 H, NH), 5.20 (dd, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.96 (d, 1 H), 2.77 (dd, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.40 (ddd, 1 H), 2.16 (ddd, 1 H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.90 (d, 1 H), 1.84-1.80 (m, 1 H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14-1.03 (m, 1 H). LC/MS método B: m/z 516 [M + H]+, R, 4.4 min.
EJEMPLO 4 Síntesis del Compuesto DD Se disuelve fumagillol (10.0 g, 35.4 mmol) en CH2CI2 (120 mi).
Se adiciona piridina (8.59 mi, 106 mmol) y la solución se enfría a 0°C con agitación constante. A la solución de agitación a 0°C, se adiciona por goteo cloroformiato de p-nitrofenilo (9.77 g, 46.0 mmol) en CH2CI2 (55 mi) y en ? porciones durante 1.5 h después de lo cual la mezcla de reacción se deja agitar unos 30 minutos adicionales a 0°C. Posteriormente, la suspensión se diluye con EtOAc y se lava secuencialmente con solución acuosa al 10% de ácido cítrico (3 x 150 mi, 100 mi, 50 mi), agua, y una solución acuosa saturada de NaCI. Las capas orgánicas se secan con MgSO4 y se concentran in vacuo para producir sólido color canela. La purificación por cromatografía de gel de sílice (330 g: 10- 30% de EtOAc en hexanos, 45 min) proporcionan p-nitrofenil carbonato de fumagillol Compuesto DD (12.3 mg, 27.6 mmol, 78%) como sólido blanco. LC/MS método C: m/z 448 [M + H]+, R, 18.4 min.
EJEMPLO 5 Síntesis del Compuesto EE A una suspensión de agitación del compuesto DD (100 mg, 0.223 mmol) se adiciona una solución de éster etílico del ácido 3-(piperazih-1-il)propionico (41.6 mg, 0.223 mmol) en MeCN (1 mi), y la solución se deja agitar 12 h a 23°C. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 (50 mi), se lava con una solución acuosa 0.5 M de NaOH, se seca con MgSO4, y se concentra ¡n vacuo para producir aceite amarillo. La purificación por cromatografía de gel de sílice (12 g: 0- 20% de MeOH en CH2CI2, 20 min.) proporciona el Compuesto EE (42.5 mg, 0.086 mmol, 38%) como un aceite incoloro. LC/MS método C: m/z 495 [M + H]+, Rt 10.5 min.
EJEMPLO 6 Procedimiento para la preparación de fumagillona fumagillona Se adiciona óxido de cromo (VI) (6.37 g, 63.7 mmol) a una solución agitada de piridina (15 mi, 185 mmol) en CH2CI2 (70 mi) en varias porciones causando un cambio de color inmediato a amarillo antes de que se vuelva un color rojo oscuro. La pasta aguada se agita por 10 min a 0°C luego a 25°C por 20 minutos, durante este tiempo la mayoría de los sólidos se han disuelto. Después se adiciona fumagillol (3.00 g, 10.6 mmol) en CH2CI2 (20.0 mol) a la mezcla causando un cambio de color inmediato a café pálido con formación de un ppt. Después de la agitación durante la noche a 25°C, la solución se decanta en un vaso de precipitados y el residuo alquitranado enjuagado con éter dietílico (200 mi). Los orgánicos combinados se lavan con NaOH acuoso 1 N (50 mi), 10% de ácido cítrico acuoso (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y concentra in vacuo para producir 3.8 g del producto crudo como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (0->30%, 5 min; 30%, 5 min; 30-->40%, 5 min; 40%, 10 min; 40-50%, 3 min) proporciona 2.297 g (77%) del producto deseado como un aceite amarillo. LC/MS Método B: m/z 281 [M + H]+, R, 8.40 min.
EJEMPLO 7 Procedimiento para la preparación de fumagillamina fumagillona fumagillamina A una solución de fumagillona (903 mg, 3.07 mmol) en MeOH anhidro (20.0 mi) enfriado a 0°C se agrega acetato de amonio (2.49 g, 31.3 mmol) y cianoborohidruro de sodio (254 mg, 3.84 mmol). La solución amarilla resultante se agita a 0°C. Después de 3 h, la reacción se concentra in vacuo a un líquido amarillo claro el cual se diluye con EtOAc y se lava con NaHC03 ac. sat. (10 mi). La capa acuosa se sala con NaCI sólido y de nuevo se extrae con EtOAc (4 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y concentran in vacuo para proporcionar 1.047 g de un polvo amarillo claro que se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación.
EJEMPLO 8 Síntesis del Compuesto FF fumagillamina A una solución agitada de fumagillamina (1.00 g, 3.55 mmol) en CH2CI2 (15 mi) a 0°C se agrega Et3N (0.545 mi, 3.91 mmol) seguido por una solución de cloroformiato de p-nitrofenilo (0.788 g, 3.91 mmol) en CH2CI2 (2 mi). La mezcla de reacción se deja calentar a 23°C durante 1.5 h después de las cuales se agrega una solución de 2-(4-aminofenil)etilamina (0.458 mi, 3.55 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y la mezcla se deja agitar a 23°C por unas 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, se lava con una solución saturada acuosa de NaHC03, se seca sobre MgS04, y se concentra in vacuo para producir el sólido amarillo. La purificación a través de cromatografía en gel de sílice (12 g: -> 5% MeOH (0.05% Et3N) en CH2CI2 (0.05% Et3N), 26 min) suministra el Compuesto FF (0.890 g, 2.00 mmol, 57%) como un sólido amarillo claro. LC/MS método A: m/z 444 [M + H]+, Rt 4.1 min.
EJEMPLO 9 Síntesis del Compuesto GG El compuesto FF (0.890 g, 2.01 mmol), monohidrato de Fmoc-L-Ala (0.687 g, 2.21 mmol), HOBt (0.338 g, 2.21 ), y EDC (0.423 g, 2.21 mmol) se disuelven en CH2CI2 (5 mi) y se deja agitar a 23°C por 4 h. La mezcla de reacción se apaga a través de la adición de una solución al 10% acuosa de ácido cítrico (5 mi) y la capa acuosa se lava con CH2CI2 (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan consecutivamente con una solución al 10% acuosa de ácido cítrico (20 mi), una solución saturada acuosa de NaHC03, y una solución saturada acuosa de NaCI, después de lo cual se secan con MgS04 y se concentran in vacuo para producir el aceite amarillo. La purificación a través de cromatografía en gel de sílice (12 g: 0->5% MeOH en CH2CI2, 26 min) suministra el derivado protegido con Fmoc del Compuesto GG (0.634 g, 0.860 mmol, 43%) como sólido blanco. LC/MS método A: m/z 737 [M + H]+, R, 8.1 min. El derivado protegido con Fmoc del Compuesto GG (0.634 g, 0.860 mmol) se disuelve en DMF (5 mi) y la solución se enfría a 0°C. A la solución agitada se agrega piperidina (0.852 mi, 8.60 mmol) y la mezcla se deja agitar a 0°C por 1 h después de lo cual se concentra in vacuo para producir el sólido blanco. La purificación a través de cromatografía en gel de sílice (4 g: 0^50% MeOH (0.5% Et3N) en CH2CI2 (0.5% Et3N), 30 min) suministra el Compuesto GG (0.336 g, 0.653 mmol, 76%) como el sólido blanco. LC/MS método A: m/z 515 [M + H]+, R, 3.9 min.
EJEMPLO 10 Síntesis del Compuesto JJ El Compuesto HH (0.459 g, 1.05 mmol), el cual se prepara en un procedimiento análogo a aquel del Compuesto FF, descrito anteriormente, se disuelve en CH2CI2 (10.5 mol) y se agrega anhídrido succínico (0.105 g, 1.05 mmol) seguido por DMAP (0.013 g, 0.105 mmol). La mecía se deja agitar a 23°C por 24 h después de lo cual se agrega anhídrido succínico adicional (0.105 g, 1.05 mmol) y la mezcla se deja agitar 1 h adicional a 23°C. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para producir el Compuesto JJ (0.564 g, 1.05 mmol, >98%) como un aceite amarillo pálido el cual se usa en las reacciones de acoplamiento subsiguientes sin purificación. LC/MS método A: m/z 538 [M + H]+, R, 3.7 min.
EJEMPLO 11 Procedimiento Representativo: Preparación del Conjugado 12: (Usando 5 los materiales de partida/reactivos apropiados, los conjugados 3. 6. 11, 15. 16, 24, 25, 26, 27, 28, 33, 37 y 43 se pueden preparar en una manera análoga) -j c¡ Conjugado 12 en donde p=m, y m es como se definió anteriormente para la Fórmula I. Se disuelve PHF-GA (1 1.4 g, 78.0 mmol) en una solución de 20% DMF en agua (1 14 mi). A la mezcla agitada a 23°C se agrega una solución del Compuesto BB (1.02 g, 2.72 mmol) en DMF (20 mi) y el pH se 0 ajusta a 5.9-6.0. La mezcla de reacción se enfría a 0o con agitación constante después de lo cual se agrega EDC (1.04 g, 5.44 mmol) en tres porciones durante intervalos de 30 minutos. En la adición de la última porción de EDC, la agitación se continúa por 2.5 - 4.0 h a 0°C. El pH se ajusta a 4.5 - 5.0 usando HC1 1.0 N y la mezcla se filtra a través de una membrana de 0.2 µ y se purifica por cromatografía de exclusión por tamaño. Se colectan las fracciones que contienen el producto deseado y la solución resultante se liofiliza para producir el Conjugado 12 como sólido blanco (12.6 g). La 1H NMR indica una carga de 8.0% (p/p) de BB.
EJEMPLO 12 Procedimiento Representativo: Preparación del Conjugado 4. (Usando los materiales de partida/reactivos apropiados, los conjugados 5. 10. 14 y 41 se pueden preparar en una manera análoga).
Conjugado 4 en donde p=m, y m es como se definió anteriormente para la Fórmula I. El Compuesto KK (200 mg, 0.429 mmol) se disuelve en THF (15 mi) y se enfría a 0°C. Se agrega Et3N (0.119 mi, 0.857 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0.051 mi, 0.386 mmol) y la mezcla se deja agitar 2 h a 0°C. En un recipiente separado, se disuelve PHF (579 mg, 4.29 mmol) en piridina anhidra. Las dos soluciones se combinan y se dejan agitar y calentar a 23°C durante 12 h. La mezcla de reacción cruda se concentra in vacuo y se diluye con 100 mi de agua. La mezcla se filtra a través de una membrana de 0.2 µ y se purifica por exclusión por tamaño. Las fracciones que contienen el producto deseado se colectan y la solución resultante se liofiliza para producir el conjugado 4 como sólido blanco (550 mg). La 1H NMR indica una carga de 5.0% (p/p) de KK.
EJEMPLO 13 Síntesis del Compuesto LL: fumagillona fumagillamina A una solución de fumagillona (6.0 g, 21.4 mmol) en MeOH anhidro (150 mi) enfriado a 0°C se agrega acetato de amonio (17.0 g, 214 mmol) y cianoborohidruro (2831 mg, 42.8 mmol) formando una solución amarilla clara que se agita a 0°C. Después de 1 h 40 min, otra porción de cianoborohidruro de sodio (500 mg, 7.56 mmol) se agrega a la reacción. La agitación se continúa por un total de 2.5 h a 0°C seguido por calentamiento a 25°C durante 15 min. Esto es seguido por dilución con EtOAc (100 mi), concentración in vacuo para remover el MeOH, agregando EtOAc adicional (100 mi) y lavando con NaHCO3 ac. sat. (50 mi). La capa acuosa se sala con NaCI (s) luego se extrae de nuevo con tOAc (3 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), se filtran y se concentran in vacuo para proporcionar 6.153 g de un sólido amarillo claro. El sólido se recupera en CH2CI2 (130 mi) y se enfría a 0°C seguido por adición de cloroacetilisocianato (3.60 mi, 42 mmol) formando una solución amarilla la cual se deja calentar lentamente a 25°C. Después de agitación durante la noche, la reacción se diluye con NH4CI ac. sat. (50 mi), se agita vigorosamente por 10 min, luego se diluye con EtOAc adicional (100 mi) y se concentra in vacuo para remover el CH2CI2. Las capas se separan y la capa acuosa se sala con NaCI (s) luego se extrae de nuevo con EtOAc (2 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (30 mi), se secan (MgSO4), se filtran y se concentran in vacuo para proporcionar un sólido blancuzco. La purificación por cromatografía en gel de sílice (120 g) eluyendo con gradiente de EtOAc/hexano [0 --> 30%, 7 min; 30%, 7 min; 30 --> 50%, 7 min; 50%, 10 min; 50 --> 100%, 5 min; 100%, 3 min] proporciona 4.17 g (49%) del producto deseado como un sólido blanco. LC/MS método B: m/z 282 [M -C=ONHC=OCH2CI]\ R» 7.36 min.
EJEMPLO 14 Síntesis del Compuesto MM A una solución del cloruro de alquilo (3810 mg, 9.50 mmol) en DMF anhidra (70 mi) enfriada a 0°C y bajo atmósfera inerte se agrega base de Hunig (2.0 mi, 1 1.40 mmol) seguido por 4-aminotiofenol (1360 mg, 10.45 mmol), generando una solución amarilla clara. La agitación se mantiene a 0°C por 1.5 h, luego a 25°C por 15 min. La solución luego se diluye con EtOAc (100 mi) y H20 (70 mi), las capas se separan, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (25 mi), se secan, se filtran y se concentran in vacuo para producir un aceite amarillo espeso. La purificación por cromatografía en gel de sílice (120 g) eluyendo con gradiente de EtOAc/hexano [0->40%, 5 min; 40%, 4 min; 40->60%, 4 min; 60%, 10 min; 60->80%, 3 min; 80%, 5 min; 80-100%, 3 min] proporciona 2.05 g (44%) de MM. LC/MS Método B: m/z 490 [M + H]+, R, 7.134 min.
EJEMPLO 15 Síntesis del Compuesto NN fumagillamina A una solución del ácido carboxílico (607 mg, 2.86 mmol) en DMF anhidro (13.0 mi), bajo atmósfera inerte, se agrega di-isopropiletilamina (DIPEA) (1.50 mi, 8.61 mmol) seguido por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP) (1.44 g, 3.12 mmol). La solución clara resultante se agita a 25°C por 5 min, luego se enfría a 0°C seguido por adición de fumagillamina (875 mg, 3.1 1 mmol, se prepara nuevamente a partir de fumagillona y se usa sin purificación adicional) en DMF (3.0 mi), generando una solución amarilla. La solución se agita a 0°C y se deja calentar lentamente a 25°C durante la noche. Después de 14 h, la reacción se diluye con EtOAc y agua (25 mi cada uno), las capas se separan y la capa acuosa se extra con EtOAc adicional (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (2 x 15 mi), NaHCO3 ac. sat. y salmuera (15 mi cada uno), se seca (MgSO4), se filtra y concentra in vacuo para proporcionar un aceite amarillo naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente de EtOAC/hexano [0->30%, 5 min; 30%, 4 min; 30->50%, 4 min; 50%, 5 min; 50->80%, 3 min] proporciona 924 mg (69%) de NN como un aceite amarillo claro. LC/MS Método B: m/z 476 [M + H]+, Rt 9.85 min.
EJEMPLO 16 Síntesis del Compuesto 00 A una solución del éster metílico (1.2 g, 2.52 mmol) en terci o butanol (16.0 mi) y agua (8.0 mi) enfriada a 0°C se agrega LiOH (215 mg, 5.12 mmol), en una porción, formando una pasta aguada. Después de 30 min, la mezcla de reacción se ha espesado y llega a ser opaca. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a 25°C durante la noche. Después de 22 h, la reacción se apaga por adición de NaHS04 1.0 M (7.0 mi, 7.0 mmol) a pH 15 4. Los volátiles luego se remueven in vacuo, dejando unos cuantos mililitros de líquido opaco, los cuales se siluyen con agua (25 mi) y EtOAc (50 mi) y las capas se separan. La capa acuosa se sala con NaCI (s) y se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4), se filtran y concentran in vacuo para proporcionar 1.38 g de 20 OO como aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo con un gradiente de MeOH/CH2CI2 [2%, 5 min; 2->10%, 10 min] proporciona 943 mg (81 %) del OO como sólido blanco. LC/MS Método B: m/z 462 [M + H]\ R, 7.76 min.
EJEMPLO 17 Síntesis del Compuesto PP A una solución del ácido carboxílico OO (440 mg, 0.953 mmol) en DMF anhidra (4.0 mi) se agrega diisopropiletil amina (500 µ?, 2.86 mmol) y HATU (448 mg, 1.144 mmol) a 25°C bajo atmósfera inerte. La solución amarilla resultante se agita a 25°C por 10 min, luego se enfría a 0°C por adición de 3-amino-1 -propanol (80 µ?, 1.050 mmol), causando que la solución llegue a ser amarilla brillante. La solución se agita a 0°C por 10 min luego se calienta a 25°C y la agitación continúa. Después de 2 h, la reacción se diluye con EtOAc y H20 (10 mi cada uno), las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo a un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc [0%, 1 min; 0->5%, 1 min; 5%, 3 min; 5-10%, 10 min] proporciona 41 1 mg (83%) del producto deseado PP como aceite amarillo. LC/MS Método B: m/z 519 [M + H]+, R, 6.76 min.
EJEMPLO 18 Síntesis del Compuesto QQ A una solución del alcohol PP (404 mg, 0.779 mmol) en CH2CI2 (5.0 mi) se agrega el aminoácido Fmoc-D-Prolina (312 mg, 0.925 mmol), en una porción, y DMAP (27 mg, 0.221 mmol), formando una solución clara. A esta se agrega di-2-(piridil)tiocarbonato (DPTC) (366 mg, 1.542 mmol) y la solución anaranjada resultante se agita a 25°C bajo atmósfera inerte. Después de 2 min, la solución llega a ser de un color rojo anaranjado subido. Después de 2.5 h, una porción adicional de DPTC (50 mg, 0.21 1 mmol) se agrega a la reacción. Después de 5.5 h, la reacción se diluye con EtOAc y H20 (10 mi cada uno), las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHC03 ac. sat. y salmuera (10 mi cada uno), se secan, se filtran y concentran in vacuo para proporcionar un aceite anaranjado marrón. La purificación por cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano [0->50%, 5 min; 50%, 5 min; 50-->100%, 5 min] proporciona 431 mg (67%) del derivado protegido por Fmoc deseado de QQ como un aceite amarillo oscuro. LC/MS Método B: m/z 838 [M + H]+, R, 10.19 min. El QQ protegido por Fmoc (277 mg, 0.331 mmol) se disuelve en DMF (1.30 mi) y la solución se enfría a 0°C. A la solución agitada se agrega piperidina (0.330 mi, 3.34 mmol) y la solución se agita a 0°C. Se forma un precipitado después de 20 min. Después de 4 h, los sólidos se filtran en una frita, se enjuagan con metanol y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar un sólido blanco. La purificación por cromatografía en gel de sílice (4 g) eluyendo con un gradiente de MeOH/CH2CI2 + 0.5% Et3N [0->50%, 30 min] proporciona 185 mg (91 %) del Compuesto QQ como un sólido amarillo. LC/MS Método B: m/z 616 [M + H]+, R, 4.44 min.
EJEMPL0 19 Procedimiento representativo: preparación del conjugado 19 (Usando los materiales de partida/reactivos apropiados, los conjugados 1. 2. 7. 8. 9. 13. 17. 18. 19, 20. 21. 22. 23. 30. 34. 35. 36. 39. 40. 42. v 44 se pueden preparar en una manera análoga) MM Conjugado 19 donde p=m y es como se definió anteriormente para la Fórmula I. Se agrega agua (140 mi) a PHF-GA (7.30 g) y la mezcla resultante se agita vigorosamente por 1 h para producir una solución amarilla. El derivado de fumagillina MM (852 mg) en MeCN (8.3 mi) luego se agrega a 25°C. Se agrega MeCN adicional (33.7 mi) para hacer 42 mi totales. La solución se enfria a 0°C seguido por adición de EDC (475 mg) en porciones durante 5 min después de lo cual el pH de la reacción se ajusta a 6.0. Después de 30 min, la solución se calienta a 25°C. Se agregan porciones adicionales de EDC a 2 h (200 mg) y 3 h (100 mg). A 4.5 h, la reacción se acidifica con HCI 1.0 N a pH 5.0. La reacción se diluye a -300 mi con agua, se filtra a través de una membrana de 0.2 µ y se purifica por cromatografía por exclusión de tamaño. Las fracciones que contienen el producto deseado limpiamente se agrupan y liofilizan para proporcionar 6.6 g de conjugado 19 como sólido blanco. El análisis UV (254 nm) indica una carga de 9.8% de MM.
EJEMPLO 20 Inhibición de METAP-2 por Estructura de Núcleo de fumagillina Las muestras de prueba se evalúan para su capacidad de inhibir la enzima MetAP-2 humana. Los compuestos se agregan a concentraciones variadas a enzima MetAP-2 humana (6 nM) en un medio amortiguado que contiene 20 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM KCI, 0.1 mM Co(ll), 10% glicerol, 5 mg/ml de L-aminoácido oxidasa, 10 mg/ml de peroxidasa, 10 mg/ml de o-dianisidina, y 2 mM de Met-Ser-Ala a 37°C. Después de 10 minutos de incubación la reacción se inicia agregando el sustrato Met-Gly-Pro-AMC a 2mM y la liberación de AMC se mide con un lector de Placas Decan (Excitación a 345 nm, emisión a 445 nm). Los datos cinéticos se registran a intervalos de 30 seg por 30 min. La Tabla 1 lista algunos de los conjugados y compuestos probados conjuntamente con sus valores de IC50 aproximados para la inhibición de Me-AP2.
CUADRO 1 *La estructura química de TNP-470: *La estructura química de PPI-2458 es: EJEMPLO 21 Efecto Inhibitorio de los Conjugados y Análogos de Fumagillina en el Crecimiento Celular Usando células endoteliales de vena umbilical humanas (HUVECs), se evalúa el efecto de los conjugados de análogo de fumagillina y los análogos de fumagillina en el crecimiento celular. Las HUVECs se agregan a medio M199 suplementado con 20% FBS, después de lo cual las células se incuban a 37°C bajo 5% C02. Las placas de 96 cavidades son sembradas a 5,000 células/cavidad en un volumen total de 100 µ?. Las células se dejan durante la noche para unirse a la placa. Las células son sub-cultivadas a un máximo de 15 veces antes de ser desechadas. Para evaluar la actividad inhibitoria del conjugado de fumagillina o el análogo de fumagillina solo en el crecimiento de células HUVEC, el conjugado o análogo de fumagillina se disuelve en la cantidad requerida de 0.9% solución salina, se somete a vórtice brevemente para humectar y dispersar los sólidos, seguido por vórtice por un total de 30 min. Se hicieron 2x soluciones madre para cada conjugado y análogo de fumagillina variando de 12 µ? a 0.06 µ?. Las células se tratan con la solución de conjugado o solución de análogo de fumagillina a varias concentraciones que varían desde 30 nM a 0.01 nM, y se cultivan por 5 días a 37°C. La colorimetría se realiza para determinar la extensión de crecimiento celular agregando 20 µ? de reactivo MTS/PES a cada célula, incubación por 4 h a 37°C seguido por medición de la absorbancia a 490 nm.
La Tabla 2 tabula los resultados de las pruebas realizadas en algunos de los conjugados y compuestos de la invención y otros compuestos de referencia.
CUADRO 2 Efecto Inhibitorio de Conjugados y Análogos de Fumaqillina en el Crecimiento Celular Agente ICso (nM) Conjugado 1 nd Conjugado 2 nd Conjugado 3 nd Conjugado 4 < 25 Conjugado 5 nd Conjugado 6 < 25 Conjugado 7 < 25 Conjugado 8 nd Conjugado 9 nd Conjugado 10 nd Conjugado 11 < 25 Conjugado 12 25 - 100 Conjugado 13 25 - 100 Conjugado 14 nd Conjugado 15 100 - 300 Conjugado 16 > 300 Conjugado 17 nd Conjugado 18 < 25 Conjugado 19 > 300 Conjugado 20 100 - 300 Agente ICso (nM) Conjugado 21 nd Conjugado 22 > 300 Conjugado 23 > 300 Conjugado 24 100 - 300 Conjugado 25 25 - 100 Conjugado 26 nd Conjugado 27 nd Conjugado 28 nd Conjugado 29 100 - 300 Conjugado 30 > 300 Conjugado 31 < 25 Conjugado 32 < 25 Conjugado 33 > 300 Conjugado 34 >300 Compuesto 1 < 25 Compuesto 2 < 25 Compuesto 3 < 25 Compuesto 4 > 30 Compuesto 5 < 25 Compuesto 6 < 25 Compuesto 7 < 25 Compuesto 8 < 25 Compuesto 9 < 25 Compuesto 10 < 25 Compuesto 1 1 < 25 Compuesto 12 < 25 Compuesto 13 > 30 Agente IC50 (nM) Compuesto 14 < 25 Compuesto 15 > 30 Compuesto 16 > 30 Compuesto 17 < 25 Compuesto 18 < 25 Compuesto 19 < 25 Compuesto 20 < 25 Compuesto 21 < 25 Compuesto 22 < 25 Compuesto 23 < 25 Compuesto 24 < 25 Compuesto 25 > 30 Compuesto 26 < 25 Compuesto 27 < 25 Compuesto 28 < 25 Compuesto 29 < 25 Compuesto 30 < 25 Compuesto 31 < 25 Compuesto 32 < 25 Compuesto 33 > 30 Compuesto 34 < 25 Compuesto 35 < 25 Compuesto 36 < 25 Compuesto 37 25 - 100 Compuesto 38 25 - 100 Compuesto 39 < 25 Compuesto 40 25 - 100 Compuesto 41 100 - 300 Agente ICS0 (nM) Compuesto 42 100 - 300 Compuesto 43 < 25 Compuesto 44 < 25 Compuesto 45 < 25 Compuesto 46 < 25 Compuesto 47 < 25 Compuesto 48 < 25 Compuesto 49 100 - 300 Compuesto 50 < 25 Compuesto 51 < 25 Compuesto 52 < 25 Compuesto 53 25 - 100 Compuesto 54 < 25 Compuesto 55 < 25 Compuesto 56 < 25 Compuesto 57 < 25 nd = no determinado Las estructuras de los Conjugados probados se pueden encontrar en el listado de los conjugados ilustrativos de Fórmula IV. Las estructuras de los compuestos probados en la Tabla 2 son como se describen posteriormente: 141 i42 i43 ? ??? ??? ??? EJEMPLO 22 Efectos Inhibitorios de Conjugados de Fumagillina en las Velocidades de Crecimiento del Tumor en Melanoma de Ratón B16F10 Ratones hembra BDF1 (N=6) con 1x106 células de tumor B16F10 posicionadas subcutáneas en el flanco son tratados con varios conjugados de fumagillina de la invención. El crecimiento de tumor es monitoreado en paralelo con controles positivos y negativos de ciclofosfamida y solución salina respectivamente. El tratamiento empieza cuando los tumores alcanzan un tamaño promedio de 80-120 mg y se miden los volúmenes del tumor dos veces por semana hasta que los animales alcanzan un volumen de tumor de criterio de valoración de 2 gramos ó 45 días, cualquiera que pase primero. Los conjugados se administran como soluciones en solución salina intravenosamente a niveles de dosis de 30-100 mg/kg (expresado en equivalentes de análogos de fumagillina) en un programa de c3dx4. Los resultados de tratamiento se evalúan en términos de porcentaje de retardo.,del crecimiento del tumor (% TGD), (véase la Figura 1) definido como el porcentaje de incremento en tiempo medio a criterio de valoración para ratones tratados con un agente en comparación con aquéllos tratados con solución salina. Los conjugados representados en la Tabla 3 y Figura 1 exhiben el retraso del crecimiento de tumor en los intervalos de 5-20, 20-50, y >50 por ciento. Un número de conjugados de fumagillina notablemente retarda el crecimiento del tumor en ratones que portan tumores B16F10, ilustrando así la actividad biológica de estos agentes contra melanoma de ratón.
CUADRO 3 Efecto de Conjugados de Análogo de Fumagillina en el Retraso de Crecimiento de Tumor en una Línea Celular de Melanoma B16 1EI intervalo de dosis es 30-100 mpk de análogo de fumagillina-equiv. que corresponde a 3000 mg-1.2 g de conjugado.
EJEMPLO 23 Efectos Inhibitorios de Conjugados de Fumagillina en las Velocidades de Crecimiento de Tumor en Estudios de Xenoinjerto de Melanoma Humano A2058 Ratones hembra HRLN (N=8) con 1x107 células de tumor A2058 posicionadas subcutáneas en el flanco son tratados con conjugados de fumagillina. El crecimiento de tumor es monitoreado en paralelo con controles positivos y negativos de carbazina y solución salina, respectivamente. El tratamiento empieza cuando los tumores alcanzan un tamaño promedio de 80-120 mg y se miden los volúmenes del tumor dos veces por semana hasta que los animales alcanzan un tamaño de tumor de criterio de valoración de 2 gramos ó 45 días, cualquiera que pase primero. Los conjugados se administran como soluciones en solución salina intravenosamente a niveles de dosis de 10-60 mg/kg (expresado en equivalentes de análogos de fumagillina) en un programa de q4dx5. Los resultados de tratamiento se evalúan en términos de porcentaje de retardo del crecimiento del tumor (% TGD), definido como el porcentaje de incremento en tiempo medio a criterio de valoración para ratones tratados con un agente en comparación con aquéllos tratados con solución salina. Como se muestra en la Figura 2, los conjugados exhiben retrasos del crecimiento de tumor en el intervalo de 0-40 por ciento. Un número de conjugados de fumagillina notablemente retarda el crecimiento del tumor en ratones que portan tumores A2058, ilustrando así la actividad biológica de estos agentes contra melanoma A2058 humano en ratones.
EJEMPLO 24 Efectos Inhibitorios de Conjugados de Fumagillina en las Velocidades de Crecimiento de Tumor en Estudios de Xenoinjerto de Cáncer de Próstata Humano Ratones hembra HRLN (N=8) con 1 mm3 de fragmentos de tumor PC3 posicionados subcutáneos en el flanco son tratados con conjugados de fumagillina. El crecimiento de tumor es monitoreado en paralelo con controles positivos y negativos de docetaxel y solución salina, respectivamente. El tratamiento empieza cuando los tumores alcanzan un tamaño promedio de 80-120 mg y se miden los volúmenes del tumor dos veces por semana hasta que los animales alcanzan un tamaño de tumor de criterio de valoración de 2 gramos ó 45 días, cualquiera que pase primero. Los conjugados se administran como soluciones en solución salina intravenosamente a niveles de dosis de 20-60 mg/kg (expresado en equivalentes de análogos de fumagillina) en un programa de c4dx5. Los resultados de tratamiento se evalúan en términos de porcentaje de retardo del crecimiento del tumor (% TGD), definido como el porcentaje de incremento en tiempo medio a criterio de valoración para ratones tratados con un agente en comparación con aquéllos tratados con solución salina.
Los conjugados representados en la Figura 3 exhiben retrasos del crecimiento de tumor en el intervalo de 20-50 por ciento. Un número de conjugados de fumagillina notablemente retarda el crecimiento del tumor en ratones que portan tumores de cáncer de próstata PC3 humano, ilustrando así la actividad biológica de estos agentes contra cáncer de próstata PC3 humano en ratones.
EJEMPLO 25 Efectos de Conjugados de Fumagillina en los Niveles de Actividad en Ratones Evaluados a través de Estudios de Campo Abierto Ratones hembra C57B1/6 (N=8) son alojados hasta que alcanzan 11 semanas de edad. Los animales luego son regularmente administrados con conjugados de fumagillina o TNP-470 y sus niveles de actividad son monitoreados en una arena de campo abierto. Los niveles de actividad se evalúan con solución salina como control. Los conjugados se administran como soluciones en solución salina intravenosamente a niveles de dosis de 50-100 mg/kg (expresado en equivalentes de análogos de fumagillina) y se administra TNP-470 subcutáneamente a niveles de dosis de 50-100 mg/kg. La dosificación se realiza por cuatro semanas en programas que varían de c2d a una vez por semana, y los niveles de actividad se observaron cuatro veces durante todo el estudio: (1) previo a la administración del compuesto, (2) después de una semana de la dosificación, (3) después de dos semanas de la dosificación, y (4) después de la semana final de dosificación. Los animales se colocan en el arena de campo abierto por 10 minutos por ensayo y su actividad se monitorea en términos de distancia viajada, cuadrados periféricos cruzados, cuadrados centrales cruzados, y eventos de parado de patas. Como se representa en las Figuras 4 y 5 los animales que se tratan con conjugados de fumagillina exhiben niveles de actividad de parado de patas similares a aquellos de animales tratados con solución salina. En contraste, los niveles de actividad de evento de parado de patas incrementados se observan en ratones que reciben TNP-470. En los modelos de comportamiento neuronal de campo abierto, los animales que se tratan con conjugados de fumagillina se desempeñan en una manera similar a aquellos que son tratados con solución salina. Los cambios de actividad observados con TNP-470 en los modelos de comportamiento neuronal descritos anteriormente pueden ser consistentes con los efectos secundarios de TNP-470 clínicamente observados. Debido a que la actividad de evento de parado de patas incrementada no se observa en animales tratados con conjugado de fumagillina, estos hallazgos son testamento de la seguridad neurológica incrementada potencial de los conjugados de fumagillina en comparación con sus competidores/predecesores de molécula pequeña tal como TNP-470.
EJEMPLO 26 Conjugados de Análogo de Fumagilina: Parámetros Farmacocinéticos de Fluido Cerebroespinal y Plasma Ratas Sprague Dawley macho (Hsd: Sprague Dawley SD) se cateterizan independientemente para colección de sangre y CSF y son administrados con un conjugado de fumagillina o TNP-470, con una dosis de compuesto activo de objetivo de 40 mg/kg (expresado en equivalentes de análogo de fumagillina) y un volumen de dosis de 10 ml/kg. Las muestras de plasma se analizan para compuestos de fumagillina activos de molécula pequeña y conjugados. Para TNP-470, tanto el TNP-470 progenitor, orno el metabolito M-IV conocido, son evaluados. Las muestras de GSF se analizan para análogos de fumagillina de molécula pequeña solamente, es decir, el análogo de fumagillina se libera del conjugado correspondiente. Los análisis de conjugados de fumagillina se realizan después de su aislamiento del plasma por co-precipitación con proteínas de plasma y subsiguiente conversión en productos de fumagillina de bajo peso molecular por hidrólisis básica. La espectrometría de masa junto con cromatografía líquida (LC/MS/MS) se utiliza para la detección de compuesto fumagillina en fluidos biológicos. Los datos para los conjugados 12, 15, 19, y 24 y TNP-470 se proporcionan posteriormente. El diseño del protocolo se resume en la Tabla 4, y los puntos temporales de muestreo se tabulan en la Tabla 5.
CUADRO 4 Diseño del Protocolo El muestreo farmacocinético se realiza para cada grupo como se describe en la Tabla 5. *En algunos casos, la dosis se ajusta a 10 mg/kg debido a la viscosidad y el volumen se incrementa a 20 ml/kg.
CUADRO 5 Puntos temporales de Muestreo por Grupo y Tejido Los resultados de las pruebas descritas en el Ejemplo 26 se muestran en las Tablas 6 y 7.
CUADRO 6 Características PK para Derivados de Fumagillina Liberados Conjugados y Conjugados (media, N=3). Los datos se expresan en equivalentes de análogo de fumagillina y la dosis se normaliza a 40 mg/kg de equivalentes de análogo de fumagillina.
Como se representa por los datos en la Tabla 6, los conjugados de fumagillina tienen una vida media significativamente más larga en comparación con TNP-470. Como un resultado de conjugación, el análogo de fumagillina se suministra en una forma sostenida en el plasma, resultando en exposición significativamente incrementada en plasma con relación a TNP- 470. CUADRO 7 Parámetros Farmacocinéticos de Fluido Espinal Cerebral *EI limite inferior de cuantificación (LLOQ) para análogos de fumagillina es 5 ng/ml. En casos donde las concentraciones a varios puntos temporales están por debajo del LLOQ Cmáx y/o AUC no se podrán calcular. **Los datos representan el análogo de fumagillina liberado del conjugado correspondiente; los datos se normalizan a una dosis administrada de 40 mg/kg, expresado en equivalentes de análogo de fumagillina.
Como se representa por los datos en la Tabla 7, después de la dosificación de 40 mg/kg en ratas, las concentraciones de análogos de fumagillina detectadas en el CSF son muy bajas, con valores Cmáx por debajo del nivel observado para el metabolito MIV TNP-470. Una representación gráfica de los niveles de CSF observados se representa en la Figura 6. Las cantidades muy bajas de análogo de fumagillina observadas en el CSF de ratas después de la dosificación del conjugado correspondiente son consistentes con el conjugado polimérico que no cruza la barrera de sangre-cerebro, resultando en niveles muy bajos (en muchos casos por debajo del LLOQ) del análogo de fumagillina correspondiente detectados en el CSF. Estos datos demuestran que la conjugación de un análogo de fumagillina puede resultar en niveles muy bajos en toxicidad de CNS disminuida en comparación con el análogo de fumagillina TNP-470 de molécula pequeña. Mientras que modalidades particulares descritas en la presente se han ilustrado y descrito, podría ser obvio para aquellos expertos en el arte que varios otros cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción. Por lo tanto se propone cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un conjugado biodegradable biocompatible de Fórmula I: [análogo de fumagillinajm-polial I i en donde el análogo de fumagillina es cualquier estructura de núcleo de fumagillina la cual demuestra inhibición de MetAP-2; m es un número entero desde 1 a 40; y polial es cualquier polímero que tiene al menos un átomo de oxígeno acetal o átomo de oxígeno cetal en cada unidad monomérica posicionada dentro de la cadena principal del polímero. 2.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el análogo de fumagillina tiene la estructura de núcleo A: en donde C-5, C-7 y C-8 son opcionalmente sustituidos; X es O, S(=0)q, NH opcionalmente sustituido, o CH2 opcionalmente sustituido; j M es O, o V OMe ; q es 0, 1 , ó 2; y el análogo de fumagillina es directamente o indirectamente unido al polial a través de X. 3.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polial tiene la estructura en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de R1 y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 o cada ocurrencia de R-i y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a Ci¡ Rx incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4, R5, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R-i, R2, R3, R4, R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplarse con el análogo de fumagillina. 4.- Un conjugado biodegradable biocompatible de la fórmula II X II en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-CrC6 alquilo, C2-heterociclico-C2-C6 alquenilo, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C^heterocíclico-d-Ce-alquenilo-COO-CrCe alquilo, C2-heterocíclico-C-i-C6 alquilo-COO-Ci-C6-alquilo, C C6 alquilo=N-0-CrC6 alquilo-arilo, C(0)Ci-C6 alquilo, CN, o halógeno; ; q es 0, 1 , ó 2; en donde la estructura de núcleo de fumagillina se puede sustituir opcionalmente en C-7 y C-8, independientemente, con alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, OH, cetona, o alcoxi; en donde el análogo de fumagillina se conjuga por unión covalente de X a una hidroxilo libre del polial a través de una porción espaciadora de la Fórmula III Téter Enlazante III donde Téter es una porción orgánica con un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000 covalentemente unida tanto a la X de Fórmula II como al Enlazante; en donde Enlazante es una porción orgánica covalentemente unida tanto a Téter como a un hidroxilo libre del polial, que tiene un peso molecular entre aproximadamente nulo y aproximadamente 1000; y en donde la porción espaciadora de la Fórmula III comprende uno o más enlaces lábiles capaces de escisión enzimática o química, para proporcionar un conjugado de análogo de fumagillina que tiene ya sea una mayor solubilidad en agua que, una vida media biológica más larga que, o menos neurotoxicidad que, el análogo de fumagillina no conjugado. 5.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxiranilo. 6.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el Enlazante es L es un enlace, -CH2- opcionalmente sustituido, -CH(OH)-, -NH- opcionalmente sustituido, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(CH3)2-, -CHO-, o -COCH2-; la línea discontinua entre los átomos de carbono en las posiciones a y b representa un enlace sencillo de carbono-carbono o un enlace doble de carbono-carbono; y las unidades metileno adyacentes a L se pueden sustituir opcionalmente. 7.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque L es -CH2-. 8.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque L es -O-. 9.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el polial tiene la estructura: en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de Ri y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono unido covalentemente a Ci o cada ocurrencia de R y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono unido covalentemente a Ci ; Rx incluye un átomo de carbono unido covalentemente a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4, Rs, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R-i , R2, R3, R4, R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para acoplar con el Enlazante. conjugado de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el polial es poli(1 -hidroximetiletilen hidroximetil-formal)[PHF]. 11. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el PHF tiene un peso molecular desde aproximadamente 40 kDa a aproximadamente 100 kDa. 12. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el PHF tiene un peso molecular de aproximadamente 70 kDa. 13. - Un conjugado biodegradable biocompatible de la Fórmula IV: X — W — Q — Y Z IV en donde X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; q es 0, 1 ó 2; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2-metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metiloxirano, 6-metilhept-2-eno, (Z)-acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-CrC6 alquilo, C2-heterociclico-C2-C6 alquenilo, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterociclico-C -C6-alquenilo-COO-C -C6 alquilo, C2-heteroc¡clico-Ci-C6 alquilo-COO-CrC6-alqu¡lo, C Ce alquilo=N-O-Cr C6 alquilo-arilo, C(O)CrC6 alquilo, CN, o halógeno; W es nulo, un enlace, -C(O)-, -NH-, -C C6 alquilo-, -C2-C6 alquenilo-, -C2-C6 alquinilo-, -C C6 alcoxi-, -arilo-, -heteroarilo-, -cicloalquilo-, -C(O)bicicloalquiloC(0)-, -SO2-bicicloalquilo-, -heterocicloalquilo-, -heterobicicloalquilo-, -C(O)C C6 alquil heteroarilo-O-, -C(O)-Ci-C6-alquenilo-arilo-O-N(Ci-C6 alquilo)2-, -C(O)-heterocicloalquilo-CrC6 alquilo-O-, -C(O)-heterocicloalquilo-C C6 alquilo-COO-, -C(O)- heterobicicloalquilo-CrCe alquilo-COO-, -C(0)-heterobic¡cloalqu¡l-Ci-C6 alquilo-C(O)-, -C(O)NH(C C6 alquilo) heteroarilo(O)-, -C(0)NH(C C6 alquilo) arilo(O)-, -C(0)C C6 alquilarilo-, -NHC(0)Ci-C6-alquilarilo-, -CíOJd-Ce-alquenilo-arilo-O-NHíCi-Ce-alquilo)-, C(0)NH(CrC6 alquilo)cicloalquiloCOO-, -C(0)cicloalquilo C C6 alquilo NH-, -NHC(0)C C6 alquilo-, -NHC(0)NHCrC6 alquilo-, -S02NH-, -S02NHCi-C6 alquilo-, -S02N(CrC6 alquilo)2-, -NHS02CrC6 alquilo-, -C02C C6 alquilo-, -CONHCi-C6 alquilo-, -CON(d-C6 alquilo)- -d-Ce alquil arilo-O- C C6 alquilo N(CrC6 alquilo)2-, -C(0)NHC(0) C C6 alquilo S C0-C6 alquil arilo-, -Ci-C6 alquilo NH-S02-heterociclo-Ci-C6 alquilo-O-, -C(0)NHC(0) CrC6 alquilo S Co-C6 alquilo NH- -C(0)NH-C C6 alquil-arilo-, -C(0)heterocicloalquilo-, -C(0)-C C6-alquilo-S-arilo-, -C(0)heterobicicloalquilo-, -C(0)-NH-C(0)-CrC6 alquilo-, o -C(O)-NH-C(O)-C0-C6 alquilo-S-arilo-, cada uno opcionalmente sustituido; Q es nulo, -NH-, -aminoácido-, -NH-aminoácido-, -(Ci-C6 alquilo COO)-, -(OOCCi-C6 alquilo COO)-, -(Ci-C6 alquilo-O-aminoácido)-, o -(C-|-C6 alquilo-O)-; Y es nulo, un ácido oxálico, malónico, succinico, glutárico, oxaglutárico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, sebácico, ftálico, isoftálico, tereftálico, diglicólico, porción tartárica, glutámica, fumárica, o aspártica, incluyendo amida, ¡mida, o derivados de ¡mida cíclica de cada uno de los mismos, y cada uno opcionalmente sustituido; y Z es un polial con la estructura: en donde para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, ya sea uno de R1 y R2 es hidrógeno, y el otro es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C1 o cada ocurrencia de R1 y R2 es un grupo biocompatible e incluye un átomo de carbono covalentemente unido a Ci¡ Rx incluye un átomo de carbono covalentemente unido a C2; n es un número entero; cada ocurrencia de R3, R4> R5, y R6 es un grupo biocompatible y es independientemente hidrógeno o una porción orgánica; y para cada ocurrencia de la estructura en corchetes n, al menos uno de R1 , R2, R3, R , R5, y R6 comprende un grupo funcional adecuado para el acoplamiento con W, Y, o Q. 14. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Z es PHF. 15. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el PHF tiene un peso molecular de aproximadamente 70 kDa. 16. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es O. 17. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es NH. 18. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es -C(0)CH2CH2(0)C-. 19. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es -C(0)CH2CH2OCH2CH2(0)C-. 20. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es -C(0)CH2CH2CH2(0)C-. 21. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxiranilo. 22. - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Q es NH-aminoácido. 23.- El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque W es -C(O)NH-Ci-C6 alquilo-arilo-. 24 - El conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque W es -C(O)-NH-C(O)-C0-C6 alquilo-S-arilo-. 25.- Un compuesto de la Fórmula V: v en donde: X es O, S(=0)q, CH2 opcionalmente sustituido, o NH opcionalmente sustituido; q es 0, 1 , ó 2; R es (2S,3R)-2-metil-3-(3-metilbut-2-enil)oxirano, 2- metilhepta-2,5-dieno, (2R,3S)-2-isopentil-3-metilox¡rano, 6-metilhept-2-eno, (Z)- acetaldehído O-bencil oxima, C2-heterocíclico-CrC6 alquilo, C2-heterociclico-C2-C6 alquenilo, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-heterociclico-C1-C6-alquenilo-COO-C1- C6 alquilo, C2-heterocíclico-Ci-C6 alquilo-COO-C-i-C6-alquilo, C C6 alquilo=N-0-Cr C6 alquilo-arilo, C(0)Ci-C6 alquilo, CN, o halógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, y XIIA cuyas fórmulas se representan posteriormente: VI R' es -CO2H, -NH2 opcionalmente sustituido, o -N imida cíclica, NHC(0)(Ci-C6 alquilo)-C(0)R", R' está meta o para con relación al átomo -S-; y R" es -OH, -O-C1-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acetilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; VII en donde R9 es H o C(0)Rn; R10 es -NH2, -NHCH(C C6 alquilo)-, -NHC(0)(CrC6 alquilo), N-imida ciclizada; -NH adiado a través del grupo carboxilo de un aminoácido, en donde el nitrógeno del grupo amino del aminoácido es opcionalmente protegido; y R es OH, OCrC6 alquilo, o -NH2 opcionalmente sustituido; VIII en donde R12 es H, Ci-C6 alquilo, -(C C6)-COOH, -(Ci-C6)-C(0)0-(Ci-C6), -CH2CH2O-R13, -C(0)(CrC6-alquilo), un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido; R13 es -H o un aminoácido unido a través del grupo carboxilo del aminoácido, en donde el nitrógeno del aminoácido está opcionalmente protegido, C(0)(d-C6 alquilo)-COR"; R" es OH, -OCi-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; [ ] representa un puente de metileno opcional (-CH2-) entre los carbonos 2 y 5 de la porción piperizina; y Z' es un enlace, -Ci-C6- alquilo, -NHC(O)-, o -NHSO2-; IX en donde R14 es -H, -CO2H, -C02(C1-C6 alquilo), -C(O)NH-C C6 alquilo-OH, en donde el O de -C(O)NH-C C6 alquilo-OH es opcionalmente acilado con el grupo carboxilo de un aminoácido; -NH2 opcionalmente sustituido, C1-C6-alquilo-NH2, en donde el NH2 es opcionalmente sustituido; y [ ] representa un puente de etileno opcional (-CH2CH2-) entre los carbonos 1 y 4 de la porción ciclohexano; X ?' es un enlace, -CH2-, --CH2-S-, CH2CH2-, -C(H)(Me)-, NHCH2-, -NHCH(CH3)-, o -NHCH2CH2-; R15 es H, -NH2 opcionalmente sustituido, -NHC(0)(Ci-C6-alquilo), -N ¡mida ciclizada que contiene opcionalmente un heteroátomo con la estructura cíclica, -NHC(0)CH2OCH2C(0)OH, NHC(0)CH(C C6 alquilo)-N ¡mida ciclizada, -NHC(0)CH(R")NHC(0)-(Ci-C6 alquilo)-C(O)OH, -NHC(O)-(Ci-C6 alquilo)-C(O)OH, -C(0)0 (Ci-C6 alquilo), -C(0)N(H)(C C6 alquilo)-OH, o NO2; y R" es -H, o -C C6 alquilo; XI en donde Y' es C1-C3 alquilo, o NH-C1-C3 alquilo y se une a las posiciones 1 , 2, ó 3 del indol; y Ri6 es H, C C6 alquilo, -CH2COOH, o -CH2CH2OH, en donde el O de -CH2CH2OH puede ser opcionalmente adiado con un aminoácido; XII en donde R" es -OH, -OC1-C6 alquilo, o -NH2 opcionalmente acilado a través del grupo carboxilo de un aminoácido; y XIIA en donde Y" es C(O)N(CH3)(OCH3), C(O)OCH3, CH2CI, o NHC(O)CH2CI. 26. - Una composición que comprende el conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración inyectable y la composición comprende una forma de dosificación inyectable. 28. - Una composición que comprende el conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de la reivindicación 4 y un portador farmacéuticamente aceptable. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración inyectable y la composición comprende una forma de dosificación inyectable. 30. - Una composición que comprende el conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del conjugado de la reivindicación 13 y un portador farmacéuticamente aceptable. 31. - La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración inyectable y la composición comprende una forma de dosificación inyectable. 32. - Una composición que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 y un portador farmacéuticamente aceptable. 33.- El uso de un conjugado o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar cáncer en un sujeto. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hígado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofágico, ojos, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, útero, ovarios, próstata, pulmón, colon, páncreas, renal, y gástrico. 35. - El uso de un conjugado o una sal farmacéuticamente aceptable de un conjugado de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad angiogénica en un sujeto. 36. - Una composición que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 25 y un portador farmacéuticamente aceptable. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración inyectable y la composición comprende una forma de dosificación inyectable. 38.- El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 25, para preparar un medicamento para tratar cáncer en un sujeto. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hígado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofágico, ojos, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, útero, ovarios, próstata, pulmón, colon, páncreas, renal, y gástrico. 40. - El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 25, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad angiogénica en un sujeto.
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