JP2022024041A - 生物活性剤を含むポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
、およびこれらの薬物の混合物から選択される生物活性剤を送達するためのポリマー-生物活性剤コンジュゲートに関する。本発明はまた、ポリマーコンジュゲートを調製する方法、ポリマーコンジュゲートの調製に適したモノマー-生物活性剤コンジュゲート、および感染症を治療または予防し、鎮痛効果を与え、かつ炎症を治療するための、特に術後管理用ポリマーコンジュゲートを含む医薬品に関する。
グラム陽性とグラム陰性の両方の細菌感染症を含む広範の感染症を治療するために使用される。キノロン型の基本的なファーマコフォア、すなわち活性構造は、キノロン環系に基づいている(Schaumann,R.;Rodloff,A.C.(January 2007).「Activities of Quinolones Against Obligately Anaerobic Bacteria」Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry(Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Infective Agents)(Bentham Science Publishers)6(1):49~56頁)。大部分の臨床用途のキノロンはフルオロキノロンであり、これは中心環系に、典型的には6位で結合したフッ素原子を有する。
、通常炎症のコントロールにも使用され、かつ広範な疾患でかつ外科的介入後に鎮痛効果を与える。例えば、NSAIDは、多岐にわたる状態の治療においてかつ術後の予防策として、眼科診療で次第に使用されるようになっている。NSAID点眼剤は、疼痛を改善し、かつ術後細胞を含む眼炎症の兆候および眼科手術後の前房内での再発を軽減することが認められている(Kabat and Sowka、Review of Optometry(2013)June 16およびそこに引用されている文献を参照のこと)。NSAID点眼剤はまた、類嚢胞黄斑浮腫(CME)の発生を低下させることも認められている。
脂質に非常に溶けやすいオクタノール/水分配係数を示し、かつ1日ミリグラム単位以下の用量を必要とする送達薬物のみで有効である(Prausnitz MR、Mitragotri S、Langer R、Current status and future potential of transdermal drug delivery.Nat Rev Drug Discov.2004;3:115~124頁)。係るシステムは、低効力のかつ親水性の薬物送達に無効である。ほぼ全ての抗生物質は、1日10ミリグラム以上の用量を必要とし、比較的親水性の薬物である。係る抗生物質を、長期間にわたり制御方式で感染症部位に直接送達できるようにすることが望まれる。
合されており、罹患した眼にこれを入念に投与すると感染症が予防され、または既に罹患している感染症が治療される。フルオロキノロン抗生物質は、点眼剤として、単独で(すなわち単剤として)または組み合わせて投与される。例えば、Alcon社、Allergan社、Allergan社、Vistakon Pharmaceuticals LLC社、Santen社、およびAlcon社がそれぞれ販売する、Ciloxan(
商標)、Zymar(商標)、Zymaxid(商標)、Quixan(商標)、LQuix(商標)、およびVigamox(商標)点眼剤、Allergan社が販売するAcular(商標)、ISTA Pharmaceuticals社が販売するProlensa(商標)およびBromday(商標)などの一部の医薬製剤が、眼の術後管理に使用されてきた。
染症を予防することによって、鎮痛効果を与えることによって、かつ炎症を治療することによって術後管理に相加作用をもたらす場合があると想定される。
眼剤を有効に投与する点眼技術を有しておらず、治療の妨げとなっている。An他による最近の研究では、高齢者の点眼剤技術は低く、白内障手術後、たった7.4%の患者しか自身の点眼剤を有効に投与できていないことが示された(An JA、Kasner O、Samek DA、Levesque V、Evaluation of eye drop administration by inexperienced patient after cataract surgery、J Cataract Refract Surg.、2014;40:1857~1861頁)。したがって、術後の点眼剤治療における点眼技術が1つの課題である。
際に役立つ、様々な薬物送達システムが開発されてきた。対象への薬物送達方式の1つは、特定の位置に薬物を送達する、および/または保持することができるよう、薬物に付帯するポリマーの使用が関係する。
場合、薬物はポリマーマトリクスと混合される。しかし、係る混合は一般的に、薬物放出を上手く制御できず、投与直後に「放出増加現象」がしばしば発生したり、薬物放出時に混合物の物理的特性が著しく変化したりする結果となる(Sjoquist,B.;Basu,S.;Byding,P.;Bergh,K.;Stjernschantz,J.Drug Metab.Dispos.1998、26、745。)。加えて、係る混合物は用量負荷能力が乏しく、その結果、対象の部位によっては都合良く投与するための装置が極端に大きくなってしまう。より多くの薬物が追加されるにつれて、システムはより複雑になり、かつ各薬物を放出制御する能力はより困難になる。
リマー骨格の破壊は不活性中間体を生じる。係る中間体は規制承認を複雑にする可能性があり、その場合、中間体の安全性の実証が必要となり得る。またこの戦略では、反応性および生分解性が異なるために、多様な薬物を取り込めるようにするのは容易ではない。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは放出性生物活性剤である。)
[21]一部の実施形態において、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、式(Ib)の部分を含む。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。)
[22]式(I)および(Ib)において、生物活性剤は独立に、キノロン、NSAID、およびこれらの混合物から成る群から選択される。
[14]本発明の一態様によれば、ポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、キノロンから選択される生物活性剤を含む。キノロンは好ましくはフルオロキノロン型のものである。キノロンは、キノロンのカルボキシル(COOH)基でポリマー骨格へコンジュゲートされる。キノロンは、キノロンカルボキシルのカルボニルとエステルを形成するある範囲の基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされていてもよい。好ましい一連の実施形態において、キノロンは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、および[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル(alky ester)連結基から成る群から選択されるエステルを介して骨格に連結していてもよい。さらに好ましい一連の実施形態において、キノロンは、アルキル無水物連結基およびアリール無水物連結基から成る群から選択される無水物を介して骨格に連結していてもよい。
A1はNまたは-CY1-から選択され、Y1は水素、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、アルキル(特にC1~C4アルキル)、ハロアルキル(特に、クロロおよびフルオロから選択される1~3個のハロで置換されたC1~C4アルキル)、-O-アルキル(特にC1~C4アルコキシ)、ハロ(C1~C4アルコキシ)(好ましくは、ジフルオロメトキシルなどのフルオロアルコキシ)、-S-アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY1がB1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、C1~C4アルキルによって置換されていてもよいトリメチレンなどのC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)を形成する基であり、
A2はNまたは-CY2-から選択され、Y2は水素、ハロゲン、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、-O-アルキル(好ましくはC1~C4アルコキシ)、-S-アルキル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から成る群から選択され、
A3はNまたは-C-(好ましくはN)から選択され、
A4はN、-CB3から成る群から選択され、B3はHであるか、またはB1と一緒になって橋-B3-B1-を形成し、B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B1は、水素、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、置換アルキル(好ましくは、フルオロC1~C4アルキルなどのハロ-C1~C4アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル(好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル)アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは、4-フルオロフェニルおよび2,4-ジフルオロフェニルなどのハロアリール)、ヘテロアリール(ピリジルなど)、置換ヘテロアリール(フルオロ-C1~C4アルキルおよびアミノから選択される1~3個の置換基で置換された2-ピリジルなど)、-O-アルキル(好ましくは、C1~C4アルコキシ)から成る群から選択され、B1はA1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、1個または2個のC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)をまたはB3と橋(A4がCB3である場合)を形成していてもよく、橋-B3-B1-において、基B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、-B3-B1-橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B2は水素、ハロゲン、-OH、-CH3、またはアミノラジカルであり、
Eは水素、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ);アルキル(好ましくはC1~C4アルキル);置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、C1~C4アルキル(C1~C4アルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、およびヒドロキシル)から成る群から選択される1~3個の置換基を含む);アルコキシ(好ましくはC1~C4アルコキシ);アミノラジカル(好ましくは4~9個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、1個または2個
の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの1個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式(好ましい任意の置換基は、C1~C4アルキル、スピロC3~C5シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1~C4アルキルアミノ、1-メチル-7-[4-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、3-(アミノメチル)-4-メトキシイミノから成る群から選択される1~3個の置換基を含み、メチレンの橋を含んでいてもよい));およびA2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から選択される。)
[15]本発明の一態様によるポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)から選択される生物活性剤を含む。NSAIDは、好ましくは、カルボン酸型NSAIDの類似体である。好ましい一連の実施形態において、カルボン酸型のNSAIDは、NSAIDの-COOH位でポリマー骨格へコンジュゲートされる。カルボン酸型のNSAIDは、アルキルエステル連結基、アリールエステル(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル(alky ester)連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。さらに好ましい一連の実施形態において、カルボン酸型のNSAIDは、アルキル無水物連結基またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。
Eは置換されていてもよい環系を表し、
Jは結合または官能基から成る群から選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立に、結合および置換されていてもよい脂肪族から成る群から選択される。)
[26]一部の実施形態において、本発明によるポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、式(IV):
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、式(V):
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
の少なくとも1つのモノマーとのコポリマーである。
む眼内インプラントは、注射型であってもよい。
ル部分が、ポリマー鎖を形成できるよう相互結合された一連の原子の要素であるということを意味する。ポリマー骨格が分枝鎖状構造を有する(すなわち主ポリマー鎖から延びる1つまたは複数の分枝鎖または側鎖を有する)実施形態では、トリアゾール部分がポリマー側鎖の要素である他、主鎖の要素であってもよい。ただし、この表現は、トリアゾール部分が側鎖中にしか存在しないポリマー構造を除外することを意図している。
ては、酸ハロゲン化物およびアルコールからポリエステルを形成し、かつハロゲン化物酸副生成物が生じる反応が挙げられる。重付加の例としては、ジイソシアネートをジオールへ添加することでポリウレタンを形成し、それにより結合の分子内転移が生じ、いずれの原子または分子も失うことなくポリマーを形成する反応が挙げられる。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは放出性生物活性剤である。)
[52]ポリマー-生物活性剤コンジュゲートは典型的に、式(I)の複数の部分を含み、Q、R、ZおよびDで表される各基は独立に選択され、また各部分は同一でも異なってもよい。
[54]式(I)の複数の部分を含むポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、式(I)の部分が相互に隣接しているか、またはポリマーコンジュゲート内で離れた位置にあってもよい。
[57]一部の実施形態において、式(II)のトリアゾール部分を含むポリマー-生物活
性剤コンジュゲートは、下記の式(IIa)および(IIb)から選択される部分を含み得る。
A.RVとRZのうち片方は(Q)であり、もう片方は水素であるか、または
B.RVとRZは一緒になって、炭素、硫黄および基N-Rt(Rtは水素である)から選択される0~2個のヘテロ原子基、C1~C6アルキルまたは基(Q)からなる群から選択される7~9個の構成環員の環を完成し、この環は、
ヒドロキシル(好ましくは0~2個のヒドロキシ)、
オキソ(すなわち=O)(好ましくは、0個または1個のオキソ基)、
ハロ(好ましくはクロロ、ブロモ、およびフルオロから選択される0~2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)、
C1~C6アルコキシ(好ましくは0~2個のC1~C6アルコキシ)、および
7~9個の構成員の前記環と融合された環(前記融合環は、各々が前記7~9員の環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノン、およびシクロプロパンから選択される、0~3個の環を含み、融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は、C1~C6アルキル、ハロ(好ましくはクロロ、ブロモ、およびフルオロから選択される0~2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)、およびC1~C6アルコキシから成る群から選択される1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい)
から成る群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく、
窒素および炭素から選択される少なくとも1個の環員はさらなるQポリマー単位で置換される。)
[62]一部の実施形態において、式(IX)の部分を含むポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(IXa)または(IXb)の部分を含み得る。
Qは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはキノロン、NSAIDおよびこれらの混合物から成る群から選択される放出性生物活性剤である。
[67]本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式(II)、(III)または(IX)の、複数のトリアゾール部分を含み得る。トリアゾール部分は出現する毎に、独立に選択され得る。
15、41(14):2596~9頁、Aldrichimica Acta 2010、43(1)15、およびAccounts of Chemical Research 44(9):666~676頁に記載されている。
[75]一例として、本発明のポリマーコンジュゲートにおいてペンダント状態の生物活性部分が開裂性連結基(本明細書に記載の式ではZで表される)を介してポリマー骨格へカップリングされる場合、トリアゾール部分の割合は下記の方程式で判定することができる。
[77]架橋密度のmol%は、コンジュゲートのポリマー骨格内における架橋の割合に基づいて(モル基準で)判定される。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。)
[84]式(Ib)の部分は、式(I)の2つの部分が一緒にポリマーコンジュゲートへ共有結合されるときに発生し得る。
[88]式(Ib)の部分中、基Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。Z1とZ2はそれぞれ独立に、基Zについて本明細書に記載の基のいずれか1つから選択され得る。Z1とZ2が異なる場合、生物活性剤放出をさらに制御できる可能性がある。
薬物Dとの間の連結を形成する。全体的に、Zがエステルのアルコール部分でありかつ薬物がエステルのカルボキシル部分である場合、Zは、キノロンまたはNSAID薬物のカルボキシル基でエステルを形成する。基D、Z、Z1、およびZ2の好ましい実施形態は、Zがエステルのアルコール部分を含みかつDがエステルのカルボニル部分を含むことと関連して定義される。
シおよびアミノ官能基を含む。
[101]前述のとおり、生物活性剤が係る官能基を複数含有する場合、これらの官能基が
、逐次重合に使用される多数のモノマーにおいて、末端官能基と反応する可能性がある。例えば、ポリウレタンコンジュゲートは、ジイソシアネートモノマーおよびジオールモノマーを使用して形成され得る。コモノマー中のイソシアネート基とヒドロキシル基が反応して、ウレタン連結ポリマーを形成する。ジオールモノマーはコンジュゲートされた生物活性剤を含み得る。そのような事例において、コンジュゲートされた生物活性剤が遊離ヒドロキシル官能基または遊離アミン官能基をも含む場合、遊離ヒドロキシル基または遊離アミン官能基は生物活性剤上でジオールヒドロキシル基と、ジイソシアネートモノマーのイソシアネート基との反応に競合し得る。この競合が発生すると、生物活性剤は、ペンダント状態となるのではなく、コンジュゲートのポリマー骨格中に取り込まれ得る。
れることから、多様な官能基を有する生物活性剤を、保護基戦略を採用する必要なくポリマー骨格へ共有結合させることができることが、本発明の優位性であり、さもなければ保護基戦略は、予め選択される形で生物活性剤がポリマー骨格へ共有結合されることを確保するための手段として、一部の官能基が反応しないよう保護する目的で使用され得る。
抗生物質およびその下位群のフルオロキノロン型抗生物質をそれぞれ指す。これらの型の抗生物質としては、式(Xi)および(Xii)の化合物、ならびに好ましい実施形態において、式XiaおよびXiiaのフルオロキノロンが挙げられる。式XiiおよびXiiaは、化学的な意味でキノロン化合物ではないが、キノロンの窒素が炭素に置換されている類似体である。それにもかかわらず、キノロン型抗生物質は、当該技術分野において係る類似体を含むと理解される。キノロン抗生物質は治療的活性薬物またはプロドラッグの形態とすることができる。
れる。本発明は、キノロンまたはその医薬的に許容される塩が、治療効果を発揮できるよう所望の部位へ送達されることを可能にする。
Xiaに示されるような)が、トポイソメラーゼIIの阻害活性を高めることによるもの、細菌細胞壁への侵入を促進することによるもの、かつブドウ球菌に対する活性を高めることによるものである抗生物質特性を促進する、フルオロキノロン抗生物質が好ましい。
トされるフルオロキノロン型キノロンとを含む、ポリマー-薬物コンジュゲートに関する。
カルボン酸基から成る群から選択される、少なくとも1個の官能基を含む。
[108]カルボン酸基は、キノロン薬物をポリマーへコンジュゲートさせるための反応性
官能基の役割を果たし得る。したがって、ポリマーへ連結される薬物部分(本書に記載の式ではDで表される)は、キノロンをポリマー骨格へコンジュゲートさせるアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物エステル連結基における、酸残基である。したがって、Dで表される部分は、放出性キノロンであってもよい。
シ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートしていてもよい。アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、生物環境中で加水分解的に不安定であると認められており、また十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
ルエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、または[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基などのエステルにおいて、生物活性剤のポリマー骨格へのコンジュゲーション後に生物活性剤のカルボン酸官能基から誘導される部分を指す。酸残基は一般的に構造-C(O)-を有する。キノロンの場合、カルボン酸基は位置3に位置する。
または[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル基が好ましい。これらの基は、全体的に、活性キノロン剤をより有効に放出する。
は(Xii)のキノロンから選択される。好ましいキノロンは、式Xiのものであり、A3は窒素である。
[114]好ましい一連の実施形態において、式(Xi)または(Xii)における置換基
A2はCY1であり、Y1はハロゲン、より具体的にはフッ素であり、すなわち、A2は
基C-Fである。本実施形態において、生物活性剤は、式(Xia)および(Xiia)のフルオロキノロンの群から選択される。
A1はNまたは-CY1-から選択され、Y1は水素、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、アルキル(特にC1~C4アルキル)、ハロアルキル(特に、フルオロおよびクロロから選択される1~3個のハロで置換されたC1~C4アルキル)、-O-アルキル(特にC1~C4アルコキシ)、ハロアルコキシ(haloakoxy)(好ましくは、ジフルオロメトキシなどの1~3個のフルオロで置換されたC1~C4アルコキシ)、-S-アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、NO2から成る群から選択され、またはY1はB1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、C1~C4アルキルによって置換されていてもよいトリメチレンなどのC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)を形成し、
A3は-N-または-C-(好ましくはN)から選択され、
A4はNおよび-CB3から成る群から選択され、B3はHであるか、またはB1と一緒になって橋-B3-B1-を形成し、B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式(Xia)のものであり、A3はNである)、
A3がNのとき、B1は水素、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、置換アルキル(好ましくは、フルオロC1~C4アルキルなどのハロ-C1~C4アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル(好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル)アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは、4-フルオロフェニルおよび2,4-ジフルオロフェニルなどのハロアリール)、ヘテロアリール(ピリジルなど)、置換ヘテロアリール(フルオロC1~C4アルキルおよびアミノから選択される1~3個の置換基で置換された2-ピリジルなど)、または-O-アルキル(好ましくは、C1~C4アルコキシ)から成る群から選択され、B1はA1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、1個または2個のC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)をまたはB3と橋(A4がCB3である場合)を形成していてもよく、橋-B3-B1-において、基B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、-B3-B1-橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B2は水素、ハロゲン、-OH、-CH3、またはアミノラジカルから成る群から選択され、
Eは水素、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ);アルキル(好ましくはC1~C4アルキル);置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、C1~C4アルキル(C1~C4アルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、およびヒドロキシル)から成る群から選択される1~3個の置換基を含む);アルコキシ(好ましくはC1~C4アルコキシ);アミノラジカル(好ましくは4~9個の構成環員または融
合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、1個または2個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの1個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式(好ましい任意の置換基は、C1~C4アルキル、スピロC3~C5シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1~C4アルキルアミノ、1-メチル-7-[4-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、3-(アミノメチル)-4-メトキシイミノから成る群から選択される1~3個の置換基を含み、メチレンの橋を含んでいてもよい));およびC1~C4アルキル、アミノ、C1~C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、およびC1~C4アルコキシから成る群から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよい3~6環員の脂環式から選択される。
を含み、かつアラトロフロキサシン、アミフロキサシン アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シノキサシン、シプロフロキサシン クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、デキストロフロキサシン、ジフロキサシン、DS-8587、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、KRP AM1977X、KRP-AM1977Y、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、(S)-ナジフロキサシン(WCK771)、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、WCK2349、およびザボフロキサシンから成る群から選択される。
いくつかの具体例は、ベシフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン((S)-オフロキサシン)、デキストロフロキサシン((R)-オフロキサシン)、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、カダゾリド、プルリフロキサシン、フィナフロキサシン、アミフロキサシン、ウリフロキサシン、フルメキン、デラフロキサシン、アバロフロキサシン(JNJ-Q2)、ザボフロキサシン、ナジフロキサシン、WCK771、(S)-ナジフロキサシン、WCK2349、KRP-AM1977X、KRP-AM1977Y、DS-8587、サラフロキサシン、ダノフロキサシン、プラドフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、ジフロキサシンである。
を含み、かつベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシンから成る群から選択される。
がって、ポリマー骨格へ連結するときに、-COOHはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基の酸残基(-C
(O)O-)を形成する。本明細書に記載の式において、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、キノロン(Dで表される)が連結基Zとコンジュゲートするときに形成される。すなわち、式(Xi、Xii、Xia、Xiia)のキノロンがZと一緒になって、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を形成する。Zのいくつかの具体例については後述する。
結される。
[120]一部の実施形態において、1-COOHはエステル連結を介してポリマー骨格へ
連結される。
ー骨格へ連結される。
[122]一部の実施形態において、1-COOHは(アシルオキシ)アルキルエステル、
[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステルを介してポリマー骨格へ連結される。
と称するのが好都合と考えられる。例えば、モキシフロキサシンの遊離酸形態は、1-シクロプロピル-7-[(1S、6S)-2,8-ジアザビシクロノナン-8-イル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3カルボン酸である。式(i)および(Ib)のポリマーコンジュゲートにおいて、基D、D1、およびD2は酸のカルボニル部分を指し、Z、Z1、およびZ2はエステルのアルコール部分を指すことは理解されるであろう。
は、シノキサシン、ガレノキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ネモノキサシン、オキソリニン酸、オゼノキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシンである。これらのキノロンは表1に示される。係る薬物は、キノロンの3位に位置するカルボン酸官能基によって、本発明のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
剤コンジュゲートによって送達され得るフルオロキノロンの一部の例はベシフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン((S)-オフロキサシン)、デキストロフロキサシン((R)-オフロキサシン)、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、カダゾリド、プルリフロキサシン、フィナフロキサシン、アミフロキサシン、ウリフロキサシン、フルメキン、デラフロキサシン、アバロフロキサシン(JNJ-Q2)、ザボフロキサシン、ナジフロキサシン、WCK771、(S)-ナジフロキサシン、WCK2349、KRP-AM1977X、KRP-AM1977Y、DS-8587、サラフロキサシン、ダノフロキサシン、プラドフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、オルビフロキサシン、ジフロキサシンである。
6位に位置するカルボン酸官能基によって、本発明のポリマーコンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
サシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン((S)-オフロキサシン)、デキストロフロキサシン((R)-オフロキサシン)およびガチフロキサシンから選択される。
疼痛および炎症を抑えるために使用される。この区分に属する薬物は、典型的には、鎮痛効果(炎症を抑える以外の機構によって疼痛の緩和を与えること)、解熱効果(上昇した体温を低下する能力)、抗炎症効果(炎症を抑える能力)、および尿酸排泄効果(例えば通風を治療するために、尿酸の排泄を促進する能力)の4つの主な活性のうちの1つまたは複数を有する。
D型は、置換カルボン酸NSAIDである。このNSAID型のメンバーとしては、インドール酢酸誘導体およびピロール酢酸誘導体などの酢酸誘導体、ならびにプロピオン酸誘導体、ならびにカルボン酸基で置換されたアスピリンなどの芳香族環を挙げることができる。一実施形態において、NSAIDはアルカン酸NSAIDである。
NSAID)である。
療において、ジクロフェナクは、筋骨格系障害の治療に、かつ疼痛管理に使用され、しばしは、係る使用のための局所用のゲル、ローション、およびパッチ、経口配合剤、ならびに注射可能な形態に配合される。例えば、ジクロフェナクは、眼科手術後の、眼の不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。それはまた、変形性関節症と関連する関節の炎症および腫れの治療に使用することもでき、典型的には、係る治療用の局所用ゲルまたは経口用錠剤として投与される。
AID)である。
おいて、ケトロラクは、疼痛および炎症の管理に使用され、しばしは、係る使用のための局所用のゲル、ローション、およびパッチ、点眼剤、経口用配合剤、ならびに注射可能な形態に配合される。例えば、ケトロラクは、眼科手術後の、眼の不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。それはまた、変形性関節症と関連する関節の炎症および腫れの治療に使用することもでき、典型的には、係る治療用の関節内注射として投与される。
NSAID)である。
療において、ブロムフェナクは、疼痛および炎症の管理に使用され、しばしは、係る使用のための点眼剤に配合される。例えば、ブロムフェナクは、白内障に関わる不快感、炎症、および腫れの治療に使用することができ、かつ典型的には、係る治療用の点眼剤で投与される。
を介してポリマー骨格へペンダント状態でコンジュゲートされた非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含むポリマー-NSAIDコンジュゲートに関する。
コンジュゲートされた置換カルボン酸NSAIDを含む。コンジュゲートされたNSAID薬物部分は、本明細書に記載の式において「D」で表される。Dで表された薬物部分は
、放出性NSAID類似体であってもよい。
の酸残基である。
[141]本発明によれば、NSAIDは1-COOH部位でポリマー骨格へ連結される。
したがって、ポリマー骨格へ連結するときに、1-COOHはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基の酸残基(-C(O)O-)を形成する。本明細書に記載の式において、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基は、NSAID(Dで表される)が連結基Zとコンジュゲートするときに形成される。すなわち、式(XX)のNSAIDがZと一緒になって、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を形成する。Zのいくつかの具体例については後述する。
連結される。
[143]好ましい実施形態において、1-COOHはエステル連結を介してポリマー骨格
へ連結される。
ー骨格へ連結される。
[145]一部の実施形態において、1-COOHは(アシルオキシ)アルキルエステル連
結、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結を介してポリマー骨格へ連結される。
アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステルは、活性NSAID剤のより有利な放出をもたらす。
施形態において、Eは、置換されていてもよい脂環式環系(これは非芳香族炭素環式または非芳香族ヘテロ環式であってもよい)および置換されていてもよいアリール環系(これは炭素環式アリールまたはヘテロ環式アリールであってもよい)から成る群から選択される。好適な環系は、5~16環員、5~12環員、5~6環員を含んでいてもよい。
。Jが結合であるとき、それは好適には単一の共有結合である。Jが官能基であるとき、Jはエステル官能基(-O(CO)-)であることが好ましい。
いてもよい脂肪族から成る群から選択される。
[150]一部の実施形態において、R4は置換されていてもよい脂肪族である。好適な脂
肪族は、直鎖状または分枝鎖状のC1~C3、(好ましくはC1~C2)ヒドロカルビル(例えば、メチレンヒドロカルビルまたはエチレンヒドロカルビル)であってもよい。好
適な任意の置換基としては、直鎖状または分枝鎖状のC1~C3アルキル、好ましくはC1アルキル(メチル)が挙げられてもよい。
肪族は、直鎖状または分枝鎖状のC1~C3、(好ましくはC1~C2)ヒドロカルビル(例えば、メチレンヒドロカルビルまたはエチレンヒドロカルビル)であってもよい。好適な任意の置換基としては、直鎖状または分枝鎖状のC1~C3アルキル、好ましくはC1アルキル(メチル)が挙げられてもよい。
[153]一部の実施形態において、Dは、式(XXa)の構造を有する置換NSAIDの
酸残基である。
Gは出現する毎に独立に、炭素原子およびヘテロ原子から成る群から選択され、
----は任意の結合を表し、
R6は置換基であり、
pは置換基の数を表し、0~5の範囲の整数であり、
mは0または1であり、
R4、R5、およびJは、式(XX)で定義されたとおりである。)
[154]式(XXa)の実施形態の一部において、R4は置換されていてもよいC1~C
2ヒドロカルビルであり、JおよびR5はそれぞれ結合を表す。係る化合物は式(XXb)または(XXc)の化合物で表してもよい。
[155]当業者であれば、様々な置換カルボン酸NSAIDの化学構造を確認できるよう
になると思われる。本発明のポリマー-NSAIDコンジュゲートによって送達され得る置換カルボン酸NSAIDの例は、表1に示される。式(I)および(Ib)のコンジュゲートにおいて、放出性生物活性剤D、D1、D2は、酸エステルのカルボニル部分を表し、リンカーZ、Z1、Z2はエステルのアルコール部分であることは理解されると思わ
れる。
は、表3で示すものがある。
ロピオン酸誘導体であってもよい。本発明は、カルボン酸基が薬物をアリールエステル連結へコンジュゲートしているという点で薬物化合物の構造が類似しているために、置換カルボン酸NSAID型に全体的に適用可能である。したがって、本発明のポリマー-NSAIDコンジュゲートの性能は、薬物放出の点から、本薬物型における全ての範囲にわたって適用可能である。
、Dは、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、
アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、5-ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナク、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドO-酢酸、ジフルニサール、ゲンチシン酸、およびサルサレートから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である。
フェナク、バルサラジド、ブロムフェナク、カルプロフェン、クロニキシン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、フルニキシン、ホスホサール、ゲンチジン酸(gentrisic acid)、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サリチルアミドO-酢酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸、キシモプロフェンから成る、分子内に1つ超の求核(nuceophilic)部分を有する群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である。
タシンから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である。
[161]特定の実施形態において、Dは、他の求核部分を含むカルボン酸NSAIDの酸
残基である。好ましい一連の実施形態において、Dは、ジクロフェナクおよびブロムフェナクから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である。
の式(I)の部分を含む。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは式(X)のキノロンおよび/または式(XX)のNSAIDから選択される放出性生物活性剤である。)
[163]本発明のポリマーコンジュゲートへ結合されるキノロンおよびNSAIDは、放
出性生物活性剤である。本明細書において生物活性剤との関連で使用する「放出性」という用語は、生物活性剤がポリマー骨格から共有的に分離または開裂されることにより、生物活性形態または生理活性形態で環境中に放出され得ることを意味する。例えば、生物活性剤は上記の一般式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IXa)および(IXb)にて定義のZ(またはZ1およびZ2)基から、放出または開裂され得る。生物活性剤の放出は、コンジュゲートが生理学的条件または生物学的環境へ曝露されることによって促進され得る。放出された後、生物活性剤
は生物活性の状態であるか、もしくはインビボまたはインビトロで生物活性形態へと転換される(例えばプロドラッグ生物活性剤の場合がそうである)。
またはZ1およびZ2で表される開裂性連結基を介して、生物活性剤がそれぞれペンダント形態でポリマー骨格へカップリングされる結果である。開裂性連結基は、生物活性剤をポリマー骨格へ直接、またはスペーサー部分を介してカップリングさせることができる。したがって、開裂性連結基の開裂は、生物活性剤の放出を促進することになる。Zのいくつかの具体例については後述する。
Zから誘導される残基を含まない状態で放出される。これは、個々の生物活性剤が実質的に元来の形態(すなわちコンジュゲートされる前の形態)で放出され、本質的に遊離形態である、例えばポリマー骨格および/または生物活性剤をポリマー骨格へ連結する基から誘導された、オリゴマーまたはポリマーの断片であることを意味する。したがって、これに関して、本明細書に記載の式における連結基Zは、コンジュゲートのポリマー骨格の要素とみなされる。
(IV)(IXa)および(IXb)の部分中、生物活性剤(D)またはD1およびD2はZまたはZ1およびZ2で表される開裂性連結基を介して、Rへカップリングされる。本明細書で使用する「連結基」という用語は一般的に、DをRへカップリングする二価置換基を指す。置換基が開裂性であることにより、生物活性剤は放出性である。
骨格へ直接カップリングする開裂性共有結合である。
[168]他の実施形態において、Zで表される開裂性連結基は、スペーサー部分および開
裂性共有結合を含む。スペーサー部分はポリマー骨格へ付着する一方、開裂性結合はスペーサー部分を生物活性剤へ結合する。本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートの実施形態の一部では前提条件として、Zはトリアゾール部分を含まない。したがって、本発明のポリマーコンジュゲートは、クリック化学反応の生成物を介してポリマー骨格へカップリングされた生物活性剤を含まない。
い。したがって、開裂性共有結合は一般的に、アルキルエステル、アリールエステル、(アシルオキシ)アルキルエステル、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル、アルキル無水物、またはアリール無水物から選択される官能基の要素を形成することになる。これらの官能基のうち、アリールエステルおよび(アシルオキシ)アルキルエステルまたは[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステルが好ましい。当業者であれば、係る基は例えば加水分解的に、酵素的に、および/またはラジカル機構により、生物活性剤を放出できるよう開裂され得ることを理解すると思われる。
シルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基から選択される基を採用することにより生物活性剤をポリマー骨格へコンジュゲートさせるが、これは係る連結基が生物環境中で加水分解的に不安定であると認められているからである。係る連結基はまた一般的に、例えば本発明の実施形態の一部におけるポリマーコンジュゲートのポリマー骨格中に存在し
得る生分解性部分など、ポリマー-生物活性剤コンジュゲート中に存在し得る他の基または部分よりも不安定な場合もある。アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基はさらに、十分な量の薬物がポリマーコンジュゲートから効果的に放出されてポリマーコンジュゲート周囲で治療レベルが達成されることの確保に役立ち得る。
ボキシル基またはその塩を含む。カルボキシルは、大部分のNSAIDの場合と同様にアルカンカルボキシルであってもよく、またはアスピリンおよびクロニキシンの場合と同様に芳香族置換基であってもよい。生物活性剤がNSAIDである場合、生物活性剤が置換カルボン酸のカルボン酸(-COOH)部分を介してポリマー骨格へコンジュゲートされるために、開裂性共有結合はアルキルエステル基、アリールエステル基、(アシルオキシ)アルキルエステル基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル基、アルキル無水物基、またはアリール無水物基の一部を形成する。
ぞれ、基Zによってポリマー骨格へカップリングされる。
[173]生物活性剤が式(XiまたはXii)のキノロンまたは式(XXまたはXXa)
のNSAIDである場合、薬物およびリンカーZは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基などのエステルを形成する。したがって、式(XまたはXa)または(XXまたはXXa)において、活性キノロンまたはNSAIDは、エステル連結のカルボニル部分を形成するよう、Zへ共有連結し、Z、Z1、Z2はエステル連結のアルコール部分を形成する。エステルは、アルキルエステル連結、アリールエステル連結、(アシルオキシ)アルキルエステル連結、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結であってもよい。係る実施形態において、キノロンまたはNSAIDは、エステルの酸残基(カルボニル部分)を含むことになり、同時にZはエステルのアルコール残基を含むことになる。エステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、または[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基の加水分解または開裂の後、カルボン酸基がキノロンまたはNSAID上に形成されることになる。無水物は、アルキル無水物連結またはアリール無水物連結であってもよい。係る実施形態において、キノロンまたはNSAIDは、エステルの酸残基(カルボニル部分)を含むことになり、同時にZは無水物の他の酸残基を含むことになる。無水物の加水分解または開裂の後、カルボン酸基がキノロンまたはNSAID上に、かつZの部分を形成するアルキルまたはアリール基上に形成されることになる。
た水と酸または塩基の存在下で発生し得る。一部の実施形態において、開裂は、開裂プロセスを触媒する、または少なくとも補助する、1つまたは複数の加水分解酵素または他の内因性生体化合物の存在下で発生し得る。例えば、エステル結合は加水分解的に開裂してカルボン酸とアルコールを生じ得る。
って詳述するとおり、ポリマー骨格はインビボまたはインビトロでも生分解し得ることか
ら、ポリマー骨格はより分子量の少ない断片へと分裂し、残存生物活性剤はZを介して、そのような断片に繋留された状態となる。その場合、生物活性剤はそれでもなお、Zから放出または開裂される余力があり、これは引き続きポリマーコンジュゲート自体に付帯する場合もあれば、しない場合もある。
鎖状の場合、2つ以上の放出性生物活性剤がリンカー部分へ付着し得る。
[177]Zの要素を形成し得るスペーサー部分のいくつかの具体例として、-O-、およ
び置換されていてもよい-O-Ar-C(O)O-、-O-Ar-C(O)-NRa-、-O-Ar-、-O-Ar-、-C(O)O-C1~C18アルキレン-O-、-O-C1~C18アルキレン-O-、-O-C1~C18アルキレン-NRa-、-OC(O)-C1~C18アルキレン-O-、-C(O)-C1~C18アルキレン-O-が挙げられ、Raは上記の定義のとおりである。
O-、-C(O)-、および-OC(O)-C1~18アルキレン-C(O)-(例:-OC(O)-C2~3アルキレン-C(O)-、-O-C5~6Ar-C(O)Oおよび-C(O)O-C5~6Ar-C(O)O-)。
当業者であれば、立体構造の制約、位相化学および表面化学の評価に基づき、適切なスペーサー部分を選択できると思われる。例えば、大きめの生物活性剤の場合、長めのスペーサー部分を選択することにより、モノマーからの間隔設定を有利に行うことができる。
は式(Xi)またはXiiの(好ましくは、A3がNである場合、式(Xi)の)キノロンであり、式中、COOHは酸残基(-C(O)-)であり、Zは、
(i) (R) -O- (D);
(ii) (R) -J-Ar-O- (D);
(iii) (R) -J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(iv) (R) -J-Ar-J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(v) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-O- (D);
(vi) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-Q-C1~C12アルキレン-O- (D);
から成る群から選択される式のものである。
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合された連結基の末端を表し、(D)はキノロン薬物へ結合された連結基の末端を表し
Arは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、および-C(S)NRa-から成る群から選択され、Raは水素またはC1~C6アルキルである。)
[181]好ましくは、Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、O-C(O)-O
-から成る群から選択される。
ましいC1~C12アルキレンとしては、C1~C4アルキル(好ましくはメチル)で置
換されたC1~C4直鎖状アルキレン(好ましくはメチレン)が挙げられる。
は式(XX)のNSAIDであり、式中、1-COOHは、アルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、または(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基の酸残基(-C(O)O-)であり、Zは
(i) (R) -O- (D);
(ii) (R) -J-Ar-O- (D);
(iii) (R) -J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(iv) (R) -J-Ar-J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(v) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-O- (D);
(vi) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-Q-C1~C12アルキレン-O- (D);
から成る群から選択される式のものである。
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合された連結基の末端を表し、(D)はNSAID薬物へ結合された連結基の末端を表し
Arは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、および-C(S)NRa-から成る群から選択され、Raは水素またはC1~C6アルキルである。)
[184]好ましくは、Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、O-C(O)-O
-から成る群から選択される。
ましいC1~C12アルキレンとしては、C1~C4アルキル(好ましくはメチル)で置換されたC1~C4直鎖状アルキレン(好ましくはメチレン)が挙げられる。
基「Ar」との関連での)定義を含め、少なくとも1個の芳香族環またはヘテロ芳香族環を含む任意の環系を指す。芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は場合により、本明細書に記載の1個または複数の置換基に置換され得る。
部の実施形態において、芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は5~12個の環員を含む 「環員」という用語は、環系の要素を形成する原子を指す。アリール基の場合、
環原子はそれぞれ炭素である。ヘテロ芳香族炭化水素基の場合、環原子のうち1個または複数がヘテロ原子である。ヘテロ原子の例としてO、N、S、PおよびSe、特にO、NおよびSが挙げられる。ヘテロ芳香族炭化水素基中に2つ以上のヘテロ原子が存在する場合、これらのヘテロ原子は同一であるか、または出現する毎に異なってもよい。
チル、イデニル、アズレニルなどから成る群から選択され得る。
[189]適切なヘテロ芳香族炭化水素は、フラニル、チオフェニル、2H-ピロリル、ピ
ロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサジ
アゾリニル、トリアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゼニル、インドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどから成る群から選択され得る。
族炭化水素である。一部の実施形態において、Arは置換されていてもよいフェニル(C6芳香族炭化水素)である。特定の実施形態において、Arはパラ置換フェニルまたはメタ置換フェニルである。特定の実施形態において、Arは置換されていてもよいピリジル(C5ヘテロ芳香族)である。
活性剤(式(I)のDまたは式(II)のD1、D2)がCOOHを介してポリマー骨格へ連結されたキノロンまたはNSAIDである場合、連結基(式(I)のZおよび式(II)のZ1、Z2)は
(R) -O- (D);
(R) -OC(O)-Ar-O- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-O- (D);
(R) -C(O)O-C1~12アルキレン-O- (D);
(R) -OC(O)-C1~C12アルキレン-O- (D)
(R) -OC(O)- (D);
から成る群から選択される式のものである。
合、Zは-O-、-O-C6-アリール-C(O)O-、-O-C6-アリール-C(O)NH-である。
活性剤(D)が、COOHを介してポリマー骨格へ連結されたフルオロキノロンである場合、Zは
(R) -O- (D);
(R) -OC(O)-Ar-O- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-O- (D);
(R) -C(O)O-C1~12アルキレン-O- (D);
(R) -OC(O)-C1~C12アルキレン-O- (D)
(R) -OC(O)- (D);
から成る群から選択される式のものである。
される場合、Zは-O-、-OC(O)-、-O-C6-アリール-C(O)O-、および-O-C6-アリール-C(O)NH-である。
[196]さらに好ましい実施形態は、アリール、特にPHB、MHB、およびピリドキシ
ンの場合である。
グメントを、ポリマー骨格構造の要素として含む。リンカーセグメントは、式(I)または(Ib)の1つまたは複数の部分へカップリングされ得る。式(I)または(Ib)の部分への結合は個別に、トリアゾール部分を介して発生する。したがって、存在する場合
、リンカーセグメントはコンジュゲートにおける式(I)または(Ib)の部分の間隔を空ける目的で使用され得る。
セグメントを指す。
[199]リンカーセグメントの存在は有利となり得るが、これはコンジュゲートの物理的
特性を、所望のリンカーセグメントの選択によって調節できるようにする結果、特定の用途に合わせたマクロ分子の提供手段となるからである。例えば、適切なリンカーセグメントの選択を通じて、コンジュゲートのポリマー骨格へ硬質セグメントおよび/または軟質セグメントを取り込むことができる。
部分を含むコモノマーとの重合により、ポリマー-生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格へ取り込むことができる。係る実施形態において、リンカーセグメントはコモノマーのリンカー部分から誘導され得る。
または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーリンカーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
トは、置換されていてもよいC1~C20、C1~C10またはC1~C6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。置換されていてもよい脂肪族炭化水素リンカーセグメントは、脂肪酸(例:酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸およびカプロン酸)、糖アルコール(例:キシリトールおよびマンニトール)およびアミノ酸(例:グルタミン酸およびリシン)から誘導され得る。
8個または5~6個の炭素環員を含み得る。
[204]置換されていてもよいヘテロシクリルリンカーセグメントは、3~12個、3~
8個または5~6個の環員、および1個、2個、3個または4個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、O、NおよびSから成る群から選択され得る。
たは5~6個の炭素環員および少なくとも1つの不飽和を含み得る。
[206]置換されていてもよいヘテロアリールリンカーセグメントは、3~12個、3~
8個または5~6個の環員、および1個、2個、3個または4個以上のヘテロ原子を、環の要素として含み得る。ヘテロ原子は独立に、O、NおよびSから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカーセグメントも、少なくとも1つの不飽和を含む。
たはコポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマーは生体適合性および/または生分解性であることが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および/または生分解性のポリマーを選択できると思われる。典型的な生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから選択され得る。コポリマーの例としてポリ(エーテル-エステル)、ポリ(ウレタン-
エーテル)、ポリ(ウレタン-エステル)、ポリ(エステル-アミド)などが挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
ングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
ール酸)およびポリ(乳酸-グリコール酸コポリマー)が挙げられる。
[210]一形態において、ポリマーリンカーセグメントは生分解性ポリマーを含み得る。
適切な生分解性ポリマーは、エステル、アミド、ウレタン(カルバメート)、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも1つの生分解性部分、好ましくはエステルまたはウレタン部分を含み得る。ポリマーリンカーセグメントに使用される生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを有し得る。
を及ぼし得る。例えば、ポリエーテルリンカーセグメント(例:ポリエチレングリコール)は、コンジュゲートの親水性を高め得る。理論に制限されることを望まないが、親水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を促進し得ると考えられている。これは、より迅速な生物活性剤放出が望まれる場合に有利となり得る。逆に、疎水性セグメントをポリマー骨格の要素として含むコンジュゲートは、生物活性剤の放出を遅延させ得る。疎水性セグメントは、疎水性ポリマーリンカー(例:ポリカプロラクトン連結部分)をコンジュゲートへ取り込むことによって導入することができる。
セグメントをポリマー骨格の要素として含む。ポリエーテルセグメントは、ポリエチレングリコール(PEG)から誘導され得る。一部の実施形態において、ポリエーテルセグメントは、分子量の範囲が約200~10,000、好ましくは約200~3,000であるPEGから誘導される。
って式(V)のモノマーに取り込まれていてもよく、ポリエーテルは、nが1のとき、直鎖状であってもよく、またはnが2以上のとき、分枝鎖状であり、かつ3個以上の末端基「A」を含んでいてもよい。選択肢は、式VaおよびVbを参照しながら後述する。式中、基は、PEGなどのポリエーテルであってもよい。
物活性剤コンジュゲートの特性に影響を及ぼす硬質セグメントを含み得る。
[215]一部の実施形態において、本発明の1つまたは複数の実施形態のポリマー-生物
活性剤コンジュゲートが生分解性であることが望ましい場合がある。
て、時間の経過に伴ってポリマーが実質的分解を受けることを意味する。言い換えれば、ポリマーは、物理的分解と対照的に、生物環境中(例:対象の体内または血液や組織など生物材料と接触する状態)での化学的分解による破壊(すなわち分子量の減少)を起こしやすい分子構造を有する。係る化学的分解は典型的に、ポリマーの分子構造の要素を形成する、不安定または生分解性の部分の加水分解を介して発生する。
ポリマーコンジュゲートが生分解性となり得る。
[218]ポリマー骨格中に存在する不安定または開裂性の官能基も分解を起こしやすく、
ポリマーコンジュゲートの浸食後に分子量が低下した断片の発生に繋がり得る。
。例えば、コンジュゲートは生分解性ポリマーリンカーの他、開裂性官能基も、ポリマー骨格の要素として含み得る。
(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
のモノマーを相補的官能性を有する少なくとも1つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
(IV)
の少なくとも1つのモノマーを相補的官能性を有する1つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
細書に記載の部分のいずれか1つから選択され得る。
[223]一連の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式(V)のモノマー
であってもよい。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
[224]一部の実施形態において、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは式(
V)のモノマーと共に形成され、Lは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である。
生分解性ポリマーは、エステル部分、アミド部分、ウレタン部分、尿素部分、およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも1つの生分解性部分を含み得る。
テル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む。
テル、ウレタン、尿素、および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む。
[228]式(V)のモノマーの実施形態の一部において、nは1または2である。
モノマーであってもよい。係る実施形態において、式(IV)の少なくとも2つのモノマーは一緒に反応し得るが、式(IV)のモノマーが相補的末端官能性を有することが前提である。
、同一官能性であってもよい。つまり、コモノマーはそれぞれ、1種類の末端官能基を含み得る。コモノマーの末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を形成する能力を有することになる。例えば、式(IV)の1つのコモノマーはアルキン官能性を含む末端官能基を含み得る一方、式(IV)の他のコモノマーはアジド官能性を含む末端官能基を含む。これらのコモノマーは、適切な条件下で共重合され、ポリマー骨格中にトリアゾール部分を有するポリマーコンジュゲートを形成することができると思われる。
IV)の相補的モノマーの例が下記の式(IVa)と式(IVb)に示されている。
Alkはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1は開裂性連結基であり、
D1はキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
Azはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z2は開裂性連結基であり、
D2はキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
[232]当業者であれば、式(IVa)と(IVb)においてAlkとAzで表される末
端官能基は反転し得ることを理解すると思われる。つまり、一部の実施形態において、基Azが式(IVa)に存在し、基Alkが式(IVb)に存在する場合もある。
は、反応してトリアゾール部分を生成し得る。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式(II)、(III)または(IX)のものであってもよい。
ー-生物活性剤コンジュゲートは、本明細書に記載の式(Ib)の部分を含み得る。式(IVa)と(IVb)のモノマーは、相互にモル比1:1で反応し得る。
を含む直鎖状の脂肪族基または脂環式基であってもよい。脂環式末端官能基は、4~12
個の環員、好ましくは7~8個の環員を含み得る。末端官能基を含有する脂環式アルキンは、歪み促進型、無触媒でのアジドとの環状付加反応によるトリアゾール部分の形成において有利となり得る。
ー-生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造(IVai)および(IVaii)のうち1つを有していてもよく、その場合、アルキン官能性は、末端アルキンまたは内部アルキンとしての末端官能基の要素である。
生物活性剤コンジュゲートは、下記の構造(IVbi)を有し得る。
る毎に、係る基について本明細書に記載の部分のいずれか1つから選択され得る。
[239]式(IVa)と(IVb)のモノマーにおいて、基Z1とZ2はそれぞれ開裂性
連結基であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。Z1とZ2はそれぞれ独立に、Zについて本明細書に記載の基のいずれか1つから選択され得る。
性剤であり、これらは同じであるか、または異なってもよい。D1とD2はそれぞれ独立に、Dについて本明細書に記載の基のいずれか1つから選択され得る。
ヘテロ官能性で、少なくとも2個の異なる種類の末端官能基を含み得る。異なるモノマー上の末端官能基は相補的で、相互に反応してトリアゾール部分を生成する能力を有することになる。トリアゾール部分は、トリアゾール部分について本明細書に記載の式のいずれかから選択され得る。ヘテロ官能性モノマーは、適切な条件下で自己と重合(単独重合)または別の相補的官能性モノマーと重合(共重合)して、ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを形成し得る。
ノマーの例が下記の式(IVc)に示されている。
Alkはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Azはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
[243]ポリマー-生物活性剤コンジュゲートの調製に使用されるモノマーに応じて、一
部の実施形態において本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(VIa)または式(VIb)の反復単位を含み得る。
[244]式(VIa)または(VIb)の反復単位は、式(IV)のモノマーが式(V)
の相補的モノマーと反応するときに発生し得る。
記の式(VIc)の反復単位を含み得る。
[246]式(VIc)の反復単位は、式(IV)の2つの相補的モノマーが一緒に反応す
るときに発生し得る。
-生物活性剤コンジュゲートと呼ぶ。モノマー-生物活性剤コンジュゲートの一例が、上記の式(IV)に記載されている。
ゲートを提供する。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
[249]式(IV)のモノマー-生物活性剤コンジュゲートにおいて、各Xは、アルキン
またはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。X中の末端官能基は、同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。末端官能基(X)が同じである場合、モノマーは一般的にジアジドまたはジアルキニルのモノマーとなる。
表すことを理解すると思われる。
アルキン:
置換されていてもよい直鎖状脂肪族を含み得る。係る実施形態において、Xはアルキン官能性を末端アルキンとして含み得る。一連の実施形態において、基Xは末端アルキン官能性を含む。末端アルキン官能性は、以下のとおり表される構造を有し得る。
置換されていてもよい環状基を含む。係る実施形態において、アルキン官能性は、環状基の環状構造の要素を形成することになるため、内部アルキンとみなされ得る。内部アルキンは、以下のとおり表される構造を有し得る。
上に存在する1個または複数の置換基(例:電子求引基)の存在により、もしくは環状構造内の環歪みを手段として、活性化され得る。
一連の実施形態において、アルキン官能性を含む置換されていてもよい環状基をXが含む場合、この基は下記の式(XV)の構造を有し得る。
各Mは環原子であり、また独立に、炭素(C)、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)から成る群から選択され、ただし少なくとも3個のMが炭素であることを前提とし、
pは1、2または3、好ましくは2である。)
[255]一実施形態において、pは1であり、また少なくとも1個のMはN、OおよびS
から成る群から選択され、好ましくはSである。
少なくとも1個のMはN、OおよびSから成る群から選択され、好ましくはSである。
[257]別の実施形態において、pは3であり、各Mは炭素(C)である。
、アルキル、ハロ(好ましくはフルオロ)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され得る。シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの置換基はそれぞれ独立に、3~6個の環原子を含んでいてもよく、また環状基に融合されてもよい。任意の置換基を、環状基のどの環原子に配置してもよい。好適な一実施形態において、1個または複数の任意の置換基は、アルキン官能性に対してオルトの環原子の位置にある。
ヒドロキシ(好ましくは0~2個のヒドロキシ)、
オキソ(すなわち=O)(好ましくは0個または1個のオキソ)、
ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される0~2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)、
C1~C6アルコキシ(好ましくは0~2個のC1~C6アルコキシ)、および
7~9構成員の前記環と融合された環(前記融合環は、前記7~9員環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される0~3個の環を含む)
(融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、C1~C6アルキル、ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択され、最も好ましくはフルオロである0~2個のハロ)およびC1~C6アルコキシから成る群から選択される1~
3個の置換基に置換される、
また窒素および炭素から選択される少なくとも1個の環員はQへ結合される。)
から成る群から選択される少なくとも1個の置換基に置換される。)
[260]本明細書にて定義の式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa
)、(IIIb)、(IV)、(IXa)および(IXb)に存在する部分「Q」は、出現する毎に、存在する場合もあれば存在しない場合もある。存在する場合、Qは連結基を表し、また出現する毎に、独立に選択される。式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IXa)および(IXb)に存在し得るQの例については後述する。
(IV)、(IXa)および(IXb)の実施例の一部において、2個のQが存在し、各Qが基「R」へ付着する。式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IXa)および(IXb)の他の実施例において、1個のQが存在し、1個のQが不存在である。
分を含み得る。一部の実施形態において、連結部分は、置換されていてもよい脂肪族部分であってもよい。適切な脂肪族連結部分は、飽和状態のC1~C20、C1~C10またはC1~C6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族部分から選択され得る。脂肪族部分は場合により1個または複数の置換基に置換され得る。
はアジドの官能性を含む末端官能基へ結合された連結基Qの存在は、末端官能基周囲における立体的込み合いの低減により、モノマーの重合を推進し得る。
I)の基である。
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0~10の範囲の整数である。)
[265]式(VII)の実施形態の一部において、mは1~5の範囲の整数である。
を含み得る。この官能基は、連結部分に加わる形で存在し得る。このように、連結部分と官能基が一緒になって、連結基Qを形成する。
および炭酸エステルの官能基から成る群から選択される官能基を含む。
[268]一部の実施形態において、連結基Qは下記の式(VIII)で表され得る。
Yは官能基を表し、
Mは連結部分を表す。)
[269]一実施形態において、Mは、置換されていてもよい脂肪族連結部分であってもよ
い。
VIIIa)で表され得る。
Yは官能基であり、
Mは連結部分であり、
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基である。)
[271]一部の実施形態において、Mは、置換されていてもよい、飽和状態のC1~C2
0、C1~C10またはC1~C6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族連結部分である。
VIIIb)で表され得る。
Yは官能基であり、
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0~10の範囲の整数である。)
[273]式(VIIIb)の実施形態の一部において、mは1~5の範囲の整数である。
能基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。
立に、下記の群から選択される。
ジュゲートの調製に使用される場合、連結基Qはポリマー骨格へ取り込まれる。したがって、Q中に存在するどの連結部分および官能基も、ポリマーコンジュゲートの骨格要素となる。
(本明細書にて定義の式においてYで表される)をQが含む場合、係る官能基は全体に開裂性官能基となり、また係る基を含むモノマー-生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートの形成に使用される場合、ポリマー骨格中の浸食点または分解点を提供し得る。ポリマー骨格中の官能基から誘導される開裂性基の存在は、ポリマーコンジュゲートの破壊を推進する結果、分子量が低下した断片の形成を可能にし得る。
)、(IIIb)、(IV)、(IXa)および(IXb)に存在する部分「R」は、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を表す。一部の実施形態において、炭化水素は1~12個の炭素原子、例えば1~6個の炭素原子もしくは2個または3個の炭素原子を有し得る。炭化水素は部分的または完全に飽和状態の場合もあれば未飽和状態(芳香族部分を含む)の場合もある。Rの具体例は、下記の構造のうち1つを有する部分を含む。
によりポリマー-生物活性剤コンジュゲートを形成させる場合、Rがコンジュゲートのポ
リマー骨格の部分になることを理解すると思われる。
本明細書に記載の開裂性連結基を表す。
[281]式(IV)のモノマー-生物活性剤コンジュゲート中に存在する部分「D」は、
本明細書に記載の放出性生物活性剤を表す。生物活性剤はモノマーへコンジュゲートされる過程で放出性であるが、生物活性剤はモノマー-生物活性剤コンジュゲートがポリマーコンジュゲートを形成するために反応した後に限り放出されるよう意図されているという点が理解されると思われる。
剤としてキノロンを含むジアルキニルモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
剤としてキノロンを含むジアルキニルモノマーコンジュゲート中間体の例を以下に示す。
物活性剤としてNSAIDを含む、ジアルキン、ジアジドおよびアジド/アルキンのモノマーコンジュゲートの例を以下に示す。
に官能化されたアルキンまたはアジドへの生物活性剤の共有結合によって調製することができる。本発明のモノマー-生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得るアルキン前駆体化合物の例を以下に示す。
補的官能基(特に酸または酸誘導体)と共有反応して、生物活性剤がジアルキン化合物へカップリングされる結果、クリック化学反応に参加し得るモノマー-生物活性剤コンジュ
ゲートを生成することを可能にする能力がある。得られたモノマーにおいて、形成されたエステル基は、ジアルキン由来のアルコール部分および生物活性剤由来のアシル部分(C(O))を含む。当該技術分野の当業者であれば、上記化合物における1つまたは複数のアルキン官能性はアジド官能基に置き換えられ得ることを理解すると思われる。
、好ましくはジアルキンモノマーである。したがって、式(IV)における基Xはそれぞれ、アルキン官能性を含む末端官能基である。アルキン官能性を含む末端官能基を含むモノマー-生物活性剤コンジュゲートが好適であるが、係るモノマー-生物活性剤は、対応するジアジドに比べ、より安全に処理できるからである。
ュゲートは、式(IV)の少なくとも1つのモノマーを、前述の式(V)の少なくとも1つのモノマーと重合させることによって得られる。
(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、下記の式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
の少なくとも1つのモノマーとのコポリマーである。
[291]式(IV)のモノマー上の末端官能基(X)と式(V)のモノマー上の相補的末
端官能基との間での共有反応は、トリアゾール部分を生成する。トリアゾール部分は、本明細書に記載の式(II)、(III)または(IX)のものであってもよい。好ましくは、トリアゾール部分は本明細書に記載の式(II)、(IIa)および(IIb)で表される1,4-位置異性体、または式(III)、(IIIa)および(IIIb)で表される1,5-位置異性体である。当業者であれば、1,4-位置異性体はモノマーの反応過程で銅触媒を使用して形成することができ、1,5-位置異性体はモノマーの反応過程でルテニウム触媒を使用して形成することができる、という点を理解すると思われる(J.Am.Chem.Soc.、2005、127(46)、15998~15999頁、Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides、Zhang他、Boren他、J
Am Chem Soc 2008;130:8923~8930頁)。
PAAC)の使用を通じて形成することもでき、この場合、触媒は不要である。SPAACの位置化学が混合され、1,4-置換1,2,3-トリアゾールと1,5-置換1,2,3-トリアゾールの双方が形成される。シクロアルキンおよびヘテロ環式アルキン化合物の調製、ならびにSPAACクリック化学におけるこれらの使用は、以下をはじめ多数の文献に記載されている。
Jewett他、「Cu-free click cycloaddition in chemical biology」、Chem.Soc.Rev.、2010、39、1272~1279頁。
Baskin他、「Copper-Free Click Chemistry:Bioorthogonal Reagents for Tagging Azides」、Aldrichimica Acta、第43巻、第1号、2010、15~23頁。
Recer他、「Click Chemistry beyond Metal-Catalyzed Cycloaddition」、Angew.Chem.Int.編、2009、48、4900~4908頁。
Almeida他、「Thiacycloalkanes for copper-free click chemistry」、Angewandte Chemie Int.編、2012、51、2443~2447頁。
Sletten他、「Ahydrophilic Azacyclooctyne for Cu-Free Click Chemistry」、Org.Let.、第10巻
、第14号、2009、3097~3099頁。
を有する式XVIのシクロアルキンの調製に使用することができる。本発明の方法は、式IVに記載のようなトリアゾール単位を有する式IXの多様なポリマーを提供する目的で使用することができる。トリアゾールを形成する共重合反応が多くの場合、触媒不要で発生し得るという点が、この実施形態の利点である。
施形態において、アルキニル官能性を有する末端官能基を含むモノマーについて、モル過剰を有することが望ましい場合がある。理論に制限されることを望まないが、官能基を含有するアジドは生物環境にとって有毒となり得ると考えられている。結果として、コンジュゲートを調製するためのアルキニル官能基を含むモノマーにおけるモル過剰の使用は、未反応の残存アジド官能基がコンジュゲートの構造中に残留しないことの確保に役立ち得
る。
官能基を含む基を表す。部分「A」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性は、式(IV)におけるXの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキンの官能性に対して相補的であるため、AとXの官能基がクリック反応条件下で反応すると、トリアゾール部分が形成される。
て、nは1、2、3、4、5、6、7および8から成る群から選択される整数である。式(V)のモノマーの一形態において、nは1または2である。式(V)のモノマーは少なくとも2つのA部分を含みこれらは同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。
以上の場合、式(V)のモノマーは多官能性で、3つ以上のA部分を含む。係る実施形態において、式(V)のモノマーは分枝鎖状モノマーであってもよい。Lが分枝鎖状の場合、3つ以上のA部分が存在し得る。式(V)のモノマーは、少なくとも3個の末端官能基を含む場合、本発明のポリマーコンジュゲート向けの分枝鎖状アーキテクチャを提供する潜在を有する。nが3以上のとき、式(V)のモノマーは、多官能性でありかつ4個以上のA部分を含む。係る実施形態において、式(V)のモノマーは架橋モノマーであってもよい。4個以上のA部分が存在していてもよい。少なくとも4個の末端官能基を含む式(V)のモノマーは、本発明のポリマーコンジュゲート向けの架橋連結アーキテクチャを提供する潜在性を有する。
を表す実施形態はもとより、末端官能基がより大型の化学基の要素である実施形態も包含する。
の実施形態において、Lは二価基であってもよい。あるいは、Lは多価の分枝鎖状基であってもよい。式(IV)と(V)のモノマーが共重合すると、Lはコンジュゲートのポリマー骨格中でリンカーセグメントを形成する。
V)のモノマーと共に形成され、Lは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である。
生分解性ポリマーは、エステル部分、アミド部分、ウレタン部分、尿素部分、およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも1つの生分解性部分を含み得る。
テル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む。
テル、ウレタン、尿素、および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む。
[304]式(V)のモノマーの実施形態の一部において、nは1、2、または3などの1
~8である。
ド官能基、エーテル官能基、エステル官能基、ウレタン官能基、尿素官能基、および炭酸エステル官能基から成る群から選択される官能基を含む。
に、下記の群から選択される。
)の基である。
Xはアルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基であり、
mは0~10の範囲、好ましくは1~5の範囲の整数である。)
[308]式(IV)のモノマーの実施形態の一部において、Rは1~12個の炭素原子を
有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である。
(IV)のうちの少なくとも1個のモノマーを式(V)のモノマーと反応させる結果、式(I)によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して薬物がペンダント状態となるときに形成される。
反応させる。係る実施形態において、式(IV)のモノマーは異なる生物活性剤(D)を含有してもよく、その結果生じるポリマーコンジュゲートは異なる生物活性剤の混合物を含む。異なる生物活性剤は、例えばキノロンとNSAIDとの混合物であってもよい。
(IV)のモノマーを式(IV)の相補的モノマーと反応させる結果、式(Ib)によるトリアゾール含有ポリマー骨格に対して生物活性剤がペンダント状態となるときに形成される。
脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいポリマーセグメントおよびこれらの組み合わせから成る群から選択される、リンカー部分を含み得る。
置換されていてもよいC1~C20、C1~C10またはC1~C6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から選択され得る。脂肪族炭化水素は、飽和または未飽和の炭化水素であってもよい。
たは5~6個の炭素環員を有し得る。
[315]置換されていてもよいヘテロシクリルリンカー部分は、3~12個、3~8個ま
たは5~6個の環員、および1個、2個、3個または4個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、O、NおよびSから成る群から選択され得る。
~6個の炭素環員および少なくとも1つの不飽和を有し得る。
[317]置換されていてもよいヘテロアリールリンカー部分は、3~12個、3~8個ま
たは5~6個の環員、および1個、2個、3個または4個以上のヘテロ原子を、環の要素として有し得る。ヘテロ原子は独立に、O、NおよびSから成る群から選択され得る。ヘテロアリールリンカー部分も、少なくとも1つの不飽和を含む。
ポリマーを含み得る。一部の実施形態において、ポリマー部分は生体適合性および/または生分解性のポリマーを含むことが望ましい場合がある。当業者であれば、適切な生体適合性および/または生分解性のポリマーを選択できると思われる。例示的な生体適合性ポリマーとして、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、およびこれらのコポリマー(例:ポリ(エーテル-エステル)、ポリ(ウレタン-エーテル)、ポリ(ウレタン-エステル)、ポリ(エステル-アミド)など)が挙げられる。好ましい生体適合性ポリマーは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーである。
ングリコールおよびポリプロピレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールが挙げられる。
ール酸)およびポリ(乳酸-グリコール酸コポリマー)が挙げられる。
[321]一形態において、ポリマーリンカー部分は生分解性ポリマーを含み得る。一般的
に、生分解性ポリマーは少なくとも1つの生分解性部分を含む。生分解性部分は、エステル、アミド、ウレタンおよびジスルフィド部分から成る群から選択され得る。生分解性ポリマーは、係る部分の組み合わせを含む。当該技術分野の当業者であれば、係る生分解性部分は生物環境または生理環境において分解または開裂の過程を経る可能性があることを理解すると思われる。
く、望ましい分子量はポリマーの種類および特性に依存し得る。一部の実施形態において、Lは分子量が1,500以下のポリマー部分を含む。
たポリエーテルリンカー部分を含む。ポリエーテルセグメントは、適切な分子量のPEGから誘導され得る。一部の実施形態において、PEGの分子量範囲は約200~10,000、好ましくは約200~約3,000である。
たは3,000g/molのポリエチレングリコール(PEG)由来の直鎖状ポリエーテルリンカー部分を含む。Lはまた、分子量が450g/mol、800g/mol、1,000g/mol、2,000g/mol、または8,000g/molのポリエチレングリコール(PEG)由来の3アームまたは4アーム分枝状ポリエーテルリンカー部分も含む。
キシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエート(ELDN3)などリシンのエチルエステル、リシンのエチルエステルのジ(1-ペンチノール)ウレタン、およびリシンの1-ペンチノールエステルのジ(1-ペンチノール)ウレタンを含む、リシンから誘導されたリンカー部分を含む。
基は、アミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から選択され得る。係る官能基は一般的に、生物環境中で分解し得る開裂性官能基となる。
[328]一部の実施形態において、式(V)のモノマーは下記の式(Va)の構造を有し
得る。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式(IV)のモノマー上に存在する末端官能基Xのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Yは官能基を表し、
Bは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は置換されていてもよいリンカー部分を表し、
nは1または2である。)
[329]一部の実施形態において、式(V)のモノマーは下記の式(Vb)の構造を有し
得る。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式(IV)のモノマー上に存在する末端官能基Xのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Yは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、官能基を表し、
Bは置換されていてもよいリンカー部分を表し、
nは1以上、1~8など、好ましくは1、2または3である。)
[330]式(Vb)の実施形態の一部において、Bは直鎖状リンカー部分(例:直鎖状脂
肪族リンカー部分)を表し、nは1以上である。係る実施形態において、Bは3個たった2個の-Y-A置換基を含む。
脂肪族リンカー部分)を表し、nは2または3以上である。係る実施形態において、Bは3個または4個以上の-Y-A置換基をそれぞれ含む。
カー部分を表す。ポリマーリンカー部分は、本明細書に記載の生体適合性および/または生分解性のポリマーを含み得る。一連の実施形態において、Bは好ましくはポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、またはこれらのコポリマーを含む。
から誘導されたポリマーリンカー部分である。ポリエチレングリコール部分は、分子量範囲が好ましくは約200~10,000、より好ましくは約200~3,000である。
たは3,000g/molのポリエチレングリコール(PEG)由来の直鎖状ポリエーテルリンカー部分を含む。Bはまた、分子量が450g/mol、800g/mol、1,000g/mol、2,000g/mol、または8,000g/molのポリエチレングリコール(PEG)由来の3アームまたは4アーム分枝状ポリエーテルリンカー部分も含む。
ウレタン、尿素および炭酸エステルの官能基から成る群から、好ましくはエステルまたはウレタンの官能基から選択され得る。
になって、式(V)に記載のとおり、リンカー基Lを形成する。
[337]本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートの調製に使用され得る、式(V)
のモノマーのいくつかの具体例が、表4に示されている。
から選択され得る整数であり、同じであるか、または出現する毎に異なってもよい。
[339]式(IV)のジアルキンモノマーおよび式(V)のジアジドモノマーで形成され
る、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム1に示されている。
る、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートの別の例が、下記のスキーム2に示されている。
る、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートの例が、下記のスキーム3に示されている。
異なるクリック化学反応条件下で使用して形成されるポリマー-生物活性剤コンジュゲートの全般的構造の図解である。
連結基または式(V)のモノマーのリンカー基を変えることにより、特定の用途に合わせてポリマー-生物活性剤コンジュゲートの特性を適応させることができると理解すると思われる。
が2以上(2~8、2、3、もしくは4、または2もしくは3など)の値を有する実施形態において、モノマーは架橋体(分枝状モノマーとも呼ばれる)であることは理解されるであろう。一部の実施形態において、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか1つに記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、nが2以上である式(V)を有する少なくとも約33mol%の係る架橋体モノマーを含む。本実施形態において、架橋間の理論平均分子量(Mc)は2,000g/mol未満であり、理論架橋密度(ν=1/(2Mc))は0.5mmol/g超であることが好ましい。
[346]本発明のポリマーコンジュゲートは、複数種類のリンカーセグメントをポリマー
骨格中に含有し得る。
生物活性剤コンジュゲートおよびコモノマーのいくつかの具体例を以下に示す。
(VIb)または(VIc)の部分を含み得る。式(VIa)、(VIb)および(VIc)の部分は、式(IV)のモノマーが相補的官能性のモノマーと重合するときに形成され得る。相補的官能性のモノマーは式(V)のモノマーであるか、または式(IV)のさ
らなるモノマーであってもよい。上記の図解のとおり、式(VIa)、(VIb)および(VIc)の部分はQを含み、式(VIa)と(VIb)の場合はLをも含む。
のモノマーコンジュゲートの混合物などモノマーの混合物と、場合により、または付加的に、式(V)の2つ以上の相補的モノマーの混合物とのコポリマーであってもよい。異なる種類のモノマーの混合物を含むモノマー組成物を使用できれば、ポリマーコンジュゲートの特性を様々な用途に合わせて適応させることが可能となる。例えば、式(IV)の少なくとも2つの異なるモノマーコンジュゲートの共重合において、モノマーコンジュゲートがキノロンおよび生物活性剤DとしてのNSAIDを含む場合、キノロンとNSAIDの混合物をペンダント状態の生物活性剤として含む、単一のポリマーコンジュゲートの取得が可能となる。
有するポリマー骨格を含み得る。開裂性官能基は一般的にポリマー骨格の要素を形成し、これらはトリアゾール部分の片側または両側に位置し得る。したがって、ポリマー骨格中の官能基が開裂すると、本発明のポリマーコンジュゲートの生分解時にトリアゾールを含有する断片が放出され得る。例えば、Qおよび/またはLがエステル官能基を含む場合、ポリマー分解の二次生成物として生じるトリアゾール断片は、エステルの方向に応じてジヒドロキシトリアゾール、二酸トリアゾールまたはヒドロキシル酸トリアゾールとなり得る。
IDおよびまたはキノロンモノマーが含まれることを可能にする点である。例えば、一実施形態において、コンジュゲートは、キノロンコンジュゲートモノマー、NSAIDコンジュゲートモノマー、およびこれらのモノマー混合物から成る群から選択される少なくとも30mol%の生物活性モノマーを含む。好ましくは、前記生物活性モノマーの割合は、少なくとも40mol%、より好ましくは少なくとも50mol%である。多くの場合、前記生物活性モノマーを少なくとも約60mol%にすることができる。本明細書において既に論じられたような架橋剤の使用は、生物活性モノマーの割合を最適化する上で一部の実施形態において有用である。
[353]本発明の実施形態において、クリック環状付加反応は金属によって触媒され得る
。例示的な金属として銅(例:Cu(I)(Cu(II)とアスコルビン酸からインサイチュで生成され得る)やルテニウム(例:Ru(II))が挙げられる。他に使用され得る金属の例としてAg、Ni、Pt、Pd、RhおよびIrが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、金属を使用しない、歪み促進型アジド-アルキン環状付加(SPAAC)もある。この実施例では、歪み環へのアルキン官能性の取り込みによってアルキンが活性化されるため、金属触媒は不要である。
マー-生物活性剤コンジュゲートの合成に採用され得る。使用する場合、1つまたは複数のさらなるモノマーは、例えば可撓性もしくは硬質セグメントまたは軟質セグメントをポリマー骨格へ導入することにより、分子量を増やす、またはポリマー骨格の特性を適応させる形で、鎖延長剤の役割を果たし得る。1つまたは複数のさらなるモノマーをポリマー骨格へ取り込むには、アルキンおよびアジドの官能基から選択される末端官能基を有することが必要となる。末端官能基の性質に応じて、1つまたは複数のさらなるモノマーは、式(IV)および式(V)のモノマーから成る群から選択される少なくとも1つのコモノマーと反応できるようになる。
の制御による)および末端基の官能性を、ある程度、コンジュゲートの合成に使用するモノマーのモル比や官能性の調節によって、制御することができる。
成する反復単位はすべて、トリアゾール部分を介してカップリングされる。
[357]一実施形態において、本発明の方法は、多様な生物活性剤、既知の負荷、ポリマ
ー鎖における生物活性剤の均等な分布、既定の相対割合および既定の相対位置と併せて、生分解性部分の形成を可能にする。
るために、第1級アミン基および第2級アミン基などの求核基を保護して、副反応を阻害することは有利である。Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)などの好適な保護基、および保護されている求核基であって、反応で生じることを意図されない求核基にお
けるその使用は、当該技術分野において周知である。この場合に、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ベシフロキサシン、またはこれらの混合物などのキノロンのアミン基を保護してから、モノマーコンジュゲートを形成してもよい。一部の例において、保護基を重合前後に除去し、キノロン-ポリマーコンジュゲートを形成してもよい。除去に関する最適な工程は、過度の実験を行わずに判定してもよい。保護されたモノマー-キノロンコンジュゲートおよび保護されたキノロン-ポリマーは、キノロンポリマーコンジュゲートの調製における有用な中間体である。したがって、さらなる実施形態において、生物活性剤が、Bocなどの保護基で保護された第1級アミンまたは第2級アミンなどのアミンを含む、生物活性-ポリマーコンジュゲートおよび生物活性モノマーコンジュゲートが提供される。具体的な例としては、式(I)、(II)のポリマーコンジュゲートおよび式(V)のモノマーコンジュゲートがあり、式中、Dは(特に、D、D1、および/またはD2がフルオロキノロンなどのキノロンである場合)、Bocなどの保護基で保護された第1級アミンまたは第2級アミンを含む。より具体的な例において、D、D1、およびD2のうちの少なくとも1つはBoc-モキシフロキサシン、Boc-シプロフロキサシン(ciprafloxacin)、Boc-ガチフロキサシン、Boc-ノルフロキサシン、およびBoc-ベシフロキサシンから成る群から選択される。
う(すなわちインビボ用途に適する)、有利に調製することができる。
[360]一実施形態によれば、対象への生物活性剤送達方法であって、本発明によるポリ
マー-生物活性剤コンジュゲートの対象への送達を含む、方法が提供される。
対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「対象」という用語は、対象である動物またはヒトを意味する。
対象へ移送されることを意味する。キノロンおよびNSAIDは、緑内障など眼圧上昇を伴う眼疾患の治療での使用を意図しており、ポリマーコンジュゲートは罹患した対象の眼に投与されることが好ましい。目への投与は、前房内投与または結膜下投与が手段となり得る。
容される担体と混合した形態で提供され得る。「医薬的に許容される」とは、担体自体が対象への投与に適していることを意味する。言い換えれば、担体を対象へ投与しても、アレルギー反応や疾患状態を含め、許容し難い毒性を生じる結果に至らないことを意味する。「担体」は、投与前のコンジュゲートが含まれるビヒクルを指す。
トへの使用について、連邦規制機関または州政府から承認されている、もしくは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方のリストに記載されている主体と捉えると考えられる。医薬的に許容される適切な担体についてはMartin、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Co.、Easton、PA、(1990)に記載されている。
たはこれらに組み込まれる、もしくは製品または装置に被覆として塗布され、対象の体内に埋め込まれる場合もある。「埋め込まれる」という表現は、製品または装置が完全に、または部分的に対象の体内へ医学的に導入され、処置後も体内に残るよう意図されている
ことを意味する。
師が判断することができ、また特定の治療条件、ポリマー骨格からの薬剤放出率、症状の重篤度の他、対象の全般的な年齢、健康状態および体重にも左右され得る。
プセル、ファイバー、積層、泡など、要求される用途に応じて適応させることができる。コンジュゲートの形態の違いは、生物活性剤の放出プロファイルを変える要因である。例えば、ポリマーおよび生物活性剤の量は2通りの異なる構造において同じであってもよいが、表面積対容積比、水和率、そして様々な物理的形態または構造からの拡散経路の違いにより、本質的に同じポリマーからでも生物活性剤の放出率が異なってくる結果となり得る。
剤の放出をさらに制御するための形態の調節は、生物活性剤の放出プロファイルを制御するための純粋な組成的手段やポリマー構造的手段に比べ、付加的利点をもたらす。
以下が挙げられる:生物活性剤の負荷の制御、疎水性、可撓性、分解に対する感受性、断片によるポリマー分解自己触媒応力、ポリマーの熱安定性、成形性、成型を補助するポリマーの可溶性などの基準を調節するための他のコモノマーの組成。
できるよう、ポリマーコンジュゲートから放出され得る。そのような送達システムは、最も単純な形で、例えばペレットまたはもっと複雑な形状など、望ましい形状のポリマーコンジュゲートであってもよい。生理条件下または生物環境中におけるポリマーコンジュゲートの表面接触を促進するため、発泡型製品または基質表面被覆の形で提供することもできる。
にわたり、例えば10分以上、30分以上、60分以上、2時間以上、4時間以上、12時間以上、24時間以上、2日以上、5日以上、10日以上、30日以上、2か月以上、4か月以上または6か月以上にわたり放出されることを意味する。
物送達システム、治療用の製品、装置または製剤、および医薬品に組み込むことができる。
マー(例:生分解性ポリマー)と混合され得る。
[374]本発明は、本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む持続的薬物送達
システムをも提供する。一実施形態において、持続的薬物送達システムはインプラントの形態であってもよい。持続的薬物送達システムは、キノロンおよび/またはNSAIDを持続的期間にわたり、例えば15日間以上、30日間以上、45日間以上、60日間以上、または90日間以上にわたり投与することを可能にし得る。持続的薬物送達システムは、長期間にわたる治療レベルの薬物の継続的投与や、薬物治療スケジュールを患者の通院スケジュールに合わせることを可能にすることから、より便利な、キノロンおよび/またはNSAIDの投与手段となり得る。
む形で形成することができる。製品または装置は、広範な形態で製造することができる。適切には、製品または装置は医療器具、好ましくは眼内インプラントである。本発明によるポリマーコンジュゲートは、標的となるインビトロおよびインビボでの用途向けに、組み込むまたは被覆化することもできる。
または装置へ組み込む形で形成することができる。
[377]一部の実施形態において、ポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、対象の眼内
に配置するための固体製品(例:粒子、棒またはペレット)、半固体、変形可能な固体、ゲルまたは液体の形態であってもよい。
マー-生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラントを提供する。
[379]一形態において、インプラントは棒状であり、例えば20~23ゲージの針の管
腔内に収容することができる。インプラントの外形は0.5mm未満、好ましくは約0.4mm、より好ましくは0.3mmと想定される。インプラントの長さは、必要量の薬物を送達できるよう選択することができる。
体、さらにはゲルであってもよい。固体インプラントは、ガラス転移温度(示差走査熱量法による測定)が37℃以上の材料を含み、半固体はガラス転移温度が25~37℃以下と想定される。ゲルは、適切な可塑剤を使用してポリマーコンジュゲートを適切に配合することにより形成することができる。一連の実施形態において、インプラントはヒドロゲルであってもよい。
本明細書に記載の実施形態のいずれか1つのポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品は注射用ゲルである。
生物活性剤コンジュゲートを二成分構造の外側または内側いずれかの層に組み込むことができると企図される。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを外側の層に組み込む場合、測定された用量を提供する形で行うことができる。加えて、内側のポリマー層は、針経由での送達を可能にする構造的完全性を持たせることが目的となる。加えて、内側のポリマーは、ポリマーコンジュゲート層よりも分解速度が速くなるか、または遅くなるよう設計することができる。これを行うには、インプラントの生物浸食率を変えるとよい。
・ポリマー-生物活性剤コンジュゲートまたはこれを含有する材料の、成型済み金型経由での溶融押出。
・ポリマー-生物活性剤コンジュゲートおよび他の、外側または内側の層の形成材料の、適切な金型経由での同時二成分押出。
・1つのポリマー層と別のポリマー層の連続上塗り押出。例えば、PLGAのコアポリマー繊維を溶融し、これにポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含有するポリマーを上塗りすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料(例:PLGA)を、ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含有する溶液で被覆することもできる。
マー-生物活性剤コンジュゲートを含む、対象の眼感染症治療用眼内インプラントを提供する。一部の実施形態において、インプラントは、対象の眼内への配置に適する固体、半固体、ゲルまたは液体の形態である。
あって、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つのポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む、医薬品を提供する。医薬品は眼感染症治療用の眼内インプラントまたは薬物送達システムであってもよい。一形態において、医薬品は、対象の眼内に配置するための固体製品、半固体、変形可能な固体、ゲル(ヒドロゲルを含む)、または液体の形態である。
本明細書に記載の実施形態のいずれか1つのポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む、注射用製品を提供する。一形態において、注射用製品はゲルの形態である。
療方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つのポリマー-生物活性剤コンジュゲートの、感染症を罹患した眼への投与を含む、方法が提供される。
まれ、該方法は罹患した対象の眼内へのこの製品の埋め込みを含む。一連の実施形態において、該方法は、針の管腔に固体製品を入れ、製品を針から眼内に注入する工程を含む。
活性剤コンジュゲートの、眼感染症治療用医薬品製造における使用が提供される。一連の実施形態において、該医薬品は眼内インプラントの形態である。眼内インプラントは固体製品であり、これは注射用であってもよい。
ル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アシル基、アラルキル基、アルカリル基、アルクヘテロシクリル基、アルクヘテロアリール基、アルクカルボシクリル基、ハロ基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ハロアリール基、ハロカルボシクリル基、ハロヘテロシクリル基、ハロヘテロアリール基、ハロアシル基、ハロアリールアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシアルキニル基、ヒドロキシカルボシクリル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシヘテロシクリル基、ヒドロキシヘテロアリール基、ヒドロキシアシル基、ヒドロキシアラルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、アルコキシアルキニル基、アルコキシカルボシクリル基、アルコキシアリール基、アルコキシヘテロシクリル基、アルコキシヘテロアリール基、アルコキシアシル基、アルコキシアラルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ基、カルボシクリルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アシルオキシ基、ハロアルコキシ基、ハロアルケニルオキシ基、ハロアルキニルオキシ基、ハロアリールオキシ基、ハロカルボシクリルオキシ基、ハロアラルキルオキシ基、ハロヘテロアリールオキシ基、ハロヘテロシクリルオキシ基、ハロアシルオキシ基、ニトロ基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロシクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロカルボシクリル基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、アミノ(NH2)基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ジアラルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヘテロアリ
ールアミノ基、カルボキシ基、カルボキシエステル基、アミド基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルフェニルオキシ基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、チオ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、カルボシクリルチオ基、ヘテロシクリルチオ基、ヘテロアリールチオ基、アシルチオ基、スルホキシド基、スルホニル基、スルホンアミド基、アミノアルキル基、アミノアルケニル基、アミノアルキニル基、アミノカルボシクリル基、アミノアリール基、アミノヘテロシクリル基、アミノヘテロアリール基、アミノアシル基、アミノアラルキル基、チオアルキル基、チオアルケニル基、チオアルキニル基、チオカルボシクリル基、チオアリール基、チオヘテロシクリル基、チオヘテロアリール基、チオアシル基、チオアラルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルケニル基、カルボキシアルキニル基、カルボキシカルボシクリル基、カルボキシアリール基、カルボキシヘテロシクリル基、カルボキシヘテロアリール基、カルボキシアシル基、カルボキシアラルキル基、カルボキシエステルアルキル基、カルボキシエステルアルケニル基、カルボキシエステルアルキニル基、カルボキシエステルカルボシクリル基、カルボキシエステルアリール基、カルボキシエステルヘテロシクリル基、カルボキシエステルヘテロアリール基、カルボキシエステルアシル基、カルボキシエステルアラルキル基、アミドアルキル基、アミドアルケニル基、アミドアルキニル基、アミドカルボシクリル基、アミドアリール基、アミドヘテロシクリル基、アミドヘテロアリール基、アミドアシル基、アミドアラルキル基、ホルミルアルキル基、ホルミルアルケニル基、ホルミルアルキニル基、ホルミルカルボシクリル基、ホルミルアリール基、ホルミルヘテロシクリル基、ホルミルヘテロアリール基、ホルミルアシル基、ホルミルアラルキル基、アシルアルキル基、アシルアルケニル基、アシルアルキニル基、アシルカルボシクリル基、アシルアリール基、アシルヘテロシクリル基、アシルヘテロアリール基、アシルアシル基、アシルアラルキル基、スルホキシドアルキル基、スルホキシドアルケニル基、スルホキシドアルキニル基、スルホキシドカルボシクリル基、スルホキシドアリール基、スルホキシドヘテロシクリル基、スルホキシドヘテロアリール基、スルホキシドアシル基、スルホキシドアラルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアルケニル基、スルホニルアルキニル基、スルホニルカルボシクリル基、スルホニルアリール基、スルホニルヘテロシクリル基、スルホニルヘテロアリール基、スルホニルアシル基、スルホニルアラルキル基、スルホンアミドアルキル基、スルホンアミドアルケニル基、スルホンアミドアルキニル基、スルホンアミドカルボシクリル基、スルホンアミドアリール基、スルホンアミドヘテロシクリル基、スルホンアミドヘテロアリール基、スルホンアミドアシル基、スルホンアミドアラルキル基、ニトロアルキル基、ニトロアルケニル基、ニトロアルキニル基、ニトロカルボシクリル基、ニトロアリール基、ニトロヘテロシクリル基、ニトロヘテロアリール基、ニトロアシル基、ニトロアラルキル基、シアノ基、硫酸基およびリン酸基から選択されるものを含む1個、2個または3個以上の有機基または無機基(すなわち任意の置換基)により(凝縮多環式基を形成するよう)置換または融合される場合もあればされない場合もあることを意味するものと解釈される。
よびアルキルが挙げられる(例:C1~6アルキル(例:メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ヒドロキシアルキル(例:ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル)、アルコキシアルキル(例:メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等)、アルコキシ(例:C1~6アルコキシ(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ)、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリブロモエチル、ヒドロキシ、フェニル(それ自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノなどによってさらに置換され得る)、ベンジル(ベンジル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6ア
ルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、フェノキシ(フェニル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、ベンジルオキシ(ベンジル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置き換えられ得る)、アミノ、アルキルアミノ(例:C1~6アルキル(例:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等)、ジアルキルアミノ(例:C1~6アルキル(例:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、アシルアミノ(例:NHC(O)CH3)、フェニルアミノ(フェニル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、ニトロ、ホルミル、-C(O)-アルキル(例:C1~6アルキル(例:アセチル))、O-C(O)-アルキル(例:C1~6アルキル(例:アセチルオキシ))、ベンゾイル(フェニル基自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、CH2とC=O、CO2H、CO2アルキルとの置換(例:C1~6アルキル(例:メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル))、CO2フェニル(フェニル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、CONH、CONHフェニル(フェニル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、CONHベンジル(ベンジル自体が例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、シアノ、ニトロOC(O)C1~6アルキル、およびアミノによってさらに置換され得る)、CONHアルキル(例:C1~6アルキル(例:メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド))、CONHジアルキル(例:C1~6アルキル)、アミノアルキル(例:HNC1-6アルキル-、C1-6アルキルHN-C1-6アルキル-および(C1-6アルキル)2N-C1-6アルキル-)、チオアルキル(例:HSC1-6アルキル-)、カルボキシアルキル(例:HO2CC1-6アルキル-)、カルボキシエステルアルキル(例:C1-6アルキルO2CC1-6アルキル-)、アミドアルキル(例:H2N(O)CC1-6アルキル-、H(C1-6アルキル)N(O)CC1-6アルキル-)、ホルミルアルキル(例:OHCC1-6アルキル-)、アシルアルキル(例:C1-6アルキル(O)CC1-6アルキル-)、ニトロアルキル(例:O2NC1-6アルキル-)、スルホキシドアルキル(R3(O)SC1-6アルキル(例:C1~6アルキル(O)SC1~6アルキル-)、スルホニルアルキル(例:R3(O)2SC1~6アルキル(例:C1-6アルキル(O)2SC1~6アルキル-)、スルホンアミドアルキル(例:2HRN(O)SC1~6アルキル、H(C1~6アルキル)N(O)SC1~6アルキル))。
つまたは複数の立体異性体形態(例:鏡像体、ジアステレオマー)で存在し得る。本発明は、これらの立体異性体をすべて、単離物(例:鏡像体単離物)または組み合わせ物(ラセミ混合物を含む)のいずれかにて、適用範囲に含む。
することが目的である。開示範囲を何らかの形で制限する意図はない。
[394]実施例は、図面を参考にしながら記述される。
概要
本発明に必要とされる以下の化合物は、文献の方法に従って、または別段に記載される場合を除き当業者に周知の技術を使用して調製した。
モノマー-生物活性剤コンジュゲートの調製
本発明のモノマー-生物活性剤は、当業者に周知の方法で、かつ以下に示す代表的な化合物の合成および実験手順に記載のように調製してもよい。
実施例2:4-(((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)フェニル 9-フルオロ-3-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシレートの調製
レボフロキサシン(500.0mg、1.38mmol)およびNEt3(250μL、1.78mmol)の無水DCM(30mL)氷冷溶液に、クロロギ酸エチル(158μL、1.65mmol)を一度に添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そこへ2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル-4-ヒドロキシベンゾエート(368mg、1.52mmol)を添加した。反応物を室温に温め、次いで、さらに18時間撹拌した。反応物をH2O(20mL)で急冷し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、H2O(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0~30%DCM/MeOH勾配溶出)により、表題化合物を淡黄色の固体として得た(375mg、0.64mmol、46%)。
実施例3:2-((9-フルオロ-3-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボニル)オキシ)プロパン-1,3-ジイルビス(ヘキサ-5-イノエート)の調製
2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイルビス(ヘキサ-5-イノエート)(0.667g、2.38mmol、1.0当量(e.q.))、レボフロキサシン(1.03g、2.86mmol、1.2当量)、HBTU(1.08g、2.86mmol、1.2当量)を、無水ジクロロメタン25mLに溶解した。トリエチルアミン(0.963g、9.52mmol、4.0当量)を反応混合物へゆっくりと添加し、室温で72時間撹拌した。粗
材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%メタノール)により直接精製し、生成物を黄色の油として得た(0.718g)。
実施例4:2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル(S)-9-フルオロ-3-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシレートの調製
レボフロキサシン(1.0g、2.767mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(0.785g、3.597mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(33.8mg、0.2767mmol)を添加した。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカプラグに通した。フラッシュクロマトグラフィー(0~30%ジクロロメタン/メタノール勾配溶出)により、表題化合物を黄色の固体として得た(0.510g、40%)。
実施例9:1-((((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エチル(3S)-9-フルオロ-3-メチル-10-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-[1,4]オキサジノ[2,3,4-ij]キノリン-6-カルボキシレートの調製
1-クロロエチル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルボネート
レボフロキサシン(0.280g、0.88mmol)の無水DMF懸濁液に、炭酸カリウム(0.475g、3.44mmol)および1-クロロエチル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルボネート(0.339g、1.5mmol)の無水DMF(5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で4日間、光が当たらない状態で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥した。粗残留物を、DCM中0%~30%MeOH勾配溶出を使用した自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の1:1のジアステレオマーを無色透明の油として得た(0.1146g、収率27%)。
実施例47:6-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-3-(((2-メチル-4,5-ビス(((2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)プロパノイル)オキシ)メチル)ピリジン-3-イル)オキシ)カルボニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-7-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イウム2,2,2-トリフルオロアセテートの調製
Et3SiH(1.0mL、6.3mmol)を、(5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-メチルピリジン-3,4-ジイル)ビス(メチレン) ビス(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)プロパノエート)(2.84g、5.57mmol)のCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌してから、TFA(2.4mL、31mmol)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を溶解し(CH2Cl2)、洗浄し(NaHCO3飽和水溶液、次いでH2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%~100%EtOAc/石油勾配溶出)により、(5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3,4-ジイル)ビス(メチレン) ビス(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)プロパノエート)(1.93g、4.96mmol、89%)を得た。Rf = 0.60 (EtOAc)1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 4H), 4.18 (ddd, J = 16.0, 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
N-Boc-モキシフロキサシン(1.05g、2.09mmol)のCH2Cl2(30mL)の0℃の溶液に、NEt3(380μL、2.73mmol)、続いてクロロギ酸エチル(240μL、2.52mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で50分間撹拌してから、(5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-3,4-ジイル)ビス(メチレン) ビス(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)プロパノエート)(883.4mg、2.27mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液をカニューレ経由で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌してから、室温に温め、さらに18時間撹拌した。反応物を急冷し(H2O)、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%~100%EtOAc/石油勾配溶出)により、(5-((7-(1-(tert
-ブトキシカルボニル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)オキシ)-6-メチルピリジン-3,4-ジイル)ビス(メチレン) ビス(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)プロパノエート)(1.46g、1.67mmol、80%)を白色の結晶性固体として得た。Rf=0.60(EtOAc)。
実施例11:2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)ベンゾエートの調製
ジクロフェナク遊離酸(202.3mg、0.683mg)、2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 4-ヒドロキシベンゾエート(194.7mg、0.804mmol)、およびDMAP(10.1mg、0.083mmol)のDCM(15mL)冷蔵(0℃)溶液に、DCC(173.1mg、0.839mmol)のDCM(10mL)溶液を5分にわたって滴下してから、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過除去し、濾過物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/石油勾配溶出)により、2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)ベンゾエートを得た(317.7mg、0.610mmol、89%)。
実施例12:(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)フェニル)プロパノエートの調製ビルディングブロック:(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート
添加し、混合物を室温に温め、15分間撹拌した。2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イルメタンスルホネート(650.0mg、3.25mmol)のDMF(10mL)溶液を、カニューレ経由で添加し、混合物を室温で46時間撹拌した。混合物を50℃で71時間、次いで60℃24時間、続いて70℃で48時間、次いで80℃で23時間加熱してから、室温に冷却した。EtOAcおよびMeOH、続いて飽和NaHCO3水溶液を添加した。生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン勾配溶出)により、(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエートを得た(921mg、2.39mmol、74%)。(ESI-MS: m/z = 384.2 [M-H]-). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.04, 155.27, 154.96, 130.60, 127.95, 115.68, 80.97, 80.88, 80.25, 70.76, 66.13, 54.77, 37.81, 36.26, 28.45, 19.96, 19.92.
ジクロフェナク(301.3mg、1.02mmol)、(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(383.3mg、0.994mmol)、およびDMAP(14.2mg、0.116mmol)の無水DCM(20mL)冷却(0℃)溶液に、DCC(291.3mg、1.41mmol)の無水DCM(15mL)溶液を、実施例11の調製にて概説の手順に従って滴下した。フラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン勾配溶出)により、(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)フェニル)プロパノエートを白色の固体として得た(483.9mg、0.73mmol、74%)。
実施例13:(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル
2-アミノ-3-(4-(2-(2-((2,6ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)フェニル)プロパノエートの調製
(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)フェニル)プロパノエート(480mg)および2M HClのEt2O(15mL)中の混合物を、0℃で1.5時間撹拌してから、室温に温め、さらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を残留物に添加した。生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。再び粗材料をEt2O中の2M HCl中でさらに2時間撹拌してから、溶媒を減圧下で除去した。EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を添加し、生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0~30%MeOH/DCM勾配溶出)により、(S)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-アミノ-3-(4-(2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセトキシ)フェニル)プロパノエートを白色の固体として得た(235.2mg、58%)。
実施例14:1-((((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エチル 2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテートの調製
ジクロフェナクナトリウム塩(322.9mg、1.01mmol)を、1-クロロエチル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルボネート
(404.3mg、1.77mmol)のDMF(10mL)の0℃の撹拌溶液に添加した。反応物を0℃で1時間撹拌してから、室温に温め、さらに14日間撹拌した。EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を添加し、生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/石油勾配溶出)により、1-((((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エチル 2-(2-((2,6-ジクロロフェニル)アミノ)フェニル)アセテートを得た(212.2mg、0.435mmol、43%)。
実施例80:2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-(2-アミノ-3-(4-ブロモベンゾイル)フェニル)アセテートの調製
ブロムフェナク(200.5mg)を、トルエンより共沸的に乾燥してから(乾燥後のブロムフェナクは188.3mg、0.564mmol)、DMF(5mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却してから、NaH(鉱油中の60%分散体、22.9mg、0.573mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イルメタンスルホネート408.5mg、2.03mmol)のDMF(5mL)溶液をカニューレ経由で添加し、得られた溶液を0℃で30分間撹拌してから、室温に温め、さらに19時間撹拌した。混合物を40℃に加熱し、49時間撹拌してから、50℃でさらに71時間加熱した。反応物を室温に冷却した。EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を添加し、生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/石油勾配溶出)により、2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 2-(2-アミノ-3-(4-ブロモベンゾイル)フェニル)アセテートを茶色の油として得た(71.7mg、0.164mmol、29%)。
実施例86:3-(((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)フェニル 5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸(0.3g、1.175mmol)、2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル 3-ヒドロキシベンゾエート(0.312g、1.293mmol)、およびDMAP(15mg、0.117mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、DCC(0.242g、1.175mmol)を一度に添加した。反応物を室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、懸濁された固体をシリカプラグに通した。濾過物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%~50%EtOAc/石油勾配溶出)で精製し、3-(((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)フェニル 5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボキシレートを琥珀色の粘性油として得た(0.4g、71%)。
実施例15:(S)-エチル 2,6-ビス(((3-アジドプロポキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエートを、国際公開第2014/134689号の実施例43の手順に従って調製した。
実施例16:ビス(3-アジドプロピル)ヘキサン-1,6-ジイルジカルバメートを、国際公開第2014/134689号の実施例44の手順に従って調製した。
実施例17:4アームPEG2000-カルバメート-テトラアジドコモノマーの合成
実施例18:2-アジド-N-(3-アジドプロピル)アセトアミドを、国際公開第2014/134689号の実施例46の手順に従って調製した。
実施例19:(S)-エチル 2,6-ビス(((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエートを、国際公開第2014/134689号の実施例47の手順に従って調製した。
実施例20:PEG3000-ジリシンジアジドコモノマーを、国際公開第2014/134689号の実施例43の手順に従って調製した。
実施例23:ポリ(エチレングリコール)ビス(アジド)400の合成
実施例24:3-(1,3-ビス(プロ-2-インイルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)プロパ-1-インの合成
実施例25:ポリ(エチレングリコール)ビス(4-((3S,4S)-(3,4-ジメトキシ)アザシクロオクタ-5-イン-1-イル)-4-オキソブタノエート)の合成
実施例26:(S)-エチル2,6-ビス(((((1R,8S,9r)-1,8-ジメチルビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエートの合成
、また粗材料のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得られる。
実施例27:(S)-エチル2,6-ビス(((((1R,8S,9s)-ビシクロ[6.1.0]ノン-4-イン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエートの合成
ポリマー-生物活性剤コンジュゲートの調製
本発明のポリマー-生物活性剤コンジュゲートは、代表的なコンジュゲートの実験手順における下記の方法ならびに当業者に既知の方法によって調製してもよい。
方法1:銅(Cu(II))が触媒するアジド-アルキン環化付加(CuAAC)「クリック」反応
(a)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例102の調製
実施例77(43.8mg、0.122mmol、1当量)、実施例23(65.6mg、0.122、1当量)、およびアスコルビン酸ナトリウム(5.93mg、0.055mmol、0.45当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされた無水DMF0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、CuBr20.2mL(4.07mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液(20mg/mL、N2でパージされたDMF中)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を室温Tで24時間撹拌した。反応完了時に、溶液をTHF3mLで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをTHF10mL、続いてDCM10mLでさらに洗浄し、残りのポリマーを採取した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いで、40mLのヘキサン中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、透明の灰色がかった粘性油を得た。
(b)ジアジド-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
コンジュゲートを得られる。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを、IR、1H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
(c)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーに添加剤を加えて調製されるポリマーコンジュゲート(直鎖状)。
(d)2つの異なるジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例165の調製
実施例2(35.65mg、0.061mmol、0.5当量)、実施例77.01(21.9mg、0.061mmol、0.5当量)、実施例23(65.5mg、0.122mmol、1当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされた無水DMF0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、CuBr20.2mL(4.07mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液(20mg/mL、N2でパージされたDMF中)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を室温Tで24時間撹拌した。反応完了時に、溶液をTHF3mLで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをTHF10mL、続いてDCM10mLでさらに洗浄し、残りのポリマーを採取した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いで、40mLのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、茶色がかった粘性油を得た。
(e)アルキン-アジド-生物活性剤コンジュゲートモノマー(薬物モノマーのみ)を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
アルキン-アジド生物活性剤コンジュゲートモノマー(1当量)を最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで30分間パージした後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、TLCによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。DMFからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH-20上でのさらなる精製により、表題のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを、IR、1H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
(f)アルキン-アジド-生物活性剤コンジュゲートモノマー(およびコモノマー)を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
アルキン-アジド-生物活性剤コンジュゲートモノマー(1当量)とアルキン-アジドコモノマー(1当量)を、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで30分間パージした後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、TLCによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。DMFからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH-20上でのさらなる精製により、表題のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを、IR、1
H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
(g)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーおよび架橋体を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマー、ジアジドコモノマー1、およびトリアルキン-コモノマーモノマー2を、アルキンとアジドを全体的に当モル比で維持しながら、最適な溶媒に溶解する。溶液を不活性ガスで30分間パージした後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液に加える。不均一な混合物を不活性ガス雰囲気下、室温で24時間にわたり撹拌する。次いで反応混合物を塩基性アルミナのカラムに通してCuBr2触媒を除去し、次いで真空中で濃縮した後、多めの量のDEE中で複数回沈殿させ、所望のポリマーを固体として得る。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを、1H NMRおよびGPCにより分析する。
(h)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーおよびアジドモノマー架橋体を使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例105の調製
実施例77(43.8mg、0.122mmol、1当量)、4アームPEG2000-N3(121.9mg、0.061mmol、0.5当量)、およびアスコルビン酸ナトリウム(5.93mg、0.055mmol、0.45当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされたDMF0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、CuBr20.2mL(4.07mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液(20mg/mL、N2でパージされたDMF中)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を室温Tで撹拌すると、1時間以内にゲルが形成された。ゲルを単離し、アセトニトリル(50mL×4)中で透析し、銅を除去し、真空中で乾燥し、暗色の粘性ゲルを得た。
方法2:銅(Cu(I))が触媒するアジド-アルキン環化付加(CuAAC)「クリック」反応
a)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
実施例112の調製
実施例11(63.4mg、0.122mmol、1当量)、実施例23(65.5mg、0.122mmol、1当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされたトルエン0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いてCuBr0.2mL(2.62mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液(20mg/mL、トルエン中、使用前にN2下で30分間撹拌した)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を室温Tで24時間撹拌した。反応完了時に、溶液をTHF3mLで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをTHF10mL、続いてDCM10mLでさらに洗浄し、全てのポリマーを確実に採取した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いで、40mLのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、透明の黄色がかった粘性油を得た。
b)ジアルキン-薬物コンジュゲートモノマーおよび架橋体を使用して調製される架橋クリックポリマーコンジュゲート
実施例114の調製
実施例11(63.4mg、0.122mmol、1当量)、C-(PEG-OCONH-C3H6-N3)4(74.2mg、0.061mmol、0.5当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされたトルエン0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を撹拌し、透明溶液を得た。続いて、CuBr0.2mL(2.62mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液
(20mg/mL、トルエン中、使用前にN2下で30分間撹拌した)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を室温Tで撹拌すると、1時間以内にゲルが形成された。ゲルを単離し、アセトニトリル(50mL×4)中で透析し、銅を除去し、真空中で乾燥し、オフホワイト色の脆性固体を得た。収率=78.6mg
c)2つの異なるジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製される
ポリマーコンジュゲート
実施例164の調製
実施例2(35.65mg、0.061mmol、0.5当量)、実施例77(21.9mg、0.061mmol、0.5当量)、実施例23(65.5mg、0.122mmol、1当量)を、撹拌子を備えた4mLのバイアルに入れ、次いでシュバシールで密封した。N2でプレパージされたトルエン0.5mLをバイアルに入れ、一定流量のN2下で、混合物を50℃で撹拌し、透明溶液を得た。続いてCuBr0.2mL(2.62mg、0.018mmol、0.15当量)およびPMDETA(3.17mg、0.018mmol、0.15当量)原液(20mg/mL、トルエン中、使用前にN2下で30分間撹拌した)を反応混合物に添加し、一定流量のN2下、溶液を50℃で1時間撹拌し、続いて室温で23時間撹拌した。反応完了時に、溶液をTHF3mLで希釈し、中性アルミナカラムに通した。カラムをTHF10mL、続いてDCM10mLでさらに洗浄し、全てのポリマーを確実に採取した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いで、40mLのジエチルエーテル中で沈殿させ、真空中で乾燥すると、緑色がかったわずかに粘性の油を得た。
方法3:ルテニウム触媒クリック反応
ポリマーを含有する1.5二置換1,2,3トリアゾールは、Zhang他、J.Am.Chem.Soc.、2005、127(46)、15998~15999頁に記載の手順を用いて形成することができる。
(a)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
(b)ジアジド-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
(c)アジド-アルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
3)2を最適な溶媒(ベンゼン、THF、DMFまたはジオキサン)に溶解し、反応が完
了するまで60~80℃で撹拌する。反応の進行を1H NMRまたはTLCにより観察する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH-20上でのさらなる精製により、表題のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー-生物活性剤コンジュゲートを、IR、1H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
d)ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート
ジアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマー(1当量)、ジアジドコモノマー(1当量)、およびCp*RuCl(PPh3)2を、最適な溶媒(ベンゼン、THF、DMF、またはジオキサン)に溶解し、60~80℃で反応が完了するまで撹拌した。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。ジエチルエーテルからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH-20でのさらなる精製により、表題のポリマー-生物活性剤コンジュゲートが得られる。
方法4:歪み促進型アジド-アルキン環状付加
a)ジシクロアルキン-生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアジドコモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
b)ジアジド-生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアルキン(シクロオクチン)コモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
方法5:重合後の脱保護
前述の方法のうちのいずれかを使用して、保護基を含む生物活性剤モノマーコンジュゲートから調製されたポリマーは、重合後に保護基を除去することができる。
実施例131の調製
実施例131(72.0mg)のCH2Cl2(3.0mL)溶液に、TFA(1.00mL、13.1mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌してから、混合物を減圧下で濃縮し、真空下で終夜乾燥し、実施例169(94.7mg)を得た。
国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、ポリマーのインビボ薬物放出試験を行っ
た。サンプルをワイヤーメッシュで吊り下げ、pH7.4の0.067M等張リン酸緩衝液(IPB)中に浸し、連続撹拌しながら37℃でインキュベートした。
放出された製品および不純物の定量化
薬物放出中にサンプルから測定された生物活性薬物の量を、UV吸光度検出器を備えた逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した。複数のアッセイをHPLC分析用に行った。使用したクロマトグラフィー条件および検出波長を、下記の表11で説明する。
びガチフロキサシンのポリトリアゾールコンジュゲートからのレボフロキサシンの放出量を示す。放出実験は、前述の方法に従って行った。既知の材料サンプルを、放出期間にわたって等張リン酸緩衝液(pH7.4、37℃)15.0mlに入れた。薬物放出量を、前述の方法に従ってHPLCを用いて判定した。
国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、本発明のポリトリアゾールのインビトロ薬物放出試験を行った。既知の質量の各サンプルをワイヤーメッシュで吊り下げ、pH7.4の0.067M等張リン酸緩衝液(IPB)中に浸し、連続撹拌しながら37℃でインキュベートした。
以下の表は、試験されたポリトリアゾールコンジュゲートのサンプル重量を説明する。
態様1
複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、放出性生物活性剤は、キノロン、NSAIDおよびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様2
式(I)の部分を含む、態様1に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
Tはトリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは、キノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
態様3
式(Ib)の部分を含む、態様1または態様2に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよく、キノロン、NSAID、およびこれらの混合物から成る群から選択される。)
態様4
ポリマー骨格が、下記の式(II)、(III)および(IX)から成る群から選択される少なくとも1つのトリアゾール部分を含む、態様1から3のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
ポリマー骨格が、下記の式(IIa)および(IIb)から選択される少なくとも1つの部分を含む、態様1から4のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
ポリマー骨格が、下記の式(IIIa)および(IIIb)から選択される少なくとも1つの部分を含む、態様1から5のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
コンジュゲートがキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される少なくとも1つの生物活性剤を含み、生物活性剤はCOOH基でポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様1から6のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様8
キノロン類似体が、キノロン活性剤およびNSAID活性剤のうちの少なくとも1つのカルボン酸と共に形成されたエステル連結基または無水物連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様7に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様9
生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、およびアリール無水物連結基からなる群から選択される少なくとも1つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様8に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様10
生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、および[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基からなる群から選択される少なくとも1つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様8に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様11
生物活性剤が式(Xi)または(Xii)のキノロン抗生物質から選択される、態様1から10のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
A1はNまたは-CY1-から選択され、Y1は水素、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、アルキル(特にC1~C4アルキル)、ハロアルキル(特に、クロロおよびフルオロから選択される1~3個のハロで置換されたC1~C4アルキル)、-O-アルキル(特にC1~C4アルコキシ)、ハロ(C1~C4アルコキシ)(好ましくは、ジフルオロメトキシルなどのフルオロアルコキシ)、-S-アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY1がB1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、C1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋、例えば、C1~C4アルキルによって置換されていてもよいトリメチレン)を形成する基であり、
A2はNまたは-CY2-から選択され、Y2は水素、ハロゲン、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、-O-アルキル(好ましくはC1~C4アルコキシ)、-S-アルキル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から成る群から選択され、
A3はNまたは-C-(好ましくはN)から選択され、
A4はN、-CB3から成る群から選択され、B3はHであるか、またはB1と一緒になって橋-B3-B1-を形成し、B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B1は、水素、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、置換アルキル(好ましくは、フルオロC1~C4アルキルなどのハロ-C1~C4アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル(好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル)アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは、4-フルオロフェニルおよび2,4-ジフルオロフェニルなどのハロアリール)、ヘテロアリール(ピリジルなど)、置換ヘテロアリール(フルオロ-C1~C4アルキルおよびアミノから選択される1~3個の置換基で置換された2-ピリジルなど)、-O-アルキル(好ましくは、C1~C4アルコキシ)から成る群から選択され、B1はA1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、1個または2個のC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)をまたはB3と橋(A4がCB3である場合)を形成していてもよく、橋-B3-B1-において、基B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、-B3-B1-橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B2は水素、ハロゲン、-OH、-CH3、またはアミノラジカルであり、
Eは水素、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ);アルキル(好ましくはC1~C4アルキル);置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、C1~C4アルキル(C1~C4アルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、およびヒドロキシル)から成る群から選択される1~3個の置換基を含む);アルコキシ(好ましくはC1~C4アルコキシ);アミノラジカル(好ましくは4~9個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、1個または2個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの1個を含んでいてもよいヘテロ環式ま
たはヘテロ二環式(好ましい任意の置換基は、C1~C4アルキル、スピロC3~C5シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1~C4アルキルアミノ、1-メチル-7-[4-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、3-(アミノメチル)-4-メトキシイミノから成る群から選択される1~3個の置換基を含み、メチレン橋を含んでいてもよい));およびA2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から選択される。)
態様12
キノロン抗生物質が、A3がNである式Xiのものである、態様11に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様13
活性剤がアラトロフロキサシン、アミフロキサシン アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シノキサシン、シプロフロキサシン クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、デキストロフロキサシン、ジフロキサシン、DS-8587、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、KRP AM1977X、KRP-AM1977Y、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、(S)-ナジフロキサシン(WCK771)、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、WCK2349、およびザボフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、態様1から12のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様14
活性剤がナリジクス酸、シナキサシン、ピロミド酸、ピペミド酸、およびオキソリン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン(saprfloxacin)、テマフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびガチフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、態様1から13のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様15
活性剤がベシフロキサシン、boc-モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン((S)-オフロキサシン)、デキストロフロキサシン((R)-オフロキサシン)、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、態様1から14のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様16
コンジュゲートが、NSAIDである生物活性剤を含む、態様1から15のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様17
生物活性剤がNSAIDを含み、NSAIDは、カルボン酸NSAIDの1-COOH部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様1から16のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コ
ンジュゲート。
態様18
生物活性剤がNSAIDを含み、NSAIDは、カルボン酸NSAIDの1-COOH部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、態様1から17のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様19
生物活性剤が式(XX)のNSAIDである、態様17または18に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
Eは置換されていてもよい環系を表し、
Jは結合または官能基から成る群から選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立に、結合および置換されていてもよい脂肪族から成る群から選択される。)
態様20
Dが、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、5-ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナク、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドO-酢酸、ジフルニサール、ゲンチシン酸、およびサルサレートから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、態様1から9のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様21
生物活性剤がアセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、バルサラジド、ブロムフェナク、カルプロフェン、クロニキシン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、フルニキシン、ホスホサール、ゲンチジン酸(gentrisic acid)、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サリチルアミドO-酢酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸、キシモプロフェンから成る、分子内に1つ超の求核(nuceophilic)部分を有する群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、態様1から20のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様22
生物活性剤がブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラクから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、態様1から21のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様23
Zが
(i) (R) -O- (D);
(ii) (R) -J-Ar-O- (D);
(iii) (R) -J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(iv) (R) -J-Ar-J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(v) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-O- (D);
(vi) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-Q-C1~C12アルキレン-O- (D);
(vii) (R) -OC(O)- (D);
(Viii) (R) -J-Ar-OC(O)- (D);および
(ix) (R) -J-C1~C12アルキレン-OC(O)- (D);
から成る群から選択される式のものである、態様2から22のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合された連結基の末端を表し、(D)はキノロン薬物へ結合された連結基の末端を表し
Arは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、および-C(S)NRa-から成る群から選択され、Raは水素またはC1~C6アルキルである。)
態様24
トリアゾール部分がポリマー骨格の少なくとも10mol%を構成する、態様1から23のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様25
式(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
のモノマーとのコポリマーであるポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様26
式(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは、キノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
のモノマーと、式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキン官能性またはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
のモノマーとを交互に含むコポリマーである、ポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様27
式(V)のモノマーにおいて、Lが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含む、態様26に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様28
Lが生分解性ポリマーを含む連結部分を含む、態様27に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様29
生分解性ポリマーが、エステル、カーボネート、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも1つの生分解性部分を含む、態様28に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様30
式(V)のモノマーにおいて、Lがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、態様25または26に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様31
式(V)のモノマーにおいて、nが1である、態様25から30のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様32
式(V)のモノマーにおいて、nが2または3である、態様25から30のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様33
全モノマー含量に対して、少なくとも33mol%の、nが2以上である式Vのモノマーを含む、態様25から30および32のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様34
架橋間の理論分子量(Mc)が2,000g/mol未満であり、理論架橋密度(ν=1/(2Mc))が0.5mmol/g超である、態様25から30および態様32から33のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様35
式(V)のモノマーにおいて、Lがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む、態様19から33のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様36
式(IV)のモノマーにおいて、Qが存在し、各Q-Xが独立に、下記の群から選択される、態様25から35のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
式(IV)のモノマーにおいて、各Q-Xが式(VII)の基である、態様25から35のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0~10の範囲の整数である。)
態様38
式(IV)のモノマーにおいて、Rが1~12個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である、態様25から36のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
態様39
式(IV)のモノマー-生物活性剤コンジュゲート。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を表し、
Qは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
態様40
態様1から39のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む、眼感染症治療用眼内インプラント。
Claims (40)
- 複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、放出性生物活性剤は、キノロン、NSAIDおよびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - コンジュゲートがキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される少なくとも1つの生物活性剤を含み、生物活性剤はCOOH基でポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項1から6のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- キノロン類似体が、キノロン活性剤およびNSAID活性剤のうちの少なくとも1つのカルボン酸と共に形成されたエステル連結基または無水物連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項7に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、およびアリール無水物連
結基からなる群から選択される少なくとも1つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項8に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - 生物活性剤が複数のキノロンを含み、キノロンはアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、および[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基からなる群から選択される少なくとも1つのエステル基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項8に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生物活性剤が式(Xi)または(Xii)のキノロン抗生物質から選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
A1はNまたは-CY1-から選択され、Y1は水素、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、アルキル(特にC1~C4アルキル)、ハロアルキル(特に、クロロおよびフルオロから選択される1~3個のハロで置換されたC1~C4アルキル)、-O-アルキル(特にC1~C4アルコキシ)、ハロ(C1~C4アルコキシ)(好ましくは、ジフルオロメトキシルなどのフルオロアルコキシ)、-S-アルキル、ニトリル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY1がB1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、C1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋、例えば、C1~C4アルキルによって置換されていてもよいトリメチレン)を形成する基であり、
A2はNまたは-CY2-から選択され、Y2は水素、ハロゲン、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、-O-アルキル(好ましくはC1~C4アルコキシ)、-S-アルキル、アミン、アミノラジカル、NO2、およびY2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から成る群から選択され、
A3はNまたは-C-(好ましくはN)から選択され、
A4はN、-CB3から成る群から選択され、B3はHであるか、またはB1と一緒になって橋-B3-B1-を形成し、B3は-S-であり、B1は-CH(B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B1は、水素、アルキル(好ましくはC1~C4アルキル)、置換アルキル(好ましくは、フルオロC1~C4アルキルなどのハロ-C1~C4アルキル)、置換されていてもよいシクロアルキル(好ましくは、シクロプロピルおよびフルオロシクロプロピル)アリール(好ましくはフェニル)、置換アリール(好ましくは、4-フルオロフェニルおよび2,4-ジフルオロフェニルなどのハロアリール)、ヘテロアリール(ピリジルなど)、置換ヘテロアリール(フルオロ-C1~C4アルキルおよびアミノから選択される1~3個の置換基で置換された2-ピリジルなど)、-O-アルキル(好ましくは、C1~C4アルコキシ)から成る群から選択され、B1はA1と橋(好ましくは、メチレン、窒素および酸素および硫黄から選択される3員の橋であって、1個または2個のC1~C4アルキルによって置換されていてもよい橋)をまたはB3と橋(A4がCB3である場合)を形成していてもよく、橋-B3-B1-において、基B3は-S-であり、B1は-CH(
B4)-であり、B4はHまたはメチルであり(好ましくは、-B3-B1-橋を形成している実施形態において、化合物は式Xiaのものであり、A3はNである)、
B2は水素、ハロゲン、-OH、-CH3、またはアミノラジカルであり、
Eは水素、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ);アルキル(好ましくはC1~C4アルキル);置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、ここで置換フェニルおよび置換ピリジルは、好ましくは、独立に、C1~C4アルキル(C1~C4アルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、およびヒドロキシル)から成る群から選択される1~3個の置換基を含む);アルコキシ(好ましくはC1~C4アルコキシ);アミノラジカル(好ましくは4~9個の構成環員または融合環員の置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式であって、1個または2個の窒素を含みかつ酸素原子または硫黄原子のうちの1個を含んでいてもよいヘテロ環式またはヘテロ二環式(好ましい任意の置換基は、C1~C4アルキル、スピロC3~C5シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、C1~C4アルキルアミノ、1-メチル-7-[4-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、3-(アミノメチル)-4-メトキシイミノから成る群から選択される1~3個の置換基を含み、メチレン橋を含んでいてもよい));およびA2がEと橋(好ましくは、メチレンジオキソなどの3員の橋)を形成する基から選択される。) - キノロン抗生物質が、A3がNである式Xiのものである、請求項11に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 活性剤がアラトロフロキサシン、アミフロキサシン アバロフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シノキサシン、シプロフロキサシン クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、デキストロフロキサシン、ジフロキサシン、DS-8587、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、KRP AM1977X、KRP-AM1977Y、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、(S)-ナジフロキサシン(WCK771)、ナリジクス酸、ネモノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、オゼノキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ウリフロキサシン、WCK2349、およびザボフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、請求項1から12のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 活性剤がナリジクス酸、シナキサシン、ピロミド酸、ピペミド酸、およびオキソリン酸、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン(saprfloxacin)、テマフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびガチフロキサシンから成る群から選択されるキノロンである、請求項1から13のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 活性剤がベシフロキサシン、boc-モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン((S)-オフロキサシン)、デキストロフロキサシン((R)-オフロキサシン)、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシンから成る群か
ら選択されるキノロンである、請求項1から14のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - コンジュゲートが、NSAIDである生物活性剤を含む、請求項1から15のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生物活性剤がNSAIDを含み、NSAIDは、カルボン酸NSAIDの1-COOH部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基、アルキル無水物連結基、またはアリール無水物連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項1から16のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生物活性剤がNSAIDを含み、NSAIDは、カルボン酸NSAIDの1-COOH部分と共に形成されたアルキルエステル連結基、アリールエステル連結基、(アシルオキシ)アルキルエステル連結基、または[(アリールオキシカルボニル)オキシ]アルキルエステル連結基を介してポリマー骨格へコンジュゲートされる、請求項1から17のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- Dが、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、5-ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナク、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリ
チルアミドO-酢酸、ジフルニサール、ゲンチシン酸、およびサルサレートから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、請求項1から9のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - 生物活性剤がアセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、バルサラジド、ブロムフェナク、カルプロフェン、クロニキシン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、フルニキシン、ホスホサール、ゲンチジン酸(gentrisic acid)、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、サリチルアミドO-酢酸、サルサレート、スルファサラジン、トルフェナム酸、キシモプロフェンから成る、分子内に1つ超の求核(nuceophilic)部分を有する群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、請求項1から20のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生物活性剤がブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラクから成る群から選択されるカルボン酸NSAIDの酸残基である、請求項1から21のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- Zが
(i) (R) -O- (D);
(ii) (R) -J-Ar-O- (D);
(iii) (R) -J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(iv) (R) -J-Ar-J-C1~C12アルキレン-O- (D);
(v) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-O- (D);
(vi) (R) -J-C1~C12アルキレン-J-Ar-Q-C1~C12アルキレン-O- (D);
(vii) (R) -OC(O)- (D);
(Viii) (R) -J-Ar-OC(O)- (D);および
(ix) (R) -J-C1~C12アルキレン-OC(O)- (D);
から成る群から選択される式のものである、請求項2から22のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合された連結基の末端を表し、(D)はキノロン薬物へ結合された連結基の末端を表し
Arは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Jは-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、および-C(S)NRa-から成る群から選択され、Raは水素またはC1~C6アルキルである。) - トリアゾール部分がポリマー骨格の少なくとも10mol%を構成する、請求項1から23のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
DはキノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
のモノマーとのコポリマーであるポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - 式(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは、キノロンおよびNSAIDから成る群から選択される生物活性剤である。)
のモノマーと、式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキン官能性またはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
のモノマーとを交互に含むコポリマーである、ポリマー-生物活性剤コンジュゲート。 - 式(V)のモノマーにおいて、Lが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含む、請求項26に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- Lが生分解性ポリマーを含む連結部分を含む、請求項27に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 生分解性ポリマーが、エステル、カーボネート、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される、少なくとも1つの生分解性部分を含む、請求項28に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(V)のモノマーにおいて、Lがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項25または26に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(V)のモノマーにおいて、nが1である、請求項25から30のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(V)のモノマーにおいて、nが2または3である、請求項25から30のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 全モノマー含量に対して、少なくとも33mol%の、nが2以上である式Vのモノマーを含む、請求項25から30および32のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 架橋間の理論分子量(Mc)が2,000g/mol未満であり、理論架橋密度(ν=1/(2Mc))が0.5mmol/g超である、請求項25から30および請求項32から33のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(V)のモノマーにおいて、Lがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む、請求項19から33のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 式(IV)のモノマーにおいて、Rが1~12個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素である、請求項25から36のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲート。
- 請求項1から39のいずれか1項に記載のポリマー-生物活性剤コンジュゲートを含む、眼感染症治療用眼内インプラント。
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