JP2015521631A - ポリマー−ｎｓａｉｄコンジュゲート - Google Patents

ポリマー−ｎｓａｉｄコンジュゲート Download PDF

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Abstract

本発明は、置換アルカン酸非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を送達するためのポリマー−薬物コンジュゲートに関する。本発明は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む薬物送達システムにも関する。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、エステル連結によって生分解性ポリマー主鎖にコンジュゲートした置換アルカン酸非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。

Description

本発明は、一般にポリマー−薬物コンジュゲートに関する。特に本発明は、コンジュゲートした薬物が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であるポリマー−薬物コンジュゲート、ＮＳＡＩＤを対象に送達する方法、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む薬物送達システム、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製する方法、およびポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを備える医療デバイスに関する。
薬物の標的化および制御送達は、現在かなり関心を持たれている分野である。対象への部位特異的薬物送達は、多くの異なる状態の治療にとって非常に望ましい特色である。薬物（複数可）を備えるデバイスを対象（ヒトまたは動物）の体内に埋植することは、薬物（複数可）の有効性および安全性を向上させるのに望ましい場合がある。対象の特定の部位は、有効な薬物送達に対する障壁を克服するために精巧な送達デバイスを必要とし得る。例えば、ある種の部位は、デバイスの適用に対して体積が限られており、デバイスの体積を確実に最低限に抑えるために、高用量担持量を有するデバイスを必要とする。さらにそうしたデバイスは、理想的には、埋植体を設置した後に対象がいかなる不快感も受けないことを保証する材料特性を有するべきである。例えば、荷重支持関節の滑膜内部への固体の埋植体の適用は、関節軟骨を損傷する可能性がある。対象に薬物を送達する一様式は、薬物を特定の位置に輸送／保持するために、ポリマーの使用を必要とする。
そうしたポリマー／薬物送達システムの例は、薬物がポリマーマトリックス中にブレンドされる、ポリマーと薬物の混合物を利用する。しかし、そうした単なる混合剤は、一般に、薬物放出に関する制御が不十分となり、投与の直後に、薬物放出の「バースト作用」が生じることが多い。これは、全用量の急速発射の問題をもたらす可能性があり、薬物が放出される際に、混合剤の物理的特性の著しい変化をもたらす可能性がある。加えて、そうした混合剤は、用量担持能力が限られており、その結果、対象のある種の部位に都合よく投与するには極めて大きなデバイスになる。
ポリマー／薬物送達システムのさらなる例は、主鎖ポリマー鎖の一部として薬物を組み込むために、薬物（複数可）と他のモノマー（またはそれ自体）との重合に基づく。そうしたシステムは、Ｕｈｌｒｉｃｈによって、ＵＳ６，６１３，８０７、ＷＯ２００８／１２８１９３、ＷＯ９４／０４５９３およびＵＳ７，１２２，６１５に記載されている。しかしそうした「重合」薬物も、不活性な中間体を介して薬物放出が生じるので、一般に非効率的な薬物放出になる。さらに、得られたポリマー材料は、一般に物理的特性が非常に悪い。
ポリマー／薬物送達システムのさらに他の例は、いわゆるポリマー−薬物コンジュゲートを形成するために、ポリマーに共有結合している薬物を利用する（Ｒｕｔｈ Ｄｕｎｃａｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３：２、３４７〜３６０を参照されたい）。そうしたポリマー−薬物コンジュゲートは、典型的には、前もって形成したポリマー主鎖に薬物を共有結合させることによって形成される。しかし、そうした共有結合系の合成は、問題を含む可能性がある。特に、立体的および熱力学的制約が、共有結合し得る薬物の量に影響を及ぼす可能性があり、次にこれが、薬物放出に関する制御を低減する可能性がある。さらに、得られるポリマー−薬物コンジュゲート材料を改変して、投与後の快適性を支援できるように、その材料の物理的特性を改変する範囲には制限がある。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は炎症を治療するのに使用される。骨関節症などの多くの疾患については、現行の療法の副作用制限（例えば、慢性の経口的ＮＳＡＩＤに付随する胃腸および心血管の危険性）または有効性制限（例えば、ＮＳＡＩＤの局所使用）のいずれかを克服するために、ＮＳＡＩＤの部位特異的送達が望ましい（Ｓｅｇａｌ，Ｌら、Ｐｒｉｏｒｉｔｙ Ｓｅｔｔｉｎｇｓ ｉｎ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００４）。
したがって、現行のシステムおよび／もしくはその製造方法に付随する１つもしくは複数の不都合もしくは欠点に対処するもしくはそれを改善する新しいポリマーもしくは薬物送達システムを開発するための、またはそうしたシステムおよびその製造方法に対する有用な代替を少なくとも提供するための機会は残っている。
本発明は、生分解性ポリマー主鎖と、アリールエステル基を介して前記ポリマー主鎖に懸垂してコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する。
一態様では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と、前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、そのポリマー主鎖の一部として式（Ｉ）のエステル連結部分を含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）を提供する。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、ｎは１である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の部分は、式（Ｉａ）の構造を有する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよい脂肪族を含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、１である）。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の部分は、式（Ｉｂ）の構造を有する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、ｎが０の場合は、Ｘは結合である）。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの一形態において、Ａｒは５から１２個の環員を含む。いくつかの実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１２アリールである。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ６Ｈ４Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）［ＣＨ２］ｎ−（ｎ＝１から５の場合は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−および−ＮＲａＣ（Ｏ）−であり、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される官能基を含む、置換されていてもよい連結基である。
いくつかの実施形態では、基−Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−は−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの一形態において、式（Ｉ）の部分は、
Figure 2015521631
である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの別の形態では、式（Ｉ）の部分は、
Figure 2015521631
である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、ポリマー主鎖は、ポリエステルポリマー、ポリ酸無水物ポリマー、ポリカーボネートポリマー、ポリアミドポリマー、ポリイミドポリマー、ポリウレタンポリマー、ポリ尿素ポリマー、多糖類、ポリペプチド、それらのコポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、コンジュゲートは、そのポリマー主鎖の一部として式（ＩＩ）の部分を含む：
Figure 2015521631
（式中、
ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−からなる群から独立に選択され、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの一形態において、式（ＩＩ）の部分は、式（ＩＩｃ）の構造を有する。
Figure 2015521631
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの別の形態では、式（ＩＩ）の部分は、式（ＩＩｅ）の構造を有する。
Figure 2015521631
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、独立に、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）からなる群から選択されるポリマーを含む。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、親水性基を含むことができる。そうした実施形態では、ポリマー主鎖を形成する一連の原子の一部として、またはポリマー主鎖に共有結合し、ポリマー主鎖から懸垂したペンダント基の一部として、親水性基をコンジュゲート中に組み込むことができる。ポリマーコンジュゲートは、鎖中親水性基およびペンダント親水性基の組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態では、親水性基は、活性水素基を含む部分を含み、活性水素基は、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、親水性基は、少なくとも１つの活性水素基含有化合物によって提供されるか、その化合物に由来する。活性水素基含有化合物は、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えばヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
一連の実施形態では、親水性基は親水性のポリマーまたはオリゴマーを含む。親水性のポリマーまたはオリゴマーは、少なくとも１つの活性水素基を含むことができ、活性水素基は、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
親水性のポリマーまたはオリゴマーは、活性水素基を含む１つまたは複数のモノマーに由来してもよい。活性水素含有モノマーは、１つまたは複数の適合性官能基のコモノマーと重合して、親水性のポリマーまたはオリゴマーを形成することができる。活性水素含有モノマーは、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性水素基を含むことができる。
いくつかの実施形態では、活性水素含有モノマーは、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えばヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つである。そうした活性水素基含有モノマーは、親水性のポリマーまたはオリゴマーを提供するのに適切な条件下で、ホモ重合してもよいし、適合性官能基のモノマーと共重合してもよい。他の実施形態では、親水性基は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー（例えばポリリジン、ポリグルタミン酸など）、アミノ酸オリゴマー、それらの組み合わせまたはそれらのコポリマーからなる群から選択される、親水性のポリマーまたはオリゴマーを含む。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｄは式（ＩＩＩ）のアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である：
Figure 2015521631
（式中、
Ｅは、置換されていてもよい環系を表し、
Ｊは、結合または官能基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、結合および置換されていてもよい脂肪族からなる群から、それぞれ独立に選択される）。
一形態において、Ｅは、置換されていてもよい脂環式環系および置換されていてもよいアリール環系からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｅは、置換されていてもよい５から１６員環系、置換されていてもよい５から１２員環系、および置換されていてもよい５から６員環系からなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）のＮＳＡＩＤは、式（ＩＩＩａ）の構造を有してもよい：
Figure 2015521631
（式中、
Ｇは、出現する毎に、炭素原子およびヘテロ原子からなる群から独立に選択され、
Figure 2015521631
は任意選択の結合を表し、
Ｒ６は置換基であり、
ｐは置換基の数を表し、０から５の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＪは、式（ＩＩＩ）で定義される通りである）。
式（ＩＩＩａ）では、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２ヒドロカルビルでもよく、ＪおよびＲ３はそれぞれ結合を表してもよい。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの具体的な実施形態では、Ｄは、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラク、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナック、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドＯ−酢酸、ジフルニサル、ゲンチジン酸およびサルサレートからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
特定の実施形態では、Ｄは、ジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
別の態様では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と、前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、式（ＩＶ）：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状基の一部を形成し、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）
のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって得られる、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する。
本発明は、そのポリマー主鎖の一部として式（ＩＩ）：
Figure 2015521631
（式中、
ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−からなる群から独立に選択され、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）
の部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するための方法であって、
式（ＩＶ）：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状基の一部を形成し、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）
のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを、適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合するステップを含む方法も提供する。
一般式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、特に多用途であることが見出され、有利なことに、当技術分野で周知の技法を使用して１つまたは複数の他のモノマーと重合することができる。
発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを形成するために式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと重合されるモノマーは、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと反応するための適合性の化学官能基を含むだけでなく、その反応はまた、生分解性部分を与えるか生じさせる。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの重合を通して、本発明の方法は、有利なことに、高薬物担持量のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを合成するのに使用することができる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、式（ＩＶｂ）：
Figure 2015521631
のものである。
他の実施形態では、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、式（ＩＶｇ）：
Figure 2015521631
のものである。
式（ＩＶ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｇ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、ヒドロキシ、イソシアネート、チオール、無水物、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸ハライドおよびアミンからなる群から独立に選択される官能基である。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれヒドロキシである。
ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、ポリイソシアネート、ポリオール、ポリ酸、ポリエステル、ポリ酸無水物およびポリアミンからなる群から選択される、適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合することができる。
いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーとの重合は、少なくとも１つのコモノマーの存在下で生じる。いくつかの具体的な実施形態では、コモノマーは、少なくとも１つの活性水素基を含む。
いくつかの実施形態では、活性水素基含有モノマーは、複数の活性水素基を含むマクロモノマーである。そうした実施形態では、マクロモノマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマーもしくはアミノ酸オリゴマーからなる群から選択されるポリマーもしくはオリゴマー部分、またはそうしたポリマーもしくはオリゴマー部分の組み合わせもしくはコポリマーを含むことができる。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の水溶性ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含むＮＳＡＩＤ送達システムを提供する。
いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤ送達システムは親水性成分を含む。親水性成分は、（ｉ）ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに組み込まれた少なくとも１つの親水性基、および（ｉｉ）ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合した少なくとも１つの親水性分子からなる群から選択される少なくとも１つによって提供され得る。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合した親水性分子は、親水性低分子量化合物、親水性オリゴマーおよび親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つでもよい。
親水性分子は、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えばヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つによって提供されてもよいし、これらに由来してもよい。
いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤ送達システムは、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合した親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）およびアミノ酸ポリマー、それらの組み合わせおよびそれらのコポリマーからなる群から選択され得る。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、対象の疾患または障害の治療、緩和または治癒において使用することができ、または他の点では、対象の身体的健康を高めるのに使用することができる。
したがって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、それが、対象へのＮＳＡＩＤの投与に適する（すなわちｉｎ ｖｉｖｏでの適用に適する）ように調製することができる。
本発明は、ＮＳＡＩＤを対象に送達する方法であって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象に投与することを含む方法を提供する。その場合、ポリマー−ＮＳＡＩＤ薬剤コンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、当然ながら、対象への投与に適している。
一態様では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、有利なことに、ＮＳＡＩＤを比較的高度に担持させて調製することができる。これは、ある用量のＮＳＡＩＤを送達するために、より少ない材料しか必要とされないであろうことを意味する。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、所望の用量のＮＳＡＩＤを選択した部位に送達する医療デバイスに形成されるのによく適している。
高ＮＳＡＩＤ担持量のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ある用量のＮＳＡＩＤを、投与用量が制限された対象中の部位、例えば眼に送達するのに特に有用であり得る。この特質は、ＮＳＡＩＤの活性と相まって、このコンジュゲートを、眼の状態を治療するための眼用埋植体として使用するのに特に適するようにする。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、骨関節症を治療するために、荷重支持関節にゲルまたは液体の形で送達することができ、または荷重支持関節に投与した後に急速に溶解し得る。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、一つの形態で送達し、投与後すぐに別の形態に転換することができる。例えば、本発明のＮＳＡＩＤ送達システムは、骨関節症を治療するために一旦荷重支持関節に投与されると、次いでゲル（例えば熱硬化性ゲル）を形成する、液体として投与され得る。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、炎症状態を治療するための局所用生成物に組み込むことができる。一実施形態では、コンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、局所的に適用される創傷ドレッシングへの組み込みに適したＮＳＡＩＤ溶離線維を形成するのに使用される。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、物品もしくはデバイスの一部を形成してもよいし、物品もしくはデバイス自体に形成されてもよく、または前もって形成された物品もしくはデバイス上にコーティングとして存在してもよい。物品またはデバイスは、適切には医療デバイスである。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、治療量のＮＳＡＩＤを送達するのに適した埋植体（インプラント）に含まれていてもよい。埋植体は、当技術分野で周知の技法を使用して、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから形成されてもよいし、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含有する材料から形成されてもよい。本発明の一形態では、埋植体は眼用埋植体である。
本発明は、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを含む埋植体も提供する。
本発明は、対象の眼の状態を治療する方法であって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象の眼に投与することを含む方法をさらに提供する。その場合、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、一般に、眼用埋植体の形で提供される。
本発明は、対象の骨関節症を治療する方法であって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象の冒された関節に投与することを含む方法をさらに提供する。その場合、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、一般に、関節内埋植体の形で提供される。本発明の別の形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、局所用生成物に含まれていてもよい。局所用生成物は、対象の皮膚または粘膜に適用するのに適した局所用被覆物でもよい。本発明の実施形態では、局所用被覆物は、対象の創傷に適用するための創傷ドレッシングの形である。
いくつかの実施形態では、局所用被覆物は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから形成されてもよいし、ＮＳＡＩＤ送達システムから形成されてもよい。他の実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、創傷ドレッシングなどの局所用被覆物を製造するための当技術分野で周知の他の材料と組み合わされる。さらに他の実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、前もって形成された局所用被覆物上のコーティングを形成してもよいし、そのコーティングの一部でもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む線維を提供する。線維は、適切にはＮＳＡＩＤ溶出線維である。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む線維は、創傷ドレッシングなどの局所用生成物に組み込むことができる。
本発明の別の形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、液剤として製剤化することができる。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、室温または生理的な温度（例えば、ヒトについては約３７℃）で液体でもよい。液剤は、所望の治療部位への注射による投与に適した形態でもよい。
本発明は、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象に投与するステップを含む、対象の炎症状態を治療または緩和する方法をさらに提供する。
本発明の一形態では、炎症状態は、対象の創傷に付随する。この場合は、方法は、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象の創傷に局所的に適用することを含む。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは、一般に、創傷ドレッシングの形で提供される。
本発明の一形態では、炎症状態は変性障害に付随する。例えば、炎症状態は、骨関節症などの変性関節疾患に付随し得る。
本発明は、対象の骨関節症を治療するための方法であって、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを含む医薬を対象の関節内の接合部に投与するステップを含む方法も提供する。本発明の実施形態では、医薬は注射可能な形態である。
したがって、本発明の別の態様は、対象の骨関節症を治療するための医薬製造における本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムの使用を提供する。本発明の実施形態では、医薬は注射可能な形態である。
本発明は、対象の骨関節症を治療するための方法であって、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを含む医薬を対象の関節内の接合部に投与するステップを含む方法も提供する。本発明の実施形態では、医薬は注射可能な形態である。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよびＮＳＡＩＤ送達システムは、ＮＳＡＩＤを対象に送達するための、有効且つ効率的な手段を提供する。
別の態様では、本発明は、ジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるＮＳＡＩＤを対象に送達する方法であって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを対象に投与することを含む方法を提供する。特定の一実施形態では、本発明は、対象へのジクロフェナクの送達を提供する。
本発明のさらなる態様は、以下の本発明の詳細な説明に示される。
発明の詳細な説明
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、対象の疾患または障害の緩和、治療、治癒または予防において使用することができ、または他の点では、対象の身体的健康を高めるために使用することができる。
したがって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、それが、対象への投与に適する（すなわちｉｎ ｖｉｖｏでの適用に適する）ように調製することができる。用語「対象」は、動物またはヒト対象のいずれかを意味する。一般に、対象はヒト対象である。
本発明は、薬物、特に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を対象に送達する方法であって、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを対象に投与することを含む方法を提供する。
対象へのポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの「投与」は、薬物が放出されるようにコンジュゲートが対象に移されることを意味する。薬物を放出することができるならば、投与様式に特別な制限はない。
「炎症状態」は、炎症反応を示している状態を意味する。炎症反応は、冒された体組織領域における１つまたは複数の以下の徴候を含むことができる：発赤、腫脹、熱、不動および疼痛。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートが、対象の眼の状態を治療するのに使用されることになる場合は、投与は、一般に、前房内、硝子体内、強膜上、結膜下または局所の投与による。「眼の状態」は、眼の炎症および／または疼痛を意味する。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートが、体の炎症状態を治療するのに使用されることになる場合は、投与は局所適用によってもよい。炎症状態は、急性または慢性の炎症であり得る。
炎症状態は、対象の創傷に付随してもよい。炎症状態が対象の創傷に付随する場合は、投与は、一般に局所適用による。「創傷」は、体への身体的傷害を意味する。創傷は、急性、亜急性または慢性の創傷であり得る。場合によっては、傷害は、皮膚または粘膜を破損する、または体の皮膚または粘膜に作られることになる開口を引き起こす、裂傷または他の傷害の結果でもよい。他の場合では、傷害は、皮膚または粘膜を破損しない場合もある。したがって、本発明は、皮膚または粘膜の表面が破損されていても無傷でもよい創傷または炎症状態への、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの局所適用を企図する。
炎症状態は、骨関節症などの変性関節疾患に付随してもよい。炎症状態が対象の変性関節疾患に付随する場合は、投与は一般に関節内投与による。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは粒子形態で提供されてもよく、投与を容易にするために薬理学的に許容可能な担体とブレンドされてもよい。「薬理学的に許容可能な」は、担体がそれ自体で対象への投与に適することを意味する。言い換えれば、対象への担体の投与が、アレルゲン性の応答および病態を含めた許容不可能な毒性をもたらさない。用語「担体」は、投与されるより前にコンジュゲートが含有されるビヒクルを指す。
参考程度ではあるが、当業者は、「薬理学的に許容可能な」を、動物およびより詳細にはヒトにおいて使用するための、連邦または州政府の規制当局によって認可されたもの、または米国薬局方または他の一般に認められた薬局方に収載されるものと考えてもよい。
適切な薬理学的に許容可能な担体は、Ｍａｒｔｉｎ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、（１９９０）に記載されている。
コンジュゲートは、物品もしくはデバイスの一部を形成してもよいし、物品またはデバイスに形成されてもよく、または物品またはデバイス、例えば医療デバイス上にコーティングとして適用されてもよい。「医療デバイス」は、対象の疾患または障害の緩和、治療または予防での使用を意図した任意の物品またはデバイスを意味する。
それらの成分としてコンジュゲートを有する物品またはデバイスは、対象に埋植されてもよい。「埋植される」は、物品またはデバイスが、対象の体に完全にまたは部分的に医学的に導入されるか、対象の天然の開口部に医療行為によって導入され、これが、処置後にそこに留まることが意図されることを意味する。物品またはデバイスが埋植されることになる場合は、好都合には、それを「埋植体」と呼ぶことができる。埋植体は、固体形態でもよいし、液体形態でもよい。
それらの成分としてコンジュゲートを有する物品またはデバイスは、対象に局所的に適用されてもよい。「局所的に適用される」は、体表、例えば対象の皮膚または粘膜の表面への適用を意味する。
一態様では、本発明は、本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む医療デバイスを提供する。
一実施形態では、医療デバイスは埋植体である。埋植体が眼に投与されることになる場合は、好都合には、それを「眼用埋植体」と呼ぶことができる。その場合、眼用埋植体は、一般に前房内、硝子体内、強膜上、結膜下または局所的に、対象に投与される。埋植体が関節に投与されることになる場合は、好都合には、それを「関節内埋植体」と呼ぶことができる。その場合、関節内埋植体は、一般に、対象に関節内投与される。眼用埋植体または関節内埋植体は、固体または液体として投与することができ、生理的媒体中で急速に溶解することができ、生理的媒体と混和性であり得、または生理的媒体内でゲル様状態を形成することができる。
別の実施形態では、医療デバイスは局所用被覆物などの局所用生成物である。局所用被覆物が、創傷の治療または緩和のために創傷に投与されることになる場合は、好都合には、それを「創傷ドレッシング」と呼ぶことができる。その場合、創傷ドレッシングは、一般に局所的に対象に適用される。
物品またはデバイスは、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを単回用量または一連の用量で投与できるようにする方式で作ることができる。
本発明は、ポリマー主鎖およびポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに関する。
本発明は、モノマーにコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むモノマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートにも関する。
本明細書で使用する場合、用語「コンジュゲート」は、モノマーまたはポリマーとＮＳＡＩＤの間の共有結合を介して形成された生成物を指す。したがって、用語「コンジュゲートした」は、モノマーまたはポリマーとＮＳＡＩＤの間の共有結合を介して形成される生成物の状態を指す。本発明によれば、ポリマー主鎖にコンジュゲートしたＮＳＡＩＤは、ポリマー主鎖から懸垂している。懸垂したＮＳＡＩＤは、加水分解による共有結合の崩壊およびＮＳＡＩＤをポリマー主鎖に結合させる連結の分解によって、放出され得る。
一般に、ＮＳＡＩＤは、典型的には疼痛および炎症を抑制するのに使用される薬物の重要な治療クラスである。このクラスに属する薬物は、典型的には、以下の主要な４活性の１つまたは複数を有する：鎮痛（炎症の低減以外の機序によって疼痛を軽減させる）、解熱（上昇した体温を低下させる能力）、抗炎症（炎症を低減させる能力）、および尿酸排泄（例えば、痛風を治療するために、尿酸排出を促進する能力）活性。
ＮＳＡＩＤは、その化学構造によって分類することができる。ＮＳＡＩＤの１つの重要なクラスは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤである。ＮＳＡＩＤのこのクラスのメンバーとしては、インドール酢酸誘導体およびピロール酢酸誘導体などの酢酸誘導体、ならびにプロピオン酸誘導体を挙げることができる。
例えばジクロフェナクは、以下に図示する化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
Figure 2015521631
ジクロフェナクは抗炎症、鎮痛および解熱特性を有する。従来の治療では、ジクロフェナクは筋骨格病の治療および疼痛管理のために使用され、そうした使用のために、局所ゲル剤、ローション剤およびパッチ剤、経口製剤ならびに注射可能な形態中に配合されることが多い。例えば、ジクロフェナクは、眼の手術後の眼部不快感、炎症および腫脹を治療するのに使用することができ、そうした治療のために、典型的には点眼液で投与される。これは、関節炎症および骨関節症に付随する腫脹を治療するのにも使用することができ、そうした治療のために、典型的には局所ゲル剤または経口錠剤として投与される。
例えば、ケトロラクは、以下に図示する化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
Figure 2015521631
ケトロラクは、抗炎症、鎮痛および解熱特性を有する。従来の治療では、ケトロラクは、疼痛および炎症の管理のために使用され、そうした使用のために、局所ゲル剤、ローション剤およびパッチ剤、点眼液、経口製剤ならびに注射可能な形態中に配合されることが多い。例えば、ケトロラクは、眼の手術後の眼部不快感、炎症および腫脹を治療するのに使用することができ、そうした治療のために、典型的には点眼液で投与される。これは、関節炎症および骨関節症に付随する腫脹を治療するのにも使用することができ、そうした治療のために、典型的には関節内注射として投与される。
例えば、インドメタシンは以下に図示する化学構造を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
Figure 2015521631
インドメタシンは、抗炎症、鎮痛および解熱特性を有する。従来の治療では、インドメタシンは、疼痛および炎症の管理のために使用され、そうした使用のために、局所クリーム剤およびパッチ剤、眼ローション薬、経口製剤ならびに注射可能な形態中に配合されることが多い。例えば、インドメタシンは、痛風に付随する不快感、炎症および腫脹を治療するのに使用することができ、そうした治療のために、典型的にはカプセル剤として経口的に投与される。
一態様では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と、アリールエステル基を介して前記ポリマー主鎖に懸垂してコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに関する。
一態様では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、そのポリマー主鎖の一部として式（Ｉ）のエステル連結部分を含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
本明細書で使用する場合、表現「ポリマー主鎖の一部」を形成しているのは、式（Ｉ）の部分が、ポリマー鎖を形成するようにそれぞれ結合する一連の原子の一部であることを意味する。言い換えれば、式（Ｉ）の部分それ自体は、ポリマー主鎖から懸垂していない。とはいえ、式（Ｉ）の部分の基Ｘ、（Ａｒ）ｎ、ＯおよびＤがポリマー主鎖から懸垂していることは理解されよう。
置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、一般に遊離カルボン酸官能基を含む。遊離カルボン酸官能基は、ポリマーへの薬物のコンジュゲーションに対する反応性官能基として働くことができる。ポリマー主鎖に薬物をコンジュゲートさせる際は、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、カルボン酸基を介してポリマーに共有結合する。したがって、ポリマーに連結した薬物部分（本明細書に記載の式ではＤで示される）は、コンジュゲートしたＮＳＡＩＤのカルボン酸残基である。
置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、遊離カルボン酸官能基に加えて他の官能基も含有することができる。例えば、ジクロフェナクは２級アミン基も有し、原理上は、このアミン基を介してポリマーに薬物をコンジュゲートすることができる。しかし、カルボン酸官能基以外の官能基を介するコンジュゲーションは、一般に好ましくない。例えば、ジクロフェナクのアミン基を介するコンジュゲーションは、薬物を著しく鎖中に組み込む可能性があり、次にこれによって、非効率的に薬物が放出されるか、薬物が放出されなくなるであろう。
置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、２つ以上の遊離カルボン酸官能基を含有することもできる。例えば、オルサラジンおよびバルザラジドはそれぞれ、２つの遊離カルボン酸基を含有する。２つ以上の遊離カルボン酸官能基が置換アルカン酸ＮＳＡＩＤ中に存在する場合は、薬物のコンジュゲーションはこれらのカルボン酸基のうちのいずれか一つを介して生じ得る。しかし、他の要因、例えば、モノマーまたはポリマーへのコンジュゲーション部位の周囲の立体的または電子的な要因が、薬物コンジュゲーションに対するカルボン酸官能基の選択に影響する可能性がある。
置換アルカン酸ＮＳＡＩＤ（本明細書では「薬物」とも称する）は、ポリマー主鎖に懸垂してコンジュゲートしている。すなわち、コンジュゲートした薬物はポリマー主鎖の一部を形成しない。懸垂した配置によって、効率的な薬物放出が確実になる。さらに、懸垂することによって、ポリマー主鎖の鎖長を短くすることなく薬物を放出することができる。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは単一の式（Ｉ）の部分を有し得るが、より典型的には、コンジュゲートは複数の式（Ｉ）の部分を含む。複数の式（Ｉ）の部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートでは、Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄおよびｎによって表されるそれぞれの基は、出現する毎に、独立に選択することができ、但しＤは、出現する毎に、アリールエステル基によってポリマー主鎖に連結している。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、アリール基エステルを介して生分解性ポリマー主鎖にコンジュゲートした置換アルカン酸ＮＳＡＩＤを含む。本発明によれば、薬物は、薬物に存在するカルボン酸基を介して、ポリマー主鎖と結合したアリール基に存在する酸素含有置換基に共有結合している。したがって、ポリマー主鎖と結合した(associated)アリール基の酸素原子（「Ｏ」で示される）への薬物部分（「Ｄ」で示される）の連結(linkage)は、Ｄとアリール基の間にエステル連結（エステル結合）をもたらす。
本発明の重要な特色は、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤをコンジュゲートするためにアリールエステル連結を使用することである。さらに以下で論じるように、そうした連結は、薬物化合物をコンジュゲートするために従来技術で使用されてきた他の連結ストラテジーより有効な薬物放出を提供できることが見出された。例えば、一連の実施形態で、アリールエステル連結が薬物放出を遅延させ得ることが見出された。薬物放出の遅延によって、生成物を、療法が必要になるより前のある時点で（例えば外科的介入の前段階として）投与することが可能になる。別の一連の実施形態では、アリールエステル連結は、投与の直後に開始するゼロ次放出のプロファイルを有する薬物放出を提供できることが見出された。本発明の１つの利点は、ゼロ次薬物放出が、一定期間にわたって、例えば少なくとも５日間、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間にわたって持続して生じ得ることである。いくつかの実施形態では、ゼロ次薬物放出は、少なくとも６０日間にわたって生じるように持続し得る。
アリールエステル連結は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに存在する他のエステル部分、例えばポリマー主鎖の分子構造の一部を形成することができるエステル部分などより不安定である場合がある。その結果、アリールエステル連結の切断または加水分解の結果としてのポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの薬物放出は、好ましくは、ポリマー主鎖のエステル部分の生分解の速度より速い速度で生じる。
本明細書に記載の式（Ｉ）に存在する部分「Ｒ」は、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含む。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい脂肪族を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、そのポリマー主鎖の一部として式（Ｉａ）のエステル連結部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよい脂肪族を含み、
Ｘは結合または連結基であり、
Ａｒは置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは１である）。
本明細書で使用する場合、単独または複合語のいずれかで使用される用語「脂肪族」は、部分的または完全に飽和した直鎖または分枝のヒドロカルビルおよび非芳香族環状ヒドロカルビル（非芳香族炭素環式脂肪族および非芳香族複素環式脂肪族を含める）を示す。脂肪族基の例としては、アルカン、アルケン、アルキンおよびシクロアルカンが挙げられる。脂肪族部分は、本明細書に記載の１つまたは複数の任意選択の置換基によって場合により置換されていてもよい。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子の置換されていてもよい脂肪族を含む。式（Ｉａ）のより具体的な例では、Ｒ１は、１から１０個の炭素原子または２から６個の炭素原子の置換されていてもよい脂肪族を含む。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、２から６個の炭素原子または２から３個の炭素原子の置換されていてもよい直鎖または分枝のヒドロカルビルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、４から１２個の環員を含有する、場合により置換されている非芳香族環状ヒドロカルビルでもよい。より具体的な例では、Ｒ１は、５から８個の環員または５から６個の環員を含有する、場合により置換されている非芳香族環状ヒドロカルビルでもよい。
本明細書で使用する場合、用語「環員」は環系の一部を形成する原子を示す。非芳香族環状ヒドロカルビルでは、環原子は、それぞれ、炭素環式脂肪族基を形成するための炭素原子でもよい。
いくつかの実施形態では、脂肪族部分（例えば、直鎖または分枝のヒドロカルビルまたは環状ヒドロカルビル）の炭素原子の１つまたは複数は、ヘテロ原子によって場合により置き換えられていてもよい。１から３個のヘテロ原子が脂肪族部分に存在可能である。存在する場合、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳから選択され得、窒素（Ｎ）の場合には、水素またはＣ１〜４アルキルなどのアルキルによって置換され得る。非芳香族複素環式ヒドロカルビル基の場合には、環原子の１つまたは複数はヘテロ原子である。２つ以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子は、出現する毎に、同じであっても異なっていてもよい。
Ｒ１のいくつかの具体例を以下に図示する：
Figure 2015521631
（式中、ＲｚはＣ１〜６アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）。
さらに以下で論じるように、式（Ｉａ）では、アリールエステル基は、基Ａｒ−Ｏ−Ｄによって表される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいアリールを含む。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、生分解性ポリマー主鎖と前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、そのポリマー主鎖の一部として式（Ｉｂ）のエステル連結部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを提供する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、ｎが０の場合は、Ｘは結合である）。
式（Ｉｂ）の部分のいくつかの実施形態では、ｎは０である。そうした実施形態では、式（Ｉｃ）で図示するように、Ｘは、好ましくは、基−Ｏ−ＤがＲ２に直接的に結合するような結合である：
Figure 2015521631
（式中、Ｒ２およびＤは、式（Ｉｂ）で定義される通りである）。
さらに以下で論じるように、式（Ｉｃ）では、基Ｒ２−Ｏ−Ｄはアリールエステル基を表す。
式（Ｉｂ）の部分の他の実施形態では、ｎは１である。そうした実施形態では、式（Ｉｄ）で図示するように、基−Ｏ−ＤはＡｒに結合する：
Figure 2015521631
（式中、Ｒ２、Ｘ、ＡｒおよびＤは、式（Ｉｂ）で定義される通りである）。
式（Ｉｄ）では、基Ａｒ−Ｏ−Ｄはアリールエステル基を表す。
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）では、Ｒ２は置換されていてもよいアリールを含む。
単独または複合語のいずれかで使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族（炭素環式アリール）環系または複素環式芳香族（複素環式アリール）環系を示す。アリールは、本明細書に記載の１つまたは複数の任意選択の置換基によって場合により置換されていてもよい。
アリールは、適切な数の環員を含むことができる。いくつかの実施形態では、アリールは、５から１２個の環員、５から１０個の環員または５から６個の環員を含む。炭素環式アリール基では、環員はそれぞれ炭素原子である。複素環式アリール基では、環員の１から３個はヘテロ原子である。ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択され得る。２つ以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子は、出現する毎に、同じであっても異なっていてもよい。
適切な炭素環式アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、アズレニルなどからなる群から選択され得る。
適切な複素環式アリールは、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、トリアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゼニル、インドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１２アリール部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル（Ｃ６炭素環式アリール）または置換されていてもよいピリジニル（Ｃ６複素環式アリール）を含む。
いくつかの具体例では、Ｒ２は、以下の構造のうちのいずれか一つを有するアリール部分を含む。
Figure 2015521631
式（Ｉｃ）では、基Ｒ２−Ｏ−Ｄはアリールエステル基を表す。そうした実施形態では、薬物は、カルボン酸官能基を介して、Ｒ２によって表されるアリールの酸素原子含有置換基にコンジュゲートする。置換基の酸素原子（「Ｏ」で示される）への薬物部分（「Ｄ」で示される）のカルボン酸基の連結は、ＤとＲ２の間にエステル連結（エステル結合）をもたらす。したがって、本明細書に記載の式の基Ｒ２−Ｏ−Ｄはエステル連結基であり、Ｒ２はアリールエステル基のアリール部分を形成する。
式（Ｉｃ）の部分のいくつかの具体例としては、以下が挙げられる：
Figure 2015521631
（式中、
Figure 2015521631
は、式（Ｉｃ）の部分がポリマー主鎖の残部に結合している場所を表す）。
本発明の実施形態では、ｎが１の場合は、例えば式（Ｉａ）および（Ｉｄ）において、基Ａｒ−Ｏ−Ｄはアリールエステル基を表す。そうした実施形態では、薬物は、カルボン酸官能基を介して基Ａｒ−Ｏにコンジュゲートしている。薬物は、基Ａｒ−Ｏの酸素原子（「Ｏ」で示される）に共有結合している。したがって、酸素原子への薬物部分（「Ｄ」で示される）の連結は、基ＤとＡｒの間にエステル連結（エステル結合）をもたらす。したがって、本明細書に記載の式の基−Ａｒ−Ｏ−Ｄはエステル連結基であり、Ａｒは、アリールエステル基のアリール部分を形成する。
本明細書に記載の式の基「Ａｒ」は、置換されていてもよいアリール基を表す。置換されていてもよいアリールは、本明細書で定義される基のうちのいずれか一つから選択され得る。Ａｒは、炭素環式芳香族（炭素環式アリール）環系でもよいし、複素環式芳香族（複素環式アリール）環系でもよい。アリールは、本明細書に記載の１つまたは複数の任意選択の置換基によって場合により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、５から１２個の環員、５から１０個の環員または５から６個の環員を含む。環員は、それぞれ（炭素環式アリールの場合のように）炭素原子でもよく、環員の１から３個が、（複素環式アリールの場合のように）Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子でもよい。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、アズレニルなどからなる群から選択される炭素環式アリールでもよい。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、トリアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゼニル、インドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどからなる群から選択される複素環式アリールでもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１２アリールである。いくつかの実施形態では、Ａｒは置換されていてもよいフェニル（Ｃ６炭素環式アリール）である。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、基−Ａｒ−Ｏ−Ｄは、部分「Ｘ」を介して、コンジュゲートのポリマー主鎖に共有結合している。部分Ｘは、結合でもよいし、置換されていてもよい連結基でもよい。
ｎが０の場合は、例えば式（Ｉｃ）において、Ｘは好ましくは結合である。
ｎが１の場合は、例えば式（Ｉａ）および（Ｉｄ）において、Ｘは結合でもよいし、置換されていてもよい連結基でもよい。いくつかの実施形態では、ｎが１の場合は、Ｘは、好ましくは置換されていてもよい連結基である。本明細書に記載の式では、Ｘが結合の場合は、それは、適切には単一の共有結合である。本明細書に記載の式では、Ｘが置換されていてもよい連結基の場合は、それは、適切には二価の置換基である。したがって、Ｘによって表される連結基は、本明細書に記載のように、基Ａｒをポリマー主鎖またはモノマーに結合することができる。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートでは、連結基の使用は、ポリマー主鎖へエステル連結薬物を容易に結合させることができる。これは、立体障害位置でエステル連結薬物を結合する能力を当業者に提供することができ、この結合は、他の方法では、ポリマー主鎖への直接結合によって達成することができない。
連結基の選択によって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖からの基−Ａｒ−Ｏ−Ｄの間隔が決定される。この点で、連結基の使用は、ポリマー主鎖からＤを離す手段を提供することができ、主鎖周囲の立体的な込み合いを低減するのに役立ち得る。
適切な連結基（Ｘ）の例としては、オキシ（−Ｏ−）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル（−Ｃ（Ｏ）−を含める）、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ポリ（アルキレンオキシ）、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アシルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アルキルアリール、アルキルアシル、アルキルカルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルアシルオキシ、アルキルオキシアシルアルキル、アルキルカルボシクリルオキシ、アルキルヘテロシクリルオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルアシルチオ、アルキルカルボシクリルチオ、アルキルヘテロシクリルチオ、アルキルヘテロアリールチオ、アルキルアルケニルアルキル、アルキルアルキニルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルアシルアルキル、アリールアルキルアリール、アリールアルケニルアリール、アリールアルキニルアリール、アリールアシルアリール、アリールアシル、アリールカルボシクリル、アリールヘテロシクリル、アリールヘテロアリール、アルケニルオキシアリール、アルキニルオキシアリール、アリールオキシアリール、アリールアシルオキシ、アリールカルボシクリルオキシ、アリールヘテロシクリルオキシ、アリールヘテロアリールオキシ、アルキルチオアリール、アルケニルチオアリール、アルキニルチオアリール、アリールチオアリール、アリールアシルチオ、アリールカルボシクリルチオ、アリールヘテロシクリルチオ、およびアリールヘテロアリールチオから選択される基の二価形態が挙げられ、存在する場合は、任意のアルキル鎖の少なくとも１つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＯＳｉ（ＯＲａ）２Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲａ）２Ｏ−、−ＯＢ（ＯＲａ）Ｏ−、−Ｂ（ＯＲａ）Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−から独立に選択される二価の基によって置き換えられていてもよく、Ｒａまたは各Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびアシルから独立に選択され得る。Ｒａまたは各Ｒａはまた、水素、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ１〜１８アルケニル、Ｃ１〜１８アルキニル、Ｃ６〜１８アリール、Ｃ３〜１８カルボシクリル、Ｃ３〜１８ヘテロアリール、Ｃ３〜１８ヘテロシクリルおよびＣ７〜１８アリールアルキルから独立に選択され得る。そうした連結基は、本明細書に記載の１つまたは複数の任意選択の置換基で場合により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは置換されていてもよい分枝連結基である。連結基が分枝の場合は、２つ以上の−Ａｒ−Ｏ−Ｄ基は、Ｘを介してポリマー主鎖に結合することができる。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ６Ｈ４Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）［ＣＨ２］ｎ−（ｎ＝１から５の場合は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−および−ＮＲａＣ（Ｏ）−であり、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される官能基を含む、置換されていてもよい連結基である。
適切な連結基のいくつかの具体例としては、−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−；および置換されていてもよい：−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３−Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３−Ｏ−；−Ｏ−Ｒ３−Ｏ−；−Ｏ−Ｒ３−ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−ＮＲａ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３−；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｏ−；および−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｒ３−ＮＲａ−（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素を表し、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）が挙げられる。
適切な連結基のより具体的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３−Ｏ−；−Ｏ−Ｒ３−Ｏ−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ３−Ｏ−；および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｏ−（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素を表す）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１から１２個の炭素原子、例えば１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子、または２もしくは３個の炭素原子を含むことができる。一実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよい直鎖または分枝の脂肪族炭化水素である。別の実施形態では、Ｒ３は置換されていてもよいアリールである。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、基−Ｘ−Ａｒ−Ｏ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５〜６アリール−Ｏ−など）；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ５〜６アリール−Ｏ−など）；−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−（−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ５〜６アリール−Ｏ−など）；およびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ５〜６アリール−Ｏ−など）からなる群から選択される。−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６アリール−Ｏ−がより好ましい。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの一実施形態では、式（Ｉ）の部分は、式（Ｉｅ）の部分である：
Figure 2015521631
（式中、
Figure 2015521631
は、式（Ｉｅ）の部分がポリマー主鎖の残部に結合している場所を表し、
ＲおよびＤは、式（Ｉ）において本明細書で定義される通りである）。
式（Ｉｅ）の部分では、エステル連結薬物部分（−Ｏ−Ｄで示される）は、ポリマー主鎖にアリールを連結する−ＯＣ（Ｏ）−基に対して、アリール環のオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、エステル連結薬物部分（−Ｏ−Ｄで示される）は、ポリマー主鎖にアリールを連結する−ＯＣ（Ｏ）−基に対して、アリール環のオルトまたはパラ位で置換されている。本発明の具体的な実施形態では、エステル連結薬物は、式（Ｉｆ）で示すようにパラ位で置換されている。
Figure 2015521631
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、生分解性ポリマー主鎖を含む。本明細書に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の部分は、生分解性ポリマー主鎖構造の一部を形成する。
本明細書で使用する場合、用語「生分解性ポリマー主鎖」は、「生分解性」の部分を含むポリマー主鎖を指す。生分解性であることによって、その部分は、物理的分解とは対照的に、生物環境（例えば、対象内、または血液、組織などの生物材料と接する）における化学的または酵素的な分解による崩壊（すなわち分子量の低減）を受けやすい。そうした分解は、典型的には、ポリマー主鎖の分子構造の一部を形成する不安定部分の加水分解を介する。言い換えれば、ポリマー主鎖は、加水分解的切断を受けやすい部分を含む。生分解性部分の加水分解速度は、時間と共に変動する可能性があり、または任意の数の外因性または内因性因子（例えば光、熱、放射線、ｐＨ、酵素的または非酵素的切断など）によって活性化され得る。生分解性部分を含むことによって、本発明によるコンジュゲートは、有利なことに、薬物「Ｄ」を、後に残りのコンジュゲート構造物を対象から除去する必要なしに、例えば対象内に放出するのに使用することができる。
「生物組織」などの生物材料に対する本明細書における言及は、ｉｎ ｖｉｖｏ（例えば対象の細胞または組織）およびｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば培養細胞）の細胞または組織を含むことが意図される。
少なくともポリマー主鎖の一部分または一部が生分解性であることが、本発明の要件である。いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の全体が生分解性である。生分解性ポリマー主鎖は、１つまたは複数の生分解性ポリマーを主鎖中に組み込むことによって提供され得る。
生分解性ポリマー主鎖は、ポリエステルポリマー、ポリ酸無水物ポリマー、ポリカーボネートポリマー、ポリアミドポリマー、ポリイミドポリマー、ポリウレタンポリマー、ポリ尿素ポリマー、多糖類、ポリペプチド、それらのコポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含むことができる。
生分解性ポリマー主鎖は、ホモポリマー、コポリマーまたは上記のいずれかのポリマーの組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態では、生分解性ポリマー主鎖は、生分解性ポリマーに加えて少なくとも１つのさらなるポリマー、例えば親水性ポリマーを含むことができる。そうした実施形態では、ポリマー主鎖は、生分解性セグメントおよび親水性セグメントを含むことができる。さらなるポリマー（例えば親水性ポリマー）は、生分解性であっても、そうでなくてもよい。ポリマー主鎖の少なくとも一部分が生分解性ポリマーで構成されることが本発明の要件である。
いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の全体が生分解性である。そうした実施形態では、ポリマー主鎖は、完全に生分解性ポリマーから構成される。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの実施形態では、コンジュゲートは、そのポリマー主鎖の一部として式（ＩＩ）の部分を含む：
Figure 2015521631
（式中、
ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−からなる群から独立に選択され、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
式（ＩＩ）の部分Ｒ、Ｘ、ＡｒおよびＤは、本明細書に記載の部分のうちのいずれかから選択され得る。
本明細書に記載の式（ＩＩ）に存在する部分「Ｙ」は、ＡおよびＢによって表されるポリマー主鎖にＲを結合させ、生分解性部分を介してＡおよびＢに結合している。
本明細書で使用する場合、表現「生分解性部分」は、生理的条件下または生物環境で化学的または酵素的な分解を受けることができる部分を意味することが意図される。そうした化学的または酵素的な分解は、典型的には加水分解による。言い換えれば、生分解性部分は加水分解的切断を受けやすい。
当業者なら、一般的に生理的条件下または生物環境で加水分解的切断を受けやすい部分のタイプを理解するであろう。そうした部分は、アミド、ウレタン（カルバミン酸）、エステル、無水物、尿素およびカーボネートを含むことができる。一実施形態では、Ｙは、エステル部分およびウレタン部分からなる群から選択される生分解性部分を介して、ＡおよびＢに結合することができる。
本明細書で言及する用語「カルバミン酸」および「ウレタン」は、互換的に使用される。当業者なら、用語「カルバミン酸」および「ウレタン」は、それぞれ−ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−部分を指すことを理解するであろう。
式（ＩＩ）の部分では、Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−（ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から、出現する毎に、独立に選択される。いくつかの具体的な実施形態では、出現する毎に、ＹはＯである。
本発明によれば、ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、「生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合している」。これは、−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分においてＹによって表される原子が生分解性部分の一部をそれぞれ形成することを意味する。例えば、ＹがＯの場合は、−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ部分におけるＹは、それぞれ独立に、以下に図示するようにエステルまたはウレタン部分の一部を形成することができる。
Figure 2015521631
一実施形態では、−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−においてＹによって表される原子は、それぞれ独立にエステルまたはウレタン部分の一部を形成する。
当業者なら、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲａ（Ｒａは水素またはＣ１からＣ６アルキルである）を表す場合は、Ｙは、出現する毎に、それぞれ、エステルまたはウレタン部分の一部を形成することもできることを理解するであろう。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、出現する毎に、ＹはＯである。そうした実施形態では、式（ＩＩ）の部分は（ＩＩａ）の構造を有する：
Figure 2015521631
（式（ＩＩａ）のＲは、本明細書に記載のように、置換されていてもよい脂肪族および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される）。
具体的な実施形態では、式（ＩＩａ）の部分は、式（ＩＩｂ）の構造を有する。
Figure 2015521631
式（ＩＩｂ）の基−Ｏ−Ｄは、アリール環のオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の基−Ｏ−Ｄは、アリール環のオルトまたはパラ位で置換されていてもよい。具体的な実施形態では、基−Ｏ−Ｄはパラ置換されて、式（ＩＩｃ）の部分をもたらす。
Figure 2015521631
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｎは０であり、出現する毎に、ＹはＯである。そうした実施形態では、式（ＩＩ）の部分は（ＩＩｄ）の構造を有する。
Figure 2015521631
いくつかの具体的な実施形態では、式（ＩＩｄ）の部分は、式（ＩＩｅ）の構造を有する。
Figure 2015521631
いくつかの具体的な実施形態では、式（ＩＩｄ）の部分は、式（ＩＩｆ）の構造を有する。
Figure 2015521631
理想的には、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、コンジュゲートした薬物がポリマー主鎖に懸垂するように形成される。好ましくは、ポリマー主鎖の一部として、最低限の薬物の組み込みがある。懸垂した配置が好ましく、これは、薬物を組み込んでいる中間体ポリマー主鎖の断片ではなくて、むしろその活性型として薬物が放出されるからである。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは、生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーはＡおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する。本明細書で使用する場合、用語「少なくとも一部」は、Ａおよび／またはＢの少なくとも一部分が生分解性ポリマーで構成されることを示すことが意図される。生分解性ポリマーに加えて、他のタイプのポリマーが、Ａおよび／またはＢに場合により存在してもよい。
ＡおよびＢは、それぞれ生体適合性ポリマー主鎖を表してもよい。
本明細書で使用する場合、「生体適合性ポリマー」は、これが生体組織に対して毒性でないか、少なくとも毒性が最小限である；生体組織傷害を与えないか、少なくとも最小限且つ回復可能な障害を与える；および／または生体組織で免疫反応を引き起こさないか、少なくとも最小限且つ／もしくは制御可能な免疫反応を引き起こすという点において、その無傷な、すなわち合成された状態、およびその分解された状態（すなわちその分解産物）の両方で、生体組織に適合するポリマーを指す。
Ａおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する生分解性ポリマーは、一般に、生分解性部分を介して結合したモノマー単位から形成される。生分解性ポリマーを含む本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、有利なことに、実質的に無毒の残基に生分解することができる。
Ａおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する生分解性ポリマーは、様々な材料から選択することができ、または様々な材料を含むことができる。様々な材料には、ポリウレタン；１種または複数の鎖延長剤（例えばポリエステル）を場合により含むポリウレタン；ポリエステル（例えばＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＨＢ（ポリヒドロキシ酪酸）、ＰＣＬ（ポリカプロラクトン）；ポリアミド；ポリ酸無水物、ポリカーボネート；ポリイミド；およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは、ポリウレタン；ポリエステル；ポリ酸無水物；ポリアミド、およびそれらの組み合わせから選択されるか、これらを含む。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは、上述のポリマーのうちのいずれか一つのコポリマーから選択されるか、これを含む。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢのうちの一つは、本明細書に記載の生分解性ポリマーから選択されるか、これを含む。他の実施形態では、ＡとＢの両方は、本明細書に記載の生分解性ポリマーから選択されるか、これを含む。
いくつかの実施形態では、Ａおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する生分解性ポリマーは、ポリエステルから選択することができるか、ポリエステルを含むことができる。その場合、重合して、ポリエステル、典型的には二酸およびジオールを形成するモノマー単位は、それぞれ、生分解性エステル部分を介して結合する。
いくつかの実施形態では、Ａおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する生分解性ポリマーは、ポリウレタンから選択することができるか、またはポリウレタンを含むことができる。その場合、重合して、ポリウレタン、典型的にはジイソシアネートおよびジオールを形成するモノマー単位は、それぞれ、生分解性ウレタン部分を介して結合する。
いくつかの実施形態では、Ａおよび／またはＢの少なくとも一部を形成する生分解性ポリマーは、ポリウレタンおよびポリエステルのコポリマーから選択することができるか、そのコポリマーを含む。その場合、Ａおよび／またはＢの生分解性ポリマーは、ジイソシアネートをポリエステルマクロ−モノマーまたはマクロマーと重合することによって形成される、ポリ（ウレタン−エステル）でもよいし、ポリ（エステル−ウレタン）でもよい。ポリエステルマクロマーは、（上述のように）生分解性部分を介して結合しているモノマー単位から形成され、ジイソシアネートとのその重合は、生分解性のウレタンまたはエステル部分を介してすべてが結合しているモノマー単位を有するポリ（ウレタン−エステル）を生じさせる。Ａおよび／またはＢの生分解性ポリマーはまた、エステル含有モノマーまたはマクロモノマーをポリウレタンマクロ−モノマーまたはマクロマーと重合することによって形成されるポリ（エステル−ウレタン）でもよい。その場合、ポリウレタンマクロマーは、（上述のように）生分解性部分を介して結合しているモノマー単位から形成され、エステルモノマーまたはマクロモノマーとのその重合は、生分解性のウレタンまたはエステル部分を介してすべてが結合しているモノマー単位を有するポリ（エステル−ウレタン）を生じさせる。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、ポリウレタンとポリエーテルのコポリマーから選択することができるか、それを含むことができる。その場合、Ａおよび／またはＢの生分解性ポリマーは、ジイソシアネートをポリエーテルマクロモノマーまたはマクロマーと重合することによって形成される、ポリ（ウレタン−エーテル）またはポリ（エーテル−ウレタン）でもよい。ポリエーテルマクロマーは、エーテル酸素部分を介して結合しているモノマー単位から形成され、ジイソシアネートとのその重合は、ウレタンまたはエーテル部分を介してすべて結合しているモノマー単位を有するポリ（ウレタン−エーテル）を生じさせる。Ａおよび／またはＢの生分解性ポリマーは、エーテル含有モノマーまたはマクロモノマーをポリウレタンマクロモノマーまたはマクロマーと重合することによって形成されるポリ（エーテル−ウレタン）でもよい。その場合、ポリウレタンマクロマーは、（上述のように）生分解性ウレタン部分を介して結合するモノマー単位から形成され、エーテルモノマーまたはマクロモノマーとのその重合は、ポリ（エーテル−ウレタン）を生じさせる。
本発明の実施形態では、一般式（ＩＩ）の部分は、それぞれ一般式（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）において以下に図示するように、適切なコモノマーと共に、ポリエステルまたはポリウレタンの繰り返し単位を形成することができる：
Figure 2015521631
（式中、Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄおよびｎは本明細書で定義される通りであり、Ｘ１は置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアルキルアリール基でもよく、ポリエステルの各繰り返し単位については、各Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄ、ｎおよびＸ１は、同じであっても異なっていてもよく、但し本明細書で定義される条件に従うものとする）；
Figure 2015521631
（式中、Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄおよびｎは本明細書で定義され、Ｘ１は置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ポリウレタンの各繰り返し単位については、各Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄ、ｎおよびＸ１は、同じであっても異なっていてもよく、但し本明細書で定義される条件に従うものとする）。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、有利なことに、特定の用途（例えば柔軟性、構造強度、薬物の放出速度）に適合させるために、他のモノマーまたは成分を組み込んで適切なポリマー特性を与えるように変えることができる。材料の物理的特性は、例えば本明細書に記載の式でＡおよびＢによって表されるようなポリマー主鎖の組成物を変化させることによって変えることができる。
本発明の一態様では、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、コンジュゲートの親水性を増大させる成分を含むことができる。親水性基を含むことによって、親水性の性質をポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに与えることができる。コンジュゲート中に親水性基を組み込むことは、コンジュゲートした薬物の放出に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、親水性基の存在は、コンジュゲートした薬物の放出を促進することができる。
親水性基は、少なくとも１つの活性水素含有基を含む化合物によって提供され得るか、その化合物に由来し得る。活性水素基含有化合物をコンジュゲート中に組み込むことによって、少なくとも１つの活性水素基を含有する親水性部分が生じ得る。
本明細書で使用する場合、用語「活性水素含有基」は、水素結合相互作用に関与することができる１つまたは複数の水素原子を含む基を指す。活性水素原子を含有する基としては、例えば、ヒドロキシ、アミンおよびカルボン酸が挙げられる。活性水素基を含有する化合物は、単一の活性水素基を含むことができ、それ、それらは、複数の活性水素基を含むことができる。例えば、マクロモノマーに由来する親水性基は、複数の活性水素基を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに存在する親水性基は、少なくとも１つの活性水素基を含む部分を含み、活性水素基は、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
親水性基は、例えば、水性環境との水素結合相互作用を促進することによって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの親水性を増大させることができる。いくつかの実施形態では、親水性基を含むＡおよびＢの少なくとも１つによって、本発明によるコンジュゲートは、有利なことに、効率的な薬物放出を促進するのに役立ち得る。コンジュゲート内のポリマー主鎖は、親水性の性質を示し得る。
「親水性」は、本明細書に記載のセグメント、物質、成分または基が、水に対する親和性を有すること、またはその構造物に水を引きつける基を含有することを意味する。親水性のセグメント、物質、成分または基は、一般に、水に可溶性であるか、水と混和性である。溶解度は、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第４版、２００６などのテキストを参照することにより決定することができる。親水性のセグメント、物質、成分または基は、２０℃で、最大３０ミリリットル（ｍｌ）までの水性溶媒（水）に固体１グラム（ｇ）の溶解度を有し得る。
存在する場合、親水性基は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの少なくとも約１ｍｏｌ％、少なくとも約５ｍｏｌ％、少なくとも約１０ｍｏｌ％、少なくとも約１５ｍｏｌ％または少なくとも２５ｍｏｌ％を構成することができる。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに存在する親水性基のｍｏｌ％は、コンジュゲートを形成するのに使用されるモノマー単位の総モル数に基づいて決定することができる。
ポリマー主鎖の一部として、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは親水性基を含む。いくつかの実施形態では、親水性基は複数の活性水素基を含む。
存在する場合、親水性基を、（ｉ）コンジュゲートのポリマー主鎖部分として、（ｉｉ）ポリマー主鎖に共有結合し、ポリマー主鎖から懸垂しているペンダント基中に、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせで、コンジュゲート中に組み込むことができる。
親水性基は、一般に親水性部分であり、親水性低分子量化合物、親水性モノマー、親水性オリゴマーまたは親水性ポリマーを含むことができるか、それらに由来し得る。
本明細書に記載の分子または化合物との関連で使用される場合、用語「低分子量」は、約３００ダルトン（Ｄａ）以下、約２００ダルトン（Ｄａ）以下および約１００ダルトン（Ｄａ）以下からなる群から選択される分子量を示す。
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートでは、ＡおよびＢの少なくとも１つは親水性基を含むことができる。式（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートでは、Ｘ１は親水性基を含むことができる。親水性基は、別のポリマー、例えば生分解性ポリマーと組み合わせて、Ｘ１、Ａおよび／またはＢ中に存在可能である。生分解性ポリマーとしては、本明細書に記載のポリウレタン、ポリエステル、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（ウレタン−エステル）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは、ポリマー主鎖部分の１部としてコンジュゲートに組み込まれた、少なくとも１つの親水性基を含む。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは、親水性基を含む少なくとも１つのペンダント基を含み、ペンダント基は、ポリマー主鎖に共有結合し、ポリマー主鎖から懸垂している。そうした実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリマー主鎖に結合したペンダント親水性基およびペンダント薬物部分の少なくとも１つを含有する。親水性基は、ペンダント基のすべてまたは一部分を形成することができる。一般に、親水性基を含むペンダント基はまた、ＮＳＡＩＤ薬物を含まないであろう。
いくつかの実施形態では、Ａおよび／またはＢは、ペンダントと鎖内に組み込まれた親水性基との組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態では、親水性基は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー（例えばポリリジン、ポリグルタミン酸など）、アミノ酸オリゴマー、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えばヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせもしくはそれらのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つに由来するか、それらを含む。特定の一形態では、親水性基はポリ（エチレングリコール）を含む。
いくつかの実施形態では、親水性基は、親水性オリゴマーまたはポリマーを含む。オリゴマーは、２から５個のモノマー単位を含有することができるが、ポリマーは、一般に５個より多いモノマー単位を含有する。
親水性基に存在する親水性ポリマーは、約２００から約１５，０００の範囲、好ましくは約２００から約１０，０００の範囲の分子量を有し得る。好ましい実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリ（エチレングリコール）を含む親水性基を含むことができる。ポリ（エチレングリコール）は、好ましくは約２００から約３，０００の範囲の分子量を有する。
一形態において、親水性基は、活性水素基を含む１つまたは複数のモノマーに由来する親水性のポリマーまたはオリゴマーを含むことができる。オリゴマーまたはポリマーは、複数の活性水素基を含むことができ、活性水素基は、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
当業者なら、活性水素含有モノマーは、１つまたは複数の適合性官能性コモノマーと重合して、親水性のポリマーまたはオリゴマーを形成できることを理解するであろう。活性水素含有モノマーは、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性水素基を含むことができる。
いくつかの実施形態では、活性水素含有モノマーは、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えばヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つである。親水性のポリマーまたはオリゴマーは、単一タイプのモノマーから形成されるホモポリマーでもよいし、そうしたモノマーの２つ以上の異なるタイプの組み合わせから形成されるコポリマーでもよい。
いくつかの実施形態では、親水性基は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー（例えばポリリジン、ポリグルタミン酸など）もしくはアミノ酸オリゴマー、またはそうしたポリマーもしくはオリゴマー部分の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択されるオリゴマーまたはポリマー部分を含むマクロモノマーでもよいモノマーに由来する。例えば、マクロモノマーは、ポリ（エチレングリコール）とＰＬＧＡの組み合わせを含むことができる。
オリゴマーまたはポリマー部分を含むマクロモノマーは、複数の活性水素基を含むことができる。マクロモノマーに存在するオリゴマーまたはポリマー部分は、生分解性であっても、そうでなくてもよい。
ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）などのオリゴマーまたはポリマーおよびアミノ酸ポリマー（例えばポリリジン、ポリグルタミン酸など）およびアミノ酸オリゴマーを含む親水性基を、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖に組み込むことは、そうしたオリゴマーおよびポリマーも生分解性部分を介して結合したモノマー単位、例えばエステルおよびアミド部分から形成されるので、有利であり得る。その結果、完全に生分解性のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートがもたらされ得る。そうした完全に生分解性のコンジュゲートは、埋植体で使用するのに特に適し得る。
本発明で用いられるＰＬＧＡは、乳酸およびグリコール酸を様々な比率で含むことができる。グリコール酸に対する乳酸の比率は、１０：９０から９０：１０の範囲でもよい。一般に、ＰＬＧポリマーにおいて乳酸に対してより高い相対量のグリコール酸は、親水性が増大した親水性基をもたらす。
当業者なら、ポリ（エチレングリコール）などのポリマーを含む親水性基が生分解性でない可能性があることを理解するであろう。なぜなら、ポリ（エチレングリコール）のモノマー（すなわちジオール）単位は、生分解性ではないエーテル部分を介して結合しているからである。しかし、そうした基は一般に生体適合性である。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、独立に、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）からなる群から選択されるポリマーを含む。ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）のエーテルまたはエステル成分は、親水性基を表してもよい。
いくつかの実施形態では、エーテル成分は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリ（グリセロールアセテート）からなる群から選択される少なくとも１つを含む。エーテル成分は、約２００から約１５，０００、好ましくは約２００から約１，０００、より好ましくは２００から約３０００の範囲の分子量を有し得る。
いくつかの実施形態では、エステル成分は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。エステル成分は、約２００から約１５，０００、好ましくは約５００から約５，０００の範囲の分子量を有し得る。本発明で用いられるＰＬＧＡは、乳酸およびグリコール酸を様々な比率で含むことができる。グリコール酸に対する乳酸の比率は、１０：９０から９０：１０の範囲でもよい。一般に、ＰＬＧポリマーにおいて乳酸に対してより高い相対量のグリコール酸は、より親水性のポリマーを提供する。
いくつかの実施形態では、ポリ（エステル−エーテル）成分は、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）からなる群から選択される少なくとも１つを含む。ポリ（エステル−エーテル）成分は、約２００から約１５，０００、好ましくは約５００から約５，０００の範囲の分子量を有し得る。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリイソシアネートを用いて形成されたポリウレタンポリマー、ならびに場合により、ヒドロキシ、アミンおよびカルボン酸から選択される複数の活性水素基を含む１つまたは複数のモノマーを含む、生分解性ポリマー主鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、独立に、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）からなる群から選択される生分解性ポリマーを含む。ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）のエーテルまたはエステル成分は、親水性基を表してもよい。
上述のように、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリマー主鎖にコンジュゲートした置換アルカン酸ＮＳＡＩＤを含む。コンジュゲートしたＮＳＡＩＤ薬物部分は、本明細書に記載の式では基「Ｄ」によって表される。Ｄによって表される薬物部分は、放出可能なＮＳＡＩＤ類似体でもよい。
いくつかの実施形態では、Ｄは式（ＩＩＩ）の置換アルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である：
Figure 2015521631
（式中、
Ｅは、置換されていてもよい環系を表し、
Ｊは、結合または官能基からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、結合および置換されていてもよい脂肪族からなる群から、それぞれ独立に選択される）。
「置換アルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基」は、遊離カルボン酸官能基を介する基ＡｒへのＮＳＡＩＤのコンジュゲーション後に形成される薬物残基への言及である。ポリマー主鎖へのＮＳＡＩＤのコンジュゲーションは、アリールエステル連結を介して生じる。したがって、酸残基はコンジュゲーション後のＮＳＡＩＤ分子に由来する。
式（ＩＩＩ）では、部分「Ｅ」は置換されていてもよい環系を表す。いくつかの実施形態では、Ｅは、置換されていてもよい脂環式環系（非芳香族炭素環でもよいし非芳香族複素環でもよい）および置換されていてもよいアリール環系（炭素環式アリールでもよいし複素環式アリールでもよい）からなる群から選択される。適切な環系は、５から１６個の環員、５から１２個の環員または５から６個の環員を含有することができる。
式（ＩＩＩ）では、部分「Ｊ」は、結合または官能基からなる群から選択される。Ｊが結合の場合、それは、適切には単一の共有結合である。Ｊが官能基の場合、Ｊがエステル官能基（−Ｏ（ＣＯ）−）であることが好ましい。
式（ＩＩＩ）では、Ｒ４およびＲ５は、結合および置換されていてもよい脂肪族からなる群から、それぞれ独立に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は置換されていてもよい脂肪族である。適切な脂肪族は、直鎖または分枝のＣ１からＣ３、（好ましくはＣ１からＣ２）ヒドロカルビル（例えばメチレンまたはエチレンヒドロカルビル）であり得る。適切な任意選択の置換基としては、直鎖または分枝のＣ１からＣ３アルキル、好ましくはＣ１アルキル（メチル）を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は置換されていてもよい脂肪族である。適切な脂肪族は、直鎖または分枝のＣ１からＣ３、（好ましくはＣ１からＣ２）ヒドロカルビル（例えばメチレンまたはエチレンヒドロカルビル）であり得る。適切な任意選択の置換基としては、直鎖または分枝のＣ１からＣ３アルキル、好ましくはＣ１アルキル（メチル）を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は結合である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートにコンジュゲートした置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、コンジュゲートから放出可能である。薬物の遊離カルボン酸基を介する薬物のコンジュゲーションの１つの利点は、薬物がその遊離酸形態で放出可能か放出され得ることを意味する。
薬物が「放出可能」であるは、薬物が本明細書に記載の式で定義されるアリールエステル基から放出または切断され得ることを意味する。放出される際に、薬物は生理的に活性であるか、（例えばプロドラッグの場合のように）ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで生理活性型に変換される。コンジュゲートからの薬物放出は、薬物が所望の部位に送達されて治療効果を発揮できるようにする。
薬剤が放出されるためには、アリールエステル基（例えばＲ２−Ｏ−または−Ａｒ−Ｏ−基）におけるＤと酸素原子の間の共有結合が切断される必要がある。Ｄと酸素原子の間の共有結合の切断は、加水分解的に促進され得（すなわち加水分解的切断）、水および酸または塩基の存在下で起こり得る。いくつかの実施形態では、切断は、１種または複数の加水分解酵素または切断プロセスを触媒するもしくは少なくとも支援する他の内在性生体化合物の存在下で起こり得る。エステル結合の加水分解的切断は、カルボン酸およびアルコールを生成する。コンジュゲートした薬物が置換アルカン酸ＮＳＡＩＤの場合は、エステル結合の切断によって、その遊離酸形態で薬物が放出される一方、基Ｒ２または基Ａｒに連結した酸素原子にアルコール（ヒドロキシ）官能基が作られる。
薬物部分（Ｄ）が、ポリマー主鎖の一部を形成する生分解性部分の切断速度と少なくとも等しいかそれより速い速度で、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出されることが好ましい。すなわち、Ｄをポリマー主鎖に連結するアリールエステルまたはヘテロアリールエステル基は、ポリマー主鎖の一部を形成する生分解性部分と同様に不安定であるか、それより不安定であるべきである。したがって、アリールエステルまたはヘテロアリールエステル連結の切断または加水分解の結果としてのポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの薬物放出は、ポリマー主鎖の生分解性部分の浸食速度と少なくとも等しいか、それより速い速度で生じる。具体的な実施形態では、置換されたＮＳＡＩＤ薬物部分（Ｄ）が、ポリマー主鎖の一部を形成する生分解性部分の浸食または分解の速度より速い速度で放出されることが好ましい。
本発明の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、それがポリマー主鎖またはエステル連結基（すなわちＲ２−ＯまたはＡｒ−Ｏ）に由来する残基を含まないように放出される。これは、薬物が、その実質的に元の（すなわちコンジュゲートされる前の）形態で放出され、本質的に、例えば、ポリマー主鎖に由来するオリゴマーまたはポリマーの断片を含まないことを意味する。例えば、Ｙがエステル部分の一部形成する場合は、エステル部分が、薬物部分（Ｄ）をポリマー主鎖にコンジュゲートするアリールエステル連結より不安定でないことが好ましい。このように、コンジュゲートした薬物を、その活性型且つポリマー主鎖に由来する断片を含まない状態で、ポリマーコンジュゲートから放出することができる。
いくつかの実施形態では、Ｄは式（ＩＩＩａ）の構造を有する置換ＮＳＡＩＤの酸残基である：
Figure 2015521631
（式中、
Ｇは、出現する毎に、炭素原子およびヘテロ原子からなる群から独立に選択され、
Figure 2015521631
は任意選択の結合を表し、
Ｒ６は置換基であり、
ｐは置換基の数を表し、０から５の範囲の整数であり、
ｍは０または１であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＪは、式（ＩＩＩ）で定義される通りである）。
式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２ヒドロカルビルであり、ＪおよびＲ５はそれぞれ結合を表す。そうした化合物は、式（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物によって表すことができる：
Figure 2015521631
（式中、Ｇ、Ｒ６、ｐおよびｍは本明細書で定義される通りである）。
当業者なら、種々の置換アルカン酸ＮＳＡＩＤの化学構造を確認することができるであろう。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートによって送達することができる置換されたアルカンＮＳＡＩＤの例を表１に示す。
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
表１に収載されるものなどの置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、酢酸またはプロピオン酸誘導体でもよい。本発明は、薬物をアリールエステル連結にコンジュゲートするアルカン酸基における薬物化合物の構造的類似性の理由から、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤのクラスに一般に適用可能である。したがって、薬物放出に関する本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの性能は、このクラスの薬物範囲にわたって適用可能である。
本明細書で定義される本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの形態では、Ｄは、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラク、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナック、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドＯ−酢酸、ジフルニサル、ゲンチジン酸およびサルサレートからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
特定の実施形態では、Ｄはジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である。
一実施形態では、本発明は、そのポリマー主鎖の一部として一般式（ＩＩ）の部分を含むポリマー−薬物コンジュゲートを提供する：
Figure 2015521631
（式中、
ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−であり、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
Ｄは、一般式（ＩＩＩｄ）の放出可能な薬物であり、
Figure 2015521631
式中、
Figure 2015521631
は、薬物が基−Ａｒ−Ｏに結合している場所を表し、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族である場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールである場合はｎは０または１である）。
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢの少なくとも１つは親水性基を含む。
本発明は、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって得られる、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートにも関する。
本発明は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するための方法であって、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合するステップを含む方法にも関する。
本発明は、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するためのＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートにも関する。
本発明の実施形態では、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは式（ＩＶ）の構造を有する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に末端反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状官能基の一部を形成し、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
一態様によれば、本発明は、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって得られる、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートも提供する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に末端反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状官能基の一部を形成し、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
別の態様によれば、本発明は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するための方法であって、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーと重合するステップを含む方法も提供する：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に末端反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２はＲと一緒になって開環可能な環状官能基の一部を形成し、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートでは、基Ｒ、Ｘ、ＡｒおよびＤは本明細書に記載の基のうちのいずれか一つから選択され得、但し本明細書で定義される条件に従うものとする。
薬物の酸残基は、アリールエステル連結基を介してモノマーにコンジュゲートしている。アリールエステル基（すなわちＲ２−Ｏ−ＤまたはＡｒ−Ｏ−Ｄ基）の例は、本明細書に論じられている。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてもよい脂肪族を含み、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートが式（ＩＶａ）の構造を有するように、ｎは１である：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に末端反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２はＲと一緒になって開環可能な環状官能基の一部を形成し、
Ｒ１は、置換されていてもよい脂肪族を含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基である）。
式（ＩＶａ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの形態では、Ａｒは５から１２個の環員を含む。いくつかの形態では、Ａｒは置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１２アリール（好ましくは置換されていてもよいフェニル）である。
式（ＩＶａ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの実施形態では、基−Ｘ−Ａｒ−Ｏ−は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは式（ＩＶｂ）：
Figure 2015521631
のものである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは式（ＩＶｃ）：
Figure 2015521631
のものである。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｒは、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートが式（ＩＶｄ）の構造を有するように、置換されていてもよいアリールを含む：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に末端反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２はＲと一緒になって開環可能な環状官能基の一部を形成し、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールを含み、
Ｘは、結合または連結基であり、
Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは、０および１から選択される整数であり、
但し、ｎが０の場合は、Ｘは結合である）。
式（ＩＶｄ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの実施形態では、ｎは０である。そうした実施形態では、式（ＩＶｅ）に図示するように、Ｘは、好ましくは、基−Ｏ−Ｄが直接的にＲ２に結合するような結合である：
Figure 2015521631
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２およびＤは、式（ＩＶｄ）で定義される通りである）。
式（ＩＶｄ）の部分の他の実施形態では、ｎは１である。そうした実施形態では、式（ＩＶｆ）に図示するように、基−Ｏ−ＤはＡｒに結合する：
Figure 2015521631
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｘ、ＡｒおよびＤは、式（ＩＶｄ）で定義される通りである）。
式（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）および（ＩＶｆ）では、Ｒ２は置換されていてもよいアリールを含む。
特定の実施形態では、式（ＩＶｄ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは式（ＩＶｇ）：
Figure 2015521631
のものである。
本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの基「Ｙ１」および「Ｙ２」はそれぞれ独立に、末端反応性官能基を表してもよい。
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、ヒドロキシ、イソシアネート、無水物、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸ハライドおよびアミンからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２はそれぞれヒドロキシである。その場合、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、式（ＩＶｈ）の構造を有するジオールである：
Figure 2015521631
（式中、Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄおよびｎは本明細書で定義される通りであり、但し本明細書で定義される条件に従うものとする）。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、以下の実例で示すような構造を有してもよい：
Figure 2015521631
（式中、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立に、置換されていてもよい脂肪族から選択される）。
本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのいくつかの具体的な実施形態を以下に示す：
Figure 2015521631
本発明によるＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを調製するために、当技術分野で周知の技法、機器および試薬を有利なことに使用することができる。例えば、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、当業者に知られている保護基ストラテジーを使用して合成することができる。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを合成するための、保護基ストラテジーを用いる一般的ストラテジーの例を以下のスキーム１に表す：
Figure 2015521631
Figure 2015521631
少なくとも２つのヒドロキシ基を含む多官能性前駆分子に置換ＮＳＡＩＤをコンジュゲートすることによって、様々な「Ｒ」基との式（ＩＶｈ）のジオールＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを調製することができる。ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを形成するのに有用ないくつかの前駆分子の例を以下に示す。
Figure 2015521631
当業者なら、上に示したポリヒドロキシ前駆体に加えて、他のタイプの多官能性前駆分子をＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを形成するのに使用することができることも理解するであろう。例えば、ポリカルボン酸、ポリアミノ、アミノ酸、ヒドロキシアミノまたはヒドロキシ酸前駆分子（上に示したポリヒドロキシ化合物中のヒドロキシ基の１つまたは複数が，アミノ基またはカルボン酸基で置き換えられている）を、本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを調製するのに使用することができる。一例を挙げると、いくつかのポリカルボン酸前駆分子は以下の通りである。
Figure 2015521631
本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを調製するのに使用することができる他の多官能性前駆分子としては、セリンおよびジヒドロキシイソ酪酸が挙げられる。
ポリカルボン酸、ポリアミノ、アミノ酸、ヒドロキシアミノまたはヒドロキシ酸前駆分子は、ジカルボン酸ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート、ジアミノＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート、アミノ酸ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート、アミノアルコールＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートまたはヒドロキシ酸ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを調製するのに使用することができ、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは適合性の化学官能性を含む適切なモノマーと反応して、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを形成することができる。
本明細書で使用される表現「適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマー」は、典型的には、重合プロセスの間、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートに適合し、そのコンジュゲートとの反応を受けることができる１つまたは複数の化学官能基を含むモノマーを指す。
式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、１つまたは複数のコモノマーとホモ重合してもよいし、共重合してもよい。したがって、表現「適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマー」は、モノマーが適合性の化学官能性を有するという条件で、同タイプのモノマーとのまたは１種または複数の異なるタイプのコモノマーとのＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの重合を指す。
ホモ重合は、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートが少なくとも２つの異なる末端反応性官能基を含有する場合に生じ得る。例えば、式（ＩＶ）のＹ１がヒドロキシ基であり、Ｙ２がカルボン酸官能基の場合である。したがって、ヒドロキシとカルボン酸官能基の縮合を介するヒドロキシ酸ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの重合は、エステル連結を有するポリマー主鎖を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを形成する。ウレタン連結を有するポリマー主鎖を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、同様に、ヒドロキシ官能基およびイソシアネート官能基を含むＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのホモ重合によって形成され得る。
式（ＩＶ）の開環ＮＳＡＩＤ−モノマーのホモ重合も、重合反応を適切に開始させた後に生じ得る。
共重合は、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートが同タイプの２つの末端反応性官能基を含有する場合、例えば式（ＩＶ）のＹ１およびＹ２がそれぞれヒドロキシである場合に生じ得る。コポリマーであるポリマー主鎖を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを形成するために、そうしたＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを、Ｙ１およびＹ２と反応することができる適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのコモノマーと重合させる。
共重合は、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーが適切なコモノマーの存在下で開環重合を受けて、コポリマーであるポリマー主鎖を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを形成する場合にさらに生じ得る。この場合は、コモノマーは、開環モノマーであっても、そうでなくてもよい。開環コモノマーは、一般に環状コモノマーである。開環コモノマーは、ラクチド、グリコリドおよび−カプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１つの環状化合物を含むことができる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートのＹ１およびＹ２は、式（ＩＶｈ）で示すような末端ヒドロキシ基を表す。ヒドロキシ基が種々の官能基、例えば、カルバミン酸またはウレタン連結を形成するためのイソシアネート官能性；エステル連結を生成するためのカルボン酸官能性；エステル連結を生成するためのカルボン酸ハライド官能性；エステル交換したエステル連結を生成するエステル官能性；およびエステル連結を生成するための無水物官能性（環状無水物基を含める）と反応することを当業者なら理解するであろう。したがって、表現「適合性の化学官能性」は、イソシアネート、カルボン酸、カルボン酸ハライド、エステル、アミンおよび無水物（環状無水物基を含める）基などの官能性または基を指すことができる。
したがって、本明細書で使用される表現「適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマー」は、典型的には、イソシアネート、カルボン酸、カルボン酸ハライド、エステル（環状のエステルまたはラクトン基を含める）、無水物（環状無水物基を含める）、カーボネート（環状カーボネート基を含める）、アミド（環状のアミドまたはラクチド基を含める）およびアミノ基ならびにそれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の適合性の化学官能基を含むモノマーを指す。そうしたモノマーの例は、ポリイソシアネート、ポリオール、ポリ酸、ポリ酸ハライド、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリアミンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。本発明の実施形態では、適合性官能性を含むモノマーは、ジイソシアネート、二酸、二酸ハライド、ジエステル（特に、ジビニルエステル）および二無水物からなる群から選択される。
例えば、Ｙ１とＹ２の両方がヒドロキシ基である式（ＩＶ）の、ジイソシアネートとの重合はポリウレタンを生成する。そうしたポリウレタンは、典型的には、５０ｍｏｌ％のジオール残基および５０ｍｏｌ％のジイソシアネート残基を含む。式（ＩＶ）の各ジオールモノマーが薬物部分を１つ含む場合は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート中の薬物部分の「担持量」は、５０％と表すことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製する方法であって、式：
Figure 2015521631
のＮＳＡＩＤ−モノマーを、ポリ酸ハライド、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸エステル、ポリカルボン酸無水物、ポリイソシアネート、ポリアミン、環状エステルおよび環状カーボネートからなる群から選択されるモノマーと重合することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、二酸ハライド、ジカルボン酸、ジカルボン酸エステル、特にジビニルエステル、ジカルボン酸無水物、ジイソシアネート、特にヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、アミノ酸ベースのジイソシアネート（リジンジイソシアネートのエステル（例えば、リジンジイソシアネートのエチルエステル（ＥＬＤＩ））およびジバリンジイソシアネート１，３−プロパンジエステル（ＤＶＤＩＰ）など）、ラクトンならびに環状カーボネートからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーと重合させられる。
当業者なら、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）または（ＩＶｈ）（Ｙ１およびＹ２はそれぞれヒドロキシである）のジオールの、ポリイソシアネート、ポリ酸またはポリエステルとの重合はまた、１つまたは複数の他のタイプのポリオール、ラクトンまたはラクチド（例えばポリエステルポリオール）の存在下で起こり得ることも認識するであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のジオールＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、ポリイソシアネートならびにポリ酸、ポリエステルおよびポリエステルポリオールからなる群から選択される少なくとも１つのコモノマーと重合させられる。１つまたは複数の他のタイプのポリオールの構造は、１つまたは複数の薬物部分を含んでもよいし、含まなくてもよい。そのように形成されたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、５０ｍｏｌ％未満の薬物担持量を有してもよいし、有さなくてもよい。例えば、等モル量のポリエステルポリオールおよび２モル当量のジイソシアネートの存在下でジオールＮＳＡＩＤ−モノマーが重合させられる場合は、そのように形成されたポリウレタンは、典型的には、１：１：２の比率で３成分の残基を含む。そうしたコンジュゲートは、本発明によって企図される。そうしたポリマー系は、ポリマーコンジュゲートの物理的特性を改変する有用な手段を提供することができる。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの形成では、本明細書に記載の式のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと適合性の化学官能性を含むモノマーの重合は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに親水性基を組み込むことになるプロセスにおいて生じ得る。親水性基を含むことは、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖構造に親水性の性質を与えるのに役立ち得る。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの調製において、本明細書に記載の式のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと適合性の化学官能性を含むモノマーの重合は、親水性基を与えることができる１種または複数の親水性化合物の存在下で生じる。
親水性化合物は、本明細書に記載の式のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートおよび適合性の化学官能性を含むモノマーからなる群から選択される少なくとも１つと反応して、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート中に親水性基を与えることができる親水性コモノマーでもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するための方法で用いられるコモノマーは、少なくとも１つの活性水素基を含む。
いくつかの実施形態では、適合性の官能性を含むモノマーおよび少なくとも１つの活性水素基を含むモノマーとの本明細書に記載のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの重合は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖に親水性基を組み込むことになる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートは、適合性の官能性を含むモノマーおよびマクロモノマーと重合させられ、これによって、重合は、マクロモノマーに由来する親水性基をポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖中に組み込むこむことになる。親水性基を与えることができるマクロモノマーは本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、マクロモノマーは複数の活性水素基を含む。活性水素基は、ヒドロキシ、アミンおよびカルボン酸基ならびにそれらの組み合わせから選択され得る。
活性水素基および活性水素基を含むモノマーは、本明細書に記載されている。そうしたモノマーは、一般に、式（ＩＶ）のモノマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび適合性の化学官能性を含むモノマーからなる群から選択される少なくとも１つと反応することができる、少なくとも１つの官能基を含有する。すなわち、活性水素基含有モノマーは、式（ＩＶ）のモノマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび／または適合性の化学官能性を含むモノマーと反応することができる。活性水素基含有モノマーは、少なくとも２つの反応性官能基を含有することができる。
いくつかの実施形態では、親水性基を与えるのに適合するモノマー（活性水素基含有モノマーなど）は、ヒドロキシ、イソシアネート、カルボン酸、カルボン酸ハライド、エステル、無水物（環状無水物基を含める）、アミドおよびアミノ基ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの反応性官能基を含み、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートおよび適合性の化学官能性を含むモノマーからなる群から選択される少なくとも１つと反応することができる。
親水性基を与えるのに用いられるモノマー（例えばマクロモノマー）は、一般に前もって形成され、次いで、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するのに使用されるモノマーの混合物に加えられる。
いくつかの実施形態では、親水性基を与えることができるモノマー（活性水素基含有モノマーなど）を、式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート（Ｙ１およびＹ２がそれぞれヒドロキシであるジオールなど）ならびに適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマー（ポリイソシアネート、ポリ酸またはポリエステルポリオールなど）を含むモノマー混合物に加えてもよい。そうした場合、適合性の化学官能性を含むモノマーの官能基と反応して、それによって、親水性基を与えるモノマーが、親水性基をポリマー主鎖の一部としてポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに組み込むことができる少なくとも２つの官能基を含むことが好ましい。
一連の実施形態では、活性水素基含有モノマーの存在下での、式（ＩＶ）のモノマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと適合性の化学官能性を含むモノマーの間の反応は、ポリマー主鎖に親水性基を組み込むことになる。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖に親水性基を組み込むことができ、またはポリマー主鎖に共有結合しているペンダント基に親水性基を組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、式（ＩＶ）のジオールＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート（Ｙ１およびＹ２はそれぞれヒドロキシである）を親水性のポリマーまたはオリゴマー単位および適合性の化学官能性を含む少なくとも２つの末端基を含むコモノマーと重合することによって形成することができる。そうした場合、コモノマーの末端基は、式（ＩＶ）のモノマーのヒドロキシ基と反応することができ、その結果、親水性基としてのポリマーまたはオリゴマー単位が、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖に組み込まれる。
一連の実施形態では、コモノマーのポリマーまたはオリゴマー単位は、少なくとも１つの活性水素基を含み、複数の活性水素基を含むことができる。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのいくつかの実施形態では、ポリマー主鎖は、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）からなる群から選択されるコポリマーを含む。コポリマーのエーテルまたはエステル成分は、ポリマー主鎖に親水性基を与えることができる。
いくつかの実施形態では、活性水素基含有モノマーとしてのポリエーテルポリオール（例えばＰＥＧマクロモノマー）を本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートおよび適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって、エーテル成分をポリマー主鎖に導入することができる。
いくつかの実施形態では、活性水素基含有モノマーとしてのポリエステルポリオールを、本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートおよび適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって、エステル成分をポリマー主鎖に導入することができる。
いくつかの実施形態では、親水性基を与えることができるモノマー（活性水素基含有モノマーなど）は、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの合成の間にｉｎ ｓｉｔｕで重合され得、その結果、親水性のポリマーまたはオリゴマー基が、コンジュゲートのポリマー主鎖に引き続いて組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、式（ＩＶｈ）のジオール、適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマー、および親水性基を与えることができる少なくとも１つのコモノマーを含むモノマー混合物を重合することによって形成することができる。コモノマーは活性水素基含有モノマーでもよい。コモノマーは、一般に、式（ＩＶｈ）のジオールおよび／または適合性の化学官能性を含むモノマーと反応することができる反応性官能基を含む。このように、得られたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートにコモノマーを組み込んで、コンジュゲートのポリマー主鎖中に親水性基を与えることができる。
本発明は、そのポリマー主鎖の一部として一般式（ＩＩ）：
Figure 2015521631
（式中、
ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−からなる群から独立に選択され、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは結合または連結基であり、
Ａｒは置換されていてもよいアリールであり、
Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
ｎは０または１であり、
但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）
の部分を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するための方法であって、
式（ＩＶ）：
Figure 2015521631
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状基の一部を形成し、
Ｒ、Ｘ、Ａｒ、Ｄおよびｎは上記で定義される通りである）
のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーと重合するステップを含む方法も提供する。
一実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリイソシアネート、ポリオール、ポリ酸、ポリエステル、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ酸無水物、ポリアミンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、適合性の化学官能性を含む少なくとも１つのモノマーの存在下で、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）または（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを重合することによって得られる。
一実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリイソシアネート、ならびにポリ酸、ポリエステル、ポリエステルポリオール、ポリエステルヒドロキシ酸およびポリエーテルポリオールからなる群から選択される少なくとも１つの存在下で、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）または（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを重合することによって得られる。
一実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリイソシアネート、ならびにポリエステルポリオール、ポリエステルヒドロキシ酸およびポリエーテルポリオールからなる群から選択される少なくとも１つの存在下で、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）または（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを重合することによって得られる。
ポリイソシアネート、ポリ酸、ポリエステル、ポリエステルポリオール、またはポリエーテルポリオールの存在下での式（（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）または（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの重合は、１種または複数のタイプのヒドロキシ酸の存在下でも起こり得る。この場合は、ヒドロキシ酸は、縮合してヒドロキシおよび／またはカルボン酸末端エステル連結マクロモノマーを形成することができ、これらは、ポリイソシアネート、ポリ酸、ポリエステル、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオールまたは式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）もしくは（ＩＶｈ）のコンジュゲートと反応することができ、ポリマー主鎖に組み込むことができる。ヒドロキシ酸は、ポリイソシアネート、ポリ酸、ポリエステル、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオールまたは式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（ＩＶｇ）もしくは（ＩＶｈ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと直接的に反応可能な場合もある。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するのに使用することができる適切なポリイソシアネートとしては、脂肪族、芳香族および脂環式ポリイソシアネートならびにそれらの組み合わせが挙げられる。具体的なポリイソシアネートは、ｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、２，４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、１，４−ヘキサメチレンジイソシアネート、１，３−シクロヘキサンジイソシアネート、１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ヘキサヒドロ−トルエンジイソシアネートおよびその異性体、イソホロンジイソシアネート、ジシクロ−ヘキシルメタンジイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、２，４’ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、３，３’−ジメトキシ−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、３，３’−ジメチル−ジフェニルプロパン−４，４’−ジイソシアネート、２，４，６−トルエントリイソシアネート、４，４’−ジメチル−ジフェニルメタン−２，２’，５，５’−テトライソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネート、ジバリンジイソシアネート１，３−プロパンジエステル、およびリジンジイソシアネートのアルキルエステル（好ましくはリジンジイソシアネートのエチルエステル）ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましいポリイソシアネートとしては、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネートおよびリジンジイソシアネートのアルキルエステル（好ましくはリジンジイソシアネートのエチルエステル）およびジバリンジイソシアネート１，３−プロパンジエステル（ＤＶＤＩＰ）が挙げられる。
適切なポリ酸は、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、ドデカン二酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ドデシルコハク酸、ナフタレン−２，６−ジカルボン酸、ナフタレン−２，７−ジカルボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸、イタコン酸、マロン酸、メサコン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましいポリ酸としては、マレイン酸およびコハク酸が挙げられる。
適切なポリエステルポリオールは、ポリカプロラクトンジオール（ＰＣＬＤ）、ポリ（ＤＬラクチド）（ＤＬＬＡ）およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
適切なポリエーテルポリオールは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
適切なヒドロキシ酸としては、乳酸およびグリコール酸ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを調製するのに、当技術分野で周知の技法、機器および試薬を有利なことに使用することができる。
例えば、ポリウレタンは、すべての成分を一緒に混合し、発熱が生じるまで待ち、続いて混合物を容器に入れることによって、バッチ式に調製することができる。その後に、混合物を加熱して反応を進めることができる。この手法を採用する場合、混合する成分は、混合する前に、最初に２つの部分に作り分けておくことができる。部分−１は、本発明によるＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート、親水性ポリマー、ならびにポリオール（例えばポリエステルポリオール）、鎖延長剤、発泡剤（例えば水）、触媒および界面活性剤などの１つまたは複数を含むことができる。部分−２は、一般にポリイソシアネートを含む。部分−１または部分−２は、他の添加剤、例えば賦形剤なども含有することができる。
ポリウレタンは、プレポリマーとして調製することもでき、その後に、鎖延長剤と反応させられる。例えば、モル比を適切に調整することにより、上述の部分−１および−２を混合することによってイソシアネート末端プレポリマーを調製することができる。次いで、イソシアネート末端ポリマーを、鎖延長剤／分枝形成分子、例えば短鎖ジオール（例えば１，４−ブタンジオール）またはポリオール（トリオールなど）と反応させることができる。あるいは、モル比を適切に調整することによって、プレポリマーを、それがヒドロキシ末端であるように生成することができる。次いで、このヒドロキシ末端プレポリマーをポリイソシアネートと反応させて、所望のポリウレタンを生成することができる。
コモノマーの選択およびポリマーを生成する手段などの可変要因も、望ましい特性を持つポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの生成を支援し得る。例えば、ＰＬＧＡなどのポリエステルおよびポリ（エチレングリコール）などのポリエーテルの使用は、得られるコンジュゲートの親水性を増大させることができる。加えて、ＰＤＯＯなどのポリ（エステル−エーテル）は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの結晶化度および親水性を増大させることができる。
ポリウレタン形成反応は、バッチケトル（batch kettles）、スタティックミキサー、反応性射出成形機または押出成形機を含めた、様々な異なる機器中で行うことができる。反応プロセスより前にまたはその間に試薬を加熱して、その溶解度を向上させるまたはその反応性を高めることも有利であり得る。反応プロセスは、溶媒中で行うこともできる。
ポリエステルは、加熱し、撹拌し続けながら、すべての成分を一緒に混合することによって、バッチ式に調製することができる。反応の縮合物、例えば水または低分子量アルコール（コモノマーとして酸が使用されるかエステルが使用されるかによる）を、蒸留によって除去することができる。より高分子量のポリエステルを生成するためにさらに反応を促進するには、温度を上げ、真空を適用することができる。
重合速度を高めるために、当業者に周知の重縮合触媒を反応混合物中に含めることができる。
反応は、重合速度を高めるのに役立つ適切な溶媒中で行うこともできる。溶媒は、一般に、縮合物（例えば水または低分子量アルコール）について最小限の溶解度しか持たないように選択される。例えば、反応をトルエン中で行い、トルエン／縮合物混合物を連続的に留去し、縮合物をディーンスタークトラップ中で分離させることができる。
カルボン酸ハライドモノマーを使用してポリエステルを調製する場合は、縮合反応はＨＸ（Ｘはハライドである）の除去によって引き起こされることを当業者なら理解するであろう。例えば、二酸塩化物コモノマーを式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートと反応させる場合は、反応からＨＣｌが遊離する。そうした反応は、反応を進めるために高温の溶液中で行うことができる。遊離した酸ハライドと塩を形成させるために、適切な塩基を加えることも可能である。例えば、過剰量のトリエチルアミンを、１：１モル比の二酸塩化物コモノマーと式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを含有する反応混合物に含めることができる。この反応によって、所望のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよびトリエチル−アミン塩酸塩が得られる。
すべてのそうした重縮合反応に関して、反応で使用するモノマーのモル比および官能性を調整ことによって、得られるポリエステルの分子量、その分枝の程度（モノマー官能性の制御を通して）、およびその末端基の官能性を制御することがある程度可能である。
場合によっては、ポリエステル−ウレタンの生成のためのポリイソシアネートおよびおそらく他の試薬と反応させるための、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリエステルポリオールとして使用することができる、低分子量ポリエステルを生成するのが望ましい場合もある。
ポリ（ウレタン−エステル）は、ジイソシアネートをヒドロキシ末端ポリエステルポリオールマクロマーと重合することによって調製することができる。その場合、ポリエステルポリオールマクロマーは、生分解性エステル部分を介して結合しているモノマー単位から形成され、ジイソシアネートとのその重合は、生分解性のウレタンまたはエステル部分を介してすべてが結合しているモノマー単位を有するポリ（ウレタン−エステル）を生じさせる。適切なポリエステルポリオールは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）であり得る。
ポリ（エステル−ウレタン）は、イソシアネート末端ポリウレタンマクロマーを、エステル含有モノマーまたはマクロモノマーと重合することにより調製することができる。エステル含有マクロモノマーは、２つ以上のヒドロキシ酸の縮合から形成することができる。一形態において、エステル含有モノマーは、２つのヒドロキシ酸のエステル連結した二量体である。適切なヒドロキシ酸としては、乳酸、グリコール酸およびそれらの組み合わせが挙げられる。ポリウレタンマクロマーは、生分解性ウレタン部分を介して結合するモノマー単位から形成され、エステル含有マクロモノマーとのその重合は、生分解性のウレタンまたはエステル部分を介してすべてが結合しているモノマー単位を有するポリ（エステル−ウレタン）を生じさせる。
適切な薬物担持量を有し、機械的特性、生理活性物質の放出速度、成形性などを備えたポリマーコンジュゲートを生成するために、コモノマー／反応条件などの慎重な選択も、所与のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートにとって必要とされ得る。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのポリマー主鎖は、約２５０ダルトンから約６，０００，０００ダルトンの分子量を有し得る。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの分子量は、特定の用途に適合するように選択することができる。創傷で使用するための線維(fibre)形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの場合には、分子量は、好ましくは１０００から２００，０００ダルトンである。骨関節症を治療するための関節内埋植体形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートの場合には、分子量は、好ましくは２００，０００から６，０００，０００ダルトンである。本発明のポリマーは、高薬物担持量を収容し、ある用量の薬物を送達するのに必要とされる材料の量を最小化することもできる。ポリマーの総重量に対して少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％および少なくとも３０重量％からなる群から選択される薬物担持量が、達成され得る。
薬物担持量は、ポリマーを形成するモノマーの総モル数に対するそのｍｏｌ％の点から表すこともできる。一般に、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリマーを形成するモノマーの総モル数に対して、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも３５、少なくとも４５または５０ｍｏｌ％までの薬物を含む。
いくつかの実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリマーを形成するモノマーの総モル数に対して、１０まで、２０まで、３０まで、４０までおよびさらに５０ｍｏｌ％までのコンジュゲートした薬物を含む。
置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出可能である。一般に、薬物放出は加水分解反応を介して生じる。適切な条件下でのアリールエステル連結の加水分解によって、コンジュゲートから置換アルカン酸ＮＳＡＩＤを放出することが可能になる。当業者なら、アリールエステルが加水分解して薬物を放出する適切な条件を決定することができるであろう。
アリールエステル連結の加水分解は、周辺環境のｐＨの影響を受ける可能性がある。例えば、創傷滲出液で見られるような、よりアルカリ性の環境（ｐＨ８．０以上）は、エステル連結の加水分解を促進するのに役立ち、それ故に、薬物放出を促進するのに役立ち得る。
薬物が本発明のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートから放出可能であるにもかかわらず、本発明の目的は、モノマーが重合してポリマーを形成した後に放出される薬物に関してあることが理解されよう。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、制御薬物送達が必要とされる適用において特に有用であることが見出された。したがって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、制御放出薬物送達システムを提供することができる。「制御」放出は、所望の期間にわたってまたは所望の時点で薬物を放出できるようにする方式で、ある用量の薬物の放出が制御されることを意味する。制御放出は、薬物のゼロ次放出でも、一次放出でも、遅延放出でもよい。
いくつかの実施形態では、薬物は、持続性薬物送達システムを提供するようにポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出され得る。「持続性」放出は、長期間にわたって、例えば数日から数週間にわたって、ある用量の薬物が放出されることを意味する。これによって、所望の期間にわたる治療過程中、治療効果を維持することができる。これによって、治療中にコンジュゲートを反復投与する必要性が回避されるので、これは有利であり得る。
他の実施形態では、薬物は、急速放出薬物送達システムを提供するようにポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出され得る。「急速」放出は、比較的短期間にわたって、例えば、２〜３日間にわたって、ある用量の薬物が放出されることを意味する。これによって、急速な初期治療効果を得ることができ、これは、迅速な症状緩和が所望される場合に有利であり得る。いくつかの実施形態では、初期の急速放出の後に、薬物の治療効果を一定期間にわたって維持させることができる、より持続性の薬物放出が続き得る。
他の実施形態では、薬物は、遅延放出薬物送達システムを提供するようにポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出され得る。「遅延」放出は、所望の用量の薬物が一定期間、例えば、数時間、数日間または数週間が経過するまで放出されないことを意味する。遅延放出の後に、より持続性の薬物放出が続き得る。遅延放出は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートが相補的な治療薬との併用療法で使用されることになる場合、有用であり得る。そうした併用療法では、相補的な治療薬は初期の急速治療効果を提供することができ、次いで、これに続いて、コンジュゲートからある用量の薬物がより持続的に放出され得る。遅延放出は、投与の後に一定期間療法を提供するのにも有用であり得る。例えば、遅延放出は、外科的介入後のある時に放出されることになる薬物を提供するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤをコンジュゲートするのにアリールエステルを用いる本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、少なくとも約１μｇ／ｍｇ物質／２４時間のレベルで薬物を放出することができる。本発明の実施形態では、薬物は、少なくとも約５μｇ／ｍｇ物質／２４時間のレベルで放出される。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む薬物送達システムも提供する。薬物送達システムは、本明細書では「ＮＳＡＩＤ送達システム」とも称される。薬物送達システムは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤの対象への投与を容易にすることができる。
薬物送達システムの組成物は、コンジュゲートした薬物の放出に重大な影響を与える可能性がある。いくつかの実施形態では、薬物放出を助長するために、本発明の薬物送達システムは親水性成分を含む。
親水性成分を本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合またはブレンドすることができ、またはコンジュゲートの化学構造の一部として、親水性成分をポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに組み込むことができる。驚いたことに、親水性成分を含むことによって、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの薬物放出が支援され得ることが見出された。
いくつかの実施形態では、親水性成分は、（ｉ）少なくとも１つの親水性基を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート、および（ｉｉ）ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合した少なくとも１つの親水性分子からなる群から選択される少なくとも１つによって提供され得る。薬物送達システムは、（ｉ）と（ｉｉ）の組み合わせを含むこともできる。
一連の実施形態では、親水性成分は、低分子量ジオール（好ましくは、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール）、アミノ酸、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（好ましくはヒドロキシ酪酸）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテートおよびグリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つによって提供されるか、それらに由来する。
いくつかの実施形態では、親水性成分は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つである。本発明のＮＳＡＩＤ送達システムの一形態において、親水性成分はポリ（エチレングリコール）である。
ＮＳＡＩＤ送達システムのいくつかの実施形態では、親水性成分は、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに存在する親水性基によって提供される。親水性基および親水性基を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは本明細書に記載されている。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートが親水性基を含む場合は、ポリマー主鎖構造の一部として、親水性基をコンジュゲート中に組み込むことができ（鎖中親水性基）、または親水性基は、ポリマー主鎖に共有結合し、ポリマー主鎖から懸垂しているペンダント基に存在し得る。ポリマーコンジュゲートは、鎖中親水性基とペンダント親水性基の組み合わせも含むことができる。親水性基は、少なくとも１つの活性水素含有基を含むモノマーによって提供され得るか、またはそのモノマーに由来し得、複数の活性水素基を含むオリゴマーまたはポリマー部分を含むことができる。活性水素基は本明細書に記載されている。そうしたポリマー−薬物コンジュゲートを本発明の薬物送達システムに組み込み、制御薬物放出を提供することができる。
いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の一部としておよび／またはペンダント基中に親水性基を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー（例えばポリリジン、ポリグルタミン酸など）もしくはアミノ酸オリゴマーまたはそうしたポリマーもしくはオリゴマー部分の組み合わせもしくはコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのオリゴマーまたはポリマー部分を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の薬物送達システムは、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合した少なくとも１つの親水性分子を含む。親水性分子は、親水性低分子量化合物、親水性オリゴマーおよび親水性ポリマーからなる群から選択され得る少なくとも１つでもよい。そうした実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、本明細書に記載のような親水性基を含んでもよいし、含まなくてもよい。
親水性低分子量化合物は、約３００ダルトン（Ｄａ）以下、約２００ダルトン（Ｄａ）以下および約１００ダルトン（Ｄａ）以下からなる群から選択される分子量を有し得る。
薬物送達システムが、親水性分子と混合して本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む場合は、親水性分子は、低分子量ジオール（好ましくは、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなど）、アミノ酸、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（好ましくはヒドロキシ酪酸）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテートおよびグリセロールリン酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され得る少なくとも１つでも良い。
一形態において、薬物送達システムは、少なくとも１つの親水性ポリマーまたは親水性オリゴマーと混合して、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む。親水性のポリマーまたはオリゴマーは、低分子量ジオール（好ましくは、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えばグリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなど）、アミノ酸、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（好ましくはヒドロキシ酪酸）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテートおよびグリセロールリン酸ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーに由来してもよい。親水性のポリマーまたはオリゴマーは、単一タイプのモノマー単位を含むことができる。親水性のポリマーまたはオリゴマーは、そうしたモノマーに由来する２つ以上の異なるタイプのモノマー単位の組み合わせを含むコポリマーでもよい。
いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー、それらの組み合わせ、およびそれらのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの親水性ポリマーと混合して、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む。一連の実施形態では、親水性ポリマーはポリ（エチレングリコール）である。
薬物送達システムは、単一タイプの親水性成分を含むことができ、または薬物送達システムは、２つ以上の異なるタイプの親水性成分の組み合わせを含むことができる。例えば、薬物送達システムは、単一タイプの親水性ポリマーまたは２つ以上の異なるタイプの親水性ポリマーの組み合わせを、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合して含むことができる。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合してＮＳＡＩＤ送達システムに組み込まれる親水性ポリマーは、約２００から約１５，０００の範囲、好ましくは約２００から約１０，０００の範囲の分子量を有し得る。好ましい実施形態では、薬物送達システムは、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを、ポリ（エチレングリコール）と混合して含む。ポリ（エチレングリコール）は、好ましくは約２００から約３，０００、より好ましくは約１０００から約３０００の範囲の分子量を有する。
本発明の１つの利点は、アリールエステル連結した置換アルカン酸ＮＳＡＩＤを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと組み合わせた親水性成分の使用が、ポリマーコンジュゲートからの薬物放出を促進するのに役立ち得ることである。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの薬物放出は、ＮＳＡＩＤをポリマー主鎖にコンジュゲートするためにアリールエステル連結を用いないポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと比較して、より有効であると考えられる。
理論に制限されることを望むものではないが、懸垂薬物部分の近くの親水性成分は、アリールエステル連結の近くに水分子を引きつけ、それによって、アリールエステル連結の加水分解を引き起こし、薬物放出をもたらすことによって、薬物放出を容易にするのに役立ち得ると考えられる。
いくつかの実施形態では、親水性成分の割合が高まることによって、薬物放出速度を高めるおよび／または制御することが支援され得る。このように、本発明は、親水性成分の含量または相対的割合を変えることによって薬物放出を制御するためのさらなる方法を提供することができる。例えば、親水性成分の量または相対的割合を変えることによって、意図する適用のためにＮＳＡＩＤ放出の速度を精密に制御することができ得る。
薬物送達システムにおける親水性成分の組成物も、薬物の放出動態に影響する可能性がある。
例えば、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの薬物放出は、ポリマーコンジュゲートがポリ（エチレングリコール）を伴い、ポリ（エチレングリコール）がポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートとの混合剤中に存在するか、それが、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート中に親水性基として組み込まれている場合に、遅延ではなくて、むしろ即時に開始することができ、且つゼロ次の動態を進めることができることが見出された。
いくつかの実施形態では、本発明の薬物送達システムは、投与の直後に開始する実質的にゼロ次の薬物放出を提供することができる。即時放出は、最も早い治療開始を提供する。ゼロ次放出は、確実に時間と共に一定の薬物量を放出するのに役立ち得る。いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、少なくとも５日間、少なくとも１０日間、少なくとも２０日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間の期間にわたって治療有効量の薬物のゼロ次放出を提供する。ゼロ次放出のプロファイルは、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートが生理的媒体に完全に溶解している、または生理的媒体と完全に混和性である場合でさえ達成することができる。
ポリマー−ベースの薬物送達システムからのＮＳＡＩＤのゼロ次放出は、そうした放出動態は、通常、従来のブレンド技術によって観察されないので、驚くべきことである。従来のブレンド技術を用いて調製する薬物送達システムは、適量より多くの薬物が初期に放出される「バースト作用」を被ることが多い。薬物の過剰投薬が起こり得るので、バースト作用は望ましくない場合がある。
他の実施形態では、比較的短期間、典型的には数日にわたって、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムから治療有効量の薬物を放出することができる。いくつかの実施形態では、急速放出は、治療開始後７日以内における利用可能な薬物の５０％を超える放出と考えることができる。
ＮＳＡＩＤの放出を制御する能力は、多くの適用において望ましい。例えば、ある部位は、薬物を投与するための体積が限られており、デバイスまたはシステムの体積を最低限に抑えることができることを確実にするために、高薬物担持量を有するデバイスまたは薬物送達システムを必要とする。限られた体積にもかかわらず、連続的におよび制御された方式で長期間にわたって、部位に薬物を送達できることが望ましい。
ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェンまたはインドメタシンをコンジュゲートしたＮＳＡＩＤとして含む一般式（ＩＶ）のモノマー−薬物コンジュゲートからの薬物放出の研究によって、主要なまたは唯一の薬物として、活性薬物（ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェンまたはインドメタシン）がコンジュゲートから放出されることが示された。
コンジュゲートしたＮＳＡＩＤとしてジクロフェナクを含む一般式（ＩＶ）のモノマー−薬物コンジュゲートからの薬物放出の研究によって、モノマー−薬物コンジュゲートから薬物を放出する加水分解反応の主な副産物が、以下に図示する構造を有するラクタムであることが示された：
Figure 2015521631
したがって、式（Ｉ）のポリマー−薬物コンジュゲートからの薬物（Ｄ）放出において、先に示した上のラクタムのような副産物も形成されることが予想され得る。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究によって、ポリマー−薬物コンジュゲートからごくわずかなラクタムしか放出さないことが見出された。特に、放出される薬物の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満がラクタムの形である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムは、医薬組成物中に配合することができる。その際、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムは、薬理学的に許容可能な担体とブレンドすることができる。「薬理学的に許容可能な」は、担体がそれ自体で対象への投与に適することを意味する。言い換えれば、対象への担体の投与が、アレルゲン性の応答および病態を含めて、許容不可能な毒性をもたらさない。用語「担体」は、投与されるより前にコンジュゲートが含有されるビヒクルを指す。
いくつかの実施形態では、担体は医薬的に許容可能な溶媒である。適切な医薬的に許容可能な溶媒は、水などの水性溶媒でもよい。別の適切な溶媒は、ポリソルベート２０またはポリソルベート４０などの非イオン性界面活性剤である。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび本発明の薬物送達システムは、有利なことに溶媒に可溶性である。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムは、対象への投与に適した形態で調製することができる。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムの形態は、必要とされる適用に適するように調整することができ、例えばコーティング、フィルム、ペレット、線維、ラミネート、発泡体などである。送達システムは、その最も単純な形態では、所望の形状、例えば、ロッドまたはより複雑な形状で提供されるコンジュゲートでもよい。コンジュゲートの生物環境との接触表面積を拡大するために、基体上のコーティングの形で、または物品が多孔性（例えば連続気泡発泡体）を有するようにコンジュゲートを提供することもできる。
異なる物理的構造は異なる質量を有することができ、その結果、本質的に同じポリマー組成物から異なる薬物放出速度をもたらすことができる。
適用に適合させるために、さらに、形態を調整してさらに薬物放出プロファイルを制御するためにポリマー形態を調整することは、薬物の放出プロファイルを制御ための単に組成的およびポリマー構造的な手段を超える、さらなる利点を提供することができる。
本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムまたは本発明によるポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートもしくは薬物送達システムを含有する材料を、物品またはデバイスに形成することができる。物品またはデバイスは、様々な形態で製作することができる。適切には、物品またはデバイスは医療デバイスである。本発明によるポリマー−薬物コンジュゲートは、目的のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ適用のために、コーティングに組み込むか、コーティングにすることもできる。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは本発明の薬物送達システムを含む埋植可能な物品またはデバイスは、望ましくは、物品またはデバイスが埋植された後に対象がいかなる不快感も経験しないことを保証する材料特性を有する。例えば、荷重支持関節の滑膜内部への固体の埋植体の適用は、関節軟骨を損傷する可能性がある。そうした適用では、埋植体は、望ましくは、液体もしくは半固体状態であり得、または投与後に急速に溶解することができ、それでもまだ、ＮＳＡＩＤ送達の制御を提供することができる。
いくつかの実施形態では、医療デバイスは、眼への送達を容易にするように適切に成形され得る。そうしたデバイスの１つは、２０から３０ゲージの針の内腔内に収容することができるロッド状の埋植体である。埋植体の外径は、０．５ｍｍ未満、好ましくは約０．４ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍであろう。埋植体の長さは、必要される用量の薬物を送達するように選択することができる。
生成した埋植体は、固体でも、半固体でも、ゲルでさえもよい。固体の埋植体は、（示差走査熱量測定法で測定した時に）３７℃より高いガラス遷移温度を有する材料を含み、半固体は、２５〜３７℃またはその直下のガラス遷移温度を有するであろう。ゲルは、薬物−ポリマーコンジュゲートまたは薬物送達システムと適切な可塑剤との適切な配合によって形成することができる。あるいは、生成した埋植体は、室温（２５℃）の温度で液体でもよく、投与の直後にゲルを形成してもよく、例えば、室温で液体であるが３７℃でゲルを形成する熱硬化性ゲルである。
ロッド状の埋植体は、いくつかの異なる構造形態であってもよい。第一にロッド状の埋植体は、単にポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから、または適切なポリマー（例えばＰＥＧ、ＰＧＬＡまたは分解性ポリウレタン）とのブレンドとして構成され得る。
別の可能性は、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムを外層または内層のいずれかに組み込むことができる二成分構造物として、ロッド状の埋植体を作ることである。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムの、外層への組み込みは、計量された用量を与えるように行うことができる。さらに、内層の生分解性ポリマーは、針による送達を可能にするように構造的統合性を提供するためであり得る。さらに、内部ポリマーを、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システム層よりも速くまたは遅く分解するように設計することができる。これにより、生分解または埋植の速度を変化させることができる。
いくつかの実施形態では、医療デバイスは適切には局所用生成物である。具体的な実施形態では、局所用生成物は創傷ドレッシングである。創傷ドレッシングは、織物または不織のマットの形でもよい。いくつかの実施形態では、創傷ドレッシングは、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから形成されるかそれを含む線維からなるか、またはその線維を含む。線維ベースの構造物は、次に、不織マットなどに編み込む、織り込む、スパン結合するまたは形成することができる。さらに、バインダー樹脂を用いて、線維構造物を複合構造物に形成することができる。線維は、溶融押出、湿式紡糸によって形成することができ、またはポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを、二成分線維押出、ディップコーティングまたはスプレーコーティングなどによって、線維内にオーバーコートまたは分散させることができる。創傷ドレッシングを形成するための他の適切な手順は、Ｔ．Ｎ．ＹｕｄａｎｏｖａおよびＩ．Ｖ．Ｒｅｓｈｅｔｏｖ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｗｏｕｎｄ Ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ：Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ、２００６、第４０（２）巻、８５〜９２によって説明されている。
上記のロッドまたは線維を生成するための可能な手段としては以下が挙げられる。
適切なダイス型を通す、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含有する薬物送達システム若しくは材料の溶融押出。
適切なダイス型を通す、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと外層または内層を形成する他の材料との二成分同時押出。
後で別のポリマーを用いる、１ポリマーの逐次的オーバーコーティング押出。例えば、ＰＬＧＡのコアポリマー線維は、薬物ポリマーコンジュゲートを含有するポリマーを用いて溶融オーバーコートすることができる。
適切な内部ポリマー担体材料（例えばＰＬＧＡ）を、液体または固体形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムでコートすることも可能である。
いくつかの実施形態では、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから形成されるまたはそれを含む線維を、包帯または他の創傷ケア製品に織り込むことができる。線維を、連続的なフィルムの包帯のさらなる成分として組み込むこともできる。次いで、そうした線維を含む包帯または創傷ケア製品を創傷に適用することができ、それらはそこで、創傷滲出液からの水分を吸収するように働くことができる。吸収した水分は、本発明のコンジュゲートのポリマー主鎖に薬物部分をコンジュゲートするアリールエステル連結の加水分解を惹起することができ、それによって、創傷部位でのＮＳＡＩＤの放出が引き起こされる。したがって本発明は、創傷適用に対して特別な利益を有し得る。
本発明のポリマー−コンジュゲートのポリマー主鎖にＮＳＡＩＤをコンジュゲートするアリールエステル連結の加水分解は、ｐＨの影響を受ける可能性がある、その結果、本発明の１つの利益は、局部的環境のｐＨによってＮＳＡＩＤの放出を制御できることである。創傷滲出液は、一般に、正常な生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）と比較して高いｐＨ（典型的にはｐＨ８．０から９．０）を有する。したがって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムを含む包帯または他の創傷ケア製品の創傷への適用は、創傷が活動性の間、高薬物放出の観点から利益を提供することができる。創傷が治癒するにしたがって、滲出液のｐＨは低下する。その結果、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムは、創傷が活動性の間より多くの薬物量を放出し、創傷が治癒し始めるとより少ない薬物を放出する、創傷応答性の包帯および他の創傷ケア製品を調製するのに使用することができる。
したがって、本発明の別の態様は、対象の創傷を治療するための創傷ケア製品の製造における本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのまたは薬物送達システムの使用を提供する。いくつかの実施形態では、創傷ケア製品は創傷ドレッシングである。創傷ドレッシングの例としては、吸収性創傷ドレッシングおよび発泡体創傷ドレッシングが挙げられる。
本発明は、対象の創傷を治療するための方法であって、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムを含む創傷ケア製品を創傷に適用するステップを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、創傷ケア製品は創傷ドレッシングである。創傷ドレッシングの例としては、吸収性創傷ドレッシングおよび発泡体創傷ドレッシングが挙げられる。
本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムを含む医薬組成物は、骨関節症（ＯＡ）の治療のための医薬組成物中に配合することができる。ＯＡは、体のすべての関節に影響を及ぼすが、特に、膝、股関節部または足首などの荷重支持関節に影響を及ぼす。従来の持続性放出技術によってそうした関節にＮＳＡＩＤを直接的に送達するためには、固体の埋植体の使用が必要になるであろう。軟骨損傷の危険性のために、固体の埋植体を荷重支持関節に投与することができない。本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムは、生理的媒体に可溶性であり、または生理的媒体中でゲル様の状態である物質を形成することができる。その結果、本発明は、可溶性、液体、ゲルまたは半固体のＮＳＡＩＤ−ポリマーコンジュゲートからＮＳＡＩＤの持続性放出を可能にすることによって、従来の治療に付随する１つまたは複数の問題に対処することができる。
したがって、本発明のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよび薬物送達システムは、関節内送達用の組成物中に配合することができる。そうした組成物は、所望の送達部位に注射することができる。適切な組成物は、液体の形でも、注射可能なゲルの形でもよい。
本発明の一形態において、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムは、液剤として製剤化することができる。液剤は、所望の治療部位への注射による投与に適した形態でもよい。液剤は、１％から１００重量％までのポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含むことができる。いくつかの実施形態では、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムは室温を超える温度で液体形態でもよいし、室温で固体且つ生理的な温度（ヒトでは約３７℃）で液体でもよい。したがって、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤは、液体のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートから放出可能である。液体または固体形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、生理的媒体に溶解することができる。
したがって、本発明の別の態様は、対象の骨関節症を治療するための医薬製造における本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートのまたは薬物送達システムの使用を提供する。本発明の実施形態では、医薬は注射可能な形態である。
本発明は、対象の骨関節症を治療するための方法であって、本明細書に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物送達システムを含む医薬を対象の関節内の接合部に投与するステップを含む方法も提供する。本発明の実施形態では、医薬は注射可能な形態である。
本明細書では、「置換されていてもよい」は、基が、（縮合多環式基を形成するように）１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の有機基および無機基（すなわち任意選択の置換基）で置換または縮合されていても、されていなくてもよいことを意味すると解釈される。有機基および無機基としては、下記から選択されるものが挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、アラルキル、アルカリール、アルクヘテロシクリル、アルクヘテロアリール、アルクカルボシクリル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロカルボシクリル、ハロヘテロシクリル、ハロヘテロアリール、ハロアシル、ハロアリアルキル（ｈａｌｏａｒｙａｌｋｙｌ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシカルボシクリル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロアリール、ヒドロキシアシル、ヒドロキシアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルコキシカルボシクリル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロシクリル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシアシル、アルコキシアラルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボシクリルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アシルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロカルボシクリルオキシ、ハロアラルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクリルオキシ、ハロアシルオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアイル（ｎｉｔｒｏｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、ニトロカルボシクリル、ニトロアシル、ニトロアラルキル、アミノ（ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、ヘテロシクルアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｍｉｎｏ）、ヘテロアリールアミノ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミド、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、カルボシクリルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロアリールチオ、アシルチオ、スルホキシド、スルホニル、スルホンアミド、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノカルボシクリル、アミノアリール、アミノヘテロシクリル、アミノヘテロアリール、アミノアシル、アミノアラルキル、チオアルキル、チオアルケニル、チオアルキニル、チオカルボシクリル、チオアリール、チオヘテロシクリル、チオヘテロアリール、チオアシル、チオアラルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキニル、カルボキシカルボシクリル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシアシル、カルボキシアラルキル、カルボキシエステルアルキル、カルボキシエステルアルケニル、カルボキシエステルアルキニル、カルボキシエステルカルボシクリル、カルボキシエステルアリール、カルボキシエステルヘテロシクリル、カルボキシエステルヘテロアリール、カルボキシエステルアシル、カルボキシエステルアラルキル、アミドアルキル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、アミドカルボシクリル、アミドアリール、アミドヘテロシクリル、アミドヘテロアリール、アミドアシル、アミドアラルキル、ホルミルアルキル、ホルミルアルケニル、ホルミルアルキニル、ホルミルカルボシクリル、ホルミルアリール、ホルミルヘテロシクリル、ホルミルヘテロアリール、ホルミルアシル、ホルミルアラルキル、アシルアルキル、アシルアルケニル、アシルアルキニル、アシルカルボシクリル、アシルアリール、アシルヘテロシクリル、アシルヘテロアリール、アシルアシル、アシルアラルキル、スルホキシドアルキル、スルホキシドアルケニル、スルホキシドアルキニル、スルホキシドカルボシクリル、スルホキシドアリール、スルホキシドヘテロシクリル、スルホキシドヘテロアリール、スルホキシドアシル、スルホキシドアラルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアルケニル、スルホニルアルキニル、スルホニルカルボシクリル、スルホニルアリール、スルホニルヘテロシクリル、スルホニルヘテロアリール、スルホニルアシル、スルホニルアラルキル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアルケニル、スルホンアミドアルキニル、スルホンアミドカルボシクリル、スルホンアミドアリール、スルホンアミドヘテロシクリル、スルホンアミドヘテロアリール、スルホンアミドアシル、スルホンアミドアラルキル、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロカルボシクリル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、ニトロヘテロアリール、ニトロアシル、ニトロアラルキル、シアノ、硫酸およびリン酸基。
いくつかの実施形態では、基（例えばＲ基）が、ポリマー鎖で場合により置換されていることが望ましい場合もある。そうしたポリマー鎖の例としては、ポリエステル、ポリウレタンまたはそれらのコポリマーが挙げられる。そうしたポリマー鎖は、それに付加された１種または複数の薬物を有していても、有していなくてもよい。例えば、本明細書に開示される式のＲ基は、ポリマー鎖で置換されていてもよい。当業者なら、したがって、Ｒ基は、本発明の薬物ポリマーコンジュゲート内のポリマー主鎖の分枝形成点を表すことができることを認識するであろう。Ｒがポリマー鎖で置換されている場合は、そのポリマー鎖も、生体侵食性でなければならず、本明細書に記載の非生体侵食性部分と結合するいかなる繰り返し単位も含有してはならない。
好ましい任意選択の置換基としては、以下が挙げられる。前述の反応性官能基または部分、ポリマー鎖およびアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ１〜６アルキル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルなど）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどのＣ１〜６アルコキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシ、フェニル（それ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、フェノキシ（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ベンジルオキシ（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのＣ１〜６アルキル）、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのＣ１〜６アルキル）、アシルアミノ（例えばＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、フェニルアミノ（フェニルそれ自体が、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ニトロ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えばアセチルなどのＣ１〜６アルキル）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えばアセチルオキシなどのＣ１〜６アルキル）、ベンゾイル（フェニル基それ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１〜６アルキル）とのＣＨ２の置き換え、ＣＯ２フェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨフェニル（フェニルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨベンジル（ベンジルそれ自体が、例えば、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、シアノ、ニトロＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよびアミノによってさらに置換されていてもよい）、ＣＯＮＨアルキル（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルアミドなどのＣ１〜６アルキル）ＣＯＮＨジアルキル（例えばＣ１〜６アルキル）アミノアルキル（例えば、ＨＮＣ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキルＨＮ−Ｃ１〜６アルキル−および（Ｃ１〜６アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−）、チオアルキル（例えばＨＳＣ１〜６アルキル−）、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯ２ＣＣ１〜６アルキル−）、カルボキシエステルアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキルＯ２ＣＣ１〜６アルキル−）、アミドアルキル（例えば、Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−、Ｈ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−）、ホルミルアルキル（例えば、ＯＨＣＣ１〜６アルキル−）、アシルアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル（Ｏ）ＣＣ１〜６アルキル−）、ニトロアルキル（例えば、Ｏ２ＮＣ１〜６アルキル−）、スルホキシドアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル−などのＲ３（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル）、スルホニルアルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル−などのＲ３（Ｏ）２ＳＣ１〜６アルキル−）、スルホンアミドアルキル（例えば、２ＨＲＮ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル、Ｈ（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル−）。
本明細書で使用する場合、単独または複合語のいずれかで使用される用語「脂肪族」は、直鎖の飽和および不飽和のヒドロカルビルを示す。脂肪族基の例としては、アルカン、アルケンおよびアルキンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、単独または複合語のいずれかで使用される用語「脂環式」は、環状非芳香族ヒドロカルビルを示す。脂環式基の例はシクロヘキサンである。
本明細書で使用する場合、単独または複合語のいずれかで使用される用語「アルキル」は、直鎖、分枝または環状のアルキル、例えばＣ１〜４０アルキルまたはＣ１〜２０またはＣ１〜１０を示す。直鎖および分枝のアルキルの例としては、以下が挙げられる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｌ，ｌ−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチル−ペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１−２−ペンチルヘプチル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなど。環状アルキルの例としては、単環式または多環式アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが挙げられる。アルキル基が一般に「プロピル」、「ブチル」などとして言及される場合は、これは、必要に応じて、直線、分枝および環状の異性体のうちのいずれかを指すことができることを理解されよう。アルキル基は、本明細書で定義される１つまたは複数の任意選択の置換基によって、場合により置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分枝または環状の炭化水素残基から形成される基を示し、これには、以前に定義されたエチレン性一、二または多価不飽和のアルキルまたはシクロアルキル基、例えばＣ２〜４０アルケニルまたはＣ２〜２０またはＣ２〜１０が含まれる。したがって、アルケニルには、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、プロペニル、ブチレニル、ペンテニル、ヘキサエニル、ヘプタエニル、オクタエニル、ノナエニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル炭化水素基が含まれることが意図される。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニルおよび１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルが挙げられる。アルケニル基は、本明細書で定義される１つまたは複数の任意選択の置換基によって、場合により置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分枝または環状の炭化水素残基から形成される基を示し、これには、以前に定義されたエチレン性一、二または多価不飽和のアルキルまたはシクロアルキル基、例えば、Ｃ２〜４０アルキニルまたはＣ２〜２０またはＣ２〜１０が含まれる。したがって、アルキニルには、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、プロピニル、ブチリニル、ペンチニル、ヘキサイニル、ヘプタイニル、オクタイニル、ノナイニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル炭化水素基が含まれることが意図される。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびブチニル異性体およびペンチニル異性体が挙げられる。アルキニル基は、本明細書で定義される１つまたは複数の任意選択の置換基によって、場合により置換されていてもよい。
アルケニル基は炭素−炭素三重結合を含むことができ、アルキニル基は炭素−炭素二重結合を含むことができる（すなわち、いわゆるエン−インまたはイン−エン基）。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」（または「カルボアリール」）は、芳香族炭化水素環系の単核、多核、コンジュゲートおよび縮合残基のうちのいずれかを示す。アリールの例としては、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、イデニル、アズレニル、クリセニルが挙げられる。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、本明細書で定義される１つまたは複数の任意選択の置換基によって、場合により置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」、「アルケニレン」および「アリーレン」は、それぞれ、本明細書で定義される「アルキル」、「アルケニル」および「アリール」の二価形態を示すことが意図される。
用語「ハロゲン」（「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）を示す。好ましいハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素である。
用語「カルボシクリル」は、非芳香族単環式、多環式、縮合またはコンジュゲート炭化水素残基のうちのいずれか、好ましくはＣ３〜２０（例えばＣ３〜１０またはＣ３〜８）を含む。環は、飽和、例えばシクロアルキルでもよいし、１つまたは複数の二重結合（シクロアルケニル）および／または１つまたは複数の三重結合（シクロアルキニル）を有していてもよい。特に好ましいカルボシクリル部分は、５〜６員または９〜１０員の環系である。適切な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエニル、インダニル、デカリニルおよびインデニルが挙がられる。
単独または複合語で使用する場合の用語「ヘテロシクリル」は、非芳香族残基を与えるように１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている、単環式、多環式、縮合またはコンジュゲート炭化水素残基のうちのいずれか、好ましくはＣ３〜２０（例えばＣ３〜１０またはＣ３〜８）を含む。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳが挙げられる。２つ以上の炭素原子が置き換えられている場合は、これは、２つ以上の同じヘテロ原子によるものでもよいし、異なるヘテロ原子によるものでもよい。ヘテロシクリル基は、飽和でも部分的不飽和でもよく、すなわち１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。特に好ましいヘテロシクリルは、５〜６および９〜１０員のヘテロシクリルである。適切なヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル（ａｚｒｉｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、オキサジニル、チアジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、トリオキサニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリチアニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、インデニル、インダニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、４Ｈ−キノラジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ピラニルおよびジヒドロピラニルを挙げることができる。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族残基を与えるように１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられている、単環式、多環式、縮合またはコンジュゲート炭化水素残基のうちのいずれかを含む。好ましいヘテロアリールは、３〜２０個、例えば３〜１０個の環原子を有する。特に好ましいヘテロアリールは５〜６および９〜１０員の二環式環系である。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＳｅ、特にＯ、ＮおよびＳが挙げられる。２つ以上の炭素原子が置き換えられている場合は、これは、２つ以上の同じヘテロ原子によるものでもよいし、異なるヘテロ原子によるものでもよい。ヘテロアリール基の適切な例としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、１，５−ナフチリジニル、キノザリニル（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアルゾリル（ｏｘａｄｉａｌｚｏｌｙｌ）、オキサトリアゾリル、トリアジニルおよびフラザニルを挙げることができる。
単独または複合語のいずれかでの用語「アシル」は、作用剤Ｃ＝Ｏ（カルボン酸、エステルまたはアミドではない）を含有する基を示す。好ましいアシルとしては、Ｒｘが水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル残基であるＣ（Ｏ）−Ｒｘが挙げられる。アシルの例としては、ホルミル、直鎖または分枝アルカノイル（例えばＣ１〜２０）、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイル；シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル；アロイル、例えばベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル；アラルカノイル、例えばフェニルアルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル）およびナフチルアルカノイル（例えばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル］；アラルケノイル、例えばフェニルアルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイルおよびフェニルヘキセノイルおよびナフチルアルケノイル（例えばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルおよびナフチルペンテノイル）；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチルおよびフェノキシプロピオニル；アリールチオカルバモイル、例えばフェニルチオカルバモイル；アリールグリオキシロイル、例えばフェニルグリオキシロイルおよびナフチルグリオキシロイル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル；複素環式カルボニル；複素環式アルカノイル、例えばチエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチルおよびテトラゾリルアセチル；複素環式アルケノイル、例えば複素環式プロペノイル、複素環式ブテノイル、複素環式ペンテノイルおよび複素環式ヘキセノイル；および複素環式グリオキシロイル、例えばチアゾリルグリオキシロイルおよびチエニルグリオキシロイルが挙げられる。Ｒｘ残基は、本明細書に記載のように場合により置換されていてもよい。
単独または複合語のいずれかでの用語「スルホキシド」は、Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリルおよびアラルキルから選択される基−Ｓ（Ｏ）Ｒｙを指す。好ましいＲｙの例としては、Ｃ１〜２０アルキル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。
単独または複合語での用語「スルホニル」は、Ｒｙが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリルおよびアラルキルから選択される基Ｓ（Ｏ）２−Ｒｙを指す。好ましいＲｙの例としては、Ｃ１〜２０アルキル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。
単独または複合語での用語「スルホンアミド」は、各Ｒｙが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリルおよびアラルキルから独立に選択される基Ｓ（Ｏ）ＮＲｙＲｙを指す。好ましいＲｙの例としては、Ｃ１〜２０アルキル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。好ましい実施形態では、少なくとも１つのＲｙは水素である。別の形態では、Ｒｙは両方とも水素である。
用語「アミノ」は、当技術分野で理解されているその最も広い意味において本明細書で使用され、ＲＡおよびＲＢが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルおよびアシルから独立に選択される任意のものであり得る式ＮＲＡＲＢの基を含む。ＲＡおよびＲＢは、それらが結合している窒素と共に、単環式または多環式環系、例えば３〜１０員環、特に５〜６および９〜１０員の系を形成することもできる。「アミノ」の例としては、ＮＨ２、ＮＨアルキル（例えばＣ１〜２０アルキル）、ＮＨアリール（例えばＮＨフェニル）、ＮＨアラルキル（例えばＮＨベンジル）、ＮＨアシル（例えばＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）フェニル）、Ｎアルキルアルキル（各アルキル、例えばＣ１〜２０は同じであっても異なっていてもよい）、および場合により１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子（例えばＯ、ＮおよびＳ）を含有する、５または６員環が挙げられる。
用語「アミド」は、当技術分野で理解されているその最も広い意味において本明細書で使用され、ＲＡおよびＲＢが上記で定義される通りである式Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢを有する基を含む。アミドの例としては、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル（例えばＣ１〜２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール（例えばＣ（Ｏ）ＮＨフェニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨアラルキル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨベンジル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨアシル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル（各アルキル、例えばＣ１〜２０は同じであっても異なっていてもよい）、および場合により１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子（例えばＯ、ＮおよびＳ）を含有する、５または６員環が挙げられる。
用語「カルボキシエステル」は、当技術分野で理解されているその最も広い意味において本明細書で使用され、Ｒｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルおよびアシルを含む群から選択され得る、式ＣＯ２Ｒｚを有する基を含む。カルボキシエステルの例としては、ＣＯ２Ｃ１〜２０アルキル、ＣＯ２アリール（例えばＣＯ２フェニル）、ＣＯ２アラルキル（例えばＣＯ２ベンジル）が挙げられる。
その最も広い意味において本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、環状有機基のメンバーであり得る、炭素原子以外の任意の原子を指す。ヘテロ原子の特定例としては、窒素、酸素、硫黄、亜リン酸、硼素、硅素、セレンおよびテルル、より詳細には、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。
本発明の化合物（モノマーおよびポリマーを含める）は、１種または複数の立体異性型（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得ることが理解されよう。本発明は、その範囲内に、単離された（例えばエナンチオマーの単離において）または組み合わせた（ラセミ混合物を含める）これらの立体異性型のすべてを含む。
以下の非限定例および図を参照して、これから本発明を説明する。
本発明の好ましい実施形態を、添付図面を参照して、例示としてのみ、本明細書で説明する。
本発明の実施形態に従ったアリールエステルと親水性基を介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからと、アルキルエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＩＡＤを含む比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからとの、経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ）を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従ったアリールエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからと、比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからとの、経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従った様々なエステル成分を含むポリマー主鎖を有するポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの、経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 図４（ａ）は、本発明の実施形態に従った様々な量のポリ（エチレングリコール）を伴うポリマー主鎖を有するポリマー−ＮＳＡＩＤからの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 図４（ｂ）は、コンジュゲートにおけるポリ（エチレングリコール）のモル％に対する薬物放出速度を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従ったリジンジイソシアネートのエチルエステル（ＥＬＤＩ）を用いて形成されたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従ったヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を用いて形成されたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従ったアリールエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの経時的なＮＳＡＩＤイブプロフェンの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従ったポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからとＮＳＡＩＤ薬物送達システムからとの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従った様々なアリールエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態に従った様々なＲ基を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。 図１１（ａ）は、本発明の実施形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの様々なＮＳＡＩＤの累積放出を説明するグラフである。 図１１（ｂ）は、（ａ）に示されるグラフの展開されたセクションである。 比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからと本発明の実施形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからとの、経時的なＮＳＡＩＤイブプロフェンの累積放出を説明するグラフである。 本発明の実施形態のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの様々なｐＨに対する経時的なＮＳＡＩＤジクロフェナクの累積放出を説明するグラフである。
以下の実施例は、本発明の範囲を説明すること、ならびに再現および比較を可能にすることを意図するものである。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することは何ら意図していない。
自動化フラッシュクロマトグラフィーは、次の溶媒：ＥｔＯＡｃ、石油スピリット（Ｐｅｔ．Ｓｐｉｒｉｔ）、ＤＣＭまたはＭｅＯＨ、の１つまたは２つの組み合わせを使用して、シリカゲルＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ２００で行った。
実験手順：
手順１：ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順
カルボン酸（１．０当量）の無水ＤＣＭ撹拌懸濁液に、ＨＢＴＵ（約１．２当量）、アルコール／グリセリン誘導体（約１．６当量）およびトリエチルアミン（約４．３当量）を連続的に加える。混合物を、光を遮断しながら室温で３日間または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで０．１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄する。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させる。
手順２：脱アセチル化のための一般的手順
酢酸アンモニウム（約８当量）を、酢酸誘導体（１．０当量）の７５％メタノール水溶液に添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させる。
手順３：ＤＣＣカップリングのための一般的手順
カルボン酸（１．０当量）と４−ジメチルアミノピリジン（約０．０５当量）とアルコール／グリセリン誘導体（約１．０当量）との混合物の無水ＤＣＭに、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（約１．２５当量）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下して加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ゆっくりと室温に温め、１６時間または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物をセライトの薄床に通し、副生成物ＤＣＵを除去する。溶媒を減圧下で除去する。
手順４：ＢＯＰ−Ｃｌカップリングのための一般的手順
カルボン酸（１．０当量）の無水ＤＣＭ撹拌懸濁物に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）（約１．０２当量）、アルコール／グリセリン誘導体（約１．０６当量）およびトリエチルアミン（約２．０当量）を連続的に加える。混合物を、室温で１６時間または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水およびブラインで洗浄する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥させる。
手順５：ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順
ａ）ベンジリデンアセタール／アセトニド保護誘導体（約１ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、４０℃または８０℃で反応が完了するまで撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共蒸発し、真空下で乾燥する。
ｂ）ベンジリデンアセタールアセトニド保護誘導体（約１ｍｍｏｌ）を、水素化触媒（１０％ｗ／ｗパラジウム炭素）を含有する酢酸エチルに溶解し、１気圧の水素（バルーン）下で、１６時間室温または反応が完了するまで水素化する。反応混合物をセライトの薄床に通し、濃縮し、真空下で乾燥させる。
中間体の調製
中間体Ａ：２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2015521631
ａ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸（１．０８１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、トルエン：ＴＨＦの５：１混合物（５０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．６５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。４−アセトキシ安息香酸を定量的収率で白色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2015521631
ｂ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、４−アセトキシ安息香酸（５．２４５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１５．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１．５００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、および１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（６．３０５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を使用して行った。粗混合物をシリカゲルの薄層に通し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−アセトキシベンゾエートを７７％収率で白色固形物として得た。
Figure 2015521631
ｃ）脱アセチル化のための一般的手順（手順２）を、酢酸アンモニウム（１３．８０６ｇ、１７９．２ｍｍｏｌ）、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−アセトキシベンゾエート（７．６３５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の７５％メタノール水溶液（２５０ｍＬ）を使用して行った。ＤＣＭからの再結晶、および真空下での乾燥により、標題化合物（中間体Ａ）を７５％収率で白色粉末として得た。
Figure 2015521631
中間体Ｂ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2015521631
ａ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、４−アセトキシ安息香酸（４．５０１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、（±）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（ソルケタール、３．３０４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．１１ｇ、１３．９１ｍｌ、１００．０ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（９．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭを使用して行った。粗混合物を、３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルの薄層に通し、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−アセトキシベンゾエートを、３７％収率（２．７０６ｇ）で淡黄色の油として得た。
Figure 2015521631
ｂ）脱アセチル化のための一般的手順（手順２）を、酢酸アンモニウム（０．５９９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−アセトキシベンゾエート（２．１６４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の８０％メタノール水溶液を使用して行った。標題化合物（中間体Ｂ）を定量的収率（１．９６ｇ）で白色固形物として得た。
Figure 2015521631
中間体Ｃ：（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2015521631
ａ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、４−アセトキシ安息香酸（３．０３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（Ｗｉｌｌｉａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００８、４９、２０９１の方法に従って調製）（３．４９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルの薄層に通した。０％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット(Pet. Spirit)勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製後、（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−アセトキシベンゾエート（７８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＩＲν極大（ｃｍ−１）：２９６４、２８５５、１７５９、１７１９、１６０４、１５０６、１４６８、１２７１、１１９４、１１６１、１０９８、１０１５、９１４、７６０、７００。
Figure 2015521631
ｂ）脱アセチル化のための一般的手順（手順２）を、酢酸アンモニウム（３５５ｍｍｇ、５０．１ｍｍｏｌ）および（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−アセトキシベンゾエート（３４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、７５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中、室温で６４．５時間使用して行った。標題化合物（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｃ）を９３％の収率（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で白色固形物として得て、さらに精製は行わなかった。
Figure 2015521631
ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートの合成：
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（ＤＣＦ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（４．１５２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．７１３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ａ）（４．２３９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭを使用して行った。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として）によって精製し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエートを６２％収率で白色固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３８８、３３６１、２８５７、１７２０、１４５３、１２７５、１２３１、１１６２、１０８１、１０１３、７６７、７４２。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ｂ）を、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（３．２０６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．３０１ｇ）の酢酸エチル（５５ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、シリカゲルの薄層（５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／クロロホルムを溶離剤として）に通して、標題化合物１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（ＤＣＦ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）を収率６７％でオフホワイト色固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３５４１、３３２６、２９８１、１７４１、１７０３、１５０４、１４５３、１３０２、１２３０、１１２１、７５０。
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエート（ＩＢＰ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、イブプロフェン（３．６７ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）、ＤＣＣ（４．７７ｇ、０．０２３１ｍｏｌ）、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ａ）（５．５３ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３２４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として）を介して精製し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエートを７１％収率（５．９８ｇ）で白色固形物として得た。
Figure 2015521631
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエート（３．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（１００ｍＬ）を８０℃で１６時間使用して行った。標題化合物１，３−ジヒドロキシプロパン２−イル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエート（ＩＢＰ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）を９１％収率（２．３１ｇ）で透明の油として得た。
Figure 2015521631
２，３−ジヒドロキシプロピル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエート（ＩＢＰ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＢＯＰ−Ｃｌカップリングのための一般的手順（手順４）を、イブプロフェン（０．４０２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ）（０．５２２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．５１８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、０．４０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、０％〜４０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエートを透明無色の油として７５％の収率で得た。
Figure 2015521631
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−４−（（２−（４−イソブチルフェニル）プロパノイル）オキシ）ベンゾエート（０．２５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を使用して行った。混合物を、４０℃で４時間加熱した。粗混合物を、２５％〜１００％ＥｔＯＡｃを使用する石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物を７３％収率（０．１６６ｇ）で透明無色の油として得た。
Figure 2015521631
２，３−ジヒドロキシプロピル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（ＤＣＦ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（０．８０２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６９８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ）（０．６８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、５％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエートを５３％収率（０．７６４ｇ）で透明無色の油として得た。
Figure 2015521631
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）メチル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（０．７００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の８０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）を使用して行った。混合物を７０℃で１９．５時間加熱し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、１５％〜９５％ＥｔＯＡｃを使用する石油スピリット勾配溶出を使用する自動化クロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物を得た。
Figure 2015521631
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエート（ＩＮＤ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、インドメタシン（１．０６５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ａ）（１．０９４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．３０８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、０％〜４５％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエートを５２％収率でオフホワイト色固形物として得た。
Figure 2015521631
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエート（０．３６５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の８０％酢酸水溶液（１５ｍＬ）を使用して行った。混合物を８０℃で５時間加熱した。粗混合物を４０％〜１００％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエート（ＩＮＤ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）を１５％収率で淡黄色固形物として得た。
Figure 2015521631
２，３−ジヒドロキシプロピル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエート（ＩＮＤ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、インドメタシン（０．６５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ）（０．５５６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．７０３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、０．７４２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエートと副生成物との混合物を得た。混合物をさらに精製することなく直接使用した。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエートと副生成物との混合物の８０％酢酸水溶液（５ｍＬ）を使用して行った。混合物を、８０℃で１６時間加熱した。粗混合物を、５５％〜１００％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物２，３−ジヒドロキシプロピル４−（２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトキシ）ベンゾエート（ＩＮＤ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）を１２％収率で淡黄色固形物として得た。
Figure 2015521631
４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（ＫＴＣ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ケトロラク（１．５２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．２７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ａ）（１．８５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して行った。混合物を、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して４−（（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートを４５％の収率（１．４４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）でやや茶色の固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３０６２、２９８２、２９２８、２８５７、１７６２、１７１６、１６７５、１６２３、１５７７、１５０５、１４６５、１３９９、１２６９、１２００、１１４３、１１１８、１０８２、１０１６、８６５、７２４、６６９。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、４−（（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（３５７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の８０％酢酸（１５ｍＬ）を使用して行った。混合物を、７０℃で２５時間加熱した。残渣を、シリカゲルの薄層（３０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として）に通した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ洗液を濃縮し、真空下で乾燥させた。粗混合物を、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して、標題化合物４−（（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（ＫＴＣ−ＰＨＢ−２−ＭＧ）を３５％の収率（１０５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）で黄色固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３９１、２９３４、１７１３、１６６０、１６０７、１５７１、１５０９、１４９３、１４３１、１３９８、１２７２、１１６５、１１１６、１０４８、８９２、７６９、７２５。
ｃ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、４−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）フェニル−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の８０％酢酸を使用して行った。混合物を、４２℃で３時間加熱した。粗混合物を、０％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物４−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（ＫＴＣ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）を６８％収率で透明淡黄色の油として得た。
Figure 2015521631
４−（（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）カルボニル）フェニル５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレート（ＫＴＣ−ＰＨＢ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＢＯＰ−Ｃｌカップリングのための一般的手順（手順４）を、ケトロラク（０．３９９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．３９８ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４イル）メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｂ）（０．３９５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１７ｇ、０．４３６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を０％〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して４−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）カルボニル）フェニル−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレートを６９％の収率で透明の油として得た。
Figure 2015521631
３，５−ジヒドロキシフェニル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−フロログルシノールエステル）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（０．５７９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フロログルシノール二水和物（０．３１９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．５１０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物３，５−ジヒドロキシフェニル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−フロログルシノールエステル）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０（［Ｍ＋２Ｎａ］＋）およびベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート）を得た。
Figure 2015521631
混合物をさらに精製することなく使用した。
代替方法においては：
（ｉ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（１当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）、３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェノール（Ｓｔｏｌｔｚら、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１０、１２、１２２４に記載の方法によって調製）（１当量）およびＤＣＣ（１．２５当量）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）を使用して行った。混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／石油(petrol)勾配溶出）により精製して、３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートを得た。
ｉｉ）３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートのＥｔＯＡｃ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。水素バルーンをシステムに接続し、反応物を、１気圧Ｈ２下、室温で、ＴＬＣ分析により反応の完了が確認されるまで撹拌する。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油勾配溶出）によって精製して、３，５−ジヒドロキシフェニル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートを生成する。
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（ＤＣＦ−ＰＨＢ−ＴＨＥ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−ヒドロキシベンゾエート（中間体Ｃ）（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物中で使用して行った。粗混合物を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油スピリット勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して、（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエートを９５％の収率（４６６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で透明の粘りのある油として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３３９、３０６８、２９６２、２８５５、１７４７、１７２０、１６００、１５８５、１５０３、１４５５、１３９１、１２７３、１０２４、１１６１、１０９８、１０１７、９６９、９１７、８６６、７５６。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ｂ）を、（５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（２０２．６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で使用して行った。粗混合物を、０％〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配溶出を使用する自動化フラッシュクロマトグラフィーシステムで精製して標題化合物３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル４−（２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセトキシ）ベンゾエート（ＤＣＦ−ＰＨＢ−ＴＨＥ）を５９％の収率（１０２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）で得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３５０、２９６１、２８８４、１７４７、１７１５、１６００、１５８４、１５０４、１４５４、１４１４、１２８０、１２０３、１１６０、１２１１、１４０７、１０２０、９６９、９１８、８６７、７６４。
比較例１（ＣＥ１）：
２，３−ジヒドロキシプロピル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（ＩＢＰ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ＤａｖａｒａｎおよびＥｎｔｅｚａｍｉの方法（Ｊ． Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、１９９７、１２、４７−５８）を使用して標題化合物２，３−ジヒドロキシプロピル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（ＩＢＰ−１−ＭＧ）を３０％の収率で琥珀色の油として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３８７、１７３３、１２０１、１１６４、１０５４。
比較例２（ＣＥ２）：
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（ＩＢＰ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ＩＢＰ−２−ＭＧの調製に関してＤａｖａｒａｎおよびＥｎｔｅｚａｍｉに記載の方法を調査したものの、ＩＢＰ−２−ＭＧは報告された方法を使用して調製できないことが分かった。標題化合物の調製のための代替的合成方法は、以下のように開発した：
ａ）ＨＢＴＵカップリングのための一般的手順（手順１）を、イブプロフェン（１０．００ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（８．７４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．６２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１８．３９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を使用して行った。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリットを溶離剤として）によって精製し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエートを定量的収率で無色油として得た。
Figure 2015521631
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ｂ）を２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）および１０％ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）を使用して行った。標題化合物１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエート（ＩＢＰ−２−ＭＧ）を無色のガムとして得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３７４、１７１７、１２０１、１１６５、１０５３、１０３１。
比較例３（ＣＥ３）：
２，３−ジヒドロキシプロピル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−１−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（１０．４４４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４７、２．０ｍｍｏｌ）、ソルケタール（４．５０ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９．１０７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）を使用して行った。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として）によって精製し、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートを７４％収率で透明黄色の油として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３２１、２９８５、２９３５、１７２３、１５８８、１５０４、１４５１、１３７１、１２５２、１２１２、１１４７、１０８９、１０５４、１０００、８３７、７７０。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ａ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（３．４６６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の８０％酢酸水溶液を、８０℃で５時間使用して行った。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。標題化合物２，３−ジヒドロキシプロピル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−１−ＭＧ）を７１％収率で透明黄色油として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３３１、２９５１、１７２０、１５０４、１４５１、９０７、７２８。
比較例４（ＣＥ４）：
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−２−ＭＧ）
Figure 2015521631
ａ）ＤＣＣカップリングのための一般的手順（手順３）を、ジクロフェナク（１１．４７６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０．０１３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（６．９９７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）を使用して行った。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として）によって精製し、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテートを６８％収率でオフホワイト色固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３３２０、２８５５、１７１７、１５０４、１４５１、１１４２、１０８０、９０８、７２８、６９７。
ｂ）ベンジリデンアセタール／アセトニド脱保護のための一般的手順（手順５ｂ）を、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル２−（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（３．１３１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（０．３０９ｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）を使用して行った。粗材料を３０％酢酸エチル／ヘキサンからの沈殿によって精製した。標題化合物１，３−ジヒドロキシプロパン２−イル（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）フェニル）アセテート（ＤＣＦ−２−ＭＧ）を７１％収率でオフホワイト色固形物として得た。
Figure 2015521631
ＩＲν極大（ｃｍ−１）：３２８５、２９４３、１７０８、１５７９、１５０９、１４５０、１２８９、１０４６、７７０、７４３。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートおよびＮＳＡＩＤ送達システムの調製
ＧＰＣ分析は、Ｗｙａｔｔ Ｄａｗｎ Ｈｅｌｅｏｓ ＬＳ検出器（λ＝６５８ｎｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＲＩＤ−１０屈折率測定器（λ＝６３３ｎｍ）およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−２０Ａ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ液体クロマトグラフィーシステムで、３つの同一のＰＬゲルカラム（５ｍｍ、ＭＩＸＥＤ−Ｃ）を直列で使用して、移動相としてＨＰＬＣグレードＴＨＦ（４５℃、１ｍＬ／分）を用いて、実施した。アストラソフトウェア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．）を使用し、１００％の質量回収と仮定して、注入質量から分子量特性を決定した。注記：いくつかのサンプルは信号対雑音比の高い光散乱プロファイルを与え、したがってＭＷは従来のポリスチレン検量線から得た。
一般的調製方法：
ポリウレタン主鎖を有するポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート
方法Ａ１：ポリウレタンポリマー主鎖を含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを、選択したＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート（表１または表２に概説した量）の乾燥トルエン撹拌懸濁液または溶液のいずれかに、室温で、シュレンク管中、不活性ガス（ＡｒまたはＮ２）雰囲気下、ジイソシアネートを添加することにより調製した。これに、ジブチルスズジラウレート（ＤＢＴＤＬ）（触媒、約０．１当量）を添加した。管を密閉し、反応塊を予め８０℃で加熱した油浴中に配置した。管の内容物を、８０℃で１６〜２８時間撹拌させた。反応管を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えばＤＣＭ、トルエン、トルエン／アセトニトリル）に溶解し、遠心管中のジエチルエーテル（ＤＥＥ）（２０倍過剰）の撹拌溶液に添加した。混合物を５〜１０分間（４．４×１０３ｒｐｍ）遠心分離し、溶媒をデカントした。生成物を、ＤＥＥで２回、それぞれ少なくとも１分間ボルテックスミキサーに置いて洗浄し、次いで混合物を遠心分離し、溶媒を残渣からデカントした。次いで混合物を真空乾燥させ、所望のポリマー薬物コンジュゲートを得た。
方法Ａ２：方法Ａ１と同様の手順を、反応溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０％ｗ／ｗ）を使用し、５０℃で加熱して行った。反応が完了した後、反応溶液を遠心管内でジエチルエーテル（ＤＥＥ）（２０倍過剰）の撹拌溶液中に沈殿させた。混合物を５〜１０分間（４．４×１０３ｒｐｍ）遠心分離し、溶媒をデカントした。生成物は、さらに固形物を１ｍＬのＤＣＭに再溶解し、４７ｍＬのＤＥＥを添加して固形物を沈殿させ、次いで遠心分離して、溶媒を残渣からデカントして精製した。このプロセスを２回繰り返した。次いで残渣を真空乾燥させ、所望のポリマー薬物コンジュゲートを得た。
親水性成分をポリマー主鎖の一部として含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート
以下に記載の方法は、親水性基をポリマー主鎖の親水性成分として導入する。親水性成分は、親水性コモノマーと薬物−モノマーコンジュゲートを重合することによって導入される。
方法Ｂ１：ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを、選択したＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲート（Ｘ当量）および所望の親水性コモノマー（Ｙ当量）の乾燥トルエン撹拌懸濁液または溶液のいずれかに、室温で、シュレンク管中、不活性ガス（ＡｒまたはＮ２）雰囲気下で、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートおよび親水性コモノマーを組み合わせた量が１．０当量（Ｘ＋Ｙ＝１．０）（表１または表２に概説した量）になるように、ジイソシアネート（約１．０当量）を添加することによって調製した。これに、ジブチルスズジラウレート（ＤＢＴＤＬ）（触媒、約０．１当量）を添加した。管を密閉し、反応塊を８０℃で予熱した油浴中に置いた。管の内容物を、８０℃で１６〜２８時間撹拌させた。反応管を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、適切な溶媒または溶媒の混合物（例えばＤＣＭ、トルエン、トルエン／アセトニトリル）に溶解し、遠心管中のジエチルエーテル（ＤＥＥ）の撹拌溶液に添加した。混合物を５分間遠心分離し、溶媒をデカントした。生成物を、ＤＥＥで２回、それぞれ少なくとも１分間ボルテックスミキサーに置いて洗浄し、次いで混合物を遠心分離し、溶媒を残渣からデカントした。次いで残渣を真空乾燥させ、所望のポリマー薬物コンジュゲートを得た。
方法Ｂ２：方法Ｂ１と同様の手順を、反応溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用し、５０℃で１６〜２８時間加熱して行った。反応が完了した後、反応管を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮し、反応溶液を、遠心管内でジエチルエーテル（ＤＥＥ）（２０倍過剰）の撹拌溶液中に沈殿させた。混合物を５〜１０分間（４．４×１０３ｒｐｍ）遠心分離し、溶媒をデカントした。生成物はさらに固形物を１ｍＬのＤＣＭに再溶解し、４７ｍＬのＤＥＥを添加して固形物を沈殿させ、次いで遠心分離して、溶媒を残渣からデカントして精製した。このプロセスを２回繰り返した。次いで残渣を真空乾燥させ、所望のポリマー薬物コンジュゲートを得た。
親水性成分とブレンドしたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート
下記の方法は、親水性ポリマーと高分子薬物コンジュゲートとをブレンドすることによって親水性成分を導入するものである。
方法Ｃ：本発明に従って調製したポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートをＴＨＦまたはＤＣＭに溶解する。親水性ポリマー（親水性成分として）を添加し、混合物を１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、この処理を繰り返して親水性成分とブレンドしたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含有するシステムを得る。
ポリマーロッドの調製
方法Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２またはＣに従って調製したポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはＮＳＡＩＤ送達システムを、マイクロ押出機を使用して、適切な温度で５ｍＬ／分でロッド状に溶融押出を行った。得られたポリマーロッドを、下記に記載するように、インビトロ薬物放出について試験した。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートは、アリールエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤを有するモノマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを用いて調製した。ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート（親水性コモノマーを用いてまたは用いずに調製したもの）を表２に示す。
Figure 2015521631
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比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート
比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを、アリールエステルではなくアルキルエステルを介したＮＳＡＩＤコンジュゲートを有する比較モノマーコンジュゲートを用いて調製した。比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート（親水性コモノマーを用いてまたは用いずに調製）を表３に示す。
Figure 2015521631
Figure 2015521631
ＮＳＡＩＤ送達システム
親水性成分を、表２に記載の様々なポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは表３に記載の比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートとブレンドする。上記ブレンド物を含む薬物送達システムを表４および５にそれぞれ示す。
Figure 2015521631
Figure 2015521631
ポリマー生分解：
ポリマー生分解の程度は、各生分解実験の前および終了時にロッドサンプルの重さを量ることにより重量測定的に決定することができる。サンプルを、オルトリン酸を用いてｐＨ７．４に調節し、保存剤として０．０１％ナトリウムアジドを含有させた等張リン酸塩緩衝液（ＩＰＢ）で、所望のインキュベート期間、連続的に撹拌しながら３７℃でインキュベートする。インキュベート期間の最後に、サンプルを蒸留水で洗浄し、恒量になるまで乾燥する。
ＰＥＧのｍｏｌ％計算：
ポリマーが、成分Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで構成される場合、構成成分Ａの量（モル％として）は以下の通りである：
１００＊ｎ（Ａ）／［ｎ（Ａ）＋ｎ（Ｂ）＋ｎ（Ｃ）＋ｎ（Ｄ）］
より詳細には、ＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲートが、薬物−モノマー構築物、ジイソシアネートコモノマーおよびコポリマーで構成される場合、ＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲート中にあるコポリマーの量（ｍｏｌ％）は以下のように定義される：
１００＊ｎ（コポリマー）／［ｎ（薬物−モノマー）＋ｎ（ジイソシアネート）＋ｎ（コポリマー）］
またＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲート中にあるＰＥＧの量（ｍｏｌ％）は以下のように定義される：
１００＊ｎ（ＰＥＧ）／［ｎ（薬物−モノマー）＋ｎ（ジイソシアネート）＋ｎ（ＰＥＧ）］
残留試験：
ポリマーコンジュゲートに遊離（コンジュゲートしていない）ＮＳＡＩＤ薬物またはＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートがどの程度存在するかを確認するために、インビトロ薬物放出について評価し、全てのポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに対して残留試験を行った。
（ａ）ジクロフェナク
最終ＮＳＡＩＤ薬物−ポリマーコンジュゲート中の未反応のジクロフェナク、ジクロフェナク−モノマーまたはジクロフェナクラクタムの量を定量するために、正確に秤量したジクロフェナクポリマーコンジュゲート試料を１．０ｍＬのＤＭＦに１０．０ｍＬメスフラスコ中で溶解し、アセトニトリルで容積を補った。５．０ｍＬのこの溶液を、ＩＰＢ ｐＨ７．４でさらに１０．０ｍＬに希釈し、続いて０．４５μｍメンブランフィルタでろ過して、ＨＰＬＣによって分析した。
（ｂ）イブプロフェン
未反応のイブプロフェンおよびイブプロフェンモノマーの量を定量するために、およそ１０ｍｇのイブプロフェン−ポリマーコンジュゲートを正確に秤量して、１０ｍＬのメスフラスコ中の１．０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、アセトニトリルで容積を補った。５．０ｍＬのこの溶液を、ミリ−Ｑ水で１０．０ｍｌに希釈した。得られた懸濁液のアリコートを０．４５μｍフィルタでろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。
（ｃ）ケトロラクおよびインドメタシン
未反応のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤ−モノマーの量を定量するために、既知量のＮＳＡＩＤ薬物−ポリマーコンジュゲートを正確に秤量して５ｍＬのメスフラスコに入れ、０．５ｍｌのＤＭＦに超音波処理下で溶解させ、最大５ｍＬまでアセトニトリルで容積を補った。この溶液を、Ｈ２ＯまたはｐＨ２．５の等張リン酸塩緩衝液を用いて１：１で希釈し、０．４５μｍのシリンジフィルタを通してろ過し、ＨＰＬＣによって分析した。
結果の考察：
本発明に従う様々なポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートについての残留試験の結果を表６に示す。様々な比較ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートについての残留試験の結果を表７に示す。残留試験結果からは一貫してポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートにおける遊離ＮＳＡＩＤまたは未反応ＮＳＡＩＤモノマーのレベルが低いことが示される。図１〜１３および表９に示される本発明の実施例の全てにおいて、薬物放出は、残留ＮＳＡＩＤまたは残留ＮＳＡＩＤモノマーのレベルによって説明できず、したがって、アリールエステルを介してポリマー主鎖にコンジュゲートされた懸垂ＮＳＡＩＤからによるものに違いない。
Figure 2015521631
Figure 2015521631
Figure 2015521631
薬物放出手順：
国際標準化機構により推奨されたインビトロ放出ガイドライン［Ｂｈａｖｅｓｈ Ｖａｇｈｅｌａ、Ｒａｊａｎ Ｋａｙａｓｔｈａ、Ｎａｙａｎａ Ｂｈａｔｔ、Ｎｉｍｉｓｈ Ｐａｔｈａｋ、ａｎｄ Ｄａｓｈｒａｔｈ Ｒａｔｈｏｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ０１ （０３）； ２０１１： ５０−５６］に従い、ポリマーロッドを、オルトリン酸を用いてｐＨ７．４に調節し、保存剤として０．０１％ナトリウムアジドを含有する等張リン酸塩緩衝液（ＩＰＢ）に浸漬したワイヤーバスケットに懸濁し、連続的に撹拌しながら３７℃でインキュベートした。レセプター溶液のアリコートを取り出し、ポリマーからの放出が増加しなくなるまで、所定の時間点でＨＰＬＣにより解析した。
ＨＰＬＣ解析：
残留試験の間に得られた試料および薬物放出中の様々な時間点で得られた試料から測定されたＮＳＡＩＤまたはＮＳＡＩＤ−モノマーの量を、ＵＶ吸光度検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した。それぞれの分析において使用されるクロマトグラフィー条件および検出波長を表８にまとめる。
Figure 2015521631
イブプロフェンＨＰＬＣ方法は、Ｆａｒｒａｒ、Ｈ．； Ｌｅｔｚｉｇ、Ｌ．； Ｇｉｌｌ、Ｍ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ ２００２、７８０（２）、３４１−３４８に記載の方法を改変したものである。ジクロフェナクＨＰＬＣ方法は、Ｊｉｌａｎｉ、Ｊ． Ａ．； Ｐｉｌｌａｉ、Ｇ． Ｋ．； Ｓａｌｅｍ、Ｍ． Ｓ．； Ｎａｊｉｂ、Ｎ． Ｍ．、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ． １９９７、２３（３）、３１９に記載の方法を改変したものである。インドメタシンＨＰＬＣ方法は、Ｓｉｎｇｈ、Ａ．Ｋ．、Ｊａｎｇ、Ｙ．、Ｍｉｓｈｒａ、Ｕ．、Ｇｒａｎｌｅｙ、Ｋ． Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ．Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ． Ｓｃｉ． Ａｐｐ． １９９１、５６８（２）、３５１−３６１に記載の方法を改変したものである。ケトロラクＨＰＬＣ方法は、Ｆｌｏｒｅｓ−Ｍｕｒｒｉｅｔａ、Ｆ．Ｊ．、Ｇｒａｎａｄｏｓ−Ｓｏｔｏ、Ｖ．、Ｃａｓｔａｎｅｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｇ．、Ｈｅｒｒｅｒａ、Ｊ．Ｅ．、Ｈｏｎｇ、Ｅ．． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ １９９４、１５（２）、１２９−１３６に記載の方法を改変したものである。
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからの関連ＮＳＡＩＤの放出：
表２および４に記載された様々なポリマーシステムからのＮＳＡＩＤのインビトロ放出を表９および添付の図面に示し、下記で議論する。
放出されたＮＳＡＩＤの量は、上記のようにＨＰＬＣによって図中のチャートで示される時間間隔で決定した。
Figure 2015521631
Figure 2015521631
比較例：ＮＳＡＩＤ放出なし
表３および５に記載された様々な比較ポリマーシステムからのＮＳＡＩＤのインビトロ放出に関する調査結果を表１０に示す。比較ポリマーシステムは、ＮＳＡＩＤがアルキルエステルを介してコンジュゲートされたＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを用いて調製されたものである。
Figure 2015521631
図１は、アリールエステル連結と親水性成分の存在との両方がＮＳＡＩＤ放出に与える効果を示す。データにより、アリールエステルを介して薬物がポリマー主鎖にコンジュゲートされていない比較ポリマー−ＮＳＡＩＤではＮＳＡＩＤ放出が観察されなかったことから、アリールエステルを介する薬物のコンジュゲートが本発明のポリマーコンジュゲートの基本的特徴であることが実証される。データはさらに、コンジュゲートからのＮＳＡＩＤの即時放出の達成を親水性成分が補助し得ることを示す。ＮＳＡＩＤジクロフェナクの放出はまた、試験期間の間、同じ速度で継続したが、比較例ではジクロフェナクの放出は見られない。
図２は、ＮＳＡＩＤ放出に対するアリールエステルを介するコンジュゲーションの効果を示す。本発明のポリマーコンジュゲート（実施例６０）からはＮＳＡＩＤの放出が観察されたが、比較例のＣＥ１０およびＣＥ１５からは、ＣＥ１０が親水性成分を伴うにもかかわらず、ＮＳＡＩＤの放出は見られなかった。
図３は、様々なポリエステル成分を有するポリ（ウレタン−エステル）主鎖を含む本発明の一連のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからのジクロフェナク放出を示す。ＮＳＡＩＤ放出はすべてのコンジュゲートで見られた。
図４（ａ）は、ＮＳＡＩＤ放出に対する親水性成分の効果を示す。試験した全てのコンジュゲートは、同じＮＳＡＩＤ（ジクロフェナク）、同じアリールエステル連結を含み、同じポリイソシアネートコモノマーを用いて調製される。各ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートには、様々な量のＰＥＧ３０００が２．３ｍｏｌ％から２５ｍｏｌ％の範囲でポリマー主鎖に組み込まれる。図４（ｂ）は、ＰＥＧ３０００のｍｏｌ％の増加によりＮＳＡＩＤ放出速度が増加し、ＮＳＡＩＤ放出速度と、ポリマー鎖へ組み込まれたＰＥＧ３０００のｍｏｌ％との間に直線関係が存在することを示す。
図５は、リジンジイソシアネートのエチルエステルを用いて調製され、異なる鎖長のエチレングリコールセグメントの親水性基を含有するポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからのＮＳＡＩＤ放出を示す。データは、ＮＳＡＩＤ即時放出が、エチレングリコールの鎖長に関係なく生じ、ポリエチレングリコールの鎖長の増加につれてジクロフェナク放出速度が増加することを実証する。
図６は、ヘキサメチレンジイソシアネートを用いて調製され、異なる鎖長のエチレングリコールセグメントの親水性基を含有するポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートからのＮＳＡＩＤ放出を示す。実施例５５および実施例５６は、異なる化学量論量のＰＥＧ３０００（ポリエチレングリコール、分子量３０００）およびＰＥＧ１０００（ポリエチレングリコール、分子量１０００）を有するジクロフェナク−ポリウレタン−ポリエチレングリコール構築物をそれぞれ示す。これらの２つのコンジュゲートのジクロフェナク放出速度は、放出期間にわたり非常に類似するが、化学量論の違いに関連した薬物含有量の違いにより薬物枯渇は様々なレベルに至る。
図７は、異なる鎖長のエチレングリコールセグメントの親水性基を含有し、同じコモノマー（リジンジイソシアネートのエチルエステル）を用いて調製されたＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲートからのイブプロフェン放出を示す。データにより、ＮＳＡＩＤの即時放出が達成されることが示される。
図８は、親水性成分を伴わないＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲート（実施例６０）からのＮＳＡＩＤ放出、および親水性重合体とブレンドしたポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含む薬物送達システム（実施例６７）からのＮＳＡＩＤ放出を示す。親水性成分がポリマー鎖に組み入れられたかまたはＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲートと混合されたかにかかわらず、親水性成分の添加により、ＮＳＡＩＤの放出が促進される。
図９は、本発明によるＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲートからのＮＳＡＩＤ放出に対する様々なアリールエステルの効果を示す。両方の構築物は、同じＮＳＡＩＤ（ジクロフェナク）、同じ親水性成分（ＰＥＧ３０００）および同じコモノマー（リジンジイソシアネートのエチルエステル）で調製した。実施例４７（５．０ｍｏｌ％、ＰＥＧ３０００）は、アリールエステルを得るためにフロログルシノールを使用し、一方で実施例１５（４．４ｍｏｌ％、ＰＥＧ３０００）はアリールエステルを得るためにパラ−ヒドロキシベンゾエート−２−モノグリセリドを使用する。ゼロ次またはほぼゼロ次のジクロフェナクの即時放出が、両方のコンジュゲートで見られる。
図１０は、異なるＲ基を有し、異なるポリイソシアネートコモノマーで調製されたＮＳＡＩＤポリマーコンジュゲートからのＮＳＡＩＤ放出の結果を示す。全ての構築物は、同じＮＳＡＩＤ（ジクロフェナク）および同じ親水性成分（ＰＥＧ３０００）から作製される。実施例４２（ＰＥＧ３０００、５．０ｍｏｌ％）および実施例４４（ＰＥＧ３０００、５．０ｍｏｌ％）は、同じアリールエステル連結を有するが異なるポリイソシアネートコモノマーにより調製される。実施例５５（ＰＥＧ３０００、４．５ｍｏｌ％）および実施例３９（ＰＥＧ３０００、４．４ｍｏｌ％）はそれぞれ、実施例４２および４４で用いられたアリールエステルとは異なるが、同じアリールエステル連結を有し、また同じバリエーションのポリイソシアネートコモノマーを用いて調製されたものである。同様の速度で放出されるジクロフェナクの即時放出がすべてのコンジュゲートで見られる。
図１１は、本発明の様々なポリマーコンジュゲートからのアリール酢酸種の様々なＮＳＡＩＤの放出を示す。全てのコンジュゲートは、２つのアリールエステルの１つと、同じ親水性成分（ＰＥＧ３０００、４．５〜５ｍｏｌ％）と、同じコモノマー（リジンジイソシアネートのエチルエステル）とを用いて調製した。
図１２は、ＮＳＡＩＤがアルキルエステルを介してコンジュゲートされた比較例ＣＥ５、ＣＥ６およびＣＥ７からの放出結果を示す。結果から、比較ポリマーコンジュゲートはＮＳＡＩＤを放出しないが、本発明に従った実施例６３ではＮＳＡＩＤが放出されることが示される。
図１３は、レセプター溶液のｐＨの関数としてのＮＳＡＩＤ放出速度の変化を示す。データにより、ｐＨが６．０〜８．０範囲内でレセプター溶液のｐＨの増加につれて薬物放出速度が増加することが示される。ｐＨ６．０〜８．０という範囲は、活性な創傷で見られるｐＨの範囲に相当する。
埋植体製造
ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたはポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含有する材料は、送達を容易にするために適切に成形されたデバイスへと形成することができる。そのような１つのデバイスは、２０〜３０ゲージの針のルーメン内に収容することが可能なロッド形の埋植体である。埋植体の外径は約０．６ｍｍ〜０．１ｍｍ、好ましくは０．５〜０．３ｍｍ、より好ましくは０．４ｍｍである。埋植体の長さは必要な量の薬物が送達されるように選択することができる。
ロッド形の埋植体を製造するために使用し得る一つの方法としては溶融押出が挙げられ、この方法ではポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートまたは薬物ポリマーコンジュゲートを含む材料を圧力下および高温でダイを通して押出し、０．４ｍｍの外径を有するロッド形材料を連続して供給する。ロッド形材料を、次いで、熱いナイフで所定の間隔で切断して、最終的埋植体を得てもよい。
一例においては、基本的プランジャー型の押出機を使用して埋植体を製造する。最初にバレルに押出される材料を充填する。バレルの一端は、直径約０．４ｍｍの単一円筒状の穴を有するダイであり、ここから材料が押し出される。バレルの他端は、一定の割合でバレルの内容物をダイを通して押し出すプランジャーである。バレルとダイを、バレル内の押し出された材料がその融点（典型的には７０℃超）にまたはその付近に確実に達するように加熱する。
別の例では、一軸押出機を使用して埋植体を製造する。押し出された材料は、供給口（バレル後部近くの開口部）に入り、スクリューと接触する。回転スクリュー（通常最大１２０ｒｐｍまでで回転）により、材料は、バレル内へ押し出され、これを溶融プラスチックの所望の溶融温度（典型的には７０℃超）に加熱する。典型的には、加熱ゾーンにより、バレルの温度を後部（プラスチックが入る箇所）から前部（ダイの位置する場所）へ徐々に増加させる。これにより材料はバレルを通って押されるとき徐々に溶融し、ポリマーの劣化の原因となり得る過熱の危険が低下される。高圧およびバレル内の材料の摩擦も、さらにプロセスに熱を与える。さらに、押出機は、材料の流れを維持するように圧力を変化させながら一定流速(flow rate)モードで、または一定圧力を維持するようにスクリュー回転速度を変化させながら一定圧力モードで、操作することができる。バレルを通り抜けた後、溶融材料はダイに挿入され、最終生成物に外形が付与される。
これらの２つの方法のいずれかのダイから押し出された押出物は冷却する必要があり、これらは通常、水浴中で押出物を引っ張ることにより、または空気カーテンで冷却することにより達成される。
本明細書で概説する本発明の趣旨を逸脱することなく、様々な修飾および／または変更がなされ得ることが理解されるべきである。
本明細書および下記の特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含む一方、他の整数もしく工程または整数もしくは工程の群を排除しないことを意味すると理解される。
本明細書における任意の先行の刊行物（もしくはそれに由来する情報）または任意の公知の事項に関する言及は、その先行の刊行物（もしくはそれに由来する情報）または公知の事項がこの明細書に関連して検討された分野における共通の一般的知識の一部を形成すると認識もしくは承認または任意の示唆をなすものではなく、そのように解釈されるべきでもない。

Claims (43)

  1. 生分解性ポリマー主鎖と、アリールエステルを介して前記ポリマー主鎖に懸垂してコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  2. 生分解性ポリマー主鎖と、前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、そのポリマー主鎖の一部として式（Ｉ）のエステル連結部分を含む、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
    Ｘは、結合または連結基であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
    Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
    ｎは、０および１から選択される整数であり、
    但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
  3. Ｒが、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、ｎが１である、請求項２に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  4. 式（Ｉ）の部分が、式（Ｉａ）の構造を有する、請求項２または請求項３に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよい脂肪族を含み、
    Ｘは、結合または連結基であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
    Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
    ｎは、１である）。
  5. Ａｒが５から１２個の環員を含む、請求項２から４のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  6. Ａｒが置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１２アリールである、請求項２から５のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  7. Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ６Ｈ４Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）［ＣＨ２］ｎ−（式中、ｎ＝１から５である）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−および−ＮＲａＣ（Ｏ）−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群から選択される官能基を含む、置換されていてもよい連結基である、請求項２から６のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  8. 基−Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−が−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ５〜１２アリール−Ｏ−である、請求項２から７のいずれか一項に記載のポリマー−薬物コンジュゲート。
  9. 式（Ｉ）の部分が、
    Figure 2015521631
     である、請求項２から８のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  10. 式（Ｉ）の部分が、
    Figure 2015521631
     である、請求項２から８のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  11. ポリマー主鎖が、ポリエステルポリマー、ポリ酸無水物ポリマー、ポリカーボネートポリマー、ポリアミドポリマー、ポリイミドポリマー、ポリウレタンポリマー、ポリ尿素ポリマー、多糖類、ポリペプチド、それらのコポリマーおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  12. コンジュゲートがそのポリマー主鎖の一部として式（ＩＩ）の部分を含む、請求項１または請求項２に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    ＡおよびＢは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ生分解性ポリマー主鎖を表し、（ｉ）生分解性部分を介して、式（ＩＩ）で示すように−Ｙ−Ｒ（Ｘ−（Ａｒ）ｎ−Ｏ−Ｄ）−Ｙ−部分に結合しており、（ｉｉ）場合により、ＡおよびＢの少なくとも１つが親水性基を含み、
    Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
    Ｙは、出現する毎に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲａ−からなる群から独立に選択され、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｘは、結合または連結基であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
    Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
    ｎは、０および１から選択される整数であり、
    但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）。
  13. 式（ＩＩ）の部分が式（ＩＩｃ）：
    Figure 2015521631
     の構造を有する、請求項１２に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  14. ＡおよびＢが、独立に、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ（ウレタン−エーテル）、ポリ（エステル−エーテル）、ポリ（ウレタン−エステル）およびポリ（エステル−ウレタン）からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１２または請求項１３に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  15. コンジュゲートが親水性基を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  16. 親水性基が、（ｉ）ポリマー主鎖の部分として、（ｉｉ）ポリマー主鎖に共有結合し、ポリマー主鎖から懸垂したペンダント基中に、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせで、コンジュゲート中に組み込まれている、請求項１５に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  17. 親水性基が親水性のポリマーまたはオリゴマーを含む、請求項１６に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  18. 親水性のポリマーまたはオリゴマーが、活性水素基を含む１つまたは複数のモノマーに由来し、活性水素基が、ヒドロキシ、アミン、カルボン酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  19. 活性水素含有モノマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマー（例えば、ポリリジン、ポリグルタミン酸など）、アミノ酸オリゴマー、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えば、グリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えば、ヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせもしくはそれらのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１８に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  20. コンジュゲートが式（Ｉ）の複数の基を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  21. Ｄが式（ＩＩＩ）のアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項１から２０のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｅは、置換されていてもよい環系を表し、
    Ｊは、結合または官能基からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５は、結合および置換されていてもよい脂肪族からなる群からそれぞれ独立に選択される）。
  22. Ｅが、置換されていてもよい脂環式環系および置換されていてもよいアリール環系からなる群から選択される、請求項２１に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  23. Ｅが、置換されていてもよい５から１６員環系、置換されていてもよい５から１２員環系、および置換されていてもよい５から６員環系からなる群から選択される、請求項２１または請求項２２に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  24. 式（ＩＩＩ）のＮＳＡＩＤが式（ＩＩＩａ）の構造を有する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｇは、出現する毎に、炭素原子およびヘテロ原子からなる群から独立に選択され、
    Figure 2015521631
     は、任意選択の結合を表し、
    Ｒ６は置換基であり、
    ｐは置換基の数を表し、０から５の範囲の整数であり、
    ｍは０または１であり、
    Ｒ４、Ｒ５およびＪは、請求項１８で定義された通りである）。
  25. Ｒ４が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２ヒドロカルビルであり、ＪおよびＲ３がそれぞれ結合を表す、請求項２４に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  26. Ｄが、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナム酸、エトドラク、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナック、クロピラク、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルノキサプロフェン、フルニキシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ケトプロフェン、リコフェロン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、イソキセパック、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、バルサラジド、フェンドサール、オルサラジン、キシモプロフェン、メサラミン、スルファサラジン、アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサール、イブフェナック、インドプロフェン、クロメタシン、ケトロラク、ゾメピラク、アクタリット、クロニキシン、サリチルアミドＯ−酢酸、ジフルニサル、ゲンチジン酸およびサルサレートからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項２から２０のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  27. Ｄが、ジクロフェナク、ケトロラクおよびインドメタシンからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項２から２６のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  28. 生分解性ポリマー主鎖と、前記ポリマー主鎖にコンジュゲートした非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートであって、式（ＩＶ）：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に反応性官能基を表すか、またはＹ１およびＹ２は一緒になって開環可能な環状基の一部を形成し、
    Ｒは、置換されていてもよい脂肪族または置換されていてもよいアリールを含み、
    Ｘは、結合または連結基であり、
    Ａｒは、置換されていてもよいアリールであり、
    Ｄは、置換アルカン酸ＮＳＡＩＤにより形成されるエステルのカルボン酸残基であり、
    ｎは、０および１から選択される整数であり、但し、Ｒが置換されていてもよい脂肪族を含む場合はｎは１であり、Ｒが置換されていてもよいアリールを含む場合はｎは０または１である）
    のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって得られる、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  29. 式（ＩＶ）のＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートが、式（ＩＶｂ）：
    Figure 2015521631
     のものである、請求項２８に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  30. Ｙ１およびＹ２が、ヒドロキシ、イソシアネート、チオール、無水物、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸ハライドおよびアミンからなる群から独立に選択される官能基である、請求項２８または請求項２９に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  31. Ｙ１およびＹ２がそれぞれヒドロキシである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  32. 適合性の化学官能基を含むモノマーが、ポリイソシアネート、ポリオール、ポリ酸、ポリエステル、ポリ酸無水物およびポリアミンからなる群から選択される、請求項３０または請求項３１に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  33. 少なくとも１つのコモノマーの存在下で、ＮＳＡＩＤ−モノマーコンジュゲートを適合性の化学官能基を含む少なくとも１つのモノマーと重合することによって調製される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  34. コモノマーが少なくとも１つの活性水素基を含む、請求項３３に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  35. コモノマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）、アミノ酸ポリマーおよびアミノ酸オリゴマーからなる群から選択されるポリマーまたはオリゴマー部分を含む、請求項３３または請求項３４に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  36. Ｄが式（ＩＩＩ）のアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項２８から３５のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート：
    Figure 2015521631
     （式中、
    Ｅは、置換されていてもよい環系を表し、
    Ｊは、結合または官能基からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５は、結合および置換されていてもよい脂肪族からなる群からそれぞれ独立に選択される）。
  37. Ｄが、ジクロフェナク、イブプロフェンおよびインドメタシンからなる群から選択されるアルカン酸ＮＳＡＩＤの酸残基である、請求項２８から３６のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  38. 請求項１から３７のいずれか一項に記載の水溶性ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲート。
  39. 請求項１から３８のいずれか一項に記載のポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートを含むＮＳＡＩＤ送達システム。
  40. ＮＳＡＩＤ送達システムが親水性成分を含む、請求項３７に記載のＮＳＡＩＤ送達システム。
  41. 親水性成分が、（ｉ）ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートに組み込まれた親水性基、および（ｉｉ）ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合された少なくとも１つの親水性分子からなる群から選択される少なくとも１つによって提供される、請求項４０に記載のＮＳＡＩＤ送達システム。
  42. システムが、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合された親水性ポリマー含み、前記親水性ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）（ＰＤＯＯ）、ポリ（グリセロールアセテート）（ＰＧＡｃ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（グリセロールリン酸）およびアミノ酸ポリマーからなる群から選択される、請求項４１に記載のＮＳＡＩＤ送達システム。
  43. システムが、ポリマー−ＮＳＡＩＤコンジュゲートと混合された親水性分子を含み、前記親水性分子が、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、プロピレングリコール、ブタンジオールなどのＣ２〜Ｃ４ジオール）、低分子量トリオール（例えば、グリセロールなど）、低分子量ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）、アミノアルコール（例えば、エタノールアミン、コリンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミン酸など）、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酸（例えば、ヒドロキシ酪酸など）、１，５−ジオキセパン−２−オン、グリセロールアセテート、グリセロールリン酸またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載のＮＳＡＩＤ送達システム。
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