ES2676837T3 - Conjugado de polímero-AINE - Google Patents

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Russell John Tait
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Abstract

Un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado pendiente de la estructura principal polimérica mediante un enlace éster de arilo entre un grupo de ácido carboxílico presente en el AINE y un sustituyente que contiene oxígeno presente en un grupo arilo asociado con la estructura principal polimérica.

Description

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DESCRIPCIÓN
Conjugado de polímero-AINE Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a conjugados de polímero-fármaco tal como se definen en las reivindicaciones. En particular, la divulgación se refiere a conjugados de polímero-fármaco en donde el fármaco conjugado es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), a la administración de un AINE a un sujeto, a un sistema de administración de fármaco que comprende un conjugado de polímero-AINE, a un método para preparar conjugados de polímero-AINE y a un dispositivo médico que comprende conjugados de polímero-AINE.
Antecedentes de la invención
La administración de fármacos dirigida y controlada es un área de considerable interés actual. La administración específica para un sitio de un fármaco a un sujeto es una característica muy deseable para el tratamiento de muchas afecciones diferentes. La implantación de un dispositivo que comprende uno o más fármacos en el cuerpo de un sujeto (humano o animal) puede ser deseable para mejorar la eficacia y seguridad del o los fármacos. Ciertos sitios en un sujeto pueden requerir dispositivos de administración sofisticados para superar las barreras de una administración de fármacos efectiva. Por ejemplo, algunos sitios tienen un volumen limitado para la administración de un dispositivo y requieren un dispositivo que tenga una carga de dosis alta para asegurar que el volumen del dispositivo sea el mínimo posible. Más aun, dichos dispositivos idealmente deberían tener propiedades materiales que aseguren que el sujeto no experimente incomodidad después de la colocación del implante. Por ejemplo, es probable que la administración de un implante sólido en la membrana sinovial de una articulación que soporta carga dañe el cartílago de la articulación. Un modo de administrar un fármaco a un sujeto implica el uso de un polímero para llevar/retener el fármaco a/en una ubicación específica. Un ejemplo de dicho sistema de administración de polímero/fármaco utiliza una combinación de un polímero con un fármaco, en donde el fármaco se mezcla dentro de la matriz polimérica. Sin embargo, estas simples mezclas generalmente resultan en un control insuficiente de la liberación del fármaco, ocurriendo a menudo un "efecto ráfaga" del fármaco inmediatamente después de la administración. Esto puede conducir a problemas con la rápida descarga de la totalidad de la dosis y a un cambio significativo en las propiedades físicas de la mezcla a medida que el fármaco se libera. Además, dichas mezclas tienen una capacidad de carga de dosis limitada, lo que resulta en un dispositivo prohibitivamente grande para la administración conveniente en algunos sitios en un sujeto.
Otro ejemplo de un sistema de administración de polímero/fármaco se basa en la polimerización de uno o más fármacos con otros monómeros (o consigo mismo) de forma de incorporar el fármaco como parte de la estructura principal de la cadena polimérica. Dicho sistema es descrito por Uhlrich en los documentos US 6.613.807, WO2008/128193, WO94/04593 y US 7.122.615. Sin embargo, dichos fármacos "polimerizados" generalmente también resultan en una liberación ineficiente del fármaco, dado que la liberación del fármaco se produce mediante intermediarios inactivos. Más aun, el material polimérico resultante generalmente tiene propiedades físicas bastante malas.
Otro ejemplo adicional de un sistema de administración de polímero/fármaco utiliza un fármaco unido covalentemente a un polímero como para formar un denominado conjugado de polímero-fármaco (ver Ruth Duncan Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347 - 360). Dichos conjugados de polímero-fármaco típicamente se forman uniendo covalentemente un fármaco a una estructura principal polimérica preformada. Sin embargo, la síntesis de dichos sistemas unidos covalentemente puede ser problemática. En particular, limitaciones estéricas y termodinámicas pueden afectar la cantidad del fármaco que puede unirse covalentemente, lo que a su vez puede reducir el control sobre la liberación del fármaco. Más aun, hay un alcance limitado para modificar las propiedades físicas del material de conjugado de polímero-fármaco resultante para que pueda modificarse para ayudar en el confort después de la administración. El documento WO-A-2006/138463 divulga conjugados de polímero-AINE en los que el AINE se une a un polímero soluble en agua mediante un enlace hidrolizable que puede ser un éster de carboxilato. El documento WO-A-2010/0401887 divulga un polímero biodegradable que comprende una pluralidad de restos bioactivos liberables pendientes de la estructura principal polimérica y en donde los restos bioactivos pueden liberarse a una tasa igual o mayor que la tasa de biodegradación de la estructura principal polimérica. El documento EP-A-2258397 divulga un conjugado de sustancias fisiológicamente activas en el que un grupo carboxi de cadena lateral de un copolímero de bloque que tiene un resto polietilenglicol y un resto de ácido poliaspártico o un resto de ácido poliglutámico se une a un residuo de una sustancia activa que tiene un grupo carboxi. La sustancia activa puede ser un agente antiinflamatorio. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan para tratar la inflamación. Para muchas enfermedades, tales como la osteoartritis, la administración del AINE específica para un sitio es deseable para superar las limitaciones de los efectos secundarios (por ejemplo, el riesgo gastrointestinal y cardiovascular asociado con el AINE oral crónico) o limitaciones en la eficacia (por ejemplo, uso tópico del AINE) de las terapias existentes (Segal, L, et al., Priority Settings in Osteoarthritis. Centre for Health Economics Report, Noviembre de 2004).
Por lo tanto, sigue existiendo una oportunidad para desarrollar nuevos sistemas poliméricos o de administración de fármacos que aborden o mitiguen una o más desventajas o deficiencias asociadas con los sistemas existentes y/o
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su método de fabricación o para al menos proporcionar una alternativa útil a dichos sistemas y su método de fabricación.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado pendiente de la estructura principal polimérica mediante un grupo éster de arilo, tal como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica una pluralidad de restos de fórmula (I):
imagen1
X
I
(Ar)n
i
0
1
D O)
en donde:
los grupos X, (Ar)n, O y D en el resto de fórmula (I) penden de la estructura principal polimérica; R se selecciona del grupo que consiste en
un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1. En realizaciones de un conjugado de polímero- AINE de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido y n es 1.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el resto de fórmula (I) tiene una estructura de fórmula (Ia):
imagen2
I
X
I
(Ar)n
Ó
I
D (la)
en donde:
R1 es un alifático opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es 1.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el resto de fórmula (I) tiene una estructura de fórmula (Ib):
R2
I
X
I
(Ar)n
?
D (Ib)
en donde:
R2 es un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
5 Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1,
con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En una forma de un conjugado de polímero-AINE de la invención, Ar comprende de 5 a 12 miembros del anillo. En 10 algunas realizaciones, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, X es un grupo enlazante opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional que se selecciona del grupo que consiste en -O-, - C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, -OC(O)[CH^n' en donde n' = 1 a 5, -C(O)NRa- y - NRaC(O)-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4.
15 En algunas realizaciones el grupo -X-(Ar)n-O- es -OC(O)-ariloC5-12-O-.
En una forma de un conjugado de polímero-AINE de la invención el resto de fórmula (I) es:
imagen3
D
En otra forma de un conjugado de polímero-AINE de la invención el resto de fórmula (I) es:
imagen4
20 En algunas realizaciones de conjugados de polímero-AINE de la invención, la estructura principal polimérica comprende un polímero que se selecciona del grupo que consiste en polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el conjugado comprende como parte 25 de su estructura principal polimérica un resto de fórmula (II):
A-Y-R-Y-B
l
X
i
(Ar)n
i
0
1
D (||)
en donde:
A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están (i) unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto 5 biodegradable y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo;
R se selecciona del grupo que consiste en un hidrocarburo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
Y se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -NRa-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4;
10 X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R 15 comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1. En una forma de un conjugado de polímero-AINE, el resto de fórmula (II) tiene una estructura de fórmula (IIc):
imagen5
20
En otra forma de un conjugado de polímero-AINE, el resto de fórmula (II) tiene una estructura de fórmula (IIe):
imagen6
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, A y B comprenden independientemente un polímero que se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos, poliésteres, poli(uretano- éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster-uretanos).
Los conjugados de polímero-AINE de la invención pueden comprender un grupo hidrófilo. En dichas realizaciones, el 25 grupo hidrófilo puede incorporarse en el conjugado como parte de la cadena de átomos que forman la estructura principal de la cadena polimérica, o como parte de un grupo pendiente que se une covalentemente y pende de la estructura principal de la cadena polimérica. Los conjugados poliméricos pueden comprender una combinación de grupos hidrófilos dentro de la cadena y pendientes.
En algunas realizaciones, el grupo hidrófilo comprende un resto que comprende un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el grupo hidrófilo se proporciona o deriva de al menos un compuesto que contiene un 5 grupo de hidrógeno activo. El compuesto que contiene un grupo de hidrógeno activo puede seleccionarse del grupo que consiste en dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol, etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes de amino (por ejemplo, etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico, etc.), ácido láctico, ácido glicólico, 10 hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico, etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos.
En un conjunto de realizaciones, el grupo hidrófilo comprende un polímero u oligómero hidrófilo. El polímero u oligómero hidrófilo pueden comprender al menos un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
15 El polímero u oligómero hidrófilo puede derivar de uno o más monómeros que comprenden un grupo de hidrógeno activo. Un monómero que contiene un hidrógeno activo es capaz de polimerizarse con uno o más comonómeros de funcionalidad compatible para formar un polímero u oligómero hidrófilo. Un monómero que contiene un hidrógeno activo puede comprender un grupo de hidrógeno activo que se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
20 En algunas realizaciones, el monómero que contiene un hidrógeno activo es al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol), alcoholes de amino (por ejemplo, etanolamina, colina), aminoácidos (lisina, ácido glutámico), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido 25 hidroxibutírico, etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos. Dichos monómeros que contienen un grupo de hidrógeno activo pueden homopolimerizarse o copolimerizarse con un monómero de funcionalidad compatible en condiciones adecuadas para proporcionar un polímero u oligómero hidrófilo. En otras realizaciones, el grupo hidrófilo comprende un polímero u oligómero hidrófilo que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) 30 (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico), un oligómero de aminoácido, combinaciones de los mismos o copolímeros de los mismos.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico de fórmula (III):
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en donde:
E representa un sistema anular opcionalmente sustituido;
J se selecciona del grupo que consiste en un enlace o un grupo funcional;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace y un alifático 40 opcionalmente sustituido.
En una forma, E se selecciona del grupo que consiste en un sistema anular alicíclico opcionalmente sustituido y un sistema anular arilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, E se selecciona del grupo que consiste en un sistema anular de 5 a 16 miembros opcionalmente sustituido, un sistema anular de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido y un sistema anular de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido.
45 El AINE de fórmula (III) puede tener una estructura de fórmula (IIIa):
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G se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en un átomo de carbono y un heteroátomo;
5 ................representa un enlace opcional;
R6 es un grupo sustituyente;
p representa el número de grupos sustituyentes y es un número entero en el rango de 0 a 5; m es 0 o 1; y
R4, R5 y J son tal como se definen en la fórmula (III).
10 En la fórmula (IIIa), R4 puede ser un hidrocarbilo C1-C2 opcionalmente sustituido y J y R3 pueden representar cada uno un enlace.
En algunas realizaciones específicas de un conjugado de polímero-AINE de la invención, D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico que se selecciona del grupo que consiste en aceclofenac, alminoprofeno, amfenac, carprofeno, diclofenac, ácido enfenámico, etodolac, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, 15 ácido niflúmico, ácido tolfenámico, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexketoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, ketoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozina, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetina, bermoprofeno, ácido 20 buclóxico, isoxepac, ketoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenac, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5- bromosalicílico, cincofeno, diacereína, dipirocetilo, fosfosal, ibufenac, indoprofeno, clometacina, ketorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido O-acético de salicilamida, diflunisal, ácido gentísico y salsalato.
En realizaciones particulares, D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico que se selecciona del grupo que 25 consiste en diclofenac, ketorolac e indometacina.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado de polímero-AINE se obtiene mediante la polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV):
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Y1-R2-
I
X
(Ar)n
ó
I
D
(IV)
en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo; R2 se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
35 X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
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n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace, con la condición de que cuando R2 comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1;
con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
La presente divulgación también proporciona un método para preparar un conjugado de polímero-AINE que comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto de fórmula (II):
A-Y-R-Y-B
i
X
l
(Ar)n
Ó
I
D (ID
en donde:
A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están (i) unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto biodegradable y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo;
R comprende un hidrocarburo opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
Y se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -NRa-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1,
con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1,
comprendiendo dicho método una etapa de polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV):
Y1—R2—Y2 I
X
I
(Ar)n
i
?
D (IV)
en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo;
R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1;
con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
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Se ha encontrado un conjugado de AINE-monómero de fórmula general (IV) que es particularmente versátil y que puede polimerizarse de forma ventajosa con uno o más monómeros diferentes utilizando técnicas bien conocidas en este campo.
Los monómeros que se polimerizan con el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) para formar los conjugados de polímero-AINE de la invención comprenderán no solo funcionalidad química compatible para reaccionar con el conjugado de AINE-monómero sino que dicha reacción también proporcionará o dará lugar a un resto biodegradable.
A través de la polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV), el proceso de la divulgación puede utilizarse de forma ventajosa para sintetizar un conjugado de polímero-AINE con una alta carga de fármaco.
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En otras realizaciones, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) es de fórmula (IVg):
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En algunas realizaciones de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV), (IVb) o (IVg), Y1 e Y2 son grupos funcionales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, isocianato, tiol, anhídrido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico y amina. En algunas realizaciones, Y1 e Y2 son cada uno hidroxi.
Los conjugados de AINE-monómero pueden polimerizarse con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible que se selecciona del grupo que consiste en un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un poliéster, un polianhídrido y una poliamina.
En algunas realizaciones, la polimerización del conjugado de AINE-monómero con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible se produce en presencia de al menos un comonómero. En algunas realizaciones específicas, el comonómero comprende al menos un grupo de hidrógeno activo.
En algunas realizaciones, el monómero que contiene el grupo de hidrógeno activo es un macromonómero que comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. En dichas realizaciones, el macromonómero puede comprender un resto polimérico u oligomérico que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido, o un oligómero de aminoácido, o una combinación de, o un copolímero de, dichos restos poliméricos u oligoméricos.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un conjugado de polímero-AINE soluble en agua como se describe en la presente.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un sistema de administración de AINE que comprende un conjugado de polímero-AINE de la presente invención.
En algunas realizaciones el sistema de administración de AINE comprende un componente hidrófilo. El componente hidrófilo puede proporcionarse de al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en (i) al menos un grupo
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hidrófilo incorporado en el conjugado de polímero-AINE y (ii) al menos una molécula hidrófila mezclada con el conjugado de polímero-AINE.
La molécula hidrófila mezclada con el conjugado de polímero-AINE puede ser al menos una que se selecciona del grupo que consiste en un compuesto hidrófilo de bajo peso molecular, un oligómero hidrófilo y un polímero hidrófilo.
La molécula hidrófila puede proporcionarse mediante, o derivar de, al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol, etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol, etc.), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), alcoholes de amino (por ejemplo, etanolamina, colina, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico, etc.), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico, etc.), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones el sistema de administración de AINE comprende un polímero hidrófilo en combinación con el conjugado de polímero-AINE. El polímero hidrófilo puede seleccionarse del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol) y un polímero de aminoácido, combinaciones de los mismos y copolímeros de los mismos.
Los conjugados de polímero-AINE de acuerdo con la invención pueden utilizarse en el tratamiento, alivio o cura de una enfermedad o trastorno en un sujeto, o utilizarse de otra forma para mejorar el bienestar físico de un sujeto.
Los conjugados de polímero-AINE de acuerdo con la invención pueden, por lo tanto, prepararse de forma tal que sean adecuados para la administración del AINE a un sujeto (es decir adecuados para aplicaciones in vivo).
La divulgación proporciona un método de administración de un AINE a un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la divulgación. En ese caso, el conjugado de polímero-agente AINE o sistema de administración de AINE será, por supuesto, adecuado para la administración a un sujeto.
En un aspecto, los conjugados de polímero-AINE de la invención pueden prepararse de forma ventajosa con una carga relativamente alta de AINE. Esto significa que se requeriría menos material para administrar una dosis del AINE. Los conjugados de polímero-AINE de la invención son muy adecuados para utilizarse en dispositivos médicos que administran una dosis deseada del AINE a un sitio elegido.
Un conjugado de polímero-AINE con una alta carga de AINE puede ser particularmente útil para administrar una dosis de AINE a un sitio en un sujeto que tiene un volumen de administración limitado, por ejemplo, el ojo. Este atributo, junto con la actividad de los AINE, hace que los conjugados sean particularmente adecuados para su uso como un implante ocular para tratar afecciones oculares.
Un conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE de la divulgación puede administrarse en forma de un gel o líquido o disolverse rápidamente después de administrarse a una articulación que soporta carga para tratar osteoartritis. Un conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE de la divulgación puede administrarse en una forma y convertirse en otra forma poco después de administrarse. Por ejemplo, el sistema de administración de AINE de la divulgación podría administrarse como un líquido que luego forma un gel (por ejemplo, gel termoestable) una vez que se administra a una articulación que soporta carga para tratar osteoartritis.
Un conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE de la divulgación puede incorporarse en un producto tópico para tratar afecciones inflamatorias. En una realización, el conjugado o sistema de administración de AINE se utiliza para formar fibras que eluyen AINE adecuadas para incorporarse en vendajes para heridas que se aplican de forma tópica.
El conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la divulgación puede formar parte de, o convertirse en, un artículo o dispositivo en sí mismo, o puede presentarse como un recubrimiento sobre un artículo o dispositivo formado previamente. El artículo o dispositivo es adecuadamente un dispositivo médico.
El conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE puede incluirse en un implante adecuado para administrar una dosis terapéutica de AINE. El implante puede formarse a partir del conjugado de polímero-AINE o de materiales que contengan el conjugado de polímero-AINE utilizando técnicas bien conocidas en este campo. En una forma de la divulgación, el implante es un implante ocular.
La presente divulgación también proporciona un implante que comprende un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la divulgación.
La presente divulgación adicionalmente proporciona un método para tratar una afección ocular en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al ojo del sujeto un conjugado de polímero-AINE o un sistema de
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administración de AINE de acuerdo con la divulgación. En ese caso, el conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE se proporcionará generalmente en forma de un implante ocular.
La presente divulgación adicionalmente proporciona un método para tratar osteoartritis en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a la articulación afectada del sujeto un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la divulgación. En ese caso, el conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE se proporcionará generalmente en forma de un implante intraarticular. En otra forma de la divulgación el conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE puede incluirse en un producto tópico. El producto tópico puede ser un recubrimiento tópico adecuado para aplicarse a la piel o las mucosas de un sujeto. En realizaciones de la divulgación, el recubrimiento tópico se presenta en forma de un vendaje para heridas para aplicarse a una herida de un sujeto.
En algunas realizaciones, el recubrimiento tópico puede formarse a partir del conjugado de polímero-AINE o el sistema de administración de AINE. En otras realizaciones, el conjugado de polímero-AINE se combina con otros materiales bien conocidos en la técnica para elaborar recubrimientos tópicos tales como vendajes para heridas. Incluso en otras realizaciones, el conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE puede formar, o ser parte de, un recubrimiento sobre un recubrimiento tópico formado previamente.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una fibra que comprende el conjugado de polímero- AINE de acuerdo con la invención. La fibra es adecuadamente una fibra que eluye AINE. Las fibras que comprenden el conjugado de polímero-AINE puede incorporarse en un producto tópico, tal como un vendaje para heridas.
En otra forma de la divulgación el conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE puede formularse como un líquido. El conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE puede ser un líquido a temperatura ambiente o una temperatura fisiológica (por ejemplo, aproximadamente 37°C para humanos). El líquido puede presentarse en una forma que es adecuada para administrarse mediante inyección en un sitio de tratamiento deseado.
La presente divulgación adicionalmente proporciona un método para tratar o aliviar una afección inflamatoria en un sujeto que comprende la etapa de administrar un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la divulgación al sujeto.
En una forma de la divulgación la afección inflamatoria se asocia con una herida en un sujeto. En este caso, el método comprende tópicamente aplicar un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la divulgación a la herida del sujeto. El conjugado de polímero-AINE o sistema de administración de AINE se proporcionará generalmente en forma de un vendaje para heridas.
En una forma de la divulgación la afección inflamatoria se asocia con un trastorno degenerativo. Por ejemplo, la afección inflamatoria puede asociarse con una enfermedad degenerativa de las articulaciones, tal como osteoartritis.
La presente divulgación también proporciona un método para el tratamiento de osteoartritis en un sujeto, comprendiendo el método la etapa de administrar un medicamento que comprende un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE como se describe en la presente a una articulación intraarticular del sujeto. En realizaciones de la divulgación, el medicamento se encuentra en una forma inyectable.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente divulgación proporciona el uso de un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE como se describe en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis en un sujeto. En realizaciones de la divulgación, el medicamento se encuentra en una forma inyectable.
La presente divulgación también proporciona un método para el tratamiento de osteoartritis en un sujeto, comprendiendo el método la etapa de administrar un medicamento que comprende un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE como se describe en la presente a una articulación intraarticular del sujeto. En realizaciones de la divulgación, el medicamento se encuentra en una forma inyectable. Los conjugados de polímero-AINE y sistemas de administración de AINE proporcionan un medio efectivo y eficiente para administrar AINE a un sujeto.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método de administración de un AINE que se selecciona del grupo que consiste en diclofenac, ketorolac e indometacina a un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un conjugado de polímero-AINE o un sistema de administración de AINE de acuerdo con la invención. En una realización particular, la divulgación proporciona la administración de diclofenac a un sujeto.
A continuación figuran aspectos adicionales de la invención en la descripción detallada de la invención.
Descripción detallada de la invención
Los conjugados de polímero-AINE de acuerdo con la invención pueden utilizarse en el alivio, tratamiento, cura o prevención de enfermedades o trastornos en un sujeto, o utilizarse de otra forma para mejorar el bienestar físico de un sujeto.
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Los conjugados de polímero-AINE de acuerdo con la invención pueden, por lo tanto, prepararse de forma tal que sean adecuados para la administración a un sujeto (es decir adecuados para aplicaciones in vivo). El término "sujeto" significa cualquier sujeto animal o humano. Generalmente, el sujeto será un sujeto humano.
La divulgación proporciona un método de administración de un fármaco, en particular, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), a un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la invención.
Por “administración" del conjugado de polímero-AINE a un sujeto se entiende que el conjugado se transfiere al sujeto de forma tal que el fármaco se liberará. Siempre que el fármaco pueda liberarse, no existen limitaciones particulares para el modo de administración.
Por “afección inflamatoria" se entiende una afección que presenta una respuesta inflamatoria. Respuestas inflamatorias pueden incluir uno o más de los siguientes signos en la región del tejido corporal afectado: enrojecimiento, hinchazón, calor, inmovilidad y dolor.
Cuando el conjugado de polímero-AINE ha de utilizarse para tratar una afección ocular en un sujeto, la administración generalmente será mediante administración intracameral, intravítrea, episcleral, subconjuntival o tópica. Por “afección ocular" se entiende inflamación y/o dolor del ojo.
Cuando el conjugado de polímero-AINE ha de utilizarse para tratar una afección inflamatoria del cuerpo, la administración puede ser mediante aplicación tópica. Una afección inflamatoria puede ser inflamación aguda o crónica.
La afección inflamatoria puede asociarse con una herida en un sujeto. Cuando la afección inflamatoria se asocia con una herida en un sujeto, la, administración generalmente será mediante aplicación tópica. Por “herida" se entiende un daño físico al cuerpo. La herida puede ser una herida aguda, subaguda o crónica. En algunos casos, el daño puede ser el resultado de una laceración u otro daño que rompe la piel o las mucosas o hace que se abra la piel o las mucosas del cuerpo. En otros casos, el daño puede no resultar en que se rompa la piel o las mucosas. De esta forma, la presente invención contempla la aplicación tópica de los conjugados de polímero-AINE a heridas o afecciones inflamatorias en las cuales la superficie de la piel o las mucosas pueden romperse o permanecer intactas.
La afección inflamatoria puede asociarse con una enfermedad degenerativa de las articulaciones, tal como osteoartritis. Cuando la afección inflamatoria se asocia con una enfermedad degenerativa de las articulaciones en un sujeto, la, administración generalmente será mediante administración intraarticular.
Los conjugados de polímero-AINE pueden proporcionarse en una forma particulada y mezclarse con un portador farmacológicamente aceptable para facilitar su administración. Por “farmacológicamente aceptable” se entiende que el portador es adecuado para administrar a un sujeto en sí mismo. En otras palabras, la administración del portador a un sujeto no resultará en una toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados de enfermedad. El término "portador" se refiere al vehículo en el cual está contenido el conjugado antes de administrarse.
A modo de guía solamente, un experto en la técnica puede considerar "farmacológicamente aceptable" como una entidad aprobada por una agencia regulatoria de un gobierno federal o estatal o descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y más particularmente humanos.
Portadores farmacológicamente aceptables se describen en Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990).
El conjugado también puede formar parte de, o convertirse en, un artículo o dispositivo, o puede aplicarse como un recubrimiento sobre un artículo o dispositivo, tal como un dispositivo médico. Por “dispositivo médico" se entiende cualquier artículo o dispositivo que pretenda utilizarse para aliviar, tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un sujeto.
El artículo o dispositivo que tiene el conjugado como un componente del mismo puede implantarse en un sujeto. Por "implantarse” se entiende que el artículo o dispositivo se introduce de forma médica totalmente o parcialmente en el cuerpo de un sujeto o mediante intervención médica dentro de un orficio natural de un sujeto y que se pretende permanezca ahí después del procedimiento. Cuando el artículo o dispositivo ha de ser implantado, puede hacerse referencia al mismo de forma conveniente como un "implante". Un implante puede presentarse en forma sólida o líquida.
El artículo o dispositivo que tiene el conjugado como un componente del mismo puede aplicarse tópicamente a un sujeto. Por "aplicarse tópicamente" se entiende aplicarse a una superficie corporal, tal como la superficie de la piel o las mucosas de un sujeto.
En un aspecto la divulgación proporciona un dispositivo médico que comprende un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la divulgación. En una realización, el dispositivo médico es un implante. Cuando el implante ha de administrarse al ojo, puede hacerse referencia al mismo de forma conveniente como un "implante ocular". En ese
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caso, el implante ocular se administrará generalmente a un sujeto intracameralmente, intravítrealmente, episcleralmente, subconjuntivalmente o tópicamente. Cuando el implante ha de administrarse a una articulación, puede hacerse referencia al mismo de forma conveniente como un " implante intraarticular ". En ese caso, el implante intraarticular se administrará generalmente a un sujeto intraarticularmente. Los implantes oculares o implantes intraarticulares pueden administrarse como sólidos o como líquidos y ser capaces de disolverse rápidamente en, ser miscibles con, o formar un estado similar a un gel, dentro del medio fisiológico.
En otra realización, el dispositivo médico es un producto tópico, tal como un recubrimiento tópico. Cuando el recubrimiento tópico ha de administrarse a una herida para el tratamiento o alivio de la herida, puede hacerse referencia al mismo de forma conveniente como un "vendaje para heridas ". En ese caso, el vendaje para heridas generalmente se aplicará de forma tópica a un sujeto.
Pueden fabricarse artículos o dispositivos de manera que permita que los conjugados de polímero-AINE de la invención se administren en una sola dosis o una serie de dosis.
La presente invención se refiere a un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, tal como se define en las reivindicaciones. La presente divulgación también se refiere a conjugados de monómero-AINE que comprenden un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con el monómero.
Tal como se utiliza en la presente el término "conjugado" se refiere al producto formado a través de un enlace covalente entre el monómero o polímero y el AINE. Por lo tanto, el término "conjugado" se refiere al estado del producto que se forma a través de un enlace covalente entre el monómero o polímero y el AINE. De acuerdo con la invención, un AINE conjugado con una estructura principal polimérica pende de la estructura principal polimérica. El AINE pendiente puede liberarse mediante la desintegración de enlaces covalentes mediante hidrólisis y la degradación de los enlaces que unen al AINE con la estructura principal polimérica. Generalmente, los AINE son una importante clase terapéutica de fármacos que se utilizan típicamente para suprimir el dolor y la inflamación. Los fármacos que pertenecen a esta clase típicamente tienen una o más de las siguientes cuatro actividades principales: actividad analgésica (proporcionan alivio del dolor mediante un mecanismo distinto de la reducción de la inflamación), antipirética (capacidad de disminuir la temperatura corporal elevada), antiinflamatoria (capacidad de reducir la inflamación) y uricosúrica (capacidad de promover excreción de ácido úrico, por ejemplo, para el tratamiento de gota).
Los AINE pueden clasificarse de acuerdo con su estructura química. Una clase importante de AINE son AINE de ácido alcanoico sustituido. Los miembros en esta clase de AINE pueden incluir derivados de ácido acético tal como derivados de ácido indolacético y derivados de ácido pirrolacético y derivados de ácido propiónico.
Por ejemplo, el diclofenac es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene una estructura química tal como se ilustra a continuación:
El diclofenac tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales, el diclofenac se utiliza para el tratamiento de molestias musculoesqueléticas y para el manejo del dolor y frecuentemente se formula en geles, lociones y parches tópicos, formulaciones orales y formas inyectables para dicho uso. Por ejemplo, el diclofenac puede utilizarse para tratar molestia ocular, inflamación e hinchazón luego de una cirugía ocular y típicamente se administra en gotas oftálmicas para dicho tratamiento. También puede utilizarse para tratar hinchazón e inflamación articular asociadas con osteoartritis y típicamente se administra como un gel tópico o comprimido oral para dicho tratamiento.
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Por ejemplo, el ketorolac es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene una estructura química tal como se ilustra a continuación:
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El ketorolac tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales, el ketorolac se utiliza para el manejo del dolor e inflamación y frecuentemente se formula en geles, lociones y parches tópicos, gotas oftálmicas, formulaciones orales y formas inyectables para dicho uso. Por ejemplo, el ketorolac puede utilizarse para tratar molestia ocular, inflamación e hinchazón luego de una cirugía ocular y típicamente se administra en gotas oftálmicas para dicho tratamiento. También puede utilizarse para tratar hinchazón e inflamación articular asociadas con osteoartritis y típicamente se administra como una inyección intraarticular para dicho tratamiento.
Por ejemplo, la indometacina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene una estructura química tal como se ilustra a continuación:
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La indometacina tiene propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. En tratamientos convencionales, la indometacina se utiliza para el manejo del dolor e inflamación y frecuentemente se formula en cremas y parches tópicos, lociones oftálmicas, formulaciones orales y formas inyectables para dicho uso. Por ejemplo, la indometacina puede utilizarse para tratar molestias, inflamación e hinchazón asociadas con gota y típicamente se administra oralmente como cápsulas para dicho tratamiento.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado pendiente de la estructura principal polimérica mediante un grupo éster de arilo, tal como se define en las reivindicaciones. En un aspecto, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica una pluralidad de restos de fórmula (I):
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en donde:
los grupos X, (Ar)n, O y D en el resto de fórmula (I) penden de la estructura principal polimérica; R se selecciona del grupo que consiste en
un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1. Tal como se utiliza en la presente la expresión que forma "parte de la estructura principal polimérica" significa que el resto de fórmula (I) es parte de la cadena de átomos que están conectados cada uno como para formar la cadena polimérica. En otras palabras, el resto de fórmula (I) en sí mismo no pende de la estructura principal polimérica. Dicho esto, se apreciará que los grupos X, (Ar)n, O y D en el resto de fórmula (I) penderán de la estructura principal polimérica.
Los AINE de ácido alcanoico sustituido generalmente contienen un grupo funcional de ácido carboxílico libre. El grupo funcional de ácido carboxílico libre puede servir como un grupo funcional reactivo para la conjugación del
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fármaco con un polímero. Al conjugar el fármaco con la estructura principal polimérica, el AINE de ácido alcanoico sustituido está unido covalentemente al polímero mediante el grupo de ácido carboxílico. El resto del fármaco (indicado como D en las fórmulas descritas en la presente) unido al polímero es, por lo tanto, un residuo de ácido carboxílico del conjugado AINE. Los AINE de ácido alcanoico sustituido también pueden contener otros grupos funcionales además de un grupo funcional de ácido carboxílico libre. Por ejemplo, el diclofenac también tiene un grupo amina secundario y en principio, el fármaco podría conjugarse con el polímero a través de este grupo amina. Sin embargo, generalmente no se prefiere la conjugación a través de grupos funcionales distintos de un grupo funcional de ácido carboxílico. Por ejemplo, la conjugación a través del grupo amina de diclofenac probablemente resulte en una incorporación en la cadena significativa del fármaco, lo cual, a su vez, proporcionaría una liberación del fármaco ineficiente o inexistente.
Los AINE de ácido alcanoico sustituido también pueden contener dos o más grupos funcionales de ácido carboxílico libre. Por ejemplo, olsalazina y balzalazida contienen cada uno dos grupos de ácido carboxílico libre. Cuando dos o más grupos funcionales de ácido carboxílico libre están presentes en un AINE de ácido alcanoico sustituido, la conjugación del fármaco puede producirse mediante cualquiera de los grupos de ácido carboxílico. Sin embargo, otros factores, tales como factores estéricos o electrónicos alrededor del sitio de conjugación con el monómero o polímero, pueden influir en la selección del grupo funcional de ácido carboxílico para la conjugación del fármaco.
El AINE de ácido alcanoico sustituido (al que se hace referencia en la presente también como "el fármaco") se conjuga pendiente de la estructura principal polimérica. E°s decir, el fármaco conjugado no forma parte de la estructura principal de la cadena polimérica. La configuración pendiente asegura la liberación eficiente del fármaco. Más aun, al estar pendiente, el fármaco puede liberarse sin provocar una reducción en la longitud de la cadena de la estructura principal polimérica.
El conjugado de polímero-AINE puede tener un solo resto de fórmula (I), pero más típicamente el conjugado comprenderá una pluralidad de restos de fórmula (I). En conjugados de polímero-AINE que comprenden una pluralidad de restos de fórmula (I), cada grupo representado por R, X, Ar, D y n puede seleccionarse independientemente en cada caso, con la condición de que D en cada caso esté unido a la estructura principal polimérica, mediante un grupo éster de arilo.
Los conjugados de polímero-AINE de la presente invención comprenden un AINE de ácido alcanoico sustituido conjugado con una estructura principal polimérica biodegradable mediante un grupo éster de arilo. De acuerdo con la invención, el fármaco está enlazado covalentemente mediante un grupo de ácido carboxílico presente en el fármaco con un sustituyente que contiene oxígeno presente en un grupo arilo asociado con la estructura principal polimérica. El enlace del resto del fármaco (indicado como “D") al átomo de oxígeno (indicado como “O") en el grupo arilo asociado con la estructura principal polimérica por lo tanto proporciona un enlace éster (unión a éster) entre D y el grupo arilo.
Un aspecto importante de la invención es el uso de un enlace éster de arilo para conjugar el AINE de ácido alcanoico sustituido. Tal como se describe adicionalmente más adelante, se ha encontrado que dichos enlaces proporcionan una liberación del fármaco más efectiva que otras estrategias de enlace que se han utilizado en la técnica previa para conjugar compuestos de fármaco. Por ejemplo, en un conjunto de realizaciones se ha encontrado que el enlace éster de arilo puede proporcionar una liberación retardada del fármaco. La liberación retardada del fármaco permite que el producto pueda ser administrado un tiempo antes de que sea necesaria la terapia (por ejemplo, en el preludio de una intervención quirúrgica). En otro conjunto de reivindicaciones, se ha encontrado que el enlace éster de arilo puede proporcionar una liberación del fármaco con un perfil de liberación de orden cero comenzando inmediatamente después de la administración. Una ventaja de la invención es que la liberación de orden cero del fármaco puede sostenerse para que ocurra durante un período de tiempo, tal como durante un período de al menos 5 días, al menos 10 días, al menos 14 días, al menos 30 días, al menos 60 días o al menos 90 días. En algunas realizaciones, la liberación de orden cero del fármaco puede sostenerse como para que se produzca durante al menos 60 días. El enlace éster de arilo puede ser más lábil que otros restos éster presentes en el conjugado de polímero-AINE, tal como, por ejemplo, restos éster que pueden formar parte de la estructura molecular de la estructura principal polimérica. Como resultado, la liberación del fármaco del conjugado de polímero- AINE como resultado de escisión o hidrólisis del enlace éster de arilo preferiblemente se produce a a una tasa más rápida que la tasa de biodegradación de restos éster en la estructura principal polimérica.
El resto "R" presente en la fórmula (I) descrito en la presente se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R comprende un alifático opcionalmente sustituido. De esta forma en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto enlazado a un éster de fórmula (Ia):
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I
X
(Ar)n
Ó
I
D (la)
en donde:
R1 es un alifático opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es 1.
Tal como se utiliza en la presente, el término "alifático", utilizado solo o en palabras compuestas indica hidrocarbilo parcialmente o completamente saturado lineal o ramificado e hidrocarbilo cíclico no aromático (incluyendo alifático carbocíclico no aromático y alifático heterocíclico no aromático). Ejemplos de grupos alifáticos incluyen alcanos, alquenos, alquinos y cicloalcanos. El resto alifático puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
En algunas realizaciones de fórmula (la), R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido de entre 1 y 12 átomos de carbono. En ejemplos más específicos de fórmula (la), R1 comprende un alifático opcionalmente sustituido de entre 1 y 10 átomos de carbono, o entre 2 y 6 átomos de carbono.
En algunas realizaciones de fórmula (la), R1 es un hidrocarbilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido de entre 1 y 12 átomos de carbono, entre 1 y 10 átomos de carbono, entre 2 y 6 átomos de carbono, o de 2 a 3 átomos de carbono.
En algunas realizaciones de fórmula (la), R1 puede ser hidrocarbilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene entre 4 a 12 miembros del anillo. En ejemplos más específicos, R1 puede ser hidrocarbilo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que contiene entre 5 a 8 miembros del anillo, o 5 a 6 miembros del anillo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "miembros del anillo" indica los átomos que forman parte de un sistema anular. En un hidrocarbilo cíclico no aromático, los átomos del anillo pueden ser cada uno átomos de carbono para formar un grupo alifático carbocíclico.
En algunas realizaciones, uno o más de los átomos de carbono del resto alifático (por ejemplo, un hidrocarbilo lineal o ramificado o hidrocarbilo cíclico) puede reemplazarse opcionalmente por un heteroátomo. Pueden estar presentes de 1 a 3 heteroátomos en el resto alifático. Cuando están presentes, los heteroátomos pueden seleccionarse de O, N, S, P y Se, particularmente O, N y S y pueden, en el caso de nitrógeno (N), sustituirse por hidrógeno o alquilo tal como alquilo C1-4. En el caso de un grupo hidocarbilo heterocíclico no aromático, uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos. Cuando están presentes dos o más heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes en cada caso.
A continuación se ilustran algunos ejemplos específicos de R1 :
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Tal como se describe adicionalmente más adelante, en la fórmula (la), el grupo éster de arilo está representado mediante el grupo Ar-O-D.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R es un arilo opcionalmente sustituido. De esta forma en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura 5 principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto enlazado a un éster de fórmula (Ib):
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I
X
(Ar)n
Ó
I
u (Ib)
en donde:
10 R2 es un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1,
15 con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En algunas realizaciones de un resto de fórmula (lb), n es 0. En dichas realizaciones X es preferiblemente un enlace de forma tal que el grupo -O-D está unido directamente a R2 tal como se ilustra en la fórmula (Ic):
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I
0
1
D (le)
en donde R2 y D son tal como se definen en la fórmula (lb).
20 Tal como se describe adicionalmente más adelante, en la fórmula (Ic), el grupo R2-O-D representa un grupo éster de arilo.
En otras realizaciones de un resto de fórmula (lb), n es 1. En dichas realizaciones el grupo -O-D se une a Ar tal como se ilustra en la fórmula (Id):
"'R2'"
I
X
I
Ar
I
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1
D (Id)
25 en donde R2, X, Ar y D son tal como se definen en la fórmula (lb).
En la fórmula (Id), el grupo Ar-O-D representa un grupo éster de arilo.
En las fórmulas (lb), (Ic) y (Id), R2 es un arilo opcionalmente sustituido. El término "arilo" utilizado solo o en palabras compuestas indica un sistema anular carbocíclico aromático (arilo carbocíclico) o heterocíclico aromático (arilo
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heterocíclico). El arilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
El arilo puede comprender un número adecuado de miembros del anillo. En algunas realizaciones, el arilo comprende de 5 a 12 miembros del anillo, de 5 a 10 miembros del anillo, o de 5 a 6 miembros del anillo. En un grupo arilo carbocíclico, los miembros en el anillo son cada uno átomos de carbono. En un grupo arilo heterocíclico de uno a tres de los miembros en el anillo son heteroátomos. Los heteroátomos pueden seleccionarse del grupo que consiste en O, N, S, P y Se, particularmente O, N y S. Cuando están presentes dos o más heteroátomos, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes en cada caso.
Un arilo carbocíclico adecuado puede seleccionarse del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, idenilo, azulenilo y similares.
Un arilo heterocíclico adecuado puede seleccionarse del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, triazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazenilo, indolilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
En algunas realizaciones, R2 es un resto arilo C5-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones R2 es un fenilo opcionalmente sustituido (arilo carbocíclico Ce) o un piridinilo opcionalmente sustituido (arilo heterocíclico Ce).
En algunos ejemplos específicos, R2 es un resto arilo que tiene cualquiera de las siguientes estructuras:
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En la fórmula (Ic), el grupo R2-O-D representa un grupo éster de arilo. En dichas realizaciones, el fármaco se conjuga mediante un grupo funcional de ácido carboxílico con un sustituyente que contiene un átomo de oxígeno en el arilo representado por R2. El enlace del grupo de ácido carboxílico en el resto del fármaco (indicado como “D") al átomo de oxígeno (indicado como “O") del sustituyente proporciona un enlace éster (unión a éster) entre D y R2. El grupo R2-O-D en las fórmulas descritas en la presente es, por lo tanto, un grupo enlazado a éster, en el cual R2 forma la porción arilo del grupo éster de arilo.
Algunos ejemplos específicos de un resto de fórmula (Ic) incluyen los siguientes:
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en donde
nTV-VVVVVV-*
representa en donde el resto de fórmula (Ic) se une al resto de la estructura principal polimérica.
En realizaciones de la invención en donde n es 1, tal como en las fórmulas (la) y (Id), el grupo Ar-O-D representa un grupo éster de arilo. En dichas realizaciones, el fármaco se conjuga mediante un grupo funcional de ácido carboxílico al grupo Ar-O. El fármaco está unido covalentemente al átomo de oxígeno (indicado como “O") del grupo Ar-O. El enlace del resto del fármaco (indicado como “D") al átomo de oxígeno por lo tanto proporciona un enlace éster (unión a éster) entre los grupos D y Ar. El grupo -Ar-O-D en las fórmulas descritas en la presente es, por lo tanto, un grupo enlazado a éster en el cual Ar forma la porción arilo del grupo éster de arilo.
El grupo "Ar" en las fórmulas descritas en la presente representa un grupo arilo opcionalmente sustituido. El arilo opcionalmente sustituido puede seleccionarse de cualquiera de los grupos definidos en la presente. Ar puede ser un sistema anular carbocíclico aromático (arilo carbocíclico) o heterocíclico aromático (arilo heterocíclico). El arilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
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En algunas realizaciones, Ar comprende de 5 a 12 miembros del anillo, de 5 a 10 miembros del anillo, o de 5 a 6 miembros del anillo. Los miembros en el anillo pueden ser cada uno átomos de carbono (como en el caso de un arilo carbocíclico), o de uno a tres de los miembros en el anillo pueden ser heteroátomos (como en el caso de arilo heterocíclico) que se seleccionan del grupo que consiste en O, N, S, P y Se, particularmente O, N y S.
En algunas realizaciones, Ar puede ser un arilo carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, idenilo, azulenilo y similares.
En algunas realizaciones, Ar puede ser un arilo heterocíclico que se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, triazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazenilo, indolilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
En algunas realizaciones de la invención, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones Ar es fenilo opcionalmente sustituido (arilo carbocíclico C6). En algunas realizaciones de conjugados de polímero-AINE de la invención, el grupo -Ar-O-D está unido covalentemente a la estructura principal polimérica del conjugado mediante un resto "X". El resto X puede ser un enlace o un grupo enlazante opcionalmente sustituido.
Cuando n es 0, tal como en la fórmula (Ic), X es un enlace.
Cuando n es 1, tal como en las fórmulas (Ia) y (Id), X puede ser un enlace o un grupo enlazante opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones cuando n es 1, X es preferiblemente un grupo enlazante opcionalmente sustituido. En las fórmulas descritas en la presente, cuando X es un enlace, es, adecuadamente, un enlace covalente simple. En las fórmulas descritas en la presente, cuando X es un grupo enlazante opcionalmente sustituido es, adecuadamente, un grupo sustituyente divalente. Por lo tanto, el grupo enlazante representado por X puede acoplar el grupo Ar con una estructura principal polimérica o con un monómero como se describe en la presente. En conjugados de polímero-AINE, el uso del grupo enlazante puede proporcionar un acoplamiento sencillo del fármaco enlazado a éster a la estructura principal polimérica. Puede proporcionar al experto la posibilidad de acoplar el fármaco enlazado a éster a una posición estéricamente impedida que de otra forma no podría alcanzarse mediante acoplamiento directo con la estructura principal polimérica.
La elección del grupo enlazante determinará el espaciado del grupo -Ar-O-D de la estructura principal polimérica de los conjugados de polímero-AINE de la invención. A este respecto, el uso de un grupo enlazante puede proporcionar un medio para alejar a D de la estructura principal polimérica y puede ayudar a reducir la concentración estérica alrededor de la estructura principal.
Ejemplos de grupos enlazantes adecuados (X) incluyen la forma divalente de un grupo que se selecciona de oxi (-O), alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo (incluyendo -C(O)-), carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aciloxi, carbocicliloxi, heterocicliloxi, heteroariloxi, poli(alquileneoxi), alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aciltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilalquenilo, alquilalquinilo, alquilarilo, alquilacilo, alquilcarbociclilo, alquilheterociclilo, alquilheteroarilo, alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, ariloxialquilo, alquilaciloxi, alquiloxiacilalquilo, alquilcarbocicliloxi, alquilheterocicliloxi, alquilheteroariloxi, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, alquilaciltio, alquilcarbocicliltio, alquilheterocicliltio, alquilheteroariltio, alquilalquenilalquilo, alquilalquinilalquilo, alquilarilalquilo, alquilacilalquilo, arilalquilarilo, arilalquenilarilo, arilalquinilarilo, arilacilarilo, arilacilo, arilcarbociclilo, arilheterociclilo, arilheteroarilo, alqueniloxiarilo, alquiniloxiarilo, ariloxiarilo, arilaciloxi, arilcarbocicliloxi, arilheterocicliloxi, arilheteroariloxi, alquiltioarilo, alqueniltioarilo, alquiniltioarilo, ariltioarilo, arilaciltio, arilcarbocicliltio, arilheterocicliltio y arilheteroariltio, en donde, cuando está presente, al menos un grupo -CH2- en cualquier cadena de alquilo puede reemplazarse por un grupo divalente que se selecciona independientemente de -O-, -OP(O)2-, -OP(O)2O- -S-, -S(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N=N-, - OSi(ORa)2O-, -Si(ORa)2O-, -OB(ORa)O-, -B(ORa)O-, -NRa-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NRa- y -C(O)NRa-, en donde el o cada Ra puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo y acilo. El o cada Ra también puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alqueniloC1-18, alquiniloC1-18, ariloC6-18, carbocicliloC3-18, heteroariloC3-18, heterocicliloC3-18 y arilalquilo C7-18. Dichos grupos enlazantes pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
En algunas realizaciones X es un grupo enlazante ramificado opcionalmente sustituido. Cuando el grupo enlazante es ramificado, dos o más grupos -Ar-O-D pueden estar unidos a la estructura principal polimérica mediante X.
En algunas realizaciones, X es un grupo enlazante opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional que se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)Nh-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, - OC(O)[CH2]n- en donde n = 1 a 5, -C(O)NRa- y - NRaC(O)-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4.
Algunos ejemplos específicos de grupos enlazantes adecuados incluyen: -O-; -C(O)-; -OC(O)NH-, - NHC(O)O
NR C(O)-; -C(O)NR -; y opcionalmente sustituido: -OC(O)-R -C(O) OC(O)NRa-R1-C(O)-; -NRaC(O)-R3-C(O)-; -P'™lna n3 OC(O)-R3-NRa-; -C(O)-R3-NRa-; -OC(O)-R3
-C(O)NRa-R3-C(O)
3 -C(O)O-R3
un hidrocarburo opcionalmente sustituido y Ra es H o alquilo C1
-C(O)OR3-C(O)-; -NRaC(O)O-R3-C(O)-; C(O)O-R3-O-; -OC(O)-R3-O-; -O-R3-O-; -O-R3-NRa-;
C(O)-R3-O-; y -C(O)NRa-R3-NRa- en donde R3 representa
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Ejemplos más específicos de grupos enlazantes adecuados incluyen: -C(O)-; -C(O)O-R3-O-; -O-R3-O-; -OC(O)-R3-O- ; y -C(O)-R3-O-, en donde R3 representa un hidrocarburo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones R3 puede comprender entre 1 y 12 átomos de carbono, por ejemplo, entre 1 y 10 átomos de carbono, entre 1 y 6 átomos de carbono, o 2 o 3 átomos de carbono. En una realización, R3 es un hidrocarburo alifático lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otra realización, R3 es un arilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el grupo -X-Ar-O- se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-ariloC5-12-O- (tal como -C(O)-ariloC5-6-O-); -C(O)NRa-ariloC5-12-O- (tal como -C(O)NRa- ariloC5-6-O-); -OC(O)-ariloC5-12-O- (tal como -OC(O)-ariloC5-6-O-); y C(O)O-ariloC5-12-O- (tal como -C(O)O-ariloC5-6-O- ). Más preferido es -C(O)-ariloC6-O-.
En una realización de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el resto de fórmula (I) es un resto de fórmula (Ie):
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en donde «vwww representa en donde el resto de fórmula (le) se une al resto de la estructura principal polimérica;
y
R y D son tal como se definen en la presente en la fórmula (I).
En el resto de fórmula (le), el fármaco enlazado al resto éster (indicado como -O-D) puede sustituirse en la posición orto, meta o para del anillo arilo, con relación al grupo -OC(O)- que enlaza el arilo a la estructura principal polimérica. En algunas realizaciones el fármaco enlazado al resto éster (indicado como -O-D) está sustituido en la posición orto o para del anillo arilo, con relación al grupo -OC(O)- que enlaza el arilo a la estructura principal polimérica. En realizaciones específicas de la invención, el fármaco enlazado a éster está sustituido en la posición para, tal como se muestra en la fórmula (If):
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Los conjugados de polímero-AINE de la presente invención comprenden una estructura principal polimérica biodegradable. Los restos de las fórmulas (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (le) o (If) como se describe en la presente forman parte de la estructura principal polimérica biodegradable.
La expresión "estructura principal polimérica biodegradable" tal como se utiliza en la presente se refiere a una estructura principal polimérica que incluye restos que son ''biodegradables''. Al ser biodegradables, los restos son susceptibles de descomponerse (es decir una reducción en el peso molecular) mediante descomposición química o enzimática en un entorno biológico (por ejemplo, dentro de un sujeto o en contacto con material biológico tal como sangre, tejido, etc.), en contraste con la degradación física. Dicha descomposición típicamente se producirá mediante la hidrólisis de restos lábiles que forman parte de la estructura molecular de la estructura principal polimérica. En otras palabras, la estructura principal polimérica comprenderá restos que son susceptibles de escindirse hidrolíticamente. La tasa de hidrólisis de los restos biodegradables puede variar con el tiempo, o puede
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activarse mediante cualquier número de factores extrínsecos o intrínsecos (por ejemplo, luz, calor, radiación, pH, escisión enzimática o no enzimática, etc.). Al incluir restos biodegradables, los conjugados de acuerdo con la invención pueden utilizarse de forma ventajosa para liberar el fármaco "D", por ejemplo, dentro de un sujeto, sin la necesidad de eliminar a continuación la estructura del conjugado remanente del sujeto.
Las referencias en la presente a material biológico tal como "tejido biológico" pretenden incluir células o tejidos in vivo (por ejemplo, células o tejidos de un sujeto) e in vitro (por ejemplo, células cultivadas).
Es un requisito de la invención que al menos una porción o parte de la estructura principal polimérica sea biodegradable. En algunas realizaciones, toda la estructura principal polimérica es biodegradable. Las estructuras principales poliméricas biodegradables pueden proporcionarse mediante la incorporación de uno o más polímeros biodegradables en la estructura principal.
Las estructuras principales poliméricas biodegradables pueden comprender un polímero que se selecciona del grupo que consiste en polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos y combinaciones de los mismos.
La estructura principal polimérica biodegradable puede comprender un homopolímero, un copolímero, o una combinación de cualquiera de los polímeros previos.
En algunas realizaciones, la estructura principal polimérica biodegradable puede comprender al menos un polímero adicional, por ejemplo, un polímero hidrófilo, además del polímero biodegradable. En dichas realizaciones, la estructura principal polimérica puede comprender un segmento biodegradable y un segmento hidrófilo. El polímero adicional (por ejemplo, polímero hidrófilo) puede ser biodegradable o no. Es un requisito de la invención que al menos una porción de la estructura principal polimérica esté compuesta por polímero biodegradable.
En algunas realizaciones, toda la estructura principal polimérica es biodegradable. En dichas realizaciones, la estructura principal polimérica está compuesta en su totalidad por polímero biodegradable.
En realizaciones de un conjugado de polímero-AINE de la invención, el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto de fórmula (II):
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en donde:
A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están (i) unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto biodegradable y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo;
R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
Y se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -NRa-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace, con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
Los restos R, X, Ar y D en la fórmula (II) pueden seleccionarse de cualquiera de los restos descritos en la presente.
El resto "Y" presente en las fórmulas (II) descrita en la presente conecta R con la estructura principal polimérica representada por A y B y se une a A y B mediante un resto biodegradable.
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Tal como se utiliza en la presente la expresión "resto biodegradable" pretende significar un resto que puede sufrir descomposición química o enzimática en condiciones fisiológicas o en un entorno biológico. Dicha descomposición química o enzimática se producirá típicamente mediante hidrólisis. En otras palabras, el resto biodegradable será susceptible de escisión hidrolítica.
Los expertos en la técnica apreciarán el tipo de restos que son típicamente susceptibles de escisión hidrolítica en condiciones fisiológicas o en un entorno biológico. Dichos restos pueden incluir amida, uretano (carbamato), éster, anhídrido, urea y carbonato. En una realización, Y puede estar unido a A y B mediante un resto biodegradable que se selecciona del grupo que consiste en un resto éster y un resto uretano. Los términos "carbamato" y "uretano" a los que se hace referencia en la presente se utilizan indistintamente. Un experto en la técnica comprenderá que los términos "carbamato" y "uretano" se refieren cada uno a un resto -NC(=O)O-.
En el resto de fórmula (II), Y se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -NRa- (en donde Ra es H o alquilo C1-C4) en cada caso. En algunas realizaciones específicas, Y en cada caso es O.
De acuerdo con la invención, A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están "unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto biodegradable". Por esto se entiende que los átomos representados por Y en el resto -Y-R(X- (Ar)n-O-D)-Y- cada uno formar parte de un resto biodegradable. Por ejemplo, los Y en el resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y pueden cada uno independientemente formar parte de un resto uretano o éster tal como se ilustra a continuación cuando Y es O:
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éster uretano
En una realización, los átomos representados por Y en -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- cada uno independientemente forman parte de un resto uretano o éster.
Un experto en la técnica comprenderá que Y en cada caso también puede formar parte de un resto uretano o éster cuando Y representa -C(O)- o NRa (en donde Ra es hidrógeno o alquilo C1 a C6), respectivamente.
En algunas realizaciones de fórmula (II), n es 1 e Y en cada caso es O. En dichas realizaciones, el resto de fórmula (II) tiene una estructura de (IIa):
A-O-R-O-B
X
1
Ar
1
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1
ü (lia)
en donde R en la fórmula (IIa) se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido, como se describe en la presente.
En realizaciones específicas, el resto de fórmula (IIa) tiene una estructura de fórmula (IIb):
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El grupo -O-D en la fórmula (Ilb) puede sustituirse en la posición orto, meta o para en el anillo arilo. En algunas realizaciones, el grupo -O-D en la fórmula (IIb) puede sustituirse en la posición orto o para en el anillo arilo. En una realización específica, el grupo -O-D se sustituye en la posición para con el fin de proporcionar un resto de fórmula (IIc):
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En algunas realizaciones de fórmula (II), n es 0 e Y en cada caso es O. En dichas realizaciones, el resto de fórmula (II) tiene una estructura de (IId):
A-O-R-O-B
i
0
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D (lid)
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En algunas realizaciones específicas, el resto de fórmula (IId) tiene una estructura de fórmula (IIe):
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En algunas realizaciones específicas, el resto de fórmula (IId) tiene una estructura de fórmula (IIf):
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El conjugado de polímero-AINE está formado de forma tal que el fármaco conjugado pende de la estructura principal polimérica. Existe una incorporación mínima del fármaco como parte de la estructura principal polimérica. Se prefiere la configuración pendiente, ya que el fármaco se libera en su forma activa en vez de liberarse de fragmentos de la estructura principal polimérica intermediaria que se incorporan al fármaco.
En realizaciones de conjugados de polímero-AINE que comprenden un resto de fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) o (IIf), al menos uno de A y B comprende un polímero biodegradable. En algunas realizaciones, el polímero biodegradable forma al menos una parte de A y/o B. Tal como se utiliza en la presente la expresión 'al menos una 20 parte" pretende significar que al menos una porción de A y/o B está compuesta por un polímero biodegradable. Otros tipos de polímero opcionalmente pueden estar presentes en A y/o B además del polímero biodegradable.
A y B también pueden representar cada uno una estructura principal polimérica biocompatible.
Tal como se utiliza en la presente, "polímero biocompatible" se refiere a un polímero que tanto en su estado intacto, es decir, estado sintetizado, como en su estado descompuesto (es decir, sus productos de degradación) es
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compatible con tejido vivo en que no es, o al menos es mínimamente, tóxico para el tejido vivo; no lastima, o al menos lo hace mínimamente y de forma reparable, al tejido vivo; y/o no causa una reacción inmunológica, o al menos lo hace mínimamente y/o de forma controlable, en el tejido vivo.
Polímeros biodegradables que forman al menos una parte de A y/o B generalmente se forman a partir de unidades monoméricas enlazadas mediante restos biodegradables. Los conjugados de polímero-AINE de la invención que comprenden un polímero biodegradable pueden biodegradarse de forma ventajosa en residuos básicamente no tóxicos.
El polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede seleccionarse de, o comprender, un rango de materiales incluyendo: poliuretanos; poliuretanos que opcionalmente comprenden uno o más diluyentes de cadena (por ejemplo, poliéster); poliésteres (por ejemplo, PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico)), pLa (ácido poliláctico), PGA (ácido poliglicólico), PHB (polihidroxibutirato), PCL (policaprolactona); poliamidas; polianhídridos, policarbonatos; poliimidas; y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, al menos uno de A y B se selecciona de, o comprende: poliuretanos; poliésteres; polianhídridos; poliamidas y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, al menos uno de A y B se selecciona de, o comprende, un copolímero de cualquiera de los polímeros mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, uno de A y B se selecciona de, o comprende, un polímero biodegradable como se describe en la presente. En otras realizaciones, A y B se seleccionan de, o comprenden, un polímero biodegradable como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede seleccionarse de, o comprender, un poliéster. En ese caso, las unidades monoméricas que se polimerizan para formar el poliéster, típicamente un diácido y un diol, se enlazarán cada una mediante un resto éster biodegradable.
En algunas realizaciones, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede seleccionarse de, o comprender, un poliuretano. En ese caso, las unidades monoméricas que se polimerizan para formar el poliuretano, típicamente un diisocianato y un diol, se enlazarán cada una mediante un resto uretano biodegradable.
En algunas realizaciones, el polímero biodegradable que forma al menos una parte de A y/o B puede seleccionarse de, o comprender, un copolímero de poliuretano y poliéster. En ese caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli(uretano-éster) o un poli(éster-uretano) que se forma mediante la polimerización de un diisocianato con un macromonómero o macrómero de poliéster. El macrómero de poliéster se formará a partir de unidades monoméricas que se enlazan mediante un resto biodegradable (tal como se describe anteriormente) y su polimerización con el diisocianato dará lugar al poli(uretano-éster) que tiene unidades monoméricas que están todas enlazadas mediante un resto éster o uretano biodegradable. El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli(éster-uretano) que se forma mediante la polimerización de un monómero o macromonómero que contiene un éster con un macromonómero o macrómero de poliuretano. En ese caso, el macrómero de poliuretano se formará a partir de unidades monoméricas que se enlazan mediante un resto biodegradable (tal como se describe anteriormente) y su polimerización con el macromonómero o monómero de éster dará lugar al poli(éster-uretano) que tiene unidades monoméricas que están todas enlazadas mediante un resto éster o uretano biodegradable.
En algunas realizaciones, A y B pueden seleccionarse de, o comprenden, un copolímero de poliuretano y poliéter. En ese caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli(uretano-éter) o un poli(éter-uretano) que se forma mediante la polimerización de un diisocianato con un macromonómero o macrómero de poliéter. El macrómero de poliéter se formará a partir de unidades monoméricas que se enlazan mediante restos de oxígeno de éter y su polimerización con el diisocianato dará lugar al poli(uretano-éter) que tiene unidades monoméricas que están todas enlazadas mediante un resto de éter o uretano. El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli(éter-uretano) que se forma mediante la polimerización de un monómero o macromonómero que contiene un éter con un macromonómero o macrómero de poliuretano. En ese caso, el macrómero de poliuretano se formará a partir de unidades monoméricas que se enlazan mediante un resto uretano biodegradable (tal como se describe anteriormente) y su polimerización con el monómero o macromonómero de éter dará lugar al poli(éter-uretano).
En realizaciones de la invención, el resto de fórmula general (II) puede junto con un comonómero adecuado formar una unidad de repetición de un poliéster o poliuretano tal como se ilustra a continuación en la fórmula general (IIg) y (IIh), respectivamente:
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en donde R, X, Ar, D y n son tal como se definen en la presente y X1 es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en donde para cada unidad de repetición del poliéster cada R, X, Ar, D, n y X1 puede ser igual o diferente, teniendo en cuenta las condiciones definidas en la presente;
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en donde R, X, Ar, D y n son tal como se definen en la presente y X1 es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido, en donde para cada unidad de repetición del poliuretano cada R, X, Ar, D, n y X1 puede ser igual o diferente, teniendo en cuenta las condiciones definidas en la presente.
Los conjugados de polímero-AINE de la invención pueden, de forma ventajosa, alterarse para incorporar otros monómeros o componentes para proporcionar propiedades poliméricas apropiadas para adecuarse a una aplicación en particular (por ejemplo, flexibilidad, fuerza estructural, tasa de liberación del fármaco). Las propiedades físicas del material pueden alterarse cambiando la composición de la estructura principal polimérica, por ejemplo, tal como se representa por A y B en las fórmulas descritas en la presente.
En un aspecto de la invención, conjugados de polímero-AINE como se describe en la presente pueden incluir un componente que aumenta la hidrofilicidad del conjugado. El carácter hidrófilo puede impartirse al conjugado de polímero-AINE a través de la inclusión de un grupo hidrófilo. La incorporación de un grupo hidrófilo en el conjugado puede influir en la liberación del fármaco conjugado. En algunas realizaciones, la presencia de un grupo hidrófilo puede promover la liberación de un fármaco conjugado.
El grupo hidrófilo puede proporcionarse mediante, o derivar de, un compuesto que comprende al menos un grupo que contiene hidrógeno activo. La incorporación del compuesto que contiene un grupo de hidrógeno activo dentro del conjugado puede dar lugar a un resto hidrófilo que contenga al menos un grupo de hidrógeno activo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "grupo que contiene hidrógeno activo" se refiere a un grupo que comprende uno o más átomos de hidrógeno que son capaces de participar en interacciones de enlace a hidrógeno. Grupos que contienen átomos de hidrógeno activo incluyen por ejemplo, hidroxi, amina y ácido carboxílico. Compuestos que contienen un grupo de hidrógeno activo pueden comprender un solo grupo de hidrógeno activo o pueden comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Por ejemplo, un grupo hidrófilo derivado de un macromonómero puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo.
En algunas realizaciones, los grupos hidrófilos presentes en el conjugado de polímero-AINE comprenden un resto que comprende al menos un grupo de hidrógeno activo, en donde el grupo de hidrógeno activo se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
Los grupos hidrófilos pueden aumentar la hidrofilicidad de conjugados de polímero-AINE de la invención, por ejemplo, mediante la promoción de interacciones de enlace a hidrógeno con un entorno acuoso. En algunas realizaciones, mediante al menos uno de A y B que comprenden un grupo hidrófilo, los conjugados de acuerdo con la invención pueden, de forma ventajosa, ayudar a promover una liberación eficiente del fármaco. La estructura principal polimérica dentro del conjugado puede exhibir carácter hidrófilo.
Por “hidrófilo” se entiende que un segmento, sustancia, componente o grupo como se describe en la presente tiene afinidad por el agua, o contiene grupos que atraerán agua hacia su estructura. Un segmento, sustancia, componente o grupo hidrófilo generalmente será soluble en agua o miscible con agua. La solubilidad puede determinarse utilizando como referencia textos tales como The International Pharmacopoeia, Fourth Edition, 2006. Un segmento, sustancia, componente o grupo hidrófilo puede tener una solubilidad de 1 gramo (g) de sólido en hasta 30 mililitros (ml) de disolvente acuoso (agua) a 20°C.
Cuando está presente, el grupo hidrófilo puede constituir al menos aproximadamente 1%mol, al menos aproximadamente 5%mol, al menos aproximadamente 10%mol, al menos aproximadamente 15%mol, o al menos 25%mol del conjugado de polímero-AINE. El %mol de grupos hidrófilos presente en el conjugado de polímero-AINE puede determinarse sobre la base del número total de moles de unidades de monómero utilizadas para formar el conjugado.
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En algunas realizaciones de un conjugado de polímero-AINE que comprende un resto de fórmula (II), (Ila), (Ilb), (IIc), (lld), (IIe) o (IIf), como parte de la estructura principal polimérica, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo. En algunas realizaciones el grupo hidrófilo comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activo.
Cuando está presente, el grupo hidrófilo puede incorporarse en el conjugado (i) como parte de la estructura principal polimérica del conjugado (ii) en un grupo pendiente que se une covalentemente y pende de la estructura principal polimérica, o (iii) combinaciones de los mismos.
El grupo hidrófilo es generalmente un resto hidrófilo y puede comprender o derivar de un compuesto hidrófilo, un monómero hidrófilo, un oligómero hidrófilo o un polímero hidrófilo de bajo peso molecular.
Tal como se utiliza con relación a una molécula o compuesto como se describe en la presente, la expresión "bajo peso molecular" indica un peso molecular que se selecciona del grupo que consiste en no más de aproximadamente 300 daltones (Da), no más de aproximadamente 200 daltones (Da) y no más de aproximadamente 100 daltones (Da).
En conjugados de polímero-AINE de fórmulas (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) y (IIf) al menos uno de A y B puede comprender un grupo hidrófilo. En conjugados de polímero-AINE de fórmulas (IIg) o (IIh), X1 puede comprender un grupo hidrófilo. El grupo hidrófilo puede estar presente en X1, A y/o B en combinación con otro polímero, por ejemplo, un polímero biodegradable. Polímeros biodegradables incluyen poliuretanos, poliésteres, poli(éster- uretanos) y poli(uretano-ésteres) como se describe en la presente.
En algunas realizaciones, al menos uno de A y B comprende al menos un grupo hidrófilo incorporado en el conjugado como parte de la estructura principal polimérica.
En algunas realizaciones, al menos uno de A y B comprende al menos un grupo pendiente que comprende un grupo hidrófilo, en donde el grupo pendiente está unido covalentemente y pende de la estructura principal polimérica. En dichas realizaciones, el conjugado de polímero-AINE contiene al menos un grupo pendiente hidrófilo y restos de fármaco pendientes unidos a la estructura principal polimérica. El grupo hidrófilo puede formar la totalidad, o una porción, del grupo pendiente. Generalmente, el grupo pendiente que comprende el grupo hidrófilo no comprenderá el fármaco AINE.
En algunas realizaciones, A y/o B pueden comprender una combinación de grupos hidrófilos pendientes e incorporados en la cadena.
En algunas realizaciones, el grupo hidrófilo deriva de, o comprende, al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico), un oligómero de aminoácido, dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol, etc.), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos o copolímeros de los mismos. En una forma particular, el grupo hidrófilo comprende poli(etilenglicol).
En algunas realizaciones, el grupo hidrófilo comprende un polímero u oligómero hidrófilo. Los oligómeros pueden contener de 2 a 5 unidades monoméricas mientras que los polímeros generalmente contendrán más de 5 unidades monoméricas.
Los polímeros hidrófilos presentes en el grupo hidrófilo pueden tener un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000, preferiblemente en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 10.000. En una realización preferida, conjugados de polímero-AINE de la invención pueden comprender un grupo hidrófilo que comprende poli(etilenglicol). El poli(etilenglicol) preferiblemente tiene un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 3.000. En una forma, el grupo hidrófilo puede comprender un oligómero o polímero hidrófilo derivado de uno o más monómeros que comprenden un grupo de hidrógeno activo. El oligómero o polímero puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo, en donde los grupos de hidrógeno activo se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
El experto en la técnica comprenderá que un monómero que contiene un hidrógeno activo es capaz de polimerizarse con uno o más comonómeros de funcionalidad compatible para formar un oligómero o polímero hidrófilo. Un monómero que contiene un hidrógeno activo puede comprender un grupo de hidrógeno activo que se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, amina, ácido carboxílico y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el monómero que contiene un hidrógeno activo es al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, butanodiol), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, alcoholes de azúcar, tales como manitol, xilitol, sorbitol), alcoholes de amino (por ejemplo, etanolamina,
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colina), aminoácidos (lisina, ácido glutámico), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos. El polímero u oligómero hidrófilo puede ser un homopolímero formado a partir de un solo tipo de monómero o puede ser un copolímero formado a partir de una combinación de dos o más tipos diferentes de dichos monómeros. En algunas realizaciones el grupo hidrófilo deriva de monómero que puede ser un macromonómero que comprende un resto oligomérico o polimérico que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), o un oligómero de aminoácido, o combinación de, o un copolímero de, dichos restos poliméricos u oligoméricos. Por ejemplo, un macromonómero puede comprender una combinación de poli(etilenglicol) y PLGA.
Los macromonómeros que comprenden un resto oligomérico o polimérico pueden comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Los restos oligoméricos o poliméricos presentes en un macromonómero pueden ser biodegradables o no.
La incorporación de grupos hidrófilos que comprenden oligómeros o polímeros tales como ácido poliláctico co- glicólico (PLGA) y polímeros de aminoácido (tales como polilisina, ácido poliglutámico, etc.) y oligómeros de aminoácido en la estructura principal polimérica de conjugados de polímero-AINE de la invención puede ser ventajosa ya que dichos oligómeros y polímeros también se forman a partir de unidades monoméricas enlazadas mediante restos biodegradables, tales como restos éster y amida. Como resultado, puede producirse un conjugado de polímero-AINE totalmente biodegradable. Dichos conjugados totalmente biodegradables pueden ser particularmente adecuados para su uso en implantes.
El PLGA utilizado en la invención puede comprender ácido láctico y ácido glicólico en relaciones diferentes. La relación entre ácido láctico y ácido glicólico puede presentarse en el rango de 10:90 a 90:10. En general, cantidades relativas mayores de ácido glicólico con respecto al ácido láctico en el polímero de PLGA proporcionarán un grupo hidrófilo de mayor hidrofilicidad.
El experto en la técnica apreciará que los grupos hidrófilos que comprenden polímeros tales como poli(etilenglicol) pueden no ser biodegradables dado que las unidades monoméricas (es decir diol) del poli(etilenglicol) se acoplan mediante restos éter que no son biodegradables. Sin embargo, dichos grupos generalmente son biocompatibles.
En algunas realizaciones A y B comprenden independientemente un polímero que se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster- uretanos). El componente éter o éster de los poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster-uretanos) pueden representar un grupo hidrófilo.
En algunas realizaciones el componente éter comprende al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol) (PEG) y poli(acetato de glicerol). El componente éter puede tener un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000, preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.000, más preferiblemente de 200 a aproximadamente 3000.
En algunas realizaciones el componente éster comprende poli(láctido-co-glicólido) (PLGA). El componente éster puede tener un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000, preferiblemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000. El PLGA utilizado en la invención puede comprender ácido láctico y ácido glicólico en relaciones diferentes. La relación entre ácido láctico y ácido glicólico puede presentarse en el rango de 10:90 a 90:10. En general, cantidades relativas mayores de ácido glicólico con respecto al ácido láctico en el polímero de PLGA proporcionarán un polímero más hidrófilo.
En algunas realizaciones el componente poli(éster-éter) comprende al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO). El componente poli(éster-éter) puede tener un peso molecular en el rango de aproximadamente 200 a aproximadamente 15.000, preferiblemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000.
En algunas realizaciones, el conjugado de polímero-AINE de la invención comprende una estructura principal polimérica biodegradable que comprende un polímero de poliuretano formado con un poliisocianato y opcionalmente uno o más monómeros que comprenden una pluralidad de grupos de hidrógeno activo que se seleccionan de hidroxi, amina y ácido carboxílico.
En algunas realizaciones A y B comprenden independientemente un polímero biodegradable que se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster-uretanos). El componente éter o éster de los poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster-uretanos) pueden representar un grupo hidrófilo.
Tal como se describe anteriormente, los conjugados de polímero-AINE de la invención comprenden un AINE de ácido alcanoico sustituido conjugado con una estructura principal polimérica. El resto de fármaco AINE conjugado está representado por el grupo "D" en las fórmulas descritas en la presente. El resto del fármaco representado por D puede ser un análogo de AINE liberable.
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En algunas realizaciones D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico sustituido de fórmula (III):
imagen31
E representa un sistema anular opcionalmente sustituido;
J se selecciona del grupo que consiste en un enlace o un grupo funcional;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
El "residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico sustituido" es una referencia al residuo del fármaco que se forma después de la conjugación del AINE mediante un grupo funcional de ácido carboxílico libre con el grupo Ar. La conjugación del AINE con la estructura principal polimérica se produce a través de un enlace éster de arilo. Por lo tanto, el residuo ácido deriva de la molécula del AINE después de la conjugación.
En la fórmula (III), el resto "E" representa un sistema anular opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, E se selecciona del grupo que consiste en un sistema anular alicíclico opcionalmente sustituido (que puede ser un carbocíclico no aromático o heterocíclico no aromático) y un sistema anular arilo opcionalmente sustituido (que puede ser arilo carbocíclico o arilo heterocíclico). Sistemas anulares adecuados pueden contener de 5 a 16 miembros del anillo, de 5 a 12 miembros del anillo, o de 5 a 6 miembros del anillo.
En la fórmula (III), el resto "J" se selecciona del grupo que consiste en un enlace o un grupo funcional. Cuando J es un enlace, es, adecuadamente, un enlace covalente simple. Cuando J es un grupo funcional, se prefiere que J sea un grupo funcional éster (-O(CO)-).
En la fórmula (III), R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace y alifático opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, R4 es alifático opcionalmente sustituido. Un alifático adecuado puede ser hidrocarbilo lineal o ramificado C1 a C3 (preferiblemente C1 a C2) (por ejemplo, hidrocarbilo de metileno o etileno). Sustituyentes opcionales adecuados pueden incluir alquilo C1 a C3 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1 (metilo).
En algunas realizaciones, R5 es un alifático opcionalmente sustituido. Un alifático adecuado puede ser hidrocarbilo C1 a C3 lineal o ramificado (preferiblemente C1 a C2) (por ejemplo, hidrocarbilo de metileno o etileno). Sustituyentes opcionales adecuados pueden incluir alquilo C1 a C3 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1 (metilo).
En algunas realizaciones, R5 es un enlace.
Un AINE de ácido alcanoico sustituido conjugado con un conjugado de polímero-AINE de la invención puede liberarse del conjugado. Una ventaja de la conjugación del fármaco mediante un grupo de ácido carboxílico libre en el fármaco significa que el fármaco es liberable, o puede liberarse, en su forma de ácido libre.
Que el fármaco sea "liberable” significa que es capaz de liberarse o escindirse del grupo éster de arilo tal como se define en las fórmulas descritas en la presente. Al liberarse, el fármaco es bioactivo o se convertirá in vivo o in vitro en una forma bioactiva (por ejemplo, como en el caso de un profármaco). La liberación del fármaco del conjugado le permitirá ser administrado en un sitio deseado para producir un efecto terapéutico.
Para que el fármaco se libere, será necesario que el enlace covalente entre D y el átomo de oxígeno en el grupo éster de arilo (por ejemplo, grupo R2-O- o -Ar-O-) se escinda. La escisión del enlace covalente entre D y el átomo de oxígeno puede promocionarse hidrolíticamente (es decir escisión hidrolítica) y puede producirse en presencia de agua y un ácido o una base. En algunas realizaciones la escisión puede producirse en presencia de uno o más enzimas hidrolíticas u otros compuestos biológicos endógenos que catalizan o al menos asisten en el proceso de escisión. La escisión hidrolítica del enlace éster produce un ácido carboxílico y un alcohol. Dado que el fármaco conjugado es un AINE de ácido alcanoico sustituido, la escisión del enlace éster libera el fármaco en su forma de ácido libre mientras un grupo funcional alcohol (hidroxi) se genera en el átomo de oxígeno unido al grupo R2 o al grupo Ar.
Es preferible que el resto del fármaco (D) se libere del conjugado de polímero-AINE a una tasa que sea al menos igual o más rápida que la tasa de escisión de los restos biodegradables que forman parte de la estructura principal polimérica. Es decir, el grupo éster de arilo o éster de heteroarilo que enlaza D con la estructura principal polimérica deberá ser tan lábil, o más lábil, que los restos biodegradables que forman parte de la estructura principal polimérica.
5
10
15
20
25
30
Por lo tanto, la liberación del fármaco del conjugado de polímero-AINE como resultado de escisión o hidrólisis del enlace éster de arilo o éster de heteroarilo se produce a una tasa que es al menos igual o más rápida que la tasa de erosión de restos biodegradables en la estructura principal polimérica. En realizaciones específicas, se prefiere que el resto de fármaco AINE sustituido (D) se libere a una tasa que sea más rápida que la tasa de erosión o degradación de los restos biodegradables que forman parte de la estructura principal polimérica.
En realizaciones de la invención los AINE se liberan de forma tal que no comprenden un residuo que deriva de la estructura principal polimérica o grupo enlazante éster (es decir R2-O o Ar-O). Por esto se entiende que los fármacos se liberan básicamente en su forma original (es decir antes de conjugarse) y esencialmente se encuentran libres de, por ejemplo, fragmentos de oligómero o polímero derivado de la estructura principal polimérica. Por ejemplo, cuando Y forma parte de un resto éster, se prefiere que el resto éster sea menos lábil que el enlace éster de arilo que conjuga el resto del fármaco (D) con la estructura principal polimérica. De esta forma, el fármaco conjugado puede liberarse del conjugado polimérico en su forma activa y libre de fragmentos que derivan de la estructura principal polimérica.
En algunas realizaciones, D es el residuo ácido de un AINE sustituido que tiene una estructura de fórmula (IIIa):
imagen32
en donde:
G se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en un átomo de carbono y un heteroátomo;
................representa un enlace opcional;
R6 es un grupo sustituyente;
p representa el número de grupos sustituyentes y es un número entero en el rango de 0 a 5; m es 0 o 1; y
R4, R5 y J son tal como se definen en la fórmula (III).
En algunas realizaciones de fórmula (IIIa) R4 es un hidrocarbilo C1-C2 opcionalmente sustituido y J y R5 representa cada uno un enlace. Dichos compuestos pueden ser representados por compuestos de fórmula (IIIb) o (IIIc):
imagen33
Un experto en la técnica podrá determinar la estructura química de una variedad de AINE de ácido alcanoico sustituido. Ejemplos de AINE de ácido alcanoico sustituido que pueden administrarse mediante conjugados de polímero-AINE de la invención se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1:
Nombre Estructura Nombre Estructura
Aceclofenac
CIX¿^CI Naproxeno ií'YyV0” ^0 -KtKj o
Alminoprofeno
HC> Oxaprozina í^íl 0 ^Vy^oH / N o
Amfenac
o nh2 Pirazolac N > O H0 Q CI
Bromfenac
fYV" Y^NH2 0 Pirprofeno clYX^y0H 0
Carprofeno
H HO ci/ Pranoprofeno ¡yyVyoh !nA0JX o
Diclofenac
*-Q IZX 5 o^) o X Ácido protizínico m ' HO^O
Ácido enfenámico
afxo H Sulindac O n —S__ FÍ2- F \ /OH O
Etodolac
O y'-OH Suprofeno O hoa^jO
Ácido flufenámico
HO^O u"'0 FTF Ácido tiaprofénico O I
Ácido meclofenámico
O "tr Tolmetina 1 ?
Ácido mefenámico
o 0^0H Ketoprofeno o O
Ácido niflúmico
LL LL Loxoprofeno
Ácido tolfenámico
0 cc Zaltoprofeno 0 { \ ] VVo H b 0
Bendazac
rO U-fN c/-OH Balsalazida 0 0 o |^fVJÍ'n'^J1"oh ho^XJ H
Benoxaprofeno
imagen34
cH>°
O' OH
Fendosal
imagen35
Bermoprofeno
imagen36
Olsalazina
imagen37
Ácido buclóxico
imagen38
Ximoprofeno
imagen39
Butibufeno
imagen40
Mesalamina
O
H2N
imagen41
OH
OH
Cinmetacina
imagen42
Sulfasalazina
imagen43
Clidanac
imagen44
Ácido acetilsalicílico salicílico
X
o o
imagen45
o
imagen46
OH
Clopirac
Cl
Alclofenac
imagen47
Dexibuprofeno
imagen48
OH
Aspirina
^ O
imagen49
Dexketoprofeno
imagen50
Acetato de ácido 5- bromosalicílico
imagen51
Felbinac
imagen52
Cincofeno
imagen53
Fenbufeno
imagen54
Diacereína
imagen55
Ácido fenclózico
imagen56
Dipirocetil
imagen57
Fenoprofeno
imagen58
imagen59
Fosfosal
^ -av0H
Fentiazac
imagen60
Ibufenac
imagen61
Flunoxaprofeno
imagen62
Indoprofeno
O
imagen63
imagen64
OH
Flunixina
Clometacina
imagen65
OH
'NT 'NH
imagen66
imagen67
Flurbiprofeno
fvVH OT Ketorolac
Ibuprofeno
XüV Zomepirac O HO^\ \Cl
Indometacina
o ° 0 / Actarit o f y Y anU i H
Isofezolac
OH Clonixina oxx HO'X)
Isoxepac
Ácido O-acético de salicilamida 0 fV^NH2 ^o^yoh 0
Licofelona
>C^Oci OH Diflunisal X __P X o=^ o cy^ LL
Lonazolac
9 < N o H0 Cl Ácido gentísico 0 HO. A
5
10
15
20
25
30
Lumiracoxib
Salsalato ° n HO"X)
Ácido metiazínico
1 Mofezolac \ ) —o o—
Los AINE de ácido alcanoico sustituido tales como los que se muestran en la Tabla 1 pueden ser derivados de ácido acético o ácido propiónico. La presente invención generalmente se aplica a la clase de AINE de ácido alcanoico sustituido debido a la similitud estructural de los compuestos del fármaco en el grupo de ácido alcanoico que conjuga el fármaco con el enlace del éster de arilo. El rendimiento de los conjugados de polímero-AINE de la invención en términos de liberación del fármaco, por lo tanto, puede aplicarse en todo el rango de fármacos en esta clase.
En algunas formas de un conjugado de polímero-AINE de la invención tal como se define en la presente, D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico que se selecciona del grupo que consiste en aceclofenac, alminoprofeno, amfenac, carprofeno, diclofenac, ácido enfenámico, etodolac, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico,, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexketoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, ketoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozina, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofénico, tolmetina, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, ketoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenac, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5-bromosalicílico, cincofeno, diacereína, dipirocetilo, fosfosal, ibufenac, indoprofeno, clometacina, ketorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido O-acético de salicilamida, diflunisal, ácido gentísico y salsalato.
En realizaciones particulares, D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico que se selecciona del grupo que consiste en diclofenac, ketorolac e indometacina.
En una realización, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-fármaco que comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto de fórmula general (II):
A-Y-R-Y-B
l
X
(Ár)n
ó
I
D
(II)
en donde:
A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están (i) unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto biodegradable y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo;
R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
Y en cada caso es -O-;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es arilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace; y D es un fármaco liberable de fórmula general (IIId):
imagen68
en donde '«vvww representa en donde el fármaco se une al grupo -Ar-O-,
con la condición de que cuando R es alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R es arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
5 En algunas realizaciones, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo.
La presente divulgación también se refiere a un conjugado de polímero-AINE obtenido mediante la polimerización de un conjugado de AINE-monómero con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
La presente divulgación también se refiere a un método para preparar un conjugado de polímero-AINE que comprende la etapa de la polimerización de un conjugado de AINE-monómero con al menos un monómero que 10 comprende funcionalidad química compatible.
La presente divulgación también se refiere a un conjugado de AINE-monómero para preparar un conjugado de polímero-AINE como se describe en la presente.
En realizaciones de la invención, el conjugado de AINE-monómero tiene una estructura de fórmula (IV):
Y1-R—Y2
i
X
i
(Ar)n
Ó
i
D (IV)
15 en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo;
R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
20 Ar es arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
con la condición de que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
25 De acuerdo con un aspecto la presente invención también proporciona un conjugado de polímero-AINE obtenido mediante la polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV):
5
10
15
20
25
30
Y1-R-Y2
l
X
l
(Ar)n
Ó
i
D (IV)
en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo;
R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace, con la condición de que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1,
con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible.
De acuerdo con otro aspecto la presente divulgación también proporciona un método para preparar un conjugado de polímero-AINE que comprende la etapa de la polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV)
Y1_R—Y2
I
X
I
(Ar)n
Ó
I
D (IV)
en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo;
R comprende un alifático opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1,
con la condición de que cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1,
con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible. En el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV), los grupos R, X, Ar y D pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos descritos en la presente, con sujeción a las condiciones definidas en la presente.
El residuo ácido del fármaco se conjuga con un monómero mediante un grupo enlazante éster de arilo. En la presente se describen ejemplos de grupos éster de arilo (es decir grupos R2-O-D o Ar-O-D).
En algunas realizaciones de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV), R comprende un alifático opcionalmente sustituido y n es 1 de forma tal que el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) tiene una estructura de fórmula (IVa):
Y1—R1—Y2
I
X
Ár
¿
I
D (IVa)
en donde:
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo;
5 R1 es un alifático opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido; y
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido.
En algunas formas de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVa) Ar comprende de 5 a 12 miembros del 10 anillo. En algunas formas, Ar es un arilo C5-C12 opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido).
En algunas realizaciones de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVa) el grupo -X-Ar-O- es -OC(O)-ariloC5- 12-O-.
En algunas realizaciones, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVa) es de fórmula (IVb):
15
Y1-R-Y2
l
O
imagen69
i
D (IVb)
En algunas realizaciones, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) es de fórmula (IVc):
imagen70
En algunas realizaciones de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV), R es un arilo opcionalmente 20 sustituido de forma tal que el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) tiene una estructura de fórmula (IVd):
5
10
15
Y1—R2—y2
I
X
(Ar)n
Ó
I
D
en donde:
(IVd)
Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo terminal, o Y1 e Y2 junto con R forman parte de un grupo funcional cíclico capaz de abrir el anillo;
R2 es un arilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace o un grupo enlazante;
Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y
n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace, con la condición de que cuando n es 0 entonces X es un enlace.
En algunas realizaciones de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVd), n es 0. En dichas realizaciones X
imagen71
en donde Y1, Y2, R2 y D son tal como se definen en la fórmula (IVd).
En otras realizaciones de un resto de fórmula (IVd), n es 1. En dichas realizaciones el grupo -O-D se une a Ar tal como se ilustra en la fórmula (IVf):
imagen72
en donde Y1, Y2, R2, X. Ar y D son tal como se definen en la fórmula (IVd).
En las fórmulas (IVd), (IVe) y (IVf), R2 es un arilo opcionalmente sustituido.
En realizaciones particulares, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVd) es de fórmula (IVg):
imagen73
Cada uno de los grupos "Y1" e "Y2" en conjugados de AINE-monómero de la invención puede representar independientemente un grupo funcional reactivo terminal.
En algunas realizaciones, Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, isocianato, anhídrido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico y amina.
5 En algunas realizaciones, Y1 e Y2 son cada uno hidroxi. En ese caso, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV) será un diol que tiene una estructura de fórmula (IVh):
HO----R—OH
i
X
l
(Ar)n
I
0
1
D (IVh)
en donde: R, X, Ar, D y n son tal como se definen en la presente, con sujeción a las condiciones definidas en la presente.
10 En algunas realizaciones, el conjugado de AINE-monómero de fórmula (IVh) puede tener una estructura tal como se muestra en las siguientes ilustraciones:
imagen74
imagen75
en donde Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de alifático opcionalmente sustituido.
A continuación se muestran algunas realizaciones específicas de conjugados de AINE-monómero de la invención:
imagen76
5
imagen77
imagen78
imagen79
i
imagen80
imagen81
De forma ventajosa pueden utilizarse técnicas, equipos y reactivos bien conocidos en la técnica para preparar los conjugados de AiNE-monómero de acuerdo con la invención. Por ejemplo, pueden sintetizarse conjugados de AINE- monómero de fórmula (IV) utilizando estrategias de grupos protectores conocidas por el experto en la técnica 10 relevante.
Ejemplos de estrategias generales para sintetizar conjugados de AINE-monómero de fórmula (IV), que utilizan estrategias de grupos protectores, se representan en el Esquema 1 a continuación:

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado pendiente de la estructura principal polimérica mediante un enlace éster de arilo entre un grupo de ácido carboxílico presente en el AINE y un sustituyente que contiene oxígeno presente en un grupo arilo asociado con la estructura principal polimérica.
  2. 2. Un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica una pluralidad de restos de fórmula (I):
    '"Fr"
    x
    (Ár)n
    O
    D (|)
    en donde:
    los grupos X, (Ar)n, O y D en el resto de fórmula (I) penden de la estructura principal polimérica;
    R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
    X es un enlace o un grupo enlazante;
    Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
    D es el residuo del ácido carboxílico de un éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
    con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
  3. 3. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el conjugado comprende como parte de su estructura principal polimérica un resto de fórmula (II):
    A-Y-R-Y-
    X
    (Ár)n
    l
    O
    D
    B
    (II)
    en donde:
    A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno una estructura principal polimérica biodegradable y están (i) unidos al resto -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- tal como se muestra en la fórmula (II) mediante un resto biodegradable y (ii) opcionalmente, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrófilo;
    R se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido;
    Y se selecciona en cada caso independientemente del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -NRa-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4;
    X es un enlace o un grupo enlazante;
    Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
    D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    con la condición de que cuando R comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1.
  4. 4. Un conjugado de polímero-AINE que comprende una estructura principal polimérica biodegradable y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conjugado con la estructura principal polimérica, en donde el conjugado de polímero-AINE se obtiene mediante la polimerización de un conjugado de AINE-monómero de fórmula (IV):
    Y1—R2—Y2
    I
    X
    I
    (Ar)n
    I
    0
    1
    D (IV)
    en donde:
    Y1 e Y2 cada uno independientemente representa un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 juntos forman parte de un grupo cíclico capaz de abrir el anillo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en un alifático opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; X es un enlace o un grupo enlazante;
    Ar es un arilo opcionalmente sustituido;
    D es el residuo del ácido carboxílico del éster formado con un AINE de ácido alcanoico sustituido; y n es un número entero que se selecciona de 0 y 1 y cuando n es 0 entonces X es un enlace,
    con la condición de que cuando R2 comprende un alifático opcionalmente sustituido entonces n es 1 y cuando R2 comprende un arilo opcionalmente sustituido entonces n es 0 o 1;
    con al menos un monómero que comprende funcionalidad química compatible, opcionalmente en presencia de al menos un comonómero.
  5. 5. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el comonómero está presente y comprende un resto polimérico u oligomérico que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido y un oligómero de aminoácido.
  6. 6. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde n es 1 y X es un grupo enlazante opcionalmente sustituido que comprende un grupo funcional que se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -OC(O)NH-, - NHC(O)O-, -OCahUO-, -OC(O)[CH2]n- en donde n’ = 1 a 5, -C(O)NRa- y -NRaC(O)-, en donde Ra es H o alquilo C1-C4.
  7. 7. Un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en donde el grupo - X-(Ar)n-O- es -OC(O)-ariloC5-12-O-.
  8. 8. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el resto de fórmula (I) es:
    imagen1
    imagen2
  9. 9. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la estructura principal polimérica comprende un polímero que se selecciona del grupo que consiste en polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    de poliuretano, polímeros de poliurea, polisacáridos, polipéptidos, copolímeros de los mismos y combinaciones de los mismos.
  10. 10. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el resto de fórmula (II) tiene una estructura de fórmula (IIc):
    imagen3
  11. 11. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 10, en donde A y B comprenden independientemente un polímero que se selecciona del grupo que consiste en poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) y poli(éster-uretanos).
  12. 12. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el conjugado comprende un grupo hidrófilo.
  13. 13. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el grupo hidrófilo se incorpora en el conjugado (i) como parte de la estructura principal polimérica, (ii) en un grupo pendiente unido covalentemente y pendiente de la estructura principal polimérica, o (iii) combinaciones de los mismos.
  14. 14. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el grupo hidrófilo comprende al menos uno que se selecciona del grupo que consiste en poli(etilenglicol), poli(ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(acetato de glicerol) (PGAc), poli(butirato de hidroxi), poli(fosfato de glicerol), un polímero de aminoácido (tal como polilisina, ácido poliglutámico), un oligómero de aminoácido, dioles de bajo peso molecular (por ejemplo, dioles C2-C4, tales como etilenglicol, propanodiol, propilenglicol, 86utanodiol), trioles de bajo peso molecular (por ejemplo, glicerol), polioles de bajo peso molecular (por ejemplo, manitol, xilitol, sorbitol), aminoácidos (lisina, ácido glutámico), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol o combinaciones de los mismos o copolímeros de los mismos.
  15. 15. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en donde D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico de fórmula (III):
    imagen4
    E representa un sistema anular opcionalmente sustituido;
    J se selecciona del grupo que consiste en un enlace o un grupo funcional;
    R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace y un alifático opcionalmente sustituido.
  16. 16. Un conjugado de polímero-AINE de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en donde D es el residuo ácido de un AINE de ácido alcanoico que se selecciona del grupo que consiste en aceclofenac, alminoprofeno, amfenac, carprofeno, diclofenac, ácido enfenámico, etodolac, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexketoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolac, isoxepac, ketoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozina, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido
    86
    tiaprofénico, tolmetina, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, ketoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilsalicílico, alclofenac, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5-bromosalicílico, cincofeno, diacereína, dipirocetilo, fosfosal, ibufenac, indoprofeno, clometacina, ketorolac, zomepirac, actarit, clonixina, ácido O-acético de salicilamida, diflunisal, ácido 5 gentísico y salsalato.
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    Liberación acumulativa de diclofenac
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    Tiempo [días]
    o Ejemplo 37 (3,5 mol% PEG3000)
    o Ejemplo 38 (4,1 mol% PEG3000}
    □ Ejemplo 39 (4,4mol% PEG3000)
    x Ejemplo 35 (2,3 mol% PEG3000)
    + Ejemplo 36 (3,0 mol% PEG3000)
    ¿ Ejemplo 13 (12,0 mol% PEG3000)
    - Ejemplo 17 (24,8 mol% PEG3000]
    x Ejemplo 16 (8,6 mol% PEG3000)
    Figura 4(a)
    imagen8
    10 20 mol% PEG3000
    o Ejemplo 37 o Ejemplo 38 □ Ejemplo 39 x Ejemplo 35 + Ejemplo 36 A Ejemplo 13 — Ejemplo 17 30 x Ejemplo 16
    Figura 4(b)
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    o Ejemplo 39 o Ejemplo 63 □ Ejemplo 43 x Ejemplo 45 + Ejemplo 40 A Ejemplo 41
    Figura 11 (a)
    imagen15
    o 5 10
    Tiempo [días]
    o Ejemplo 39 o Ejemplo 63 □ Ejemplo 43 x Ejemplo 45 + Ejemplo 40 A Ejemplo 41
    Figura 11 (b)
    imagen16
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