TR201809741T4 - Polimer-nsaid konjügatı. - Google Patents

Polimer-nsaid konjügatı. Download PDF

Info

Publication number
TR201809741T4
TR201809741T4 TR2018/09741T TR201809741T TR201809741T4 TR 201809741 T4 TR201809741 T4 TR 201809741T4 TR 2018/09741 T TR2018/09741 T TR 2018/09741T TR 201809741 T TR201809741 T TR 201809741T TR 201809741 T4 TR201809741 T4 TR 201809741T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
nsaid
polymer
group
acid
conjugate
Prior art date
Application number
TR2018/09741T
Other languages
English (en)
Inventor
Marina D'souza Asha
Craig Donohue Andrew
John Tait Russell
Hans Maximilian Graichen Florian
Man Yee Ng Sarah
Sulistio Adrian
Original Assignee
Polyactiva Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49781947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201809741(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Polyactiva Pty Ltd filed Critical Polyactiva Pty Ltd
Publication of TR201809741T4 publication Critical patent/TR201809741T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Buluş, bir sübstitüe alkanoik asit türevi steroidal olmayan anti-inflamatuar ilacın (NSAID) uygulanmasına yönelik bir polimer-ilaç konjügatı ile ilgilidir. Buluş ayrıca polimer-NSAID konjügatını içeren ilaç uygulama sistemleri ile ilgilidir. Polimer-NSAID konjügatları, bir ester bağlantısı üzerinden bir biyobozunur polimer omurga ile konjüge edilmiş bir sübstitüe alkanoik asit türevi steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içerir.

Description

Tarifname, bir NSAID'nin bir özneye uygulanmasina yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin özneye verilmesini içerirn Bu durumda, polimer-NSAID ajan konjügati veya NSAID uygulama sistemi elbette bir özneye uygulama için elverisli olacaktir.
Bir açida, bulusun polimer-NSAID konjügatlari avantajli bir sekilde nispeten yüksek bir NSAID yüküyle hazirlanabilir.10 Bunun anlami, bir NSAID dozunu uygulamak için daha az materyale ihtiyaç duyulmasidir. Bulusun polimer-NSAID konjügatlari, istenen bir NSAID dozunu seçilen bir bölgeye uygulayan tibbi cihazlar biçiminde sekillendirilmek için oldukça elverislidir.
Yüksek bir NSAID yüküne sahip bir polimer-NSAID konjügati özellikle bir NSAID dozunu bir öznede göz gibi sinirli bir uygulama hacmine sahip bir bölgeye uygulamak için faydali olabilir. Bu özellik, NSAID'lerin aktivitesi ile birlikte, konjügatlari özellikle göz durumlarinin tedavisinde oküler implant olarak kullanim için elverisli hale getirir.
Burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi bir jel veya sivi formunda uygulanabilir veya osteoartrit tedavisinde bir yük tasiyan ekleme uygulandiktan sonra hizla çözünebilir. Burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi bir formda uygulanabilir ve uygulamadan sonra baska bir forma dönüsebilir. Örnegin, burada tarif edilen NSAID uygulama sistemi osteoartrit tedavisinde bir yük tasiyan ekleme bir sivi olarak uygulanabilir ve uygulamadan sonra bir jele (örnegin termoset jele) dönüsebilir.
Burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi inflamatuar durumlarin tedavisi için bir topikal ürüne dahil edilebilir. Bir düzenlemede, konjügat veya NSAID uygulama sistemi, topikal olarak uygulanan pansuman örtülerine dahil edilmeye uygun NSAID salimli lifleri üretmek için kullanilir.
Tarifnameye uygun polimer-NSAID konjügati bir ürünün veya cihazin bir parçasini veya tamamini olusturabilir veya önceden üretilmis bir ürün veya cihaz üzerinde bir kaplama olarak sunulabilir. Ürün veya cihaz uygun sekilde tibbi bir cihazdir.
Polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi, bir terapötik NSAID dozunu uygulamak için elverisli bir implanta dahil edilebilir. Implant, ilgili alanda iyi bilinen tekniklere göre polimer-NSAID konjügatindan veya polimer-NSAID konjügatini içeren malzemelerden üretilebilir. Tarifnamenin bir formunda implant bir oküler implanttir.
Mevcut tarifname ayrica tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatini veya bir NSAID uygulama sistemini içeren bir implant saglar.
Mevcut tarifname ilaveten bir öznede bir göz durumunun tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bahsedilen yöntem, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin öznenin gözüne uygulanmasini içerir.
Bu durumda, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi genel olarak bir oküler implant formunda saglanacaktir.
Mevcut tarifname ilaveten bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bahsedilen yöntem, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin öznede etkilenmis ekleme uygulanmasini içerir. Bu durumda, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi genel olarak bir intraartiküler implant formunda saglanacaktir. Tarifnamenin baska bir f0rmunda, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi bir topikal ürüne dahil edilebilir. Topikal ürün bir öznede cilde veya mukoz membrana uygulama için elverisli bir topikal örtücü Olabilir.
Tarifnamenin düzenlemelerinde topikal örtücü, bir öznede bir yaraya uygulanmak üzere bir pansuman örtüsü formundadir.
Bazi düzenlemelerde topikal örtücü, polimer-NSAID konjügatindan veya NSAID uygulama sisteminden olusabilir.
Diger düzenlemelerde, polimer-NSAID konjügati, pansuman örtüleri gibi topikal örtücülerin üretimine yönelik ilgili alanda iyi bilinen diger materyallerle birlestirilebilir. Daha baska düzenlemelerde, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi, önceden üretilmis bir topikal örtücü üzerinde bir kaplamayi olusturabilir veya bunun bir parçasi olabilir.
Bazi düzenlemelerde, mevcut tarifname, bulusa göre polimer- NSAID konjügatini içeren bir lif saglar. Lif uygun sekilde bir NSAID salimli liftir. Polimer-NSAID konjügatini içeren lifler bir topikal ürüne, örnegin bir pansuman örtüsüne dahil edilebilir.
Tarifnamenin baska bir formunda, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi bir sivi olarak formüle edilebilir.
Polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi oda sicakliginda veya fizyolojik sicaklikta (örnegin insanlar için yaklasik olarak 37°C) bir sivi olabilir. Sivi, istenen bir tedavi bölgesine enjeksiyon yoluyla uygulama için elverisli bir formda bulunabilir.
Mevcut tarifname ilaveten bir öznede bir inflamatuar durumun tedavisine veya hafifletilmesine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin özneye verilmesi adimini içerir.
Tarifnamenin bir formunda, inflamatuar duruni bir öznede bir yara ile iliskilidir. Bu durumda yöntem, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin öznedeki yaraya topikal olarak uygulanmasini içerir. Polimer- NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi genel olarak bir pansuman örtüsü formunda saglanacaktir.
Tarifnamenin bir formunda, inflamatuar duruni bir dejeneratif bozukluk ile iliskilidir. Örnegin inflamatuar durum osteoartrit gibi bir dejeneratif eklem hastaligi ile iliskili olabilir.
Mevcut tarifname ayrica bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjugatini veya bir NSAID uygulama sistemini içeren bir ilacin öznede bir intraartiküler ekleme uygulanmasi adimini içerir. Tarifnamenin düzenlemelerinde, ilaç enjekte edilebilir bir formdadir.
Dolayisiyla, mevcut tarifnamenin baska bir açisi, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir NSAID uygulama sisteminin bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglar. Tarifnamenin düzenlemelerinde, ilaç enjekte edilebilir bir formdadir.
Mevcut tarifname ayrica bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatini veya bir NSAID uygulama sistemini içeren bir ilacin öznede bir intraartiküler ekleme uygulanmasi adimini içerir. Tarifnamenin düzenlemelerinde, ilaç enjekte edilebilir bir formdadir. Polimer-NSAID konjügatlari ve NSAID uygulama sistemleri, NSAID'lerin bir özneye uygulanmasi için etkili ve verimli bir yol saglar.
Baska bir açida tarifname, diklofenak, ketorolak ve indometazinden olusan gruptan seçilen bir NSAID'nin bir özneye uygulanmasina yönelik bir yöntem. saglar, bu yöntem, bulusa göre bir* polimer-NSAID konjügatinin veya. bir NSAID uygulama sisteminin özneye verilmesini içerir. Spesifik bir düzenlemede tarifname, diklofenakin bir Özneye uygulanmasini saglar.
Bulusun diger açilari asagida bulusun detayli açiklamasinda BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bulusa göre polimer-NSAID konjügatlari bir öznede hastaliklarin veya bozukluklarin hafifletilmesinde, tedavisinde, sagaltiminda veya önlenmesinde kullanilabilir veya aksi takdirde bir öznenin fiziksel sihhatini artirmak için kullanilabilir.
Dolayisiyla, bulusa göre polimer-NSAID konjügatlari bir özneye uygulama için elverisli olacak sekilde (yani in Vivo uygulamalar için elverisli olacak sekilde) hazirlanabilir. genel olarak bir insan özne olacaktir.
Tarifname, bir ilacin, özellikle bir steroidal olmayan anti- inflamatuar ilacin (NSAID) bir özneye uygulanmasina yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, bulusa göre bir polimer-NSAID konjügatinin özneye verilmesini içerir.
Polimer-NSAID konjügatinin bir özneye "verilmesi", konjugatin özneye ilacin salinmasini saglayacak sekilde aktarilmasi anlamina gelir. Ilaç salinabildigi sürece uygulama modu üzerinde belirli herhangi bir sinirlama yoktur. durumu ifade eder. inflamatuar yanitlar, etkilenmis vücut dokusu bölgesinde su belirtilerin bir veya daha fazlasini kapsayabilir: kizariklik, siskinlik, yanma, hareketsizlik. ve Polimer-NSAID konjügatinin bir öznede bir göz durumunu tedavi etmek için kullanilacagi durumlarda, uygulama genel olarak intrakameral, intravitreal, episkleral, subkonjonktival veya topikal uygulama yoluyla yapilacaktir. "Göz durumu", göz inflamasyonu ve/veya agrisi anlamina gelir.
Polimer-NSAID konjügatinin vücuttaki bir inflamatuar durumu tedavi etmek için kullanilacagi durumlarda, uygulama topikal uygulama yoluyla yapilabilir. Bir inflamatuar durum, akut veya kronik inflamasyon olabilir.
Inflamatuar durum bir öznede bir yara ile iliskili olabilir.
Inflamatuar durumun bir öznede bir yara ile iliskili oldugu durumlarda, uygulama genel olarak topikal uygulama yoluyla yapilacaktir. "Yara", vücutta bir fiziksel yaralanmayi ifade eder. Yara akut, subakut veya kronik bir yara olabilir. Bazi durumlarda, yaralanma bir lakerasyondan veya deriyi veya mukoz membrani yirtan veya vücudun derisinde veya mukoz membraninda bir açilmaya sebep olan baska bir yaralanmadan kaynaklanabilir. Diger durumlarda yaralanma deride veya mukoz membranda bir yirtilmaya sebep olmayabilir. Dolayisiyla mevcut bulus, deri veya mukoz membran yüzeyinin yirtilmis veya saglam olabildigi yaralarda veya inflamatuar durumlarda polimer-NSAID konjügatlarinin topikal uygulamasini öngörür.
Inflamatuar durum, osteoartrit gibi bir dejeneratif eklem hastaligi ile iliskili olabilir. Inflamatuar durumun bir öznede bir dejeneratif eklem hastaligi ile iliskili oldugu durumlarda, uygulama genel olarak intraartiküler uygulama yoluyla yapilacaktir.
Polimer-NSAID konjügatlari partiküler formda saglanabilir ve uygulamayi kolaylastirmak için farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile karistirilabilir. "Farmakolojik olarak kabul edilebilir", tasiyicinin özünde bir özneye uygulama için elverisli oldugu anlamina gelir. Baska bir ifadeyle, tasiyicinin bir özneye uygulanmasi, alerjik yanitlar ve hastalik durumlari da dahil olmak üzere kabul edilemez toksisite ile sonuçlanmayacaktir. "Tasiyici" terimi, uygulamadan önce konjügatin dahil edildigi araci ifade eder.
Sadece bir yönlendirme olarak, ilgili alanin uzmanlari özellikle de insanlarda kullanima yönelik olarak federal hükümet veya eyalet hükümetine ait bir düzenleyici kurum tarafindan onaylanmis ya da U.S. Farmakopesinde veya genel olarak kabul gören baska bir farmakopede listelenmis bir unsur olarak düsünebilir.
Farmakolojik olarak kabul edilebilir uygun tasiyicilar Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Baston, PA, (1990) referansli yayinda tarif edilir.
Konjügat ayrica bir ürünün veya cihazin bir parçasini veya tamamini olusturabilir veya bir ürün veya cihaz üzerine, örnegin bir tibbi cihaz üzerine bir kaplama olarak uygulanabilir. "Tibbi cihaz", bir öznede bir hastaligin veya bozuklugun hafifletilmesi, tedavisi veya önlenmesinde kullanilmaya yönelik herhangi bir ürün veya cihaz anlamina Konjügati bir bilesen olarak içeren ürün veya cihaz bir özneye implante edilebilir. "Implante etmek", ürünün veya cihazin tibbi olarak bir öznenin vücuduna veya tibbi müdahale yoluyla bir öznede dogal bir orifise tamamen veya kismen dahil edilmesi ve prosedürden sonra burada kalmasi anlamina gelir. Ürün veya cihaz, implante edilecegi durumlarda, uygun bir sekilde bir "implant" olarak adlandirilabilir. Bir implant kati veya sivi formda bulunabilir.
Konjügati bir bilesen olarak içeren ürün veya cihaz bir özneye topikal olarak uygulanabilir. "Topikal olarak uygulamak", bir10 Vücut yüzeyine, örnegin bir öznede deri veya mukoz membran yüzeyine uygulama anlamina gelir.
Bir açida tarifname, tarifnameye uygun bir polimer-NSAID konjügatini içeren bir tibbi cihaz saglar. Bir düzenlemede, tibbi cihaz bir implanttir. Implant, göze uygulanacagi durumlarda, uygun bir sekilde bir "oküler implant" olarak adlandirilabilir. Bu durumda Oküler implant genelde bir özneye intrakameral yoldan, intravitreal yoldan, episkleral yoldan, subkonjonktival yoldan veya topikal yoldan uygulanacaktir.
Implant, bir ekleme uygulanacagi durumlarda, uygun bir sekilde bir "intraartiküler implant" olarak adlandirilabilir. Bu durumda intraartiküler implant genel olarak bir özneye intraartiküler yoldan uygulanacaktir. Oküler implantlar veya intraartiküler implantlar kati veya sivi olarak uygulanabilir ve fizyolojik ortamda hizla çözünme, fizyolojik ortamla karisma veya fizyolojik ortam içerisinde bir jel olusturma kapasitesine sahip olabilir.
Baska bir düzenlemede tibbi cihaz bir topikal ürün, örnegin bir topikal örtücüdür. Topikal örtücü, bir yaranin tedavisi veya hafifletilmesi için yaraya uygulanacagi durumlarda, uygun bir sekilde bir "pansuman örtüsü" olarak adlandirilabilir. Bu durumda pansuman örtüsü bir özneye genelde topikal yoldan uygulanacaktir. Ürünler veya cihazlar, bulusun polimer-NSAID konjügatlarinin tek bir dozda veya bir dizi dozda uygulanmasini saglayacak sekilde üretilebilir.
Mevcut bulus, istemlerde tanimlandigi üzere, bir polimer omurga ve bu polimer omurga ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügati ile ilgilidir. Mevcut tarifname ayrica bir monomer ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren monomer-NSAID konjügatlari ile ilgilidir.
Burada kullanildigi haliyle "konjügat" terimi, monomer veya polimer ile NSAID arasindaki kovalent baglanma sonucunda olusan ürünü ifade eder. Dolayisiyla "konjüge" terimi, monomer veya polimer ile NSAID arasinda kovalent. baglanma sonucunda olusan ürünün durumunu ifade eder. Bulusa göre, bir polimer omurga ile konjüge edilmis bir NSAID, polimer omurgadan sarkar. Sarkik NSAID, kovalent baglarin hidroliz üzerinden yikima ugramasi ve NSAID'yi polimer omurgaya tutturan baglantilarin bozunuma ugramasi sonucunda salinabilir. Genel olarak, NSAID'ler genelde agriyi ve inflamasyonu baskilamak için kullanilan önemli bir terapötik ilaç sinifidir. Bu sinifa ait ilaçlar tipik olarak su dört temel aktivitenin bir veya daha fazlasini sergiler: analjezik (inflamasyon azaltimindan farkli bir mekanizma üzerinden agri giderimi saglar), antipiretik (yüksek vücut sicakligini düsürme becerisi), anti- inflamatuar (inflamasyonu azaltma becerisi) ve ürikozürik (örnegin gut tedavisi için ürik asit atilimini destekleme becerisi) aktiviteler.
NSAID'ler kimyasal yapilarina göre siniflandirilabilir.
NSAID'lerin önemli bir sinifi, sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID'lerdir. Bu NSAID sinifinin üyeleri, indol asetik asit türevleri ve pirrol asetik asit türevleri gibi asetik asit türevlerini ve propionik asit türevlerini kapsar. Örnegin diklofenak, asagida gösterilen kimyasal yapiya sahip bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaçtir (NSAID): Diklofenak anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahiptir. Konvansiyonel tedavilerde diklofenak kas-iskelet sikayetlerinin tedavisi ve agri yönetimi için kullanilir ve çogu kez bu tip kullanima yönelik topikal jeller, losyonlar ve yamalar, oral formülasyonlar ve enjekte edilebilir formlar içerisinde formüle edilir. Diklofenak örnegin göz ameliyatini takip eden oküler rahatsizlik, inflamasyon ve siskinligi tedavi etmek için kullanilabilir ve tipik olarak bu tip tedavilere yönelik göz damlalari içinde uygulanir. Ayrica osteoartrit ile iliskili eklem inflamasyonunu ve siskinligi tedavi etmek için kullanilabilir ve tipik olarak bu tip tedavilere yönelik bir topikal jel veya oral tablet seklinde uygulanir. Örnegin ketorolak, asagida gösterilen kimyasal yapiya sahip bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaçtir (NSAID): Ketorolak anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahiptir. Konvansiyonel tedavilerde ketorolak agri ve inflamasyon yönetimi için kullanilir` ve çogu kez bu tip kullanima yönelik topikal jeller, losyonlar ve yamalar, göz damlalari, oral formülasyonlars ve enjekte edilebilir` formlar içerisinde formüle edilir. Ketorolak örnegin göz ameliyatini takip eden oküler rahatsizlik, inflamasyon ve siskinligi tedavi etmek için kullanilabilir ve tipik olarak bu tip tedavilere yönelik göz damlalari içinde uygulanir. Ayrica osteoartrit ile iliskili eklem inflamasyonunu ve siskinligi tedavi etmek için kullanilabilir ve tipik olarak bu tip tedavilere yönelik bir intraartiküler enjeksiyon seklinde uygulanir. Örnegin indometazin, asagida gösterilen kimyasal yapiya sahip bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaçtir (NSAID): Indometazin anti-inflamatuar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahiptir. Konvansiyonel tedavilerde indometazin agri ve inflamasyon yönetimi için kullanilir ve çogu kez bu tip kullanima yönelik topikal kremler ve yamalar, göz losyonlari, oral formülasyonlar ve enjekte edilebilir formlar içerisinde formüle edilir. Indometazinr örnegin gut ile iliskili oküler rahatsizlik, inflamasyon ve siskinligi tedavi etmek için kullanilabilir ve tipik olarak bu tip tedavilere yönelik kapsüller içinde oral yoldan uygulanir.
Bir açida mevcut bulus, istemlerde tanimlandigi üzere, bir biyobozunur polimer omurga ve bu polimer omurgayla bir aril ester grubu üzerinden sarkik sekilde konjüge edilen bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügati ile ilgilidir. Bir açida mevcut bulus, bir biyobozunur polimer omurga ve bu polimer omurgayla konjüge bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügati saglar, burada konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak çok sayida formül (I) kismi formül (I) kisminda bulunan X, (Ar)n, O ve D gruplari polimer omurgadan sarkar; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu aranir. Burada kullanildigi haliyle, "polimer omurganin bir parçasini olusturmak" ifadesi, formül (l) kisminin, polimer zincirini olusturmak üzere birbirine baglanan atomlar dizisinin bir parçasi oldugu anlamina gelir. Baska bir ifadeyle, formül (I) kisminin kendisi polimer omurgadan sarkmaz. Bu dikkate alindiginda, formül (I) kisminda bulunan X, (Ar)n, O ve D gruplarinin polimer omurgadan sarktigi takdir edilecektir.
Sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID'ler genel olarak bir serbest karboksilik asit fonksiyonel grubuna sahiptir.
Serbest karboksilik asit fonksiyonel grubu, ilacin bir polimerle konjügasyonu için bir reaktif fonksiyonel grup olarak islev görebilir. Ilacin polimer omurgayla konjügasyonunda, sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID polimere karboksilik asit grubu üzerinden kovalent olarak baglanir. Dolayisiyla, polimere bagli ilaç kismi (burada tarif edilen formüllerde D ile gösterilir), konjüge NSAID'nin bir karboksilik asit kalintisidir. Sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID'ler ayrica bir serbest karboksilik asit fonksiyonel grubuna ek olarak baska fonksiyonel gruplar içerebilir. Örnegin diklofenak ayrica bir sekonder amin grubuna sahiptir' ve teoride ilaç ile polimer` bu amin grubu üzerinden konjüge edilebilir. Ancak bir karboksilik asit fonksiyonel grubundan farkli fonksiyonel gruplar üzerinden konjügasyon genelde tercih edilmez. Örnegin, diklofenakta bulunan amin grubu üzerinden konjügasyon muhtemelen ilacin anlamli zincir içi katilimina neden olacaktir ve dolayisiyla etkisiz veya sifir ilaç salimi ile sonuçlanacaktir.
Sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID'ler' ayrica iki veya daha fazla serbest karboksilik asit fonksiyonel grubuna sahip olabilir. Örnegin olsalazin ve balzalazidin her biri iki serbest karboksilik asit grubu içerir. Bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID'de iki veya daha fazla serbest karboksilik asit fonksiyonel grubunun mevcut oldugu durumlarda, ilacin konjügasyonu, karboksilik asit gruplarindan herhangi biri üzerinden gerçeklestirilebilir. Ancak, monomer veya polimer ile konjügasyon bölgesinin etrafindaki diger faktörler, örnegin sterik veya elektronik faktörler ilaç konjügasyonu için karboksilik asit fonksiyonel grubunun seçimini etkileyebilir.
Sübstitüe edilmis alkanoik. asit türevi NSAID (burada ayrica konjüge edilir. Yani konjüge ilaç, polimer omurga zincirinin bir parçasini olusturmaz. Sarkik konfigürasyon ilacin etkili salimini saglar. Ayrica, ilaç sarkik oldugunda polimer omurganin zincir uzunlugunda bir düsüse yol açmadan salinabilir.
Polimer-NSAID konjügati tek bir formül (I) kismina sahip olabilir, ancak konjügat daha tipik olarak çok sayida formül (I) kismi içerecektir. Çok sayida formül (I) kismi içeren polimer-NSAID konjügatlarinda, R, X, Ar, D ve n ile gösterilen her bir grup her durumda bagimsiz olarak seçilebilir, ancak burada D her durumda polimer omurgaya bir aril ester grubu üzerinden baglanir.
Mevcut bulusun polimer-NSAID konjügatlari, bir aril ester grubu üzerinden bir biyobozunur polimer omurgayla konjüge edilmis bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID içerir.
Bulusa göre ilaç, ilaç üzerinde bulunan bir karboksilik asit grubu üzerinden, polimer omurga ile baglantili bir aril grubu üzerinde bulunan bir oksijen içeren sübstitüente kovalent olarak baglanir. Dolayisiyla, ilaç kismi ("D" ile gösterilir) ve polimer omurga ile baglantili aril grubu üzerindeki oksijen atomu ("O" ile gösterilir) arasindaki baglanti, D ile aril grubu arasinda bir ester baglantisi (ester bagi) saglar.
Bulusun önemli bir özelligi, sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID ile konjügasyon için bir aril ester baglantisinin kullanilmasidir. Ilerleyen kisimlarda daha ayrintili olarak ele alindigi üzere, bu tip baglantilarin, önceki teknikte ilaç bilesiklerinin konjügasyonu için kullanilan diger baglanti stratejilerine kiyasla daha etkili ilaç salimi sagladigi bulunmustur. Örnegin, bir takim düzenlemelerde, aril ester baglantisinin gecikmeli ilaç salimi saglayabildigi bulunmustur. Gecikmeli ilaç salimi, ürünün tedavi ihtiyacindan bir süre önce (örnegin cerrahi müdahalenin baslangicinda) uygulanmasini mümkün kilar. Baska bir takim düzenlemelerde, aril ester baglantisinin, uygulamadan hemen sonra baslayan sifirinci dereceden bir salim profiline sahip ilaç salimi saglayabildigi bulunmustur. Bulusun bir avantaji, sifirinci dereceden ilaç saliminin bir süre boyunca, örnegin. en az 5 veya en az 90 günlük bir süre boyunca sürdürülebilir sekilde gerçeklesebilmesidir. Bazi düzenlemelerde, sifirinci dereceden ilaç salimi en az 60 gün boyunca gerçeklesecek sekilde sürdürülebilir. Aril ester baglantisi, polimer-NSAID konjügatinda bulunan diger ester gruplarindan, , örnegin polimer omurganin moleküler yapisinin bir parçasini olusturan ester gruplarindan daha kararsiz olabilir. Sonuç olarak, polimer-NSAID konjügatinda aril ester baglantisinin kesimi veya hidrolizi sonucunda gerçeklesen ilaç salimi tercihen polimer omurgadaki ester gruplarinin biyobozunum hizindan daha yüksek bir hizda meydana gelir.
Burada tarif edilen formül (I)'de bulunan "R" kismi, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir.
Bazi formül (I) düzenlemelerinde R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içerir. Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde mevcut bulus, bir biyobozunur` polimer omurga ve bu polimer omurga ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti- inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügati saglar, burada konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak, formül (Ia) ile gösterilen bir ester bagli kisim R?, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatiktir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve Burada kullanildigi haliyle "alifatik" terimi, tek basina veya birlesik sözcüklerde kullanildiginda, kismen veya tamamen doymus düz Zincirli veya dallanmis hidrokarbili ve aromatik olmayan siklik hidrokarbili (aromatik olmayan karbosiklik alifatik ve aromatik olmayan heterosiklik alifatik dahil) ifade eder. Alifatik gruplarin örnekleri alkanlar, alkenler, alkinler ve sikloalkanlari kapsar. Alifatik grup, burada tarif edilen bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Bazi formül (la) düzenlemelerinde R1, 1 ila 12 karbon atomuna sahip istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içerir. Daha spesifik formül (la) örneklerinde R1, 1 ila 10 karbon atomuna veya 2 ila 6 karbon atomuna sahip istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içerir.
Bazi formül (la) düzenlemelerinde R1, 1 ila 12 karbon atomuna, 1 ila 10 karbon atomuna, 2 ila 6 karbon atomuna veya 2 ila 3 karbon atomuna sahip istege göre sübstitüe edilmis bir düz zincirli veya dallanmis hidrokarbildir.
Bazi formül (la) düzenlemelerinde R1, 4 ila 12 halka üyesine sahip istege göre sübstitüe edilmis aromatik olmayan siklik hidrokarbil olabilir. Daha spesifik örneklerde RH 5 ila 8 halka <üyesine 4veya 5 ila, 6 halka üyesine sahip istege göre sübstitüe edilmis aromatik olmayan siklik hidrokarbil olabilir.
Burada kullanildigi haliyle, "halka üyesi" terimi, bir halka sisteminin parçasini olusturan atomlari ifade eder. Aromatik olmayan bir siklik hidrokarbilde halka atomlarinin her biri bir karbosiklik alifatik. grup olusturmak. üzere karbon atomu olabilir.
Bazi düzenlemelerde, alifatik grubun (örnegin bir düz Zincirli veya dallanmis hidrokarbil veya siklik hidrokarbil) karbon atomlarindan bir veya daha fazlasi istege bagli olarak bir heteroatom ile ikame edilebilir. Alifatik grupta 1 ila 3 heteroatom bulunabilir. Mevcut olduklari takdirde, heteroatomlar O, N, S, P ve Se arasindan ve özellikle de 0, N ve S arasindan seçilebilir ve azot (N) söz konusu oldugunda hidrojen veya alkil, örnegin C14 alkil ile sübstitüe edilebilir. Bir aromatik olmayan heterosiklik hidrokarbil grup söz konusu oldugunda halka atomlarinin bir veya daha fazlasi heteroatomdur. Iki veya daha fazla heteroatomun mevcut oldugu durumlarda heteroatomlar her durumda ayni veya farkli olabilir.
Bazi spesifik R1 örnekleri asagida gösterilir: burada RZ Che alkildir, tercihen metil veya etildir.
Ilerleyen kisimlarda daha ayrintili olarak ele alindigi üzere, formül (la)'da aril ester grubu Ar-O-D grubuyla gösterilir.
Bazi formül (I) düzenlemelerinde R, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir. Dolayisiyla, bazi düzenlemelerde mevcut bulus, bir biyobozunur polimer omurga ve bu polimer omurga ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügati saglar, burada konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak, formül (lb) ile gösterilen bir ester bagli kisim içerir: R2, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir, ancak burada, n'nin 0 oldugu durumlarda X'in bir bag olmasi kosulu aranir.
Bir formül (lb) kisminin bazi düzenlemelerinde n O'dir. Bu tip düzenlemelerde X, tercih edildigi haliyle, formül (Ic) ile gösterildigi üzere -O-D grubunun is dogrudan R2'ye baglanmasini burada R2 ve D, formül (lb) için tanimlandigi gibidir.
Ilerleyen kisimlarda daha ayrintili olarak ele alindigi üzere, formül (Ic)'de, R2-O-D grubu bir aril ester grubunu temsil Bir formül (lb) kisminin diger düzenlemelerinde n l'dir. Bu tip düzenlemelerde formül (Id)'de gösterildigi üzere -O-D grubu Ar'ye baglanir: burada R2, X, Ar ve D, formül (lb) için tanimlandigi gibidir.
Formül (Id)'de, Ar-O-D grubu bir aril ester grubunu temsil Formüller (lb), (Ic) ve (Id)'de R2, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir. "Aril" terimi, tek basina veya birlesik sözcüklerde kullanildiginda, bir karbosiklik aromatik (karbosiklik aril) veya heterosiklik aromatik (heterosiklik aril) halka sistemini ifade eder. Aril, burada tarif edilen bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Aril uygun sayida halka üyesine sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde aril 5 ila 12 halka üyesi, 5 ila 10 halka üyesi veya 5 ila 6 halka üyesi içerir. Bir karbosiklik aril grubunda halka üyelerinin her biri karbon atomudur. Bir heterosiklik aril grubunda bir ila üç halka üyesi heteroatomdur.
Heteroatomlar 0, N, 8, P ve Se'den ve özellikle de 0, N ve S'den olusan gruptan seçilebilir. Iki veya daha fazla heteroatomun mevcut oldugu durumlarda heteroatomlar her durumda ayni veya farkli olabilir.
Uygun karbosiklik aril, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, idenil, azulenil ve benzerlerinden olusan gruptan seçilebilir.
Uygun heterosiklik aril, furanil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolinil, oksazolinil, tiazolinil, indolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, izoksazolidinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, triazolinil, tiadiazolinil, tetrazolinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazenil, indolil, izoindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil ve benzerlerinden olusan gruptan seçilebilir.
Bazi düzenlemelerde R2, istege göre sübstitüe edilmis bir C5-Cn aril grubudur. Bazi düzenlemelerde R?, istege göre sübstitüe edilmis bir fenil (C6 karbosiklik aril) veya istege göre sübstitüe edilmis bir piridinil (C6 heterosiklik aril) olmaktadir.
Bazi spesifik örneklerde R2, asagidaki yapilarin herhangi birine sahip bir aril grubudur: Formül (Ic)'de, R2-O-D grubu bir aril ester grubunu temsil eder. Bu tip düzenlemelerde ilaç, bir karboksilik asit fonksiyonel grubu üzerinden, R2 ile gösterilen aril üzerinde bulunan bir oksijen atomu içeren sübstitüent ile konjüge edilir. Ilaç kismi ("D" ile gösterilir) üzerindeki karboksilik asit grubu ile sübstitüentte bulunan oksijen atomu ("O" ile gösterilir) arasindaki baglanti, D ile R2 arasinda bir ester baglantisi (ester bagi) saglar. Dolayisiyla, burada tarif edilen formüllerdeki R2-O-D grubu bir ester bagli kisimdir, burada R2, aril ester grubunun aril kismini meydana getirir.
Bir formül (lc) kisminin bazi spesifik örnekleri asagidakileri kismina baglandigi yeri gösterir. n'nin 1 oldugu bulusun düzenlemelerinde, örnegin formüller (Ia) ve (Id)'de, Ar-O-D grubu bir aril ester grubunu temsil eder. Bu tip düzenlemelerde ilaç bir karboksilik asit fonksiyonel grubu üzerinden Ar-O grubuyla konjüge edilir.
Ilaç, Ar-O grubundaki oksijen atomuna ("O" ile gösterilir) kovalent olarak baglanir. Dolayisiyla, ilaç kismi ("D" ile gösterilir) ile oksijen atomu arasindaki baglanti, D ve Ar gruplari arasinda bir estern baglantisi (ester` bagi) saglar.
Dolayisiyla, burada tarif edilen formüllerde -Ar-O-D grubu bir ester bagli kisimdir, burada Ar, aril ester grubunun aril kismini meydana getirir.
Burada tarif edilen formüllerde "Ar" grubu, istege göre sübstitüe edilmis bir aril grubunu temsil eder. Istege göre sübstitüe edilmis aril, burada tanimlanan gruplarin herhangi birinden seçilebilir. Ar, bir karbosiklik aromatik (karbosiklik aril) veya bir heterosiklik aromatik (heterosiklik aril) halka sistemi olabilir. Aril, burada tarif edilen bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Bazi düzenlemelerde Ar, 5 ila 12 halka üyesi, 5 ila 10 halka üyesi veya 5 jÄii 6 halka üyesi içerir. Halka üyelerinin her biri karbon atomu olabilir (bir karbosiklik arilde oldugu gibi) veya bir ila üç halka üyesi, 0, N, 5, P ve Se'den ve özellikle de 0, N ve S'den olusan gruptan seçilen heteroatomlar olabilir (heterosiklik arilde oldugu gibi).
Bazi düzenlemelerde Ar, fenil, bifenil, naftil, tetrahidronaftil, idenil, azulenil ve benzerlerinden olusan gruptan seçilen bir karbosiklik aril olabilir.
Bazi düzenlemelerde Ar, furanil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolinil, oksazolinil, tiazolinil, indolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, izoksazolidinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, triazolinil, tiadiazolinil, tetrazolinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazenil, indolil, izoindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil ve benzerlerinden olusan gruptan seçilen bir heterosiklik aril olabilir.
Bulusun bazi düzenlemelerinde Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir C5-Cu arildir. Bazi düzenlemelerde Ar, istege göre sübstitüe edilmis fenildir (C6 karbosiklik aril). Bulusun polimer-NSAID konjugatlarinin bazi düzenlemelerinde, -Ar-O-D grubu, konjügatin polimer omurgasina "X" kismi üzerinden kovalent olarak baglanir. X kismi bir bag veya istege göre sübstitue edilmis bir baglanti grubu olabilir. n'nin 0 oldugu durumlarda, örnegin formül (Ic)'de, X bir bagdir. n'nin 1 oldugu durumlarda, örnegin formüller (la) ve (Id)'de, X bir bag veya istege göre sübstitüe edilmis bir baglanti grubu olabilir. n'nin 1 oldugu bazi düzenlemelerde X tercihen istege göre sübstitüe edilmis bir baglanti grubudur. Burada tarif edilen formüllerde X, bir bag oldugu durumlarda, uygun sekilde bir tekli kovalent bagdir. Burada tarif edilen formüllerde X, istege göre sübstitüe edilmis bir baglanti grubu oldugunda, uygun sekilde bir iki degerlikli sübstitüent grubudur. Dolayisiyla, X ile gösterilen baglanti grubu, Ar grubunu burada tarif edildigi üzere bir polimer omurgaya veya bir monomere baglayabilir. Polimer-NSAID konjügatlarinda, baglanti grubunun kullanimi, ester bagli ilacin polimer omurgaya kolay bir sekle kenetlenmesini saglayabilir. Bu sayede ilgili alanin uzmanlari, aksi takdirde dogrudan polimer omurgaya kenetleme yoluyla basarilamayacak sekilde, ester bagli ilaci sterik olarak engellenmis bir pozisyonda kenetleme becerisi kazanabilir.
Baglanti grubunun seçimi, -Ar-O-D grubu ile bulusun polimer- NSAID konjügatlarinin polimer omurgasi arasindaki mesafeyi belirleyecektir. Bu baglamda, bir baglanti grubunun kullanimi, D'nin polimer omurgadan uzaklastirilmasina yönelik bir yol saglayabilir ve omurga etrafindaki sterik kalabaligin azalmasina yardimci olabilir.
Uygun baglanti gruplarinin (X) örnekleri, oksi (-0-), alkil, alkenil, alkinil, aril, asil (-C(O)- dahil), karbosiklil,10 heterosiklil, heteroaril, alkiloksi, alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, asiloksi, karbosikliloksi, heterosikliloksi, heteroariloksi, poli(alkilenoksi), alkiltio, alkeniltio, alkiniltio, ariltio, asiltio, karbosikliltio, heterosikliltio, heteroariltio, alkilalkenil, alkilalkinil, alkilaril, alkilasil, alkilkarbosiklil, alkilheterosiklil, alkilheteroaril, alkiloksialkil, alkeniloksialkil, alkilheterosikliloksi, alkilheteroariloksi, alkiltioalkil, alkeniltioalkil, alkiniltioalkil, ariltioalkil, alkilasiltio, alkilkarbosikliltio, alkilheterosikliltio, alkilheteroariltio, arilheterosiklil, arilheteroaril, alkeniloksiaril, arilkarbosikliloksi, arilheterosikliloksi, arilheteroariloksi, arilasiltio, arilkarbosikliltio, arilheterosikliltio ve arilheteroariltio arasindan seçilen bir grubun iki degerlikli formunu içerir, burada, mevcut olmasi halinde, herhangi bir alkil zincirindeki en az bir -CH2- grubu, -O-, -OP(O)2-, - OC(O)O-, -OC(O)NR?- ve -C(O)NR?- arasindan bagimsiz olarak seçilen bir iki degerlikli grup ile ikame edilebilir, burada her bir Ra bagimsiz olarak hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, karbosiklil, heteroaril, heterosiklil, arilalkil ve asil arasindan seçilebilir. Her bir R? ayrica bagimsiz olarak hidrojen, Ciqßalkil, Ciqsalkenil, Ciußalkinil, Caußaril, C3- mkarbosiklil, ngßheteroaril, nggheterosiklil ve C748arilalkil arasindan seçilebilir. Bu tip baglanti gruplari, burada tarif edilen bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Bazi düzenlemelerde X, istege göre sübstitüe edilmis bir dallanmis baglanti grubudur. Baglanti grubunun dallanmis oldugu durumlarda, iki veya daha fazla -Ar-O-D grubu polimer omurgaya X üzerinden baglanabilir.
Bazi düzenlemelerde X, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, - OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OCdhO-, -OC(O)[CHMn- 01 = 1 ila 5), - C(O)NR?- ve - NR?C(O)- (burada R?, H veya C1-C4 alkildir) olusan gruptan seçilen bir fonksiyonel grup içeren istege göre sübstitüe edilmis bir baglanti grubudur.
Uygun baglanti gruplarinin bazi spesifik örnekleri sunlari kapsar: -O-; -C(O)-; -OC(O)NH-, - NHC(O)O-; -NR?C(O)-; - C(O)NR?- ve istege göre sübstitüe edilmis -OC(O)-R3-C(O)-; - C(O)O-R3-; -C(O)-RÂ-O-; ve -C(O)NRê-R3-NRê-, burada R3, istege göre sübstitüe edilmis bir hidrokarbonu temsil eder ve Râ, H veya C1-C4 alkildir.
Uygun baglanti gruplarinin daha spesifik örnekleri sunlari kapsar: -C(O)-; -C(O)O-R3-O-; -O-R3-O-; -OC(O)-R3-O-; ve -C(O)- R3-O-, burada R3, istege göre sübstitüe edilmis bir hidrokarbonu temsil eder.
Bazi düzenlemelerde R3, 1 ila 12 karbon atomu, örnegin 1 ila 10 karbon atomu, 1 ila 6 karbon atomu veya 2 veya 3 karbon atomu içerebilir. Bir düzenlemede R3, istege göre sübstitüe edilmis bir düz Zincirli veya dallanmis alifatik hidrokarbondur. Baska bir düzenlemede R3, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir.
Bulusun bir polimer-NSAID konjügatinin bazi düzenlemelerinde, -X-Ar-O- grubu, -C(O)-C5qgaril-O- (örnegin -C(O)-C&6aril-O-); -10 C(O)NRL{k-uaril-O- (örnegin -C(O)NRa-C&6aril-O-); -OC(O)-Cs naril-O- (örnegin - OC(O)-C5maril-O-); ve C(O)O-Csq2aril-O- (örnegin -C(O)O-C5%aril-O-) ögelerinden olusan gruptan seçilir. Burada -C(O)-C6aril-O- daha çok tercih edilir.
Bulusun bir polimer-NSAID konjügatinin bir düzenlemesinde, formül (I) kismi, formül (Ie) ile gösterilen bir kisimdir: kalanina baglandigi yeri gösterir ve R ve D burada formül (I) için tanimlandigi gibidir.
Formül (le) kisminda, ester bagli ilaç kismi (-O-D ile gösterilir), arili polimer omurgaya baglayan -OC(O)- grubuna göre aril halkasinin orto, meta veya para pozisyonunda sübstitüe edilebilir. Bazi düzenlemelerde ester bagli ilaç kismi (-O-D ile gösterilir), arili polimer omurgaya baglayan - OC(O)- grubuna göre aril halkasinin orto veya para pozisyonunda sübstitüe edilmis haldedir. Bulusun spesifik düzenlemelerinde, ester bagli ilaç formül (If)'de gösterildigi üzere para pozisyonunda sübstitüe edilir: Mevcut bulusun polimer-NSAID konjügatlari bir biyobozunur polimer omurga içerir. Burada tarif edildigi üzere formüller (I), (la), (lb), (Ic), (Id), (le) veya (If) ile gösterilen kisimlar, biyobozunur polimer omurga yapisinin bir parçasini olusturur.
Burada kullanildigi haliyle "biyobozunur polimer omurga" terimi, "biyobozunur" kisimlar içeren bir polimer omurgayi ifade eder. Biyobozunurdan kasit, fiziksel bozunumun aksine, gruplarin bir biyolojik ortamda (örnegin bir öznede veya kan, doku vs. gibi bir biyolojik materyalle temas halinde) kimyasal veya enzimatik ayrisma sonucunda yikima (yani molekül agirliginda bir düsüse) duyarli olmasidir. Bu ayrisma 'tipik olarak polimer omurganin moleküler yapisinin bir parçasini olusturan kararsiz gruplarin hidrolizi üzerinden gerçeklesecektir. Baska bir ifadeyle, polimer omurga, hidrolitik kesime duyarli gruplar içerecektir. Biyobozunur gruplarin hidroliz hizi zaman içerisinde degisebilir veya çok sayida ekstrinsik veya intrinsik faktörden (örnegin isik, isi, isima, pH, enzimatik veya enzimatik olmayan kesim vs.) etkilenebilir. Biyobozunur gruplarin dahil edilmesi sayesinde, bulusa göre konjügatlar avantajli bir sekilde ilacin ("D") örnegin bir öznede geriye kalan konjügat yapisinin sonradan özneden uzaklastirilmasina gerek duyulmadan salinmasini saglamak için kullanilabilir.
Burada "biyolojik doku" gibi bir biyolojik materyale yönelik referansin, in vivo (örnegin bir öznenin hücreleri veya dokusu) ve in vitro (örnegin kültürlenmis hücreler) hücreleri veya dokuyu kapsamasi amaçlanir.
Bulusun gerekliliklerinden biri, polimer omurganin en azindan bir kisminin veya parçasinin biyobozunur olmasidir. Bazi düzenlemelerde tüm polimer omurga biyobozunurdur. Biyobozunur polimer omurgalar, bir veya daha fazla biyobozunur polimerin omurgaya dahil edilmesi yoluyla saglanabilir.
Biyobozunur polimer omurgalar, polyester polimerleri, polianhidrür polimerleri, polikarbonat polimerleri, poliamid polimerleri, poliimid polimerleri, poliüretan polimerleri, poliüre polimerleri, polisakkaritler, polipeptitler, bunlarin kopolimerleri ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen bir polimer içerebilir.
Biyobozunur polimer omurga, yukaridaki polimerlerden herhangi birinin bir homopolimerini, bir kopolimerini veya bir kombinasyonunu içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, biyobozunur polimer omurga, biyobozunur polimerin yani sira en az bir ilave polimer, örnegin bir hidrofilik polimer içerebilir. Bu tip düzenlemelerde, polimer omurga bir biyobozunur segment ve bir hidrofilik segment içerebilir. Ilave polimer (örnegin hidrofilik polimer) biyobozunur olabilir veya olmayabilir. Bulusun gerekliliklerinden biri, polimer omurganin en azindan bir kisminin biyobozunur polimerden olusmasidir.
Bazi düzenlemelerde tüm polimer omurga biyobozunurdur. Bu tip düzenlemelerde, polimer omurga tamamen biyobozunur polimerden Bulusun bir polimer-NSAID konjügatinin düzenlemelerinde, konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak, bir formül (II) kismi içerir: ayni veya farkli olabilen A ve B'den her biri bir biyobozunur polimer omurgayi temsil eder ve (i) formül (II) ile gösterildigi üzere bir biyobozunur kisim üzerinden -Y- R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kismina baglidir ve (ii) istege bagli olarak, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerir; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; Y her durumda bagimsiz olarak - O-, -C(O)- ve -NRê- (burada R?, H veya C1-C4 alkildir) ögelerinden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Formül (II)'deki R, X, Ar ve D kisimlari, burada tarif edilen kisimlarin herhangi birinden seçilebilir.
Burada tarif edilen formüllerde (II) bulunan "Y" kismi R'yi A ve B ile gösterilen polimer omurgaya baglar ve bir biyobozunur kisim üzerinden A ve B'ye baglanir.
Burada kullanildigi haliyle "biyobozunur kisim" ifadesinden kasit, fizyolojik kosullar altinda veya bir biyolojik ortamda kimyasal veya enzimatik ayrismaya ugrayabilen bir kisimdir. Bu kimyasal veya enzimatik ayrisma tipik olarak hidroliz üzerinden gerçeklesecektir. Baska bir ifadeyle, biyobozunur kisim hidrolitik kesime duyarli olacaktir.
Tipik olarak fizyolojik kosullar altinda veya bir biyolojik ortamda hidrolitik kesime duyarli kisim tipleri ilgili alanin uzmanlarinca takdir edilecektir. Bu tip kisimlar amid, üretan (karbamat), ester, anhidrür, üre ve karbonati içerebilir. Bir düzenlemede Y, bir ester grubu ve bir üretan grubundan olusan gruptan seçilen bir biyobozunur kisim üzerinden A ve B'ye baglanabilir. Burada "karbamat" ve "üretan" terimleri birbirlerinin yerine kullanilir. Ilgili alanin uzmanlari grubunu ifade ettigini anlayacaktir.
Formül (II) kisminda, Y her durumda bagimsiz olarak -O-, - C(O)- ve -NRi- (burada R3, H veya Ch-C4 alkildir) ögelerinden olusan gruptan seçilir. Bazi spesifik düzenlemelerde Y her durumda 0 olmaktadir.
Bulusa göre, ayni veya farkli olabilen A ve B'den her biri bir biyobozunur polimer omurgayi temsil eder` ve "formül (II)'de gösterildigi üzere -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kismina bir biyobozunur kisim üzerinden baglanir". Bunun anlami, -Y-R(X- (Ar)n-O-D)-Y- kisminda Y ile gösterilen atomlardan her birinin, bir biyobozunur kismin bir parçasi oldugudur. Örnegin, asagida Y'nin 0 oldugu bir durumda gösterildigi üzere, -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y kismindaki Y'lerden her biri bagimsiz olarak bir ester veya üretan grubunun bir parçasini olusturabilir: ester üretan Bir düzenlemede, -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kisminda Y ile gösterilen atomlardan her biri bagimsiz olarak bir ester veya üretan grubunun bir parçasini olusturur.
Ilgili alanin uzmanlari, Y'nin -C(O)- veya NRa (burada Râ hidrojen veya Cl ila C6 alkildir) oldugu durumlarda, Y'nin her durumda ayrica sirasiyla bir ester veya üretan grubunun bir parçasini olusturabilecegini anlayacaktir.
Formül (II)'nin bazi düzenlemelerinde n l'dir ve Y her durumda O'dur. Bu tip düzenlemelerde, formül (II) kismi, (IIa) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: burada, formül (IIa)'da yer alan R, burada tarif edildigi üzere istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik ve istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir.
Spesifik düzenlemelerde, formül (IIa) kismi, formül (IIb) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: A-O-Fii-O-B Formül (IIb)'deki -O-D grubu aril halkasinda orto, meta veya para pozisyonunda sübstitüe edilebilir. Bazi düzenlemelerde, formül (IIb)'deki -O-D grubu, aril halkasinda orto veya para pozisyonunda sübstitüe edilebilir. Spesifik bir düzenlemede - O-D grubu, bir formül (IIc) kismini saglamak üzere para Formül (II)'nin bazi düzenlemelerinde n O'dir ve Y her durumda O'dur. Bu tip düzenlemelerde, formül (II) kismi, (IId) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Bazi spesifik düzenlemelerde, formül (IId) kismi, formül (Ile) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Bazi spesifik düzenlemelerde, formül (IId) kismi, formül (IIf) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Polimer-NSAID konjügati, konjüge ilacin polimer omurgadan sarkmasini saglayacak sekilde üretilir. Ilaç polimer omurgaya minimum düzeyde dahil olur. Sarkik konfigürasyon, ilaci içeren ara polimer omurga fragmanlarindan salinmak yerine ilacin aktif formunda salinmasi nedeniyle tercih edilir.
Bir formül (II), (IIa), (IIb), (IIC), (IId), (Ile) veya (IIf) kismi içeren polimer-NSAID konjügatlarinin düzenlemelerinde, A ve B'den en az biri bir biyobozunur polimer içerir. Bazi düzenlemelerde biyobozunur polimer, A ve/Veya B'nin en azindan bir kismini meydana getirir. Burada kullanildigi haliyle 'en azindan bir kisim" teriminden kasit, A ve/veya B'nin en azindan bir kisminin bir biyobozunur polimerden olustugudur. A ve/veya B'de biyobozunur polimerin yani sira istege bagli olarak diger polimer tipleri de mevcut olabilir.
A. ve B'den her biri ayrica bir biyouyumlu polimer omurgayi temsil edebilir.
Burada kullanildigi haliyle "biyouyumlu polimer", saglam haliyle, yani sentezlenmis haliyle ve ayrismis haliyle (yani yikim ürünlerinde) canli doku ile uyumlu olan, yani canli doku için tok sik olmayan veya en azindan minimal düzeyde toksik olan; canli dokuya zarar vermeyen veya en azindan minimal ve onarilabilir düzeyde zarar veren ve/veya canli dokuda bir immünolojik reaksiyona neden olmayan veya en azindan minimal ve/Veya kontrol edilebilir düzeyde neden olan bir polimeri ifade eder.
A ve/veya B'nin en azindan bir kismini olusturan biyobozunur polimerler genel olarak biyobozunur kisimlar üzerinden birbirine kenetli monomerik birimlerden olusur. Bulusun bir biyobozunur polimer içeren polimer-NSAID konjügatlari avantajli bir sekilde büyük ölçüde toksik olmayan kalintilar halinde biyobozunuma ugrayabilir.
A ve/veya B'nin en azindan bir kismini olusturan biyobozunur polimer, sunlari kapsayan materyaller arasindan seçilebilir veya bunlarin bir araligini içerebilir: poliüretanlar; istege bagli olarak bir veya daha fazla zincir uzatici (örnegin polyester) içeren poliüretanlar; polyesterler (örnegin PLGA (poli(laktik-ko-glikolik asit)), PLA (polilaktik asit), PGA (poliglikolik asit), PHB (polihidroksibütirat), PCL (polikaprolakton); poliamidler; polianhidrürler, polikarbonatlar; poliimidler ve bunlarin kombinasyonlari. Bazi düzenlemelerde, A ve B'den en az biri sunlar arasindan seçilir veya bunlari içerir: poliüretanlar; polyesterler; polianhidrürler; poliamidler ve bunlarin kombinasyonlari. Bazi düzenlemelerde, A ve B'den en az biri, yukarida belirtilen polimerlerden herhangi birinin bir kopolimerinden seçilir veya bunu içerir. Bazi düzenlemelerde, A ve B'den biri, burada tarif edilen bir biyobozunur polimerden seçilir veya bunu içerir. Diger düzenlemelerde, heni A hem de B, burada tarif edilen bir biyobozunur polimerden seçilir veya bunu içerir.
Bazi düzenlemelerde, A 've/veya B'nin en azindan. bir kismini olusturan biyobozunur polimer bir polyesterden seçilebilir veya bunu içerebilir. Bu durumda, polyesteri olusturmak üzere polimerize edilen monomerik birimlerden, tipik olarak bir diasit ve bir diolden her biri bir biyobozunur ester` grubu üzerinden kenetlenecektir.
Bazi düzenlemelerde, A 've/veya B'nin en azindan bir kismini olusturan biyobozunur polimer bir poliüretandan seçilebilir veya bunu içerebilir. Bu durumda, poliüretani olusturmak üzere polimerize edilen monomerik birimlerden, tipik olarak bir diizosiyanat ve bir diolden her biri bir biyobozunur ester grubu üzerinden kenetlenecektir.
Bazi düzenlemelerde, A 've/veya B'nin en azindan bir kismini olusturan biyobozunur polimer bir bir poliüretan-polyester kopolimerinden seçilebilir veya bunu içerebilir. Bu durumda, A ve/Veya B'nin biyobozunur polimeri, bir diizosiyanat ile bir polyester makromonomeri veya makromerinin polimerize edilmesi yoluyla olusturulan bir poli(üretan-ester) veya bir poli(ester-üretan) olabilir. Polyester makromeri, bir biyobozunur kisim (yukarida ele alindigi gibi) üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun diizosiyanat ile polimerizasyonu, tamami bir biyobozunur üretan veya ester grubu üzerinden kenetli monomerik birimlere sahip poli(üretan-ester)'i verecektir. A ve/Veya B'nin biyobozunur polimeri ayrica bir ester içeren monomer veya makromonomerin bir poliüretan makromonomeri veya makromeri ile polimerizasyonu yoluyla üretilen bir poli(ester-üretan) olabilir. Bu durumda, poliüretan makromeri, bir biyobozunur kisim. (yukarida. ele alindigi gibi) üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun ester monomeri veya makromonomeri ile polimerizasyonu, tamami bir biyobozunur üretan veya ester grubu üzerinden kenetli monomerik birimlere sahip poli(ester-üretan)'i verecektir.
Bazi düzenlemelerde A ve B, bir poliüretan-polieter kopolimerinden seçilebilir veya bunu içerebilir. Bu durumda, A ve/veya B'nin biyobozunur polimeri, bir diizosiyanat ile bir polieter` makromonomeri veya makromerinin polimerize edilmesi yoluyla olusturulan bir poli(üretan-eter) veya bir poli(eter- üretan) olabilir. Polieter makromeri bir eter oksijen kisimlari üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun diizosiyanat ile polimerizasyonu, tamami bir üretan veya eter kismi üzerinden kenetli monomerik birimlere sahip poli(üretan-eter)'i verecektir. A ve/veya B'nin biyobozunur polimeri ayrica bir eter içeren monomer veya makromonomerin bir poliüretan makromonomeri veya makromeri ile polimerizasyonu yoluyla üretilen bir poli(eter-üretan) olabilir. Bu durumda poliüretan makromeri, bir biyobozunur üretan grubu (yukarida ele alindigi gibi) üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun eter monomeri veya makromonomeri ile polimerizasyonu poli(eter- üretan)'i verecektir.
Bulusun düzenlemelerinde, genel formül (II) ile gösterilen kisim, uygun bir komonomer ile birlikte, asagida sirasiyla general formül (Ilg) ve (Ilh)'de gösterildigi üzere bir polyester veya poliüretan tekrar birimini meydana getirir: burada R, X, ,Ar, D 've I] burada tanimlandigi gibidir ve >G, istege göre sübstitüe edilmis bir alkil, aril veya alkilaril grubudur, burada her bir polyester tekrar birimi için her bir R, X, Ar, D, n ve X1, burada tanimlanan kosullara tabi olmak kaydiyla, ayni veya farkli olabilir; burada R, >L Ar, D 've I] burada tanimlandigi gibidir ve X1, istege göre sübstitüe edilmis bir alkil, aril veya alkilaril grubudur, burada her bir poliüretan tekrar birimi için her bir R, X, Ar, D, n ve X1, burada tanimlanan kosullara tabi olmak kaydiyla, ayni veya farkli olabilir.
Bulusun polimer-NSAID konjügatlari, avantajli bir sekilde, belirli bir uygulamaya uyarlanmak için uygun polimer özellikleri (örnegin esneklik, yapisal dayanim, ilaç salim hizi) saglamak amaciyla, baska monomerlerin veya bilesenlerin dahil edilmesini saglamak üzere degistirilebilir. Materyalin fiziksel özellikleri, örnegin burada tarif edilen formüllerde A ve B ile gösterilen polimer omurganin bilesimi degistirilerek degistirilebilir.
Bulusun bir açisinda, burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlari, konjügatin hidrofilikligini artiran bir bilesen içerebilir. Hidrofilik karakter, polimer-NSAID konjügatina bir hidrofilik grubun katilimiyla kazandirilabilir. Bir hidrofilik grubun konjügata katilimi, konjüge ilacin salimi üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Bazi düzenlemelerde, bir hidrofilik grubun varligi, bir konjüge ilacin salimini destekleyebilir.
Hidrofilik grup, en az bir aktif hidrojen içeren gruba sahip bir bilesik ile saglanabilir veya bundan türetilebilir. Aktif hidrojen grubu içeren bilesigin konjügata katilimi, en az bir aktif hidrojen grubuna sahip bir hidrofilik grup ile sonuçlanabilir.
Burada kullanildigi haliyle, "aktif hidrojen içeren grup" terimi, hidrojen bagi etkilesimlerine katilma kapasitesine sahip bir veya daha fazla hidrojen atomu içeren bir grubu ifade eder. Aktif hidrojen atomlarina sahip gruplar örnegin hidroksi, amin ve karboksilik asidi kapsar. Bir aktif hidrojen grubuna sahip bilesikler tek bir aktif hidrojen grubu içerebilir veya çok sayida aktif hidrojen grubu içerebilir. Örnegin, bir makromonomerden türetilen bir hidrofilik grup çok sayida aktif hidrojen grubu içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, polimer-NSAID konjügatinda bulunan hidrofilik gruplar, en az bir aktif hidrojen grubuna sahip bir kisim içerir, burada aktif hidrojen grubu hidroksi, amin, karboksilik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Hidrofilik gruplar örnegin bir sulu ortam ile hidrojen bagi etkilesimlerini desteklemek suretiyle bulusun polimer-NSAID konjügatlarinin hidrofilikligi artirabilir. Bazi düzenlemelerde, bir hidrofilik grup içeren A ve B'den en az biri sayesinde, bulusa göre konjügatlar avantajli bir sekilde etkili ilaç saliminin desteklenmesine yardimci olabilir.
Konjügatin içindeki polimer omurga hidrofilik karakter sergileyebilir. segmentin, maddenin, bilesenin veya grubun suya karsi bir afinite sergilemesi veya suyu yapisina çekecek gruplar içermesidir. Bir hidrofilik segment, madde, bilesen veya grup genel olarak suda çözünebilir veya suyla karisabilir nitelikte olacaktir. Çözünürlük, The International Pharmacopoeia, Fourth Edition, 2006 gibi metinler referans alinarak belirlenebilir.
Bir hidrofilik segment, madde, bilesen veya grup, 20°C'de 30 mililitre (ml) kadar sulu solvent (su) içerisinde 1 gram (g) kati seklinde bir çözünürlüge sahip olabilir.
Mevcut olmasi halinde hidrofilik grup, polimer-NSAID konjügatinin mol esasinda en az yaklasik %1, mol esasinda en az yaklasik %5, mol esasinda en az yaklasik %10, mol esasinda en az yaklasik %15 veya mol esasinda en az %25'ini olusturabilir. Polimer-NSAID konjügatinda bulunan hidrofilik gruplarin mol yüzdesi (%), konjügatin yapiminda kullanilan monomer birimlerinin toplam mol sayisi esas alinarak belirlenebilir.
Polimer omurgasinin bir parçasi olarak, bir formül (II), (IIa), (IIb), (IIc), (Ild), (Ile) veya (IIf) kismi içeren bir polimer-NSAID konjügatinin bazi düzenlemelerinde, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerir. Bazi düzenlemelerde hidrofilik grup çok sayida aktif hidrojen grubuna sahiptir.
Mevcut olmasi halinde hidrofilik grup konjügata (i) konjügatin polimer omurgasinin bir parçasi olarak (ii) polimer omurgaya kovalent olarak bagli veya polimer omurgadan sarkan bir sarkik grupta veya (iii) bunlarin kombinasyonlari üzerinden dahil edilebilir.
Hidrofilik grup genel olarak bir hidrofilik kisimdir ve bir düsük molekül agirlikli hidrofilik bilesik, bir hidrofilik monomer, bir hidrofilik oligomer veya bir hidrofilik polimer içerebilir veya bundan türetilebilir.
Burada tarif edilen bir molekül veya bilesik ile baglantili olarak kullanildigi üzere, "düsük molekül agirlikli" terimi, en fazla yaklasik 300 Dalton (Da), en fazla yaklasik 200 Dalton (Da) ve en fazla yaklasik 100 Daltondan (Da) olusan gruptan seçilen bir molekül agirligini ifade eder.
Formüller (II), (Ila), (Ilb), (Ilc), (Ild), (Ile) ve (Ilf) ile gösterilen polimer-NSAID konjügatlarinda A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerebilir. Formüller (IIg) veya (IIh) ile gösterilen polimer-NSAID konjügatlarinda X1 bir hidrofilik grup içerebilir. Hidrofilik grup X1, A ve/Veya B'de baska bir polimer, örnegin bir biyobozunur polimer ile kombinasyon halinde bulunabilir. Biyobozunur polimerler burada tarif edilen üzere poliüretanlar, polyesterler, poli(ester- üretanlar) ve poli(üretan-esterler)'i kapsar.
Bazi düzenlemelerde, A ve B'den en az biri, konjügata polimer omurganin bir parçasi olarak dahil edilen en az bir hidrofilik grup içerir.
Bazi düzenlemelerde, A 4ve B'den en az biri, bir hidrofilik grup içeren en az bir sarkik gruba sahiptir, burada sarkik grup, polimer omurgaya kovalent olarak baglidir ve polimer omurgadan sarkar. Bu tip düzenlemelerde polimer-NSAID konjügati, polimer omurgaya bagli en az bir sarkik hidrofilik grup ve sarkik ilaç gruplari içerir. Hidrofilik grup sarkik grubun tamamini veya bir kismini olusturabilir. Genel olarak, hidrofilik grup içeren sarkik grup ayrica NSAID ilacini içermeyecektir.
Bazi düzenlemelerde A ve/veya B, sarkik ve zincir içi hidrofilik gruplarin bir kombinasyonunu içerebilir.
Bazi düzenlemelerde hidrofilik grup, poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan- 2-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri (örnegin polilizin, poliglutamik asit), bir amino asit oligomeri, düsük molekül agirlikli dioller (örnegin C2-C4 dioller, örnegin etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol vs.), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol), düsük. molekül agirlikli polioller (örnegin seker alkolleri, mesela mannitol, ksilitol, sorbitol vs.) amino asitler (lizin, glutamik asit), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (örnegin hidroksibütirik asit), 1,5- dioksepan-Z-on, gliserol asetat, gliserol fosfat veya bunlarin kombinasyonlari veya bunlarin kopolimerlerinden olusan gruptan seçilen en az bir ögeden türetilir veya bunu içerir. Spesifik bir formda, hidrofilik grup poli(etilen glikol) içerir.
Bazi düzenlemelerde hidrofilik grup bir hidrofilik oligomer veya polimer içerir. Oligomerler 2 ila 5 monomerik birim içerebilir, polimerler ise genel olarak 5'ten fazla monomerik birim içerecektir.
Hidrofilik grupta bulunan hidrofilik polimerler yaklasik 200 ila yaklasik. 15,000 araliginda. ve tercihen yaklasik. 200 ila yaklasik 10,000 araliginda bir molekül agirligina sahip olabilir. Tercih edilen bir düzenlemede, bulusun polimer-NSAID konjügatlari, poli(etilen glikol) içeren bir hidrofilik gruba sahip olabilir. Poli(etilen glikol) tercihen yaklasik 200 ila yaklasik 3,000 araliginda bir molekül agirligina sahiptir. Bir formda, hidrofilik grup, bir aktif hidrojen grubu içeren bir veya daha fazla. monomerden türetilen. bir hidrofilik. polimer veya oligomer içerebilir. Oligomer veya polimer çok sayida aktif hidrojen grubu içerebilir, burada aktif hidrojen gruplari hidroksi, amin, karboksilik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilir.
Ilgili alanin uzmanlari, aktif hidrojen içeren bir monomerin, bir hidrofilik polimer veya oligomer olusturmak üzere, uyumlu fonksiyonellige sahip bir veya daha fazla komonomer ile polimerize olabilecegini anlayacaktir. Bir aktif hidrojen içeren Hmnomer, hidroksi, amin, karboksilik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen bir aktif hidrojen grubu içerebilir.
Bazi düzenlemelerde aktif hidrojen içeren monomer, düsük molekül agirlikli dioller (örnegin C2-C4 dioller, mesela etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol), düsük molekül agirlikli polioller (örnegin seker alkolleri, mesela mannitol, ksilitol, sorbitol), amino alkoller (örnegin etanolamin, kolin), amino asitler (lizin, glutamik asit), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (örnegin hidroksibütirik asit), 1,5-dioksepan-2-on, gliserol asetat, gliserol fosfat veya bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir ögedir. Hidrofilik polimer veya oligomer, tek bir monomer türünden olusan bir homopolimer olabilir veya farkli türde iki veya daha fazla monomerin bir kombinasyonundan olusan bir kopolimer olabilir. Bazi düzenlemelerde hidrofilik grup, poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan- 2-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri (örnegin polilizin, poliglutamik asit vs.) veya bir amino asit oligomerinden olusan gruptan seçilen bir oligomerik veya polimerik grup içeren veya bu tip polimerik veya oligomerik gruplarin bir kombinasyonunu veya bir kopolimerini içeren bir makromonomer olabilecek monomerden türetilir. Örnegin bir makromonomer, bir poli(etilen glikol) ve PLGA kombinasyonu içerebilir.
Bir oligomerik veya polimerik grup içeren makromonomerler çok sayida aktif hidrojen grubuna sahip olabilir. Bir makromonomerde bulunan oligomerik veya polimerik gruplar biyobozunur olabilir veya olmayabilir.
Polilaktik-ko-glikolik asit (PLGA) ve amino asit polimerleri (örnegin polilizin, poliglutamik asit vs.) ve amino asit oligomerleri gibi oligomerler veya polimerler içeren hidrofilik gruplarin, bulusun polimer-NSAID konjügatlarinin polimer omurgasina katilimi avantajli olabilir, çünkü bu tip oligomerler ve polimerler ayrica, örnegin ester ve amid kisimlari gibi biyobozunur kisimlar üzerinden birbirine kenetli monomerik birimlerden olusur. Sonuç olarak tamamen biyobozunur bir polimer-NSAID konjugati üretilebilir. Böylesi tamamen biyobozunur konjügatlar özellikle implantlarda kullanilmak üzere elverisli olabilir.
Bulusta kullanilan PLGA farkli oranlarda laktik asit ve glikolik asit içerebilir. Laktik asitzglikolik asit orani :90 ila 90:10 araliginda olabilir. Genel olarak, PLGA polimerinde glikolik asidin laktik aside göre daha yüksek göreli miktarlari, artmis hidrofiliklige sahip bir hidrofilik grup saglayacaktir.
Ilgili alanin uzmanlari, poli(etilen glikol) gibi polimerler içeren hidrofilik gruplarin biyobozunur olmayabilecegini, çünkü poli(etilen glikol) polimerinin monomerik. birimlerinin (yani diol birimlerinin) biyobozunur olmayan eter gruplari üzerinden kenetli olduklarini takdir edecektir. Ancak bu tip gruplar genel olarak biyouyumludur.
Bazi düzenlemelerde A ve B bagimsiz olarak poliüretanlar, polyesterler, poli(üretan-eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester-üretanlar)'dan olusan gruptan seçilen bir polimer içerir. Poli(üretan-eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester- üretanlar)'in eter veya ester bileseni bir hidrofilik grup saglayabilir.
Bazi düzenlemelerde eter bileseni, poli(etilen glikol) (PEG) ve poli(gliserol asetat)'tan olusan gruptan seçilen en az bir öge içerir. Eter bileseni yaklasik 200 ila yaklasik 15,000, tercihen yaklasik 200 ila yaklasik 1,000 ve daha çok tercih edildigi haliyle 200 ila yaklasik 3000 araliginda bir molekül agirligina sahip olabilir.
Bazi düzenlemelerde ester bileseni poli(laktit-ko-glikolit) (PLGA) içerir. Ester bileseni yaklasik 200 ila yaklasik 15,000 ve tercihen yaklasik 500 ila yaklasik. 5,000 araliginda bir molekül agirligina sahip olabilir. Bulusta kullanilan PLGA farkli oranlarda laktik asit ve glikolik asit içerebilir.
Laktik asitzglikolik asit orani 10:90 ila 90:10 araliginda olabilir. Genel olarak, PLGA polimerinde glikolik asidin laktik aside göre daha yüksek göreli miktarlari, daha hidrofilik bir polimer saglayacaktir.
Bazi düzenlemelerde poli(ester-eter) bileseni, poli(l,5- dioksepan-Z-on)'dan (PDOO) olusan gruptan seçilen en az bir öge içerir. Poli(ester-eter) bileseni yaklasik 200 ila araliginda bir molekül agirligina sahip olabilir.
Bazi düzenlemelerde, bulusun polimer-NSAID konjügati, bir poliizosiyanat ve istege bagli olarak hidroksi, amin ve karboksilik asit arasindan seçilen çok sayida aktif hidrojen grubu içeren bir veya daha fazla monomerden olusan bir poliüretan polimerine sahip bir biyobozunur polimer omurga Bazi düzenlemelerde A ve B bagimsiz olarak poliüretanlar, polyesterler, poli(üretan-eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester-üretanlar)'dan olusan gruptan seçilen bir biyobozunur polimer içerir. Poli(üretan- eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester-üretanlar)'in eter veya ester bileseni bir hidrofilik grup saglayabilir.
Yukarida ele alindigi üzere, bulusun polimer-NSAID konjügatlari, bir polimer omurga ile konjüge edilmis bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID içerir. Konjüge NSAID ilaç kismi burada tarif edilen formüllerde "D" grubuyla gösterilir. D ile gösterilen ilaç kismi bir salinabilir NSAID analogu olabilir.
Bazi düzenlemelerde D, formül (III) ile gösterilen bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID'nin asit kalintisidir: RgJ/Rgn/OH E, istege göre sübstitüe edilmis bir halka sistemini temsil J, bir bag veya bir fonksiyonel gruptan olusan gruptan seçilir; R4 ve RG'ten her biri bagimsiz olarak bir bag ve istege göre sübstitüe edilmis bir alifatikten olusan gruptan seçilir.
NSAID'nin bir serbest karboksilik asit fonksiyonel grubu üzerinden Ar grubuyla konjügasyonundan sonra olusan ilaç kalintisini ifade eder. NSAID'nin polimer omurgayla konjügasyonu bir aril ester baglantisi üzerinden gerçeklesir.
Dolayisiyla asit kalintisi konjügasyondan sonra NSAID molekülünden türetilir.
Formül (III)'te "E" grubu, istege göre sübstitüe edilmis bir halka sistemini temsil eder. Bazi düzenlemelerde E, istege göre sübstitüe edilmis bir alisiklik halka sistemi (bir aromatik olmayan karbosiklik veya aromatik olmayan heterosiklik olabilir) ve istege göre sübstitüe edilmis bir aril halka sisteminden (karbosiklik aril veya heterosiklik aril olabilir) olusan gruptan seçilir. Uygun halka sistemleri ila 16 halka üyesi, 5 ila 12 halka üyesi veya 5 ila 6 halka üyesine sahip olabilir.
Formül (III)'te "J" grubu, bir bag veya bir fonksiyonel gruptan olusan gruptan seçilir. J, bir bag olmasi halinde, uygun sekilde bir tekli kovalent bagdir. J'nin bir fonksiyonel grup oldugu durumlarda, J'nin bir ester fonksiyonel grubu (- O(CO)-) olmasi tercih edilir.
Formül (III)'te R4 ve Rs'ten her biri bagimsiz olarak bir bag ve istege göre sübstitüe edilmis alifatikten olusan gruptan seçilir.
Bazi düzenlemelerde R4, istege göre sübstitüe edilmis alifatiktir. Uygun alifatik, düz Zincirli veya dallanmis C1 ila C3 (tercihen C1 ila C2) hidrokarbil (örnegin metilen veya etilen hidrokarbil) olabilir. Uygun istege bagli sübstitüentler, düz Zincirli veya dallanmis C1 ila C3 alkil, tercihen C1 alkili (metil) kapsar.
Bazi düzenlemelerde R5, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatiktir. Uygun alifatik, düz Zincirli veya dallanmis C1 ila C3 (tercihen Cl ila C2) hidrokarbil (örnegin metilen veya etilen hidrokarbil) olabilir. Uygun istege bagli10 sübstitüentler, düz Zincirli veya dallanmis C1 ila C3 alkil, tercihen C1 alkili (metil) kapsar.
Bazi düzenlemelerde R5 bir bagdir.
Bulusun bir polimer-NSAID konjügati ile konjüge edilmis bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID konjügattan salinabilir.
Ilacin, ilaç üzerindeki bir serbest karboksilik asit grubu üzerinden konjügasyonunun bir avantaji, ilacin serbest asit formunda salinabilir olmasi veya salinabilmesidir.
Ilacin "salinabilir" olmasi, burada tarif edilen formüllerde tanimlandigi üzere aril ester grubundan salinma veya kesilme kapasitesine sahip olmasi anlamina gelir. Ilaç salindiktan sonra biyoaktiftir veya in Vivo veya in vitro olarak bir biyoaktif forma dönüsecektir (örnegin bir öncül ilaçta oldugu gibi). Ilacin konjügattan salinmasi, bir terapötik etki sergilemek üzere istenen bir bölgeye ulasmasini saglayacaktir.
Ilacin salinmasi için, aril ester grubundaki (örnegin IU-O- veya -Ar-O- grubu) oksijen atomu ile D arasindaki kovalent bagin kesime ugramasi gerekecektir. D ile oksijen atomu arasindaki kovalent bagin kesimi hidrolitik olarak desteklenebilir (yani hidrolitik kesim) ve suyun ve bir asit veya bir bazin varliginda gerçeklesebilir. Bazi düzenlemelerde kesim, bir veya daha fazla hidrolitik enzimin veya kesim prosesini katalize eden veya en azindan destekleyen baska endojen biyolojik bilesiklerin varliginda gerçeklesebilir.
Ester baginin hidrolitik kesimi bir karboksilik asit ve bir alkol üretir. Konjüge ilaç bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID oldugundan, ester baginin kesimi ilacin serbest asit formunda salinmasini saglar ve ayni zamanda R? grubuna veya Ar grubuna bagli oksijen atomu üzerinde bir alkol (hidroksi) fonksiyonel grubu üretilir.
Ilaç kisminin (D) polimer-NSAID konjügatindan salini hizinin, polimer omurganin parçasini olusturan. biyobozunur kisimlarin kesim hizina en azindan esit veya bundan daha yüksek olmasi tercih edilir. Yani, D'yi polimer omurgaya baglayan aril ester veya heteroaril ester grubunun, polimer omurganin parçasini olusturan biyobozunur kisimlar kadar kararsiz veya bunlardan daha kararsiz olmasi gerekir. Dolayisiyla, polimer-NSAID konjügatinda aril ester veya heteroaril ester` baglantisinin kesime veya hidrolize ugramasi sonucunda gerçeklesen ilaç salimi, en azindan polimer omurgadaki biyobozunur kisimlarin erozyon hizina esit veya bundan daha yüksek bir hizda gerçeklesir. Spesifik düzenlemelerde, sübstitüe edilmis NSAID ilaç kisminin (D), polimer omurganin parçasini olusturan biyobozunur kisimlarin erozyon veya bozunum hizindan daha yüksek bir hizda salinmasi tercih edilir.
Bulusun düzenlemelerinde NSAID'ler, polimer omurgadan veya ester baglanti grubundan (yani R2-O veya Ar-O) türeyen bir kalinti içermeyecek sekilde salinir. Bunun anlami, ilaçlarin büyük ölçüde baslangiçtaki formlarinda (yani konjügasyondan Önceki formlarinda) salindigi ve esasen örnegin polimer omurga kökenli oligomer veya polimer fragmanlari içermedigidir. Örnegin, Y'nin bir ester grubunun parçasi oldugu durumlarda, ester grubunun, ilaç kismini (D) polimer omurgaya kenetleyen aril ester baglantisindan daha kararli olmasi tercih edilir.
Bu baglamda, konjüge ilaç polimer konjügattan aktif formunda salinabilir ve polimer omurga kökenli fragmanlar içermez.
Bazi düzenlemelerde D, formül (IIIa) ile gösterilen bir yapiya sahip bir sübstitüe NSAID'nin asit kalintisidir: gXGÄG/R\U/R OH G her durumda bagimsiz olarak bir karbon atomu ve bir heteroatomdan olusan gruptan seçilir; -------------- , istege bagli bir bagi temsil eder; R6, bir sübstitüent grubudur; p, sübstitüent gruplarinin sayisini temsil eder ve 0 ila 5 araliginda bir tamsayidir; m, 0 veya l'dir ve R4, R5 ve J, formül (III) için tanimlandigi gibidir.
Formül (IIIa)'nin bazi düzenlemelerinde R4, istege göre sübstitüe edilmis bir (h-Cz hidrokarbildir ve L] ve Rs'ten her biri bir bagi temsil eder. Bu tip bilesikler, formül (IIIb) veya (IIIC) bilesikleri ile gösterilebilir: (R6)° OH (R6)p G Mk GXGÄG çig( \(|5 OH burada G, R6, p ve m burada tanimlandigi gibidir.
Ilgili alanin uzmanlari, çesitli sübstitüe edilmis alkanoik asit türevi NSAID'lerin kimyasal yapisini belirleme becerisine sahiptir. Bulusun polimer-NSAID konjügatlari ile uygulanabilecek sübstitüe edilmis alkanoik NSAID'lerin örnekleri Tablo 1'de gösterilir.
Isim Yapi Isim Yapi Aseklofen O Naproksen Alminopro Oksaprozin O 0 fen HM OMOH Amfenak 0 ”Hz OH Pirazolak F Bromfenak 0” Pirprofen Karprofen H "'0 Pranoprofen Diklofena o Protizinik Asit ,ûûs 1 :] Ho 0 Enfenamik O Sulindak 89 Etodolak 0 Suprofen 0 Flufenami ”0 O Tiaprofenik Asit 0 Meklofena O Tolmetin 'L 0 mik Asit do” o \/ Mefenamik O Ketoprofen O Niflumik FF Loksoprofen 0 OH Asit IÇI/k 0 Tolfenami o Zaltoprofen O k Asit @Ilk 0 O OH Bendazak Balsalazid ° ° Benoksapr j*<:>FÜ Fendosal Bermoprof o Olsalazin ±;E:L 0 Bukloksik CI Ksimoprofen ”ON Butibufen Mesalamin O Sinmetasi o HO o Sülfasalazin Ho N 9 Klidanak Asetilsalisil &L salisilik asit Klopirak Clû o Alklofenak C' OH Deksibupr 5 OH Aspirin O ofen m OH Deksketop ° OH 5-Bromosalisilik Br o rofen 0 O 0 asit asetat çok Felbinak O 0” Sinkofen 0 0” Fenbufen o Diaserein O 0 Fenklozik 0' Dipirosetil 0 Asit &i doH Fentiazak Ibufenak OH Flunoksap 0” Indoprofen Fluniksin Klometasin O ”%0 Flurbipro OH Ketorolak 0 Ibuprofen Zomepirak Indometaz OYQ/ Aktarit Izofezola Kloniksin Izoksepak Salisilamid o asetik asit dm& OH Likofelon Diflunisal F 0 0 Lonazolak Gentisik asit O Lumirakok Salsalat Metiazini (:Isj::l\jî Mofezolak ”0 \%N k Asit N OH Tablo 1'de listelenenler gibi sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID'ler, asetik asit veya propionik asit türevleri olabilir.
Mevcut bulus, genel olarak, ilaci aril ester baglantisi ile konjüge eden alkanoik asit grubundaki ilaç bilesiklerinin yapisal benzerliginden dolayi, sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID sinifi için geçerlidir. Dolayisiyla, bulusun. polimer- NSAID konjügatlarinin ilaç salimi bakimindan performansi, bu siniftaki birtakim ilaçlar arasinda geçerlidir.
Burada tanimlanan bir polimer-NSAID konjügatinin bazi formlarinda D, aseklofenak, alminoprofen, amfenak, karprofen, diklofenak, enfenamik asit, etodolak, flufenamik asit, meklofenamik asit, mefenamik asit, niflumik asit, tolfenamik asit, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, bukloksik asit, butibufen, sinmetasin, klidanak, klopirak, deksibuprofen, deksketoprofen, felbinak, fenbufen, fenklozik asit, fenoprofen, fentiazak, flunoksaprofen, fluniksin, flurbiprofen, ibuprofen, indometazin, izofezolak, izoksepak, ketoprofen, likofelon, lonazolak, loksoprofen, lumirakoksib, metiazinik asit, mofezolak, naproksen, oksaprozin, pirazolak, pirprofen, pranoprofen, protizinik asit, sulindak, suprofen, tiaprofenik asit, tolmetin, bermoprofen, bukloksik asit, izoksepak, ketoprofen, loksoprofen, zaltoprofen, balsalazid, fendosal, olsalazin, ksimoprofen, mesalamin, sülfasalazin, asetilsalisilsalisilik asit, alklofenak, aspirin, benoksaprofen, 5-bromosalisilik asit asetat, sinkofen, diaserein, dipirosetil, fosfosal, ibufenak, indoprofen, klometasin, ketorolak, zomepirak, aktarit, kloniksin, salisilamid O-asetik asit, diflunisal, gentisik asit ve salsalattan olusan gruptan seçilen bir alkanoik asit türevi NSAID'nin asit kalintisidir.
Spesifik düzenlemelerde D, diklofenak, ketorolak ve indometazinden olusan gruptan seçilen bir alkanoik asit türevi NSAID'nin asit kalintisidir.
Bir düzenlemede mevcut bulus, polimer omurgasinin bir parçasi olarak genel formül (II) ile gösterilen bir kisim içeren bir ayni veya farkli olabilen A ve B'den her biri bir biyobozunur polimer omurgayi temsil eder ve (i) formül (II) ile gösterildigi üzere bir biyobozunur kisim üzerinden -Y- R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kismina baglidir ve (ii) istege bagli olarak, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerir; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; Y her durumda -0- olmaktadir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis arildir; n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir ve D, genel formül (IIId) ile gösterilen bir salinabilir ilaçtir: ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis alifatik olmasi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril olmasi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Bazi düzenlemelerde, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup Mevcut tarifname ayrica bir NSAID-monomer konjügatinin uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi yoluyla elde edilen bir polimer-NSAID konjügati ile ilgilidir.
Mevcut tarifname ayrica bir polimer-NSAID konjügatinin hazirlanmasina yönelik bir yönteni ile ilgilidir, bu yöntem, bir NSAID-monomer konjügatinin uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi adimini Mevcut tarifname ayrica burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatini hazirlamaya yönelik bir NSAID-monomer konjügati ile ilgilidir.
Bulusun düzenlemelerinde, NSAID-monomer konjügati formül (IV) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Yl ve Yî'den her biri bagimsiz olarak bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve Y2 birlikte halka açilim kapasitesine sahip bir siklik fonksiyonel grubun bir parçasini olusturur; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis arildir;10 D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Bir açiya göre mevcut bulus ayrica formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi yoluyla elde edilen bir polimer-NSAID konjügati saglar: Yl ve Yî'den her biri bagimsiz olarak bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve Y2 birlikte halka açilim kapasitesine sahip bir siklik fonksiyonel grubun bir parçasini olusturur; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitue edilmis aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Baska bir açiya göre mevcut tarifname ayrica bir polimer-NSAID konjügatinin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi adimini içerir: Yl ve YQ'den her biri bagimsiz olarak bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve Y?, R ile birlikte, halka açilim kapasitesine sahip bir siklik fonksiyonel grubun bir parçasini olusturur; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir aril içerir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatinda, R, X, Ar ve D gruplari, burada tanimlanan kosullara tabi olmak kaydiyla, burada tarif edilen gruplarin herhangi birinden seçilebilir.
Ilacin asit kalintisi bir aril ester baglantisi grubu üzerinden bir monomer ile konjüge edilir. Aril ester gruplarinin (RZ-O-D veya Ar-O-D gruplari) örnekleri burada ele Formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin bazi düzenlemelerinde R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içerir ve n l'dir, böylece formül (IV) ile gösterilen NSAID- monomer konjügati, formül (IVa) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Y1_R1_Y2 Yl ve Y2'den her biri bagimsiz olarak bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve YZ, R ile birlikte, halka açilim kapasitesine sahip bir siklik fonksiyonel grubun bir parçasini olusturur; R1, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatiktir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir ve D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir.
Formül (IVa) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin bazi formlarinda Ar, 5 ila 12 halka üyesine sahiptir. Bazi formlarda Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir Cs-Cu arildir (tercihen istege göre sübstitüe edilmis fenildir).
Formül (IVa) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin bazi düzenlemelerinde, -X-Ar-O- grubu -OC(O)-C5-12aril-O- olmaktadir.
Bazi düzenlemelerde, formül (IVa) ile gösterilen NSAlD-monomer konjügati, formül (IVb) ile gösterilen yapiya sahiptir: Y1_RI_Y2 Bazi düzenlemelerde, formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügati, formül (IVC) ile gösterilen yapiya sahiptir: Formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin bazi düzenlemelerinde R, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir ve formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatinin formül (IVd) ile gösterilen bir yapiya sahip olmasini saglar: Yl ve Yz'den her biri bagimsiz olarak bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve YZ, R ile birlikte, halka açilim kapasitesine sahip bir siklik fonksiyonel grubun bir parçasini olusturur; R2, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir,10 ancak burada, n'nin 0 oldugu durumlarda X'in bir bag olmasi kosulu aranir.
Formül (IVd) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin bazi düzenlemelerinde n O'dir. Bu tip düzenlemelerde X bir bagdir ve formül (IVe)'de gösterildigi üzere -O-D grubunun dogrudan R2'ye baglanmasini saglar: Y1_R2_Y2 burada Yl, YZ, R2 ve D formül (IVd) için tanilandigi gibidir.
Bir formül (IVd) kisminin diger düzenlemelerinde n l'dir. Bu tip düzenlemelerde, formül (IVf)'de gösterildigi üzere -O-D grubu Ar'ye baglanir: Y1_R2_Y2 burada Yi, Y2, R% X, Ar ve D formül (IVd) için tanimlandigi Formüller (IVd), (IVe) ve (IVf)'de R2, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir.
Spesifik düzenlemelerde, formül (lVd) ile gösterilen NSAID- monomer konjügati, formül (IVg) ile gösterilen bir yapiya sahiptir: Bulusun NSAID-monomer konjügatlarinda bulunan "Yl" ve "Y?' gruplarindan her biri bagimsiz olarak. bir terminal reaktif fonksiyonel grubu temsil edebilir.
Bazi düzenlemelerde, Y1 ve Y2 bagimsiz olarak hidroksi, izosiyanat, anhidrür, karboksilik asit, karboksilik asit ester, karboksilik asit halojenür` ve aminden olusan gruptan seçilir.
Bazi düzenlemelerde, Yl ve Y2'den her biri hidroksidir. Bu durumda, formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügati, formül (IVh) ile gösterilen bir yapiya sahip bir diol olacaktir: Ho-Fle-OH burada R, X, Ar, D ve n, bauda tanimlanan kosullara tabi olmak kaydiyla, burada tanimlandigi gibidir.
Bazi düzenlemelerde, formül (IVh) ile gösterilen NSAID-monomer konjügati, asagidaki çizimlerde gösterilen bir yapiya sahip olabilir: /Ei/ D-O-N 0/\T: OH D-O-Ar N D-o-Ar N H/^\I: /1\ OH /l\ /[:V/OH D-O-Ahf) N burada Rx ve RY'den her biri bagimsiz olarak istege göre sübstitüe edilmis alifatikten seçilir.
Bulusun NSAID-monomer konjügatlarinin bazi spesifik düzenlemeleri asagida gösterilir: QEIOY @gem DH Bulusa göre NSAID-monomer konjügatlarini hazirlamak için ilgili alanda iyi bilinen teknikler, ekipmanlar ve reaktifler avantajli bir sekilde kullanilabilir. Örnegin, formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatlari, ilgili alanin uzmanlarinca bilinen koruyucu grup stratejilerine göre sentezlenebilir.
Formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatlarinin koruyucu grup stratejileriyle sentezine yönelik genel stratejilerin örnekleri asagidaki Sema 1'de gösterilir: 0 O kenetleme O 0 V maddesi V 4` -""" 0 CD& ., .- __ 1 l i ' (ru-[J J.` I 'J i` ` I .- 'nairidnsi '*-" PGQ; *I U-CDA . 7` : -v › x'i: G 'i` L %-R " -ÜJFQ : .X ` fil_ HD 3,.. EY-COQF HCM. pH HC' ,.. "04 Of" 'na-Jönsi .I .3. 1 Sema 17 Formül ile'i NSAID-monomar konjügatlarinin sentez stratejilerir Çesitli "R" gruplarina sahip formül (IVh) ile gösterilen diol türevi NSAID-monomer konj ügatlari, bir sübstitüe edilmis NSAID'nin, en az iki hidroksi grubuna sahip bir Çok fonksiyonlu öncül molekül ile konjüge edilmesi yoluyla hazirlanabilir. NSAID-monomer konjügatlarinin yapiminda faydali bazi öncül moleküllerin örnekleri asagida gösterilir: gliserol serinol pentaeritritol in:: 'Naim "J'I HF?" '7. 33” H::. '--...--'4' * 9-9" 'Ug- ':- F - W. ILE. t' Y 1 ' T'isf'iiz'c-ts'iieîi :::fun H : H 1 i'Ji'iiS'Cur. ifkîji îi.ir›;i.-›;ir 3. - 'di- ' SUS." ijglnorl. :mr «in-;a HO/\T/L\/OH \E;:]/ S::j)`NH2 eritritol ve OH HO diger seker floroglukinol tirozin alkolleri sekerler (fruktozlar ve piranozlar) ör. galaktopiranoz ribonolakton siklitoller, ör. inositol Ilgili alanin uzmanlari, NSAID-monomer konjügatlarinin yapiminda, yukarida gösterilen polihidroksi öncüllerine ek olarak diger çok fonksiyonlu öncül molekül tiplerinin de kullanilabilecegini anlayacaktir. Örnegin, bulusun NSAID- monomer konjügatlarini hazirlamak için polikarboksilik› asit, poliamino, amino asit, hidroksi amino veya hidroksi asit öncül molekülleri (burada, yukarida gösterilen polihidroksi bilesiklerindeki hidroksi gruplarindan bir veya daha fazlasi bir amino grubu veya karboksilik asit grubu ile ikame edilir) kullanilabilir. Bir örnek olarak, bazi polikarboksilikr asit öncül molekülleri asagidaki gibidir: HO. C1 @kia HO' ` "QY' 'Ek 0 F4` :a '3 ' PC-s b# \_4x ask_ Bulusun NSAID-monomer konjügatlarini hazirlamak için kullanilabilecek diger çok fonksiyonlu öncül moleküller, serin ve dihidroksi izobütirik asidi kapsar.
Polikarboksilik. asit, poliamino, amino asit, hidroksi amino veya hidroksi asit öncül molekülleri, dikarboksilik asit türevi NSAID-monomer konjügatlarini, diamino türevi NSAID- monomer konjügatlarini, amino asit türevi NSAID-monomer konjügatlarini, amino alkol türevi NSAID-monomer konjügatlarini veya hidroksi asit türevi NSAID-monomer konjügatlarini hazirlamak için kullanilabilir, bu NSAID- monomer konjügatlari, bulusun polimer-NSAID konjügatlarini olusturmak 'üzere uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip uygun bir monomer ile reaksiyona girme becerisine sahiptir.
Burada kullanilan "uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer" ifadesi tipik olarak polimerizasyon prosesinde formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügati ile uyumlu ve bununla reaksiyona girme kapasitesine sahip bir veya daha fazla kimyasal fonksiyonel grup içeren monomerleri ifade Formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatlari, bir veya daha fazla komonomer ile homopolimerize veya kopolimerize olabilir. Dolayisiyla, "uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer" ifadesi, monomerin uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip olmasi kaydiyla, bir NSAID-monomer konjügatinin ayni tipte bir monomerle veya bir veya daha fazla farkli tipte komonomerle polimerizasyonunu ifade eder.
Homopolimerizasyon, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID- monomer konjügatinin en az iki farkli terminal reaktif fonksiyonel gruba sahip oldugu durumlarda gerçeklesebilir. Örnegin formül (IV)'te Yl'in bir hidroksi grubu ve YQ'nin bir karboksilik asit fonksiyonel grubu oldugu durumlarda.
Dolayisiyla, hidroksi asit türevi NSAID-monomer konjügatinin, hidroksi ve karboksilik asit fonksiyonel gruplarinin kondenzasyonu üzerinde polimerizasyonu, ester baglantilarina sahip bir polimer omurga içeren bir polimer-NSAID konjügati saglar. Üretan baglantilarina sahip bir polimer omurga içeren bir polimer-NSAID konjügati benzer` bir sekilde bir hidroksi fonksiyonel grubuna ve bir izosiyanat fonksiyonel grubuna sahip bir NSAID-monomer konjügatinin homopolimerizasyonu ile üretilebilir.
Formül (IV) ile gösterilen bir halka açilimli NSAID- monomerinin homopolimerizasyonu ayrica polimerizasyon reaksiyonu uygun sekilde baslatildiktan sonra gerçeklesebilir.
Kopolimerizasyon, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin ayni tipte iki terminal reaktif fonksiyonel gruba sahip oldugu durumlarda, örnegin formül (IV)'te Yl ve YQ'den her birinin hidroksi oldugu durumlarda meydana gelebilir. Bu tip NSAlD-monomer konjügatlari, bir kopolimer olan bir polimer omurga içeren bir polimer-NSAID konjügatini olusturmak üzere Yl ve Y2 ile reaksiyona girme kapasitesine sahip uyumlu kimyasal fonksiyonel gruplara sahip en az bir komonomer ile kopolimerize olabilir.
Kopolimerizasyon ilaveten formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomerinin, bir kopolimer olan bir polimer omurga içeren polimer-NSAID konjügatini olusturmak üzere uygun bir komonomer varliginda halka açilini polimerizasyonuna ugramasi sonucunda gerçeklesebilir. Bu durumda komonomer, bir halka açilimli monomer olabilir veya olmayabilir. Halka açilimli komonomerler genel olarak siklik komonomerlerdir. Halka açilimli komonomer, laktit, glikolit ve kaprolaktondan olusan gruptan seçilen en az bir siklik bilesik içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID- monomer konjügatinda bulunan Y1 ve YZ, örnegin formül (IVh)'de gösterilen terminal hidroksi gruplarini temsil eder. Ilgili alanin uzmanlari, hidroksi gruplarinin sunlar gibi çesitli fonksiyonel gruplarla reaksiyona girdigini takdir edecektir: karbamat veya üretan baglantilari olusturmak için izosiyanat fonksiyonelligi; ester baglantilari olusturmak için karboksilik asit fonksiyonelligi; ester baglantilari olusturmak için karboksilik asit halojenür fonksiyonelligi; trans-esterifiye ester baglantilari olusturmak için ester fonksiyonelligi ve ester baglantilari olusturmak için anhidrür fonksiyonelligi (siklik anhidrür gruplari dahil). Dolayisiyla, karboksilik asit, karboksilik asit halojenür, ester, amin ve anhidrür (siklik anhidrür gruplari dahil) gruplari gibi fonksiyonellik veya gruplari ifade edebilir.
Dolayisiyla, burada kullanilan "uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer" ifadesi tipik olarak izosiyanat, karboksilik asit, karboksilik asit halojenür, ester (siklik ester veya lakton gruplari dahil), anhidrür (siklik anhidrür gruplari dahil), karbonat (siklik karbonat gruplari dahil), amid (siklik amid veya laktit gruplari dahil) ve amino gruplari ve bunlarin kombinasyonlari arasindan seçilen bir veya daha fazla uyumlu kimyasal fonksiyonel gruba sahip monomerleri ifade eder. Bu tip nwnomerlerin örnekleri, bir poliizosiyanat, bir poliol, bir poliasit, bir poliasit halojenur, bir polyester, bir polianhidrür, bir polikarbonat, bir poliamid, bir poliamin ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir. Bulusun düzenlemelerinde uyumlu fonksiyonellige sahip Hwnomer, bir diizosiyanat, bir diasit, bir diasit halojenür, bir diester (özellikle bir divinil ester) ve bir dianhidrürden olusan gruptan seçilir. Örnegin, Y1 ve Yz'nin hidroksi grubu oldugu formül (IV)'ün bir diizosiyanat ile polimerizasyonu bir poliüretan üretir.
Böylesi bir poliüretan tipik olarak mol esasinda %50 oraninda diol kalintisi ve mol esasinda %50 oraninda diizosiyanat kalintisi içerecektir. Formül (IV)'teki her bir diol monomerinin bir ilaç kismi içermesi halinde, polimer-NSAID konjügatindaki ilaç kismi "yükü" %50 olarak ifade edilebilir.
Bazi düzenlemelerde mevcut tarifname, burada tarif edilen düzenlemelerin herhangi birine göre bir polimer-NSAID konjügatini hazirlamaya yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, asagidaki formüle sahip bir NSAID-monomerin: sunlardan olusan gruptan seçilen monomer ile polimerize edilmesini içerir: poliasit halojenürler, polikarboksilik asitler, polikarboksilik asit esterler, polikarboksilik anhidrürler, poliizosiyanatlar, poliaminler, siklik esterler ve siklik karbonatlar.
Bazi düzenlemelerde, formül (IVh) ile gösterilen NSAID-monomer konjügati, sunlardan olusan gruptan seçilen en az bir monomer ile polimerize edilir: diasit halojenürler, dikarboksilik asitler, dikarboksilik asit esterler, özellikle divinil esterler, dikarboksilik anhidrürler, diizosiyanatlar, özellikle heksametilen diizosiyanat (HDI), amino asit esasli diizosiyanatlar (örnegin lizin diizosiyanat esterleri (örnegin lizin diizosiyanatin (ELDI) etil esteri) ve divalin diizosiyanat l,3-propan diester (DVDIP)), laktonlar ve siklik karbonatlar.
Ilgili alanin uzmanlari ayrica bir formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) (burada Y1 ve Yz'den her biri hidroksidir) diolünün bir poliizosiyanat, poliasit veya polyester ile polimerizasyonunun ayrica baska tipte bir veya daha fazla diger poliol, lakton veya laktit (örnegin polyester polioller) varliginda gerçeklesebilecegini takdir edecektir. Bazi düzenlemelerde, burada tarif edilen bir diol türevi NSAID-monomer konjügati, bir poliasit, bir polyester ve bir polyester poliolden olusan gruptan seçilen en az bir komonomer ve bir poliizosiyanat ile polimerize edilir.
Baska tipte bir veya daha fazla poliolün yapilari, bir veya daha fazla ilaç grubu içerebilir veya içermeyebilir. Bu sekilde üretilen polimer-NSAID konjügatlari mol esasinda Örnegin bir diol türevi NSAID-monomerin esmolar miktarda polyester poliol ve 2 nwlar ekivalan diizosiyanat varliginda polimerize edildigi durumlarda, bu sekilde üretilen poliüretan tipik olarak üç bilesenin kalintilarini l:l:2 oraninda içerecektir. Bu tip konjügatlar mevcut bulusun kapsamina girer. Bu tip polimer sistemleri, polimer konjügatlarinin fiziksel özelliklerinin degistirilmesi için faydali bir yol saglayabilir.
Bulusa göre polimer-NSAID konjügatlarinin üretiminde, burada tarif edilen formüllere sahip bir NSAID-monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip bir monomerin polimerizasyonu, bir hidrofilik grubun polimer-NSAID konjügatina katilimi ile sonuçlanan bir proseste gerçeklestirilebilir. Bir hidrofilik grubun katilimi, bulusun polimer-NSAID konjügatlarinin polimer omurga yapisina hidrofilik karakter kazandirmaya yardimci olabilir.
Bazi düzenlemelerde, bulusun polimer-NSAID konjügatlari hazirlanirken, burada tarif edilen formüllere sahip bir NSAID- monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip bir monomerin polimerizasyonu, bir hidrofilik grup saglama kapasitesine sahip bir` veya daha fazla hidrofilik bilesigin varliginda gerçeklestirilir.
Hidrofilik bilesik, polimer-NSAID konjügatinda bir hidrofilik grup saglamak üzere, burada tarif edilen formüllere sahip bir NSAID-monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip bir monomerden olusan gruptan seçilen en az bir öge ile reaksiyona. girme kapasitesine sahip bir hidrofilik. komonomer olabilir.
Bazi düzenlemelerde, bulusun polimer-NSAID konjügatlarini hazirlamaya yönelik yöntemde kullanilan komonomerler en az bir aktif hidrojen grubu içerir.
Bazi düzenlemelerde, burada tarif edilen bir NSAID-monomer konjügatinin, uyumlu fonksiyonellige sahip bir monomer ve en az bir aktif hidrojen grubuna sahip bir monomer ile polimerizasyonu, polimer-NSAID konjügatinin polimer omurgasina bir hidrofilik grubun katilimi ile sonuçlanir.
Bazi düzenlemelerde, burada tarif edilen bir NSAID-monomer konjügatinin, uyumlu fonksiyonellige sahip bir monomer ve bir makromonomer ile polimerize edilebilir ve sonuç olarak polimer-NSAID konjügatinin polimer omurgasina makromonomer kökenli bir hidrofilik grubun katilimi saglanabilir.
Hidrofilik gruplar saglama kapasitesine sahip makromonomerler burada tarif edilir.
Bazi düzenlemelerde makromonomer, çok sayida aktif hidrojen grubu içerir. Aktif hidrojen gruplari hidroksi, amin ve karboksilik asit gruplari ve bunlarin kombinasyonlari arasindan seçilebilir.
Aktif hidrojen gruplari ve ayrica aktif hidrojen gruplarina sahip monomerler burada tarif edilir. Bu tip monomerler genel olarak formül (IV) ile gösterilen monomer-NSAID konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip monomerden olusan gruptan seçilenr en az bir öge ile reaksiyona girme kapasitesine sahip en az bir fonksiyonel grup içerecektir.
Yani aktif hidrojen grubu içeren monomer, formül (IV) ile gösterilen monomer-NSAID konjügatiyla ve/Veya uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip monomerle reaksiyona girme kapasitesine sahiptir. Aktif hidrojen grubu içeren monomer, en az iki reaktif fonksiyonel grup içerebilir.
Bazi düzenlemelerde, hidrofilik gruplar saglamak üzere uyarlanan monomerler (örnegin aktif hidrojen grubu içeren monomerler), hidroksi, izosiyanat, karboksilik asit, karboksilik asit halojenür, ester, anhidrür (siklik anhidrür gruplari dahil), amid ve amino gruplari ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir reaktif fonksiyonel grup içerir ve formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip bir monomerden olusan gruptan seçilen en az bir öge ile reaksiyona girme kapasitesine sahiptir.
Hidrofilik gruplar saglamak için kullanilan monomerler (örnegin bir makromonomer) genel olarak önceden üretilir, akabinde polimer-NSAID konjugatini hazirlamak için kullanilan Bazi düzenlemelerde, bir hidrofilik grup saglama kapasitesine sahip bir monomer (örnegin bir aktif hidrojen grubu içeren monomer), formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügati (örnegin Yl ve Yz'den her birinin hidroksi oldugu bir diol) ile birlikte, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer (örnegin bir poliizosiyanat, poliasit veya polyester poliol) içeren bir monomer karisimina ilave edilebilir. Bu tip durumlarda, hidrofilik grup saglayan monomerin, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip monomerin fonksiyonel gruplari ile reaksiyona girme ve böylece polimer omurgasinin bir parçasi olarak polimer-NSAID konjügatina bir hidrofilik grubun katilmasini saglama kapasitesine sahip en az iki fonksiyonel grup içermesi tercih edilebilir.
Bir takim düzenlemelerde, bir aktif hidrojen grubu içeren monomer varliginda bir formül (IV) ile gösterilen monomer- NSAID konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip bir monomer arasindaki reaksiyon, bir hidrofilik grubun polimer omurgaya katilimi ile sonuçlanir.
Hidrofilik grup polimer-NSAID konjügatinin polimer omurgasina dahil edilebilir veya polimer omurgaya kovalent bagli bir Bazi düzenlemelerde bulusun polimer-NSAID konjügatlari, formül (IV) ile gösterilen bir diol türevi NSAID-monomer konjügatinin (burada Yl ve Yz'den her biri hidroksidir), bir hidrofilik polimerik veya oligomerik birim ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az iki terminal grup içeren bir komonomer ile polimerize edilmesi yoluyla üretilebilir. Bu tip durumlarda, komonomerin terminal gruplari, formül (IV) ile gösterilen monomerdeki hidroksi gruplari ile reaksiyona girme kapasitesine sahiptir, sonuç olarak polimerik veya oligomerik birimin bir hidrofilik grup olarak polimer-NSAID konjügatinin polimer omurgasina katilimi saglanir.
Bir takim düzenlemelerde, komonomerin polimerik veya oligomerik birimi, en az bir aktif hidrojen grubu içerir ve çok sayida aktif hidrojen grubu içerebilir.
Bulusun bir polimer-NSAID konjügatinin bazi düzenlemelerinde polimer omurga, poli(üretan-eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester-üretanlar)'dan olusan gruptan seçilen. bir kopolimer içerir. Kopolimerin. eter `veya ester bileseni polimer omurgada bir hidrofilik grup saglayabilir.
Bazi düzenlemelerde eter` bileseni, bir aktif hidrojen grubu içeren monomer olarak bir polieter poliolün (örnegin bir PEG makromonomeri), bulusun bir NSAID-monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi yoluyla polimer omurgaya dahil edilebilir.
Bazi düzenlemelerde ester bileseni, bir aktif hidrojen grubu içeren monomer olarak bir polyester poliolün, bulusun bir NSAID-monomer konjügati ve uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerize edilmesi yoluyla polimer omurgaya dahil edilebilir.
Bazi düzenlemelerde, bir hidrofilik grup saglama kapasitesine sahip bir monomer (örnegin bir aktif hidrojen grubu içeren monomer), bulusun polimer-NSAID konjügatinin sentezinde in situ olarak polimerize edilebilir, sonuç olarak akabinde bir hidrofilik polimerik veya oligomerik grubun konjügatin polimer omurgasina katilimi saglanir.
Bazi düzenlemelerde bulusun polimer-NSAID konjügatlari, formül (IVh) ile gösterilen bir diol, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ve bir hidrofilik grup saglama kapasitesine sahip en az bir komonomer içeren bir monomer karisiminin polimerize edilmesi yoluyla üretilebilir.
Komonomer, bir aktif hidrojen grubu içeren monomer olabilir.
Komonomer genel olarak formül (IVh) ile gösterilen diol ve/Veya uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip monomer ile reaksiyona girme kapasitesine sahip reaktif fonksiyonel gruplar içerecektir. Bu baglamda komonomer, konjügatin polimer omurgasinda bir hidrofilik grup saglamak için elde edilen polimer-NSAID konjügatina dahil edilebilir.
Mevcut tarifname ayrica polimer omurgasinin bir parçasi olarak genel formül (II) ile gösterilen bir kisim içeren bir polimer- NSAID konjügatinin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglar: ayni veya farkli olabilen A ve B'den her biri bir biyobozunur polimer omurgayi temsil eder ve (i) formül (II) ile gösterildigi üzere bir biyobozunur kisim üzerinden -Y- R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kismina baglidir ve (ii) istege bagli olarak, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerir; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik veya istege göre sübstitüe edilmis bir aril içerir; Y her durumda bagimsiz olarak - O-, -C(O)- ve -NRê- (burada Râ, H veya Ci-C4 alkildir) ögelerinden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n terimi 0 veya 1 anlamina gelir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu Bahsedilen proses, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID- monomer konjügatinin, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerizasyonuna yönelik bir adim içerir: YLFIQ-Yz Yl ve Yz'den her biri bagimsiz olarak bir reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve Y2 birlikte halka açilim kapasitesine sahip bir siklik grubun bir parçasini olusturur ve R, X, Ar, D ve n yukarida tanimlandigi gibidir.
Bir düzenlemede bulusun bir polimer-NSAID konjügati, formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, bir poliizosiyanat, bir poliol, bir poliasit, bir polyester, bir poli(ester-eter), bir polianhidrür, bir poliamin ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer varliginda polimerize edilmesi yoluyla elde edilir.
Bir düzenlemede bulusun bir polimer-NSAID konjügati, formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, bir poliasit, bir polyester, bir polyester poliol, bir polyester hidroksi asit ve bir polieter poliolden olusan gruptan seçilen en az bir öge ve bir poliizosiyanat varliginda polimerize edilmesi yoluyla elde edilir.
Bir düzenlemede bulusun bir polimer-NSAID konjügati, formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, bir polyester poliol, bir polyester hidroksi asit ve bir polieter poliolden olusan gruptan seçilen en az bir öge ve bir poliizosiyanat varliginda polimerize edilmesi yoluyla elde Formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, bir poliizosiyanat, poliasit, polyester, polyester poliol veya polieter poliol varliginda polimerizasyonu ayrica bir veya daha fazla tipte hidroksi asit varliginda gerçeklestirilebilir. Bu durumda hidroksi asit, poliizosiyanat, poliasit, polyester, polyester poliol, polieter poliol ya da formül (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir konjügat ile reaksiyona girebilen ve polimer omurgaya katilabilen bir hidroksi ve/veya karboksilik asit terminasyonlu ester bagli makromonomer olusturmak üzere kondenzasyona ugrayabilir.
Hidroksi asit ayrica dogrudan poliizosiyanat, poliasit, polyester, polyester poliol, polieter poliol veya formül (IV), (IVa), (IVb), (IVC), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) veya (IVh) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügati ile reaksiyona girme kapasitesine sahip olabilir.
Polimer-NSAID konjügatlarini hazirlamak. için kullanilabilecek uygun poliizosiyanatlar, alifatik, aromatik ve sikloalifatik poliizosiyanatlar ve bunlarin kombinasyonlarini kapsar.
Spesifik poliizosiyanatlar m-fenilen diizosiyanat, p-fenilen diizosiyanat, 2,4-tolüen diizosiyanat, 2,6-tolüen diizosiyanat, 1,6-heksametilen diizosiyanat, 1,4-heksametilen diizosiyanat, 1,3-sikloheksan diizosiyanat, l,4-sikloheksan diizosiyanat, heksahidro-tolüen diizosiyanat ve bunun izomerleri, izoforon diizosiyanat, disiklo-heksilmetan diizosiyanatlar, 1,5-naftilen diizosiyanat, 4,4'-difenilmetan diizosiyanat, 2,4' difenilmetan diizosiyanat, 4,4'-bifenilen diizosiyanat, 3,3'-dimetoksi-4,4'-bifenilen diizosiyanat, 3,3'-dimetil-difenilpropan-4,4'-diizosiyanat, 2,4,6-tolüen triizosiyanat, 4,4'-dimetil-difenilmetan-Z,2',5,5'- tetraizosiyanat, polimetilen polifenil poliizosiyanatlar, divalin diizosiyanat 1,3-propan diester ve lizin diizosiyanatin alkil esterleri (tercihen lizin diizosiyanatin etil esteri) ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir. Tercih edilen poliizosiyanatlar 1,6-heksametilen diizosiyanat ve lizin diizosiyanatin alkil esterleri (tercihen lizin diizosiyanatin etil esteri) ve divalin diizosiyanat 1,3- propan diesteri (DVDIP) kapsar.
Uygun poliasitler oksalik asit, fumarik asit, maleik asit, süksinik asit, glutarik asit, adipik asit, pimelik asit, suberik asit, azelaik asit, sebasik asit, ftalik asit, dodekandiasit, izoftalik asit, tereftalik asit, dodesilsüksinik asit, naftalin-Z,6-dikarboksilik asit, naftalin-Z,7-dikarboksilik asit, sikloheksan dikarboksilik asit, itakonik asit, malonik asit, mesakonik asit ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir. Tercih edilen poliasitler maleik asit ve süksinik asidi kapsar.
Uygun polyester' poliolleri polikaprolakton diol (PCLD), poli(DL laktit) (DLLA) ve poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA) ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir.
Uygun polieter poliolleri poli(etilen glikol) (PEG), polipropilen glikol) ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilebilir.
Uygun hidroksi asitler, laktik asit ve glikolik asit ve bunlarin kombinasyonlarini kapsar.
Bulusa göre polimer-NSAID konjügatlarini hazirlamak için ilgili alanda iyi bilinen teknikler, ekipmanlar ve reaktifler avantajli bir sekilde kullanilabilir. Örnegin poliüretanlar, tüm bilesenlerin karistirilmasi ve bir ekzoterni gözlemlenene kadar` beklenmesi ve akabinde karisimin bir kaba dökülmesi yoluyla kesikli sekilde hazirlanabilir.
Karisim akabinde reaksiyonu yürütmek için isitilabilir. Bu yaklasim uyarlanirken, karistirilacak bilesenler ilk olarak karistirilmadan önce iki parça halinde hazirlanmalidir: 1.
Parça bulusa göre bir NSAID-monomer konjügati, bir hidrofilik polimer ve sunlarin bir veya daha fazlasini içerebilir: bir poliol (örnegin polyester poliol), bir zincir uzatici, köpük yapici madde (örnegin su), katalizör ve yüzey aktifler vs. 2.
Parça genel olarak poliizosiyanat içerecektir. 1. Parça veya 2. Parça ayrica dolgu maddeleri ve benzeri baska katki maddeleri içerebilir.
Poliüretanlar ayrica bir &M1 polimer olarak hazirlanabilir ve akabinde bir zincir uzatici ile reaksiyona girebilir. Örnegin, mol oranlarinin uygun sekilde ayarlanmasi suretiyle, yukarida belirtilen 1. ve 2. Parçalarin karistirilmasi yoluyla bir izosiyanat terminasyonlu ön polimer hazirlanabilir. Izosiyanat terminasyonlu polimer akabinde bir kisa Zincirli diol (örnegin l,4-bütandiol) veya poliol (örnegin bir triol) gibi bir zincir uzatici/dallandirici molekül ile reaksiyona sokulabilir.
Alternatif olarak, mol oranlarinin uygun sekilde ayarlanmasi suretiyle, ön polimer hidroksi terminasyonlu olarak hazirlanabilir. Bu hidroksi terminasyonlu ön polimer akabinde arzu edilen poliüretani üretmek üzere bir poliizosiyanat ile reaksiyona sokulabilir.
Komonomerlerin seçimi ve polimerlerin üretim yollari gibi degiskenler de arzu edilebilir özelliklere sahip polimer-NSAID konjügatlarinin üretimini destekleyebilir. Örnegin, PLGA gibi polyesterler ve poli(etilen glikol) gibi polieterler kullanilarak elde edilen konjügatlarin hidrofilikligi artirilabilir. Ayrica, PDOO gibi poli(ester-eterler) polimer- NSAID konjügatlarinin kristallik derecesini ve ayrica hidrofilikligini artirabilir.
Poliüretan yapici reaksiyonlar kesikli isiticilar, statik karistiricilar, reaktif enjeksiyonlu kaliplayicilar veya ekstrüderler de dahil olmak üzere birtakim farkli ekipmanlarda gerçeklestirilebilir. Çözünürlüklerini veya reaktifliklerini iyilestirmek için reaktiflerin reaksiyon prosesinden önce veya bu esnada isitilmasi da avantajli olabilir. Reaksiyon prosesi ayrica solvent içinde gerçeklestirilebilir.
Polyesterler, tüm bilesenlerin isitma ve sürekli karistirma esliginde karistirilmasi yoluyla kesikli sekilde hazirlanabilir. Su veya düsük molekül agirlikli alkol (komonomer olarak asitlerin veya esterlerin kullanimina bagli olarak) gibi bir reaksiyon kondensati damitma yoluyla uzaklastirilabilir. Reaksiyonun daha yüksek molekül agirlikli polyester üretmesini desteklemek üzere sicaklik yükseltilebilir ve vakum uygulanabilir.
Polimerizasyon hizini yükseltmek için ilgili alanin uzmanlarinca iyi bilinen bir polikondenzasyon katalizörü reaksiyon karisimina dahil edilebilir.
Reaksiyon ayrica polimerizasyon hizinin yükselmesine yardimci olmak için uygun bir solvent içinde yürütülebilir. Solvent genel olarak kondensat (örnegin su veya düsük molekül agirlikli alkol) ile sadece minimal çözünürlüge sahip olacak sekilde seçilecektir. Örnegin reaksiyon, tolüen ve sürekli olarak damitilarak uzaklastirilan bir tolüen / kondensat karisiminda gerçeklestirilebilir ve kondensatin bir Dean - Stark kapaninda ayrilmasi saglanir.
Polyesterlerin bir karboksilik asit halojenür monomeriyle hazirlandigi durumlarda, ilgili alanin uzmanlari, kondenzasyon reaksiyonunun, HX'in (burada X bir halojenürdür) uzaklastirilmasi yoluyla yürütüldügünü takdir edecektir. Örnegin, bir di-asit klorür komonomerinin formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügati ile reaksiyona sokulmasi halinde, reaksiyonda HCI serbest kalacaktir. Böylesi bir reaksiyon solüsyon içinde reaksiyonu yürütmek için yüksek bir sicaklikta gerçeklestirilebilir. Serbest kalan asit halojenür ile bir tuz olusturmak üzere uygun bir baz da ilave edilebilir. Örnegin bir di-asit klorür komonomeri ve formül (IV) ile gösterilen NSAID-monomer konjügatini lzl'lik mol10 oraninda içeren bir reaksiyon karisimina asiri miktarda trietil amin dahil edilebilir. Reaksiyon, arzu edilen polimer- NSAID konjügatininin yani sira bir trietil-amin hidroklorür tuzu verecektir.
Bu tip polikondenzasyon reaksiyonlari sayesinde, reaksiyonda kullanilan monomerlerin mol oraninin ve fonksiyonelliginin suretiyle, elde edilen polyesterin molekül agirligi, dallanma derecesi (monomer fonksiyonelliginin kontrolüyle) ve uç grup fonksiyonelligi bir dereceye kadar kontrol edilebilir.
Bazi durumlarda, polyester-üretanlarin üretimine yönelik olarak poliizosiyanatlar ve muhtemelen diger reaktifler ile reaksiyon için polimer-NSAID konjügati polyester poliolleri olarak kullanilabilecek düsük molekül agirlikli polyesterlerin üretilmesi arzu edilebilir.
Bir poli(üretan-ester), bir diizosiyanatin bir hidroksi terminasyonlu polyester poliol makromeri ile polimerize edilmesi yoluyla hazirlanabilir. Bu durumda, polyester poliol makromeri, bir biyobozunur ester grubu üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun diizosiyanat ile polimerizasyonu, birbirlerine bir biyobozunur üretan veya ester grubu üzerinde kenetli monomerik birimlere sahip poli(üretan-ester)'i verecektir. Uygun bir polyester poliolü, poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA) olabilir.
Bir poli(ester-üretan), bir izosiyanat terminasyonlu poliüretan makromerinin bir ester içeren monomer veya makromonomer ile polimerize edilmesi yoluyla hazirlanabilir.
Bir ester içeren makromonomer, iki veya daha fazla hidroksi asidin kondenzasyonu üzerinden üretilebilir. Bir formda, ester içeren monomer, iki hidroksi asidin ester bagli bir dimeridir.
Uygun hidroksi asitler laktik asit, glikolik asit ve bunlarin kombinasyonlarini kapsar. Poliüretan makromeri, bir biyobozunur üretan grubu üzerinden birbirine kenetlenen monomerik birimlerden üretilecektir ve bunun ester içeren makromonomer ile polimerizasyonu, birbirlerine bir biyobozunur üretan veya ester grubu üzerinden kenetli monomerik birimlere sahip poli(ester-üretan)'i verecektir.
Uygun ilaç yüküne ve ayrica mekanik özellikler, biyoaktif salim hizi, sekillendirilebilirlik ve benzerlerine sahip bir polimer konjügatini üretmek amaciyla, belirli bir NSAID- monomer konjügati için komonomerler / reaksiyon kosullari ve benzerlerinin dikkatlice seçilmesi de gerekli olabilir.
Mevcut bulusun polimer-NSAID konjügatlarinin polimer omurgasi, molekül agirligina sahip olabilir. Polimer-NSAID konjügatlarinin molekül agirligi, belirli bir uygulamaya uygun sekilde seçilebilir. Yaralarda kullanilmaya yönelik lif formundaki polimer-NSAID konjügatlari söz konusu oldugunda Osteoartrit tedavisine yöne1ik bir intraartiküler implant formundaki polimer-NSAID konjügatlari söz konusu oldugunda Mevcut bulusun polimerleri yüksek ilaç yükleri saglayabilir ve bir ilaç dozunun uygulanmasi için gereken materyal miktarini minimize edebilir. Polimerin toplam agirligina göre agirlikça en az %10, agirlikçai en az %20 ve agirlikça en az %30'dan olusan gruptan seçilen bir ilaç yükü saglanabilir.
Ilaç yükü ayrica polimeri olusturan monomerin toplam mol sayisina göre mol yüzdesi (%) cinsinden ifade edilebilir.
Genel olarak, polimer-NSAID konjügati, polimeri olusturan monomerin toplam mol sayisina göre mol esasinda en az %10, en az %25, en az %35, en az %45 veya en fazla %50 oraninda ilaç içerecektir.
Bazi düzenlemelerde polimer-NSAID konjügati, polimeri olusturan monomerin toplam mol sayisina göre mol esasinda %10 kadar, %20 kadar, %30 kadar, %40 kadar ve hatta %50 kadar bir oranda konjüge ilaç içerecektir.
Sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID, polimer-NSAID konjügatindan salinabilir. Ilaç salimi genel olarak bir hidroliz reaksiyonu üzerinden gerçeklesecektir. Aril ester baglantisinin uygun kosullar altinda hidrolizi, sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID'nin konjügattan salinmasini saglar.
Ilgili alanin uzmanlari, bir aril esterin ilaci salmak üzere hidrolize ugradigi uygun kosullari belirleyebilir.
Aril ester baglantisinin hidrolizi, çevre ortamin pH seviyesinden etkilenebilir. Örnegin, yara eksüdasinda bulunana benzer daha bazik bir ortam (pH: 8.0 veya daha yüksek) ester baglantisinin hidrolizini ve dolayisiyla ilaç salimini desteklemeye yardimci olabilir.
Ilacin bulus konusu NSAID-monomer konjügatindan salinabilir olmasina ragmen, mevcut bulusun amacinin, ilacin polimeri olusturmak için polimerize olmus monomerden sonra salinmasini saglamak oldugu takdir edilecektir.
Bulusa göre polimer-NSAID konjügatlarinin özellikle kontrollü ilaç uygulamasini. gerektiren. uygulamalarda. faydali olduklari bulunmustur. Dolayisiyla, bulusun polimer-NSAID konjügati, bir kontrollü salimli ilaç uygulama sistemi saglayabilir. istenen bir süre boyunca veya istenen bir zaman noktasinda salinmasini saglayacak sekilde kontrol edilmesidir. Kontrollü salim sifirinci dereceden salim, birinci dereceden salim veya gecikmeli ilaç salimi olabilir.
Bazi düzenlemelerde ilaç, polimer-NSAID konjügatindan, bir sürekli salimli ilaç uygulama sistemi saglayacak sekilde salinabilir. "Sürekli" salimdan kasit, bir ilaç dozunun uzun bir süre boyunca, örnegin birkaç gün ila haftalar boyunca salinmasidir. Bu sayede bir terapötik etkinin tedavi süresince istenen bir süre boyunca korunmasi saglanabilir. Bu, tedavi süresince tekrarli konjügat uygulamalarinin önüne geçtiginden avantajli olabilir.
Diger düzenlemelerde ilaç, polimer-NSAID konjügatindan, bir hizli salimli ilaç uygulama sistemi saglayacak sekilde salinabilir. "Hizli" salimdan kasit, bir ilaç dozunun nispeten kisa bir süre boyunca, örnegin birkaç gün boyunca salinmasidir. Bu sayede, semptomlarin hizli bir sekilde hafiflemesi arzu edildiginde avantajli olabilecegi üzere hizli bir ilk terapötik etkinin elde edilmesi saglanir. Bazi düzenlemelerde baslangiçtaki hizli salimdan sonra daha sürekli bir ilaç salimi gelebilir, böylece ilacin terapötik etkisinin bir süre boyunca korunmasi saglanabilir.
Diger düzenlemelerde ilaç, polimer-NSAID konjügatindan, bir gecikmeli salimli ilaç uygulama sistemi saglayacak sekilde salinabilir. "Gecikmeli" salimdan kasit, arzu edilen bir ilaç dozunun bir süre boyunca, örnegin birkaç saat, birkaç gün veya birkaç hafta boyunca salinmamasidir. Gecikmeli salimdan sonra daha sürekli bir ilaç salimi gelebilir. Gecikmeli salim, polimer-NSAID konjügatinin kombinasyon tedavisinde bir tamamlayici terapötik ajan ile birlikte kullanilacagi durumlarda faydali olabilir. Böylesi bir kombinasyon tedavisinde, tamamlayici terapötik. ajan hizli bir baslangiç terapötik etkisi saglayabilir, akabinde bir ilaç dozunun konjügattan daha sürekli salimi gerçeklesebilir. Gecikmeli salim ayrica tedavinin uygulamadan bir süre sonra saglanmasi bakimindan faydali olabilir. Örnegin gecikmeli salim, ilacin bir cerrahi müdahaleden bir süre sonra salinmasini saglamak için faydali olabilir.
Bazi düzenlemelerde, NSAID'nin konjügasyonu için bir aril esterin kullanildigi bulusun bir polimer-NSAID konjügati, ilaci en az yaklasik 1 ug/mg materyal/24 saatlik bir düzeyde salabilir. Bulusun düzenlemelerinde ilaç, en az yaklasik 5 ug/mg materyal/24 saatlik bir düzeyde salinir.
Baska bir açida mevcut tarifname ayrica burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatini içeren bir ilaç uygulama sistemi saglar. Ilaç uygulama sistemi burada ayrica "NSAID uygulama sistemi" olarak adlandirilir. Ilaç uygulama sistemi bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID'nin bir özneye uygulanmasini kolaylastirabilir.
Ilaç uygulama sisteminin bilesimi, konjüge ilaç salimi üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Ilaç salimini desteklemek için, bulusun ilaç uygulama sistemi bazi düzenlemelerde bir hidrofilik bilesen içerecektir.
Hidrofilik bilesen bulusun bir polimer-NSAID konjügatiyla karistirilabilir veya harmanlanabilir ya da polimer-NSAID konjügatina konjügatin kimyasal yapisinin bir parçasi olarak dahil edilebilir. Sasirtici bir sekilde, bir hidrofilik bilesenin katiliminin polimer-NSAID konjügatinda ilaç salimina yardimci oldugu bulunmustur.
Bazi düzenlemelerde hidrofilik bilesen, (i) en az bir hidrofilik grup içeren polimer-NSAID konjügati ve (ii) polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde en az bir hidrofilik molekülden olusan gruptan seçilen en az bir öge ile saglanabilir. Ilaç uygulama sistemi ayrica (i) ve (ii)'nin bir kombinasyonunu içerebilir.
Bir takim düzenlemelerde hidrofilik bilesen, düsük molekül agirlikli dioller (tercihen C2-C4 dioller, mesela etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol), düsük molekül agirlikli polioller (örnegin seker alkolleri, mesela mannitol, ksilitol ve sorbitol), amino asitler, amino alkoller (Örnegin etanolamin, kolin), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (tercihen hidroksibütirik asit), 1,5-dioksepan-2-on, gliserol asetat ve gliserol fosfat veya bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir öge ile saglanir veya bundan türetilir.
Bazi düzenlemelerde hidrofilik bilesen, poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan- 2-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir ögedir. Bulusun bir NSAID uygulama sisteminin bir formunda, hidrofilik bilesen poli(etilen glikol) olmaktadir.
Bir NSAID uygulama sisteminin bazi düzenlemelerinde hidrofilik bilesen, bulusun polimer-NSAID konjügatlarinda bulunan bir hidrofilik grup ile saglanir. Hidrofilik gruplar ve hidrofilik gruplar içeren polimer-NSAID konjügatlari burada tarif edilir.
Bir polimer-NSAID konjügatinin bir hidrofilik grup içermesi halinde, hidrofilik grup konjügata polimer omurga yapisinin bir parçasi olarak (zincir içi hidrofilik grup) dahil edilebilir veya polimer omurgaya kovalent olarak bagli ve polimer omurgadan sarkan bir sarkik grup olabilir. Polimer konjügatlari ayrica zincir içi ve sarkik hidrofilik gruplarin bir kombinasyonunu içerebilir. Hidrofilik grup, en az bir aktif hidrojen içeren gruba sahip bir monomer ile saglanabilir veya bundan türetilebilir ve çok sayida aktif hidrojen grubuna sahip bir oligomerik veya polimerik kisim içerebilir. Aktif hidrojen gruplari burada tarif edilir. Bu tip polimer-ilaç konjügatlari kontrollü ilaç salimi saglamak için bulusun bir ilaç uygulama sistemine dahil edilebilir.
Bazi düzenlemelerde, polimer omurgasinin bir parçasi olarak ve/veya bir sarkik grupta bir hidrofilik grup içeren polimer- NSAID konjügatlari, poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko- glikolik asit) (PLGA), poli(l,S-dioksepan-Z-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri (örnegin polilizin, poliglutamik asit vs.) veya bir amino asit oligomerinden olusan gruptan seçilen en az bir oligomerik veya polimerik kisim ya da bu polimerik veya oligomerik kisimlarin bir kombinasyonunu veya bir kopolimerini içerir.
Bazi düzenlemelerde, burada tarif edilen bir ilaç uygulama sistemi, polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde en az bir hidrofilik molekül içerir. Hidrofilik molekül, bir düsük molekül agirlikli hidrofilik bilesik, bir hidrofilik oligomer ve bir hidrofilik polimerden olusan gruptan seçilen en az bir öge olabilir. Bu tip düzenlemelerde, polimer-NSAID konjügati, burada tarif edilen bir hidrofilik grubu içerebilir veya içermeyebilir.
Bir düsük molekül agirlikli hidrofilik bilesik, en fazla yaklasik 300 Dalton (Da), en fazla yaklasik 200 Dalton (Da) ve en fazla yaklasik 100 Dalton'dan (Da) olusan gruptan seçilen bir molekül agirligina sahip olabilir.
Ilaç uygulama sisteminin, bulusun bir polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde bir hidrofilik molekül içermesi halinde, hidrofilik molekül, düsük molekül agirlikli dioller (tercihen C2-C4 dioller, mesela etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol vs.), düsük molekül agirlikli polioller (örnegin mannitol, ksilitol ve sorbitol), amino asitler, amino alkoller (örnegin etanolamin, kolin), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (tercihen hidroksibütirik asit), 1,5- dioksepan-Z-on, gliserol asetat ve gliserol fosfat ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir Öge olabilir.
Bir formda, ilaç uygulama sistemi, bir polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde en az bir hidrofilik polimer veya hidrofilik oligomer içerir. Hidrofilik polimer veya oligomer, düsük molekül agirlikli dioller (tercihen C2-C4 dioller, mesela etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol vs.), düsük molekül agirlikli polioller (örnegin mannitol, ksilitol ve sorbitol), amino asitler, amino alkoller (örnegin etanolamin, kolin), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (tercihen hidroksibütirik asit), 1,5-dioksepan-2-on, gliserol asetat ve gliserol fosfat ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen en az bir monomerden türetilebilir. Hidrofilik polimer veya oligomer tek bir tür monomerik birim içerebilir.
Hidrofilik polimer veya oligomer, bu tip Hwnomerlerden türetilen farkli türde iki veya daha fazla monomerik birimin bir kombinasyonunu içeren bir kopolimer olabilir.
Bazi düzenlemelerde ilaç uygulama sistemi, bir polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde, poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan- 2-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri, bunlarin kombinasyonlari ve bunlarin kopolimerlerinden olusan gruptan seçilen en az bir hidrofilik polimer içerir. Bir takim düzenlemelerde, hidrofilik polimer poli(etilen glikol) olmaktadir.
Ilaç uygulama sistemi tek bir tür hidrofilik bilesen içerebilir veya farkli türde iki veya daha fazla hidrofilik bilesenin bir kombinasyonunu içerebilir. Örnegin ilaç uygulama sistemi, polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde, tek bir tür hidrofilik polimer içerebilir veya farkli türde iki veya daha fazla hidrofilik polimerin bir kombinasyonunu içerebilir.
NSAID uygulama sistemine bir polimer-NSAID konjügati ile karisim halinde dahil edilen hidrofilik polimerler yaklasik yaklasik l0,000 araliginda bir molekül agirligina sahip olabilir. Tercih edilen bir düzenlemede ilaç uygulama sistemi, bulusun bir polimer-NSAID konjügatini poli(etilen glikol) ile karisim halinde içerir. Poli(etilen glikol) tercihen yaklasik 200 ila yaklasik 3,000 ve daha çok tercih edildigi haliyle yaklasik 1000 ila yaklasik 3000 araliginda bir molekül agirligina sahiptir.
Mevcut bulusun bir avantaji, bir aril ester bagli sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID içeren bir polimer-NSAID konjügati ile kombinasyon halinde bir hidrofilik bilesenin kullanilmasinin, polimer konjügatinda ilaç salimini desteklemeye yardimci olmasidir. Bulusun polimer-NSAID konjügatindan ilaç saliminin, NSAID'nin bir polimer omurgayla konjügasyonu için bir aril ester baglantisinin kullanilmadigi polimer-NSAID konjügatlarina kiyasla daha etkili oldugu düsünülür.
Teori ile sinirli olmamak kaydiyla, sarkik ilaç kisminin etrafinda bulunan bir hidrofilik bilesenin, su leeküllerini aril ester baglantisinin etrafina çekmek ve böylece aril ester baglantisinin hidrolizini tetikleyerek ilaç salimini saglamak suretiyle ilaç salimini kolaylastirmaya yardimci olabildigine inanilmaktadir.
Bazi düzenlemelerde, artmis oranlarda hidrofilik bilesen, ilaç salim hizinin yükseltilmesine ve/veya kontrol edilmesine yardimci olabilir. Bu baglamda mevcut bulus, hidrofilik bilesenin miktarini veya göreli oranini degistirmek suretiyle ilaç saliminin kontrol edilmesine yönelik baska bir yol saglayabilir. Örnegin, hedeflenen bir uygulama için hidrofilik bilesenin miktarini veya göreli oranini degistirmek suretiyle NSAID salim hizi hassas bir sekilde kontrol edilebilir.
Ilaç uygulama sisteminde bulunan hidrofilik bilesenin bilesimi de ilacin salim kinetiklerini etkileyebilir. Örnegin, polimer konjügati poli(etilen glikol) ile birlestirildiginde (burada poli(etilen glikol), polimer-NSAID konjügati ile bir karisim halindedir) ya da polimer-NSAID konjügatina bir hidrofilik grup olarak dahil edildiginde, bulusun polimer-NSAID konjügatlarindan ilaç saliminin bir gecikme yerine hemen baslayabilecegi ve sifirinci dereceden kinetiklerle ilerleyebilecegi bulunmustur.
Bazi düzenlemelerde, burada tarif edilen bir ilaç uygulama sistemi, uygulamadan hemen sonra baslayan esasen sifirinci dereceden ilaç salimi saglayabilir. Çabuk salim, olasi en erken tedavi baslangicini saglar. Sifirinci dereceden salim, zaman içerisinde kararli bir ilaç miktarinin salinmasini saglamaya yardimci olabilir. Bazi düzenlemelerde, bulusun polimer-NSAID konjugati, terapötik olarak etkili bir ilaç miktarinin en az 5 gün, en az 10 gün, en az 20 gün, en az 30 gün, en az 60 gün veya en az 90 günlük bir süre boyunca sifirinci dereceden salimini saglar. Sifirinci dereceden bir salim. profili, polimer-NSAID konjügatinin fizyolojik ortamda tamamen çözündügü veya fizyolojik ortamla tamamen karistigi NSAID'nin bir polimer esasli ilaç uygulama sisteminden sifirinci dereceden salimi sasirticidir, çünkü bu tip salim kinetikleri konvansiyonel terkip teknolojilerinde genellikle gözlemlenmez. Konvansiyonel terkip teknolojileriyle hazirlanan ilaç uygulama sistemleri çogu kez baslangiçta optimal ilaç dozundan daha yüksek bir dozun salindigi bir "patlama etkisinden" mustariptir. Patlama etkisi arzu edilmeyebilir, çünkü ilaç üzerinde asiri dozlama ile sonuçlanabilir.
Diger düzenlemelerde, terapötik olarak etkili bir ilaç miktari polimer-NSAID konjügatindan veya ilaç uygulama sisteminden nispeten kisa bir süre boyunca, tipik olarak günler içerisinde salinabilir. Bazi düzenlemelerde hizli salim, tedavi basladiktan sonra mevcut ilacin %50'den fazlasinin 7 gün içerisinde salinmasi olarak düsünülebilir.
NSAID salimini kontrol etme becerisi birçok. uygulamada arzu edilebilir. Örnegin, bazi bölgeler sinirli bir ilaç uygulama hacmine sahip olabilir ve cihaz veya sistem hacminin minimum düzeyde tutulabilmesi için yüksek bir ilaç yüküne sahip bir cihaz veya ilaç uygulama sistemini gerektirebilir. Sinirli hacme ragmen, ilacin. bölgeye uzun bir süre boyunca sürekli olarak ve kontrollü bir sekilde uygulanmasi arzu edilebilir.
Konjüge NSAID olarak diklofenak, ketorolak, ibuprofen veya indometazin içeren, genel formül (IV) ile gösterilen monomer- ilaç konjügatlarindan ilaç salimi ile ilgili çalismalar, aktif ilacin (diklofenak, ketorolak, ibuprofen veya indometazin) konjügattan salinan ana veya tek ilaç oldugunu göstermistir.
Konjüge NSAID olarak diklofenak içeren, genel formül (IV) ile gösterilen monomer-ilaç konjügatlarindan ilaç salimi ile ilgili çalismalar, ilacin monomer-ilaç konjügatindan salimini saglayan hidroliz reaksiyonunun önemli bir yan ürününün asagida gösterilen yapiya sahip bir laktam oldugunu göstermistir: CI Laham Dolayisiyla, ilacin (D) formül (I) ile gösterilen polimer-ilaç konjügatindan saliminda, yukarida› gösterilen› laktani gibi yan ürünlerin de olusmasi beklenebilir. Ancak in vitro çalismalarda polimer-ilaç konjügatindan çok az miktarda laktam salindigi bulunmustur. Özellikle salinan ilacin %50'den düsük, tercihen %20'den düsük ve daha çok tercih edildigi haliyle Burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri bir farmasötik bilesim içinde formüle edilebilir. Bu baglamda, polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sistemi, farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile terkip edilebilir. "Farmakolojik olarak kabul edilebilir", tasiyicinin özünde bir özneye uygulama için elverisli oldugu anlamina gelir. Baska bir ifadeyle, tasiyicinin bir özneye uygulanmasi, alerjik yanitlar ve hastalik durumlari da dahil olmak üzere kabul edilemez toksisite ile sonuçlanmayacaktir. "Tasiyici" terimi, uygulamadan önce konjügatin dahil edildigi araci ifade eder.
Bazi düzenlemelerde tasiyici, farmasötik olarak kabul edilebilir bir solventtir. Farmasötik olarak kabul edilebilir uygun bir solvent, bir sulu solvent, örnegin su olabilir.
Uygun baska bir solvent, polisorbat 20 veya polisorbat 40 gibi iyonik olmayan bir yüzey aktiftir. Bulusun polimer-NSAID konjügati ve bulusun ilaç uygulama sistemi avantajli bir Burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri bir özneye verilmek üzere uygun formlarda hazirlanabilir.
Polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sisteminin formu gerekli uygulamaya göre örnegin bir kaplama, film, pelet, lif, laminat, köpük vs. seklinde ayarlanabilir. Uygulama sistemi en basit formunda istenen. bir sekilde, örnegin bir çubuk. veya daha karmasik bir sekilde saglanan bir konjügat olabilir.
Konjügat ile bir biyolojik ortam arasindaki yüzey alani temasini desteklemek amaciyla, konjügat ayrica substrat üzerinde bir kaplama formunda veya gözenekli bir ürün (örnegin bir açik gözeli köpük) olarak saglanabilir.
Farkli fiziksel yapilar, esasen ayni polimer bilesiminden farkli ilaç salim hizlari ile sonuçlanacak sekilde farkli kütlelere sahip olabilir.
Polimer formunun uygulamaya göre ayarlanmasi ve ilaveten formun ilaç salim profilini daha fazla kontrol etmek için ayarlanmasi, ilacin salim profilini kontrol etmeye yönelik sadece bilesimsel ve polimer yapisiyla ilgili yollara kiyasla ilave bir avantaj saglayabilir.
Tarifnameye göre polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri veya bulusa göre bir polimer-NSAID konjügati veya bir ilaç uygulama sistemi içeren malzemeler, bir ürün veya cihaz seklinde biçimlendirilebilir. Ürün veya cihaz birtakim formlarda üretilebilir. Ürün veya cihaz uygun bir sekilde bir tibbi cihazdir. Bulusa göre polimer-ilaç konjügatlari ayrica hedef in vitro ve in Vivo uygulamalar için kaplamalara dahil edilebilir veya kaplamalar seklinde üretilebilir.
Bulusun bir polimer-NSAID konjügatini veya bulusun bir ilaç uygulama sistemini içeren implante edilebilir ürünler veya cihazlar, arzu edilebilecegi üzere, ürün veya cihaz implante edildikten sonra öznenin herhangi bir rahatsizlik yasamamasini saglayan malzeme özelliklerine sahip olabilir. Örnegin bir yük tasiyan eklemde sinovyumun içine uygulanan bir kati implantin eklem kikirdagina zarar verme ihtimali vardir. Bu tip uygulamalarda implant, arzu edilebilecegi üzere, bir sivi veya yari kati halde olabilir veya uygulamadan sonra hizla çözünebilir, ancak hala NSAID uygulamasi üzerinde kontrol saglayabilir.
Bazi düzenlemelerde tibbi cihaz uygun olarak göze uygulamayi kolaylastiracak sekilde biçimlendirilebilir. Bu tip bir cihaz, bir 20 ila 30 gauge ignenin lümenine yerlestirilebilen çubuk seklinde bir implanttir. Implantin dis çapi 0.5 mm'den küçük ve tercihen yaklasik 0.4 mm ve daha çok tercih edildigi haliyle 0.3 mm olacaktir. Implantin uzunlugu, gerekli ilaç dozunu uygulayacak sekilde seçilebilir.
Elde edilen implant bir kati, bir yari kati ve hatta bir jel olabilir. Bir kati implant, 37°C'den yüksek bir camv geçis sicakligina (diferansiyel taramali kalorimetri ile ölçüldügü üzere) sahip bir materyali içerecektir, bir yari kati ise 25- 37°C'lik veya biraz daha düsük bir cam geçis sicakligina sahip olacaktir. Bir jel, ilaç-polimer konjügatinin veya ilaç uygulama sisteminin uygun bir plastiklestirici ile uygun sekilde formüle edilmesi yoluyla üretilebilir. Alternatif olarak, elde edilen implant oda sicakliginda (25°C) bir sivi olabilir ve uygulamadan hemen sonra bir jel olusturabilir, örnegin oda sicakliginda bir sivi olan ve ancak 37°C'de bir jel olusturan bir termoset jel olabilir. Çubuk seklindeki implant birtakim farkli yapisal formlara sahip olabilir. Ilk olarak, çubuk seklindeki implant sadece polimer-NSAID konjügatindan olusabilir veya uygun bir polimer (örnegin PEG, PGLA veya bir bozunur poliüretan) ile bir karisim halinde bulunabilir.
Baska bir olasilik, çubuk seklindeki implantin, polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sisteminin dis veya iç tabakalara dahil edilebildigi iki bilesenli bir yapi olarak üretilmesidir. Polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sisteminin dis tabakaya dahil edilmesi, ölçülü bir doz saglayacak sekilde gerçeklestirilebilir. Ilaveten, iç tabakadaki biyobozunur polimer, igne üzerinden uygulama için yapisal bütünlük saglamaya yönelik olabilir. Ilaveten, iç polimer, polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sistemi tabakasindan daha hizli veya daha yavas bozunuma ugrayacak sekilde tasarlanabilir. Bunun amaci, biyobozunum hizini veya Bazi düzenlemelerde, tibbi cihaz uygun bir sekilde bir topikal üründür. Spesifik düzenlemelerde, topikal ürün bir pansuman örtüsüdür. Pansuman örtüleri bir dokuma veya dokumasiz mat olabilir. Bazi düzenlemelerde pansuman örtüsü, bulusun polimer-NSAID konjügatlarindan olusan veya bunlari içeren liflerden olusur veya bunlari içerir. Lif esasli yapilar örülebilir, dokunabilir, eriyikten baglama islemine tabi tutulabilir veya dokumasiz matlar vs. seklinde üretilebilir.
Ilaveten, lif yapilari bir baglayici reçine ile birlikte kompozit yapilara dönüstürülebilir. Lifler eriyikten ekstrüzyon, yas çekim yöntemiyle üretilebilir ya da polimer- NSAID konjügati, iki bilesenli lif ekstrüzyonu, daldirmali veya püskürtmeli kaplama vs. yoluyla liflerin üzerine kaplanabilir veya liflerin içine dagitilabilir. Pansuman örtülerinin üretimine yönelik diger uygun prosedürler` T. N.
Yudanova ve I.V. Reshetov tarafindan "Modern Wound Dressings: Manufacturing and Properties", Pharmaceutical Chemistry Yukarida tarif edilen çubuklarin veya liflerin üretimine yönelik olasi yöntemler sunlari içerir: Polimer-NSAID konjügatinin veya bir ilaç uygulama sisteminin veya polimer-NSAID konjügatini içeren bir materyalin uygun bir kalip ile eriyikten ekstrüzyonu.
Polimer-NSAID konjügatinin ve dis veya iç tabakalari olusturan diger materyallerin uygun bir kalip ile eszamanli iki bilesenli ekstrüzyonu.
Bir polimerin daha sonra baska bir polimerle sirali kaplamali ekstrüzyonu. Örnegin PLGA esasli bir çekirdek polimer lif, ilaç polimer konjügatini içeren bir polimer ile eriyikten kaplanabilir.
Ayrica, uygun bir iç polimer tasiyici materyalin (örnegin PLGA), sivi veya kati formda bir polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sistemi ile kaplanmasi da mümkündür.
Bazi düzenlemelerde, bulusun polimer-NSAID konjügatlarindan olusan veya bunlari içeren lifler, bir bandaj veya baska bir yara bakim ürünü seklinde dokunabilir. Lifler ayrica kesintisiz film tipi bandajlara ilave bir bilesen olarak dahil edilebilir. Bu tip lifler içeren bandajlar veya yara bakim ürünleri akabinde yara eksüdasinda nemi emecek sekilde islev görebildikleri yaralara uygulanabilir. Emilen nem ilaç kismini bulusun konjügatin polimer omurgalariyla konjüge eden aril ester baglantisinin hidrolizini baslatabilir ve böylece yara bölgesinde NSAID salimini tetikleyebilir. Dolayisiyla mevcut bulus, yara uygulamalari için spesifik faydalar saglar.
NSAID'yi bulusun. polimer konjügatlarinin polimer omurgasiyla konjüge eden aril ester baglantisinin hidrolizi pH seviyesinden etkilenebilir. Sonuç olarak, bulusun bir faydasi, NSAID saliminin, lokal ortamin pH seviyesi ile kontrol edilebilmesidir. Bir yara eksüdasi genel olarak normal fizyolojik pH seviyesine (pH 7.4) kiyasla yüksek bir pH seviyesine (tipik olarak pH 8.0 ila 9.0) sahiptir.
Dolayisiyla, bulusun bir polimer-NSAID konjügatini veya bir ilaç uygulama sistemini içeren bir bandajin veya baska bir yara bakim ürününün bir yaraya uygulanmasi, yara aktif haldeyken daha yüksek ilaç salimi bakimindan fayda saglayabilir. Yara iyilestikçe eksüdanin pH seviyesi düser.
Sonuç olarak, mevcut bulusun polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri, yara aktifken daha yüksek miktarlarda ilaç salimi yapan ve yara iyilesmeye basladikça daha düsük miktarlarda ilaç salimi yapan yaraya duyarli bandajlarin ve diger yara bakim ürünlerinin hazirlanmasi için kullanilabilir.
Dolayisiyla, mevcut tarifnamenin baska bir açisi, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir ilaç uygulama sisteminin bir öznede bir yaranin tedavisine yönelik bir yara bakim ürününün üretiminde kullanimini saglar. Bazi düzenlemelerde, yara bakim ürünü bir pansuman örtüsüdür.
Pansuman örtülerinin örnekleri, emici pansuman örtülerini ve köpük tipi pansuman örtülerini kapsar.
Mevcut tarifname ayrica bir öznede bir yaranin tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatini veya bir ilaç uygulama sistemini içeren bir yara bakim ürününün yaraya uygulanmasi adimini içerir. Bazi düzenlemelerde, yara bakim ürünü bir pansuman örtüsüdür. Pansuman örtülerinin örnekleri, emici pansuman örtülerini ve köpük tipi pansuman örtülerini kapsar.
Burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlarini ve ilaç uygulama sistemlerini içeren bir farmasötik bilesim, osteoartrit (OA) tedavisine yönelik bir farmasötik bilesim içinde formüle edilebilir. OA vücudun tüm eklemlerini etkiler, ancak Özellikle diz, kalça veya bilek gibi yük tasiyan eklemleri etkiler. Bir NSAID'nin böylesi bir ekleme konvansiyonel sürekli salim› teknolojileriyle dogrudan uygulanmasi, bir kati implantin kullanimini gerektirir. Kati implantlar kikirdak hasari riskinden dolayi bir yük tasiyan ekleme uygulanamaz. Burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri fizyolojik ortamda çözünebilir veya fizyolojik ortamda jel benzeri bir yapiya sahip bir madde olusturabilir. Sonuç olarak mevcut bulus, bir NSAID'nin bir çözünür sivi, jel veya yari kati NSAID-polimer konjügatindan sürekli salimini saglamak suretiyle, konvansiyonel tedavilerle iliskili bir veya daha fazla problemi çözebilir.
Dolayisiyla, burada tarif edilen polimer-NSAID konjügatlari ve ilaç uygulama sistemleri, intraartiküler uygulamaya yönelik bir bilesim içinde formüle edilebilir. Bu tip bilesimler arzu edilen uygulama bölgesine enjekte edilebilir. Uygun bilesimler bir sivi veya bir enjekte edilebilir jel formunda bulunabilir.
Tarifnamenin bir formunda polimer-NSAID konjügati veya ilaç uygulama sistemi bir sivi olarak formüle edilebilir. Sivi, istenen bir tedavi bölgesine enjeksiyon yoluyla uygulama için elverisli bir formda bulunabilir. Sivi, agirlikça %1 ila %100 oraninda polimer-NSAID konjügati içerebilir. Bazi düzenlemelerde, polimer-NSAID konjügati veya NSAID uygulama sistemi oda sicakligindan yüksek sicakliklarda sivi formda bulunabilir ya da oda sicakliginda bir kati ve fizyolojik sicaklikta (insanlarda yaklasik olarak 37°C) bir sivi formunda bulunabilir. Dolayisiyla, sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID, sivi polimer-NSAID konjügatindan salinabilir. Sivi veya kati formdaki polimer-NSAID konjügati fizyolojik ortamda çözünme kapasitesine sahip olabilir.
Dolayisiyla, mevcut tarifnamenin baska bir açisi, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatinin veya bir ilaç uygulama sisteminin bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir ilacin üretiminde kullanimini saglar. Tarifnamenin düzenlemelerinde, ilaç enjekte edilebilir bir formdadir.
Mevcut tarifname ayrica bir öznede osteoartrit tedavisine yönelik bir yöntem saglar, bu yöntem, burada tarif edilen bir polimer-NSAID konjügatini veya bir ilaç uygulama sistemini içeren bir ilacin öznede bir intraartiküler ekleme uygulanmasi adimini içerir. Tarifnamenin düzenlemelerinde, ilaç enjekte edilebilir bir formdadir.
Bu tarifnamede "istege göre sübstitüe edilmis" teriminden kasit, bir grubun (bir kondense polisiklik grup olusturmak üzere), sunlar arasindan seçilenler de dahil olmak üzere bir, iki, üç veya daha fazla organik ve inorganik grup (yani istege bagli sübstitüent) ile sübstitüe edilmis veya kaynastirilmis olabilecegi veya olmayabilecegidir: alkil, alkenil, alkinil, karbosiklil, aril, heterosiklil, heteroaril, asil, aralkil, alkaril, alkheterosiklil, alkheteroaril, alkkarbosiklil, halo, halokarbosiklil, haloheterosiklil, haloheteroaril, haloasil, haloarilalkil, hidroksi, hidroksialkil, hidroksialkenil, hidroksialkinil, hidroksikarbosiklil, hidroksiaril, hidroksiheterosiklil, hidroksiheteroaril, hidroksiasil, hidroksiaralkil, alkoksialkil, alkoksialkenil, alkoksialkinil, alkoksikarbosiklil, alkoksiaril, alkoksiheterosiklil, alkoksiheteroaril, alkoksiasil, alkoksiaralkil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, ariloksi, karbosikliloksi, aralkiloksi, heteroariloksi, heterosikliloksi, asiloksi, haloalkoksi, haloalkeniloksi, haloalkiniloksi, haloariloksi, halokarbosikliloksi, haloaralkiloksi, haloheteroariloksi, haloheterosikliloksi, haloasiloksi, nitro, nitroalkil, nitroalkenil, nitroalkinil, nitroaril, nitroheterosiklil, nitroheteroaril, nitrokarbosiklil, nitroasil, nitroaralkil, amino (NHz), alkilamino, dialkilamino, alkenilamino, diaralkilamino, asilamino, diasilamino, heterosiklilamino, heteroarilamino, karboksi, karboksiester, amido, alkilsülfoniloksi, arilsülfeniloksi, alkilsülfenil, arilsülfenil, tio, alkiltio, alkeniltio, alkiniltio, ariltio, aralkiltio, karbosikliltio, heterosikliltio, heteroariltio, asiltio, sülfoksit, sülfonil, sülfonamid, aminoalkil, aminoalkenil, aminoalkinil, aminokarbosiklil, aminoaril, aminoheterosiklil, aminoheteroaril, aminoasil, aminoaralkil, tioalkil, tioalkenil, tioalkinil, tiokarbosiklil, tioaril, tioheterosiklil, tioheteroaril, tioasil, tioaralkil, karboksialkil, karboksialkenil, karboksialkinil, karboksikarbosiklil, karboksiaril, karboksiheterosiklil, karboksiheteroaril, karboksiasil, karboksiaralkil, karboksiesteralkil, karboksiesteralkenil, karboksiesteralkinil, karboksiesterkarbosiklil, karboksiesteraril, karboksiesterheterosiklil, karboksiesterheteroaril, karboksiesterasil, karboksiesteraralkil, amidoalkil, amidoalkenil, amidoalkinil, amidokarbosiklil, amidoaril, amidoheterosiklil, amidoheteroaril, amidoasil, amidoaralkil, formilalkil, formilalkenil, formilalkinil, formilkarbosiklil, formilaril, formilheterosiklil, formilheteroaril, formilasil, formilaralkil, asilalkil, asilalkenil, asilalkinil, asilkarbosiklil, asilaril, asilheterosiklil, asilheteroaril, asilasil, asilaralkil, sülfoksitalkil, sülfoksitalkenil, sülfoksitalkinil, sülfoksitkarbosiklil, sülfoksitaril, sülfoksitheterosiklil, sülfoksitheteroaril, sülfoksitasil, sülfoksitaralkil, sülfonilalkil, sülfonilalkenil, sülfonilalkinil, sülfonilkarbosiklil, sülfonilaril, sülfonilheterosiklil, sülfonilheteroaril, sülfonilasil, sülfonilaralkil, sülfonamidoalkil, sülfonamidoalkenil, sülfonamidoalkinil, sülfonamidokarbosiklil, sülfonamidoaril, sülfonamidoheterosiklil, sülfonamidoheteroaril, sülfonamidoasil, sülfonamidoaralkil, nitroalkil, nitroalkenil, nitroalkinil, nitrokarbosiklil, nitroaril, nitroheterosiklil, nitroheteroaril, nitroasil, nitroaralkil, siyano, sülfat ve fosfat gruplari.
Bazi düzenlemelerde, bir grubun (örnegin R grubu) bir polimer zinciriyle istege göre sübstitüe edilmis olmasi arzu edilebilir. Böylesi bir polimer zincirinin bir örnegi, bir polyester, poliüretan veya bunlarin kopolimerlerini kapsar.
Böylesi bir polimer zinciri kendisine ekli bir veya daha fazla ilaca sahip olabilir veya olmayabilir. Örnegin burada açiklanan formüllerdeki R grubu bir polimer zinciriyle sübstitüe edilebilir. Dolayisiyla, ilgili alanin uzmanlari, mevcut bulusun ilaç polimer konjügatinda lâ grubunun. polimer omurgada bir dallanma noktasini temsil ettigini anlayacaktir.
R'nin bir polimer zinciriyle sübstitüe edildigi durumlarda, bu polimer zinciri ayrica biyoasinir olmalidir ve burada tarif edilen bir biyoasinir olmayan grup ile kenetli herhangi bir tekrar birimi içermemelidir.
Tercih edilen istege bagli sübstitüentler, yukarida belirtilen reaktif fonksiyonel gruplar veya kisimlari, polimer Zincirlerini ve alkil (örnegin Cyg alkil, mesela metil, etil, propil, bütil, siklopropil, siklobütil, siklopentil veya sikloheksil), hidroksialkil (örnegin hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil), alkoksialkil (örnegin metoksimetil, metoksietil, metoksipropil, etoksimetil, etoksietil, etoksipropil vs.) alkoksi (örnegin Cyß alkoksi, mesela metoksi, etoksi, propoksi, bütoksi, siklopropoksi, siklobütoksi), halo, triflorometil, triklorometil, tribromometil, hidroksi, fenil (kendisi de ilaveten örnegin Cy e alkil, halo, hidroksi, hidroksiCye alkil, Cyß alkoksi, haloC&6alkil, siyano, nitro OC(O)Cy6 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), benzil (burada benzilin kendisi ilaveten Örnegin CLß alkil, halo, hidroksi, hidroksiCLßalkil, Cim alkoksi, haloCLw alkil, siyano, nitro OC(O)Cy6alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), fenoksi (burada fenilin kendisi ilaveten örnegin CLG alkil, halo, hidroksi, hidroksiCn 6 alkil, Cygalkoksi, haloCLm alkil, siyano, nitro OC(O)C14 alkil ve amino ile sübstitue edilmis olabilir), benziloksi (burada benzilin kendisi ilaveten örnegin Cpsalkil, halo, hidroksi, hidroksiCks alkil, Ck6 alkoksi, haloCke alkil, siyano, nitro OC(O)Cy6 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), amino, alkilamino (örnegin Cl% alkil, örnegin metilamino, etilamino, propilamino vs.), dialkilamino (örnegin Cyß alkil, örnegin dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), asilamino (örnegin NHC(O)CH3), fenilamino (burada fenilin kendisi ilaveten örnegin CL6 alkil, halo, hidroksi hidroksiCyg alkil, CL& alkoksi, haloC1% alkil, siyano, nitro OC(O)C14 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), nitro, formil, -C(O)-alkil (örnegin Cyö alkil, örnegin asetil), O-C(O)-alkil (örnegin Cimalkil, örnegin asetiloksi), benzoil (burada fenil grubunun kendisi ilaveten. örnegin. Clß alkil, halo, hidroksi hidroksiCyg alkil, Cyß alkoksi, haloCLß alkil, siyano, nitro OC(O)Cy6alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), CHz'nin C=O ile ikamesi, COzH, COzalkil (örnegin Cyß alkil, mesela metil ester, etil ester, propil ester, bütil ester), COzfenil (burada fenilin kendisi ilaveten örnegin C1%alkil, halo, hidroksi, hidroksi Ciw alkil, Crß alkoksi, halo Ciw alkil, siyano, nitro OC(O)Ck6 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), CONHz, CONernil (burada fenilin kendisi ilaveten örnegin Cyß alkil, halo, hidroksi, hidroksi Cyß alkil, Cyß alkoksi, halo Cyg alkil, siyano, nitro OC(O)CL6 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), CONHbenzil (burada benzilin kendisi ilaveten örnegin Cyß alkil, halo, hidroksi hidroksi Cr 6 alkil, Cyß alkoksi, halo Cyß alkil, siyano, nitro OC(O)Cy6 alkil ve amino ile sübstitüe edilmis olabilir), CONHalkil (örnegin Cyß alkil, mesela metil ester, etil ester, propil ester, bütil amid) CONHdialkil (örnegin Cpß alkil) aminoalkil (örnegin HN CLßalkil_, CißalkilHN-Cyß alkil- ve (CLß alkil)2N- Cys alkil-), tioalkil (örnegin HS (576 alkil-), karboksialkil (örnegin IKMCCLß alkil-), karboksiesteralkil (örnegin Cim alkilO2CCy6 alkil-), amidoalkil (örnegin HZN(O)CCL% alkil-, H(Cy6 alkil)N(O)CCy6 alkil-), formilalkil (örnegin OHCCy 6alkil-), asilalkil (örnegin Cyg alkil(O)CC1% alkil-), nitroalkil (örnegin OZNCLß alkil-), sülfoksitalkil (örnegin R3(O)SCk6 alkil, örnegin Cykalki1(O)SCy6 alki1-), sülfonilalkil (örnegin R3(O)ZSCL% alkil-, mesela Crsalkil(0)2SCy4 alkil-), sülfonamidoalkil (Örnegin 2HRN(O)SC%6 alkil, H(Cp6 alkil)N(O)SC14 alkil-) ögelerini kapsar.
Burada kullanildigi haliyle "alifatik" terimi, tek basina veya birlesik sözcüklerde kullanildiginda, düz Zincirli doymus ve doymamis hidrokarbil anlamina gelir. Alifatik gruplarin örnekleri alkanlar, alkenler ve alkinleri kapsar.
Burada kullanildigi haliyle "alisiklik" terimi, tek basina veya birlesik sözcüklerde kullanildiginda, aromatik olmayan siklik hidrokarbil anlamina gelir. Bir alisiklik grup örnegi sikloheksandir.
Burada kullanildigi haliyle "alkil" terimi, tek basina veya birlesik sözcüklerde kullanildiginda, duz Zincirli, dallanmis veya siklik a1ki1, örnegin C140 alkil veya Ciao veya Ciqo alkil anlamina gelir. Düz Zincirli ve dallanmis alkil örnekleri metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, sek-bütil, t-bütil, n-pentil, 1,2-dimetilpropil, l,l-dimetil-propil, heksil, 4- dimetilbütil, 1,3-dimetilbütil, 1,2,2-trimetilpropil, l,l,2- trimetilpropil, heptil, S-metilheksil, 1-metilheksil, 2,2- oktil, 6-metilheptil, 1-metilheptil, l,l,3,3-tetrametilbütil, 4- veya 5-etilheptil, 1-, 2- veya 3-propilheksil, desil, 1-, Veya 6-etiloktil, l-, 2-, 3- veya 4-propilheptil, undesil, l-, -, 6- veya 7-etilnonil, 1-, 2-, 3-, 4- veya 5-propiloktil, l- propilnonil, 1-, 2-, 3- veya 4-bütiloktil, l-2-pentilheptil, tridesil, tetradesil, pentadesil, heksadesil, heptadesil, oktadesil, nonoadesil, eikosil ve benzerlerini kapsar. Siklik alkil örnekleri siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, siklooktil, siklononil, siklodesil ve benzeri monosiklik veya polisiklik alkil gruplarini kapsar.
Bir alkil grubunun genel olarak "propil", bütil" vs. seklinde ifade edildigi durumlarda, uygun oldugu takdirde, düz Zincirli, dallanmis ve siklik izomerlerin herhangi birini ifade ettigi anlasilacaktir. Bir alkil grubu burada tanimlanan bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Burada kullanildigi haliyle "alkenil" terimi, yukarida tanimlandigi üzere etilenik olarak tekli, ikili veya çoklu doymamis alkil veya sikloalkil gruplari, örnegin Czuo veya Czqo veya Czqo alkenil de dahil olmak üzere, en az bir ikili karbon- karbon bagi içeren düz Zincirli, dallanmis veya siklik hidrokarbon kalintilarindan olusan gruplari ifade eder.
Dolayisiyla alkenil teriminin bir veya daha fazla ikili karbon-karbon bagina sahip propenil, bütilenil, pentenil, heksaenil, heptaenil, oktaenil, nonaenil, dekenil, undekenil, dodekenil, tridekenil, tetradekenil, pentadekenil, heksadekenil, heptadekenil, oktadekenil, nondekenil, eikosenil hidrokarbon gruplarini kapsamasi amaçlanir. Alkenil örnekleri Vinil, allil, l-metilvinil, bütenil, izo-bütenil, 3-metil-2- bütenil, 1-pentenil, siklopentenil, l-metil-siklopentenil, l- heksenil, 3-heksenil, sikloheksenil, l-heptenil, 3-heptenil, dekenil, 3-dekenil, l,3-bütadienil, l,4-pentadienil, 1,3- siklopentadienil, 1,3-heksadienil, l,4-heksadienil, 1,3- sikloheksadienil, 1,4-sikloheksadienil, l,3-sikloheptadienil, l,3,5-sikloheptatrienil ve 1,3,5,7-siklooktatetraenili kapsar.
Bir alkenil grubu burada tanimlanan bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Burada kullanildigi haliyle "alkinil" terimi, yukarida tanimlanan etilenik olarak tekli, ikili veya çoklu doymamis alkil veya sikloalkil gruplari, örnegin C240 veya Czao veya Cz alkenil de dahil olmak üzere, en az bir üçlü karbon-karbon bagi içeren düz zincirli, dallanmis veya siklik hidrokarbon kalintilarindan olusan gruplari ifade eder. Dolayisiyla alkinil teriminin, bir veya daha fazla üçlü karbon-karbon bagina sahip propinil, bütilinil, pentinil, heksainil, heptainil, oktainil, nonainil, dekinil, undekinil, dodekinil, tridekinil, tetradekinil, pentadekinil, heksadekinil, heptadekinil, oktadekinil, nondekinil, eikosinil hidrokarbon gruplarini kapsamasi amaçlanir. Alkinil örnekleri etinil, 1- propinil, 2-propinil ve bütinil izomerlerini ve pentinil izomerlerini kapsar. Bir alkinil grubu burada tanimlanan bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Bir alkenil grubu bir üçlü karbon-karbon bagi içerebilir ve bir alkinil grubu bir ikili karbon-karbon bagi içerebilir (yani en-in veya in-en gruplari).
Burada kullanildigi haliyle, "aril" (veya "karboaril)" terimi, aromatik hidrokarbon halka sistemlerinin tekli, polinükleer, konjüge ve kaynasik kalintilarindan herhangi birini ifade eder. Aril örnekleri fenil, bifenil, terfenil, kuaterfenil, naftil, tetrahidronaftil, antrasenil, dihidroantrasenil, benzantrasenil, dibenzantrasenil, fenantrenil, florenil, pirenil, idenil, azulenil, krisenili kapsar. Tercih edilen aril, fenil ve naftili kapsar. Bir aril grubu burada tanimlanan bir veya daha fazla istege bagli sübstitüent ile istege göre sübstitüe edilebilir.
Burada kullanildigi haliyle "alkilen", "alkenilen" ve "arilen" terimlerinin sirasiyla burada tanimlanan "alkil", "alkenil" ve amaçlanir. kloro, bromo veya iyodo) anlamina gelir. Tercih edilen halojenler klor, brom veya iyottur. kaynasik veya konjüge hidrokarbon kalintilarindan herhangi birini kapsar, tercihen Cgao (örnegin C3qo veya Cas) anlamina gelir. Halkalar doymus (örnegin sikloalkil) olabilir veya bir veya daha fazla ikili bag (sikloalkenil) ve/Veya bir veya daha fazla üçlü bag (sikloalkinil) içerebilir. Özellikle tercih edilen karbosiklil gruplari 5-6-üyeli veya 9-10 üyeli halka sistemleridir. Uygun örnekler siklopropil, siklobütil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, siklooktil, siklononil, siklodesil, siklopentenil, sikloheksenil, siklooktenil, siklopentadienil, sikloheksadienil, siklooktatetraenil, indanil, dekalinil ve indenili kapsar. kullanildiginda, bir aromatik olmayan kalinti saglamak üzere bir veya daha fazla karbon atomunun bir heteroatom ile ikame edildigi monosiklik, polisiklik, kaynasik veya konjüge hidrokarbon kalintilarindan herhangi birini ifade eder, tercihen C}QO (örnegin C340 veya C3m) anlamina. gelir. Uygun heteroatomlar 0, N, S, P ve Se'yi ve özellikle de 0, N ve S'yi kapsar. Iki veya daha fazla karbon atomunun ikame edildigi durumlarda, bu ikame, iki veya daha fazla ayni heteroatom veya farkli heteroatomlar ile gerçeklestirilebilir. Heterosiklil grubu doymus veya kismen doymamis olabilir, yani bir veya daha fazla ikili bag içerebilir. Özellikle tercih edilen heterosiklil, 5-6 ve 9-10 üyeli heterosiklildir. Heterosiklil gruplarinin uygun örnekleri azridinil, oksiranil, tiiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 2H-pirrolil, pirrolidinil, pirrolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, indolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, dioksanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropirrolil, tetrahidrotiofenil, pirazolinil, dioksalanil, tiazolidinil, izoksazolidinil, dihidropiranil, oksazinil, tiazinil, tiomorfolinil, oksatianil, ditianil, trioksanil, tiadiazinil, ditiazinil, tritianil, azepinil, oksepinil, tiepinil, indenil, indanil, 3H-indolil, izoindolinil, 4H-kinolazinil, kromenil, kromanil, izokromanil, piranil ve dihidropiranili kapsar. veya daha fazla karbon atomunun bir heteroatom ile ikame edildigi monosiklik, polisiklik, kaynasik veya konjüge hidrokarbon kalintilarindan herhangi birini ifade eder. Tercih edilen heteroaril 3-20, örnegin 3-10 halka atomuna sahiptir. Özellikle tercih edilen heteroaril, 5-6 ve 9-10 üyeli bisiklik halka sistemleridir. Uygun heteroatomlar 0, N) EL P ve Se'yi ve özellikle de 0, N ve S'yi kapsar. Iki veya daha fazla karbon atomunun ikame edildigi durumlarda, bu ikame, iki veya daha fazla ayni heteroatom veya farkli heteroatomlar ile gerçeklestirilebilir. Heteroaril gruplarinin uygun örnekleri piridil, pirrolil, tienil, imidazolil, furanil, benzotienil, izobenzotienil, benzofuranil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, 1,5- naftiridinil, kinozalinil, kinazolinil, kinolinil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, izoksazolil, triazolil, oksadialzolil, oksatriazolil, triazinil ve furazanili kapsayabilir. kullanildiginda, C=O maddesini içeren (ve bir karboksilik asit, ester veya amid olmayan) bir grubu ifade eder. Tercih edilen asil C(O)-RX içerir, burada RX, hidrojen veya bir alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, karbosiklil veya heterosiklil kalintisidir. Asil örnekleri formil, düz Zincirli veya dallanmis alkanoil (örnegin Clio), örnegin asetil, propanoil, bütanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 2,2- dimetilpropanoil, heksanoil, heptanoil, oktanoil, nonanoil, dekanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetradekanoil, pentadekanoil, heksadekanoil, heptadekanoil, oktadekanoil, nonadekanoil ve ikosanoil; sikloalkilkarbonil, örnegin siklopropilkarbonil siklobütilkarbonil, siklopentilkarbonil ve sikloheksilkarbonil; aroil, örnegin benzoil, tolüoil ve naftoil; aralkanoil, örnegin fenilalkanoil (örnegin fenilasetil, fenilpropanoil, fenilbütanoil, fenilizobütilil, fenilpentanoil ve fenilheksanoil) ve naftilalkanoil (örnegin naftilasetil, naftilpropanoil 've naftilbütanoil]; aralkenoil, örnegin fenilalkenoil (örnegin fenilpropenoil, fenilbutenoil, fenilmetakriloil, fenilpentenoil ve fenilheksenoil ve naftilalkenoil (örnegin naftilpropenoil, naftilbutenoil ve naftilpentenoil); ariloksialkanoil, örnegin fenoksiasetil ve fenoksipropionil; ariltiokarbamoil, örnegin feniltiokarbamoil; arilglioksiloil, örnegin fenilglioksiloil ve naftilglioksiloil; arilsülfonil, örnegin fenilsülfonil ve naftilsülfonil; heterosiklikkarbonil; heterosiklikalkanoil, örnegin tienilasetil, tienilpropanoil, tienilbütanoil, tienilpentanöil, tienilheksanoil, tiazolilasetil, tiadiazolilasetil ve tetrazolilasetil; heterosiklikalkenoil, örnegin heterosiklikpropenoil, heterosiklikbutenoil, heterosiklikpentenoil ve heterosiklikheksenoil; ve heterosiklikglioksiloil, örnegin tiazoliglioksiloil ve tienilglioksiloili kapsar. Rx kalintisi burada tarif edildigi gibi istege göre sübstitüe edilebilir. kullanildiginda, bir -S(O)RY grubunu ifade eder, burada RL hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterosiklil, karbosiklil ve aralkil arasindan seçilir. Tercih edilen Ry örnekleri Ciýoalkil, fenil ve benzili kapsar. kullanildiginda, bir S(O)2-RY grubunu ifade eder, burada R& hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterosiklil, karbosiklil ve aralkil arasindan seçilir. Tercih edilen RY örnekleri Cigoalkil, fenil ve benzili kapsar. kullanildiginda, bir S(O)NRYRy grubunu ifade eder, burada her bir RE bagimsiz olarak hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterosiklil, karbosiklil ve aralkil arasindan seçilir. Tercih edilen Ry örnekleri Ciqoalkil, fenil ve benzili kapsar. Tercih edilen bir düzenlemede en az bir RX hidrojendir.
Baska bir formda, her iki RY de hidrojendir. kullanilir ve formül NRARB gruplarini kapsar, burada RA ve RB bagimsiz olarak hidrojen, alkil, alkenil, alkinil, aril, karbosiklil, heteroaril, heterosiklil, aralkil ve asil arasindan seçilen herhangi bir öge olabilir. Ayrica, RA ve R& bagli olduklari azot ile birlikte, bir monosiklik veya polisiklik halka sistemini, örnegin bir 3-10 üyeli halkayi, özellikle 5-6 ve 9-10 üyeli sistemleri meydana getirebilir. (örnegin Nernil), NHaralkil (Örnegin NHbenzil), NHasil (örnegin NHC(O)ClQOâlkil, NHC(O)fenil), Nalkilalkil (burada her bir alkil, örnegin C140, ayni veya farkli olabilir) ve istege bagli olarak ayni veya farkli bir veya daha fazla heteroatom (örnegin 0, N ve S) içeren 5 veya 6 üyeli halkalari kapsar. kullanilir ve C(O)NRARB formülüne sahip gruplari kapsar, burada RA ve RB yukarida tanimlandigi gibidir. Amido örnekleri C(O)NH2, C(O)NHalkil (örnegin Ciqoalkil), C(O)NHaril (örnegin C(O)Nernil), C(O)NHaralkil (örnegin C(O)NHbenzil), C(O)NHasil (örnegin C(O)NHC(O)Ciaoalkil, C(O)NHC(O)fenil), C(O)Nalkilalkil (burada her bir alkil, örnegin C140, ayni veya farkli olabilir) ve istege bagli olarak ayni veya farkli bir veya daha fazla heteroatom (örnegin 0, N ve S) içeren 5 veya 6 üyeli halkalari anlamiyla kullanilir ve CO2RZ formülüne sahip gruplari kapsar, burada iRa alkil, alkenil, alkinil, aril, karbosiklil, heteroaril, heterosiklil, aralkil ve asili kapsayan gruplar arasindan seçilebilir. Karboksi ester örnekleri C02Cyqoalkil, COzaril (örnegin COzfenil), COzaralkili (örnegin C02 benzil) Burada en genis anlamiyla kullanilan "heteroatom" 'veya bir karbon atomu disinda herhangi bir atomu ifade eder.
Heteroatomlarin spesifik örnekleri azot, oksijen, kükürt, fosfor, boron, silisyum, selenyum ve tellürü ve daha özel haliyle azot, oksijen ve kükürdü kapsar.
Mevcut bulusun bilesiklerinin (monomerler ve polimerler dahil) bir veya daha fazla stereoizomerik formda (örnegin enantiyomerler, diastereomerler) bulunabilecegi anlasilmalidir. Mevcut bulus, izole edilmis haldeki (Örnegin enantiyomerik. izolasyon) veya kombinasyon halindeki (rasemik karisimlar dahil) bu stereoizomerik formlarin tümünü kapsar.
Bulus bu noktadan itibaren asagidaki örneklere ve sekillere basvurularak tarif edilecektir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulusun tercih edilen düzenlemeleri burada asagida kisa açiklamalari verilen ekli sekillere basvurmak suretiyle salt örnekleme yoluyla açiklanacaktir.
Sekil 1, bulusun bir düzenlemesine göre bir aril ester ve bir hidrofilik grup 'üzerinden konjüge NSAID içeren bir` polimer- NSAID konjügatinda ve bir alkil ester üzerinden konjüge bir NSIAD içeren karsilastirma amaçli bir polimer-NSAID konjügatinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 2, bulusun bir düzenlemesine göre bir aril ester üzerinden, konjüge NSAID içeren polimer-NSAID konjügatlarinda ve karsilastirma amaçli polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 3, bulusun düzenlemelerine göre çesitli ester bilesenleri içeren polimer omurgalara sahip polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 4, (a) bulusun düzenlemelerine göre degisken miktarlarda poli(etilen glikol) içeren polimer omurgalara sahip polimer- NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir ve (b) konjügattaki poli(etilen glikol) mol yüzdesine (%) göre ilaç salim hizini gösteren bir grafiktir.
Sekil 5, bulusun düzenlemelerine göre lizin diizosiyanatin etil esteri (ELDI) ile üretilen polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 6, bulusun düzenlemelerine göre heksametilen diizosiyanat (HDI) ile üretilen polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 7, bulusun düzenlemelerine göre bir aril ester üzerinden konjüge NSAID içeren polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID ibuprofenin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 8, bulusun düzenlemelerine göre bir polimer-NSAID konjügatinda ve bir NSAID ilaç uygulama sisteminde NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 9, bulusun düzenlemelerine göre farkli aril esterler üzerinden konjüge NSAID içeren polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 10, bulusun düzenlemelerine göre çesitli R gruplari içeren polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil ll, (a) bulusun düzenlemelerine ait polimer-NSAID konjügatlarinda çesitli NSAID'lerin kümülatif salimini gösteren bir grafiktir ve (b) (a)'da gösterilen grafigin ayrik bir kesitidir.
Sekil 12, karsilastirma amaçli polimer-NSAID konjügatlarinda ve bulusun bir düzenlemesine ait bir polimer-NSAID konjugatinda NSAID ibuprofenin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Sekil 13, bulusun bir düzenlemesine ait bir polimer-NSAID konjügatinda pH degisimine göre NSAID diklofenakin zaman içerisinde kümülatif salimini gösteren bir grafiktir.
Asagidaki örneklerin bulusun kapsamini açiklamasi ve yeniden üretim ve karsilastirma saglamasi amaçlanir. ÖRNEKLER Otomatiklestirilmis flas kromatografisi, asagidaki solventlerin biri veya ikisinin bir kombinasyonu kullanilarak silika jel üzerindeki Teledin ISCO CombiFlash Rf 200 üzerinde gerçeklestirilmistir: EtOAc, Pet. Spirit, DCM veya MeOH.
Deney Prosedürleri Prosedür 1: HBTU Baglantisina Yönelik Genel Prosedür Anhidröz DCM, HBTU (-l.2 es.) içindeki karistirilan karboksilik asit (1.0 es.) süspansiyonuna, alkol/gliserol türevi (~l.6 es.) ve trietilamin (~4.3 es.), sirali olarak eklenir. Karisim, isigin çikarilmasi ile veya reaksiyon tamamlanana kadar 3 gün oda sicakliginda karistirilir.
Reaksiyon karisimi, doymus NaHCO3, akabinde 0.1M HCl ve tuzlu su ile yikanmistir. Organik faz, akabinde Nazso4 üzerinde kurutulmustur, filtrelenmistir, konsantre edilmistir vakum ile kurutulmustur.
Prosedür 2: De-asetilasyona Yönelik Genel Prosedür Amonyum asetat (~8 es.), %75 aköz metanol içindeki asetat türevinin (1.0 es.) bir solüsyonuna eklenir. Karisim, 16 saat oda sicakliginda karistirilir. Solvent, vakum ile uzaklastirilir. Kalinti, etil asetat ile özütlenir. Organik faz, akabinde Na2804 üzerinde kurutulur, filtrelenir, konsantre Prosedür 3: DCC Baglantisina Yönelik Genel Prosedür Anhidröz DCM içindeki karboksilik asit (1.0 es.), 4- dimetilaminopiridin (~0.05 es.) ve alkol/gliserol türevi (~l.O es.) karisimina, anhidröz DCM (20 mL) içindeki bir N,N'- disiklohekzilkarbodiimid (DCC) (~l.25 es.) solüsyonu, O°C'de damlatilarak eklenir. Reaksiyon karisimi, O°C'de 2 saat karistirilir ve yavas bir sekilde oda sicakligina isitilit ve 16 saat veya reaksiyon tamamlanana kadar karistirilir.
Reaksiyon karisimi, yan ürün DCU'yu uzaklastirmak üzere ince bir Celite yatagindan geçirilir. Solvent, düsük basinç altinda uzaklastirilir.
Prosedür 4: BOP-CI Baglantisina Yönelik Genel Prosedür Anhidröz DCM içindeki karistirilan karboksilik asit (1.0 es.) süspansiyonuna, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfinik klorid (BOP-Cl) (~1.02 es.), the alkol/gliserol türevi (~1.06 es.) ve trietilamin (~2.0 es.) sirali olarak eklenir. Karisim, oda sicakliginda 16 saat veya reaksiyon tamamlanana kadar karistirilir. Reaksiyon karisimi, doymus NaHCO3 akabinde su ve tuzlu su ile yikanir. Organik faz, akabinde Na2804 üzerinde kurutulur, filtrelenir, konsantre edilir ve vakum ile Prosedür 5: Benziliden Asetal/Asetonidin Korumasiz Birakilmasina Yönelik Genel Prosedür a) Benziliden asetal/asetonid korumali türev &vl mmol), 80°C'de reaksiyon tamamlanana kadar karistirilir.
Solvent, düsük basinç altinda uzaklastirilir ve kalinti, toluen ile birlikte buharlastirilir ve vakum ile b) Benziliden asetalasetonid korumali türev (~l mmol), bir hidrojen katalizörü (karbon üzerinde agirlikça %10 palladyum) içeren etil asetat içinde çözündürülür ve 1 hidrojen atmosferinde (balon), 16 saat oda sicakliginda veya reaksiyon tamamlanana kadar hidrojenlenir. Reaksiyon karisimi, ince bir Celite yatagindan geçirilir, konsantre Ara ürünlerin hazirlanmasi: Ara ürün A: 2-Fenil-1,3-dioksan-5-il 4-hidroksibenzoat a) p-Hidroksibenzoik asit (1.081 g, 7.8 mmol), toluene : THF (50 mL) karisimi içinde çözündürülmüstür.
Piridin ( ve asetik anhidrit, O°C'de yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon karisimi, sicakliginda 16 saat karistirilmistir. Solvent, vakum ile uzaklastirilmistir. Kantitatif yerimde, beyaz bir olarak 4-asetoksibenzoik asit elde edilmistir ve baska saflastirma olmaksizin kullanilmistir. LC-MS: M+Ht:181.0, b) Anhidröz diklorometan ( içindeki asetoksibenzoik asit (5.245 g, 29.1 mmol), trietilamin (16 mL, ve 1,3-O- benziliden gliserol (6.305 g, 34.9 mmol) kullanilarak HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür takip edilmistir. Ham karisim, beyaz bir kati olarak verimde 2-feni1-1,3-dioksan-5-i1 4-asetoksibenzoat etmek üzere ince bir silika jel katmanindan geçirilmistir. ESI-MS: M+Na+:365.1. lH NMR (400 MHZ, c) %75 aköz metanol ( içindeki amonyum asetat asetoksibenzoat (7.635 g, 22.0 mmol) kullanilarak de- asetilasyona yönelik genel prosedür (Prosedür 2) takip edilmistir. DCM'den yeniden kristallestirilmistir ve beyaz bir toz olarak %75 verimde basliktaki bilesigi (Ara ürün A) elde etmek üzere vakum ile kurutulmustur. LC-MS: ürün B: (2,2-Dimeti1-1,3-dioksolan-4-il)metil 4- hidroksibenzoat MW g› iodoîîx mod& a) Anhidröz DCM içindeki 4-asetoksi benzoik asit (4.501 g, 25.0 mmol), (±)-2,2-dimeti1-1,3-dioksolan-4-metanol kullanilarak HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür l) takip edilmistir. Ham karisim, soluk sari dioksolan-4-il)metil 4-asetoksibenzoat elde etmek üzere silika jel katmanindan geçirilmistir. Hi NMR. (400 MHz, b) %80 aköz metanol içindeki amonyum, asetat (0.599 g, 7.77 mmol) ve (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4- asetoksibenzoat (2.164 9, 7.35 mmol) kullanilarak, de- asetilasyona yönelik genel prosedür (Prosedür 2) takip edilmistir. Basliktaki bilesik, (Ara ürün B), beyaz bir kati olarak nicel verimde (1.96 g) elde edilmistir. 1H NMR (, 6.96 - ürün C: (5-Metil-2-feni1-1,3-dioksan-5-il)meti1 4- hidroksibenzoat »°L @im ..) WÜÄÄÜÄKD W ”OXYÂQ a) Anhidröz DCM ( içindeki 4-asetoksi benzoik asit 2-fenil-1,3-dioksan-5-il)metanol (William V.d., hazirlanir) (3.49 g, 16.8 mmol) ve trietilamin (6.76 g, 66.8 mmol) kullanilarak, HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 1) takip edilmistir. Ham karisim, etil asetat ile ayristirilarak ince bir silika jel katmanindan geçirilmistir. Akabinde Pet. Spirit gradyan ayristirmada kromatografi sistemi üzerinde saflastirma, (5-metil-2- fenil-l,3-dioksan-5-il)metil 4-asetoksibenzoat (780 mg, 0.90 (5, b) 64.5 Oda sicakliginda %75 MeOH / HzO (10 mL) içindeki amonyum asetat (355 mg, 50.1 mmol) ve (5-metil-2-fenil- 1,3-dioksan-5-il)metil 4-asetoksibenzoat (340 mg, mmol) kullanilarak de-asetilasyona yönelik genel prosedür (Prosedür 2) takip edilmistir. Basliktaki bilesik, metil-Z-fenil-l,3-dioksan-5-il)metil 4-hidroksibenzoat (Ara ürün C), baska saflastirma olmaksizin beyaz bir kati olarak elde edilmistir. 1H NMR ( 0.90 NSAID-Monomer Konjugatlarinin Sentezi: 1,3-Dihidroksipropan-2-il 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat (DCF-PHB-Z-MG) a) Anhidröz DCM içindeki diklofenak (4.152 9, 14.0 mmol), fenil-1,3-dioksan-5-il 4-hidroksibenzoat (Ara ürün (4.239 g, 14.1 mmol) kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. karisim, beyaz bir kati olarak %62 verimde 2-fenil-l,3- dioksan-S-il 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat elde etmek üzere silika jel (ayristirici olarak %20 etil asetat / hekzanlar, akabinde %30 etil asetat / hekzanlar) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Hi NMR. (, 7.64 - 7.47 (m, b) Etil asetat (55 mL) içindeki 2-fenil-1,3-dioksan-5-il 4-(2-(2-((2,6-diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat agirlikça %10 palladyum kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5b) takip edilmistir. Ham karisim, kirik beyaz bir kati olarak %67 verimde 1,3- dihidroksipropan-Z-il 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat (DCF-PHB-Z-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere ince bir silika jel katmanindan (ayristiricilar olarak %50 etil asetat / hekzanlar, akabinde %10 metanol / kloroform) geçirilmistir. 1H NMR ( 8.26 - 7.86 1,3-Dihidroksipropan-2-i1 4-((2-(4- izobütilfeni1)propanoi1)oksi)benzoat (IBP-PHB-Z-MG) a) Anhidröz DCM ( içindeki Ibuprofen (3.67 g, dioksan-S-il 4-hidroksibenzoat (Ara ürün A) (5.53 kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Ham karisim, beyaz bir kati olarak izobütilfenil)propanoil)oksi)benzoat elde etmek üzere silika jel (%20 etil asetat/hekzanlar, akabinde ayristiricilar olarak %30 etil asetat/hekzanlar) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. %1 NMR b) 16 saat 80°C'de %80 asetik asit ( içindeki 2- fenil-1,3-dioksan-5-il 4-((2-(4- izobütilfenil)propanoil)oksi)benzoat (3.00 9, 6.34 mmol) kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik prosedür (Prosedür 5a) edilmistir. Basliktaki bilesik, 1,3-dihidroksipropan-2-il 4-((2-(4-izobütilfenil)propanoil)oksi)benzoat (IBP-PHB-2- MG), berrak bir yag olarak %91 verimde (2.31 g) edilmistir. 1H NMR ( 0.90 4.8 Hz, izobütilfeni1)propanoi1)oksi)benzoat (IBP-PHB-l-MG) a) Anhidröz DCM (15 mL) içindeki ibuprofen (0.402 g, mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil hidroksibenzoat (Ara ürün B) (0.522 g, 2.06 mmol), 0.40 g, 3.95 mmol) kullanilarak BOP-CI baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 4) takip edilmistir. Ham karisim, verimde berrak renksiz bir yag olarak (2,2-dimetil-1,3- izobütilfenil)propanoil)oksi)benzoat elde etmek pet. spirit gradyan ayristirma içinde %0 - %40 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (400 b) %80 aköz asetik asit (10 mL) içindeki (2,2-dimeti1- 1,3-dioksalan-4-il)meti1-4-((2-(4- izobütilfenil)propanoil)oksi)benzoat (0.250 g, 0.57 mmol) kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel. prosedür (Prosedür5a) takip edilmistir. Karisim, 4 saat 40°C'de isitilmistir. karisim, berrak renksiz bir yag olarak %73 verimde (0.166 g) basliktaki bilesigi elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirmada %25 - %100 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. ESI-MS: m/z 423.2 ([M+Na]+). 1H (, 7.36 - diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat (DCF-PHB-l-MG) a) Anhidröz DCM (25 mL) içindeki diklofenak (0.802 g, mmol) ve (2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il)metil 4- hidroksibenzoat (Ara ürün B) (0.688 g, 2.7 mmol) kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Ham karisim, berrak renksiz bir yag olarak %53 verimde (0.764 g) (2,2- dimetil-l,3-dioksalan-4-il)metil 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirici içinde %5 - %50 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. ESI- b) %80 aköz asetik asit (15 mL) içindeki (2,2-dimetil- 1,3-dioksan-4-il)metil 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat (0.700 g, 1.32 mmol) kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) takip edilmistir. Karisim, solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmadan önce 19.5 saat 70°C'de isitilmistir.
Ham nmteryal, basliktaki bilesigi elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma içinde 615 - 695 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis kromatografi sistemi üzerinde saflastirilmistir. LC-MS: M+H+ = 492.2. 1H NMR (, 7.21- 1,3-Dihidroksipropan-2-il 4-(2-(1-(4-klorobenzoil)-5-metoksi- 2-meti a) Anhidröz DCM (50 mL) içindeki indometasin (1.065 g, 2.98 mmol), 2-fenil-l,3-dioksan-5-il 4-hidroksibenzoat mmol) ve trietilamin ( kullanilarak HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür l) takip edilmistir. Ham karisim, bir kirik beyaz kati olarak %52 verimde 2-fenil-l,3-dioksan-5-il 4- (2-(l-(4-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metil-lH-indol-3- il)asetoksi)benzoat elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma içinde %0 - %45 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. lH NMR ( 8.20 - b) %80 aköz asetik asit (15 mL) içindeki 2-fenil-1,3- dioksan-5-il 4-(2-(1-(4-klorobenzoil)-5-metoksi-2-metil- kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) edilmistir. Karisim, 5 saat 80°C'de isitilmistir. ürün, soluk sari bir kati olarak %15 verimde dihidroksipropan-Z-il 4-(2-(1-(4-klorobenzoil)-5-metoksi- 2-metil-lH-indol-3-il)asetoksi)benzoat (IND-PHB-Z-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirmada %40 - %100 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR ( 5 8.14 - metil-lH-indol-B-il)asetoksi)benzoat (IND-PHB-l-MG) a) Anhidröz DCM (30 mL) içindeki indometasin (0.655 g, 1.83 mmol) (2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il)metil 4- hidroksibenzoat (Ara ürün B) (0.556 g, 2.21 mmol), HBTU 7.33 mmol) kullanilarak HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 1) takip edilmistir. Ham karisim, (2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il)metil 4-(2-(1-(4- klorobenzoil)-5-metoksi-2-metil-1H-indol-3- il)asetoksi)benzoat ve yan ürünlerin bir karisimini elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirmada %0 - %50 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir.
Karisim, baska saflastirma olmaksizin dogrudan kullanilmistir. b) %80 aköz asetik asit (5 mL) içindeki (2,2-dimetil-1,3- dioksalan-4-il)metil 4-(2-(1-(4-klorobenzoil)-5-metoksi- 2-metil-lH-indol-3-il)asetoksi)benzoat ve yan ürünlerin karisimi kullanilarak asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) takip edilmistir. Karisim, 16 saat 80°C'de isitilmistir. Ham karisim, soluk sari bir kati olarak %12 verimde 2,3- dihidroksipropil 4-(2-(1-(4-klorobenzoil)-5-metoksi-2- metil-lH-indol-3-il)asetoksi)benzoat (IND-PHB-l-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma içinde %55 - %100 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. lH NMR ( 8.15 - 13.55. 168.46, 131.48, 115.20, 4-(((1,3-Dihidroksipropan-2-i1)oksi)karbonil)fenil 5-benzoi1- a) Anhidröz THF (10 mL) içindeki ketorolak (1.52 9, mmol), DMAP (32 mg, ve 2-feni1-1,3-dioksan-5-i1 4-hidroksibenzoat A) (1.85 g, 6.16 mmol) kullanilarak, DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir.
Karisim, kahverengimsi bir kati olarak %45 verimde 4- (((2-feni1-1,3-dioksan-5-i1)oksi)karboni1)feni1 benzoi1-2,3-dihidro-1 H-pirrolizine-1-karboksi1at etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma içinde sistemi üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (: 5 0.8 Hz, 12.3, b) %80 asetik asit (15 mL) içindeki 4-(((2-feni1-1,3- dioksan-S-i1)oksi)karboni1)feni1 5-benzoi1-2,3-dihidro- kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) takip edilmistir. Karisim, 25 saat 70°C'de isitilmistir. Ham karisim, ince bir silika jel katmanindan (ayristiricilar olarak %30 EtOAc / pet.spirit, akabinde %10 MeOH / DCM) geçirilmistir; MeOH/DCM yikamalari, konsantre edilmistir ve vakum ile kurutulmustur. Kalinti, sari bir kati olarak dihidroksipropan-Z-il)oksi)karbonil)feni1 5-benzoil-2,3- dihidro-1H-pirrolizin-l-karboksilat (KTC-PHB-Z-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere DCM gradyan ayristirici içindeki %0-10 MeOH kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, c) %80 asetik asit içindeki 4-(((2,2-dimeti1-1,3- dioksalan-4-il)metoksi)karbonil)fenil-S-benzoi1-2,3- dihidro-1H-pirrollizin-l-karboksilat (0.3 g, 0.61 mmol) kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) takip edilmistir. Karisim, 3 saat 42°C'de isitilmistir. Ham karisim, berrak soluk sari yag olarak %68 verimde 4- ((2,3-Dihidroksipropoksi)karbonil)fenil 5-benzoil-2,3- dihidro-1H-pirrolizin-l-karboksilat (KTC-PHB-l-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere DCM gradyan ayristirma içindeki %0 - %10 MeOH kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi 'üzerinde saflastirilmistir. ESI-MS: M+H+=450.1; lH NMR (400 MHZ, 4-((2,3-Dihidroksipropoksi)karbonil)fenil 5-benzoil-2,3- dihidro-lH-pirrolizin-l-karboksilat (KTC-PHB-l-MG) a) Anhidröz DCM (10 mL) içindeki ketorolak (0.399 9, dioksalan-4il)metil-4-hidroksibenzoat (Ara ürün B) (0.395 mmol) kullanilarak BOP-CI baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 4) takip edilmistir. Ham karisim, berrak bir yag olarak %69 verimde 4-(((2,2-dimeti1-1,3- dioksalan-4-il)metoksi)karbonil)fenil-S-benzoil-2,3- dihidro-1H-pirrollizin-1-karboksilat elde etmek üzere DCM gradyan ayristirici içindeki %0 - %5 MeOH kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi üzerinde saflastirilmistir. LC-MS: M+H+=490.2; 1H NMR (400 MHZ, 8.5, , 4.14 (dd, J = 8.5, 3,5-Dihidroksifenil 2-(2-((2,6-diklorofeni1)amino)feni1)asetat (DCF-floroglusinol ester) Anhidröz DCM (25mL) içindeki diclofenak (0.579 g, 1.95 mmol), kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir, Ham karisim, 3,5-dihidroksifenil 2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetat (DCF-floroglusinol ester) ESI- diklorofeni1)amino)feni1)asetat) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma içindeki %0 - %50 EtOAc kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. lH NMR ( ö 6 169.79, saflastirma olmaksizin kullanilmistir.
Alternatif bir yöntemde: (i) Anhidröz DCM (25mL) içindeki diclofenak (1 es), DMAP (0.1 es), 3,5-bis(benziloksi)fenol (Stoltz et. al., Org. kullanilarak hazirlanir) (1 es.) ve DCC (1.25 es) kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Karisim, düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve ham materyal, 3,5- bis(benziloksi)fenil 2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetat elde etmek üzere silika jel (0%-50 etil asetat/petrol gradyan ayristirma) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. ii) EtOAc içindeki 3,5-bis(benziloksi)fenil 2-(2-((2,6- diklorofeni1)amino)feni1)asetat solüsyonuna, %10 Pd/C eklenir. Bir hidrojen. balonu, sisteme eklenir ve reaksiyon, 1 atm Hz altinda, reaksiyon, TLC analizi araciligiyla tamamlanana kadar oda sicakliginda karistirilir. Reaksiyon karisimi, akabinde Celite araciligiyla filtrelenir ve düsük basinç altinda konsantre edilir. Ham ürün, 3,5-dihidroksifenil 2-(2- ((2,6-diklorofeni1)amino)fenil)asetat üretmek. üzere flas kromatografisi (%0-100 EtOAc/petrol gradyan ayristirma) araciligiyla saflastirilir. diklorofeni1)amino)fenil)asetoksi)benzoat (DCF-PHB-THE) a) DCM (10 mL) ve THF (2 mL) karisimi içindeki diklofenak fenil-l,3-dioksan-5-il)metil 4-hidroksibenzoat (Ara ürün kullanilarak, DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Ham. karisim, berrak. bir Viskoz yag olarak %95 verimde (466 mg, 0.77 mmol) (5- metil-2-fenil-1,3-dioksan-5-il)metil 4-(2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetoksi)benzoat elde etmek üzere pet. spirit gradyan ayristirma. içinde %10 - %50 EtOAC kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. lH NMR (, 3.74 (d, i] : 11.9 Hz, b) EtOAc (5 mL) içindeki (5-meti1-2-feni1-1,3-dioksan-5- diklorofenil)amino)feni1)asetoksi)benzoat (202.6 mg, 0.334 mmol) ve agirlikça %10 Pd/C (26 mg) kullanilarak, benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5b) takip edilmistir. 2-(hidroksimetil)-2-meti1propil 4-(2-(2-((2,6- diklorofeni1)amino)fenil)asetoksi)benzoat (DCF-PHB-THE) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere DCM gradyan ayristirma içindeki %0 - %20 MeOH kullanilarak otomatiklestirilmis flas kromatografisi sistemi üzerinde saflastirilmistir. 1H NMR (, Yûrtßmm Bir amber yag olarak %30 verimde 2,3-dihidroksipropi1 2-(4- izobütilfenil)propanoat (IBP-l-MG) olan basliktaki bilesigi elde etmek üzere Davaran ve Entezami yöntemi kullanilmistir 1164, 1054. 1,3-Dihidroksipropan-2-il 2-(4-izobütilfeni1)propanoat (IBP-2- Entezami'de açiklanan yöntem, incelenmistir, bununla birlikte, bulunmustur. Basliktaki bilesigin hazirlanmasina yönelik alternatif bir sentetik yöntem, asagidakiler gibi gelistirilmistir: a) Anhidröz DCM ( içindeki ibuprofen (10.00 g, 48.5 mmol)mmol) kullanilarak HBTU baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 1) takip edilmistir. Ham ürün, renksiz bir yag olarak kantitatif verimde 2-fenil-1,3- dioksan-S-il 2-(4-izobütilfenil)propanoat elde etmek üzere silika jel (ayristiricilar olarak %10 EtOAc / pet. spirit, akabinde %50 EtOAc / pet. Spirit) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. HI NMR (400 MHz, b) Etanol (25 mL) içindeki 2-feni1-1,3-dioksan-5-il 2-(4- izobütilfenil)propanoat (250 mg, 0.678 mmol) ve agirlikça asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5b) takip edilmistir. Basliktaki bilesik 1,3-dihidroksipropan-2-il 2-(4- izobütilfenil)propanoat (IBP-Z-MG), renksiz bir sakiz olarak elde edilmistir. 1H NMR (400 MHz, CDClw 6 7.19 3I-I), diklorofeni1)amino)fenil)asetat (DCF-l-MG) a) Anhidröz DCM ( içindeki diklofenak (10.444 g, kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Ham materyal, berrak sari bir yag olarak %74 diklorofenil)amino)fenil)asetat elde etmek üzere silika jel (ayristiricilar olarak %20 etil asetat / hekzanlar) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. lH b) 80°C'de 5 saat boyunca %80 aköz asetik asit içindeki (2,2-dimetil-l,3-dioksalan-4-il)metil 2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetat (3.466 g, 8.4 mmol) kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5a) takip edilmistir. Ham karisim, ayristirici olarak %50 etil asetat / hekzan kullanilarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. Basliktaki bilesik diklorofenil)amino)fenil)asetat (DCF-1-MG), berrak sari bir yag olarak %71 verimde elde edilmistir. 1H NMR (, 7.03 - 6.86 (m, 1,3-dihidroksipropan-2-il 2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetat (DCF-2-MG) a) Anhidröz DCM ( içinde diklofenak (11.476 g, gliserol ( kullanilarak DCC baglantisina yönelik genel prosedür (Prosedür 3) takip edilmistir. Ham karisim, kirik beyaz kati olarak %68 verimde 2-fenil-1,3-dioksan-5-il 2-(2- ((2,6-diklorofenil)amino)fenil)asetat elde etmek üzere silika jel (ayristiricilar olarak %20 etil asetat / hekzanlar) üzerinde kolon kromatografisi ile saflastirilmistir. lH NMR ( 7.71 - b) Etil asetat (60 mL) içindeki 2-fenil-1,3-dioksan-5-il mmol), karbon (0.309 g) züerinde agirlikça %10 palladyum kullanilarak benziliden asetal/asetonidin korumasiz birakilmasina yönelik genel prosedür (Prosedür 5b) takip edilmistir. Ham materyal, %30 etil asetat / hekzanlardan çökeltme araciligiyla saflastirilmistir. Basliktaki bilesik 1,3-dihidroksipropan-2-il 2-(2-((2,6- diklorofenil)amino)fenil)asetat (DCF-Z-MG), kirik beyaz bir kati olarak %71 yerimde elde edilmistir. lH NMR (, 7.29 - 6.91 (m, Polimer-NSAID Konjügatlari ve NSAID Uygulama Sistemlerinin Hazirlanisi GPC analizi, bir Wyatt Dawn Heleos LS detektörü (A = 658 nm), bir Shimadzu RID-lO refraktometresi (A = 633 nm) ve bir Shimadzu SPD-ZOA. UV-Vis detektörü ile donatili bir Shimadzu sivi kromatografi sisteminde gerçeklestirilmistir, burada seri halde üç özdes PL jel kolonu (5 mm, MIXED-C) ve hareketli faz olarak HPLC sinifi THF (45°C, l mL/dk) kullanilmistir. kütleden molekül agirligi karakteristiklerini belirlemek için Astra yazilimi (Wyatt Technology Corp.) kullanilmistir. Not: Bazi numuneler yüksek sinyalzgürültü oranli isik saçilim profili vermistir ve dolayisiyla MW degeri konvansiyonel lineer polistiren kalibrasyonuyla elde edilmistir.
Genel Hazirlama Yöntemleri: Poliüretan Omurgali Polimer-NSAID Konjügatlari Yöntem Al: Bir poliüretan polimer omurga içeren polimer-NSAID konjügatlari, seçilen bir NSAID-monomer konjügatinin (miktarlar Tablo 1 veya Tablo 2'de belirtildigi gibidir) kuru tolüen içinde karistirilan bir süspansiyonuna veya solüsyonuna oda sicakliginda bir Schlenk tüpünde bir atil gaz (Ar veya Nü atmosferi altinda diizosiyanat ilave edilmesi yoluyla hazirlanmistir. Buraya dibütiltindilaurat (DBTDL) (katalitik, ~O.l ekv.) ilave edilmistir. Tüp kapatilmistir` ve reaksiyon kütlesi 80°C'de önceden isitilmis bir yag banyosuna yerlestirilmistir. Tüpün içerikleri 80°C'de 16-28 sa karismaya birakilmistir. Reaksiyon tüpü oda sicakligina sogumaya birakilmistir ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti uygun bir solvent veya solventler karisimi (örnegin DCM, tolüen, tolüen / asetonitril) içinde çözülmüstür ve bir santrifüj tüpünde karistirilan bir dietil eter (DEE) solüsyonuna (20 kat fazlalik) ilave edilmistir.
Karisim 5 ila 10 dk (4.4 X 103 rpm'de) santrifüj edilmistir ve solvent bosaltilarak uzaklastirilmistir. Ürün her seferinde en az bir dakikaligina bir vorteks karistirici üzerine yerlestirilerek DEE ile iki kez yikanmistir ve akabinde karisim santrifüj edilmistir ve solvent bosaltilarak kalintidan uzaklastirilmistir. Kalinti akabinde arzu edilen polimer ilaç konjügatini elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur.
Yöntem A2: Yöntem Al ile ayni prosedür izlenmistir, ancak burada reaksiyon solventi olarak kuru tetrahidrofuran (THF) (%10 (a/a)) kullanilmistir ve isitma islemi 50°C'de gerçeklestirilmistir. Reaksiyon tamamlandiktan sonra reaksiyon solüsyonu bir santrifüj tüpünde karistirilan bir dietil eter (DEE) solüsyonunun (20 kat fazlalik) içine çökeltilmistir.
Karisimi 5-10 dk (4.4 x 103 rpm'de) santrifüj edilmistir ve solvent bosaltilarak uzaklastirilmistir. Ürün, katinin tekrar l mL DCM içinde çözülmesi, akabinde katiyi çökeltmek için 47 mL DEE ilave edilmesi ve ardindan santrifüj uygulanmasi ve solventin bosaltilarak kalintidan uzaklastirilmasi yoluyla tekrar saflastirilmistir. Bu proses iki kez tekrarlanmistir.
Kalinti akabinde arzu edileni polimer ilaç konjügatini elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur.
Polimer' Omurganin bir' parçasi olarak bir' Hidrofilik. Bilesen içeren Polimer-NSAID Konjügatlari Asagida tarif edilen yöntemlerde bir hidrofilik grup polimer omurgaya bir hidrofilik bilesen olarak dahil edilir.
Hidrofilik bilesen, bir hidrofilik komonomerin bir ilaç- monomer konjugatiyla polimerize edilmesi yoluyla dahil edilir.
Yöntem Bl: Polimer-NSAID konjügatlari, seçilen bir NSAID- monomer konjügatinin (X ekv.) ve istenen bir hidrofilik komonomerin (Y ekv.) kuru tolüen içinde karistirilan bir süspansiyonuna veya solüsyonuna oda sicakliginda bir Schlenk tüpünde bir atil gaz (Ar veya N2) atmosferi altinda birlestirilen NSAID-monomer konjügati ve hidrofilik komonomer miktarlarinin 1.0 ekv. (X + Y = 1.0) (miktarlar Tablo 1 veya Tablo 2'de belirtildigi gibidir) olmasini saglayacak sekilde diizosiyanat (~l.O ekv.) ilave edilmesi yoluyla hazirlanmistir. Buraya dibütiltindilaurat (DBTDL) (katalitik, ~0.l ekv.) ilave edilmistir. Tüp kapatilmistir” ve reaksiyon kütlesi 80°C'de önceden isitilmis bir yag banyosuna yerlestirilmistir. Tüpün içerikleri 80°C'de 16-28 sa karismaya birakilmistir. Reaksiyon tüpü oda sicakligina sogumaya birakilmistir ve solvent düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti uygun bir solvent veya solventler karisimi (örnegin DCM, tolüen, tolüen / asetonitril) içinde çözülmüstür ve bir santrifüj tüpünde karistirilan bir dietil eter (DEE) solüsyonuna ilave edilmistir. Karisun 5 dk santrifüj edilmistir ve solvent bosaltilarak uzaklastirilmistir. Ürün her seferinde en az bir dakikaligina bir vorteks karistirici üzerine yerlestirilerek DEE ile iki kez yikanmistir` ve akabinde karisim. santrifüj edilmistir` ve solvent bosaltilarak kalintidan uzaklastirilmistir. Kalinti akabinde arzu edilen polimer ilaç konjügatini elde etmek üzere vakum altinda kurutulmüstur.
Yöntem B2: Yöntem El ile ayni prosedür izlenmistir, ancak burada reaksiyon solventi olarak kuru tetrahidrofuran (THF) kullanilmistir* ve isitma islemi 50°C'de 16-28 sa gerçeklestirilmistir. Reaksiyon tamamlandiginda reaksiyon tüpü oda sicakligina sogumaya birakilmistir ve solvent düsük basinç altinda konsantre edilmistir ve reaksiyon solüsyonu bir santrifüj tüpünde karistirilan bir dietil eter (DEE) solüsyonunun (20 kat fazlalik) içine çökeltilmistir. Karisim 5 ila 10 dk (4.4 x 103 rpm'de) santrifüj edilmistir ve solvent bosaltilarak uzaklastirilmistir. Ürün, katinin tekrar 1 mL DCM içinde çözülmesi, akabinde katiyi Çökeltmek için 47 mL DEE ilave edilmesi ve ardindan santrifüj uygulanmasi ve solventin bosaltilarak kalintidan uzaklastirilmasi yoluyla tekrar saflastirilmistir. Bu proses iki kez tekrarlanmistir. Kalinti akabinde arzu edilen polimer ilaç konjügatini elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur.
Hidrofilik Bilesen ile Karistirilmis Polimer-NSAID Konjügatlar Asagidaki yöntemde bir hidrofilik bilesen, bir hidrofilik polimer ile bir polimer ilaç konjügatinin karistirilmasi yoluyla dahil edilir.
Yöntem C: Bulusa göre hazirlanan bir polimer-NSAID konjügati THF veya DCM içinde çözülür. Bir hidrofilik polimer (as bir hidrofilik bilesen) ilave edilir ve karisim 1 sa karistirilir.
Solvent düsükr basinç altindar uzaklastirilir ve proses, bir polimer-NSAID konjügatini bir hidrofilik bilesen ile karisim halinde içeren bir sistem saglamak üzere tekrarlanir.
Polimer Çubuklarin Hazirlanisi Yöntem Al, A2, B1, B2 veya C'ye göre hazirlanan polimer-NSAID konjügatlari veya NSAID uygulama sistemleri bir mikro ekstrüder kullanilarak uygun bir sicaklikta ve 5 mL/dk'de eriyikten çubuklar halinde ekstrüde edilmistir. Elde edilen polimer çubuklar in vitro ilaç salimi için asagida ele Polimer-NSAID Konjügatlari Polimer-NSAID konjügatlari, bir` aril ester 'üzerinden konjüge bir NSAID içeren monomer-NSAID konjügatlari ile hazirlanmistir. Polimer-NSAID konjügatlari (bir hidrofilik komonomer ile birlikte veya bir hidrofilik komonomer olmadan hazirlananlar) Tablo 2'de gösterilir. m& 5% n 55› _8.5 .w 5. 80: ms 5 n 85› .5.5 80: 02.955› 8: 33 n _00 m0 28?, 80; 3:; :amino: 0 5 0 5 0 1 1 2 2 3 Karsilastirma Amaçli Polimer-NSAID Konjügatlari Karsilastirma amaçli polimer-NSAID yerine bir alkil karsilastirma üzerinden konjügatlari, bir konjüge bir konjügatlari hazirlanmistir. Karsilastirma amaçli polimer-NSAID konjügatlari (bir hidrofilik komonomer ile birlikte veya bir hidrofilik komonomer olmadan hazirlananlar) Tablo 3'te gösterilir. .55: ..28 u 52.28.. m 83 n 5.5› 23 83.& m 80.“ n 5.5› .mi .0319. _82 o; .8: .var Han. .82 mmm .mi m& 53 n .5› N: _en_ .8. m& .95 _6339. mo.
AEEVâmU Aoovögmoö 3:: 3:; ..oEocoE-O_ NSAID Uyguiama Sistemi NSAID konjügatlari hidrofilik bilesen, ile karistirilir. 2'deki çesitli Karisimlari polimer-NSAID karsilastirma amaçli polimer- içeren ilaç uygulama sistemleri sirasiyla Tablolar 4 ve 5'te gösterilir.
Tablo 4: Hidrofilik Bilesen ile karistirilmis Polimer-NSAID konjügatlari Örnek NSAID Polimer- Hidrofil Yönte Ekstrüzyon Ekstrü No. NSAID ik m Sicakligi zyon Konjügati Bilesen (°C) Çapi Örnek No (mg) (mm) Tablo 5: Hidrofilik Bilesen ile karistirilmis Karsilastirma Amaçli Polimer-NSAID konjügatlari Örnek NSAID Polimer- Hidrofil Yönte Ekstrüzyon Ekstrü No. NSAID ik m Sicakligi zyon Konjügati Bilesen (°C) Çapi Örnek No (mg) (mm) Polimer Biyobozunumu: Polimer biyobozunum derecesi, gravimetrik olarak belirlenebilir. boyunca 37°C'de sodyum azid inkübe ortofosforik edilir ve sürekli karistirma esliginde numunelerinin Bir numune, izotonik fosfat tamponu arzu edilen bir tartilmasi inkübasyon inkübe her` bir* biyobozununi deneyinden koruyucu olarak ayarlanmistir) Inkübasyon süresinin sonunda numune damitik su ile yikanir ve sabit agirliga ulasana kadar kurutulur.
PEG mol yüzdesinin (%) hesaplanmasi: Bir polimerin A, B, C ve D bilesenlerinden olusmasi halinde, A bileseninin miktari (mol yüzdesi (%) olarak) sudur: Daha spesifik olarak, bir NSAID-polimer konjügatinin bir ilaç- monomer konstrakti, bir diizosiyanat komonomeri ve bir kopolimerden olusmasi halinde, NSAID-polimer konjügatlarinda bulunan kopolimer miktari (mol yüzdesi (%)) su sekilde tanimlanabilir: 100 * n(kopolimer)/[n(ilaÇ-monomer) + n(diizosiyanat) + n(kopolimer)] Ve NSAID-polimer konjügatlarinda bulunan PEG miktari (mol yüzdesi (%)) su sekilde tanimlanir: Kalinti Testi: Kalinti testleri, polimer konjugatinda ne kadar serbest (konjüge olmayan) NSAID ilacinin veya NSAID-monomer konjügatinin oldugunu belirlemek amaciyla, in vitro ilaç salimi için degerlendirilen tüm polimer-NSAID konjügatlari için yapilmistir. (a) Diklofenak Nihai NSAID ilaci-polimer konjügatinda reaksiyona girmeyen diklofenak, diklofenak-monomer veya diklofenak laktam miktarini tayin etmek için, hassas tartilmis bir diklofenak- polimer konjügati numunesi 10.0 mL'lik bir balon jojede l.O mL DMF içinde çözülmüstür ve hacim asetonitril ile tamamlanmistir. Bu solüsyon ( ile tekrar .0 mL'ye seyreltilmistir ve akabinde 0.45 pm'lik bir membran filtreden geçirilerek filtrelenmistir ve HPLC ile analiz edilmistir. (b) Ibuprofen Reaksiyona girmeyen ibuprofen ve ibuprofen-monomer miktarini tayin etmek amaciyla, yaklasik olarak 10 mg ibuprofen-polimer konjügati hassas sekilde tartilmistir ve 10 mL'lik bir balon jojede 1.0 mL DMF içinde çözülmüstür ve hacim asetonitril ile tamamlanmistir. Bu solüsyon ( Milli-Q su ile 10.0 mL'ye seyreltilmistir. Elde edilen süspansiyondan alinan bir örnek 0.45 üm'lik bir filtreyle filtrelenmistir ve HPLC ile analiz edilmistir. (c) Ketorolak ve Indometazin Reaksiyona girmeyen NSAID ve NSAlD-monomer miktarini tayin etmek amaciyla, bilinen bir miktarda NSAID ilaci-polimer konjügati 5 mL'lik bir balon jojede hassas sekilde tartilmistir, sonikasyon altinda 0.5 mL DMF içinde çözülmüstür ve hacim asetonitril ile 5 mL'ye tamamlanmistir. Bu solüsyon HzO veya izotonik fosfat tamponu (pH 2.5) ile lzl oraninda seyreltilmistir, 0.45 üm'lik bir siringa filtresinden geçirilerek filtrelenmistir ve HPLC ile analiz edilmistir.
Sonuçlarin Irdelenmesi: Bulusa göre çesitli polimer-NSAID konjügatlari için kalinti testlerinin sonuçlari Tablo 6'da gösterilir. Karsilastirma amaçli çesitli polimer-NSAID konjügatlari için kalinti testlerinin sonuçlari Tablo 7'de gösterilir. Kalinti testi sonuçlarinda tutarli bir sekilde polimer-NSAID konjügatlarinda düsük düzeylerde serbest NSAID veya reaksiyona girmeyen NSAID monomeri gözlemlenir. Sekiller 1 ila l3'te ve Tablo 9'da gösterilen bulus konusu örneklerin tümünde ilaç salimi kalan NSAID veya kalan NSAID nwnomer düzeyleri ile açiklanamaz ve dolayisiyla aril ester üzerinden polimer omurgayla konjüge sarkik NSAID'den kaynaklanmasi gerekir.
Tablo 6. Polimer-NSAID konjügatlari için kalinti testlerinin sonuçlari Örnek NSAID NSAID [% monomer [% 61 Diklofen 0.15 17 Diklofen 0.31 <0.14 13 Diklofen 0.17 <0.14 Diklofen <0.11 <0.14 16 Diklofen 0.19 <0.14 18 Diklofen 0.31 (0.14 19 Diklofen 0.19 <0.14 34 Ibuprofe Diklofen <0.11 <0.14 36 Diklofen 37 Diklofen 38 Diklofen 39 Diklofen 40 Indometa <0.03 <0.03 41 Indometa <0.03 <0.03 43 Ketorola 0.27 <0.08 44 Diklofen 0.09 45 Ketorola 0.17 <0.08 47 Diklofen 52 Diklofen 0.36 54 Diklofen 0.39 55 Diklofen 0.26 56 Diklofen 0.65 58 Ibuprofe <0.20 <0.20 59 Diklofen 0.12 60 Diklofen 0.19 63 Ibuprofe Tablo 7. Karsilastirma Amaçli Polimer-NSAID konjügatlari için kalinti testlerinin sonuçlari Örnek NSAID NSAID [% monomer [% CE5 Ibuprof CE6 Ibuprof CE7 Ibuprof CElO Diklofe 0.27 CE15 Diklofe Ilaç Salim Prosedürü: Uluslararasi Standartlastirma Organizasyonunun [Bhavesh Vaghela, Rajan Kayastha, Nayana Bhatt, Nimish Pathak ve Dashrath Rathod, Journal of Applied Farmasötik Science Ol çubuklar tel sepetlere asilmistir, koruyucu olarak %0.01 oraninda sodyum azid içeren izotonik fosfat tamponu (IPB) (pH seviyesi ortofosforik asit ile 7.4 olarak ayarlanmistir) içine daldirilmistir ve 37°C'de sürekli karistirma esliginde inkübe edilmistir. Polimerden salimin artik yükselmedigi bir noktaya kadar HPLC analizi için önceden belirlenmis zaman noktalarinda alici solüsyondan örnekler alinmistir.
HPLC Analizi: Kalinti testinde alinan numunelerde ve ilaç salimi esnasinda çesitli zaman noktalarinda alinan numunelerde ölçülen NSAID veya NSAID-monomer miktari, bir UV sogurum detektörü ile birlikte ters fazli yüksek performansli sivi kromatografisiyle (HPLC) tayin edilmistir. Her bir analizde kullanilan kromatografi kosullari ve tayin dalgaboyu asagidaki Tablo 8'de özetlenir.
Kolon Hareketli Faz Akis Dalgaboyu Kalis Hizi (nm) Süreleri Ibupr' C18 bagli Asetonitrilz20 1.0 230 IBP-MG: ofen ters faz, mM disodyum 3.320 pm'lik hidrojen fosfat dk, IBP: partiküll sulu solüsyonu 5.400 dk 150 mm dk Diklo C18 bagli Asetonitril:su:a 1.0 275(diclo DCF: fenak ters faz, setik asit fenac) 6.500 dk pm lik solusyonu and DCF-PHG- partiküll (55:45:1) 245(monom MG' 150 mm Indoni C18 bagli asetonitril/su 1.0 254 IND: 5.6 etazi ters faz, (57:43), %O.6 dk n 5 pm'lik trietilamin (pH (IND), partiküll seviyesi IND-PHB- er, 4.6 fosforik asit MG: 7.0 (i.ç.) x ile 3.5 olarak dk 150 mm ayarlanmistir) Ketor' C18 bagli asetonitril/su 1. 313 KTC: 4.5 olak ters faz, (45:55), %O.6 dk, KTC- um'lik trietilamin (pH PHB-MG: partiküll seviyesi 6.7 dk er, 4.6 fosforik asit (i.ç.) x ile 3.0 olarak 150 mm ayarlanmistir) Ibuprofen HPLC yöntemi, Farrar, H.' Letzig, Gill, M. açiklanan yöntemin degistirilmis halidir. Diklofenak HPLC yöntemi, Jilani, J. A.; Pillai, G. K.; Salem, Najib, N.
M., Drug Dev. 1nd. Pharm. 1997, 23 (3), açiklanan yöntemin degistirilmis halidir. Indometazin HPLC yöntemi, Singh, A.K., Jang, Y., Mishra, U.,Granley, K. açiklanan yöntemin degistirilmis halidir. Ketorolak HPLC yöntemi, Flores-Murrieta, F.J., Granados-Soto, Castaûeda- Hernandez, G., Herrera, J.E.,Hong, Biopharm. Drug degistirilmis halidir.
Ilgili NSAID'nin polimer-NSAID konjügatlarindan salimi: NSAID'nin sistemlerinden in vitro salimi Tablo 9'da ve ekli Sekillerde Tablolar 2 ve gösterir ve asagida ele alinir. açiklanan çesitli polimer Sekillerde gösterilen çizelgelerde verilen zaman araliklarinda salinan NSAID miktari yukarida tarif edildigi üzere HPLC ile belirlenmistir.
Tablo 9. Çesitli NSAID-polimer konjügatlari (tek basina veya bir hidrofilik bilesen ile karisim halinde) ile hazirlanan çubuklar için 37°C'de izotonik fosfat tamponu (pH 7.4) içinde gerçeklestirilen ilaç salimi çalismasinin sonuçlarinin özeti.
Polimer NSAID Numune Salim Hizi Çalisma Örnek Kütlesi (mg) (pg/24 saat) süresi (gün) 13 Diklofen 6.2 32.8 8 Diklofen 6.9 26.2 30 16 Diklofen 5.5 29.9 15 17 Diklofen 5.8 15.9 4 19 Diklofen 9.9 13.1 45 Diklofen 6.0 34.8 15 31 Diklofen 6.4 29.0 10 32 Diklofen 5.6 33.5 8 Diklofen 9.6 37.3 15 36 Diklofen 8.6 37.1 15 40 Indometa 10.7 30.7 9 41 Indometa 11.3 31.6 9 43 Ketorola 9.7 150 9 44 Diklofen 12.4 79.5 6 45 Ketorola 10.2 195 6 47 Diklofen 9.4 19.9 4 54 Diklofen 8.9 12.6 91 55 Diklofen 9.7 61.8 15 56 Diklofen 7.6 31.3 15 57 Ibuprofe 7.0 1.48 65 63 Ibuprofe 5.5 1.6 122 Karsilastirma Örnekleri: NSAID Salimi Yok Tablolar 3 ve 5'te açiklanan çesitli karsilastirma amaçli polimer sistemlerinden in vitro NSAID salimiyla ilgili bir inceleme Tablo 10'da gösterilir. Karsilastirma amaçli polimer sistemleri, NSAID'nin bir alkil ester üzerinden konjüge edildigi NSAID-monomer konjügatlari ile hazirlanir.
Tablo 10. Çesitli Karsilastirma Amaçli NSAID-polimer konjügatlari (tek basina veya bir hidrofilik bilesen ile ile hazirlanan çubuklar için 37°C'de izotonik karisim halinde) fosfat tamponu içinde gerçeklestirilen ilaç salimi çalismasinin sonuçlarinin özeti.
Polimer NSAID Numune Salim Hizi Çalisma Örnek Kütlesi (mg) (pg/24 saat) süresi (gün) CE6 Ibuprof 6.3 0 60 CE7 Ibuprof 5.6 0 60 CE8 Ibuprof 8.7 0 30 CElO Diklofe 1.0 0 30 CElS Diklofe 30.5 0 45 Sekil 1, hem bir aril ester baglantisinin hem de bir hidrofilik bilesenin varliginin NSAID salimi üzerindeki etkisini gösterir. Veriler, ilacin bir aril ester üzerinde konjügasyonunun bulus konusu polimer konjügatlari için zaruri bir özellik oldugunu gösterir, çünkü ilacin polimer omurgayla aril ester` üzerinden, konjüge edilmedigi karsilastirma. amaçli bir polimer-NSAID konjügatinda NSAID salimi gözlenmemistir.
Veriler ayrica bir hidrofilik bilesenin, NSAID'nin konjügattan çabuk saliminin saglanmasina yardimci olabilecegini gösterir.
Ayrica, NSAID diklofenak salimi çalisma süresi boyunca kararli bir hizda devam› etmistir, karsilastirma amaçli örnekte ise herhangi bir diklofenak salimi gözlenmemistir.
Sekil 2, bir aril ester üzerinden konjügasyonun NSAID salimina etkisini gösterir. Bulus konusu polimer konjügatinda (Örnek 60) NSAID salimi gözlenmistir, öte yandan CElO ve CE15 numarali karsilastirma amaçli örneklerde, CElO ile baglantili bir hidrofilik bilesenin mevcut olmasina ragmen herhangi bir NSAID salimi gözlenmemistir.
Sekil 3, çesitli polyester bilesenlerine sahip bir poli(üretan-ester) omurga içeren bulus konusu bir dizi polimer-NSAID konjügatinda diklofenak salimini gösterir. NSAID salimi tüm konjügatlarda gözlemlenmistir.
Sekil 4(a), bir hidrofilik bilesenin NSAID salimina etkisini gösterir. Test edilen konjügatlarin hepsi ayni NSAID'yi (diklofenak) içerir, ayni aril ester baglantisina sahiptir ve ayni poliizosiyanat komonomeri ile hazirlanir. Her bir polimer-NSAID konjügati polimer omurgasinda mol esasinda %2.3 ila mol esasinda %25 araliginda degisen farkli miktarlarda artisin, artmis bir NSAID salim hizina yol açtigini ve NSAID salim hizi ile polimer zincirine dahil edilen PEG3000 mol yüzdesi (%) arasinda› dogrusal bir iliskinin, mevcut oldugunu gösterir.
Sekil 5, lizin diizosiyanatin etil esteri ile hazirlanan ve farkli zincir uzunluklarinda etilen glikol segmentlerine sahip bir hidrofilik grup içeren polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID salimini gösterir. Veriler, çabuk NSAID saliminin etilen glikol zincir uzunlugundan bagimsiz olarak gerçeklestigini gösterir, burada polietilen glikolün zincir uzunlugu arttikça diklofenak salim hizi yükselmektedir.
Sekil 6, heksametilen diizosiyanat ile hazirlanan` ve farkli zincir uzunluklarinda etilen glikol segmentlerine sahip bir hidrofilik grup içeren polimer-NSAID konjügatlarinda NSAID salimini gösterir. Örnek 55 ve Örnek 56, sirasiyla farkli PEG3000 (polietilen glikol, molekül agirligi 3000) ve PEGlOOO (polietilen glikol, molekül agirligi 1000) stokiyometrilerine sahip diklofenak-poliüretan-polietilen glikol konstraktlarini gösterir. Bu iki konjügatin diklofenak salim hizi salim süresi boyunca oldukça benzerdir, ancak stokiyometri farki ile baglantili farkli ilaç yüklerinden dolayi farkli ilaç tükenme düzeylerine ulasilir.
Sekil 7, farkli zincir uzunluklarinda etilen glikol segmentlerine sahip bir hidrofilik grup içeren ve ayni komonomer (the lizin diizosiyanatin etil esteri) ile hazirlanan NSAID-polimer konjügatlarinda ibuprofen salimini gösterir. Veriler, NSAID'nin çabuk saliminin basarildigini gösterir.
Sekil 8, herhangi bir hidrofilik bilesen içermeyen bir NSAID- polimer konjügatinda (Örnek 60) ve bir polimer-NSAID konjügatini bir hidrofilik polimer ile karisim halinde içeren bir ilaç uygulama sisteminde (Örnek 67) NSAID salimini gösterir. Bir hidrofilik bilesenin eklenmesi, hidrofilik bilesenin polimer zincirine dahil edilip edilmediginden veya NSAID-polimer konjügati ile karisim halinde bulunup bulunmadigindan bagimsiz olarak NSAID salimini kolaylastirir.
Sekil 9, bulusa göre NSAID-polimer konjügatlarinda farkli aril esterlerin NSAID salimi üzerindeki etkisini gösterir. Her iki konstrakt da ayni NSAID (diklofenak), ayni hidrofilik bilesen (PEGBOOO) ve ayni komonomer (lizin diizosiyanatin etil esteri) ile hazirlanmistir. Örnek 47'de (mol esasinda %5.0 oraninda PEG3000) aril esteri saglamak için floroglukinol kullanilir, Örnek l5'te (mol esasinda % ise aril esteri saglamak için para-hidroksi benzoat-Z-monogliserit kullanilir. Her iki konjügatta da sifirinci dereceden veya neredeyse sifirinci dereceden salim ile birlikte çabuk Sekil 10, farkli R gruplarina sahip olan ve farkli poliizosiyanat komonomerleri ile hazirlanan. NSAID-polimer konjügatlarinda NSAID saliminin sonuçlarini gösterir. Tüm konstraktlar ayni NSAID (diklofenak) ve ayni hidrofilik baglantisina sahiptir, ancak farkli poliizosiyanat komonomerleri ile hazirlanir. Örnek 55 (PEGSOOO, mol esasinda ayni aril ester baglantisina sahiptir, ancak buradaki aril ester, Örnekler 42 ve 44'te kullanilan aril esterden farklidir ve ayrica bu örnekler poliizosiyanat komonomerlerinin ayni varyasyonuyla hazirlanir. Tüm konjügatlarda benzer hizlarda çabuk diklofenak salimi gözlemlenir.
Sekil ll, aril asetik asit sinifindan farkli NSAID'lerin bulus konusu çesitli polimer konjügatlarindan salimini gösterir. Tüm konjügatlar iki aril esterden biri, ayni hidrofilik bilesen (PEG3000, mol esasinda %4.5 - 5) ve ayni komonomer (lizin diizosiyanatin etil esteri) ile hazirlanmistir.
Sekil 12, NSAID'nin bir alkil ester üzerinden konjüge edildigi karsilastirma amaçli örnekler CE5, CE6 ve CE7'de salim sonuçlarini gösterir. Sonuçlar, karsilastirma amaçli polimer konjügatlarinda NSAID saliminin mevcut olmadigini, bulusa göre Örnek 63'te ise NSAID saliminin mevcut oldugunu gösterir.
Sekil 13, NSAID salim hizindaki degisimi, alici solüsyonun pH seviyesinin bir fonksiyonu olarak gösterir. Veriler, alici solüsyonun pH seviyesi 6.0 ila 8.0 araliginda. arttikça ilaç salim hizinin yükseldigini gösterir. 6.0 ila 8.0'lik pH araligi, aktif bir yarada gözlemlenen pH araligina karsilik Implant Üretimi Polimer-NSAID konjügati veya polimer-NSAID konjügatini içeren materyal, uygulamayi kolaylastirmak üzere uygun olarak biçimlendirilmis bir cihaz seklinde üretilebilir. Bu tip bir cihaz, bir 20 ila 30 gauge ignenin lümenine yerlestirilebilen çubuk seklinde bir implanttir. Implantin dis çapi yaklasik 0.6 mm ila 0.1 mm, tercihen 0.5 ila 0.3 mm ve daha çok tercih edildigi haliyle 0.4 mm olacaktir. Implantin uzunlugu, gerekli ilaç dozunu uygulayacak sekilde seçilebilir. Çubuk seklindeki implanti üretmek için kullanilabilecek bir yöntem, dis çapi 0.4 mm olan çubuk seklindeki materyalin kesintisiz akisini saglamak 'üzere polimer-NSAID konjügatinin veya ilaç polimer konjügatini içeren materyalin basinç altinda ve yüksek sicakliklarda bir kaliptan cebredildigi eriyikten ekstrüzyonu kapsayacaktir. Çubuk seklindeki materyal akabinde nihai implanti saglamak üzere önceden belirlenmis araliklarda Bir Örnekte, implant üretimi için temel bir pistonlu ekstrüder kullanilir. Ilk olarak ekstrüde edilecek materyal bir kovana yüklenir. Kovanin bir ucunda, yaklasik 0.4 mm çapinda silindir seklinde tek bir delige sahip bir kalip bulunur, materyal buradan ekstrüde edilir. Kovanin diger ucunda kovanin içeriklerini kalibin içine dogru sabit bir hizda cebreden bir piston bulunur. Kovan ve kalip, kovanin içinde bulunan ve ekstrüde edilen materyalin sicakliginin erime noktasinda veya yakininda (tipik olarak 70°C'nin üzerinde) olmasini saglamak üzere isitilir.
Baska bir örnekte, implant üretimi için bir tek Vidali ekstrüder kullanilir. Ekstrüde edilecek materyal bir besleme agzindan (kovanin arka tarafina yakin bir açiklik) girer ve vidaya temas eder. Dönen Vida (normalde 120 rpm kadar bir hizda döner) materyali erimis plastigin arzu edilen erime sicakligina (tipik olarak 70°C'nin üzerinde) isitilmis olan kovanin içine sevk eder. Tipik olarak, isitma bölgeleri kovanin sicakligini arkadan (plastigin girdigi kisim) öne (kalibin bulundugu kisim) dogru kademeli olarak yükseltir. Bu sayede kovan içerisinde itilen materyalin kademeli olarak erimesi saglanir ve polimerde bozunmaya neden olabilecek asiri isinma riski azaltilir. Kovanin içindeki materyalin maruz kaldigi yüksek basinç ve sürtünme de prosesin isitma islemine katki saglar. Ayrica, ekstrüder ayrica materyal akisini idame ettirmek için basincin degistirildigi sabit akis hizi modunda veya sabit basinci korumak için Vidanin dönme hizinin degistirildigi sabit basinç modunda çalistirilabilir. Erimis materyal kovandan geçtikten sonra kaliba girer ve burada nihai ürüne profil kazandirilir.
Her iki yöntemde de kaliptan çikan ürünün sogutulmasi gerekir ve bu islem genellikle çikan ürünün bir su banyosu veya bir sogutucu hava perdesi içinden çekilmesi yoluyla gerçeklestirilir. 380 :Q: Zaman [gün] 86420 11111 006420 3525:_ Zaman [gün] Kümülatif Diklofenak Salimi Zaman [gün] X Örnek 25 A Örnek 61 Kümülatif Diklofenak Salimi 1 â 'é' 100 ;« >< 0 2 4 6 8 10 Zaman [gün] Sekil 4(a) g :5 120 › gg 80 › x '- 40O : O 10 20 30 mol yüzdesi (%) Sekil 4(b) 0 Örnek 37 (mol esasinda 0 Örnek 38 (mol esasinda >< Örnek 35 (mol esasinda + Örnek 36 (mol esasinda A Örnek 13 (mol esasinda =Örnek 17 (mol esasinda x Örnek 16 (mol esasinda ü Örnek 39 X Örnek 35 A Örnek 13 x Örnek 16 Kümülatif Diklofenak Salimi Kümülatif Diklofenak Salimi ..uxvön ..OH _.
Zaman [gün] 1 D' D D 8 o , o o .0. v Zaman [gün] x Örnek 15 El Örnek 55 X Örnek 56 Kümülatif Ibuprofen Salimi Kümülatif Diklofenak Salimi 200 i“ _4 o Ornek 63 E 150 r& .. 2 O Ornek 34 g 100 ` â E' D Örnek 58 50 . E* 0 0 X Örnek 57 g 0 8 U B O 20 40 60 80 Zaman [gün] 60 Q 4. 9_ o Ornek 67 .a 40 o Ornek 60 0 50 100 Zaman [gün] Kümülatif Diklofenak Salimi Kümülatif Diklofenak Salimi Zaman [gün] Zaman [gün] x Örnek 39 Kümülatif Ilaç Salimi Kümülatif Ilaç Salimi Zaman [gün] Sekil 11(a) Zaman [gün] Sekil 11(b) El Örnek 43 x Örnek 45 A Örnek 41 G Örnek 43 x Örnek 45 A Örnek 41 Kümülatif Diklofenak Salimi Kümülatif Ibuprofen Salimi 50›>< Zaman [gün] Lineer (LOQ) 1400 +~ 1200 . 1000 ' 400 +><Ü 200 *mo Zaman [gün]

Claims (13)

  1. ISTEMLER Bir biyobozunur polimer omurga ile birlikte, NSAID üzerinde bulunan bir karboksilik asit grubu ve polimer omurga ile baglantili bir aril grubu üzerinde bulunan bir oksijen içeren sübstitüent arasinda bir aril ester baglantisi üzerinden polimer omurga ile sarkik sekilde konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügatidir.
  2. Bir biyobozunur polimer omurga ve bu polimer omurga ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügatidir, burada konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak çok sayida formül (I) kismi içerir: formül (I) kisminda bulunan X, (Ar)n, O ve D gruplari polimer omurgadan sarkar; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik ve istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan bir esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu aranir.
  3. Istem 1 veya istem Z'ye göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada konjügat, polimer omurgasinin bir parçasi olarak, bir formül (II) kismi içerir: ayni veya farkli olabilen A ve B'den her biri bir biyobozunur polimer omurgayi temsil eder ve (i) formül (II) ile gösterildigi üzere bir biyobozunur kisim üzerinden -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- kismina baglidir ve (ii) istege bagli olarak, A ve B'den en az biri bir hidrofilik grup içerir; R, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik ve istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; Y her durumda bagimsiz olarak. - O-, -C(O)- ve -NRa- (burada Râ H veya.
  4. C1-C4 alkildir) ögelerinden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R'nin istege göre sübstitüe edilmis bir aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu aranir.
  5. Bir biyobozunur polimer omurga ve bu polimer omurga ile konjüge edilmis bir steroidal olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren bir polimer-NSAID konjügatidir, burada polimer-NSAID konjügati, formül (IV) ile gösterilen bir NSAID-monomer konjügatinin, istege bagli olarak en az bir komonomerin varliginda, uyumlu kimyasal fonksiyonellige sahip en az bir monomer ile polimerizasyonu üzerinden elde edilir: Y1 ve Yz'den her biri bagimsiz olarak bir reaktif fonksiyonel grubu temsil eder veya Yl ve Y2 birlikte halka açilim kapasitesine sahip bir siklik grubun bir parçasini olusturur; R2, istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik ve istege göre sübstitüe edilmis bir arilden olusan gruptan seçilir; X, bir bag veya bir baglanti grubudur; Ar, istege göre sübstitüe edilmis bir arildir; D, bir sübstitüe alkanoik asit türevi NSAID ile olusturulan esterin karboksilik asit kalintisidir ve n, 0 ve 1 arasindan seçilen bir tamsayidir ve n'nin 0 oldugu durumlarda X bir bagdir, ancak burada, Rß'nin istege göre sübstitüe edilmis bir alifatik içermesi halinde n'nin 1 olmasi ve R2'nin istege göre sübstitüe edilmis bir aril içermesi halinde n'nin 0 veya 1 olmasi kosulu aranir.
  6. Istem, 4'e göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada komonomer` mevcuttur' ve poli(etilen glikol), poli(laktik asit-ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan-2-on) (PDOO), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi bütirat), poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri ve bir amino asit oligomerinden olusan› gruptan seçilen bir polimerik veya oligomerik kisim içerir.
  7. Istemler 2 ila 5'ten herhangi birine göre bir polimer- NSAID konjügatidir, burada n l'dir ve X, -O-, -C(O)O-, - OC(O)[CH2]w- (n' = 1 ila 5), -C(O)NR?- ve -NR?C(O)- (burada Ra, H veya Ci-C4alkildir) ögelerinden olusan gruptan seçilen bir fonksiyonel grup içeren istege göre sübstitüe edilmis bir baglanti grubudur.
  8. Istemler 2 ila 6'dan herhangi birine göre bir polimer- ilaç konjügatidir, burada -X-(Ar)n-O- grubu -OC(O)-C5 naril-O- olmaktadir.
  9. Isteni Z'ye göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada formül (I) kismi sudur: Istem 1 veya istem Z'ye göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada polimer omurga, polyester polimerleri, polianhidrür polimerleri, polikarbonat poliüretan polimerleri, poliüre polimerleri, polisakkaritler, polipeptitler, bunlarin kopolimerleri ve bunlarin kombinasyonlarindan olusan gruptan seçilen. bir polimer içerir.
  10. 10. Istem 3'e göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada formül (II) sahiptir:
  11. ll.Istem 3 veya istem lO'a göre bir kismi, formül (IIc) ile gösterilen bir yapiya polimer-NSAID konjügatidir, burada A ve B bagimsiz olarak poliüretanlar, polyesterler, poli(üretan-eterler), poli(ester-eterler), poli(üretan-esterler) ve poli(ester- üretanlar)'dan olusan gruptan seçilen bir polimer içerir.
  12. l2.Istemler NSAID konjügatidir, 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir polimer- burada konjügat bir hidrofilik grup
  13. 13.Istem 12'ye göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada hidrofilik grup konjügata (i) polimer omurganin bir parçasi olarak (ii) polimer omurgaya kovalent olarak bagli vey veya (iii) bunlarin kombinasyonlari ü sarkik grupta zerinden dahil l4.Istem 13'e göre bir polimer-NSAID konjügatidir, burada hidrofilik grup, poli(etilen glikol), poli(laktik asit- ko-glikolik asit) (PLGA), poli(l,5-dioksepan-2-on) bütirat), poli(gliserol asetat) (PGAC), poli(hidroksi poli(gliserol fosfat), bir amino asit polimeri (örnegin polilizin, poliglutamik asit), oligomeri, düsük molekül agirlikli dioller bir amino asit (örnegin C2-C4 dioller, mesela etilen glikol, propan diol, propilen glikol, bütan diol), düsük molekül agirlikli trioller (örnegin gliserol), düsük molekül agirlikli polioller (örnegin mannitol, ksilitol, sorbitol), amino asitler (lizin, glutamik asit), laktik asit, glikolik asit, hidroksi asitler (örnegin hidroksibütirik asit), 1,5- dioksepan-Z-on, gliserol asetat, gliserol fosfat ya da bunlarin kombinasyonlari veya bunlarin kopolimerlerinden olusan gruptan seçilen en az bir ögeyi içerir. Istemler 2 ila l4'ten herhangi birine göre bir polimer- NSAID konjügatidir, burada D, formül (III) ile gösterilen bir alkanoik asit türevi NSAID'nin asit kalintisidir: RgJ/R'iîrw E, istege göre sübstitüe edilmis bir halka sistemini temsil eder; J, bir bag veya bir fonksiyonel gruptan olusan gruptan seçilir; R4 ve R5'ten her biri bagimsiz olarak bir bag ve istege göre sübstitüe edilmis bir alifatikten olusan gruptan seçilir. l6.Istemler 2 ila 15'ten herhangi birine göre bir polimer- NSAID konjügatidir, burada D, aseklofenak, alminoprofen, amfenak, karprofen, diklofenak, enfenamik asit, etodolak, flufenamik asit, meklofenamik asit, mefenamik asit, niflumik asit, tolfenamik asit, bendazak, benoksaprofen, bermoprofen, bukloksik asit, bütibufen, sinmetasin, klidanak, klopirak, deksibuprofen, deksketoprofen, felbinak, fenbufen, fenklozik asit, fenoprofen, fentiazak, flunoksaprofen, fluniksin, flurbiprofen, ibuprofen, indometazin, izofezolak, izoksepak, ketoprofen, likofelon, lonazolak, loksoprofen, lumirakoksib, metiazinik asit, mofezolak, naproksen, oksaprozin, pirazolak, pirprofen, pranoprofen, protizinik asit, sulindak, suprofen, tiaprofenik asit, tolmetin, bermoprofen, bukloksik asit, izoksepak, ketoprofen, loksoprofen, zaltoprofen, balsalazid, fendosal, olsalazin, ksimoprofen, mesalamin, sülfasalazin, asetilsalisilsalisilik asit, alklofenak, aspirin, benoksaprofen, 5-bromosalisilik asit asetat, sinkofen, diaserein, dipirosetil, fosfosal, ibufenak, indoprofen, klometasin, ketorolak, zomepirak, aktarit, kloniksin, salisilamid O-asetik asit, diflunisal, gentisik asit ve salsalattan olusan gruptan seçilen bir alkanoik asit türevi NSAID'nin asit kalintisidir.
TR2018/09741T 2012-06-26 2013-06-26 Polimer-nsaid konjügatı. TR201809741T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261664305P 2012-06-26 2012-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809741T4 true TR201809741T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=49781947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09741T TR201809741T4 (tr) 2012-06-26 2013-06-26 Polimer-nsaid konjügatı.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9968684B2 (tr)
EP (1) EP2863921B1 (tr)
JP (1) JP6333244B2 (tr)
KR (1) KR102130360B1 (tr)
CN (1) CN104797257B (tr)
AU (1) AU2013284342B2 (tr)
BR (1) BR112014032620B1 (tr)
CA (1) CA2876728C (tr)
CL (1) CL2014003467A1 (tr)
DK (1) DK2863921T3 (tr)
ES (1) ES2676837T3 (tr)
HU (1) HUE038876T2 (tr)
IL (1) IL236206B (tr)
MX (1) MX2014015066A (tr)
MY (1) MY190370A (tr)
NZ (1) NZ702352A (tr)
PL (1) PL2863921T3 (tr)
PT (1) PT2863921T (tr)
SG (1) SG11201408202UA (tr)
SI (1) SI2863921T1 (tr)
TR (1) TR201809741T4 (tr)
WO (1) WO2014000033A1 (tr)
ZA (1) ZA201409119B (tr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017041095A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Allegheny-Singer Research Institute Hydrophilic fentanyl derivatives
CN108472273A (zh) * 2015-09-11 2018-08-31 波利艾克蒂瓦有限公司 包含生物活性剂的聚合物缀合物
KR101795302B1 (ko) 2016-09-22 2017-11-09 순천향대학교 산학협력단 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
NZ756626A (en) * 2017-03-14 2022-10-28 Polyactiva Pty Ltd Drug-polymer conjugate
CN112154158A (zh) * 2018-03-22 2020-12-29 持田制药株式会社 连接有非甾体抗炎化合物的海藻酸衍生物
EP4146664A2 (en) 2020-05-01 2023-03-15 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3668450D1 (de) 1985-03-14 1990-03-01 Smithkline Dauelsberg 5-aminosalicylsaeurederivate von nicht-steroidalen entzuendungshemmenden sauren.
JPH09501655A (ja) * 1993-08-02 1997-02-18 コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガニゼーション 治療化合物−脂肪酸接合体
WO2006138463A2 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer-based compositions and conjugates of non-steroidal anti-inflammatory drugs
CN101528222A (zh) * 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
US8920788B2 (en) * 2008-03-18 2014-12-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
GB0810359D0 (en) 2008-06-06 2008-07-09 Univ Belfast Composition
IT1391812B1 (it) 2008-07-29 2012-01-27 Maria Grazia Rimoli Profarmaco galattosilato del ketorolac ad uso analgesico e antinfiammatorio con migliori caratteristiche farmacocinetiche e profilo tossicologico del farmaco di partenza
US8535655B2 (en) * 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
CN102245214B (zh) * 2008-10-10 2014-10-29 波利艾克蒂瓦有限公司 生物可降解聚合物-生物活性部分缀合物
US20140120058A1 (en) * 2011-04-12 2014-05-01 Polyactiva Pty Ltd Polymer conjugated prostaglandin analogues

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014000033A1 (en) 2014-01-03
ES2676837T3 (es) 2018-07-25
AU2013284342B2 (en) 2018-03-15
MX2014015066A (es) 2015-07-06
JP6333244B2 (ja) 2018-05-30
MY190370A (en) 2022-04-18
SG11201408202UA (en) 2015-01-29
SI2863921T1 (sl) 2018-09-28
ZA201409119B (en) 2016-01-27
PL2863921T3 (pl) 2018-11-30
IL236206A0 (en) 2015-01-29
US9968684B2 (en) 2018-05-15
EP2863921A4 (en) 2016-04-27
BR112014032620B1 (pt) 2020-09-29
KR102130360B1 (ko) 2020-07-07
CN104797257B (zh) 2018-04-03
HUE038876T2 (hu) 2018-12-28
IL236206B (en) 2018-03-29
CA2876728A1 (en) 2014-01-03
NZ702352A (en) 2016-09-30
CA2876728C (en) 2021-02-16
PT2863921T (pt) 2018-07-17
AU2013284342A1 (en) 2014-12-18
CN104797257A (zh) 2015-07-22
DK2863921T3 (en) 2018-06-25
JP2015521631A (ja) 2015-07-30
BR112014032620A2 (pt) 2017-06-27
EP2863921B1 (en) 2018-04-18
KR20150022914A (ko) 2015-03-04
US20150150999A1 (en) 2015-06-04
CL2014003467A1 (es) 2015-09-04
EP2863921A1 (en) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2355853T3 (en) BIODEGRADABLE POLYMER-BIOACTIVE FRAGMENT CONJUGATES
JP4723244B2 (ja) 生分解性トリブロックコポリマー、その合成方法、ならびにそれから作製されるヒドロゲルおよび生体材料
Ricapito et al. Synthetic biomaterials from metabolically derived synthons
TR201809741T4 (tr) Polimer-nsaid konjügatı.
CN102770477B (zh) 用于药物递送的生物可降解的嵌段聚合物及其相关方法
Chaturvedi et al. Blend microspheres of poly (3-hydroxybutyrate) and cellulose acetate phthalate for colon delivery of 5-fluorouracil
Deng et al. Synthesis and characterization of biodegradable poly (ester amide) s with pendant amine functional groups and in vitro cellular response
Malhotra et al. Polymer topology driven enzymatic biodegradation in polycaprolactone block and random copolymer architectures for drug delivery to cancer cells
JP2014510762A (ja) ポリマーにコンジュゲートしたプロスタグランジン類似体
Han et al. Recent advances of poly (ester amide) s-based biomaterials
Guan et al. Synthesis and characterization of biodegradable amphiphilic triblock copolymers containing L-glutamic acid units
Miao et al. Study on drug release behaviors of poly-α, β-[N-(2-hydroxyethyl)-l-aspartamide]-g-poly (ε-caprolactone) nano-and microparticles
Khuddus et al. Melt Polycondensation Strategy for Amide-Functionalized l-Aspartic Acid Amphiphilic Polyester Nano-assemblies and Enzyme-Responsive Drug Delivery in Cancer Cells
US20180110865A1 (en) Polymer systems and their applications in diagnostics and drug delivery
Wittmar et al. Biodegradable brushlike branched polyesters containing a charge-modified poly (vinyl alcohol) backbone as a platform for drug delivery systems: synthesis and characterization
Bian et al. End-chain fluorescent highly branched poly (l-lactide) s: synthesis, architecture-dependence, and fluorescent visible paclitaxel-loaded microspheres