KR101795302B1 - 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구아니딘 (guanidine) 말단기가 결합된 당 알콜 유도체에 이부프로펜 (S-(+)-ibuprofen)을 공유 결합시킨 이부프로펜 컨쥬게이트 (ibuprofen conjugate) 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 구아니딘 말단기가 결합된 당 알콜 유도체에 이부프로펜을 공유 결합시킨 이부프로펜 컨쥬게이트는 혈액뇌장벽 (BBB)의 통과로 인해 뇌 침투력이 증가하여 뇌에 효율적인 약물 전달이 가능하며, 이로 인해 최적의 복용량으로 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs)에 대한 부작용을 최소화하고 퇴행성 뇌질환의 진행을 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Pharmaceutical Composition FOR PREVENTION or TREATMENT OF DEGENERATIVE BRAIN DISEASES}
본 발명은 이부프로펜 컨쥬게이트를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이부프로펜 컨쥬게이트 화합물에 관한 것이다.
비스테로이드 항염증제 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 통증과 염증을 감소시키는 약제로, 두통, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통 및 근골격계 질환 등의 증상 완화에 광범위하게 사용되고 있다. 또한 신경 염증 경로를 차단하여 염증 반응에 의한 뇌 손상을 억제하고 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환을 개선시키는 효과를 지니고 있는 것으로 보고되었다.
대부분의 비스테로이드 항염증제들은 프로스타글란딘 (prostaglandin)의 생합성에 관여하는 사이클로옥시제나제 (COX)를 억제함으로써 작용한다. 사이클로옥시제나제는 사이클로옥시제나제-1 (cyclooxygenase-1, COX-1)과 사이클로옥시제나제-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)의 2가지 2종 효소가 존재하며, 이 중 COX-1은 인체에서 생체의 기능을 유지하기 위해 정상적으로 생성되는 프로스타글란딘의 합성에 관여한다. 즉 COX-1은 위장관과 신장, 혈소판에서 각 장기의 기능을 유지하기 위한 프로스타글란딘을 합성하는 역할을 하며, 혈관 내피세포, 위 점막 및 신장 등에 존재하면서 위 점막 보호 작용이나 신장 혈류를 조절하는 항상성 기능을 가지고 있다. 반면, COX-2는 염증 시에 염증세포들에 의해 발현되며 염증을 일으키는 프로스타글란딘을 합성하여 염증 부위에서 염증을 유발하고 유지시키는 작용을 한다.
프로스타글란딘으로부터 파생되는 동종형 (isotype)으로는 혈소판 응집 작용을 보이는 트롬복산 (thromboxane, TXA2)과 혈소판 응집 억제 작용을 나타내는 프로스타사이클린 (prostacyclin, PGI2)이 있으며, 트롬복산은 COX-1에 의해 생성되고 프로스타사이클린은 COX-2에 의해 생성된다. 일반적인 비스테로이드 항염증제의 경우 COX-1과 COX-2를 모두 억제하는 비선택적 억제제이며, 이는 COX-2 억제에 의한 항염증 효과뿐만 아니라 COX-1 억제에 따른 위염, 위궤양, 천공, 위출혈 등 위장관계 부작용을 일으킬 수 있다. 반면, COX-2만을 선택적으로 억제하는 COX-2 선택적 억제제는 COX-1에 대한 저해로 유발되는 위장관계 부작용을 감소시키나, 트롬복산을 억제하지 않고 프로스타사이클린을 선택적으로 억제함으로써 혈소판 응집을 야기하여 이로 인한 심혈관계 부작용을 나타낸다.
이부프로펜 (ibuprofen)은 프로피온산 (propionic acid) 유도체로서 대부분의 나라에서 처방 없이 구입할 수 있으며 가장 흔히 사용되는 비아스피린계 비스테로이드 항염증제이다. 이부프로펜의 장기간 복용은 알츠하이머병을 지연시킬 수 있으며 파킨슨병의 발병 위험을 감소시킨다. 한 연구 결과에 따르면, 이부프로펜을 주기적으로 복용한 사람들은 다른 비스테로이드 항염증제를 복용한 사람들과 비교하여 파킨슨병 발병 위험이 38% 적다는 것이 확인되었다.
그러나 이러한 비스테로이드 항염증제는 혈액뇌장벽 (blood-brain barrier)으로 인해 뇌 침투에 한계를 가지고 있다. 뇌혈관에 존재하는 혈액뇌장벽은 뇌척수액과 혈액을 분리시키는 장벽으로, 높은 선택적 투과성을 가지고 있어 유해 물질로부터 뇌를 보호하는 역할을 한다. 하지만 이 혈액뇌장벽은 유해 물질뿐 아니라 종양, 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 뇌 질환 치료를 위한 약물의 통과를 막아 뇌 관련 치료 기술 개발에 저해가 되고 있다. 한편, 이부프로펜은 생리적 pH에서 음이온으로 이온화되어 혈장 단백질과 광범위하게 결합하여 체내에 오래 머물게 되며, 체내를 순환하게 되어 약물의 분포 용적이 증가하게 된다. 이로 인해 이부프로펜은 뇌에 적은 양만 도달하게 되고, 약물의 효능을 증가시키기 위해 더 많은 복용량을 필요로 하게 된다. 또한 이부프로펜의 장기 복용은 심혈관계 질환 및 위장 질환과 같은 부작용을 야기시킬 수 있다. 따라서 적은 복용량으로 혈액뇌장벽을 통과하여 뇌에 침투가 가능한 신경퇴행성 질병의 예방 및 완화에 효과적인 이부프로펜의 개발이 필요한 실정이다.
1. J.A. Mitchell, P. Akarasereenont, C. Thiemermann, R. J. Flower, J. R. Vane, Proc. Natl Acad. Sci. USA 1994, 90, 11693. 2. R. J. Flower, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 179. 3. A. H. Moore, M. J. Bigbee, G. E. Boynton, C. M. Wakeham, H. M. Rosenheim, C. J. Staral, J. L. Morrissey, A. K. Hund, Pharmaceuticals 2010, 3, 1812. 4. J. L. Eriksen, S. A. Sagi, T. E. Smith, S. Weggen, P. Das, D. C. McLendon, V. V. Ozols, K. W. Jessing, K. H. Zavitz, E. H. Koo, T. E. Golde, J. Clin. Invest. 2003, 112, 440-449. 5. A. Lle?, O. Berezovska, L. Herl, S. Raju, A. Deng, B. J. Bacskai, M. P. Frosch, M. Irizarry, B. T. Hyman, Nat. Med. 2004, 10, 1065.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 8개의 구아니딘 (guanidine) 말단기가 결합된 당 알코올 유도체에 이부프로펜 (S-(+)-ibuprofen)을 공유 결합으로 부착시킨 이부프로펜 컨쥬게이트 (ibuprofen conjugate)를 합성함으로써 뇌 침투력을 증가시키고 뇌에 효율적인 약물 전달이 가능하게 하여 최적의 복용량으로 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs)에 대한 부작용을 최소화하며 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 신규 화함물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이를 포함하는 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112016092054922-pat00001
{상기 화학식 1에서, X는 하기 화학식 2로 나타내며,
<화학식 2>
Figure 112016092054922-pat00002
R은 수소, 중수소 또는 하기 화학식 3으로 나타내고, 단 R은 적어도 하나 이상의 하기 화학식 3을 포함하고,
<화학식 3>
Figure 112016092054922-pat00003
FITC는 플루오레세인기(fluorescein)를 나타낸다.}
또한 본 발명은 상기 화학식 1에서 상기 X는 탄소수 6개의 당 알콜류를 나타내며 그중에, 소르비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol), 갈락티톨(galactitol), 푸시톨(fucitol), 이디톨(Iditol), 이노시톨(Inositol) 중 어느 하나인 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물이 바람직하며, 가장 바람직하게는 소르비톨 또는 마니톨이다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 뇌 질환에서 뇌졸중, 중풍, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중, 경도 인지장애, 뇌일혈, 뇌경색, 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애 및 뇌 기능혼수 등에 효과가 있다.
본 발명에서 제공하는 화합물 및 약학 조성물은 혈액뇌장벽 (BBB)을 통과하여 뇌에 효율적인 약물 전달이 가능하며, 이로 인해 부작용을 최소화하고 퇴행성 뇌질환의 진행을 억제 및 예방할 수 있다. 또한 본 발명에서 제공하고 있는 프로드러그 (prodrug) 방법론은 다른 비스테로이드 항염증제 (NSAIDs)에도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 뇌에 이부프로펜의 세포내 내재화 (internalization)를 막는 혈액뇌장벽 (BBB)을 통과하는 이부프로펜 컨쥬게이트의 개요도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 화합물 8 (이부프로펜 컨쥬게이트)로 처리된 HeLa cells의 (a) 공초점 형광 이미지; (b) 차등 간섭 대비 이미지; (c) (a)와 (b)의 병합 이미지; 화합물 9 (대조군)로 처리된 HeLa cells의 (d) 공초점 형광 이미지; (e) 차등 간섭 대비 이미지;로 HeLa cells에서 화합물 8 및 화합물 9의 세포 흡수를 나타낸 것이다. (Scale bar: 20μm)
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 쥐의 복강내 주입 후 20분 뒤에 쥐로부터 분리한 쥐의 (a), (b) 뇌; (c), (d) 심장; (e), (f) 폐; (g), (h) 신장; (i), (j) 지라; (k), (l) 간;의 조직 박편의 형광 이미지로서 쥐 조직에서 화합물 8 (왼쪽: 대조군)의 분포를 나타낸 것이다. (노출 시간 (ms): 뇌 5000; 심장 1000; 폐 5000; 신장 2000; 지라 2000; 간 2000;, λmax= 488 nm (green fluorescence from FITC))
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세하게 설명하나, 하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니고, 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
[ 합성예 1]
I. (S)-2-(2-(4- isobutylphenyl ) propanamido )acetic acid ( 2)의 합성
본 발명에 따른 화합물 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1의 반응 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 1>
Figure 112016092054922-pat00004
a) Glycine ethylester, HCl, EDC, DMAP, DMF, Et3N
b) LiOH, THF-H2O (5:1)
1. ( S )-ethyl-2-(2-(4- isobutylphenyl ) propanamido )acetate (1) 합성
(S)-(+)-ibuprofen (140 mg, 0.68 mmol), glycine ethylester hydrochloride (104 mg, 0.75 mmol), EDC (195 mg, 1.02 mmol), triethylamine (1.04 ml, 0.748 mmol, DMAP (42 mg, 0.34 mmol)를 DMF (2 ml)에 첨가하고 실온에서 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 용액을 ethylacetate로 처리한 후 saturated NaHCO3 수용액, 증류수, brine으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축한 후 생성된 화합물을 silica gel column chromatography로 정제하여 무색 액체의 화합물 1 (199 mg, 99%)을 얻었다.
Rf : 0.54 (Hexane : EtOAc = 7 : 3); 1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.4, 12.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C-NMR (in CDCl3, δ) 13.9, 18.3, 22.2, 30.0, 41.3, 44.9, 46.2, 61.1, 127.2, 129.4, 138.1, 140.5, 169.7, 174.5; MS (FAB) [M+H]+ calcd for C17H25NO3 m/z 292.18, found 292.20
2. (S)-2-(2-(4- isobutylphenyl ) propanamido )acetic acid (2) 합성
화합물 1 (195 mg, 0.67 mmol), lithium hydroxide (16 mg, 0.67 mmol)를 THF : H2O (5 : 1) 혼합 용액 6 ml에 첨가하고 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 진공에서 증발시킨 후 EtOAc로 추출하고 saturated 1N HCl, 증류수, brine으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축한 후 생성된 화합물을 silica gel column chromatography로 정제하여 흰색 고체의 화합물 2 (105 mg, 60%)를 얻었다.
Rf : 0.12 (Hexane : EtOAc = 7 : 3); m.p. 87-90 ℃; 1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.4, 18.3 Hz, 2H), 6.35 (m, 1H, NH), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (FAB) [M+H]+ calcd for C15H21NO3 m/z 264.15, found 264.17
[ 합성예 2]
I. 1- O -(2- aminoacetoxy -ibuprofen)-2,3,4,5-tetra- O -[ N -{bis-(3-guanidinopropyl)}-6-aminohexanoyl]-6- O -[6-(fluoresceinyl-5-thioureido)-hexanoyl]-D-sorbitol8HCl (8)의 합성
본 발명에 따른 화합물 8로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2의 반응 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 2>
Figure 112016092054922-pat00005
a) SiO2 with hexane-1% TFA, hexane-1% Et3N
b) 화합물 2, EDC, DMAP, DMF
c) 10% Pd/C, H2(g) (50 psi), MeOH-CH2Cl2 (9:1)
d) FITC-I, Et3N, THF, EtOH
e) HCl(g) in EtOAc
1. 1- O - trityloxy -2,3,4,5-tetra- O -( N -{bis-[3-( N' , N'' bis- Boc - guanidino )-propyl]}-6-aminohexanoyl)-6- O -( N -Cbz-6-aminohexanoyl)-D-sorbitol (3) 합성
D-glucose를 Cbz-protected aminocaproic acid와 연속적으로 커플링 반응시켜 acetylated sorbitol로 환원시켜 화합물 3을 얻었다.
2. 1- O -( N - Cbz -6- aminohexanoyl )-2,3,4,5-tetra- O -( N -{bis-[3-( N' , N'' -bis-Boc-guanidino)-propyl]}-6-aminohexanoyl)-6- O -D-sorbitol (4) 합성
silica gel column의 하부에 1% triethylamine을 포함하는 hexane을 충전시키고, 연속하여 상부에 1% TFA (Trifluoroacetic acid)를 포함하는 hexane을 충전시켜 sea sand 층이 두 용매의 사이에 위치하도록 했다. 화합물 3 (98 mg, 0.028 mmol)을 1% TFA를 포함하는 CH2Cl2에 용해시키고 몇 초 동안 sonication 한 후, 상기 용액을 column에 유입시키고 CH2Cl2에 MeOH 양을 증가시키면서 용리시켜 무색 고체 거품의 화합물 4(66 mg, 73%)를 얻었다.
3. 1- O -(2-aminoacetoxy-ibuprofen)-2,3,4,5-tetra- O -( N -{bis-[3-( N' , N'' bis-Boc-guanidino)-propyl]}-6-aminohexanoyl)-6- O -( N -Cbz-6-aminohexanoyl)-D-sorbitol (5) 합성
화합물 4 (90 mg, 0.027 mmol)를 실온에서 DMF (2 ml)에 녹인 용액에 화합물 2 (10.7 mg, 0.041 mmol), EDC (11 mg, 0.054 mmol), DMAP (2 mg, 0.016 mmol)를 첨가한 후 질소 하에 48시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔기는 EtOAc에 용해시키고 saturated NaHCO3 수용액, 증류수, brine으로 여러 번 세척시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축한 후 생성된 화합물을 silica gel column chromatography로 정제하여 흰색 고체 거품의 화합물 5 (50 mg, 52 %)를 얻었다.
Rf : 0.46 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1); 1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.88-0.90 (m, 6H), 1.25-1.69 (m, 193H), 2.32-2.45 (m, 32H), 3.08-3.50 (m, 18H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.97-4.29 (m, 4H), 4.85-5.12 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 8.49-8.57 (m, 8H), 11.40 (m, 8H); 13C-NMR (in CDCl3, δ) 14.1, 18.6, 22.4, 22.7, 24.0, 24.3, 24.6, 26.3, 28.0, 28.1, 28.3, 28.3, 29.4, 29.7, 30.2, 31.9, 38.0, 39.0, 45.1, 49.9, 53.2, 66.5, 79.2, 79.8, 83.0, 83.7, 118.3, 122.6, 127.2, 127.4, 127.7, 127.9, 128.0, 128.5, 128.7, 129.5, 129.7, 136.7, 138.7, 140.5, 143.3, 153.0, 153.1, 156.2, 156.5, 156.8, 162.9, 163.5, 170.3, 172.6, 172.8, 174.3, 181.6
4. 1- O -(2- aminoacetoxy -ibuprofen)-2,3,4,5-tetra- O -( N -{bis-[3-( N' , N'' -bis-Boc-guanidino)-propyl]}-6-aminohexanoyl)-6- O -D-sorbitol (6) 합성
화합물 5 (45 mg, 0.013 mmol)를 CH2Cl2와 MeOH의 혼합 용액 (CH2Cl2 : MeOH = 1 : 9, 10 ml)에 첨가한 용액을 실온에서 12시간 동안 10% Pd/C (25 mg)로 50 psi하에 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시켜 투명한 끈적거리는 액체의 아미노 화합물 6 (38 mg, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.88-0.90 (m, 6H), 1.25-1.77 (m, 193H), 2.25-2.45 (m, 32H), 3.09-3.50 (m, 18H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.01-4.29 (m, 4H), 4.85-5.12 (m, 4H), 5.33 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 8.56 (brs, 8H), 11.39 (brs, 8H)
5. 1- O -(2-aminoacetoxy-ibuprofen)-2,3,4,5-tetra- O -[ N -{bis-(3-( N' , N'' -bis-Boc-guanidino)-propyl]}-6-aminohexanoyl]-6- O -[6-(fluoresceinyl-5-thioureido)-hexanoyl]-D-sorbitol (7) 합성
THF와 absolute ethanol의 혼합 용액 (THF : absolute ethanol = 1 : 2, 3 ml)에 아미노 화합물 6 (38 mg, 0.011 mmol)을 용해시킨 용액에 fluorescein-5-isothiocyanate (FITC) (6.5 mg, 0.017 mmol), triethylamine (4.6 μl, 0.033 mmol)를 첨가하고 실온에서 36시간 동안 암실에서 교반시킨 후 진공에서 농축하였다. 반응이 완료되면 silica gel column chromatography로 정제하여 녹색이 감도는 노란 빛을 띄는 끈적거리는 고체의 화합물 7 (25 mg, 60%)을 얻었다.
Rf : 0.42 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1); 1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.88-0.90 (m, 6H), 1.25-1.85 (m, 193H), 2.31-2.44 (m, 32H), 3.09-3.48 (m, 18H), 3.66 (m, 2H), 4.15-4.29 (m, 4H), 4.88-5.07 (m, 4H), 5.34 (m, 1H), 6.51-7.32 (m, 11H), 7.73 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.57 (brs, 8H), 11.39 (brs, 8H)
6. 1- O -(2-aminoacetoxy-ibuprofen)-2,3,4,5-tetra- O -[ N -{bis-(3-guanidinopropyl)}-6-aminohexanoyl]-6- O -[6-(fluoresceinyl-5-thioureido)-hexanoyl]-D-sorbitol·8HCl (8) 합성
실온에서 화합물 7 (20 mg, 0.005 mmol)을 EtOAc (1 ml)에 용해시킨 용액에 HCl(g)로 포화된 EtOAc (5 ml)를 첨가하고 24시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔기는 diethyl ether와 MeOH의 혼합 용액 (diethyl ehter : MeOH = 20 : 1)으로 세척하고 건조시킨 후 reverse phase C-8 silica gel (H2O/CH3CN = 1: 1 to 1: 2 with 0.1% TFA) MPLC로 정제시켰다. 정제된 생성물을 탈이온수에 용해시키고 PTFE syringe filter를 통하여 여과시킨 후 동결 건조하여 녹색이 감도는 노란 빛을 띠는 고체 거품 (HCl 염)의 화합물 8 (7.6 mg, 58%)을 얻었다.
Analytical HPLC (ZORBAX SB-C8): tR = 2.8 min (flow rate: 1 cm3min-1; UV = 220 nm; isocratic CH3CN : H2O = 40 : 60), purity 85+%; UV (H2O): μmax 492 nm, e = 18,333 cm-1M-1); 1H-NMR (in MeOD, δ) 0.89-0.91 (m, 6H), 1.01-1.80 (m, 45H), 2.00-2.09 (m, 16H), 2.38-2.43 (m, 16H), 3.29-3.32 (m, 16H, partially overlapped with CD3OD peak), 3.48-3.88 (m, 6H), 4.03-4.55 (m, 9H), 5.00-5.41 (m, 2H), 6.66-6.78 (m, 6H), 7.09- 7.34 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.06 (m, 1H); MALDI-TOF-MS [M+Na]+ calcd for C104H171N31O18SNa m/z 2198.30, found 2198.96
[ 합성예 3]
I. fluoresceinyl ( S )-2-(2-(4- isobutylphenyl ) propanamido )-acetate ( 9)의 합성
본 발명에 따른 화합물 9로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3의 반응 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 3>
a) aminofluorescein, EDC, DMAP, DMF
Figure 112016092054922-pat00006
1. fluoresceinyl ( S )-2-(2-(4- isobutylphenyl ) propanamido )-acetate (9) 합성
(S)-(+)-ibuprofen (70 mg, 0.34 mmol), fluorescein amine (129 mg, 0.37 mmol ), EDC (97 mg, 0.51 mmol), DMAP (21 mg, 0.17 mmol)를 DMF (2 ml)에 첨가하고 실온에서 질소 하에 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 용액을 EtOAc로 처리한 후 saturated NaHCO3 수용액, 증류수, brine으로 여러 번 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축한 후 생성된 화합물을 silica gel column chromatography로 정제하여 노란색의 끈적거리는 액체인 화합물 9 (140 mg, 77%)를 얻었다.
Rf: 0.54 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1); 1H-NMR (in CDCl3, δ) 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54-6.72 (m, 4H), 6.78-6.95 (m, 4H), 7.11 (m, 3H), 7.28 (m, 2H); 13C-NMR (in CDCl3, δ) 18.7, 22.7, 30.5, 31.8, 36.9, 45.3, 45.5, 103.2, 108.7, 110.3, 110.3, 110.8, 113.0, 117.2, 117.2, 117.7, 122.7, 124.9, 127.5, 128.3, 129.3, 129.4, 129.9, 137.2, 141.2, 142.9, 148.7, 152.2, 152.3, 152.6, 159.5, 163.1, 170.3, 173.2; MS (FAB) [M+H]+ calcd for C33H29NO6 m/z 535.20, found 535.19
[ 실시예 ]
I. 이부프로펜 컨쥬게이트 (ibuprofen conjugate)의 세포 흡수 평가
1. 세포 배양
HeLa cell을 penicillin이 포함된 10% (v/v) FBS (fetal bovine serum)을 첨가한 DMEM (High glucose Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2를 포함하는 습한 공기에서 37℃에서 배양하였다. 계대배양은 세포가 subconfluence 될 때 까지 2-3일마다 수행하였다.
2. 세포 흡수 평가
HeLa cells (1×105 cells per well)을 35 mm 커버글라스 디쉬 (SPL Ltd., 한국)에서 seeding하고 24시간 동안 배양한 후 배지를 제거하고 HeLa cells을 차가운 PBS (×1) (Dulbecco's phosphate buffered saline, pH 7.4)로 세척하였다. 상기 결과로 생긴 cells을 10 μM 화합물 8 또는 10 μM 화합물 9를 첨가한 3 ml DMEM에서 37℃에서 30분 동안 배양한 후 배지를 제거하고 HeLa cells를 차가운 PBS로 5회 세척하였다. 공초점 레이저 현미경 (Olympus Fluoview FV1000, N.A. 1.30, 40X, planApo, oil immersion lens)을 이용하여 플루오르세인 (fluorescein)으로 표시되는 형광을 통해 상기 화합물의 세포내 내재화 및 세포내 위치를 조사하였다. FITC의 형광은 488 nm 여기대와 500 내지 530 nm 발광대에서 분석하였으며, 모든 실험은 3회 수행하였다.
도 2는 세포질에서 주로 나타나는 강한 녹색 형광을 나타내고, 이것은 화합물 8이 세포막을 통과하여 세포질 내에서 효율적으로 확산될 수 있다는 것을 의미한다. 반면, 화합물 9는 세포 내에서 형광이 관찰되지 않았다. 따라서 컨쥬게이트 구조에서 구아니딘 (guanidine) 일부는 세포 내에 이부프로펜 (ibuprofen)을 전달하는 데에 필수적임을 확인하였다.
II. 쥐의 조직 생체내 분포 실험
화합물 8 (94.6 mg kg- 1)을 멸균 증류수 (500 μl)에 용해시키고 각 용액을 8주 된 쥐 (C57BL/6, 22 g)의 복강내에 주입하였다. 20분 후, 상기 용액을 투여한 쥐에 paraformaldehyde (4%)를 포함하는 PBS (pH 7.4)를 관류시키고 주요 장기 (뇌, 심장, 폐, 신장, 지라, 간)를 sucrose (0.5 M)를 포함하는 PBS에서 하룻밤 동안 배양시켰다. 저온보호물질 (cryoprotectant)을 첨가한 후 상기 조직을 크라이오스탯 (cryostat)으로 15μm 박편으로 자르고 코팅된 슬라이드 글라스로 옮긴 후 건조시켰다. 각 박편을 PBS로 세척하고 Triton X-100 (0.3%)으로 실온에서 15분 동안 처리한 후 Axioplan2 fluorescence imaging microscope로 분석하였다. 대조 연구로서 3차 증류수 (500 μl)를 다른 쥐에 주입하고 동일한 과정으로 처리한 후, 상기 각 조직에서 FITC의 녹색 형광으로 표시된 화합물을 대조군의 자발형광과 비교하였다. 모든 쥐 실험은 관련 법률 및 제도적 지침에 따라 포항공과대학교 동물 시설에서 수행하였다.
도 3에서 보는 바와 같이, 화합물 8은 뇌와 신장에서 가장 많이 분포되었고 다음으로 지라와 간에서 관찰되었으며 심장과 폐에서는 관찰되지 않았다. 상기 결과는 컨쥬게이트가 혈액뇌장벽 (BBB)을 손쉽게 통과하여 쥐의 뇌에 침투할 수 있다는 것을 의미하며, 이는 화합물 8의 구아니딘이 풍부한 (guanidine-rich) 부분이 전하쌍과 수소 결합을 통해 뇌 세포 표면에 비공유 결합을 형성한 후, 화합물 8이 내포 작용을 통하여 혈액뇌장벽을 통과하는 것으로 추정된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하고, 뇌졸중, 중풍, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 경도 인지장애, 뇌일혈, 뇌경색, 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애 및 뇌 기능혼수로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
    <화학식 1>
    Figure 112017084621700-pat00007

    {상기 화학식 1에서, X는 하기 화학식 2로 나타내며,
    <화학식 2>
    Figure 112017084621700-pat00008

    R은 수소, 중수소 또는 하기 화학식 3으로 나타내고, 단 R은 적어도 하나 이상의 하기 화학식 3을 포함하고,
    <화학식 3>
    Figure 112017084621700-pat00009

    FITC는 플루오레세인기(fluorescein)를 나타낸다.}
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R이 모두 상기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 X는 소르비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol), 갈락티톨(galactitol), 푸시톨(fucitol), 이디톨(Iditol), 이노시톨(Inositol)로 이루어진 군에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  4. 제 3항에 있어서, 상기 X는 소르비톨 또는 마니톨인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물
    <화학식 1>
    Figure 112016092054922-pat00010

    {상기 화학식 1에서, X는 하기 화학식 2로 나타내며,
    <화학식 2>
    Figure 112016092054922-pat00011

    R은 수소, 중수소 또는 하기 화학식 3으로 나타내고, 단 R은 적어도 하나 이상의 하기 화학식 3을 포함하고,
    <화학식 3>
    Figure 112016092054922-pat00012

    FITC는 플루오레세인기(fluorescein)를 나타낸다.}
  7. 제 6항에 있어서, 상기 R이 모두 상기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물
  8. 제 6항에 있어서, 상기 X는 소르비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol), 갈락티톨(galactitol), 푸시톨(fucitol), 이디톨(Iditol), 이노시톨(Inositol)로 이루어진 군에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물
  9. 제 6항에 따른 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환 개선용 건강기능식품 조성물


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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439450A (en) * 1983-06-30 1984-03-27 The Upjohn Manufacturing Company M Treatment of the blood-brain barrier with ibuprofen
US7151084B2 (en) * 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140112978A1 (en) 2011-07-21 2014-04-24 Hellongjoamg Baoqinglong Biotechnology Co. Ltd. Ibuprofen-based compound, preparation method, use, and formulation of the same
WO2014000033A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Polyactiva Pty Ltd Polymer-nsaid conjugate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arch Pharm Chemistry in Life Sciences, 2011, vol. 11, pp. 139-148
European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 82, pp. 314-323
Journal of Chemistry ID 4746158, pp. 1-10 (2017. 01. 16.)

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