BR112014032620B1 - Conjugado de nsaid-polímero - Google Patents

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Abstract

conjugado de nsaid-polímero. a invenção refere-se a um conjugado de fármacopolímero para liberação de um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (nsaid) de ácido alcanóico substituído. a invenção também refere-se a sistemas de liberação de fármaco compreendendo o conjugado de nsaid-polímero. os conjugados de nsaid-polímero compreendem um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (nsaid) de ácido alcanóico substituído conjugado a uma cadeia de polímero biodegradável por uma ligação de éster.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se em geral a, conjugados de polímero-fármaco. Em particular, a invenção refere-se a conjugados de polímero-fármaco em que o fármaco conjugado é um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID) , a um método de administração de um NSAID a um sujeito, a um sistema de administração de fármaco que compreende um conjugado de NSAID-polímero, a um método para a preparação de conjugados de NSAID-polímero, e a um dispositivo médico que compreende conjugados de NSAID- polímero .
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[002] A administração direcionada e controlada de fármacos é uma área de interesse atual considerável. A administração sítio-específica de um fármaco a um sujeito é uma característica altamente desejável para o tratamento de várias condições diferentes. A implantação de um dispositivo que compreende um fármaco(s) no corpo de um sujeito (humano ou animal) pode ser desejável para melhorar a eficácia e segurança do fármaco (s). Alguns sítios em um sujeito pode exigir dispositivos sofisticados de administração para superar as barreiras para a administração efetiva de fármacos. Por exemplo, alguns sítios têm um volume limitado para administração de um dispositivo e exigem um dispositivo que tenha alta carga de alta dose para assegurar que o volume do dispositivo seja mantido em um mínimo. Além disso, tais dispositivos idealmente devem ter propriedades do material que garantam que o sujeito não experimente qualquer desconforto após o implante ser colocado. Por exemplo, a administração de um implante sólido dentro da sinóvia de uma articulação de suporte de carga é suscetível em lesionar a cartilagem articular. Um modo de administração de um fármaco a um sujeito envolve o uso de um polímero para carregar/ reter o fármaco para/em um local específico.
[003] Um exemplo de um tal sistema de administração de polímero/fármaco utiliza uma mistura de um polímero com um fármaco, em que o fármaco é misturado dentro da matriz polimérica. No entanto, tais meras misturas geralmente resultam em pobre controle sobre a administração do fármaco, com um "efeito de rebentamento" de liberação do fármaco frequentemente ocorrendo imediatamente após a administração. Isso pode levar a problemas com a descarga rápida de toda a dose e uma mudança significativa nas propriedades físicas da mistura conforme o fármaco é liberado. Além disso, tais misturas têm capacidade limitada da carga de dose resultando em um dispositivo proibitivamente grande para administração conveniente a alguns sítios em um sujeito.
[004] Um outro exemplo de um sistema de administração de polímero/fármaco é baseado na polimerização de um fármaco(s) com outros monômeros (ou o próprio) de modo a incorporar o fármaco como parte da cadeia polimérica. Tal um sistema é descrito por Uhlrich em US 6.613.807, W02008/ 128193, W094/04593 e US 7.122.615. No entanto, estes fármacos "polimerizados" também geralmente resultam na liberação ineficiente do fármaco conforme a liberação do fármaco ocorre através de intermediários inativos. Além disso, o material de polímero resultante tem geralmente muitas propriedades físicas pobres.
[005] Ainda um outro exemplo de um sistema de administração de polímero/fármaco utiliza um fármaco ligada covalentemente a um polímero de modo a formar um conjugado de polímero-fármaco assim chamado (ver Ruth Duncan Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347-360). Tais conjugados de polímero-fármaco são tipicamente formados covalentemente ligando um fármaco a uma cadeia de polímero pré-formada. No entanto, a síntese de tais sistemas covalentemente ligados pode ser problemática. Em particular, restrições esféricas e termodinâmicas podem afetar a quantidade de fármaco que pode ser covalentemente ligado, que por sua vez pode reduzir o controle sobre a liberação do fármaco. Além disso, há espaço limitado para modificar as propriedades físicas do material do conjugado de polímero-fármaco resultante de modo que ele pode ser modificado para auxiliar o conforto após a administração.
[006] Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) são utilizados para tratar a inflamação. Para muitas doenças, tal como osteoartrite, administração sítio- específica do NSAID é desejável ou para superar as limitações de efeitos colaterais (por exemplo, gastrointestinal e risco cardiovascular associados a NSAIDs orais crônicos) ou limitações de eficácia (por exemplo, uso tópico de NSAIDs) da terapia existente (Segai, L, et al., Priority Settings in Osteoarthritis. Center for Health Economics Report,Novembro de 2004).
[007] Uma oportunidade, portanto, permanece para desenvolver sistemas de administração de novo polímero ou fármaco que direcione ou melhore uma ou mais desvantagens ou deficiências associadas com os sistemas existentes e/ou seu método de fabricação, ou para, pelo menos, fornecer uma alternativa útil a estes sistemas e ao seu método de fabricação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti - inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado pendente a cadeia de polímero via um grupo de éster de arila.
[009] Em um aspecto, a presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não- esteroidal (NSAID) conjugado à cadeia de polímero, em que o conjugado compreende como parte da cadeia do polímero uma porção ligada ao éster de fórmula (I):
Figure img0001
onde: R compreende um grupo alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
[0010] Em modalidades de um conjugado de NSAID- polímero da invenção, R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída, e n é 1.
[0011] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, a porção de fórmula geral (I) tem uma estrutura de fórmula (Ia):
Figure img0002
onde: R1 compreende um alifático opcionalmente substituído; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é 1.
[0012] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, a porção de fórmula geral (I) tem uma estrutura de fórmula (Ib):
Figure img0003
onde: R2 compreende uma arila opcionalmente substituída ; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando n é 0, então X é uma ligação.
[0013] Em uma forma de conjugado de NSAID-polímero da invenção, Ar compreende de 5 a 12 membros no anel. Em algumas modalidades, Ar é uma arila C5-Ci2 opcionalmente substituída.
[0014] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, X é um grupo de ligação opcionalmente substituído que compreende um grupo funcional selecionado do grupo consistindo de -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, - C(0)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC6H4O-, -0C (O) [CH2] n-, em que n = 1 a 5, -C(O)NRa e -NRaC(O)-, em que Ra é H ou alquila Ci-C4.
[0015] Em algumas modalidades o grupo -X-(Ar)n-0- é um -OC (O) -C5-i2arila-O- .
[0016] Em uma forma de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, a porção de fórmula geral (I) é:
Figure img0004
[0017] Em outra forma de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, a porção de fórmula geral (I) é
Figure img0005
[0018] Em algumas modalidades dos conjugados de NSAID- polímero da invenção, a cadeia de polímero compreende um polímero selecionado do grupo que consiste de polímeros de poliéster, polímeros de polianidrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliuréia, polissacarídeos, polipeptídeos, seus copolímeros e suas combinações.
[0019] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, o conjugado compreende como parte da sua cadeia de polímero uma porção de fórmula geral (II) :
Figure img0006
onde: A e B, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados a porção -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como mostrada na fórmula (II) via uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico; R compreende um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um arila opcionalmente substituída; Y em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste de -0-, -C(0)- e -NRa- em que Ra é H ou alquila Ci-C4; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de entre 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então, n é 1, e quando o R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
[0020] Em uma forma de um conjugado de NSAID-polímero, a porção de fórmula (II) tem uma estrutura da fórmula (IIc) :
Figure img0007
[0021] Em outra forma de um conjugado de NSAID- polímero, a porção de fórmula (II) tem uma estrutura de fórmula (lie):
Figure img0008
[0022] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, A e B, independentemente, compreendem um polímero selecionado do grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres) , poli (éster-éteres), poli(uretano-ésteres) e poli (éster- uretanos).
[0023] Os conjugados de NSAID-polímero da invenção podem compreender um grupo hidrofílico. Em tais modalidades, o grupo hidrofílico pode ser incorporado no conjugado como parte da cadeia de átomos que formam a cadeia do polímero, ou como parte de um grupo pendente que está covalentemente ligado a e pendente a partir da cadeia do polímero. Os conjugados de polímero podem compreender uma combinação de grupos hidrofílicos na cadeia e pendentes.
[0024] Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico compreende uma porção compreendendo um grupo de hidrogênio ativo, em que o grupo de hidrogênio ativo é selecionado do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[0025] Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico é fornecido por ou derivado de, pelo menos, um composto contendo grupo de hidrogênio ativo. 0 composto contendo um grupo de hidrogênio ativo pode ser selecionado do grupo que consiste de diois de baixo peso molecular (por exemplo, diois C2-C4, tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol, etc), triois de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol, sorbitol, etc), amino álcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc), aminoácidos (lisina, ácido glutâmico, etc), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por exemplo, ácido hidroxibutírico, etc) , 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou suas combinações.
[0026] Em um conjunto de modalidades, o grupo hidrofílico compreende um polímero ou oligômero hidrofílico. 0 polímero ou oligômero hidrofílico pode compreender pelo menos um grupo de hidrogênio ativo, em que o grupo de hidrogênio ativo é selecionado a partir do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[0027] O polímero ou oligômero hidrofílico pode ser derivado de um ou mais monômeros que compreendem um grupo de hidrogênio ativo. Um monômero contendo hidrogênio ativo é capaz de polimerizar com um ou mais co-monômeros de funcionalidade compatível para formar um polímero ou oligômero hidrofílico. Um monômero contendo hidrogênio ativo pode compreender um grupo de hidrogênio ativo selecionado a partir do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[0028] Em algumas modalidades, o monômero contendo hidrogênio ativo é pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de diois de baixo peso molecular (por exemplo, diois C2-C4, tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol, etc), triois de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol, sorbitol, etc), amino álcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc), aminoácidos (lisina, ácido glutâmico, etc), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por exemplo, ácido hidroxibutírico, etc) , 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou suas combinações. Tais monômeros contendo grupo de hidrogênio ativo podem homopolimerizar ou copolimerizar um monômero de funcionalidade compatível sob condições adequadas para fornecer um polímero ou oligômero hidrofílico. Em outras modalidades, o grupo hidrofílico compreende um polímero ou oligômero hidrofílico selecionado do grupo que consiste de poli(etileno glicol), poli (L- ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan- 2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc), um oligômero de aminoácido, suas combinações, ou seus copolímeros.
[0029] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, D é o resíduo ácido de um Ácido alcanóico de NSAID de fórmula (III) :
Figure img0009
onde: E representa um sistema de anel opcionalmente substituído; J é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação ou um grupo funcional; R4 e R5 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação e um alifático
[0030] Em uma forma, E é selecionado do grupo que consiste em um sistema de anel alicíclico opcionalmente substituído e um sistema de anel de arila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, E é selecionado do grupo que consiste de um sistema de anel de 5 a 16 membros opcionalmente substituído, um sistema de anel de 5 a 12 membros opcionalmente substituído, e opcionalmente um sistema de anel de 5 a 6 membros opcionalmente substituído.
[0031] O NSAID de fórmula (III) pode ter uma estrutura de fórmula (Ilia):
Figure img0010
onde: G em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo consistindo de um átomo de carbono e um heteroátomo; representa uma ligação opcional; R6é um grupo substituinte; p representa o número de grupos substituintes e ê um número inteiro na faixa de 0 a 5; m é 0 ou 1; e R4, R5 e J são como definidos na fórmula (III) .
[0032] Na fórmula (Ilia), R4 pode ser uma hidrocarbila Ci-C2 opcionalmente substituída, e J e R3 podem representar cada uma ligação.
[0033] Em algumas modalidades específicas de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, D é o resíduo ácido de um Ácido alcanóico de NSAID selecionado o grupo que consiste de aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carpofeno, diclofenaco, ácido enfenâmico, etodolaco, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico, ácido tolfenâmico, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido bucloxíco, butibufeno, cinmetacina, clidanaco, cliopiraco, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, dentiazaco, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, cetoprofeno, licofelona, lonazolaco, loxoprofeno, lumiracoxibe, ácido metiazínico, mofezolaco, naproxeno, oxaprozina, pirazolaco, piprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofênico, tolmetina, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepaco, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5- bromosalicílico, cincofeno, diacereina, diprocetila, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolaco, zomepiraco, actarit, clonixin, ácido salicilamida 0- acético, diflunisal, ácido gentísico, e salsalato.
[0034] Em modalidades particulares, D é o resíduo ácido de um NSAID de ácido alcanóico selecionado do grupo que consiste em diclofenaco, cetorolaco e indometacina.
[0035] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero compreendendo uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti- inflamatório não-esteroidal(NSAID) conjugado à cadeia de polímero, em que o conjugado NSAID-polímero é obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) :
Figure img0011
onde: Y1 e Y2cada representa independentemente um grupo funcional reativo, ou Y1 e Y2 em conjunto formam parte de um grupo cíclico capaz de abrir o anel; R compreende um grupo alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1 ; com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[0036] A presente invenção também fornece um método para a preparação de um conjugado de NSAID-polímero compreendendo como parte da sua cadeia do polímero uma porção de fórmula geral (II):
Figure img0012
onde:
[0037] A e B, que podem ser iguais ou diferentes, cada representa uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados a porção -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como mostrada na fórmula (II) via uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de a e B compreende um grupo hidrofílico; R compreende um hidrocarboneto opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; Y em cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste de -O-, -C(O)- e NRa, em que Ra é H ou alquila Ci-C4; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituído; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1,
[0038] Dito método compreendendo uma etapa de polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) :
Figure img0013
onde: Y1 e Y2 cada representa independentemente um grupo funcional reativo, ou Y1 e Y2 em conjunto formam parte de um grupo cíclico capaz de abrir o anel; R compreende um grupo alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1 ; com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[0039] Um conjugado de NSAID-monômero de fórmula geral (IV) foi revelado ser particularmente versátil e pode vantajosamente ser polimerizado com um ou mais outros monômeros utilizando técnicas bem conhecidas na arte.
[0040] Os monômeros que são polimerizados com o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) para formar os conjugados de NSAID-polímero da invenção não só compreendem funcionalidade química compatível para reagir com o conjugado de NSAID-monômero mas aquela reação irá também permitir ou dar origem a uma porção biodegradável.
[0041] Por meio da polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), o processo da invenção pode vantajosamente ser utilizado para sintetizar um conjugado de NSAID-polímero com uma alta carga de fármaco.
[0042] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) é de fórmula (IVb):
Figure img0014
[0043] Em outras modalidades, o conjugado de NSAIDmonômero de fórmula (IV) é de fórmula (IVg):
Figure img0015
[0044] Em outras modalidades, o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), (IVb) ou (IVg), Y1 e Y2 são grupos funcionais independentemente selecionados do grupo consistindo de hidroxi, isocianato, tiol, anidrido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico e amina. Em algumas modalidades, Y1 e Y2 são cada hidroxi.
[0045] Conjugados de NSAID-monômero podem polimerizar com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível selecionado do grupo que consiste de um poliisocianato, um poliol, um poliácido, um poliéster, um polianidrido e uma poliamina.
[0046] Em algumas modalidades, a polimerização do conjugado de NSAID-monômero com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível ocorre na presença de pelo menos um co-monômero. Em algumas modalidades específicas, o co-monômero compreende pelo menos um grupo de hidrogênio ativo.
[0047] Em algumas modalidades, o monômero contendo grupo de hidrogênio ativo é um macromonômero compreendendo uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo. Em tais modalidades, o macromonômero pode compreender uma porção polimérica ou oligomérica selecionada do grupo que consiste de poli(etileno glicol), poli (L-ácido lático-co- ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido, um oligômero de aminoácido, ou uma combinação dos mesmos, ou um copolímero de tais porções poliméricas ou oligoméricas.
[0048] Em outro aspecto, a presente invenção provê um conjugado de NSAID-polímero solúvel em água conforme descrito aqui.
[0049] Em outro aspecto, a presente invenção provê um sistema de administração de NSAID compreendendo um conjugado de NSAID-polímero da presente invenção.
[0050] Em algumas modalidades do sistema de administração de NSAID compreende um componente hidrofílico. 0 componente hidrofílico pode ser fornecido por pelo menos um selecionado do grupo que consiste de (i) pelo menos um grupo hidrofílico incorporado no conjugado de NSAID-polímero, e (ii) pelo menos uma molécula hidrofílica na mistura com o conjugado de NSAID-polímero.
[0051] A molécula hidrofílica em mistura com o conjugado de NSAID-polímero pode ser, pelo menos, uma selecionada de um grupo consistindo de um composto de baixo peso molecular hidrofílico, um oligômero hidrofílico e um polímero hidrofílico.
[0052] A molécula hidrofílica pode ser fornecida por ou derivada de, pelo menos, um selecionado do grupo que consiste de dois de baixo peso molecular (por exemplo, diois C2-C4, tais como o etileno glicol, com ligação propano, propileno glicol, butano diol, etc), triois de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixos pesos moleculares (por exemplo, álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol, sorbitol, etc), amino álcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc) , aminoácidos (lisina, ácido glutâmico, etc), ácido lático, ácido glicólico, hidroxi ácidos (por exemplo, ácido hidroxibutírico, etc), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou suas combinações.
[0053] Em algumas modalidades o sistema de administração de NSAID compreende um polímero hidrofílico, em mistura com o conjugado de NSAID-polímero. 0 polímero hidrofílico pode ser selecionado do grupo que consiste de poli (etileno glicol), poli (L-ácido lático-co- ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido, um oligômero de aminoácido, combinação dos mesmos, e copolímeros dos mesmos.
[0054] Os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento, alívio ou cura de uma doença ou desordem em um sujeito, ou utilizados de qualquer outra forma para aumentar o bem-estar físico de um suj eito.
[0055] Os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção podem, portanto, ser preparados de tal modo que eles são adequados para a administração do NSAID a um sujeito (isto é, adequado para aplicações in vivo) .
[0056] A invenção fornece um método de administração de um NSAID de um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de NSAID de acordo com a invenção. Nesse caso, o conjugado de polímero-agente de NSAID ou sistema de administração de NSAID será certamente adequado para administração a um sujeito.
[0057] Em um aspecto, os conjugados de NSAID-polímero da invenção podem ser vantajosamente preparados com uma carga relativamente alta de NSAID. Isso significa que menos material seria necessário, a fim de fornecer uma dose de NSAID. Os conjugados de NSAID-polímero da invenção são bem adequados para ser formados em dispositivos médicos que fornecem uma dose desejada do NSAID em um sítio selecionado.
[0058] Um conjugado de NSAID-polímero com uma alta carga de NSAID pode ser particularmente útil para fornecer uma dose de NSAID em um sítio dentro de um sujeito que tem um volume limitado de administração, por exemplo, o olho. Esse atributo, acoplado com a atividade dos NSAIDs, torna os conjugados particularmente adequados para uso como um implante ocular para tratar as condições oculares.
[0059] Um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou NSAID da invenção pode ser administrado na forma de um gel ou líquido ou dissolver-se rapidamente após a administração a uma junta de suporte de carga para o tratamento de osteoartrite. Um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou NSAID da invenção pode ser administrado em uma forma e converter em uma outra forma logo após a administração. Por exemplo, o sistema de administração de NSAID da invenção pode ser administrado como um líquido que então forma um gel (por exemplo, gel termoendurecível) uma vez administrado a uma junta de suporte de carga para o tratamento de osteoartrite.
[0060] Um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou NSAID da invenção pode ser incorporado em um produto tópico para o tratamento de condições inflamatórias. Em uma modalidade, o sistema de administração de conjugado ou NSAID é utilizado para formar fibras de eluição-NSAID adequadas para incorporação em curativos aplicados topicamente.
[0061] O conjugado de NSAID-polímero de acordo com a invenção pode formar parte de, ou ser formado em, um artigo ou dispositivo per se, ou pode ser apresentado como um artigo ou dispositivo pré-formado. 0 artigo ou dispositivo é adequadamente um dispositivo médico.
[0062] Um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou NSAID pode ser incluído em um implante adequado para administração de uma dose terapêutica de NSAID. 0 implante pode ser formado do conjugado de NSAID- polímero ou de materiais que contêm o conjugado de NSAID- polímero utilizando técnicas bem conhecidas na arte. Em uma modalidade invenção, o implante é um implante ocular.
[0063] A presente invenção também fornece um implante que compreende um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID de acordo com a invenção.
[0064] A presente invenção fornece ainda um método de tratamento de uma condição ocular em um sujeito, dito método compreendendo administrar ao olho do sujeito um TlIlΩβ sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID de acordo com a invenção. Naquele caso, o sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID será geralmente fornecido sob a forma de um implante ocular.
[0065] A presente invenção fornece ainda um método de tratamento de osteoartrite em um sujeito, dito método compreendendo a administração a uma articulação afetada do sujeito um sistema de administração de conjugado de NSAID- polímero ou de NSAID de acordo com a invenção. Naquele caso, o sistema de administração de conjugado de NSAID- polímero ou de NSAID irá geralmente ser fornecido sob a forma de um implante intra-articular. Em uma outra forma da invenção, o sistema de administração de conjugado de NSAID- polímero ou de NSAID pode ser incluído em um produto tópico. 0 produto tópico pode ser uma cobertura tópica adequada para aplicação na pele ou membrana da mucosa de um sujeito. Em modalidades da invenção, a cobertura tópica está na forma de um curativo para aplicação a uma ferida de um sujeito.
[0066] Em algumas modalidades, a cobertura tópica pode ser formada a partir do sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID. Em outras modalidades, o conjugado de NSAID-polímero é combinado com outros materiais bem conhecidos na arte para a fabricação de coberturas tópicas, tais como curativos para ferida. Ainda em outras modalidades, o sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID formam, ou são uma parte de, um revestimento em uma cobertura tópica pré- formada.
[0067] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma fibra que compreende o conjugado de NSAID- polímero de acordo com a invenção. A fibra é adequadamente uma fibra de eluição-NSAID. Fibras compreendendo o conjugado de NSAID-polímero podem ser incorporadas em um produto tópico, tal como um curativo para ferida.
[0068] Em outra forma da invenção, o sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID pode ser formulado como um líquido. 0 sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID pode ser um líquido em temperatura ambiente ou em temperatura fisiológica (por exemplo, aproximadamente 37°C para humanos) . 0 líquido pode estar em uma forma que é adequada para administração pela injeção para um local de tratamento desejado.
[0069] A presente invenção fornece ainda um método de tratamento ou alívio de uma condição inflamatória em um sujeito que compreende a etapa de administração de um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID de acordo com a invenção ao sujeito.
[0070] Em uma forma da invenção, a condição inflamatória está associada com uma ferida em um sujeito. Nesse exemplo, o método compreende a aplicação tópica de um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID de acordo com a invenção para a ferida do sujeito. 0 sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID será geralmente fornecido na forma de um curativo para ferida.
[0071] Em uma forma da invenção, a condição inflamatória está associada com um distúrbio degenerativo. Por exemplo, a condição inflamatória pode ser associada com uma doença degenerativa das articulações, tal como osteoartrite.
[0072] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de osteoartrite em um sujeito, o método que compreende a etapa de administração de um medicamento que compreende um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID como aqui descrito para uma junta intra-articular do sujeito. Em modalidades da invenção, o medicamento está em uma forma injetável.
[0073] Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID como aqui descrito na fabricação de um medicamento para o tratamento da osteoartrite em um sujeito. Em modalidades da invenção, o medicamento está em uma forma injetável.
[0074] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de osteoartrite em um sujeito, o método compreendendo a etapa de administração de um medicamento que compreende um sistema de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID como aqui descrito para uma junta intra-articular do sujeito. Em modalidades da invenção, o medicamento está em uma forma injetável.
[0075] Os sistemas de administração de conjugado de NSAID-polímero ou de NSAID fornecem um meio eficaz e eficiente para administração de NSAIDs para um sujeito.
[0076] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de administração de um NSAID selecionado do grupo que consiste em diclofenaco, cetorolaco e indometacina a um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de um sistema de administração de conjugado de NSAID- polímero ou de NSAID de acordo com a invenção. Em uma modalidade particular, a invenção fornece a administração de diclofenaco a um sujeito.
[0077] Outros aspectos da invenção aparecem abaixo na descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0078] Os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção podem ser utilizados no alívio, tratamento, cura ou prevenção de doenças ou desordens em um sujeito, ou utilizados de qualquer outra forma para melhorar o bem- estar físico de um sujeito.
[0079] Os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção podem, portanto, ser preparados de tal modo que eles são apropriados para administração a um sujeito (isto é, apropriado para aplicações in vivo) . Pelo termo "sujeito" significa que é ou um sujeito animal ou humano. Geralmente, o sujeito será um sujeito humano.
[0080] A invenção fornece um método de administração de um medicamento, em particular, uma fármaco anti- inflamatório não-esteroidal (NSAID), a um sujeito, o método compreendendo a administração ao sujeito de um conjugado de NSAID-polímero de acordo com a invenção.
[0081] Por "administração" do conjugado de NSAID- polímero a um sujeito significa que o conjugado é transferido para o sujeito de tal modo que o fármaco irá ser liberado. Desde que o fármaco possa ser liberado, não há nenhuma limitação particular sobre o modo de administração.
[0082] Por "condição inflamatória" significa umacondição exibindo uma resposta inflamatória. As respostas inflamatórias podem incluir um ou mais dos seguintes sinais na região do tecido do corpo afetada: vermelhidão, inchaço, calor, imobilidade e dor.
[0083] Onde o conjugado de NSAID-polímero é para ser usado para tratar uma condição ocular em um sujeito, a administração será geralmente por meio da administração intracameral, intravítrea, episcleral, subconjuntival ou tópica. Por "condição do olho" significa a inflamação e/ou dor do olho.
[0084] Onde o conjugado de NSAID-polímero é para ser usado para tratar uma condição inflamatória do corpo, a administração pode ser por meio de aplicação tópica. Uma condição inflamatória pode ser inflamação aguda ou crônica.
[0085] A condição inflamatória pode ser associada com uma ferida em um sujeito. Onde a condição inflamatória é associada com uma ferida em um sujeito, a administração será geralmente por via de aplicação tópica. Por "ferida" significa uma lesão física para o corpo. A ferida pode ser uma ferida aguda ou subaguda ou crônica. Em alguns casos, a lesão pode ser resultado de uma laceração ou outra lesão que quebra a pele ou membrana mucosal, ou causa uma abertura a ser feita na pele ou membrana mucosal do corpo. Em outros casos, a lesão pode não resultar na quebra da pele ou membrana mucosal. Assim, a presente invenção contempla a aplicação tópica dos conjugados de NSAID- polímero às feridas ou doenças inflamatórias em que a superfície da pele ou membrana mucosal pode ser quebrada ou intacta.
[0086] A condição inflamatória pode ser associada com uma doença articular degenerativa, tal como osteoartrite. Onde a condição inflamatória é associada com uma doença articular degenerativa em um sujeito, a administração será geralmente por meio da administração intra-articular.
[0087] Os conjugados de NSAID-polímero podem ser fornecidos na forma particulada e misturados com um veículo farmacologicamente aceitável para facilitar a administração. Por "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo é adequado para administração a um sujeito em sua própria direita. Em outras palavras, a administração do veículo a um sujeito não irá resultar em toxicidade inaceitável, incluindo respostas alérgicas e estados de doença. 0 termo "veículo" refere-se ao veículo com o qual o conjugado está contido antes de ser administrado.
[0088] Como um guia somente, uma pessoa versada na técnica pode considerar "farmacologicamente aceitável" como uma entidade aprovada por uma agência reguladora de um governo federal ou estadual ou listada na Farmacopeia dos Estados Unidos ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
[0089] Veículos farmacologicamente aceitáveis adequados estão descritos em Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18aEd., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990) .
[0090] O conjugado pode também formar parte de ou ser formado em um artigo ou dispositivo, ou ser aplicado como um revestimento sobre um artigo ou dispositivo, tal como um dispositivo médico. Por "dispositivo médico" significa qualquer artigo ou dispositivo destinado a ser utilizado no alívio, tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem em um sujeito.
[0091] O artigo ou dispositivo tendo o conjugado como um componente do mesmo pode ser implantado em um sujeito. Ao ser "implantado" significa que o artigo ou dispositivo é totalmente ou parcialmente introduzido medicamente no corpo de um sujeito, ou por intervenção médica em um orifício natural de um sujeito, e que se destina a permanecer ali após o procedimento. Quando o artigo ou dispositivo é para ser implantado, ele pode ser convenientemente referido como um "implante". Um implante pode estar na forma sólida ou líquida.
[0092] O artigo ou dispositivo tendo o conjugado como um componente do mesmo pode ser aplicado topicamente a um sujeito. Sendo "aplicado topicamente"significa a aplicação a uma superfície corporal, tal como a superfície da pele ou da membrana mucosal de um sujeito.
[0093] Em um aspecto, a invenção fornece um dispositivo médico que compreende um conjugado de NSAID- polímero de acordo com a invenção.
[0094] Em uma modalidade, o dispositivo médico é um implante. Onde o implante é para ser administrado ao olho, ele pode ser convenientemente referido como um "implante ocular". Nesse caso, o implante ocular será geralmente administrado a um sujeito intracameralmente, intravitrealmente, episcleralmente, subconjuntivalmente ou topicamente. Onde o implante é para ser administrado a uma articulação, ele pode ser convenientemente referido como um "implante intra-articular" . Nesse caso, o implante intraarticular será geralmente administrado intra-articularmente a um sujeito. Implantes oculares ou implantes intra- articulares podem ser administrados como sólidos ou como líquidos, e são capazes de se dissolver rapidamente em, serem miscíveis com, ou formar um gel como o estado dentro do meio fisiológico.
[0095] Em uma outra modalidade, o dispositivo médico é um produto tópico, tal como uma cobertura tópica. Onde a cobertura tópica é para ser administrada a uma ferida para o tratamento ou alívio da ferida, ele pode ser convenientemente referido como um "curativo para ferida". Nesse caso, o curativo para ferida será geralmente aplicado topicamente a um sujeito.
[0096] Os artigos ou dispositivos podem ser fabricados em uma maneira que permite que os conjugados de NSAID- polímero da invenção sejam administrados em uma única dose ou uma série de doses.
[0097] A presente invenção refere-se a um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero e um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado com a cadeia de polímero.
[0098] A presente invenção refere-se também a conjugados de NSAID-monômero compreendendo um fármaco anti- inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado com o monômero.
[0099] Como aqui utilizado, o termo "conjugado" refere-se ao produto formado por meio de ligação covalente entre o monômero ou polímero e o NSAID. Por conseguinte, o termo "conjugado" refere-se ao estado do produto que é formado por meio de ligação covalente entre o monômero ou polímero e o NSAID. De acordo com a invenção, um NSAID conjugado a uma cadeia de polímero encontra-se pendente da cadeia de polímero. O NSAID pendente pode ser liberado pela quebra de ligações covalentes através de hidrólise e a degradação das ligações que se ligam o NSAID à cadeia de polímero.
[00100] Geralmente, NSAIDs são uma importante classe terapêutica de fármacos normalmente utilizados para suprimir a dor e a inflamação. Fármacos que pertencem a essa classe tipicamente possuem uma ou mais das seguintes quatro atividades principais: atividades analgésicas (fornecer alívio da dor por um mecanismo diferente do que a redução de inflamação), antipiréticas (capacidade de baixar a alta temperatura do corpo), anti-inflamatórias (capacidade de reduzir inflamação) , e uricosúricas (capacidade de promover a excreção de ácido úrico, por exemplo, para o tratamento da gota).
[00101] NSAIDs podem ser classificados de acordo com sua estrutura química. Uma importante classe de NSAIDs são ácido alcanóico substituído de NSAIDs. Os membros nessa classe de NSAIDs podem incluir derivados do ácido acético, tais como derivados de ácido acético e indol e derivados de ácido acético e pirrol e derivados de ácido propiônico.
[00102] Por exemplo, o diclofenaco é um fármaco anti- inflamatório não-esteroidal (NSAID) tendo uma estrutura química como ilustrado abaixo:
Figure img0016
[00103] Diclofenaco tem propriedades anti inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Em tratamentos convencionais diclofenaco é utilizado para o tratamento de queixas musculoesqueléticas e no tratamento da dor, e é muitas vezes formulado em géis, loções tópicas e adesivos, formulações orais e formas injetáveis para tal uso. Por exemplo, o diclofenaco pode sido utilizado para tratar o desconforto ocular, inflamação e inchaço após a cirurgia do olho, e é tipicamente administrado em gotas aos olhos para tal tratamento. Ele também pode ser usado para tratar a inflamação das articulações e inchaço associado com osteoartrite, e é tipicamente administrado na forma de um gel tópico ou comprimido oral para tal tratamento.
[00104] Por exemplo, cetorolaco é um fármaco anti- inflamatório não-esteroidal (NSAID) que tem uma estrutura química como ilustrada abaixo:
Figure img0017
[00105] Cetorolaco tem propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Em tratamentos convencionais cetorolaco é usado para tratamento da dor e inflamação, e é muitas vezes formulado em géis, loções tópicas e adesivos, colírios, formulações orais e formas injetáveis para tal uso. Por exemplo, cetorolaco pode ser utilizado para tratar o desconforto ocular, inflamação e inchaço após a cirurgia do olho, e é tipicamente administrado em gotas aos olhos para tal tratamento. Ele também pode ser usado para tratar a inflamação das articulações e inchaço associado com osteo-artrite, e é tipicamente administrado como uma injeção intra-articular para tal tratamento.
[00106] Por exemplo, indometacina é um fármaco anti- inflamatório não-esteroidal (NSAID) que tem uma estrutura química como ilustrada abaixo:
Figure img0018
[00107] A indometacina tem propriedades anti- inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Em tratamentos convencionais indometacina é utilizada para o tratamento da dor e inflamação, e é muitas vezes formulada em cremes e adesivos, loções oculares, formulações orais e formas injetáveis para tal uso. Por exemplo, a indometacina pode ser usada para tratar a dor, a inflamação e o inchaço associado com gota, e é normalmente administrada por via oral na forma de cápsulas para tal tratamento.
[00108] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um conjugado de NSAID-polímero compreendendo uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti - inflamatório não- esteroidal (NSAID) conjugado pendente à cadeia de polímero via um grupo éster de arila.
[00109] Em um aspecto, a presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não- esteroidal (NSAID) conjugado à cadeia de polímero, em que o conjugado compreende como uma parte da sua cadeia de polímero uma porção ligada ao éster da fórmula (I):
Figure img0019
Onde: R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando o R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
[00110] Como aqui utilizada a expressão formando "parte da cadeia de polímero" significa que a porção de fórmula geral (I) é parte da cadeia de átomos que está cada ligada de modo a formar a cadeia de polímero. Em outras palavras, a porção per si de fórmula (I) não está pendente da cadeia de polímero. Dito isso, deve-se observar que os grupos X, (Ar)n, O e D na porção da fórmula (I) estarão pendentes da cadeia do polímero.
[00111] Ácido alcanóico substituído de NSAIDs geralmente contêm um grupo funcional de ácido carboxílico livre. 0 grupo funcional de ácido carboxílico livre pode servir como um grupo funcional reativo para a conjugação do fármaco com um polímero. Em conjugação do fármaco com a está ligado covalentemente ao polímero por via o grupo de ácido carboxílico. A porção do fármaco (denominado D nas fórmulas aqui descritas) ligada ao polímero, por conseguinte, é um resíduo de ácido carboxílico do NSAID conjugado.
[00112] Ácido alcanóico substituído de NSAIDs também podem conter outros grupos funcionais além de um grupo funcional de ácido carboxílico livre. Por exemplo, o diclofenaco também tem um grupo amina secundária e, em princípio, o fármaco pode ser conjugado com o polímero via esse grupo amina. No entanto, a conjugação através de grupos funcionais outro que um outro grupo funcional de ácido carboxílico geralmente não é preferida. Por exemplo, a conjugação através do grupo amina de diclofenaco provavelmente resultaria na incorporação significativa em cadeia do fármaco, que por sua vez iria fornecer a liberação ineficiente ou nenhuma do fármaco.
[00113] Ácido alcanoico substituído de NSAIDs podem também conter dois ou mais grupos funcionais de ácido carboxílico livre. Por exemplo, olsalazina e balzalazida cada contém dois grupos de ácido carboxílico livre. Quando dois ou mais grupos funcionais de ácido carboxílico livre estão presentes em um ácido alcanóico substituído de NSAID, a conjugação do fármaco pode ocorrer embora qualquer um dos grupos de ácido carboxílico. No entanto, outros fatores, tais como fatores esféricos ou eletrônicos em torno do sítio de conjugação com o monômero ou polímero, podem influenciar a seleção do grupo funcional de ácido carboxílico para conjugação do fármaco.
[00114] O ácido alcanóico substituído de NSAID (também aqui referido como "o fármaco") é conjugado pendente à cadeia do polímero. Isto é, o fármaco conjugado não faz parte da cadeia do polímero. A configuração pendente assegura liberação eficiente do fármaco. Além disso, por estar pendente, o fármaco pode ser liberado sem causar uma redução do comprimento da cadeia da cadeia do polímero.
[00115] O conjugado de NSAID-polímero pode ter uma única porção de fórmula (I), mas mais tipicamente, o conjugado irá compreender uma pluralidade de porções de fórmula (I). Em conjugados de NSAID-polímero que compreendem uma pluralidade de porções de fórmula (I), cada grupo representado por R, X, Ar, D e n pode ser independentemente selecionado em cada ocorrência com a condição de que D em cada ocorrência está ligado à cadeia de polímero por um grupo éster de arila.
[00116] Os conjugados de NSAID-polímero da presente invenção compreendem um ácido alcanóico substituído de NSAID conjugado a uma cadeia de polímero biodegradável via um grupo éster de arila. De acordo com a invenção, o fármaco é covalentemente ligado via um grupo de ácido carboxílico presente no fármaco a um substituinte contendo oxigênio presente em um grupo arila associada com a cadeia do polímero. A ligação da porção do fármaco (representada por "D") para o átomo de oxigênio (representado por "0") no grupo arila associado com a cadeia do polímero, portanto, fornece uma ligação de éster (ligação de éster) entre D e o grupo arila.
[00117] Uma característica importante da invenção é a utilização de uma ligação de éster arila para conjugar o ácido alcanóico substituído de NSAID. Como discutido mais adiante, tais ligações foram reveladas fornecer uma liberação mais eficaz do fármaco do que outras estratégias de ligação que tenham sido utilizadas na técnica anterior para conjugar os compostos de fármaco. Por exemplo, em um conjunto de modalidades, verificou-se que a ligação de éster de arila pode fornecer a liberação retardada do fármaco. Liberação retardada do fármaco permite que o produto seja administrado em algum momento antes da necessidade de terapia (por exemplo, como um prelúdio a intervenção cirúrgica). Em outro conjunto de modalidades, verificou-se que a ligação de éster arila pode fornecer a liberação do fármaco com um perfil de liberação de ordem zero começando imediatamente após a administração. Uma vantagem da invenção é que a liberação de ordem zero do fármaco pode ser sustentada ao longo de um período de tempo, tal como ao longo de um período de pelo menos 5 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias ou, pelo menos, 90 dias. Em algumas modalidades, liberação de ordem zero do fármaco pode ser sustentada de modo a ocorrer durante pelo menos 60 dias.
[00118] A ligação de éster de arila pode ser mais lábil do que outros grupos éster presentes no conjugado de NSAID- polímero, tais como, por exemplo, grupos éster que podem fazer parte da estrutura molecular da cadeia de polímero. Como resultado, a liberação do fármaco do conjugado de NSAID-polímero como resultado de clivagem ou hidrólise da ligação de éster de arila, de preferência, ocorre a uma taxa mais rápida do que a taxa de biodegradação das porções de éster na cadeia de polímero.
[00119] A porção "R"presente na fórmula (I) aqui descrita compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída.
[00120] Em algumas modalidades da fórmula (I), R compreende um alifático opcionalmente substituído. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não- esteroidal (NSAID) conjugado à cadeia de polímero, em que o conjugado compreende como uma parte de sua cadeia de polímero uma porção ligada ao éster de fórmula (Ia):
Figure img0020
Onde: R1 compreende um alifático opcionalmente substituído; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID e n é 1.
[00121] Como aqui utilizado, o termo "alifático", usado isoladamente ou em palavra composta denota parcialmente ou completamente hidrocarbila ramificada ou linear saturada e hidrocarbila não-aromática (incluindo alifático carbocílico não-aromático e alifático heterocílico não-aromático). Exemplos de grupos alifáticos incluem alcanos, alcenos, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes opcionais como aqui descritos.
[00122] Em algumas modalidades da fórmula (Ia), R1 compreende um alifático opcionalmente substituído entre 1 e 12 átomos de carbono. Em exemplos mais específicos de fórmula estrutural (Ia), R1 compreende um alifático opcionalmente substituído entre 1 e 10 átomos de carbono, ou entre 2 e 6 átomos de carbono.
[00123] Em algumas modalidades da fórmula (Ia), R1 é uma hidrocarbila linear ou ramificada opcionalmente substituída entre 1 e 12 átomos de carbono, entre 1 e 10 átomos de carbono, entre 2 e 6 átomos de carbono, ou de 2 a 3 átomos de carbono.
[00124] Em algumas modalidades da fórmula (Ia), R1 pode ser hidrocarbila cíclica não-aromática opcionalmente substituída contendo entre 4 a 12 membros no anel. Em exemplos mais específicos, R1 pode ser hidrocarbila cíclica não-aromático opcionalmente substituída contendo entre 5 e 8 membros no anel, ou 5 a 6 membros no anel.
[00125] Como aqui utilizado, o termo "membros no anel" significa os átomos que formam parte de um sistema de anel. Em uma hidrocarbila cíclica não aromática, os átomos do anel podem ser cada um átomo de carbono para formar um grupo carbocíclico alifático.
[00126] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de carbono da porção alifática (por exemplo, uma hidrocarbila linear ou ramificada ou hidrocarbila cíclica) podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo. De 1 a 3 heteroátomos podem estar presentes na porção alifática. Quando presentes, os heteroátomos podem ser selecionados de O, N, S, P e Se, particularmente O, N e S, e podem, no caso de nitrogênio (N), serem substituídos por hidrogênio ou alquila, tal como alquila Ci-4. No caso de um grupo hidrocarbila heterocíclica não-aromática, um ou mais dos átomos do anel são heteroátomos. Quando dois ou mais heteroátomos estão presentes, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes em cada ocorrência.
[00127] Alguns exemplos específicos de R1 são ilustrados abaixo:
Figure img0021
onde Rz é uma alquila Ci-s, de preferência metila ou etila.
[00128] Como discutido mais abaixo, na fórmula (Ia), o grupo éster de arila é representado pelo grupo Ar-O-D.
[00129] Em algumas modalidades da fórmula (I), R compreende uma arila opcionalmente substituída. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não- esteroidal (NSAID) conjugado com a cadeia de polímero, em que o conjugado compreende como parte da sua cadeia de polímero uma porção ligada ao éster de fórmula (Ib):
Figure img0022
onde: R2 compreende um arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando n é 0, então X é uma ligação.
[00130] Em algumas modalidades de uma porção de fórmula (Ib), n é 0. Em tais modalidades X é preferivelmente uma ligação de tal modo que o grupo -O-D está ligado diretamente a R2 como ilustrado na fórmula (Ic):
Figure img0023
em que R2 e D são como definidos na fórmula (Ib).
[00131] Como discutido mais abaixo, na fórmula (Ic), o grupo R2-O-D representa um grupo de éster de arila.
[00132] Em outras modalidades de uma porção de fórmula (Ib) , n é 1. Em tais modalidades do grupo -O-D está ligado ao Ar como ilustrado na fórmula (Id):
Figure img0024
em que R2, X, Ar e D são como definidos na fórmula (Ib).
[00133] Na fórmula geral (Id), o grupo Ar-O-D representa um grupo de éster de arila.
[00134] Nas fórmulas (Ib), (Ic) e (Id), R2 inclui uma arila opcionalmente substituída.
[00135] O termo "arila" utilizado sozinho ou em palavras compostas indica um sistema de anel carbocíclico aromático (arila carbocíclica) ou heterocíclico aromático (arila heterocíclica). A arila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes opcionais como aqui descritos.
[00136] A arila pode compreender um número adequado de membros no anel. Em algumas modalidades, a arila compreende de 5 a 12 membros no anel, de 5 a 10 membros no anel, ou de 5 a 6 membros do anel. Em um grupo de arila carbocíclica, os membros no anel são cada átomos de carbono. Em um grupo de arila heterocíclica de um até três membros no anel são heteroátomos. Os heteroátomos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste de 0, N, S, P e Se, particularmente, 0, N e S. Quando dois ou mais heteroátomos estão presentes, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes em cada ocorrência.
[00137] Arila carbocíclica adequada pode ser selecionada a partir do grupo consistindo de fenila, bifenila, naftila, tetrahidronaftila, idenila, azulenila, e o semelhante.
[00138] Arila heterocíclica adequada pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em furanila, tiofenila, 2H-pirrolila, pirrolinila, oxazolinila, tiazolinila, indolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, oxadiazolinila, triazolinila, tiadiazolinila, tetrazolinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazenila, indolila, isoindolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, e o semelhante.
[00139] Em algumas modalidades, R2compreende uma arila C5-Ci2 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades R2compreende uma fenila opcionalmente substituída (arila Cscarbocíclica) ou uma piridinila opcionalmente substituída (arila C6 heterocíclica) .
[00140] Em alguns exemplos específicos, R2 compreende uma porção arila tendo qualquer uma das seguintes estruturas :
Figure img0025
[00141] Na fórmula geral (Ic), o grupo R2-O-D representa um grupo de éster de arila. Em tais modalidades, o fármaco é conjugado através via um grupo funcional de ácido carboxílico a um átomo de oxigênio contendo substituinte na arila representado por R2. A ligação do grupo de ácido carboxílico na porção do fármaco (representado por "D") do átomo de oxigênio (representado por "0") do substituinte fornece uma ligação de éster (ligação de éster) entre D e R . O grupo R -0-D nas fórmulas aqui descritas é, portanto, um grupo ligado ao éster, com R2 formando a porção arila do grupo de éster de arila.
[00142] Alguns exemplos específicos de uma porção de fórmula geral (Ic) incluem o seguinte:
Figure img0026
em que representa onde a porção de fórmula (Ic) é ligada ao resto da cadeia de polímero.
[00143] Em modalidades da invenção onde n é 1, tal como nas fórmulas (Ia) e (Id), o grupo Ar-O-D representa um grupo de éster de arila. Em tais modalidades, o fármaco é conjugado via um grupo funcional de ácido carboxílico ao o grupo Ar-O. 0 fármaco é ligado covalentemente ao átomo de oxigênio (representado por "0") do grupo Ar-O. A ligação da porção do fármaco (representada por "D") ao átomo de oxigênio, portanto, fornece uma ligação de éster (ligação de éster) entre os grupos D e Ar. 0 grupo -Ar-O-D nas fórmulas aqui descritas é, portanto, um grupo ligado ao éster, com Ar formando a porção arila do grupo de éster de arila.
[00144] O grupo "Ar" nas fórmulas aqui descritas representa um grupo arila opcionalmente substituída. A arila opcionalmente substituída pode ser selecionada a partir de qualquer um dos grupos aqui definidos. Ar pode ser um sistema de anel aromático carbocíclico (arila carbocíclica) ou aromático heterocíclico (arila heterocíclica). A arila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes opcionais como aqui descritos.
[00145] Em algumas modalidades, Ar compreende de 5 a 12 membros no anel, de 5 a 10 membros no anel, ou de 5 a 6 membros no anel. Os membros do anel podem ser cada átomos de carbono (como no caso de uma arila carbocíclica) , ou de um a três dos membros do anel podem ser heteroátomos (como no caso de arila heterocíclica) selecionados a partir do grupo que consiste de 0, N, S, P e Se, particularmente 0, N e S.
[00146] Em algumas modalidades, Ar pode ser uma arila carbocíclica selecionada do grupo que consiste de fenila, bifenila, naftila, tetrahidronaftila, idenila, azulenila, e o semelhante.
[00147] Em algumas modalidades, Ar pode ser uma arila heterocíclica selecionada do grupo que consiste em furanila, tiofenila, 2H-pirrolila, pirrolinila, oxazolinila, tiazolinila, indolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, oxadiazolinila, triazolinila, tiadiazolinila, tetrazolinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazenila, indolila, isoindolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, e o semelhante.
[00148] Em algumas modalidades da invenção, Ar é uma arila C5-Ci2 opcionalmente substituída. Em algumas modalidades Ar é fenila opcionalmente substituída (arila carbocíclica C6) . Em algumas modalidades dos conjugados de NSAID-polímero da invenção, o grupo -Ar-O-D é ligado covalentemente à cadeia de polímero do conjugado via porção "X". A porção X pode ser uma ligação ou um grupo de ligação opcionalmente substituído.
[00149] Quando n é 0, tal como na fórmula (Ic) , X é de preferência uma ligação.
[00150] Quando n é 1, tal como nas fórmulas (Ia) e (Id), X pode ser uma ligação ou um grupo de ligação opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, quando n é 1, X é de preferência uma ligação opcionalmente substituída. Nas fórmulas aqui descritas, quando X é uma ligação, ele é adequadamente uma ligação covalente simples. Nas fórmulas aqui descritas, quando X é um grupo de ligação opcionalmente substituído, ele é adequadamente um grupo substituinte divalente. Por conseguinte, o grupo de ligação representado por X pode acoplar o grupo Ar a uma cadeia de polímero ou a um monômero como aqui descrito. Em conjugados de polímero-N8AID, o uso do grupo de ligação pode fornecer acoplamento fácil do fármaco ligado ao éster à cadeia de polímero. Pode fornecer ao trabalhador qualificado a capacidade de acoplar o fármaco ligado ao éster em uma posição estericamente impedida que não poderia de outra forma ser obtida por meio de acoplamento direto à cadeia do polímero.
[00151] A escolha do grupo de ligação irá determinar o espaçamento do grupo -Ar-O-D a partir da cadeia de polímero dos conjugados de polímero-N8AID da invenção. A esse respeito, o uso de um grupo de ligação pode fornecer um meio para distanciar D da cadeia de polímero e pode ajudar a reduzir a aglomeração estérica em torno da cadeia.
[00152] Exemplos de grupos de ligação (X) adequados incluem a forma divalente de um grupo selecionado a partir de oxi (-0-), alquila, alquenila, alquinila, arila, acila (incluindo -C(0)-), carbociclila, heterociclila, heteroarila, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aquiloxi, carbocicliloxi, heterocicliloxi, heteroarilaxi, poli(alquilenoxi), alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aciltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, alquilalquenila, alquilalquinila, alquilarila, alquilacila, carbociclila, alquila- heterociclila, alquilheteroarila, alquiloxialquila, alqueniloxialquila, alquiniloxialquila, arilaxialquila, alquilaciloxi, alquiloxiacilalquila, alquilcarbocicliloxi, alquilheterocicliloxi, alquilheteroariloxi, alquiltioalquilo, alqueniltioalquila, alquiniltioalquila, ariltioalquila, alquilaciltio, alquilcarbocicliltio, alquilheterocicliltio, alquilheteroariltio, alquilalquenilalquila, alquilalquinilalquila, alquilarilalquilo, alquilacilalquila, arilalquilarila, arilalquenilarila, arilalquinilarila, arilacilarila, arilacila, arilcarbociclila, arilheterociclila, arilheteroarila, alqueniloxiarila, alquiniloxiarila, arilaxiarila, arilaciloxi, arilcarbocicliloxi, arilheterocicliloxi, arilheteroariloxi, alquiltioarila, alqueniltioarila, alquiniltioarila, ariltioarila, arilaciltio, arilcarbocicliltio, arilheterocicliltio e arilheteroariltio, onde estiveram presentes pelo menos um grupo -CH2- em qualquer cadeia alquila pode ser substituído por um grupo divalente independentemente selecionado a partir de -0-, -0P(0)2-, -0P(0)20- -S-, -S(0)-, -S(0)20-, - 0S(O)2O-, -N=N-, -OSi (0Ra) 20-, -Si(ORa)2O-, -0B(0Ra)0-, - B(0Ra)0-, -NRa-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)0-, -0C(0)NRa- e - C(0)NRa- onde o ou cada Ra pode ser independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclila, heterociclila, heteroarila, arilalquila, e acila. 0 ou cada Ra pode também ser selecionado independentemente de hidrogênio, alquila Ci-i8, alquenila Ci-i8, alquinila Ci-i8, arila C6_i8, carbociclila C3_ is, heteroarila C3_18, heterociclila C3_18, e arilalquila C7_ 18. Tais grupos de ligação podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes opcionais como aqui descritos.
[00153] Em algumas modalidades X é um grupo de ligação ramificado opcionalmente substituído. Onde o grupo de ligação é ramificado, dois ou mais -Ar-O-D grupos podem estar ligados à cadeia do polímero via X.
[00154] Em algumas modalidades, X é um grupo de ligação opcionalmente substituído que compreende um grupo funcional selecionado do grupo consistindo de -0-, -0(0)0-, -00(0)-, -0(0)-, -0C(0)NH-, -NEC (0)0-, -OC5H4O-, -00 (0) [CH2] n-, em que n = 1 a 5, -C(0)NRa e -NRaC(0)-, em que Ra é H ou alquila C1-C4.
[00155] Alguns exemplos específicos de grupos de ligação adequados incluem: -0-; -0(0)-; -0C(0)NH-, NEC(0)0-; -NRaC(0)-; -0(0)NRa e opcionalmente substituídos: -00(0) -R3-C(O) -; -C(O)O-R3-C(O) -; -NRaC(0)0-R3-C(0)-; 00(0) -NRa-R1-C(0) -; -NRaC (0) -R3-C (0) - ; -0 (0) NRa-R3-C (0) - ; - C(O)O-R3-O-; -00 (0) -R3-0-; -0-R3-0-; -0-R3-NRa-; -00(0) -R3- NRa-; -0(0) -R3-NRa-; -00(0) -R3; -C(0)0-R3; -C(0)-R3-0-; e - 0 (0) NRa-R3-NRa- onde R3 representa um hidrocarboneto opcionalmente substituído e Ra é E ou alquila Ci-C4.
[00156] Exemplos mais específicos de grupos de ligação adequados incluem: -0(0)-; -0(0)0-R3-0-; -0-R3-0-; -0C(0)R3- 0-; e -C(O)-R3-O-, onde R3 representa um hidrocarboneto opcionalmente substituído.
[00157] Em algumas modalidades R3 podem compreender entre 1 e 12 átomos de carbono, por exemplo, entre 1 e 10 átomos de carbono, entre 1 e 6 átomos de carbono, ou 2 ou 3 átomos de carbono. Em uma modalidade, R3 é um hidrocarboneto alifático linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, R3 é um arila opcionalmente substituída.
[00158] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, o grupo -X-Ar-O- é selecionado do grupo consistindo de -C (0)-C5_12arila-O- (tal como -C(0)- C5.6-arila-O-) ; -C (O) NRa-C5-i2arila-O- (tal como -C(O)NRa-C5_ 6arila-0-); -OC (O)-C5-i2arila-O- (tal como -0C (0)-C5.6arila- O-); e C (O) O-C5-i2arila-O- (tal como -C (0) O-C5_6arila-O-) . Ê mais preferido, -C (O)-C6arila-0-.
[00159] Em uma modalidade de um conjugado de NSAID- polímero da invenção, a porção de fórmula (I) é uma porção de fórmula (le):
Figure img0027
em que representa onde a porção de fórmula (le) está ligado ao restante da cadeia de polímero; e
[00160] R e D como aqui definidos na fórmula (I).
[00161] Na porção de fórmula geral (le) , a porção do fármaco ligada ao éster (representada por -O-D) pode ser substituída na posição orto, meta ou para do anel arila, em relação ao grupo -0C(0)- ligando a arila à cadeia de polímero. Em algumas modalidades a porção do fármaco ligada ao éster (representada por -O-D) está sendo substituída na posição orto, meta ou para do anel de arila, em relação ao grupo -0C(0)- ligando arila à cadeia de polímero. Em modalidades específicas da invenção, a porção do fármaco ligada ao éster é substituída na posição para como mostrado na fórmula (If) :
Figure img0028
[00162] Os conjugados de NSAID-polímero da presente invenção compreendem uma cadeia de polímero biodegradável. As porções de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le) ou (If), como aqui descritas, formam parte da estrutura da cadeia de polímero biodegradável.
[00163] O termo "cadeia do polímero biodegradável", como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de polímero que inclui porções que são "biodegradáveis". Por serem biodegradáveis, as porções são suscetíveis de quebrar (ou seja, uma redução no peso molecular) por decomposição química ou enzimática em um ambiente biológico (por exemplo, dentro de um sujeito, ou em contato com o material biológico, tais como sangue, tecido, etc), em oposição à degradação física. Tal decomposição será tipicamente via hidrólise de porções lábeis que formam parte da estrutura molecular da cadeia de polímero. Em outras palavras, a cadeia de polímero irá compreender porções que são susceptíveis à clivagem hidrolítica. A taxa de hidrólise das porções biodegradáveis pode variar ao longo do tempo, ou ser ativada por qualquer número de fatores extrínsecos ou intrínsecos (por exemplo, luz, calor, radiação, pH, clivagem enzimática ou não enzimática, etc) . Ao incluir porções biodegradáveis, os conjugados de acordo com a invenção podem vantajosamente ser utilizados para liberar o fármaco "D", por exemplo, dentro de um sujeito, sem a necessidade de remover subsequentemente a estrutura restante do conjugado do sujeito.
[00164] Referência aqui a material biológico, tal como "tecido biológico" pretende incluir células ou tecidos in vivo (por exemplo, células ou tecidos de um sujeito) e in vitro(por exemplo, células cultivadas).
[00165] É uma exigência da invenção que pelo menos uma porção ou uma parte da cadeia de polímero seja biodegradável. Em algumas modalidades, toda a cadeia de polímero é biodegradável. Cadeias de polímero biodegradável podem ser fornecidas através da incorporação de um ou mais polímeros biodegradáveis na cadeia.
[00166] As cadeias de polímero biodegradável podem compreender um polímero selecionado do grupo que consiste de polímeros de poliéster, polímeros de polianidrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliuréia, polissacarídeos, polipeptídeos, os seus copolímeros e as suas combinações.
[00167] A cadeia de polímero biodegradável pode compreender um homopolímero, um copolímero, ou uma combinação de qualquer um dos polímeros acima.
[00168] Em algumas modalidades, a cadeia de polímero biodegradável pode compreender pelo menos um outro polímero, por exemplo, um polímero hidrofílico, além do polímero biodegradável. Em tais modalidades, a cadeia de polímero pode compreender um segmento biodegradável e um segmento hidrofílico. 0 outro polímero (por exemplo, polímero hidrofílico) pode ou não ser biodegradável. É requisito da invenção que pelo menos uma porção da cadeia de polímero seja composta de polímero biodegradável.
[00169] Em algumas modalidades, toda a cadeia de polímero é biodegradável. Em tais modalidades, a cadeia de polímero é composta inteiramente de polímero biodegradável.
[00170] Em modalidades de um conjugado de NSAID- polímero da invenção, o conjugado compreende como parte da sua cadeia de polímero uma porção de fórmula geral (II):
Figure img0029
onde: A e B, que podem ser iguais ou diferentes, cada representa uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados a porção -Y-R(X-(Ar) n-O-D)-Y- como mostrado na fórmula (II) via uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; Y para cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste de -0-, -C(0)- e -NRa em que Ra é H ou alquila Ci-C4; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando R compreende um alifático compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
[00171] As porções R, X, Ar e D na fórmula (II) podem ser selecionadas de qualquer das porções aqui descritas.
[00172] A porção "Y" presente nas fórmulas (II) aqui descritas liga R à cadeia de polímero representado por A e B, e está ligada a A e B via uma porção biodegradável.
[00173] Como aqui utilizado a expressão "porção biodegradável" pretende-se significar uma porção que pode sofrer decomposição química ou enzimática sob condições fisiológicas ou em um ambiente biológico. Tal decomposição química ou enzimática será tipicamente via hidrólise. Em outras palavras, a porção biodegradável sendo suscetível à clivagem hidrolítica.
[00174] Aqueles versados na técnica irão observar o tipo de porções que são tipicamente suscetíveis à clivagem hidrolítica sob condições fisiológicas ou em um ambiente biológico. Tais porções podem incluir amida, uretano (carbamato), éster, anidrido, ureia e carbonato. Em uma modalidade, Y pode estar ligado a A e B via uma porção biodegradável selecionada do grupo consistindo de uma porção de éster e uma porção de uretano.
[00175] Os termos "carbamato" e "uretano" aqui referidos são utilizados de forma intercambiável. Uma pessoa versada na técnica iria entender que os termos "carbamato" e "uretano" referem-se cada a uma porção NC(=O)O-.
[00176] Na porção de fórmula geral (II), Y é em cada ocorrência selecionado independentemente do grupo que consiste de -0-, -C(0)- e -NRa (em que Ra é H ou alquila Ci- C4) em cada ocorrência. Em algumas modalidades específicas, Y em cada ocorrência é O.
[00177] De acordo com a invenção, A e B, que podem ser iguais ou diferentes, cada representa uma cadeia de polímero biodegradável e são "ligados à porção -Y-R(X- (Ar) n-0-D)-Y- como mostrado na fórmula (II) via uma porção biodegradável". Quer dizer com isso que os átomos representados por Y na porção -Y-R (X- (Ar) n-0-D)-Y- cada forma parte de uma porção biodegradável. Por exemplo, o Y na porção -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- pode cada independentemente formar parte de uma porção de éster ou uretano como ilustrados abaixo quando Y é o:
Figure img0030
[00178] Em uma modalidade, os átomos representados por Y em -Y-R (X-(Ar) n-0-D)-Y- cada independentemente forma parte de uma porção de éster ou uretano.
[00179] Uma pessoa versada iria compreender que em cada ocorrência Y também pode formar parte de uma porção de éster ou uretano quando Y representa -C(0)- ou NRa (em que Ra é hidrogênio ou alquila Ci a C6), respectivamente.
[00180] Em algumas modalidades da fórmula (II), n é 1 e Y em cada ocorrência é O. Em tais modalidades, a porção da fórmula (II) tem uma estrutura de (lIa):
Figure img0031
em que R na fórmula (lia) é selecionado do grupo que arila opcionalmente substituída como aqui descritos.
[00181] Em modalidades específicas, a porção da fórmula (lia) tem uma estrutura de fórmula (Ilb):
Figure img0032
[00182] O grupo -O-D na fórmula (Ilb) pode ser substituído na posição orto, meta ou para no anel de arila. Em algumas modalidades, o grupo -O-D na fórmula (Ilb) pode ser substituído na posição orto ou para no anel arila. Em uma modalidade específica, o grupo -O-D é para-substituído em uma porção de fórmula (IIc):
Figure img0033
[00183] Em algumas modalidades da fórmula (II), n é 0 e Y em cada ocorrência é O. Em tais modalidades, a porção da fórmula (II) tem uma estrutura (Ild):
Figure img0034
[00184] Em algumas modalidades específicas, a porção da fórmula (Ild) tem uma estrutura de fórmula (lIe):
Figure img0035
[00185] Em algumas modalidades específicas, a porção da fórmula (Ild) tem uma estrutura de fórmula (lIf):
Figure img0036
[00186] Idealmente, o conjugado de NSAID-polímero é formado de modo que o fármaco conjugado encontra-se pendente à cadeia de polímero. De preferência, existe uma incorporação mínima do fármaco como uma parte da cadeia de polímero. A configuração pendente é preferida conforme o fármaco é liberado na sua forma ativa, em vez dos fragmentos da cadeia de polímero intermediária que incorporam o fármaco.
[00187] Em modalidades de conjugados de NSAID-polímero compreendendo uma porção de fórmula (II), (lia), (Ilb), (IIc) , (Ild) , (lie) ou (Ilf) , pelo menos um de A e B compreende um polímero biodegradável. Em algumas modalidades, o polímero biodegradável forma pelo menos uma parte de A e/ou B. Como aqui usado o termo "pelo menos uma parte"pretende-se significar que pelo menos uma porção de A e/ou B é composta de um polímero biodegradável. Outros tipos de polímero podem, opcionalmente, estar presentes em A e/ou B, além do polímero biodegradável.
[00188] A e B pode cada representar uma cadeia de polímero biocompatível.
[00189] Como aqui utilizado, "polímero biocompatível"refere-se a um polímero que ambos em sua forma intata, isto é, como estado sintetizado e no seu estado decomposto (isto é, seus produtos de degradação), é compatível com tecido vivo em que não é, ou pelo menos, é minimamente, tóxico aos tecidos vivos; não, ou pelo menos minimamente e reparavelmente, lesionam os tecidos vivos; e/ou não, ou pelo menos, minimamente e/ou controlavelmente, provocam uma reação imunológica em tecido vivo.
[00190] Polímeros biodegradáveis que formam pelo menos uma parte de A e/ou B são geralmente formados a partir de unidades monoméricas acopladas via porções biodegradáveis. Os conjugados de NSAID-polímero da invenção compreendendo um polímero biodegradável podem vantajosamente serem biodegradáveis em resíduos substancialmente não-tóxicos.
[00191] O polímero biodegradável formando pelo menos uma parte de A e/ou B pode ser selecionado de ou compreender uma faixa de materiais, incluindo: poliuretanos; poliuretanos, opcionalmente, compreendendo um ou mais extensores de cadeia (por exemplo, poliéster); poliésteres (por exemplo, PLGA poli (L-ácido lático-co- ácido glicólico); PLA (ácido poliláctico) ; PGA (ácido poliglicólico); PHB (polihidroxibutirato); PCL (policaprolactona); poliamidas; polianidridos,- policarbonatos; poliimidas e suas combinações. Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B é selecionado de ou compreende: poliuretanos; poliésteres; polianidridos; poliamidas, e suas combinações. Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B é selecionado de ou compreende um copolímero de qualquer um dos polímeros anteriormente mencionados. Em algumas modalidades, um de A e B é selecionado de ou compreende um polímero biodegradável como aqui descrito. Em outras modalidades, ambos A e B são selecionados de ou compreende um polímero biodegradável como aqui descrito.
[00192] Em algumas modalidades, o polímero biodegradável formando pelo menos uma parte de A e/ou B pode ser selecionado de ou compreender um poliéster. Nesse caso, as unidades monoméricas que são polimerizadas para formar o poliéster, tipicamente um diácido e um diol, cada será acoplada via de uma porção de éster biodegradável.
[00193] Em algumas modalidades, o polímero biodegradável formando pelo menos uma parte de A e/ou B pode ser selecionado de ou compreender um poliuretano. Nesse caso, as unidades monoméricas que são polimerizadas para formar o poliuretano, tipicamente um diisocianato e diol, será cada acoplada via uma porção de uretano biodegradável.
[00194] Em algumas modalidades, o polímero biodegradável formando pelo menos uma parte de A e/ou B pode ser selecionado de ou compreender um copolímero de poliuretano e poliéster. Nesse caso, o polímero biodegradável de A e/ou B podem ser um poli(uretano-éster) ou um poli(éster-uretano) formado pela polimerização de um diisocianato com um macromonômero ou macrômero de poliéster. 0 macrômero de poliéster irá ser formado de unidades monoméricas que são acopladas via uma porção biodegradável (como discutido acima), e a polimerização do mesmo com o diisocianato irá dar origem ao poli (uretano- éster) tendo unidades monoméricas que são todos acopladas via uma porção de éster ou uretano biodegradável. 0 polímero biodegradável de A e/ou B podem também ser um poli (éster-uretano) formado pela polimerização de um monômero ou macromonômero de éster com um monômero ou macromonômero de poliuretano. Nesse caso, o macrômero de poliuretano será formado de unidades monoméricas que são acopladas via uma porção biodegradável (como discutido acima), e a polimerização do mesmo com o monômero ou macromonômero de éster irá dar origem ao poli(éster-uretano) tendo unidades monoméricas que estão acopladas via uma porção de éster ou uretano biodegradável.
[00195] Em algumas modalidades, A e B podem ser selecionados de ou compreender um copolímero de poliéter e poliuretano. Nesse caso, o polímero biodegradável de A e/ou B pode ser um poli(éter-uretano) ou um poli(éter-uretano) , formado pela polimerização de um diisocianato com um macrômero ou macromonômero de poliéter. 0 macrômero de poliéter irá ser formado de unidades monoméricas que são acopladas a porções de éter oxigênio e a polimerização do mesmo com o diisocianato irá dar origem ao poli (uretano- éter) tendo unidades monoméricas que são todas acopladas via uma porção de uretano ou éter. 0 polímero biodegradável de A e/ou B pode também ser um poli (éter-uretano) formado pela polimerização de um monômero ou macromonômero contendo éter com um monômero ou macromonômero de poliuretano. Nesse caso, o macrômero de poliuretano será formado de unidades monoméricas que são acopladas via uma porção de uretano biodegradável (como discutido acima), e a polimerização do mesmo com o monômero ou macromonômero de éter irá dar origem a poli(éter-uretano).
[00196] Em modalidades da invenção, a porção de fórmula geral (II) pode em conjunto com um co-monômero adequado formar uma unidade repetida de um poliéster ou poliuretano como ilustrado abaixo na fórmula geral (Ilg) e (Ilh), respectivamente:
Figure img0037
em que R, X, Ar, D e n são como aqui definidos e X1 é um grupo alquila, arila ou alquilarila opcionalmente substituída, em que para cada unidade repetida do poliéster cada R, X, Ar, D, n e X1 podem ser iguais ou diferentes, sujeitos as condições aqui definidas;
Figure img0038
em que R, X, Ar, D e n são como aqui definidos e X1 é um grupo alquila, arila ou alquilarila opcionalmente substituída, em que para cada unidade repetida do poliuretano cada R, X, Ar, D, n e X1 pode ser o mesmo ou diferente, sujeitos as condições aqui definidas.
[00197] Os conjugados de NSAID-polímero da invenção podem ser vantajosamente alterados para incorporar outros monômeros ou componentes para fornecer propriedades de polímero adequadas para adequar um aplicativo específico (por exemplo, flexibilidade, resistência estrutural, taxa de liberação de fármacos). As propriedades físicas do material podem ser alteradas através da alteração da composição da cadeia do polímero, por exemplo, como representado por A e B nas fórmulas aqui descritas.
[00198] Em um aspecto da invenção, os conjugados de NSAID-polímero como aqui descritos podem inclui um componente que aumenta a hidrofilicidade do conjugado. Carácter hidrofílico pode ser conferido ao conjugado de NSAID-polímero através da inclusão de um grupo hidrofílico. A incorporação de um grupo hidrofílico no conjugado pode exercer uma influência sobre a liberação do fármaco conjugado. Em algumas modalidades, a presença de um grupo hidrofílico pode promover a liberação de um fármaco conjugado.
[00199] O grupo hidrofílico pode ser fornecido por ou derivado de um composto que compreende pelo menos um grupo contendo hidrogênio ativo. A incorporação do grupo contendo hidrogênio-ativo no conjugado pode dar origem a uma porção hidrófila contendo pelo menos um grupo de hidrogênio-ativo.
[00200] Como aqui utilizado, o termo "grupo contendo hidrogênio ativo" refere-se a um grupo compreendendo um ou mais átomos de hidrogênio que são capazes de participar de interações de ligações de hidrogênio. Grupos que contêm átomos de hidrogênio ativo incluem, por exemplo, hidroxi, amina e ácido carboxílico. Compostos que contêm um grupo de hidrogênio ativo podem compreender um único grupo de hidrogênio ativo, eles podem ser compreender uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo. Por exemplo, um grupo hidrofílico derivado de um macromonômero pode compreender uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo.
[00201] Em algumas modalidades, grupos hidrofílicos presentes no conjugado de NSAID-polímero compreendem uma porção que compreende pelo menos um grupo de hidrogênio ativo, em que o grupo de hidrogênio ativo é selecionado do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[00202] Grupos hidrofílicos podem aumentar a hidrofilicidade dos conjugados de NSAID-polímero da invenção, por exemplo, através da promoção de interações de ligações de hidrogênio com um ambiente aquoso. Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B compreendendo um grupo hidrofílico, os conjugados de acordo com a invenção podem vantajosamente ajudar a promover a liberação eficiente do fármaco. A cadeia do polímero no conjugado pode exibir caráter hidrofílico.
[00203] Por "hidrofílico" entende-se que um segmento, substância, componente ou grupo como aqui descritos tem uma afinidade com a água, ou contêm grupos que atraiam água para sua estrutura. Um hidrofílico, substância, componente ou grupo hidrofílico geralmente são solúveis em água ou miscíveis em água. Solubilidade pode ser determinada por referência a textos tais como a Farmacopeia Internacional, Quarta edição, 2006. Um segmento, substância, componente ou grupo hidrofílico pode possuir uma solubilidade de 1 grama (g) do sólido em até 30 mililitros (ml) de solução aquosa solvente (água) a 20°C.
[00204] Quando presente, o grupo hidrofílico pode constituir, pelo menos, cerca de 1% em mol, pelo menos cerca de 5% em mol, pelo menos cerca de 10% mol, pelo menos cerca de 15% em mol, ou pelo menos 25% em mol do conjugado de NSAID-polímero. 0 % em mol de grupos hidrofílicos presentes no conjugado de NSAID-polímero pode ser determinado com base no número total de moles de unidades monoméricas utilizadas para formar o conjugado.
[00205] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero compreendendo uma porção de fórmula (II) , (lia), (Ilb), (IIc), (Ild), (lie) ou (Ilf) , como uma parte da cadeia de polímero, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico. Em algumas modalidades o grupo hidrofílico compreende uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo.
[00206] Quando presente, o grupo hidrofílico pode ser incorporado no conjugado (i) como parte da cadeia de polímero do conjugado (ii) em um grupo pendente que está ligado covalentemente a e pendente da cadeia de polímero, ou (iii) suas combinações.
[00207] O grupo hidrofílico é geralmente uma porção hidrofílica e pode compreender ou ser derivado de um composto de baixo peso molecular hidrofílico, um monômero hidrofílico, oligômero hidrofílico ou um polímero hidrofílico.
[00208] Como é usado em relação a uma molécula ou um composto como aqui descrito, o termo "baixo peso molecular" designa um peso molecular selecionado do grupo que consiste em não mais do que cerca de 300 Daltons (Da) , não mais do que cerca de 200 Daltons (Da) e não mais do que cerca de 100 Daltons (Da).
[00209] Em conjugados de NSAID-polímero de fórmulas (II), (Ila), (lib), (lie), (Ild), (lie) e (Ilf) pelo menos um de A e B pode compreender um grupo hidrofílico. Em conjugados de NSAID-polímero de fórmulas (Ilg) ou (Ilh), X1 pode compreender um grupo hidrofílico. 0 grupo hidrofílico pode estar presente em X1, A e/ou B em combinação com um outro polímero, por exemplo, um polímero biodegradável. Polímeros biodegradáveis incluem poliuretanos, poliésteres, poli(éster-uretanos) e poli(uretano-ésteres) como aqui descritos.
[00210] Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B compreende pelo menos um grupo hidrofílico incorporado no conjugado, como parte da cadeia de polímero.
[00211] Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B compreende pelo menos um grupo pendente compreendendo um grupo hidrofílico, em que o grupo pendente está covalentemente ligado a e pendente da cadeia de polímero. Em tais modalidades, o conjugado de NSAID-polímero contém pelo menos um grupo hidrofílico pendente e porções pendentes de fármaco ligadas à cadeia de polímero. 0 grupo hidrofílico pode formar a totalidade, ou uma porção do grupo pendente. Geralmente, o grupo pendente que compreende o grupo hidrofílico também não compreenderia o fármaco NSAID.
[00212] Em algumas modalidades, A e/ou B podem compreender uma combinação de grupos hidrofílicos incorporados na intra-cadeia e pendente.
[00213] Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico é derivado de, ou compreende, pelo menos um selecionado de um grupo que consiste de poli(etileno-glicol), poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2- ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc) , um oligômero de aminoácido, diois de baixo peso molecular (por exemplo, diois C2-C4, tais como etileno glicol, propano glicol, propileno glicol, butano diol etc), triois de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol, sorbitol, etc) , aminoácidos (lisina, ácido glutâmico, etc) , ácido lático, ácido glicólico, hidroxi ácidos (por exemplo, ácido hidroxibutírico, etc), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou combinações destes, ou copolímeros destes. Em uma forma particular, o grupo hidrofílico compreende poli(etileno glicol).
[00214] Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico compreende um oligômero ou polímero hidrofílico. Os oligômeros podem conter de 2 a 5 unidades monoméricas, enquanto que os polímeros contêm geralmente mais do que 5 unidades monoméricas.
[00215] Os polímeros hidrofílicos presentes no grupo hidrofílico pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 15.000, preferivelmente na faixa de cerca de 200 a cerca de 10.000. Em uma modalidade preferida, os conjugados de NSAID-polímero da invenção podem compreender um grupo hidrofílico que compreende poli(etileno glicol). 0 poli(etileno glicol) tem de preferência um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 3.000.
[00216] Em uma forma, o grupo hidrofílico pode incluir um polímero ou oligômero hidrofílico derivado de um ou mais monômeros que compreendem um grupo de hidrogênio ativo. 0 oligômero ou polímero pode compreender uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo, em que os grupos de hidrogênio ativo são selecionados do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[00217] Uma pessoa versada na técnica iria entender que um monômero contendo hidrogênio ativo é capaz de polimerizar com um ou mais co-monômeros de funcionalidade compatíveis para formar um oligômero ou polímero hidrofílico. Um monômero contendo hidrogênio ativo pode compreender um grupo com hidrogênio ativo selecionado do grupo que consiste de hidroxi, amina, ácido carboxílico, e suas combinações.
[00218] Em algumas modalidades, o monômero contendo hidrogênio ativo é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de diois de baixo peso molecular (por exemplo, diois C2-C4, tal como etileno glicol, propano glicol, propileno glicol, propileno glicol, butano diol, etc), triois de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc) , polióis de baixos pesos moleculares (por exemplo álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol, sorbitol, etc), amino álcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc) , aminoácidos (lisina, ácido glutâmico, etc), ácido lático, ácido glicólico, hidroxi ácidos (por exemplo, ácido hidroxibutírico, etc), 1,5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou suas combinações. 0 polímero ou oligômero hidrofílico pode ser um homopolímero formado a partir de um único tipo de monômero ou pode ser um copolímero formado a partir de uma combinação de dois ou mais tipos diferentes de tais monômeros.
[00219] Em algumas modalidades o grupo hidrofílico é derivado de monômero que pode ser um macromonômero que compreende uma porção oligomérica ou polimérica selecionada do grupo que consiste de poli(etileno glicol), poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2- ona) (PDOO), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc) , poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc), um oligômero de aminoácido, ou combinação de, ou um copolímero de, tais porções poliméricas ou oligoméricas. Por exemplo, um macromonômero pode compreender uma combinação de poli(etileno glicol) e PLGA.
[00220] Macromonômeros que compreendem uma porção oligomérica ou polimérica podem compreender uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo. Porções oligoméricas ou poliméricas presentes em um macromonômero podem ou não ser biodegradáveis.
[00221] A incorporação de grupos hidrofílicos que compreendem oligômeros ou polímeros, tais como ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), e polímeros de aminoácidos (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc) e oligômeros de aminoácidos na cadeia do polímero de conjugados de NSAID-polímero da invenção pode ser vantajosa uma vez que tais oligômeros e polímeros também são formados de unidades monoméricas acopladas via porções biodegradáveis, tais como porções de éster e amida. Como resultado, um conjugado de NSAID-polímero totalmente biodegradável pode ser produzido. Tais conjugados totalmente biodegradáveis podem ser particularmente adequados para utilização em implantes.
[00222] PLGA empregado na invenção pode compreender ácido lático e ácido glicólico em diferentes proporções. A proporção de ácido lático para ácido glicólico pode estar na faixa de 10:90 a 90:10. Em geral, as quantidades relativas mais altas de ácido glicólico para ácido lático no polímero de PLGA fornecem um grupo hidrofílico de hidrofilicidade aumentada.
[00223] Alguém versada na técnica apreciará que os grupos hidrofílicos que compreendem polímeros tais como poli(etileno glicol) podem não ser biodegradáveis como unidades monoméricas (ou seja, diol), o poli(etileno glicol) são acoplados via porções de éter que não são biodegradáveis. No entanto, tais grupos são geralmente biocompatíveis.
[00224] Em algumas modalidades A e B, independentemente, compreendem um polímero selecionado a partir do grupo que consiste em poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano- ésteres) e poli (éster-uretanos) . 0 componente éter ou éster do poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli (uretano-ésteres) e poli(éster-uretanos) pode representar um grupo hidrofílico.
[00225] Em algumas modalidades o componente de éter compreende pelo menos um selecionado de um grupo que consiste de poli(etileno glicol) (PEG) e poli(glicerol acetato) . 0 componente de éter pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 15.000, de preferência de cerca de 200 até cerca de 1.000, mais preferivelmente de 200 a cerca de 3.000.
[00226] Em algumas modalidades o componente de éster compreende poli(láctico-co-glicólico) (PLGA). 0 componente de éster pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 15000, preferivelmente de cerca de 500 a cerca de 5000. PLGA empregado na invenção pode compreender ácido lático e ácido glicólico em diferentes proporções. A proporção de ácido láctico para ácido glicólico pode estar na faixa de 10:90 a 90:10. Em geral, as quantidades relativas mais altas de ácido glicólico para ácido lático no polímero de PLGA irá fornecer um polímero mais hidrofílico.
[00227] Em algumas modalidades o componente de poli (éster-éter) compreende pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO). 0 componente de poli(éster-éter) pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 15000, preferivelmente de cerca de 500 a cerca de 5000.
[00228] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- polímero da invenção compreende uma cadeia de polímero biodegradável que compreende um polímero de poliuretano formado com um poliisocianato e, opcionalmente, um ou mais monômeros que compreendem uma pluralidade de grupos de hidrogênio ativo escolhidos de hidroxi, amina e ácido carboxílico.
[00229] Em algumas modalidades A e B compreendem, independentemente, um polímero biodegradável selecionado do grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli (uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) e poli(éster-uretanos). 0 componente éter ou éster do poli (uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) e poli (éster-uretanos) pode representar um grupo hidrofílico.
[00230] Como discutido acima, os conjugados de NSAID- polímero da invenção compreendem um Ácido alcanóico substituído de NSAID conjugado a uma cadeia de polímero. A porção do fármaco NSAID conjugado é representado pelo grupo "D" nas fórmulas aqui descrita. A porção do fármaco representado por D pode ser um análogo de NSAID administrável.
[00231] Em algumas modalidades D é o resíduo ácido de ácido alcanóico substituído de NSAID de fórmula (III):
Figure img0039
onde: E representa um sistema de anel opcionalmente substituído; J é selecionado do grupo constituído de uma ligação ou um grupo funcional; R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação e um alifático opcionalmente substituído.
[00232] O "resíduo ácido de um ácido alcanóico substituído de NSAID" é uma referência ao resíduo de fármaco formado após a conjugação do NSAID via um grupo funcional de ácido carboxílico livre para o grupo Ar. Conjugação do NSAID à cadeia do polímero ocorre via uma ligação de éster de arila. Desse modo, o resíduo ácido é derivado da molécula de NSAID após conjugação.
[00233] Na fórmula (III) , a porção "E" representa um sistema de anel opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, E é selecionado do grupo que consiste de um sistema de anel alicíclico opcionalmente substituído (que pode ser um anel carbocíclico não aromático ou heterocíclico não aromático) e um sistema de anel de arila opcionalmente substituída (a qual pode ser arila carbocíclica ou arila heterocíclica). Os sistemas de anel adequados podem conter de 5 a 16 membros no anel, de 5 a 12 membros no anel, ou de 5 a 6 membros no anel.
[00234] Na fórmula (III), a porção "J" é selecionada do grupo consistindo de uma ligação ou um grupo funcional. Quando J é uma ligação, é, adequadamente, uma ligação covalente simples. Quando J é um grupo funcional, é preferível que J seja um grupo funcional éster (-O(CO)-).
[00235] Na fórmula (III), R4 e R5 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo de uma ligação e alifático opcionalmente substituído.
[00236] Em algumas modalidades, R4 é alifático opcionalmente substituído. Alifático pode ser Ci a C3 linear ou ramificado, hidrocarbila (preferivelmente Ci a C2) (por exemplo, metileno ou etileno hidrocarbila). Os substituintes opcionais adequados podem incluir alquila Ci a C3 linear ou ramificada, de preferência alquila C3 (metila).
[00237] Em algumas modalidades, R5 é uma porção alifática opcionalmente substituída. Alifático pode ser C3 a C3 linear ou ramificado, hidrocarbila (preferivelmente C3 a C2) (por exemplo, metileno ou etileno hidrocarbila). Os substituintes opcionais adequados podem incluir alquila Ci a C3 linear ou ramificada, de preferência alquila Ci (metila). Os substituintes opcionais adequados podem incluir alquila Ci a C3 linear ou ramificada, de preferência alquila C3 (metila).
[00238] Em algumas modalidades, R5 é uma ligação.
[00239] Um Ácido alcanóico substituído de NSAID conjugado a um conjugado de NSAID-polímero da invenção pode ser administrável a partir do conjugado. Uma vantagem da conjugação do fármaco através de um grupo de ácido carboxílico livre no fármaco significa que o fármaco pode ser administrado, ou pode ser administrado, na sua forma de ácido livre.
[00240] Por fármaco sendo "administrável" entende-se que ele é capaz de ser administrado ou clivado a partir do grupo éster de arila como definido nas fórmulas aqui descritas. Ao ser administrado, o fármaco é bioativo ou será convertido in vivo ou in vitropara uma forma bioativa (por exemplo, como no caso de um pró-fármaco) . A administração do fármaco a partir do conjugado vai permitir que ele seja entregue no local desejado para exercer um efeito terapêutico.
[00241] Para que o fármaco seja administrado, a ligação covalente entre D e o átomo de oxigênio no grupo éster de arila (por exemplo, grupo R2-0- ou -Ar-O-) terá de ser clivado. A clivagem da ligação covalente entre D e o átomo de oxigênio pode ser promovida hidroliticamente (isto é, a clivagem hidrolítica) e pode ocorrer na presença de água e de um ácido ou uma base. Em algumas modalidades a clivagem pode ocorrer na presença de uma ou mais enzimas hidrolíticas ou outros compostos biológicos que catalisam endógenos ou, pelo menos, auxiliar no processo de clivagem. Clivagem hidrolítica da ligação de éster produz um ácido carboxílico e um álcool. À medida que o fármaco conjugado é um Ácido alcanóico substituído de NSAID, a clivagem da ligação de éster libera o fármaco na sua forma de ácido livre, enquanto um grupo funcional de álcool (hidroxi) é gerado no átomo de oxigênio ligado ao grupo R2 ou ao grupo Ar.
[00242] É preferível que a porção do fármaco (D) seja administrada a partir do conjugado de NSAID-polímero a uma taxa que é pelo menos igual ou mais rápida do que a taxa de divagem das porções biodegradáveis que fazem parte da cadeia de polímero. Isto é, o grupo de éster de arila ou heteroarila ligando D à cadeia do polímero deve ser lábil ou mais lábil do que as porções biodegradáveis que fazem parte da cadeia de polímero. Por conseguinte, a administração do fármaco a partir do conjugado de NSAID- polímero como resultado da clivagem ou hidrólise da ligação de éster de arila ou éster de heteroarila ocorre a uma taxa que é pelo menos igual a ou mais rápida do que a taxa de erosão das porções biodegradáveis na cadeia de polímero. Em modalidades específicas, é preferível que a porção de fármaco NSAID substituído (D) seja administrada a uma taxa que é mais rápida do que a taxa de degradação ou erosão das porções biodegradáveis que fazem parte da cadeia de polímero.
[00243] Em modalidades da invenção, os NSAIDs são administrados de modo que eles não compreendam um resíduo derivado da cadeia de polímero ou grupo de ligação de éster (isto é R2-0 OUAr-O). Por isto entende-se que os fármacos são administrados na sua forma substancialmente original (isto é, antes de serem conjugados) e são essencialmente livres de, por exemplo, fragmentos de oligômero ou polímero derivado da cadeia do polímero. Por exemplo, quando Y forma parte de uma porção de éster, é preferível que a porção de éster seja menos lábil do que a ligação de éster arila conjugando a porção de fármaco (D) à cadeia de polímero. Desse modo, o fármaco conjugado pode ser administrado a partir do conjugado de polímero na sua forma ativa e livre de fragmentos derivados da cadeia de polímero.
[00244] Em algumas modalidades, D é o resíduo ácido de um NSAID substituído tendo uma estrutura de fórmula (IlIa):
Figure img0040
onde: G, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo de um átomo de carbono e um heteroátomo; representa uma ligação opcional; R6 é um grupo substituinte; p representa o número de grupos substituintes e é um número inteiro na faixa de 0 a 5; m é 0 ou 1; e R4, R5 e J são como definidos na fórmula (III) .
[00245] Em algumas modalidades da fórmula (Ilia) R4 é um grupo hidrocarbila Ci-C2 opcionalmente substituído, e J Tais compostos podem fórmula (Illb) ou (IIIC):
Figure img0041
onde: G, R6, p e m são como definidos aqui.
[00246] Uma pessoa versada seria capaz de determinar a estrutura química de uma variedade de Ácido alcanoico substituído de NSAIDs. Exemplos de NSAIDs alcanóicos substituídos que podem ser entregues pelos conjugados de NSAID-polímero da invenção são mostrados na Tabela 1.
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
[00247] Ácido alcanoico substituído de NSAIDs tais como aqueles listados na Tabela 1 podem ser derivados de ácido acético ou ácido propiônico. A presente invenção é geralmente aplicável à classe de ácido alcanóico substituído de NSAID, devido à similaridade estrutural dos compostos do fármaco no grupo de ácido alcanóico que conjuga a fármaco à ligação de éster arila. 0 desempenho dos conjugados de NSAID-polímero da invenção em termos de liberação do fármaco é, por conseguinte, aplicável em toda a faixa de fármacos nessa classe.
[00248] Em algumas formas de um conjugado de NSAID- polímero da invenção como aqui definido, D é o resíduo ácido de um ácido alcanóico de NSAIDselecionado do grupo consistindo de aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carprofeno, diclofenaco, ácido enfenâmico, etodolaco, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, bendazac, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, butibufeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolaco, isoxepac, cetoprofeno, licofelona, lonazolac, loxoprofeno, lumiracoxibe, ácido metiazínico, mofezolac, naproxeno, oxaprozin, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, sulindac, suprofeno, ácido tiaprofênico, tolmetina, bermoprofeno, ácido buclóxico, isoxepac, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalisalicílco, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5- bromosalicílico, cincofeno, diacereína, dipirocetil, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolac, zomepirac, actarit, clonixina, salicilamida, ácido 0- acético, diflunisal, ácido gentísico e salsalato.
[00249] Em modalidades particulares, D é o resíduo ácido de um NSAID de ácido alcanóico selecionado do grupo que consiste em diclofenaco, cetorolaco e indometacina.
[00250] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um conjugado de polímero-fármaco que compreende como parte da sua cadeia do polímero uma porção de fórmula geral (II):
Figure img0047
Onde: A e B, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados a porção de -Y-R(X-(Ar)n-0-D)-Y- como mostrada na fórmula (II) via uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; Y em cada ocorrência é -0-; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; n é um número inteiro selecionado de 0 e 1; D é um fármaco liberável da fórmula geral (Illd):
Figure img0048
onde representa onde o fármaco está ligado ao grupo -Ar-O- , com a condição de que quando R é alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R é arila opcionalmente substituída, então, n é 0 ou 1.
[00251] Em algumas modalidades, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico.
[00252] A presente invenção também diz respeito a um conjugado de NSAID-polímero obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero com pelo menos um monômero que compreende funcionalidade química compatível.
[00253] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um conjugado de NSAID-polímero compreende a etapa de polimerização de um conjugado de NSAID-monômero com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00254] A presente invenção também diz respeito a um conjugado de NSAID-monômero para a preparação de um conjugado NSAID-polímero como aqui descrito.
[00255] Em modalidades da invenção, o conjugado de NSAID-monômero tem uma estrutura de fórmula (IV):
Figure img0049
onde: Y1 e Y2 representam cada, independentemente, um grupo funcional reativo terminal, ou Y1 e Y2 em conjunto formam parte de um grupo funcional cíclico capaz de abrir o anel ; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição então quando R compreende a arila opcionalmente substituída, então n é 1, e quando R compreende a arila opcionalmente substituída, em seguida, n é 0 ou 1.
[00256] De acordo com um aspecto, a presente invenção também fornece um conjugado de NSAID-polímero obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) :
Figure img0050
onde : Y1 e Y2 representam cada, independentemente, um grupo funcional reativo terminal, ou Y1 e Y2 em conjunto formam parte de um grupo funcional cíclico capaz de abrir o anel ; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição então quando R compreende a arila opcionalmente substituída, então n é 1, e quando R compreende a arila opcionalmente substituída, em seguida, n é 0 ou 1. com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00257] De acordo com outro aspecto, a presente invenção também fornece um método para a preparação de um conjugado de NSAID-polímero que compreende a etapa de polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) :
Figure img0051
onde: Y1 e Y2 representam cada, independentemente, um grupo funcional reativo terminal, ou Y1 e Y2 em conjunto com R formam parte de um grupo funcional cíclico capaz de abrir o anel; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição então quando R compreende a arila opcionalmente substituída, então n é 1, e quando R compreende a arila opcionalmente substituída, em seguida, n é 0 ou 1. com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00258] No conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), os grupos R, X, Ar e D podem ser selecionados de qualquer um dos grupos aqui descritos, sob as condições aqui definidas.
[00259] O resíduo ácido do fármaco é conjugado com um monômero via um grupo de ligação de éster de arila. Exemplos de grupos de éster de arila (ou seja, grupos de R2-O-D OU Ar-O-D) ou são discutidos aqui.
[00260] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), R compreende um alifático opcionalmente substituído e n é 1, de tal modo que o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) tem uma estrutura de fórmula (IVa):
Figure img0052
onde: Y1 e Y2 representam cada, independentemente, um grupo funcional reativo terminal, ou Y1 e Y2 em conjunto com R formam parte de um grupo funcional cíclico capaz de abrir o anel; substituído; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; e D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID.
[00261] Em algumas formas de um conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IVa) Ar compreende de 5 a 12 membros no anel. Em algumas formas, Ar é uma arila C5-Ci2 opcionalmente substituída (de preferência fenila opcionalmente substituída).
[00262] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IVa) o grupo -X-Ar-0- é OC (O) C5.i2arila-O- .
[00263] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IVa) é de fórmula (IVb):
Figure img0053
[00264] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IV) é de fórmula (IVc):
Figure img0054
[00265] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), R compreende uma arila opcionalmente substituída tal que o conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IV) possui uma estrutura de fórmula (IVd):
Figure img0055
onde: Y1 e Y2 representam cada, independentemente, um grupo funcional reativo terminal, ou Y1 e Y2 em conjunto com R formam parte de um grupo funcional cíclico capaz de abrir o anel; R2 compreende um alifático opcionalmente substituído; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é arila opcionalmente substituída; e D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um ácido alcanóico substituído de NSAID n é um número inteiro selecionado de 0 e 1, com a condição de que quando n é 0, então X é uma ligação.
[00266] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IVd), n é 0. Em tais modalidades X é preferivelmente uma ligação de tal modo que o grupo -O- D está ligado diretamente a R2 como ilustrado na fórmula (IVe):
Figure img0056
onde Y1, Y2, R2 e são como definidos na fórmula (IVd).
[00267] Em outras modalidades de uma porção de fórmula (IVd), n é 1. Em tais modalidades, o grupo -O-D está ligado ao Ar como ilustrado na fórmula (IVf):
Figure img0057
onde Y1, Y2, R2 e são como definidos na fórmula (IVd).
[00268] Na fórmula (IVd), (IVe) e (IVF), R2 compreende uma arila opcionalmente substituída.
[00269] Em modalidades particulares, o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IVd) é de fórmula(IVg):
Figure img0058
[00270] Os grupos "Y1" e "Y2" em conjugados de NSAID- monômero da invenção podem cada independentemente representar um grupo funcional reativo terminal.
[00271] Em algumas modalidades, Y1 e Y2 são independentemente selecionados do grupo que consiste hidroxi, isocianato, anidrido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico e amina.
[00272] Em algumas modalidades, Y1 e Y2 são cada hidroxi. Nesse caso, o conjugado de NSAID-monômero da fórmula (IV) será um diol tendo uma estrutura de fórmula (IVh):
Figure img0059
onde: R, X, Ar, D e n são como aqui definidos, sob as condições aqui definidas.
[00273] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IVh) pode ter uma estrutura como mostrada nas figuras a seguir:
Figure img0060
onde Rx e RY são cada selecionado independentemente de alifático opcionalmente substituído.
[00274] Algumas modalidades específicas de conjugados de NSAID-monômero da invenção são mostradas abaixo:
Figure img0061
Figure img0062
[00275] Técnicas, equipamento e reagentes bem conhecidos na arte podem ser vantajosamente utilizados para preparar os conjugados de NSAID-monômero de acordo com a invenção. Por exemplo, conjugados de NSAID-monômero da fórmula (IV) podem ser sintetizados utilizando estratégias de grupo de proteção conhecidas por aqueles versados na técnica relevante.
[00276] Exemplos de estratégias gerais para sintetizar conjugados de NSAID-monômero de fórmula (IV), que utilizam estratégias de grupo de proteção, são representadas no Esquema 1 abaixo:
Figure img0063
Esquema 1: Estratégias para sintetizar conjugados de NSAID- monômero de fórmula (IV).
[00277] Conjugados de NSAID-monômero de diol de fórmula (IVh) com vários grupos "R" podem ser preparados por conjugação de um NSAID substituído a uma molécula precursora polifuncional contendo pelo menos dois grupos hidroxi. Exemplos de algumas moléculas precursoras úteis para formar conjugados de NSAID-monômero são mostrados abaixo:
Figure img0064
[00278] Uma pessoa versada na técnica iria entender também que outros tipos de moléculas precursoras polifuncionais, em adição aos precursores de polihidroxi mostrados acima, podem ser utilizados para formar os conjugados de NSAID-monômero. Por exemplo, moléculas precursoras de ácido policarboxílico, poliamina, aminoácido, hidroxiamino ou hidroxiácido (onde um ou mais dos grupos hidroxi nos compostos de polihidroxi mostrados acima são substituídos por um grupo amino ou grupo de ácido carboxílico) podem ser utilizadas para preparar conjugados de NSAID-monômero da invenção. Como exemplo, algumas moléculas precursoras de ácido policarboxílico são como se seguem:
Figure img0065
[00279] Outras moléculas precursoras polifuncionais que podem ser utilizadas para preparar conjugados de NSAID- monômero da invenção incluem serina e ácido dihidroxi isobutírico.
[00280] Moléculas de ácido policarboxílico, poliamino, aminoácidos, precursor de hidroxiamino de hidroxiácido podem ser utilizadas para preparar conjugados de NSAID- monômero de ácido dicarboxílico, conjugados de NSAID- monômero de diamino, conjugados de NSAID-monômero de aminoácidos, conjugados de NSAID-monômero de aminoálcool, ou conjugados de NSAID-monômero de hidroxiácido, em que conjugados de NSAID-monômero são capazes de reagir com um monômero apropriado compreendendo funcionalidade química compatível para formar conjugados de NSAID-polímero da invenção.
[00281] A expressão "pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível" aqui utilizado tipicamente refere-se a monômeros que compreendem um ou mais grupos químicos funcionais que são compatíveis com e capazes de sofrer reação com um conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IV) durante o processo de polimerização.
[00282] Conjugados de NSAID-monômero de fórmula (IV) podem homopolimerizar, ou copolimerizar com um ou mais co- monômeros. Assim, a expressão "pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível" refere-se à polimerização de um conjugado de NSAID-monômero com um monômero do mesmo tipo, ou com um ou mais tipos diferentes de co-monômeros, desde que o monômero possua funcionalidade química compatível.
[00283] Homopolimerização pode ocorrer quando um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) contém pelo menos dois grupos funcionais reativos terminais diferentes. Por exemplo, quando Y1 na fórmula (IV) é um grupo hidroxi e Y2 um grupo funcional de ácido carboxílico. Polimerização do conjugado de NSAID-monômero de hidroxiácido via condensação dos grupos funcionais de hidróxi e ácido carboxílico e, por conseguinte, forma um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero com ligações de éster. Um conjugado de NSAID-polímero que compreende uma cadeia de polímero com ligações de uretano pode ser similarmente formado pela homopolimerização de um conjugado de NSAID-monômero compreendendo um grupo funcional hidroxi e um grupo funcional isocianato.
[00284] Homopolimerização com um NSAID-monômero de com anel aberto de fórmula (IV) pode também ocorrer após o início adequado da reação de polimerização.
[00285] Copolimerização pode ocorrer quando um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) contém dois grupos funcionais reativos terminais que são do mesmo tipo, por exemplo, em que Y1 e Y2 na fórmula (IV) são cada hidroxi. Tais conjugados de NSAID-monômero polimeriza com pelo menos um co-monômero compreendendo grupos funcionais químicos compatíveis capazes de reagir com Y1 e Y2, de modo a formar um conjugado de NSAID-polímero compreendendo uma estrutura de polímero, isto é, um copolímero.
[00286] Copolimerização pode ainda ocorrer quando um NSAID-monômero de fórmula (IV) é submetido à polimerização com abertura do anel na presença de um co-monômero adequado para formar um conjugado NSAID-polímero compreendendo uma cadeia de polímero, isto é, um copolímero. Nesse caso, o co-monômero pode ou não ser um monômero com abertura de anel. Co-monômeros com abertura do anel geralmente são co- monômeros cíclicos. 0 co-monômero com abertura de anel pode compreender, pelo menos, um composto cíclico selecionado do grupo consistindo de lactídeo, glicolídeo e caprolactona.
[00287] Em algumas modalidades, Y1 e Y2 em um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) representam grupos hidroxi terminais, tais como mostrados na fórmula (IVh). Aqueles versados na técnica irão observar que os grupos hidroxi reagem com uma variedade de grupos funcionais, tais como: funcionalidade de isocianato para formar ligações com uretano ou carbamato; funcionalidade de ácido carboxílico para produzir ligações com éster; funcionalidade de haleto de ácido carboxílico para produzir ligações com éster; funcionalidade de éster para produzir ligações com éster transesterifiçado; e funcionalidade de anidrido (incluindo grupos anidridos cíclicos) para produzir ligações com éster. A expressão "funcionalidade química compatível" pode, portanto, referir-se a funcionalidade ou grupos tais como grupos isocianato, ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico, éster, amina e anidrido (incluindo grupos anidridos cíclicos).
[00288] Por conseguinte, a expressão "pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível" aqui utilizada refere-se tipicamente a monômeros que compreendem um ou mais grupos funcionais químicos compatíveis selecionados isocianato, ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico, éster (incluindo grupos de éster cíclico ou lactona), anidrido (incluindo grupos anidridos cíclicos), carbonato (incluindo grupos carbonatos cíclicos), amida (incluindo amida cíclica e grupos de lactídeo) e os grupos amino, e suas combinações. Exemplos de tais monômeros podem ser selecionados a partir do grupo consistindo de um poliisocianato, um poliol, um poliácido, um haleto de poliácido, um poliéster, um polianidrido, um policarbonato, uma poliamida, uma poliamina, e suas combinações. Em modalidades da invenção, o monômero compreendendo funcionalidade compatível é selecionado do grupo consistindo de um diisocianato, um diácido, um haleto de diácido, um diéster (em particular, um divinil éster), e um dianidrido.
[00289] Por exemplo, a polimerização de fórmula (IV) em que ambos Y1 e Y2 são grupos hidroxi com um diisocianato produz um poliuretano. Tal um poliuretano irá tipicamente compreender 50% em mol de resíduo de diol e 50% em mol de resíduo de diisocianato. Onde cada monômero de diol de fórmula (IV) compreende uma porção de fármaco, o "carregamento" da porção do fármaco no conjugado de NSAID- polímero pode ser designado como 50%.
[00290] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de preparação de um conjugado de NSAID- polímero de acordo com qualquer uma das modalidades aqui, o método compreendendo a polimerização de um NSAID-monômero de fórmula:
Figure img0066
com monômero selecionado do grupo constituído de: haletos de poliácido, ácidos policarboxílicos, ésteres de ácido policarboxílico, anidridos policarboxílicos, poliaminas, poliisocianatos, ésteres cíclicos e carbonatos cíclicos.
[00291] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IVh) é polimerizado com pelo menos um monômero selecionado a partir do grupo que consiste de: haletos de diácido, ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácido dicarboxílico em particular divinil ésteres, anidridos dicarboxílicos, diisocianatos, em particular, diisocianato de hexametileno (HDI), diisocianatos à base de aminoácidos (tais como ésteres de diisocianato de lisina (por exemplo, etil éster de diisocianato de lisina (ELDI)) e divalina, diisocianato 1,3-propano diéster (DVDIP)), lactonas e carbonatos cíclicos.
[00292] Aqueles versados na técnica também reconhecerão que a polimerização de um diol de fórmula (IV) , (IVa) , (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (IVh) (em que Y e Y sao cada hidroxi) com um poliisocianato, ou poliácido ou poliéster também pode ocorrer na presença de um ou mais outros tipos de polióis, lactonas ou lactídeos (por exemplo, poliéster de polióis). Em algumas modalidades, um conjugado de NSAID-monômero diol, como aqui descrito, é polimerizado com um poliisocianato e pelo menos um co-monômero selecionado a partir do grupo consistindo de um poliácido, um poliéster e um poliol de poliéster. As estruturas de um ou mais outros tipos de polióis podem ou não compreender uma ou mais porções do fármaco. Os conjugados de NSAID-polímero assim formados podem ou não podem ter uma carga de fármaco de menos do que 50% em mol. Por exemplo, onde um NSAID-monômero diol é polimerizado na presença de uma quantidade equimolar de poliol de poliéster e 2 equivalentes molares de diisocianato, o poliuretano assim formado irá compreender tipicamente os resíduos dos três componentes na proporção de 1:1:2. Tais conjugados são contemplados pela presente invenção. Tais sistemas poliméricos pode fornecer um meio útil para modificar as propriedades físicas dos conjugados de polímero.
[00293] Ao formar os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção, a polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmulas aqui descritas e um monômero compreendendo funcionalidade química compatível pode ocorrer em um processo que resulta na incorporação de um grupo hidrofílico no conjugado de NSAID-polímero. A inclusão de um grupo hidrofílico pode ajudar a conferir caráter hidrofílico à estrutura de cadeia do polímero de conjugados de NSAID-polímero da invenção.
[00294] Em algumas modalidades, na preparação de conjugados de NSAID-polímero da invenção, a polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmulas aqui descritas e um monômero compreendendo funcionalidade química compatível ocorre na presença de um ou mais compostos hidrofílicos que são capazes de fornecer um grupo hidrofílico.
[00295] O composto hidrofílico pode ser um co-monômero hidrofílico que é capaz de reagir com pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de um conjugado de NSAID-monômero de fórmulas aqui descritas e um monômero compreendendo funcionalidade química compatível, para fornecer um grupo hidrofílico no conjugado de NSAID- polímero .
[00296] Em algumas modalidades, os co-monômeros utilizados no método para a preparação de conjugados de NSAID-polímero da invenção compreendem pelo menos um grupo com hidrogênio ativo.
[00297] Em algumas modalidades, a polimerização de um conjugado de NSAID-monômero, como aqui descrita, com um monômero que compreende funcionalidade compatível e um monômero que compreende pelo menos um grupo de hidrogênio ativo resulta na incorporação de um grupo hidrofílico na cadeia de polímero do conjugado de NSAID-polímero.
[00298] Em algumas modalidades, um conjugado de NSAID- monômero, como aqui descrito, é polimerizado com um monômero que compreende funcionalidade compatível e um macromonômero, em que a polimerização resulta na incorporação de um grupo hidrofílico derivado do macromonômero na cadeia do polímero do conjugado de NSAID- polímero. Macromonômeros capazes de fornecer grupos hidrofílicos são descritos aqui.
[00299] Em algumas modalidades, o macromonômero compreende uma pluralidade de grupos com hidrogênio ativo. Os grupos com hidrogênio ativo pode ser selecionado de grupos hidroxi, amina e ácido carboxílico, e suas combinações.
[00300] Grupos com hidrogênio ativo, bem como monômeros compreendendo grupos com hidrogênio ativo são aqui descritos. Tais monômeros irão geralmente conter pelo menos um grupo funcional capaz de reagir com pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de um conjugado NSAID- monômero de fórmula (IV) e o monômero compreendendo funcionalidade química compatível. Isto é, o monômero contendo o grupo com hidrogênio ativo é capaz de reagir com o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) e/ou o monômero compreendendo funcionalidade química compatível. 0 monômero contendo o grupo com hidrogênio ativo pode conter pelo menos dois grupos funcionais reativos.
[00301] Em algumas modalidades, os monômeros adaptados para fornecer grupos hidrofílicos (tais como os monômeros contendo o grupo com hidrogênio ativo) compreendem pelo menos um grupo funcional reativo selecionado do grupo que consiste em grupos hidroxi, isocianato, ácido carboxílico, haleto de ácido carboxílico, éster, anidrido (incluindo grupos anidrido cíclico), amida, amino e suas combinações, e são capazes de reagir com pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) e um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00302] Os monômeros utilizados para fornecer grupos hidrofílicos (por exemplo, um macromonômero) são geralmente pré-formados, em seguida, adicionados à mistura de monômeros usada para preparar o conjugado de NSAID- polímero .
[00303] Em algumas modalidades, um monômero capaz de fornecer um grupo hidrofílico (tal como um monômero contendo grupo com hidrogênio ativo) pode ser adicionado a uma mistura de monômeros compreendendo um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) (tal como um diol em que Y1 e Y sao cada hidroxi) e pelo menos um monômero (tal como um poliisocianato, poliácido ou poliol de poliéster) compreendendo funcionalidade química compatível. Em tais casos, é preferível que o monômero que fornece o grupo hidrofílico compreenda pelo menos dois grupos funcionais que sejam capazes de reagir com os grupos funcionais do monômero compreendendo funcionalidade química compatível para assim incorporar um grupo hidrofílico ao conjugado de NSAID-polímero como uma parte da cadeia do polímero.
[00304] Em um conjunto de modalidades, a reação entre um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) e um monômero compreendendo funcionalidade química compatível na presença de um monômero contendo grupo com hidrogênio ativo na incorporação de um grupo hidrofílico na cadeia de polímero.
[00305] O grupo hidrofílico pode ser incorporado na cadeia de polímero do conjugado NSAID polímero, ou pode ser incorporado em um grupo pendente ligado covalentemente à cadeia de polímero.
[00306] Em algumas modalidades os conjugados de NSAID- polímero da invenção podem ser formados polimerizando um monômero de conjugado de NSAID-monômero de fórmula geral (IV) (em que Y1 e Y2 são cada hidroxi) com um co-monômero que compreende uma unidade oligomérica ou polimérica hidrofílica e, pelo menos, dois grupos terminais compreendendo funcionalidade química compatível. Em tais casos, os grupos terminais do co-monômero são capazes de reagir com os grupos hidroxi no monômero de fórmula (IV) , resultando na incorporação da unidade polimérica ou oligomérica como um grupo hidrofílico na cadeia de polímero de o conjugado de NSAID-polímero.
[00307] Em um conjunto de modalidades, a unidade polimérica ou oligomérica do co-monômero compreende pelo menos um grupo com hidrogênio ativo e pode compreender uma pluralidade de grupos com hidrogênio ativo.
[00308] Em algumas modalidades de um conjugado de NSAID-polímero da invenção, a cadeia de polímero compreende um copolímero selecionado do grupo que consiste em poli (uretano-éteres), poli(éster-éteres), poli(uretano-ésteres) e poli(éster-uretanos). 0 componente éter ou éster do copolímero pode fornecer um grupo hidrofílico na cadeia do polímero.
[00309] Em algumas modalidades o componente éter pode ser introduzido na cadeia de polímero pela polimerização de um poliol de poliéter como um monômero contendo grupo com hidrogênio ativo (por exemplo, um macromonômero de PEG), com um conjugado de NSAID-monômero da invenção e pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00310] Em algumas modalidades o componente de éster pode ser introduzido na cadeia do polímero pela polimerização de um poliol de poliéster como um monômero contendo grupo com hidrogênio ativo, com um conjugado de NSAID-monômero da invenção e pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00311] Em algumas modalidades, um monômero capaz de fornecer um grupo hidrofílico (tal como um monômero contendo grupo de hidrogênio ativo) pode ser polimerizado in situdurante a síntese do conjugado de NSAID-polímero da invenção, resultando na subsequente incorporação de um grupo polimérico ou oligomérico hidrofílico na cadeia de polímero do conjugado.
[00312] Em algumas modalidades os conjugados de NSAID- polímero da invenção podem ser formados pela polimerização de uma mistura de monômeros que compreende um diol de fórmula (IVh), pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível, e pelo menos um co- monômero capaz de fornecer um grupo hidrofílico. 0 co- monômero pode ser um monômero contendo grupo de hidrogênio. 0 co-monômero geralmente compreenderá grupos reativos funcionais que são capazes de reagir com diol de fórmula (IVh) e/ou o monômero compreendendo funcionalidade química compatível. Desse modo, o co-monômero pode ser incorporado no conjugado de NSAID-polímero resultante para fornecer um grupo hidrofílico na cadeia de polímero do conjugado.
[00313] A presente invenção também fornece um método para a preparação de um conjugado de NSAID-polímero compreendendo como parte da sua cadeia de polímero uma porção de fórmula geral (II):
Figure img0067
onde: A e B, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados à porção YR (X-(Ar)n-0-D)-Y- como mostrado na fórmula (II) através de uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico; R compreende um alifático opcionalmente substituído ou uma arila opcionalmente substituída. Y em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste de -O-, -C(O)- e -NRa-, onde Ra é H ou alquila Ci-C4; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é um arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um Ácido alcanóico substituído de NSAID; e n é 0 ou 1, com a condição, então, quando R compreende alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
[00314] Dito processo compreendendo a etapa de polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV) :
Figure img0068
onde: Y1 e Y2representam cada independentemente um grupo funcional reativo, ou Y1 e Y2 em conjunto formam parte de um grupo cíclico capaz de abrir o anel; e R, X, Ar, D e n são como definidos acima; com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível.
[00315] Em uma modalidade, um conjugado de NSAID- polímero da invenção é obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVe), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (IVh) na presença de pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade química compatível selecionado do grupo que consiste de um poliisocianato, um poliol, um poliácido, um poliéster, um poli (éster-éter), um polianidrido, uma poliamina, e suas combinações.
[00316] Em uma modalidade, um conjugado de NSAID- polímero da invenção é obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVe), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (IVh) na presença de um poliisocianato e pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de um poliácido, um poliéster, um poliol de poliéster, um ácido hidroxi de poliéster e de um poliol de poliéter.
[00317] Em uma modalidade, um conjugado de NSAID- polímero da invenção é obtido pela polimerização de um conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (IVh) na presença de um poliisocianato e pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de um poliol de poliéster, um poliéster de hidroxiácido, e um poliol de poliéter.
[00318] A polimerização de um conjugado de NSAID- monômero de fórmula ((IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) , (IVf) , (IVg) ou (IVh) na presença de um poliisocianato, poliácido, poliéster, poliol de poliéster, ou poliol de poliéter poderá também ser realizada na presença de um ou mais tipos de hidroxiácido. Nesse exemplo, o hidroxiácido pode condensar para formar um macromonômero ligado ao éster terminado em hidroxiácido e/ou ácido carboxílico, o qual pode reagir com o poliisocianato, poliácido, poliéster, poliol de poliéster, poliol de poliéter ou um conjugado de fórmula geral (IV) , (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (HIV) e ser incorporado na cadeia do polímero. 0 hidroxiácido pode também ser capaz de reagir diretamente com o poliisocianato, poliácido, de poliéster, poliol de poliéster, poliol de poliéter ou um conjugado de NSAID- monômero de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg) ou (IVh).
[00319] Os poliisocianatos adequados que podem ser utilizados para preparar os conjugados de NSAID-polímero incluem poliisocianatos alifáticos, aromáticos e cicloalifáticos e combinações destes. Poliisocianatos específicos podem ser selecionados do grupo que consiste de diisocianato de m-fenileno, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 2,6-tolueno, diisocianato de 1,6-hexametileno, diisocianato de 1,4- hexametileno, diisocianato de 1,3-ciclohexano, diisocianato de 1,4-ciclohexano, diisocianato de hexahidro-tolueno e seus isômeros, diisocianato de isoforona, diisocianato de diciclo-hexilmetano, diisocianato de 1,5-naftileno, diisocianato de 4,4'-difenilmetano, diisocianato de 2,4'- difenilmetano, diisocianato de 4,4'-bifenileno, diisocianato de 3,3'-dimetoxi-4,4'-bifenileno, 3,3'- dimetil-4,4'-difenilpropano-diisocianato, 2,4,6-tolueno- triisocianato, 4,4'-dimetil-difenilmetano-2,2',5,5'- tetraisocianato, os poliisocianatos de polimetileno e polifenila, diisocianato de divalina 1,3-propano diéster, e ésteres de alquila de diisocianato de lisina (de preferência, éster de etila de diisocianato de lisina) e suas combinações. Os poli-isocianatos preferidos incluem 1,6-di-isocianato de hexametileno e éster de alquila de diisocianato de lisina (de preferência éster de etila de diisocianato de lisina) e diisocianato de divalina 1,3- propano diéster (DVDIP).
[00320] Poliácidos adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste de ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido ftálico, ácido dodecanediacid, isoftálico, ácido tereftálico, ácido dodecilsuccinico, ácido 2,6-naftaleno dicarboxílico, ácido naftaleno-2,7-dicarboxílico, ácido ciclohexano dicarboxílico, ácido itacônico, ácido malônico, ácido mesacônico, e suas combinações. Poliácidos preferidos incluem o ácido maleico e ácido succínico.
[00321] Poliéster de polióis adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em policaprolactona diol (PCLD), poli(DL lactídeo) (DLLA) e poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA), e suas combinações.
[00322] Poliéter de polióis adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em poli(etileno glicol) (PEG), poli(propileno glicol), e suas combinações.
[00323] Hidroxiácidos adequados incluem ácido láctico e ácido glicólico, e suas combinações.
[00324] As técnicas, equipamento e reagentes bem conhecidos na arte podem ser vantajosamente utilizados para preparar os conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção.
[00325] Por exemplo, poliuretanos podem ser preparados em lotes pela mistura de todos os componentes juntos e esperando até que ocorra uma reação exotérmica seguida pelo molde da mistura em um recipiente. A mistura pode ser aquecida subsequentemente para conduzir a reação. Ao adotar essa abordagem, os componentes a serem misturados podem ser primeiramente compostos em duas partes antes de misturar: Parte-1 pode incluir um conjugado de NSAID-monômero de acordo com a invenção, um polímero hidrofílico, e um ou mais dos seguintes: um poliol (por exemplo, poliol de poliéster), um extensor de cadeia, agente de expansão (por exemplo, água), catalisador e tensoativos, etc. Parte-2 geralmente compreenderá o poliisocianato. Parte-1 ou Parte- 2 também podem conter outros aditivos tais como cargas, etc.
[00326] Os poliuretanos podem também ser preparadoscomo um pré-polímero que é subsequentemente reagido com um extensor de cadeia. Por exemplo, através do ajuste adequado de proporções molares, um pré-polímero terminado em isocianato pode ser preparado pela mistura de Partes -1 e - 2 mencionadas acima. 0 polímero terminado em isocianato poderia então ser reagido com um extensor de cadeia/molécula com ramificação tal como um diol de cadeia curta (por exemplo, 1,4-butanodiol) ou poliol (tal como um triol). Alternativamente, através de um ajustamento adequado de proporções molares, o pré-polímero pode ser produzido de tal modo que ele foi terminado em hidroxi. Esse pré-polímero terminado em hidroxi pode então ser reagido com um poli-isocianato para produzir o poliuretano desej ado.
[00327] Variáveis tais como a escolha do co-monômeros e os meios para produzir os polímeros também podem ajudar com a produção de conjugados de NSAID-polímero com propriedades desejáveis. Por exemplo, utilizando poliésteres tais como PLGA e poliéteres, tais como poli (etileno glicol) podem aumentar a hidrofilicidade dos conjugados resultantes. Além disso, o poli (éster-éteres) tal como PDOO pode aumentar a cristalinidade, bem como a hidrofilicidade dos conjugados de NSAID-polímero.
[00328] As reações que formam poliuretano podem ser realizadas em uma faixa de equipamento diferente incluindo chaleiras em batelada, misturadores estáticos, moldadores por injeção reativos ou extrusoras. Também pode ser vantajoso aquecer os reagentes antes ou durante o processo de reação para melhorar a sua solubilidade ou para melhorar a sua reatividade. 0 processo da reação pode também ser conduzido em solvente.
[00329] Poliésteres devem ser preparados continuamente pela mistura de todos os componentes em conjunto com aquecimento e agitação contínua. Um condensado da reação, tal como água ou álcool de baixo peso molecular (dependendo se os ácidos ou ésteres são utilizados como co-monômero) pode ser removido pela destilação. Para promover outra reação produzir poliéster de maior peso molecular a temperatura pode ser aumentada e o vácuo aplicado.
[00330] Um catalisador de policondensação bem conhecido por aqueles versados na técnica pode ser incluído na mistura de reação para aumentar a taxa de polimerização.
[00331] A reação pode também ser conduzida em um solvente adequado para ajudar a aumentar a taxa de polimerização. 0 solvente será geralmente selecionado para ter apenas solubilidade mínima com o condensado (por exemplo, água ou álcool de baixo peso molecular) . Por exemplo a reação pode ser realizada em tolueno e uma mistura de tolueno/condensado destilado continuamente e o condensado deixado separar em um aparelho de Dean-Stark.
[00332] Onde os poliésteres são preparados utilizando um monômero de haleto de ácido carboxílico, aqueles versados na técnica apreciarão que a reação de condensação é conduzida através da remoção do HX (em que X é um haleto) . Por exemplo, se um co-monômero e cloreto de di- ácido é reagido com o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV), HC1 será liberado da reação. Tal reação pode ser realizada em solução a uma temperatura alta para conduzir a reação. É também possível adicionar uma base apropriada para formar um sal com o haleto de ácido liberado. Por exemplo, um excesso de trietilamina pode ser incluído em uma mistura de reação contendo uma razão molar 1:1 de um co-monômero de cloreto de di-ácido e o conjugado de NSAID-monômero de fórmula (IV). A reação irá produzir o conjugado de NSAID-polímero desejado e um sal de cloridrato de trietilamina.
[00333] Com todas tais reações de policondensação, é possível em certa medida controlar o peso molecular do poliéster resultante, seu grau de ramificação (através do controle da funcionalidade do monômero) e a sua funcionalidade de grupo final pelo ajuste da proporção molar e a funcionalidade do os monômeros utilizados na reação.
[00334] Em alguns casos, pode ser desejável produzir poliésteres de menor peso molecular que possa ser usado como poliéster de polióis do conjugado de NSAID-polímero para reação com poliisocianatos e, talvez, outros reagentes para a produção de poliéster-uretanos.
[00335] Um poli (uretano-éster) pode ser preparado pela polimerização de um diisocianato com um macrômero de poliol de poliéster terminado em hidroxi. Nesse caso, o macrômero de poliol de poliéster irá ser formado de unidades monoméricas que são acopladas via uma porção de éster biodegradável, e a polimerização do mesmo com o diisocianato irá dar origem ao poli (uretano-éster) tendo unidades monoméricas que são todas acopladas via uma porção de uretano ou éster biodegradável. Um poliol de poliéster adequado pode ser poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) (PLGA).
[00336] Um poli (éster-uretano) pode ser preparado pela polimerização de um macrômero de poliuretano terminado em isocianato com um monômero ou macromonômero contendo éster. Um macromonômero pode ser formado a partir da condensação de dois ou mais hidroxiácidos. Em uma forma, o monômero contendo éster é um dímero ligado ao éster de dois hidroxiácidos. Hidroxiácidos adequados incluem ácido lático, ácido glicólico, e combinações dos mesmos. 0 macrômero de poliuretano será formado de unidades monoméricas que são acopladas através de uma porção de uretano biodegradável, e a polimerização do mesmo com o macromonômero contendo éster irá dar origem ao poli (éster- uretano) com as unidades monoméricas que estão todas acopladas via uma porção de uretano ou éster biodegradável.
[00337] A seleção cuidadosa de condições de co- monômeros/reação, etc., também pode ser necessária para um dado conjugado de NSAID-monômero, a fim de produzir um conjugado de polímero com carga de fármaco adequada, assim como ter propriedades mecânicas, taxa de liberação bioativa, formabilidade, etc.
[00338] A cadeia de polímero dos conjugados de NSAID- polímero da presente invenção pode ter um peso molecular de cerca de 250 Daltons a cerca de 6.000.000 Daltons. 0 peso molecular dos conjugados de NSAID-polímero pode ser selecionado para se adequar a uma aplicação em particular. No caso dos conjugados de NSAID-polímero na forma de fibras para utilização em feridas o peso molecular é de preferência de 1000 a 200.000 Daltons. No caso dos conjugados de NSAID-polímero na forma de um implante intraarticular no tratamento da osteoartrite o peso molecular é de preferência de 200.000 a 6.000.000 de Daltons. Os polímeros da presente invenção podem acomodar altas cargas de fármaco, minimizando a quantidade de material necessário para administrar uma dose do fármaco. Uma carga de fármaco selecionada a partir do grupo que consiste em, pelo menos, 10% em peso, pelo menos 20% em peso, e pelo menos 30% em peso em relação ao peso total do polímero pode ser obtida.
[00339] A carga do fármaco pode também ser expressa em termos de % molar relativamente ao número total de moles de monômero que forma o polímero. Em geral, o conjugado de NSAID-polímero compreende pelo menos 10, pelo menos 25, pelo menos 35, pelo menos 45 ou até 50% em mol de fármaco, em relação ao número total de moles de monômero que forma o polímero.
[00340] Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- polímero compreende até 10, até 20, até 30, até 40, ou mesmo de 50% em mol de fármaco conjugado em relação ao número total de moles de monômeros que formam o polímero.
[00341] O ácido alcanóico substituído de NSAID pode ser liberado do conjugado de NSAID-polímero. Geralmente, a liberação do fármaco ocorre através de uma reação de hidrólise. A hidrólise da ligação de éster de arila sob condições apropriadas permite que o ácido alcanóico substituído de NSAID seja liberado a partir do conjugado. Aquele versado na técnica seria capaz de determinar as condições adequadas sob as quais um éster de arila irá hidrolisar para liberar o fármaco.
[00342] Hidrólise da ligação de éster de arila pode ser influenciada pelo pH do ambiente circundante. Por exemplo, um ambiente mais alcalino (pH 8,0 ou superior), tal como encontrado no exsudado da ferida pode ajudar a promover a hidrólise da ligação de éster e, consequentemente, a liberação do fármaco.
[00343] Apesar do fármaco ser liberável a partir do conjugado de NSAID-monômero da invenção, será apreciado que a intenção da presente invenção é para o fármaco ser liberado depois do monômero ter sido polimerizado para formar um polímero.
[00344] Verificou-se que os conjugados de NSAID- polímero de acordo com a invenção são particularmente úteis em aplicações em que é necessário a liberação controlada de fármaco. Assim, o conjugado de NSAID-polímero da invenção pode fornecer um sistema de liberação do fármaco controlada. Por liberação "controlada"entende-se que uma liberação de dose do fármaco é controlada de uma maneira que permite que o fármaco seja liberado ao longo de um período de tempo desejado ou em um ponto no tempo desejado. A liberação controlada pode ser liberação de ordem zero, liberação de primeira ordem, ou liberação retardada do fármaco.
[00345] Em algumas modalidades, o fármaco pode ser liberado a partir do conjugado de NSAID-polímero tal que ele fornece um sistema de liberação do fármaco de liberação sustentada. Por liberação "sustentada"entende-se que uma dose do fármaco é liberada durante um período prolongado de tempo, por exemplo, ao longo de vários dias a semanas. Isso pode permitir que um efeito terapêutico a ser mantido durante um curso de tratamento durante um período de tempo desejado. Isso pode ser vantajoso uma vez que evita a necessidade de administrações repetidas do conjugado durante o tratamento.
[00346] Em outras modalidades, o fármaco pode ser liberado a partir do conjugado de NSAID-polímero tal que fornece um sistema de liberação de fármaco de liberação rápida. Por liberação "rápida" entende-se que uma dose do fármaco é liberada durante um período relativamente curto de tempo, por exemplo, ao longo de alguns dias. Isso permite um efeito terapêutico inicial rápido a ser obtido, que pode ser vantajoso se o alívio rápido dos sintomas é desejado. Em algumas modalidades a liberação rápida inicial pode ser seguida por liberação mais sustentada do fármaco, o que pode permitir que o efeito terapêutico do fármaco seja mantido ao longo de um período de tempo.
[00347] Em outras modalidades, o fármaco pode ser liberado a partir do conjugado de NSAID-polímero tal que ele fornece um sistema de liberação de fármaco de liberação retardada. Por liberação "retardada" entende-se que uma dose desejada do fármaco não é liberada até que um período de tempo tenha transcorrido, por exemplo, algumas horas, alguns dias ou algumas semanas. A liberação retardada pode ser seguida pela liberação mais sustentada do fármaco. A liberação retardada pode ser útil se o conjugado de NSAID- polímero é para ser utilizado em terapia de combinação com um agente terapêutico complementar. Em tal terapia de combinação, o agente terapêutico complementar pode fornecer um efeito terapêutico inicial rápido que pode, então, ser seguido pela liberação mais sustentada de uma dose do fármaco do conjugado. A liberação retardada pode também ser útil para fornecer terapia por um período de tempo após a administração. Por exemplo, liberação retardada pode ser útil para fornecer o fármaco a ser liberado algum tempo após uma intervenção cirúrgica.
[00348] Em algumas modalidades, um conjugado de NSAID- polímero da invenção que emprega um éster de arila para conjugar o NSAID é capaz de liberar o fármaco em um nível de pelo menos cerca de 1 pg/mg de material/24 horas. Em modalidades da invenção, o fármaco é liberado em um nível de pelo menos cerca de 5 pg/rng de material/24 horas.
[00349] Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece um sistema de administração de fármaco que compreende um conjugado de NSAID-polímero tal como aqui descrito. 0 sistema de administração de fármaco é também referido aqui como um "sistema de administração de NSAID". 0 sistema de administração de fármaco pode facilitar a administração de um ácido alcanóico substituído de NSAID a um sujeito.
[00350] A composição do sistema de administração do fármaco pode ter uma influência importante na liberação do fármaco conjugado. Para encorajar a liberação do fármaco no sistema de administração de fármaco da invenção será, irá algumas modalidades, compreender um componente hidrofílico.
[00351] O componente hidrofílico pode ser misturado ou combinado com um conjugado de NSAID-polímero da invenção, ou ele pode ser incorporado no conjugado de NSAID-polímero como parte da estrutura química do conjugado. Surpreendentemente, verificou-se que a inclusão de um componente hidrofílico pode auxiliar a liberação do fármaco do conjugado de NSAID-polímero.
[00352] Em algumas modalidades, o componente hidrofílico pode ser fornecido por pelo menos um selecionado de um grupo que consiste de (i) o conjugado de NSAID-polímero que compreende pelo menos um grupo hidrofílico, e (ii) pelo menos, uma molécula hidrofílica, em mistura com o conjugado de NSAID-polímero. 0 sistema de administração do fármaco pode também compreender uma combinação de (i) e (ii) .
[00353] Em um conjunto de modalidades, o componente hidrofílico é fornecido por, ou derivado de, pelo menos um selecionado de um grupo consistindo de diois de baixo peso molecular (de preferência, dióis C2-C4 tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol etc.,) trióis de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, álcoois de açúcar, tais como manitol, xilitol e sorbitol, etc) , aminoácidos, aminoálcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc.,) ácido lático, ácido glicólico, hidroxiácidos (de preferência, ácido hidroxibutírico), 1,5-dioxepan-2- ona, acetato de glicerol e fosfato de glicerol, ou suas combinações.
[00354] Em algumas modalidades, o componente hidrofílico é pelo menos um selecionado de um grupo que consiste de poli (etileno glicol), poli (ácido lático-co- ácido glicólico) (PLGA), poli (1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (glicerol fosfato), um polímero de aminoácidos, e suas combinações. Em uma forma de um sistema de administração de NSAID da invenção, o componente hidrofílico é poli (etileno glicol).
[00355] Algumas modalidades de um sistema de administração de NSAID, o componente hidrofílico é fornecido por um grupo hidrofílico presente nos conjugados de NSAID-polímero da invenção. Grupos hidrofílicos e conjugados de NSAID-polímero compreendendo grupos hidrofílicos são descritos aqui.
[00356] Quando um conjugado de NSAID-polímero compreende um grupo hidrofílico, o grupo hidrofílico pode ser incorporado no conjugado como parte da estrutura da cadeia de polímero (grupo hidrofílico na cadeia), ou ele pode estar em um grupo pendente que está ligado covalentemente a e pendente da cadeia de polímero. Os conjugados de polímero podem também compreender uma combinação de grupos hidrofílicos pendentes e na cadeia. 0 grupo hidrofílico pode ser fornecido por ou derivado de um monômero que compreende pelo menos um grupo contendo hidrogênio ativo, e pode compreender uma porção polimérica ou oligomérica, compreendendo uma pluralidade de grupos com hidrogênio ativo. Grupos com hidrogênio ativo são aqui descritos. Tais conjugados de polímero-fármaco podem ser incorporados em um sistema de administração de fármaco da invenção para fornecer a liberação controlada de fármacos.
[00357] Em algumas modalidades, os conjugados de NSAID- polímero que compreendem um grupo hidrofílico como uma parte da cadeia do polímero e/ou em um grupo pendente compreendem pelo menos uma porção oligomérica ou polimérica selecionada do grupo que consiste de poli (etileno glicol), poli (ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli (1,5- dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (glicerol fosfato), um polímero de aminoácido (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc) ou um oligômero de aminoácido, ou a combinação de, ou de um copolímero de, tais porções poliméricas ou oligoméricas.
[00358] Em algumas modalidades, um sistema de administração de fármaco da invenção compreende pelo menos uma molécula hidrofílica em mistura com o conjugado de NSAID-polímero. A molécula hidrofílica pode ser pelo menos uma selecionada de um grupo consistindo de um composto de baixo peso molecular hidrofílico, um oligômero hidrofílico e um polímero hidrofílico. Em tais modalidades, o conjugado de NSAID-polímero pode ou não compreender um grupo hidrofílico tal como aqui descrito.
[00359] Um composto de baixo peso molecular hidrofílico pode ter um peso molecular selecionado do grupo que consiste em não mais do que cerca de 300 Daltons (Da), não mais do que cerca de 200 Daltons (Da) , e não mais do que cerca de 100 Daltons (Da).
[00360] Quando o sistema de administração do fármaco compreende um conjugado de NSAID-polímero da invenção em mistura com uma molécula hidrofílica, a molécula hidrofílica pode ser pelo menos uma selecionada de um grupo consistindo de dióis de baixo peso molecular (de preferência, dióis C2-C4 tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol etc.,) trióis de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, manitol, xilitol e sorbitol, etc), aminoácidos, aminoálcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc.,) ácido lático, ácido glicólico, hidroxiácidos (de preferência, ácido hidroxibutírico), 1,5- dioxepan-2-ona, acetato de glicerol e fosfato de glicerol, ou suas combinações.
[00361] Em uma forma, o sistema de administração do fármaco compreende um conjugado de NSAID-polímero em mistura com pelo menos um polímero hidrofílico ou oligômero hidrofílico. 0 polímero ou oligômero hidrofílico pode ser derivado de pelo menos um monômero selecionado a partir do grupo que consiste de dióis de baixo peso molecular (de preferência, dióis C2-C4 tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol etc.,) trióis de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, manitol, xilitol e sorbitol, etc), aminoácidos, aminoálcoois (por exemplo, etanolamina, colina, etc.,) ácido lático, ácido glicólico, hidroxiácidos (de preferência, ácido hidroxibutírico), 1,5- dioxepan-2-ona, acetato de glicerol e fosfato de glicerol, ou suas combinações. 0 polímero ou oligômero hidrofílico pode compreender um único tipo de unidade monomérica. 0 polímero ou oligômero hidrofílico pode ser um copolímero que compreende uma combinação de dois ou mais diferentes tipos de unidades monoméricas derivadas de tais monômeros.
[00362] Em algumas modalidades, o sistema de administração do fármaco compreende um conjugado de NSAID- polímero em mistura com, pelo menos, um polímero hidrofílico selecionado do grupo que consiste de poli (etileno glicol), poli (ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli (1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (glicerol acetato) (PGAc), poli (hidroxi butirato), poli (glicerol fosfato), um polímero de aminoácido, ou a combinação dos mesmos e copolímeros dos mesmos. Em um conjunto de modalidades, o polímero hidrofílico é poli (etileno glicol) .
[00363] O sistema de administração de fármaco pode compreender um único tipo de componente hidrofílico, ou pode compreender uma combinação de dois ou mais tipos diferentes de componentes hidrofílicos. Por exemplo, o sistema de administração de fármaco pode compreender um único tipo de polímero hidrofílico, ou uma combinação de dois ou mais tipos diferentes de polímero hidrofílico em mistura com o conjugado de NSAID-polímero.
[00364] Os polímeros hidrofílicos incorporados no sistema de administração de NSAID em mistura com um conjugado de NSAID-polímero pode ter um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 15.000, preferivelmente na faixa de cerca de 200 a cerca de 10.000. Em uma modalidade preferida, o sistema de administração do fármaco compreende um conjugado de NSAID-polímero da invenção em mistura com poli (etileno glicol). 0 poli (etileno-glicol) tem de preferência um peso molecular na faixa de cerca de 200 até cerca de 3.000, mais preferivelmente de cerca de 1000 a cerca de 3000.
[00365] Uma vantagem da presente invenção é que o uso de um componente hidrofílico em associação com um conjugado de NSAID-polímero compreendendo um éster de arila ligado ao ácido alcanóico substituído de NSAID pode ajudar a promover a liberação do fármaco do conjugado de polímero. Acredita- se ser a administração do fármaco do conjugado de NSAID- polímero mais eficaz em comparação com os conjugados de NSAID-polímero que não empregam uma ligação de éster arila para conjugar o NSAID a uma cadeia de polímero.
[00366] Sem pretender ser limitado pela teoria, acredita-se que um componente hidrofílico na vizinhança da porção de fármaco pendente pode ajudar a facilitar a liberação do fármaco ao atrair moléculas de água para a vizinhança da ligação de éster de arila, provocando assim a hidrólise da ligação de éster de arila e resultando na liberação do fármaco.
[00367] Em algumas modalidades, o aumento das proporções do componente hidrofílico pode ajudar a melhorar e/ou controlar a taxa de liberação do fármaco. Desse modo, a presente invenção pode fornecer um caminho adicional para controlar a liberação do fármaco modificando a quantidade ou a proporção relativa de componente hidrofílico. Por exemplo, pode ser possível controlar precisamente a taxa de liberação de NSAID para uma aplicação pretendida, modificando a quantidade ou proporção relativa de componente hidrofílico.
[00368] A composição do componente hidrofílico no sistema de administração de fármaco pode também influenciar a cinética de liberação do fármaco.
[00369] Por exemplo, verificou-se que a liberação do fármaco dos conjugados de NSAID-polímero da invenção pode começar imediatamente, em vez de com um atraso, e pode continuar com a cinética de ordem zero, quando o conjugado de polímero está associado com poli (etileno glicol), em que o poli (etileno glicol) está ou em uma mistura com o conjugado de NSAID-polímero, ou quando é incorporado como um grupo hidrofílico no NSAID-polímero conjugado.
[00370] Em algumas modalidades, um sistema de administração de fármaco da invenção pode fornecer liberação substancialmente de ordem zero do fármaco que começa imediatamente após a administração. Liberação imediata fornece o início mais cedo possível ao tratamento. Liberação de ordem Zero pode ajudar a garantir que uma quantidade constante de fármaco é liberada ao longo do tempo. Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID- polímero da invenção fornece a liberação de ordem zero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco ao longo de um período de tempo de pelo menos 5 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, ou pelo menos 90 dias. Um perfil de liberação de ordem zero pode ser obtido mesmo quando o conjugado de NSAID-polímero é completamente dissolvido em ou miscível com o meio fisiológico.
[00371] Liberação de ordem zero do NSAID a partir de um sistema de administração de fármaco à base de polímero é surpreendente, como tal cinética de liberação geralmente não é observada com tecnologias de mistura convencional. Sistemas de administração de fármacos preparados com tecnologias convencionais de mistura muitas vezes sofrem de um "efeito explosivo", em que uma dose maior do que a ideal de fármaco é liberada inicialmente. 0 efeito explosivo pode ser indesejável, já que uma overdose do fármaco pode resultar.
[00372] Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode ser liberada do conjugado de NSAID-polímero ou o sistema de administração do fármaco ao longo de um período relativamente curto de tempo, tipicamente uma questão de dias. Em algumas modalidades, a liberação rápida pode ser considerada como sendo liberação de mais de 50% do fármaco disponível dentro de 7 dias depois do início do tratamento.
[00373] A capacidade de controlar a liberação de NSAID é desejável em muitas aplicações. Por exemplo, alguns locais têm um volume limitado para a administração do fármaco e requerem um dispositivo ou sistema de administração de fármacos com uma alta carga de fármaco para assegurar o volume do dispositivo ou sistema seja mantido a um mínimo. Apesar do volume limitado, é desejável ser-se capaz de administrar o fármaco no local continuamente e de uma forma controlada ao longo de um período de tempo prolongado.
[00374] Estudos de liberação do fármaco de conjugados de monômero-fármaco de fórmula geral (IV) que compreendem diclofenaco, cetorolaco, ibuprofeno ou indometacina como o NSAID conjugado têm mostrado que o fármaco ativo (diclofenaco, cetorolaco, ibuprofeno ou indometacina) como o principal ou único fármaco liberado do conjugado.
[00375] Estudos de liberação do fármaco de conjugados de monômero-fármaco de fórmula geral (IV) compreendendo o diclofenaco como o NSAID conjugado demonstraram que um subproduto significativo da reação de hidrólise liberando o fármaco a partir do conjugado monômero-fármaco é uma lactama tendo a estrutura ilustrada abaixo:
Figure img0069
[00376] Portanto, na liberação do fármaco (D) do conjugado de polímero-fármaco de fórmula (I), pode ser esperado que os subprodutos tais como a lactama acima mostrada sejam igualmente formados. No entanto, estudos in vitrorevelaram que muito pouco lactama é liberada do conjugado de polímero-fármaco. Em particular, menos do que 50%, de preferência menos do que 20% e mais preferivelmente menos do que 10% do fármaco liberado está na forma de lactama.
[00377] Os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração de fármaco da invenção podem ser formulados em uma composição farmacêutica. A esse respeito, o conjugado de NSAID-polímero ou sistema de administração de fármaco pode ser misturado com um veículo farmacologicamente aceitável. Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo é adequado para administração a um sujeito em seu próprio direito. Em outras palavras, a administração do veículo a um sujeito não irá resultar em toxicidade inaceitável, incluindo respostas alérgicas e estados de doença. 0 termo "veículo" refere-se ao veículo com o qual o conjugado está contido antes de ser administrado.
[00378] Em algumas modalidades, o veículo é um solvente farmaceuticamente aceitável. Um solvente farmaceuticamente aceitável adequado pode ser um solvente aquoso, tal como água. Um outro solvente adequado é um tensoativo não iônico, tal como o polissorbato 20 ou polissorbato 40. 0 conjugado de NSAID-polímero da invenção e o sistema de administração de fármaco da invenção podem, vantajosamente, ser solúveis no solvente.
[00379] Os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração do fármaco da invenção podem ser preparados em formas adequadas para administração a um sujeito.
[00380] A forma de o conjugado de NSAID-polímero ou o sistema de administração do fármaco pode ser ajustado para ser adequado para a aplicação requerida, tais como um revestimento, película, granulado, fibras, laminado, espuma, etc. 0 sistema de administração pode, na sua forma mais simples, ser o conjugado fornecido em uma forma desejada, por exemplo, um bastão ou a forma mais complexa. Para promover o contato da área de superfície do conjugado com um meio biológico, o conjugado pode também ser fornecido sob a forma de um revestimento sobre substratos, ou como um artigo tendo porosidade (por exemplo, uma espuma de células abertas).
[00381] Diferentes estruturas físicas podem ter diferentes massas, o que pode resultar em diferentes taxas de liberação do fármaco de essencialmente a mesma composição de polímero.
[00382] O ajuste da forma do polímero para se adaptar à aplicação e após ajustar a forma para ainda controlar o perfil de liberação do fármaco pode fornecer uma vantagem adicional sobre meios puramente composicionais e estruturais de polímero para controlar o perfil de liberação do fármaco.
[00383] Os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração de fármacos de acordo com a invenção ou materiais que contenham um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de fármaco de acordo com a invenção pode ser formado em um artigo ou dispositivo. 0 artigo ou dispositivo pode ser fabricado em uma variedade de formas. Adequadamente, o artigo ou o dispositivo é um dispositivo médico. Os conjugados de polímero-fármaco de acordo com a invenção também podem ser incorporados ou feitos de revestimentos para aplicações específicas in vitro e in vivo.
[00384] Artigos ou dispositivos implantáveis compreendendo um conjugado de NSAID-polímero da invenção ou um sistema de administração de fármaco da invenção têm, desejavelmente, as propriedades dos materiais que asseguram que o sujeito não experimente qualquer desconforto após o artigo ou dispositivo ser implantado. Por exemplo, a administração de um implante sólido dentro da sinóvia de uma articulação contendo suporte é suscetível de lesionar a cartilagem articular. Em tais aplicações, o implante pode estar, desejavelmente, no estado líquido ou semissólido ou dissolver-se rapidamente após a administração, e ainda fornece um controle sobre a administração de NSAID.
[00385] Em algumas modalidades, o dispositivo médico pode ser adequadamente formado para facilitar a administração ao olho. Um tal dispositivo é um implante em forma de bastão capaz de ser alojado no interior do lúmen de uma agulha de calibre 20 a 30. 0 diâmetro externo do implante seria inferior a 0,5 mm, de preferência cerca de 0,4 mm e mais preferivelmente 0,3 milímetros. 0 comprimento do implante pode ser selecionado para fornecer a dose necessária de fármaco.
[00386] O implante resultante pode ser um sólido, um semissólido, ou mesmo um gel. Um implante sólido que compreende o material com uma temperatura de transição vítrea (medida por calorimetria de varredura diferencial) acima de 37 °C, um semissólido teria uma temperatura de transição de vidro em ou apenas abaixo de 25-37 °C. Um gel poderia ser formado através de uma formulação adequada do conjugado de fármaco-polímero ou o sistema de administração de fármaco com urn plastificante adequado. Alternativamente, o implante resultante pode ser um líquido em temperatura ambiente (25°C) e temperatura e forma um gel imediatamente após a administração, tal como um gel termoendurecido que é um líquido em temperatura ambiente, mas forma um gel a 37°C.
[00387] O implante em forma de bastão pode ser de um número de formas estruturais diferentes. Em primeiro lugar o implante em forma de bastão pode consistir unicamente do o conjugado de NSAID-polímero ou como uma mistura com um polímero apropriado (por exemplo, PEG, PGLA ou um poliuretano degradável).
[00388] Outra possibilidade é fazer com que o implante em forma de bastão como uma estrutura bicomponente, onde o conjugado de NSAID-polímero ou o sistema de administração de fármaco possa ser incorporado nas camadas externas ou internas. Incorporando o conjugado de NSAID-polímero ou o sistema de administração do fármaco na camada externa poderia ser feito para fornecer uma dose medida. Adicionalmente, o polímero biodegradável da camada interna poderia ser para fornecer uma integridade estrutural para permitir a administração via a agulha. Adicionalmente, o polímero interno poderia ser concebido para se degradar ou mais rápido ou mais lento do que o conjugado de NSAID- polímero ou camada do sistema de administração do fármaco. Isso poderia ser para alterar a taxa de biodegradação ou o implante.
[00389] Em algumas modalidades, o dispositivo médico é adequadamente um produto tópico. Em modalidades específicas, o produto tópico é um curativo para feridas. Curativos para feridas podem estar na forma de uma esteira de tecido ou não-tecido. Em algumas modalidades, curativos para feridas consistem de ou compreendem fibras formadas de ou compreendendo os conjugados de NSAID-polímero da invenção. Estruturas a base de fibras podem por sua vez ser tricotadas, tecidas, ligadas por fiação ou formadas em esteiras de não tecido, etc. Além disso, as estruturas da fibra podem ser formadas com uma resina aglutinante em estruturas compósitas. As fibras poderiam ser formadas por extrusão em fusão, fiação úmida ou o conjugado de NSAID- polímero poderia ser sobre-revestido ou disperso dentro das fibras por extrusão, imersão ou revestimento por pulverização da fibra bi-componente, etc. outros procedimentos adequados para formar curativos para feridas foram descritos por T.N. Yudanova e IV Reshetov em "Modern Wound Dressings: Manufacturing and Properties", Pharmaceutcal Chemistry Journal, 2006, vol 40 (2), 85-92.
[00390] Meios possíveis para a produção de bastões ou fibras descritos acima incluem:
[00391] Extrusão em fusão do conjugado de NSAID- polímero ou um sistema de administração do fármaco ou um material que contém o conjugado de NSAID-polímero através de uma matriz adequada.
[00392] Extrusão simultânea de bi-compoente do conjugado de NSAID-polímero e outros materiais que formam as camadas externas ou internas através de uma matriz adequada.
[00393] Extrusão por sobre-revestimento sequencial de um polímero mais tarde com outro. Por exemplo, uma fibra de polímero no núcleo de PLGA poderia ser sobre-revestida em fusão com um polímero contendo o conjugado de polímero- fármaco.
[00394] Também é possível revestir um material veicular de polímero interno apropriado (por exemplo, PLGA) com uma forma líquida ou sólida do conjugado de NSAID-polímero ou o sistema de administração de fármaco.
[00395] Em algumas modalidades, as fibras formadas ou compreendendo os conjugados de NSAID-polímero da invenção podem ser tecidas em um curativo ou outro produto de tratamento de feridas. As fibras também podem ser incorporadas como um componente adicional de curativos de película contínua. Curativos ou produtos de tratamento de feridas que compreendem tais fibras são, então, capazes de ser aplicados a feridas onde eles podem agir para absorver a umidade do exsudado da ferida. A umidade absorvida pode iniciar a hidrólise da ligação de éster de arila conjugando a porção de fármaco à cadeia do polímero dos conjugados da presente invenção e, assim, provocar a liberação da NSAID no local da ferida. A presente invenção pode, portanto, ter particular benefício para aplicações em feridas.
[00396] A hidrólise da ligação de éster de arila conjugando o NSAID à cadeia de polímero dos conjugados- polímero da invenção pode ser influenciada pelo pH. Como resultado, um benefício da invenção é que a liberação do NSAID pode ser controlada pelo pH do ambiente local. Um exsudado da ferida geralmente tem um pH alto (tipicamente pH 8,0-9,0), em comparação com o pH fisiológico normal (pH 7,4) . A aplicação de um curativo ou outro produto de tratamento de feridas compreendendo um conjugado de NSAID- polímero ou um sistema de administração de fármaco da invenção a uma ferida, por conseguinte, pode fornecer benefícios em termos de maior liberação de fármaco, enquanto que a ferida está ativa. Enquanto a ferida se cura, o pH do exsudado diminui. Como resultado, os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração do fármaco da presente invenção podem ser utilizados para preparar curativos para feridas e outros produtos de tratamento de feridas, que liberam quantidades maiores de fármaco enquanto que a ferida está ativa e menos do fármaco enquanto a ferida começa a cicatrizar.
[00397] Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de fármaco como aqui descritos na fabricação de um produto de tratamento de feridas para o tratamento de uma ferida em um sujeito. Em algumas modalidades, o produto de tratamento de feridas é um curativo. Exemplos de curativos para feridas incluem curativos absorventes de feridas e curativos de feridas de espuma.
[00398] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma ferida em um sujeito, o método compreendendo a etapa de aplicar um produto de tratamento de feridas compreendendo um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de fármaco como aqui descritos para a ferida. Em algumas modalidades, o produto de tratamento de feridas é um curativo. Exemplos de curativos para feridas incluem curativos absorventes de feridas e curativos de feridas de espuma.
[00399] Uma composição farmacêutica que compreende conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração de fármacos da invenção podem ser formulados em uma composição farmacêutica para o tratamento de osteoartrite (OA) . OA afeta todas as articulações do corpo, mas em particular articulações de suporte de carga tais como o joelho, quadril ou tornozelo. Para administra um NSAID diretamente a tal uma articulação com as tecnologias convencionais de liberação sustentada exige o uso de um implante sólido. Implantes sólidos não podem ser administrados a uma articulação de suporte de carga, devido ao risco de danos na cartilagem. Os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração do fármaco da invenção são solúveis em meio fisiológico ou podem formar uma substância que tem um estado semelhante a gel em meio fisiológico. Como resultado, a presente invenção pode resolver um ou mais dos problemas associados com os tratamentos convencionais, permitindo a liberação prolongada de um NSAID a partir de um conjugado de NSAID-polímero solúvel, líquido, gelatinoso ou semissólido.
[00400] Assim, os conjugados de NSAID-polímero e sistemas de administração do fármaco da invenção podem ser formulados em uma composição para administração intraarticular. Tais composições podem ser injetadas no local de administração desejado. As composições adequadas podem estar na forma de um líquido ou um gel injetável.
[00401] Em uma forma da invenção, o conjugado de NSAID- polímero ou sistema de administração de fármaco pode ser formulado como um líquido. 0 líquido pode estar em uma forma que é adequada para administração por injeção a um local de tratamento desejado. 0 líquido pode compreender de 1% e até 100% em peso de conjugado de NSAID-polímero. Em algumas modalidades, o conjugado de NSAID-polímero ou sistema de administração de NSAID pode estar na forma líquida em temperaturas acima da temperatura ambiente ou um sólido em temperatura ambiente e líquido em temperatura fisiológica (em humanos de aproximadamente 37°C). 0 ácido alcanóico substituído de NSAID é, por conseguinte, liberável do conjugado de NSAID-polímero líquido. A forma líquida ou sólida do conjugado de NSAID-polímero pode ser capaz de ser dissolvida no meio fisiológico.
[00402] Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de fármaco como aqui descritos na fabricação de um medicamento para o tratamento da osteoartrite em um sujeito. Em modalidades da invenção, o medicamento está em uma forma injetável.
[00403] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de osteoartrite em um sujeito, o método compreendendo a etapa de administração de um medicamento que compreende um conjugado de NSAID-polímero ou um sistema de administração de fármaco como aqui descritos a uma articulação intra-articular do sujeito. Em modalidades da invenção, o medicamento está em uma forma injetável.
[00404] Nesse relatório, "opcionalmente substituído" é significa que um grupo pode ou não ser substituído ou fundido (de modo a formar um grupo policíclico condensado) com um, dois, três ou mais dos grupos orgânicos e inorgânicos (por exemplo, o substituinte opcional), incluindo aqueles selecionados de: alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, arila, heterociclila, heteroarila, acila, aralquila, alcarila, alquilheterociclila, alquilheteroarila, alqucarbociclila, halo, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, haloarila, halocarbociclila, haloheterociclila, haloheteroarila, haloacila, haloarialquila, hidroxi, hidroxialquila, hidroxialquenila, hidroxialquinila, hidroxicarbociclila, hidroxiarila, hidroxiheterociclila, hidroxiheteroarila, hidroxiacila, hidroxiaralquila, alcoxialquila, alcoxialquenila, alcoxialquinila, alquoxicarbociclila, alcoxiarila, alcoxiheterociclila, alcoxiheteroarila, alcoxiacila, alcoxiaralquila, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carbocicliloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, haloariloxi, halocarbocicliloxi, haloaralquiloxi, haloheteroariloxi, haloheterocicliloxi, haloaciloxi, nitro, nitroalquila, nitroalquenila, nitroalquinila, nitroarila, nitroheterociclila, nitroheteroaila, nitrocarbociclila, nitroacila, nitroaralquila, amino (NH2) , alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, acilamino, diacilamino, heterociclamino, heteroarilamino, carboxi, carboxiéster, amido, alquilsulfoniloxi, arilsulfeniloxi, alquilsulfenila, arilsulfenila, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, aciltio, sulfóxido, sulfonila, sulfonamida, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquinila, aminocarbociclila, aminoarila, aminoheterociclila, aminoheteroarila, aminoacila, aminoaralquila, tioalquila, tioalquenila, tioalquinila, tiocarbociclila, tioarila, tioheterociclila, tioheteroarila, tioacila, tioaralquila, carboxialquila, carboxialquenila, carboxialquinila, carboxicarbociclila, carboxiarila, carboxiheterociclila, carboxiheteroarila, carboxiacila, carboxiaralquila, carboxiesteralquila, carboxiesteralquenila, carboxiesteralquinila, carboxiestercarbociclila, carboxiesterarila, carboxiesterheterociclila, carboxiesterheteroarila, carboxiesteracila, carboxiesteraralquila, amidoalquila, amidoalquenila, amidoalquinila, amidocarbociclila, amidoarila, amidoheterociclila, amidoheteroarila, amidoacila, amidoaralquila, formilalquila, formilalquenila, formilalquinila, formilcarbociclila, formilarila, formilheterociclila, formilheteroarila, formilacila, formilaralquila, acilalquila, acilalquenila, acilalquinila, acilcarbociclila, acilarila, acilheterociclila, acilheteroarila, acilacila, acilaralquila, sulfóxidoalquila, sulfóxidoalquenila, sulfóxidoalquinila, sulfóxidocarbociclila, sulfóxidoarila, sulfóxidoheterociclila, sulfóxidoheteroarila, sulfóxidoacila, sulfóxidoaralquila, sulfonilalquila, sulfonilalquenila, sulfonilalquinila, sulfonilcarbociclila, sulfonilarila, sulfonilheterociclila, sulfonilheteroarila, sulfonilacila, sulfonilaralquila, sulfonamidoalquila, sulfonamidoalquenila, sulfonamidoalquinila, sulfonamidocarbociclila, sulfonamidoarila, sulfonamidoheterociclila, sulfonamidoheteroarila, sulfonamidoacila, sulfonamidoaralquila, nitroalquila, nitroalquenila, grupos nitroalquinila, nitrocarbociclila, nitroarila, nitroheterociclila, nitroheteroarila, nitroacila, nitroaralquila, ciano, sulfato e fosfato.
[00405] Em algumas modalidades, pode ser desejável que um grupo (por exemplo, o grupo R) seja opcionalmente substituído com uma cadeia de polímero. Um exemplo de um tal polímero inclui uma cadeia de poliéster, poliuretano, ou seus copolímeros. Tal cadeia de polímero pode ou não ter um ou mais fármacos apensos. Por exemplo, o grupo R de fórmulas aqui descritas pode ser substituído com uma cadeia de polímero. Aquele versado irá reconhecer que o grupo R pode representar, por conseguinte, um ponto de ramificação da cadeia de polímero no conjugado de polímero-fármaco da presente invenção. Se R é substituído com uma cadeia de polímero, aquela cadeia de polímero também deve ser bioerodível e não conter unidades de repetição que são acopladas com uma porção não-bioerodível como aqui descritas.
[00406] Os substituintes opcionais preferidos incluem grupos ou porções funcionais reativos acima mencionados, cadeias de polímero e alquila, (por exemplo, alquila Ci-6 tais como metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila), hidroxialquila (por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila, metoxietila, metoxipropila, etoximetila, etoxietila, etoxipropila, etc.,) alcoxi (por exemplo, Ci-6 alcoxi tais como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi), halo, trifluorometila, triclorometila, tribromometila, hidroxila, fenila (a qual pode propriamente ser ainda substituída, por exemplo, por Ci-6 alquila, halo, hidroxi, hidroxi Ci-6 alquila, Ci_salcoxi, haloCi-6alquila, ciano, nitro OC(O)Ci-6 alquila, e amino), benzila (em que a benzila propriamente pode ser ainda substituída, por exemplo, por Ci-6alquila, halo, hidroxi, hidroxiCi_6alquila, Ci_6alcoxi, haloalquilaCi- 6alquila, ciano, nitro 0C(0) Ci-6alquila, e amino), fenoxi (em que a fenila propriamente pode ser ainda substituída, por exemplo, por Ci-6alquila, halo, hidroxi, hidroxiCi- 6alquila, Ci-6 alcoxi, haloalquilaCi_6alquila, ciano, nitro 0C(0) Ci_6alquila, e amino), benziloxi (em que a benzila propriamente pode ser ainda substituída, por exemplo, por Ci-galquila, halo, hidroxi, hídroxíCi-6alquila, Ci-6alcoxi, haloalquilaCi_6alquila, ciano, nitro OC (0) Ci-6alquila, e amino), amino, alquilamino (por exemplo, alquila Cl_6, tal como a metilamina, etilamino, propilamino, etc), dialquilamino (por exemplo, Ci-6alquila, tais como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino), acilamino (por exemplo, NHC(0)CH3), fenilamino (em que a própria fenila pode ser ainda substituída, por exemplo, por Ci-galquila, halo, hidroxi, hidroxiCi_6alquila, Ci_6alcoxi, haloalquilaCi- 6alquila, ciano, nitro OC (0) Ci-6alquila, e amino), nitro, formila, -C (0)-alquila (por exemplo, Ci-6alquila, tal como acetila) , 0-C (0)-alquila (por exemplo, Ci_6alquila, tal como acetiloxi), benzoíla (em que o próprio grupo fenila pode ainda ser substituído, por exemplo, por Ci_6alquila, halo, hidroxi, hidroxiCi-6alquila, Ci_6alcoxi, haloalquilaCi- 6alquila, ciano, nitro 0C (0) Ci-6alquila, e amino), substituição de CH2 por C=0, C02H, C02alquila (por exemplo, Ci_6alquila, tais como éster de metila, éster de etila, éster de propila, éster de butila) , C02fenila (em que a própria fenila pode ser adicionalmente substituída, por exemplo, por Ci-6alquila, halo, hidroxi, hidroxiCi-galquila, Ci-6alcoxi, haloalquilaCi-6alquila, ciano, nitro OC(O)Ci- 6alquila, e amino), CONH2, CONHfenila (em que a própria fenila pode ser ainda substituída, por exemplo, por Ci_ salquila, halo, hidroxi, hidroxiCi-6alquila, Ci-6alcoxi, haloalquilaCi_6alquila, ciano, nitro, OC (0) Ci-6alquila, e amino), CONHbenzila (em que a própria benzila pode ser adicionalmente substituída, por exemplo, por Ci_6alquila, halo, hidroxi, hidroxiCi_6alquila, Ci_6alcoxi, haloalquilaCi- 6alquila, ciano, nitro, OC (0) Ci_6alquila, e amino), CONHalquila (por exemplo Ci-6alquila tais como éster de metila, éster de etila, éster de propila, butil amida) CONHdialquila (por exemplo, Ci_6alquila) , aminoalquila (por exemplo, HNCi-Salquila-, Ci-6alquilaHNCi-6 e (Ci-6alquila) 2N-CI- 6alquila) , tioalquila (por exemplo, HS Ci-galquila-) , carboxialquila (por exemplo, H02C Ci_6alquila-) , carboxiesteralquila (por exemplo, Ci_6alquila- alquilaO2C Ci_ 6) , amidoalquila (por exemplo, H2N (0) alquilaCi_6, H(Ci- 6alquila) N (0) CCi_6alquila-) , formilalquila (por exemplo, OHCCi-Salquila-) , acilalquila (por exemplo, Ci- 6alquila (0) CCi-6alquila-) , nitroalquila (por exemplo, 02NCI- 6alquila-), sulfóxidoalquila (por exemplo, R3(O)2SCI_ 6alquila, tais como Ci_6alquila (0) SCi_6alquila-) , sulfonilalquila (por exemplo, R3 (0) 2SCi-6alquila- tal como Ci-6alquila (0) 2SCi-6alquila-), sulf onamidoalquila (por exemplo, 2HRN(0)SCi_salquila, H (Ci-6alquila) N (0) SCi- 6alquila).
[00407] Como aqui utilizado, o termo "alifático", usado isoladamente ou em palavras compostas, indica hidrocarbila saturada e insaturada de cadeia linear. Exemplos de grupos alifáticos incluem alcanos, alcenos e alcinos.
[00408] Como aqui utilizado, o termo "alicíclico", usado isoladamente ou em palavras compostas, indica hidrocarbila cíclica não aromática. Um exemplo de um grupo alicíclico é ciclohexano.
[00409] Como aqui utilizado, o termo "alquila", usado isoladamente ou em palavras compostas, indica alquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica, por exemplo, Ci_40 alquila, ou Ci_2o ou Ci-i0. Exemplos de alquila de cadeia linear ou ramificada incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 1,2- dimetilpropila, 1,1-dimetil-propila, hexila, 4- metilpentila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 1,2,2- trimetilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, heptila, 5-metil- hexila, 1-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 3,3- dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4-dimetil-pentila, 1,2,3- trimetilbutila, 1,1,2-trimetilbutila, 1,1,3- trimetilbutila, octila, 6-metil-heptila, 1-metilheptila, 1,1,3,3-tetrametilbutila, nonila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-metiloctila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-etilheptila, 1-, 2- ou 3-propilhexila, decila, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- e 8- metilnonila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-etiloctila, 1-, 2-, 3- ou 4-propilheptila, undecila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-metildecila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- etilnonila, 1, 2-, 3-, 4- ou 5-propiloctila, 1-, 2- ou 3- butilheptila, 1-pentilhexila, dodecila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ou 10-metilundecila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-etildecila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-propilnonila, 1-, 2-, 3- ou 4-butiloctila, 1-2-pentilheptila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonoadecila, eicosila e o similar. Exemplos de alquila cílica incluem grupos alquila mono- ou policíclicos, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila e o similar. Onde um grupo alquila é referido geralmente como "propila", "butila", etc, deve ser entendido que isso pode se referir a qualquer dos isômeros de cadeia linear, ramificada e ciclica quando apropriado. Um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes opcionais como aqui definidos.
[00410] Como aqui utilizado, termo "alquenila" inclui grupos formados de resíduos de hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada ou cíclicos contendo pelo menos uma ligação dupla de carbonos incluindo grupos alquila ou cicloalquila mono-, di- ou etilenicamente insaturados como previamente definidos, por exemplo, C2-40 alquenila, ou C2-20 ou C2-10. Assim, alquenila destina-se a incluir propenila, butilenila, pentenila, hexaenila, heptaenila, octaenila, nonaenila, decenila, undecenila, dodecenila, tridecenila, tetradecenila, pentadecenila, hexadecenila, heptadecenila, octadecenila, nondecenila, eicosenila, resíduos de hidrocarbonetos com um ou mais carbono às ligações duplas de carbono. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, 1- metilvinila, butenila, iso-butenila, 3-metil-2-butenila, 1- pentenila, ciclopentenila, 1-metila-l-ciclopentenila, 1- hexenila, 3-hexenila, ciclohexenila, 1-heptenila, 3- heptenila, 1-octenila, ciclooctenila, 1-nonenila, 2- nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 3-decenila, 1,3- butadienila, 1,4-pentadienila, 1,3-ciclopentadienila, 1,3- hexadienila, 1,4-hexadienila, 1,3-ciclohexadienila, 1,4- ciclohexadienila, 1,3-cicloheptadienila, 1,3,5- cicloheptatrienila e 1,3,5,7-ciclooctatetraenila. Um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes opcionais como aqui definido.
[00411] Como aqui utilizado o termo "alquinila" inclui grupos formados de resíduos de hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada ou cíclicos contendo uma ligação tripla, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono incluindo grupos alquila ou cicloalquila etilenicamente mono-, di- ou poliinsaturados tal como previamente definido, por exemplo, C2-4o alquenila, ou C2-20 ou C2-10. Assim, alquinila pretende incluir propinila, butilinila, pentinila, hexainila, heptainila, octainila, nonainila, decinila, undecinila, dodecinila, tridecinila, tetradecinila, pentadecinila, hexadecinila, heptadecinila, octadecinila, nondecinila, eicosinila, grupos de hidrocarbonetos com um ou mais ligações carbono triplas carbono-carbono. Exemplos de alquinila incluem etinila, 1-propinila, 2- propinila, e os isômeros de butinila e pentinila. Um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes opcionais como aqui definidos.
[00412] Um grupo alquenila pode compreender uma ligação tripla carbono a carbono e um grupo alquinila pode compreender um átomo de carbono de ligação dupla de carbono-carbono (ou seja, os chamados grupos eno-ino ou ino-eno).
[00413] Como aqui utilizado, o termo "arila" (ou "carboarila)" inclui qualquer um dos resíduos, polinucleares, individuais e fundidos de sistemas de anel de hidrocarboneto aromático. Exemplos de arila incluem fenila, bifenila, terfenila, quaterfenila, naftila, tetra- hidronaftila, antracenila, dihidroantracenila, benzantracenila, dibenzantracenila, fenantrenila, fluorenila, pirenila, idenila, azulenila, crisenila. Arila preferida incluem fenila e naftila. Um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes opcionais como aqui definidos.
[00414] Como aqui utilizados, os termos "alquileno", "alquenileno", e "arileno"destinam-se a incluir as formas divalentes de "alquila", "alquenila" e "arila", respectivamente como aqui definidas.
[00415] O termo "halogênio"("halo") inclui flúor, cloro, bromo ou iodo (flúor, cloro, bromo ou iodo) . Os halogênios preferidos são o cloro, bromo ou iodo.
[00416] O termo "carbociclila" inclui qualquer um de resíduos de hidrocarbonetos não-aromáticos, monocíclicos, policíclicos, fundidos ou conjugados, de preferência C3-2o (por exemplo, C3_i0 ou C3_a) . Os anéis podem ser saturados, por exemplo, cicloalquila, ou podem possuir uma ou mais ligações duplas (cicloalquenila) e/ou uma ou mais ligações triplas (cicloalquinila). Porções de carbociclila particularmente preferidas são sistemas de anel de 5-6 membros ou 9-10 membros. Os exemplos adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, ciclooctatetraenila, indanila, decalinila e indenila.
[00417] O termo "heterocíclica", quando utilizado isoladamente ou em palavras compostas, inclui qualquer de resíduos de hidrocarbonetos não-aromáticos, monocíclicos, policíclicos, fundidos ou conjugados, de preferência C3_2o (por exemplo, C3-10 ou C3-β) θm que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo de modo a fornecer um resíduo não aromático. Os heteroátomos adequados incluem 0, N, S, P e Se, particularmente 0, Ne S. Quando dois ou mais átomos de carbono são substituídos, isso pode ser por dois ou mais do mesmo heteroátomo ou por diferentes heteroátomos. 0 grupo heterociclila pode ser saturado ou parcialmente insaturado, ou seja, possuem uma ou mais ligações duplas. Heterociclilas particularmente preferidos são heterociclila 5-6 e 9-10 membros. Os exemplos adequados de grupos heterociclila podem incluir azridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 2H-pirrolila, pirrolidinila, pirrolinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, indolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, tiomorfolinila, dioxanila, tetra-hidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidropirrolila, tetrahidrotiofenila, pirazolinila, dioxalanila, tiazolidinila, isoxazolidinila, di-hidropiranila, oxazinila, tiazinila, tiomorfolinila, oxatianila, ditianila, trioxanila, tiadiazinila, dithiazinila, tritianila, azepinila, oxepinila, tiepinila, indenila, indanila, 3H-indolila, isoindolinila, 4H-quinolazinila, cromenila, cromanila, isocromanila, piranila e di- hidropiranila .
[00418] O termo "heteroarila" inclui qualquer de resíduos de hidrocarbonetos monocíclicos, policíclicos, fundidos ou conjugados, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo de modo a fornecer um resíduo aromático. Heteroarila preferida têm 3-20 átomos de anel, por exemplo, 3-10. Heteroarila particularmente preferida são sistemas de anél bicíclico de 5-6 e 9-10 membros. Os heteroátomos adequados incluem, 0, N, S, P e Se, particularmente entre 0, N e S. Quando dois ou mais átomos de carbono são substituídos, isso pode ser por dois ou mais do mesmo heteroátomo ou por diferentes heteroátomos. Exemplos adequados de grupos heteroarila podem incluir piridila, pirrolila, tienila, imidazolila, furanila, benzotienila, isobenzotienila, benzofuranila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, 1,5-naftiridinila, quinozalinila, quinazolinila, quinolinila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, isoxazolila, triazolila, oxadialzolila, oxatriazolila, triazinila, e furazanila.
[00419] O termo "acila", isoladamente ou em palavras compostas, inclui um grupo que contém o agente C=0 (e não sendo um ácido carboxílico, éster ou amida). Acila preferida incluem C(O)-RX, em que Rx é hidrogênio ou um resíduo de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, carbociclila, heterociclila ou heterociclila. Exemplos de acila incluem formula, alcanoila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, Ci_2o) > tais como, acetila, propanoila, butanoila, 2-metilpropanoila, pentanoila, 2,2-dimetilpropanoila, hexanoila, heptanoila, octanoila, nonanoila, decanoila, undecanoila, dodecanoila, tridecanoila, tetradecanoila, pentadecanoila, hexadecanoila, heptadecanoila, octadecanoila, nonadecanoila e icosanoila; cicloalquilcarbonila, tais como ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila e ciclohexilcarbonila; aroila, tais como benzoila, toluoila e naftoila; aralcanoila tais como fenilalcanoíla (por exemplo, fenilacetila, fenilpropanoila, fenilbutanoila, fenilisobutilila, fenilpentanoila e fenilhexanoila) e naftilalcanoila (por exemplo, naftilacetila, naftilpropanoila e naftilbutanoila]; aralquenoila tais como fenilalquenoila (por exemplo, fenilpropenoila, fenilbutenoila, fenilmetacriloila, fenilpentenoila e fenilhexenoila e naftilalcenoila (por exemplo, naftilpropenoila, naftilbutenoila e naftilpentenoila); arilaxialcanoila tais como fenoxiacetila e fenoxipropionila; ariltiocarbamoila tai como feniltiocarbamoila; arilglioxiloila tais como fenilglioxiloila e naftilglioxiloila; arilsulfonila tais como fenilsulfonila e naftilsulfonila; heterociclocarbonila; heterociclicalcanoila tais como tienilacetila, tienilpropanoila, tienilbutanoila, tienilpentanoila, tienilhexanoila, tiazolilacetila, tiadiazolilacetila e tetrazolilacetila; heterociclicalquenoila tais como heterociclicpropenoila, heterociclicbutenoila, heterociclicpentenoila e heterociclichexenoila; e heterociclicglioxiloila tais como tiazoliglioxiloila e tienilglioxiloila. 0 resíduo Rx pode ser opcionalmente substituído como aqui descrito.
[00420] O termo "sulfóxido", isoladamente ou em palavras compostas, refere-se a um grupo -S(O)RY em que RYé selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, carbociclila, e aralquila. Exemplos de RY preferidos incluem Ci-20alquila, fenila e benzila.
[00421] O termo "sulfonila", isoladamente ou em palavras compostas, refere-se a um grupo de S(O)2-RY, em que RY é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, carbociclila e aralquila. Exemplos de RY preferidos incluem Ci-20alquila, fenila e benzila.
[00422] O termo "sulfonamida", isoladamente ou em palavras compostas, refere-se a um grupo S(O)NRYRY, em que cada RY é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, carbociclila e aralquila. Exemplos de RY preferidos incluem Ci_20alquila, fenila e benzila. Em uma modalidade preferida pelo menos RY é hidrogênio. Em uma outra forma, ambos RY são hidrogênio.
[00423] O termo "amino"é utilizado aqui no seu sentido mais amplo como entendido na técnica e inclui grupos de fórmula NRAR8 em que RA e R8 podem ser qualquer independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclila, heteroarila, heterociclila, aralquila e acila. RA e R8 em conjunto com o nitrogênio para o qual estão ligados, podem também formar um sistema de anel monocíclico ou policíclico, por exemplo, um anel de 3-10 membros, em particular, sistemas de 5-6 e 9-10 membros. Exemplos de "amino"incluem NH2, NHalquila (por exemplo, Ci-20alquila) , NHarila (por exemplo NHfenila) , NHaralquila (por exemplo, NHbenzila), NHacila (por exemplo, -NEC (0) Ci_20alquila, NEC (0) f enila) , Nalquilalquila (em que cada alquila, por exemplo, Ci-20, pode ser igual ou diferente) e anéis de 5 ou 6 membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes (por exemplo, 0, N e S) .
[00424] O termo "amido" é usado aqui no seu sentido mais amplo como entendido na técnica e inclui grupos tendo a fórmula C(O)NRAR8 em que RA e R8 são como definidos acima. Exemplos de amido incluem C(O)NE2, C(0)NEalquila (por exemplo, Ci_20alquila) , C(O)NEarila (por exemplo, C(0)NEfenila), C(0)NEaralquila (por exemplo, C(0)NEbenzila), C(O)NEacila (por exemplo, C (0) NEC (0) Ci- 20alquila, C(0)NEC(0)fenila), C(0)Nalquilalquila (em que cada alquila, por exemplo, Ci_20, pode ser a mesma ou diferente) e anéis de 5 ou 6 anéis membros, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes (por exemplo, 0, N e S).
[00425] O termo "carboxi éster" é usado aqui no seu sentido mais amplo como entendido na técnica e inclui grupos tendo a fórmula CO2RZ, em que Rz pode ser selecionado de grupos que incluem alquila, alquenila, alquinila, arila, carbociclila, heterociclila, heteroarila, aralquila, e acila. Exemplos de carboxi éster incluem CO2Ci-20alquila, C02arila (por exemplo, C02fenila) , CO2aralquila (por exemplo, C02benzila).
[00426] O termo "heteroátomo" ou "hetero"como é aqui utilizado no seu sentido mais amplo refere-se a qualquer átomo diferente de um átomo de carbono o qual pode ser um membro de um grupo orgânico cíclico. Exemplos particulares de heterátomos incluem nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo, boro, silício, selênio e telúrio, mais particularmente de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00427] Entende-se que os compostos da presente invenção (incluindo os monômeros e polímeros) podem existir em uma ou mais formas estereoisoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros). A presente invenção inclui no seu escopo todas estas formas estereoisoméricas ou isoladas (em, por exemplo, isolamento enantiomérico), ou em combinação (incluindo misturas racêmicas).
[00428] A invenção será agora descrita com referência aos exemplos e figuras não limitativos a seguir:
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00429] Modalidades preferidas da invenção serão aqui ilustradas por meio de exemplo apenas com referência aos desenhos em anexo, nos quais:
[00430] Figura 1 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de um conjugado de NSAID-polímero compreendendo o NSAID conjugado via um éster de arila e um grupo hidrofílico de acordo com uma modalidade da invenção e um conjugado de NSAID-polímero comparativo compreendendo uma NSIAD conjugado via um éster de alquila.
[00431] Figura 2 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero compreendendo o NSAID conjugado via um éster de arila de acordo com uma modalidade da invenção e conjugados de NSAID-polímero comparativos.
[00432] Figura 3 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero tendo cadeias de polímero que compreendem vários componentes de éster de acordo com modalidades da invenção.
[00433] Figura 4 mostra (a) um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de NSAID-polímero tendo cadeias de polímero com quantidades variáveis de poli (etileno glicol), de acordo com modalidades da invenção e (b) um gráfico que ilustra a taxa de liberação do fármaco em relação ao % em mol de poli (etileno glicol) no conjugado.
[00434] Figura 5 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero formados com o etil de diisocianato de lisina (ELDI) de acordo com modalidades da invenção.
[00435] Figura 6 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero formados com diisocianato de hexametileno (HDI) de acordo com modalidades da invenção.
[00436] Figura 7 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID ibuprofeno ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero compreendendo o NSAID conjugado via um éster de arila de acordo com modalidades da invenção.
[00437] Figura 8 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de um conjugado de NSAID-polímero e de um sistema de administração do fármaco NSAID de acordo com modalidades da invenção.
[00438] Figura 9 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero compreendendo o NSAID conjugado via diferentes ésteres de arila de acordo com modalidades da invenção.
[00439] Figura 10 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero compreendendo vários grupos R de acordo com modalidades da invenção.
[00440] Figura 11 mostra (a) um gráfico que ilustra a liberação cumulativa de vários NSAIDs de conjugados de NSAID-polímero de modalidades da invenção e (b) uma secção explodida do gráfico mostrada em (a).
[00441] Figura 12 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID ibuprofeno ao longo do tempo a partir de conjugados de NSAID-polímero comparativos e de um conjugado de NSAID-polímero de uma modalidade da invenção.
[00442] Figura 13 é um gráfico que ilustra a liberação cumulativa do NSAID diclofenaco ao longo do tempo a partir de um conjugado de NSAID-polímero de uma modalidade da invenção em relação à variação no pH.
[00443] Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar o escopo da invenção e a permitir a reprodução e comparação. Eles não se destinam a limitar o escopo da revelação de qualquer maneira.
EXEMPLOS
[00444] Cromatografia flash automático foi realizada em um Teledyne ISCO CombiFiash Rf 200 em gel de sílica utilizando uma combinação de um ou dois dos seguintes solventes: EtOAc, Pet. Espírito, DCM ou MeOH.
Procedimentos Experimentais Procedimento 1: Procedimento geral para acoplamento de HBTU
[00445] Para uma suspensão com agitação de ácido carboxílico (1,0 eq.) em DCM anidro, HBTU (-1,2 eq.), o derivado de álcool/glicerol (-1,6 eq.) e trietilamina (-4,3 eq.) são adicionados sucessivamente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, com a exclusão de luz, ou até a reação estar completa. A mistura de reação é lavada com NaHC03 saturado, seguido por 0,1 M HC1 e salmoura. A fase orgânica é, em seguida, seca em Na2S04, filtrada, concentrada e seca em vácuo.
Procedimento 2: Procedimento geral para De-acetilação
[00446] Acetato de amónio (-8 eq.) é adicionado a uma solução de derivado de etila (1,0 eq.) em 75% de metanol aquoso. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente é removido em vácuo. 0 resíduo é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é, em seguida, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e seca em vácuo.
Procedimento 3: Procedimento geral para acoplamento de DCC
[00447] Para uma mistura de ácido carboxílico (1,0 eq.), 4-dimetilaminopiridina (-0,05 eq.) e derivado de álcool/glicerol (-1,0 eq.) em DCM anidro, uma solução de N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (-1,25 eq.) em DCM anidro (20 ml) é adicionada gota a gota a 0°C. A mistura de reação é agitada à 0°C durante 2 horas e aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h ou até a reação estar completa. A mistura de reação é passada através de um leito fina de Celite para remover o subproduto, DCU. 0 solvente é removido sob pressão reduzida.
Procedimento 4: Procedimento geral para acoplamento BOP-CI
[00448] Para uma suspensão com agitação de ácido carboxílico (1,0 eq.) em DCM anidro, cloreto de bis (2-oxo- 3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-CI) (-1,02 eq.), o derivado de álcool/glicerol (-1,06 eq. ) e trietilamina (-2.0 eq) são sucessivamente adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas ou até a reação estar completa. A mistura de reação é lavada com solução NaHC03 saturado, seguida pela água e salmoura. A fase orgânica é, em seguida, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e seca em vácuo Procedimento 5: Procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida a) derivado protegido de benzilideno acetal/acetonida (-1 mmol) é dissolvido em 80% de ácido acético (20 ml) e agitado a 40°C ou 80°C até a reação estar completa. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é co- evaporado com tolueno e seco em vácuo. b) derivado protegido de benzilideno acetal acetonida (-1 mmol) é dissolvido em acetato de etila contendo um catalisador de hidrogenação (10% p/p de paládio em carbono) e é hidrogenado a 1 atmosfera de hidrogênio (balão) durante 16 h à temperatura ambiente ou até a reação estar completa. A mistura de reação é passada através de um leito fino de Celite, concentrada e secada em vácuo. Preparação de Intermediários: Intermediário A: 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5- ila
Figure img0070
a) ácido p-hidroxibenzóico (1,081 g, 7,8 mmoles) foi dissolvido em uma mistura 5:1 de tolueno:THF (50 ml) . Piridina (0,65 ml, 8,1 mmoles) e anidrido acético foram adicionados lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido in vácuo. Ácido 4-acetoxibenzóico foi obtido em rendimento quantitativo como um sólido branco e utilizado sem purificação adicional. LC-MS: M + H+ = 181,0, M + Na+ = 203,0. ΣHRMN (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 11,9 (br, 1H, COOH) , 8,13 (d, 2H, ArH) , 7,17 (d, 2H, ArH) , 2,31 (s, 3H) . b) O procedimento geral para o acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando ácido 4- acetoxibenzóico (5,245 g, 29,1 mmoles), trietilamina (16 ml, 115,0 mmoles), HBTU (115,0 g, 30,3 mmoles) e 1,3-0- benzilideno glicerol (6,305 g, 34,9 mmoles) em diclorometano anidro (120 ml). A mistura bruta foi passada através de uma fina camada de gel de sílica para se obter 4-acetoxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ila em 77% de rendimento como um sólido branco. ESI-MS: M + Na+ = 365,1. XH RMN (400 MHz, CDC13) : 5 (ppm) 8,19 (d, 2H) , 7,40 ~ 7,49 (m, 5H) , 7,17 (m, 2H) , 5,61 (s, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,3 ~ 4,1 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H) 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ 168,76, 165,52, 154,55, 137,93, 131,51, 129,12, 128,32, 128,27, 126,08, 121,63, 101,34, 69,07, 66,56, 21,11. c) 0 procedimento geral para a de-acetilação (Procedimento 2) foi seguido, usando acetato de amónio (13,806 g, 179,2 mmoles), 4-acetoxibenzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ila (7,635 g, 22,0 mmoles) em 75% de metanol aquoso (250 ml). A recristalização de DCM e seco em vácuo para fornecer o composto do titulo (Intermediário A) em 75% de rendimento como um pó branco. LC-MS: M + Na+ = 323,1; 1H RMN (400 MHz, acetona-d^) : δ (ppm) 7,98 (d, 2H, ArH) , 7,30 ~ 7,5 (m, 5H, ArH) , 6,96 (d, 2H, ArH), 5,69 (s, 1H, CHPh), 4,92 (m, 1H, COOCH), 4,4 ~ 4,2 (m, 4H, (CH2O)2). Intermediário B: 4-hidroxibenzoato de (2,2-Dimetil-1,3 - dioxolan-4-il)metila
Figure img0071
a) O procedimento geral para o acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando ácido 4-acetoxi benzóico (4,501 g, 25,0 mmoles), (±)-2,2-dimetil-1,3 - dioxolano-4-metanol (solketal, 3,304 g, 25,0 mmoles), trietilamina (10,11 g, 13,91 ml, 100,0 mmoles) e HBTU (9,48 g, 25,0 mmoles) em DCM anidro. A mistura bruta foi passada através de uma fina camada de gel de sílica eluindo com 30% acetato de etila:hexanos para fornecer 4-acetoxibenzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila em 37% de rendimento (2,706 g) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 8,11-8,04 (m, 2H) , 7,21-7,10 (m, 2H) , 4,50- 4,26 (m, 3H), 4,20- 4,01 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). b) O procedimento geral para a de-acetilação (Procedimento 2) foi seguido, usando acetato de amónio (0,599 g, 7,77 mmoles) e 4-acetoxibenzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (2,164 g, 7,35 mmoles) em 80% de metanol aquoso. O composto do título (Intermediário B) foi obtido em rendimento quantitativo (1,96 g) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Acetona) δ (ppm) 7,97-7,85 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 2H), 4,49-4,37 (m, 1H), 4.36- 4.22 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) . 13C RMN (101 MHz, Acetona) δ 165,43, 161,84, 131,65, 121,34, 115,16, 109,10, 73,75, 66,03, 64,46, 26,16, 24,72. Intermediário C: 4-hidroxibenzoato de (5-Metil-2-fenil-l,3- dioxan-5-il)metila
Figure img0072
a) O processo geral para acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando ácido 4-acetoxi benzóico (3,03 g, 16,8 mmoles), HBTU (6,30 g, 16,6 mmoles), (5-metil-2-fenil- 1,3-dioxan-5-il)metanol (preparado de acordo com o método de William et al., Tetrahedron Lett.2008, 49, 2091) (3,49 g, 16,8 mmoles) e trietilamina (6,76 g, 66,8 mmoles) em DCM anidro (150 ml). A mistura bruta foi passada através de uma fina camada de gel de sílica eluindo com acetato de etila. Seguida pela purificação no sistema de cromatografia flash automático usando 0% - 50% de EtOAc em eluição em gradiente Pet. espírito forneceu 4-acetoxibenzoato de (5-metil-2- fenil-1,3-dioxan-5-il)metila (780 mg, 2,11 mmoles, 13%). IR Vmax (cm-1) : 2964, 2855, 1759, 1719, 1604, 1506, 1468, 1271, 1194, 1161, 1098, 1015, 914, 760, 700. XH RMN (400 MHz): δ (ppm) 0,90 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 4,16 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 5,48 (s, 1H) , 7,16-7,19 (m, 2H) , 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,49-7,52 (m, 2H) , 8,06-8,10 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz): δ 17,5, 21,3, 34,2, 67,3, 73,6, 102,2, 121,8, 126,3, 127,9, 128,5, 129,2, 131,3, 138,1, 154,5, 165,8, 169,0.
[00449] b) O procedimento geral para a de-acetilação (Procedimento 2) foi seguido, usando acetato de amónio (355 mg, 50,1 mmoles) e 4-acetoxibenzoato de (5-metil-2-fenil- 1,3-dioxan-5-il) metila (340 mg, 0,92 mmoles) em 75% de MeOH/H2O (10 ml) à temperatura ambiente durante 64,5 horas. 0 composto do título 4-acetoxibenzoato de (5-metil-2-fenil- 1,3-dioxan-5-il)metila (Intermediário C) foi obtido em 93% de rendimento (280 mg, 0,85 mmol) como um sólido branco sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz) : δ (ppm) 0,90 (s, 3H), 3,73 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H) , 5,48 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 6,83- 6,87 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,94- 7,98 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz): δ 17,4, 34,1, 66,8, 73,5, 102,1, 115,2, 122,8, 126,2, 128,4, 129,1, 131,9, 137,9, 159,8, 166,2. Síntese de Conjugados de NSAID-monômeros: Exemplo 1: 1,3-dihidroxipropan-2-il-4-(2 -(2 -((2,6- diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato (DCF-PHB-2-MG) a) O processo geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando diclofenaco (4,152 g, 14,0 mmoles), DCC (3,713 g, 17,9 mmoles), DMAP (0,191 g, 1,6 mmoles) e 4- hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ila (Intermediário A) (4,239 g, 14,1 mmoles) em DCM anidro. A mistura bruta foi purificada via cromatografia de coluna em gel de sílica (20% acetato de etila/hexanos, seguida por 30% de acetato de etila/hexanos como eluente) para fornecer 4-(2-(2-( (2,6- diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 2-fenil-l,3- dioxan-5-ila em 62% de rendimento como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,32- 8,05 (m, 2H), 7,64- 7,47 (m, 2H) , 7,47- 7,28 (m, 6H) , 7,28- 7,11 (m, 4H) , 7,11-6,88 (m, 2H) , 6,78- 6,49 (m, 2H) , 5,62 (s, 1H) , 5,05- 4,84 (m, 1H) , 4,52-4,16 (m, 4H) , 4,08 (s, 2H) . 13C RMN (50 MHz, CD13) δ 170,05, 165,47, 154,41, 142,67, 137,68, 131,55, 131,03, 129,45, 129,12, 128,85, 128,32, 126,07, 124,17, 123,56, 122,37, 121,63, 118,62, 101,37, 69,08, 66,58, 38,56. ESI- MS: m/z 581 (1%, M+, C3IH2535C12N06) , 579 (4%, M+, C3IH2535C1N06) , 577 (6%, M+, C3IH2535C12N06) , 543 (3), 541 (5), 280 (14), 279 (24), 277 (32), 214 (68), 121 (100), 105 (33) . IR Vmax (Cm-1) : 388,3361,2857,1720,1453,1275,1231,1162,1081, 1013, 767, 742 . b) 0 procedimento geral para a desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5b) foi seguido, usando 4-(2-(2- ((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 2-fenil- 1,3-dioxan-5-ila (3,206 g, 5,5 mmoles) e paládio a 10% p/p em carbono (0,301 g) em acetato de etila (55 ml). A mistura bruta foi passada através de uma fina camada de gel de sílica (50% acetato de etila/hexanos, seguido por 10% de metanol/clorofórmio como eluentes) para fornecer o composto do título, 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil) amino)fenil)acetoxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ila (DCF-PHB-2-MG) em 67% de rendimento como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (2 00 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8,26- 7,86 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,23-7,09 (m, 3H), 7,07- 6,88 (m, 2H), 6,70-6,48 (m, 2H), 5,14 (p, J = 4,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H) , 3,94 (d, J = 4,7 Hz, 4H) , 2,50 (bs, 2H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ 170,10, 154,43, 142,66, 137,63, 131,38, 131,03, 129,44, 128,85, 128,41, 127,54, 124,21, 123.48, 122,37, 121,71, 118,59, 75,81, 62,43, 38,53. ESI- MS: m/z 493 (2%, M+, C24H2137Cl2N06) , 491 (6%, M+, C24H2137C135C1NO6) , 489 (8%, M+, C24H2135Cl2N06) , 280 (22), 279 (36) , 278 (34) , 277 (49) , 250 (20) , 216 (40) , 214 (100), 121 (83). IR Vmax (Cm-1) 3541, 3326, 2981, 1741, 1703, 1504, 1453, 1302, 1230, 1121, 750. Exemplo 2: 4-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 1,3- dihidroxipropan-2-ila (IBP PHB-2-MG)
Figure img0073
a) O processo geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando ibuprofeno (3,67 g, 0,0178 mol), DCC (4,77 g, 0,0231 mol), 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3- dioxan-5-ila (Intermediário A) (5,53 g, 0,0184 mol) e DMAP (0,324 g, 2,66 mmoles) em DCM anidro (200 ml) . A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (20% acetato de etila/hexanos, seguido por de acetato de etila/hexanos como eluentes) para fornecer 4-( (2-(4-isobutilfenil)propanoil) oxi) benzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ila em 71% de rendimento (5,98 g) como um sólido branco. 1H RMN(400 MHz, CDC13) δ (ppm) 0,90 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,82 (m, 1H) , 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,24 (dd, J = 1,6, 13,2, 2H), 4,39 (dd, J= 1,6, 13,2, 2H), 4,94 (p, J = 1,2 Hz, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 7,08 (m, 4H) , 7,29 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 8,03 (m, 2H). b) O procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, usando 4-( (2- (4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 2-fenil-l,3- dioxan-5-ila (3,00 g, 6,34 mmoles) em 80% de ácido acético (100 ml) a 80°C durante 16 h. 0 composto do título, 4- ((2- (4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 1,3- dihidroxipropan-2-ila (IBP-PHB-2-MG) foi obtido em 91% de rendimento (2,31 g) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 0,90 (d, J = 9,2 Hz, 6H) , 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,82 (m, 1H) , 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,92 (m, 4H) , 5,13 (p, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,08 (m, 4H) , 7,27 (m, 2H), 7,95 (m, 2H). Exemplo 3: 4-((2-(4-isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de 2,3- dihidroxipropila (IBP-PHB-l-MG)
Figure img0074
a) 0 procedimento geral para acoplamento de BOP-CI (Procedimento 4) foi seguido, usando ibuprofeno (0,402 g, 1,95 mmoles), 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metila (Intermediário B) (0,522 g, 2,06 mmoles), BOP-CI (0,518 g, 2,03 mmoles) e trietilamina (0,55 ml, 0,40 g, 3,95 mmoles) em DCM anidro (15 ml) . A mistura bruta foi purificada sobre o sistema de cromatografia flash automático utilizando 0% - 40% de EtOAc em eluição em gradiente pet. espírito gradiente para fornecer 4-((2-(4- isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato de (2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il)metila como um óleo transparente límpido em 75% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 8,13- 7,99 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,11- 7,01 (m, 2H), 4,50- 4,39 (m, 1H), 4,39- 4,26 (m, 2H), 4,23- 4,02 (m, 1H), 3,94 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H) , 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,94-1,78 (m, 1H) , 1,67- 1,56 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ 172,79, 165,68, 154,86, 141,14, 136,99, 131,35, 129,72, 127,35, 127,31, 121,66, 110,00, 73,78, 66,48, 65,24, 45,42, 45,16, 30,31, 26,86, 25,49, 22,51, 18,57. b) 0 procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Procedimento 5a) foi seguido, utilizando (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-4-((2- (4 - isobutilfenil)propanoil)oxi)benzoato (0,250 g, 0,57 mmoles) em 80% ácido acético aquoso (10 ml). A mistura foi aquecida a 40°C durante 4 horas. A mistura bruta foi purificada sobre o sistema de cromatografia flash automático usando 25% -100% de EtOAc em eluição em gradiente em pet. espírito para se obter o composto do título em 73% de rendimento (0,166 g) como um óleo transparente límpido. ESI-MS: m/z 423,2 ([M+ Nat). 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,08-7,96 (m, 2H) , 7,36-7,26 (m, 2H) , 7,20-7,11 (m, 2H) , 7,11-6,97 (m, 2H), 4,45-4,31 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,94 (q, J= 7,1 Hz, 1H) , 3,69 (ddd, J = 17,3, 11,5, 4,9 Hz, 2H) , 2,54 (s, 2H), 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96-1,75 (m, 1H), 1,60 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) , 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 172,85, 166,28, 154,95, 141,15, 136,93, 131,36, 129,72, 127,30, 127,17, 121,73, 70,39, 65,93, 63,48, 45,41, 45,15, 30,29, 22,50, 18,55. Exemplo 4: 4 -(2 -(2 -((2,6-diclorofenil)amino)fenil) acetoxi)benzoato de 2,3-dihidroxipropila (DCF-PHB-l-MG)
Figure img0075
[00450] a) O processo geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando diclofenaco (0,802 g, 2,71 mmoles), DMAP (0,022 g, 0,18 mmol), DCC (0,698 g, 3,38 mmoles) e 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (Intermediário B) (0,688 g, 2,7 mmoles) em DCM anidro (25 ml) . A mistura bruta foi purificada sobre o sistema de cromatografia flash automático usando 5% - 50% de EtOAc em eluição em gradiente de pet. espirito para fornecer 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi) benzoato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metila em 53% de rendimento (0,764 g) como um óleo transparente límpido. ESI-MS: m/z 553,0 ( [M+Na+] ) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 8.14- 8.03 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 3H), 7,24-7,12 (m, 3H), 7,06- 6,90 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50- 4,30 (m, 3H), 4,19- 4,10 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,91-3,81 (m, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 170,21, 165,59, 154,46, 142,80, 137,79, 131,46, 131,16, 129,58, 129,00, 128,54, 127,70, 124,35, 123,66, 122.51, 121,79, 118,73, 110,00, 73,75, 65,32, 60,50, 38,68, 26,86, 25,47, 14,31.
[00451] b) O procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, utilizando 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi) benzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il)metila (0,700 g, 1,32 mmoles) em 80% ácido acético aquoso (15 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 19,5 h antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado sobre o sistema de cromatografia automático usando 15% - 95% de AcOEt em eluição em gradiente de pet. espírito para se obter o composto do título. LC-MS: M + H+ = 492,2. XH RMN (400 MHz): δ 8,11-8,05 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,02 (td, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,43 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 2H) , 4,38 (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 1H) , 4,09-4,02 (m, 3H) , 3,76 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 1H). Exemplo 5: 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3- il)acetoxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ila (IND-PHB- 2-MG)
Figure img0076
a) 0 processo geral para acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando indometacina (1,065 g, 2,98 mmoles), 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ila (Intermediário A) (1,094 g, 3,64 mmoles), HBTU (1,308 g, 3,45 mmol) e trietilamina (1,62 ml, 1,18 g, 11,6 mmoles) em DCM anidro (50 ml) . A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático utilizando 0% - 45% de EtOAc em eluição em gradiente com pet. espírito para se obter 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH- indol-3-il)acetoxi)benzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ila com 52% de rendimento como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8,20-8,03 (m, 2H) , 7,69- 7,56 (m, 2H) , 7,52- 7,37 (m, 4H), 7,37-7,24 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 1H) , 6,86-6,77 (m, 1H) , 6,70-6,42 (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,91-4,79 (m, 1H) , 4,45-4,12 (m, 4H) , 3,85 (s, 2H) , 3,76 (s,3H), 2,39 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ 168,73, 168,33, 165,51, 156,17, 154,56, 139,43, 137,90, 136,36, 133,78, 131,56, 131,23, 130,87, 130,42, 129,19, 128,38, 127,66, 126,09, 121,51, 115,08, 111,85, 111,63, 101,40, 101,18, 69,11, 66,63, 55,77, 30,59, 13,44. b) 0 procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, usando 4-(2-(l- (4-clorobenzoil)- 5-metoxi-2-metil-1H-indol- 3 - il)acetoxi)benzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ila (0,365 g, 0,57 mmol) em 80% de ácido acético aquoso (15 ml) . A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático usando 40% - 100% de EtOAc em eluição em gradiente com pet. espírito para se obter o composto do título, 4-(2-(l-(4- clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH- indol-3- il)acetoxi)benzoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ila (IND-PHB-2-MG), em 15% de rendimento como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,14-7,99 (m, 2H) , 7,77- 7,60 (m, 2H) , 7,54- 7,37 (m, 2H) , 7,19- 7,07 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,11 (p, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95- 3,86 (m, 6H), 3,82 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ 169,03, 168,55, 165,93, 156,34, 154,75, 139,64, 136,59, 133,91, 131,59, 131,53, 131,41, 131,06, 130,60, 129,38, 127,68, 121,76, 115,27, 111,94, 111,77, 101,46, 76,00, 62.44, 55,95, 30,71, 13,62. Exemplo 6: 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3- il)acetoxi)benzoato de 2,3-dihidroxipropila (IND-PHB-l-MG)
Figure img0077
a) O procedimento geral para o acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando indometacina (0,655 g, 1,83 mmoles), 4-hidroxibenzoato de (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metila (Intermediário B) (0,556 g, 2,21 mmoles), HBTU (0,703 g, 1,85 mmoles) e trietilamina (1,02 ml, 0,742 g, 7,33 mmoles) em DCM anidro (30 ml) . A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático utilizando 0% - 50% de EtOAc em eluição em gradiente com pet. espírito para se obter uma mistura de 4- (2- (1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il) acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila e subprodutos. A mistura foi utilizada diretamente sem purificação adicional. b) O procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, usando a mistura de 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH- indol-3-il)acetoxi)benzoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila e subprodutos em 80% ácido acético aquoso (5 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático usando 55% - 100% de EtOAc em eluição em gradiente de pet. espírito para obter o composto do título, 4-(2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3- il)acetoxi)benzoato de 2,3-diidroxipropila (IND-PHB-l-MG) em 12% de rendimento como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) 8,15-7,96 (m, 2H) , 7,78-7,60 (m, 2H) , 7,58-7,42 (m, 2H) , 7,22-7,10 (m, 2H) , 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,56-4,32 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,97- 3,88 (m, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,71 (ddd, J = 17,2, 11,4, 4,9 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDC13) 5 168,86, 168,46, 166,22, 156,29, 154,73, 139,60, 136,52, 133,86, 131,48, 131,36, 130,99, 130,52, 129,32, 127,41, 121,73, 115,20, 111,91, 111,68, 101,36, 70,42, 66,01, 63,49, 55,89, 13,55. Exemplo 7: 5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-l-carboxilato de 4- (((1,3-dihidroxipropan-2-il)oxi)carbonil)fenila (KTC-PHB-2-MG)
Figure img0078
a) O procedimento geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando cetorolaco (1,52 g, 5,95 mmoles), DMAP (32 mg, 0,26 mmol), DCC (1,27 g, 6,16 mmoles) e 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-l,3-dioxan-5-ila (Intermediário A) (1,85 g, 6,16 mmoles) em THF anidro (10 ml) . A mistura foi purificada no sistema de cromatografia flash automático usando 20% - 100% de EtOAc em eluição em gradiente com pet. espírito para se obter 5-benzoil-2,3-di- hidro-lH-pirrolizina-1-carboxilato de 4-(((2-fenil-l,3- dioxan-5-il)oxi)carbonil)fenila em um rendimento de 45% (1,44 g, 2,6 8 mmoles) como um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz): δ (ppm) 8,23-8,19 (m, 2H) , 7,85-7,83 (m, 2H) , 7,56-7,52 (m, 3H) , 7,48-7,45 (m, 2H) , 7,42-7,36 (m, 3H) , 7,23-7,19 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,25 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,65 (ddd, J = 12,3, 8,5, 5,7 Hz, 1H), 4,53 (ddd, J = 12,2, 8,4, 5,8 Hz, 1H) , 4,42 (dd, J = 12,8, 0,8 Hz, 2H) , 4,35 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 13,0, 1,5 Hz, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H) , 2,98-2,90 (m, 1H) 13C RMN (100 MHz): δ 185,3, 169,3, 165,6, 154,6, 141,3, 139,3, 138,0, 131,8, 131,7, 129,3, 129,1, 128,5, 128,4, 128,0, 126,2, 125,2, 121,6, 103,5, 101,5, 69,3, 66,9, 47,7, 42,9, 31,0. IRvmax (cm-1) 3062, 2982, 2928, 2857, 1762, 1716, 1675, 1623, 1577, 1505, 1465, 1399, 1269, 1200, 1143, 1118, 1082, 1016, 865, 724, 669. b) 0 procedimento geral para a desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, usando 5- benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizina-1-carboxilato de 4-(((2- fenil-1,3-dioxan-5-il)oxi)carbonil)fenila (357 mg, 0,642mmol) em ácido acético a 80% (15 ml) . A mistura foi aquecida a 70°C durante 25 horas. A mistura bruta foi passada através de uma fina camada de gel de sílica (30% EtOAc/pet.espírito, seguido por 10% de MeOH/DCM como eluentes). As lavagens de MeOH/DCM foram concentradas e secas em vácuo. 0 resíduo foi purificado no sistema de cromatografia flash automático utilizando 0-10% de MeOH em eluição em gradiente de DCM para se obter o composto do título, 5-benzoil-2,3-di-hidro-lH-pirrolizina-1-carboxilato de 4 - ( ( (1,3-di-hidroxipropan-2-il)oxi)carbonil)fenila (QUTC-PHB-2-MG) em 35% de rendimento (105 mg, 0,234 mmol) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz) : δ (ppm) 2,12 (m, 2H) , 2,89-2,98 (m, 1H) , 3,04-3,12 (m, 1H) , 3,98 (t, J= Hz, 4H) , 4,35 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H) , 4,53 (ddd, J = 12,2, 8,4, 5,8 Hz, 1H), 4,65 (ddd, J = 12,3, 8,5, 5,7 Hz, 1H) , 5,17 (p, J = 4,7 Hz, 1H) , 6,24 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,53-7,57 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H) , 8,10-8,13 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz): δ 30,9, 42,9, 47,7, 62,7, 76,1, 103,5, 121,7, 125,2, 127,7, 127,8, 128,4, 129,1, 131,6, 131,7, 139,2, 141,2, 154,6, 165,8, 169,3, 185,3. IRvmax (cm-1) 3391, 2934, 1713, 1660, 1607, 1571, 1509, 1493, 1431, 1398, 1272, 1165, 1116, 1048, 892, 769, 725 . c) 0 procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Procedimento 5a) foi seguido, utilizando 4 -(((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi) carbonil)fenil- 5-benzoil-2,3-di-hidro-lH-pirrollizina-1-carboxilato (0,3 g, 0,61 mmol) em ácido acético a 80%. A mistura foi aquecida a 42 °C durante 3 h. A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático utilizando 0% - 10% de MeOH em eluição em gradiente de DCM para se obter o composto do título, 4-((2,3- dihidroxipropoxi)carbonil)fenil-5-benzoil-2,3-di-hidro-lH- pirrolizina-1-carboxilato(QUTC-PHB-l-MG) em 68% de rendimento de óleo amarelo claro. ESI-MS: M+H+ = 450,1; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,15-8,05 (m, 2H) , 7,88-7,79 (m,2H), 7,59- 7,51 (m, 1H), 7,46 (tt, J= 6,7, 1,4 Hz, 2H), 7,25- 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H) , 4,73-4,60 (m, 1H) , 4,59-4,29 (m, 4H) , 4,13- 4,01 (m, 1H), 3,72 (ddd, J= 17,2, 11,5, 4,9 Hz, 2H), 3,18-2,84 (m, 2H) . 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ 185,32, 169,31, 166,18, 154,6, 141,28, 139,18, 131,71, 131,58, 129,05, 128,36, 127,68, 127,66, 125,22, 121,66, 103,48, 70,42, 66,05, 63,50, 47,68, 42,85, 30,89. Exemplo 8: 5-benzoil-2,3-di-hidro-lH-pirrolizina-l-carboxilato de 4- ((2,3-dihidroxipropoxi)carbonil)fenila (KTC-PHB-1-MG)
Figure img0079
[00452] a) O processo geral para acoplamento de BOP-CI (Processo 4) foi seguido, usando cetorolaco (0,399 g, 1,57 mmoles), BOP-CI (0,398 g, 1,57 mmoles), (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil-4-hidroxibenzoato (Intermediário B) (0,395 g, 1,57 mmoles) e trietilamina (0,317 g, 0,436 ml, 3,13 mmol) em DCM anidro (10 ml) . A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático usando 0% - 5% de MeOH em eluição em gradiente com DCM para se obter 4-(((2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi) carbonil)fenil-5-benzoil-2,3-di-hidro-lH-pirrolizina-1- carboxilato em 69% de rendimento como um óleo transparente. LC-MS: M+H+ = 490,2; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,34-7,94 (m,2H), 7,94- 7,80 (m, 2H), 7,57- 7,39 (m, 3H), 7,23- 7,16 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 4,0 Hz,lH), 6,24 (dd, J = 4,0, 0,7 Hz, 1H) , 4,65 (ddd, J = 12,3, 8,5, 5,8 Hz, 1H) , 4,59-4,28 (m,5H), 4,14 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H) , 3,08 (ddt, J = 14,1, 8,5, 5,7 Hz, 1H) , 3,00- 2,86 (m, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 185,25, 169,31, 165,58, 154,48, 141,26, 139,23, 131,68, 131,57, 129,05, 128,42, 128,35, 127,86, 127,69, 125,12, 122,00, 121,58, 110,06, 103,44, 73,78, 66,48, 65,38, 47,68, 42,86, 32,42, 30,90, 26,88, 26,32, 25,50. Exemplo 9: 2 -(2 -((2,6 -dielorofenil)amino)fenil)acetato(DCF floroglucinol éster)
Figure img0080
[00453] O procedimento geral para o acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido usando diclofenaco (0,579 g, 1,95 mmoles), DMAP (0,016 g, 0,13 mmol), floroglucinol di- hidratado (0,319 g, 1,96 mmol) e DCC (0,510 g, 2,47 mmoles) em DCM anidro (25 ml) . A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia de flash automático utilizando 0% - 50% de EtOAc em eluição em gradiente de pet. espírito para se obter o composto do título, 2-(2-((2,6- diclorofenil) amino)fenil)acetato de 3,5-dihidroxifenila (DCF-floroglucinol éster). ESI-MS: m/z 450,0 ([M + 2Na]+) e benzeno-1,3,5-triil tris(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino) fenil) acetato) . XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,22 (m, 5H) , 7,15 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,05-6,92 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H) , 13C RMN (101 MHz, CDC13) δ 169,79, 150,98, 142,67, 137,71, 131,02, 129,49, 128,83, 128,38, 124,13, 123,53, 122,40, 118,67, 113,16, 38,43. A mistura foi utilizada sem purificação adicional.
[00454] Em um método alternativo: (i) 0 procedimento geral para o acoplamento de DCC (Procedimento 3) é seguido usando o diclofenaco (1 eq), DMAP (0,1 eq) , 3,5-bis(benziloxi)fenol (preparado utilizando o procedimento descrito por Stoltz et. al., Org. Lett. 2010, 12, 1224) (1 eq.) e DCC (1,25 eq) em DCM anidro (25 ml) . A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica (eluição em gradiente com 0-50% acetato de etila/gasolina) para fornecer 2-(2-((2,6- diclorofenil) amino)fenil)acetato de 3,5- bis(benziloxi)fenila. (ii) Para uma solução de 2-(2-((2,6- diclorofenil)amino)fenil)acetato de 3,5-bis(benziloxi) fenila em EtOAc é adicionado 10% de Pd/C. Um balão de hidrogênio está ligado ao sistema e a reação é agitada sob 1 atm de H2 em temperatura ambiente até a reação estar completa por análise de TLC. A mistura de reação é então filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto é purificado por cromatografia flash (eluição em gradiente de 0-100% de EtOAc/gasolina) para produzir 2-(2-((2,6-diclorofenil)amina)fenil)acetato de 3,5-di-hidroxifenila. Exemplo 10: 4-(2-(2-( (2,6-diclorofenil)amino)fenil) acetoxi)benzoato de 3-Hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropila (DCF-PHB-THE)
Figure img0081
a) O procedimento geral para o acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando o diclofenaco (240 mg, 0,81 mmol), DCC (221 mg, 1,07 mmoles), 4-hidroxibenzoato de (5-metil-2-fenil-l,3-dioxan-5-il)metila (Intermediário C) (280 mg, 0,85 mmol) e DMAP (9 mg, 0,07 mmol) em uma mistura de DCM (10 ml) e THF (2 ml). A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático usando 10% - 50% de EtOAc em eluição em gradiente de pet. espírito gradiente para fornecer 4-(2-(2-( (2,6- diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de (5-metil-2- fenil-1,3-dioxan-5-il)metila em 95 % de rendimento (466 mg, 0,77 mmol) como um óleo viscoso transparente. 1H RMN (400 MHz): δ (ppm) 0,90 (s, 3H), 3,74 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,16 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,47 (s, 1H) , 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,99 (t, J = 8,0 Hz), 7,02 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 6H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,05-8,09 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz): δ 17,5, 34,2, 38,7, 67,3, 73,6, 102,2, 118,8, 121,8, 122,5, 124,4, 126,3, 128,5, 128,6, 129,0, 129,2, 129,6, 131,2, 131,3, 142,8, 154,3, 165,8, 170,3. IRvmax (cm-1) 3339, 3068, 2962, 2855, 1747, 1720, 1600, 1585, 1503, 1455, 1391, 1273, 1024, 1161, 1098, 1017.969.917.866.756.
[00455] b) O procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Procedimento 5b) foi seguido, utilizando 4-(2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi) benzoato de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metila (202,6 mg, 0,334 mmol) e 10% p/p de Pd C (26 mg) em EtOAc (5 ml). A mistura bruta foi purificada no sistema de cromatografia flash automático utilizando 0% - 20% de MeOH em eluição em gradiente de DCM para se obter o composto do título, 4-(2- (2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetoxi)benzoato de 3- hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropila (DCF-PHB-THE) em 59% de rendimento (102 mg, 0,197 mmol). 1H RMN (400 MHz): δ (ppm) 0,92 (s, 3H), 2,76 (br s, 2H), 3,59 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,66 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 3H), 7,33-7,36 (m, 2H) , 8,06-8,09 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz): δ 17,1, 38,7, 41,3, 67,2, 68,1, 118,8, 121,9, 122,6, 123,7, 124,4, 127,6, 128,6, 129,0, 129,6, 131,2, 131,5, 137,8, 142,8, 154,6, 166,8, 170,3. IRVmax (cm-1) 3350, 2961, 2884, 1747, 1715, 1600, 1584, 1504, 1454, 1414, 1280, 1203, 1160, 1211, 1407, 1020, 969, 918, 867, 764. Exemplo Comparativo 1 (EC1): 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 2,3-dihidroxipropila (IBP- 1-MG)
Figure img0082
[00456] O método de Davaran e Entezami foi usado (J. Bioactive and Compatible Polymers,1997, 12, 47-58) para fornecer o composto do título, 2,3-dihidroxipropil-2-(4- isobutilfenil)propanoato (IBP-l-MG), em 30% de rendimento como um óleo âmbar. LC-MS: M+H+ = 281,1, M + Na+ = 301,1. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,21-4,03 (m, 2H), 3,87- 3,77 (m, 1H), 3,73 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,59- 3,49 (m, 1H), 3,43 (ddd, J = 11,5, 5,7, 4,2 Hz, 1H) , 2,87 (bs, 1H) , 2,55 (bs, 1H) , 2,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,92- 1,75 (m, 1H) , 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,88 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H) , 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 175,19, 175,13, 140,81, 137,40, 137,38, 129,44, 127,05, 70,07, 70,04, 65,40, 63,16, 45,03, 44,97, 30,14, 22,33, 18,24, IRVmax (cm-1) 3387, 1733, 1201, 1164, 1054. Exemplo Comparativo 2 (EC2): 2 -(4-isobutilfenil)propanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ila (IBP-2-MG)
Figure img0083
[00457] O método descrito em Davaran e Entezami para a preparação de IBP-2-MG foi investigado, no entanto, verificou-se que a IBP-2-MG não poderia ser preparado utilizando o método descrito. Um método sintético alternativo para a preparação do composto do título foi desenvolvido como se segue:
[00458] a) O procedimento geral para o acoplamento de HBTU (Procedimento 1) foi seguido, usando o ibuprofeno (10,00 g, 48,5 mmoles), 1,3-O-Benzilideno glicerol (8,74 g, 48,5 mmoles), trietilamina (19,62 g, 194 mmoles) e HBTU (18,39 g, 48,5 mmoles) em DCM anidro (250 ml) . O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica (EtOAc a 10%/pet. Espírito, seguido por 50% de EtOAc pet. Espírito como eluentes) para fornecer 2- (4-isobutilfenil)propanoato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ila com um rendimento quantitativo como um óleo transparente. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,44- 7,36 (m, 2H) , 7,34- 7,25 (m, 3H) , 7,24- 7,19 (m, 2H), 7,06- 6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,63- 4,56 (m, 1H), 4,27- 4,18 (m, 1H), 4,13- 3,98 (m, 3H), 3/79 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 2,37 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,84- i/69 (m, 1H), 1,48 (d, = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 174,77, 140,60, 137,94, 137,39, 129,33, 129,13, 128,31, 127,29, 126,14, 101,29, 68,98, 68,86, 66,15, 45.07, 30.18, 22.41, 18.44. ESI-MS: m/z 368 (11%, M+, C23H28 O4) , 262 (11), 161 (100), 117 (13), 105 (32) .
[00459] b) O procedimento geral para a desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5b) foi seguido, usando 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 2-fenil-1,3-dioxan- 5-ila (250 mg, 0,678 mmol) e 10% p/p de Pd/C (100 mg, 0,094 mmol) em etanol (25 ml) . O composto do título, 2- (4- isobutilfenil)propanoato de 1,3-dihidroxipropan-2-ila (IBP-2-MG) foi obtido como uma goma incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,86 (p, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,80-3,69 (m, 3H) , 3,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,79 (bs, 1H) , 2,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,36 (bs, 1H), 1,95-1,73 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,88 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H) , 13C (101 MHz, CDC13) δ 175,09, 140,91, 137,72, 129,59, 127,10, 75,41, 61,92, 61,83, 45,26, 45,08, 30,25, 22,45, 18,36, IRvmax (cm-1): 3374, 1717, 1201, 1165, 1053, 1031. Exemplo Comparativo 3 (EC3): 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2,3- dihidroxipropila (DCF-l-MG)
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[00460] a) O procedimento geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, usando diclofenaco (10,444 g, 35,3 mmoles), DMAP (0,247, 2,0 mmoles), solcetal (4,50 ml, 36,1 mmoles), e DCC (9,107 g, 44,1 mmoles) em DCM anidro (500 ml) . 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica (20% acetato de etila/hexanos como eluentes) para fornecer 2-(2-((2,6- diclorofenil)amino)fenil)acetato de (2,2-dimetil-l,3- dioxolan-4-il) metila em 74% de rendimento como um óleo amarelo transparente. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,44- 7,27 (m, 2H), 7,27- 7,18 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 1H), 7,04- 6,78 (M, 3H) , 6,67-6,38 (m, 1H) , 4,45-3,97 (m, 4H) , 3,86 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) , 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ 172,18, 142,73, 137,79, 130,85, 129,47, 128,83, 128,06, 124,14, 124,02, 122,05, 118,34, 109,84, 73,46, 66,22, 65,46, 38,34, 26,64, 25,35. ESI-MS: m/z 413 (4%, M+, C2OH2137C12NO4) , 411 (21%, M+, C20H2I37C135N04) , 409 (30%, M+, C20H2I35C12N04) , 394 (11), 242 (20), 214 (100), 103 (27). IRvmax (cm-1) 3321, 2985, 2935, 1723, 1588, 1504, 1451, 1371, 1252, 1212, 1147, 1089, 1054, 1000, 837, 770.
[00461] b) 0 procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5a) foi seguido, utilizando 2 -(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metila (3,466 g, 8,4 mmoles) em 80% de ácido acético aquoso a 80 °C durante 5 h. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica usando 50% de acetato de etila/hexano como eluentes. 0 composto do título, 2-(2- ((2,6-diclorofenil) amino)fenil)acetato de 2,3-di- hidroxipropila (DCF-l-MG) foi obtido em 71% de rendimento como um óleo amarelo claro. 1H RMN (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,43- 7,03 (m, 4H) , 7,03- 6,86 (m, 2H) , 6,79 (bs, 1H) , 6,64-6,45 (m, 1H) , 4,32-4,11 (m, 2H) , 4,03-3,71 (m, 3H) , 3,71-3,41 (m, 2H) , 3,36 (s, 2H) . 13C RMN (50 MHz, CDC13) 5 172,76, 142,68, 137,70, 130,88, 129,55, 128,87, 128,13, 124,18, 123,99, 122,07, 118,27, 70,01, 65,96, 65,85, 63,27, 38,32. ESI-MS: m/z 373 (2%, M+, C17H1737Cl2N04) , 371 (13%, M+, C17H1737Cl35N04) , 369 (20%, M+, C20H2135Cl2N04) , 279 (11), 277 (16), 241 (32), 214 (100), 180 (16). IRvmax (cm-1): 3331, 2951, 1720, 1504, 1451, 907, 728. Exemplo Comparativo 4 (EC4): 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 1,3- dihidroxipropan-2-ila (DCF-2- MG)
Figure img0085
a) O processo geral para acoplamento de DCC (Procedimento 3) foi seguido, utilizando diclofenaco (11,476 g, 38,7 mmoles), DCC (10,013 g, 48,5 mmoles), 1,3-O-benzilideno glicerol (6,997 g; 38,8 mmoles) e DMAP (0,250 g, 2,0 mmoles) em DCM anidro (500 ml). A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica (20% acetato de etila/hexanos como eluentes) para fornecer 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2- fenil-1,3-dioxan-5-ila em 68% de rendimento como um sólido esbranquiçado. 3H RMN (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 7,71-7,27 (m, 8H), 7,27- 7,09 (m, 1H), 7,09-6,88 (m, 3H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,59 (s, 1H) , 4,78 (s, 1H) , 4,26 (dd, J = 40,1, 12,6 Hz, 4H) , 4,01 (s, 2H) , 13C RMN (50 MHz, CDC13) δ 172,65, 142,88, 137,91, 137,86, 131,09, 129,52, 129,12, 128,90, 128,33, 128,14, 126,10, 124,42, 124,07, 122,19, 118,45, 101,17, 68,92, 66,91, 38,60, ESI-MS: m/z 460 (3%, M+, C24H2137Cl2N04) , 459 (13%, M+, C24H2I37C1N04) , 457 (15%, M+, C24H2I35C12N04) , 242 (11) , 214 (100) , 103 (15) , IRVmax (cm'1) 3320,2855, 1717, 1504, 1451, 1142, 1080, 908,7 28, 697.
[00462] b) O procedimento geral para desproteção de benzilideno acetal/acetonida (Processo 5b) foi seguido, usando 2-(2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 2- fenil-1,3-dioxan-5-ila (3,131 g, 6,8 mmoles), 10% p/p de paládio sobre carbono (0,309 g) em acetato de etila (60 ml) . 0 material bruto foi purificado por precipitação de 30% de acetato de etila/hexanos. 0 composto do título, 2- (2-((2,6-diclorofenil)amino)fenil)acetato de 1,3- dihidroxipropan-2-ila (DCF-2-MG) foi obtido em 71% de rendimento como um sólido esbranquiçado. XH RMN (2 00 MHz, DMSO) δ (ppm) 7,68- 7,42 (m, 2H), 7,29- 6,91 (m,4H), 6,91 - 6,69 (m, 1H), 6,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90-4,62 (m, 3H), 3,79 (s, 2H) , 3,65-3,39 (m, 4H) . 13C RMN (50 MHz, DMSO) δ 171,93, 143,27, 137,57, 131,29, 131,21, 131,05, 129,58, 128,12, 126,32, 123,89, 121,12, 116,33, 76,87, 60,15, 37,72. ESI-MS: m/z 373 (2%, M+, CI7H1737C12N04) , 371 (12%, M+, C17H1737Cl35N04) , 369 (18%, M+, C20H2135Cl2N04) , 295 (4), 279 (11), 277, (16), 242 (29), 216 (37) 214 (100), 180 (13). IRvmax (cm-1) 3285, 2943, 1708, 1579, 1509, 1450, 1289, 1046, 770, 743.
Preparação de conjugados de NSAID-poifmero e Sistemas de administração de NSAID
[00463] A análise de GPC foi realizada em um sistema de cromatografia líquida Shimadzu equipado com um detector de Wyatt Dawn Heleos LS (À = 658 nm) , refratômetro Shimadzu RID-10 (À = 633 nm) e um detector de UV-Vis SPD-20A Shimadzu, utilizando três colunas de gel PL idênticas (5 mm, MIXED-C) em série e THF grau HPLC (45°C, 1 ml/min) como a fase móvel. Software Astra (Wyatt Technology Corp.) foi usado para determinar as características do peso molecular da massa injetada, assumindo 100% de recuperação de massa. Nota: algumas amostras forneceram alta relação de sinal para ruído, perfil de espalhamento de luz e, portanto, o MW foi obtido a partir da calibração convencional de poliestireno linear.
Métodos de Preparação Geral: Conjugados de NSAID-polímero com cadeia de poliuretano
[00464] Método Al: conjugados de NSAID-polímero compreendendo uma cadeia de polímero de poliuretano foram preparados pela adição de diisocianato a ou uma suspensão agitada ou uma solução de conjugado de NSAID-monômero selecionado (quantidades como descritas na Tabela 1 ou 2) em tolueno seco à temperatura ambiente em um tubo de Schlenk sob uma atmosfera de gás inerte (Ar ou N2) . A isso foi adicionado dibutilestanhodilaurato (DBTDL) (catalítico, ~0,l eq.) . 0 tubo foi selado e a massa de reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80 °C. 0 conteúdo do tubo foi deixado agitar a 80°C durante 16-28 h. 0 tubo de reação foi deixado resfriar até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em um solvente ou mistura de solventes adequado (por exemplo, DCM, tolueno, tolueno/acetonitrila) e adicionado a uma solução agitada de dietil éter (DEE) (20 vezes em excesso) em um tubo de centrifugação. A mistura foi centrifugada durante 5 a 10 minutos (a 4,4 x 103 rpm) e o solvente removido por decantação. 0 produto foi lavado duas vezes com DEE por cada tempo colocando em um misturador de vórtice durante pelo menos um minuto e, em seguida, a mistura foi centrifugada e o solvente decantado do resíduo. 0 resíduo foi, em seguida, seco em vácuo para obter o conjugado de polímero-fármaco desejado.
[00465] Método A2: Seguindo o mesmo procedimento como no Método Al utilizando tetraidrofurano seco (THF) (10% p/p), como solvente de reação e aquecimento a 50°C. Depois da reação estar completa, a solução de reação foi precipitada em uma solução agitada de dietil éter (DEE) (20 vezes em excesso) em um tubo de centrifugação. A mistura foi centrifugada durante 5-10 minutos (a 4,4 x 103 rpm) e o solvente removido por decantação. 0 produto foi ainda purificado por redissolução do sólido em 1 ml de DCM, seguido da adição de 47 ml de DEE para precipitar o sólido que foi então centrifugado e o solvente decantado do resíduo. Esse processo foi repetido duas vezes. 0 resíduo foi, então, seco em vácuo para obter o conjugado de polímero-fármaco desejado.
Conjugados de NSAID-polímero compreendendo um componente hidrofílico como parte da cadeia de polímero
[00466] Os métodos descritos a seguir introduzem um grupo hidrofílico como um componente hidrofílico na cadeia de polímero. 0 componente hidrofílico é introduzido pela polimerização de um co-monômero hidrofílico com um conjugado fármaco-monômero.
[00467] Método Bl: conjugados de NSAID-polímero foram preparados pela adição de diisocianato (~l,0 eq.) a ou uma suspensão ou solução agitada de um conjugado de monômero - NSAID selecionado (X eq.) e um co-monômero hidrofílico desejado (Y eq.) em tolueno seco à temperatura ambiente em um tubo de Schlenk sob uma atmosfera de gás inerte (Ar ou N2), de tal modo que as quantidades combinadas de conjugado de NSAID-monômero e co-monômero hidrofílico é 1,0 eq. (X + y = 1,0) (quantidades conforme descritas na Tabela 1 ou Tabela 2) . A isso foi adicionado dibutilestanhodilaurato (DBTDL) (catalítico, ~0,l eq.). 0 tubo foi selado e a massa de reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. 0 conteúdo do tubo foi deixado agitar a 80°C durante 16-28 h. 0 tubo de reação foi deixado resfriar até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em um solvente ou mistura de solventes adequado (por exemplo, DCM, tolueno, tolueno/ acetonitrila) e adicionado a uma solução agitada de dietil éter (DEE) em um tubo de centrifugação. A mistura foi centrifugada durante 5 minutos e o solvente removido por decantação. 0 produto foi lavado duas vezes com DEE por cada vez colocando em um misturador de vórtice durante pelo menos um minuto e, em seguida, a mistura foi centrifugada e o solvente foi decantado do resíduo. 0 resíduo foi, em seguida, seco em vácuo para obter o conjugado de polímero- fármaco desejado.
[00468] Método B2: Seguindo o mesmo procedimento como no Método BI utilizando tetraidrofurano (THF) seco como solvente da reação e aquecimento a 50°C durante 16-28 h. Após a conclusão da reação o tubo de reação foi deixado resfriar até à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e a solução da reação foi precipitada em uma solução agitada de dietil éter (DEE) (20 vezes em excesso) em um tubo de centrifugação. A mistura foi centrifugada durante 5 a 10 minutos (a 4,4 x 103 rpm) e o solvente removido por decantação. 0 produto foi ainda purificado por redissolução do sólido em 1 ml de DCM, seguido pela adição de 47 ml de DEE para precipitar o sólido que foi então centrifugado e o solvente foi decantado do resíduo. Esse processo foi repetido duas vezes. 0 resíduo foi, em seguida, seco em vácuo para se obter o conjugado de polímero-fármaco desejado.
Conjugados de NSAID-polímero misturados com componente hidrofílico
[00469] O método a seguir introduz um componente hidrofílico por mistura de um polímero hidrofílico com um conjugado de polímero-fármaco.
[00470] Método C: Um conjugado de NSAID-polímero preparado de acordo com a invenção é dissolvido em THF ou DCM. Um polímero hidrofílico (como um componente hidrofílico) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 h. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o processo é repetido para fornecer um sistema que contém um conjugado de NSAID-polímero misturado com um componente hidrofílico.
Preparação de bastões de polímeros
[00471] Conjugados de NSAID-polímero ou sistemas de administração de NSAID preparados de acordo com Método Al, A2, Bl, B2, e C foram extrudados em bastões em uma temperatura adequada e em 5 ml/min usando uma micro- extrusora. Os bastões de polímero resultantes foram testados quanto à liberação in vitrodo fármaco, como discutido a seguir.
Conjugados de NSAID-polímero
[00472] Os conjugados de NSAID-polímero foram preparados com conjugados de NSAID-monômero tendo um NSAID conjugado via um éster de arila. Os conjugados de NSAID- polímero (preparados com ou sem um co-monômero hidrofílico) são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Conjugados de NSAID-polímero preparados com vários conjugados de NSAID-monômero e co-monômeros
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DABCO=1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano GMA = monoacetato de glicerol GMH = monohexinoato de glicerol = hex-5-inoato de 1,3- dihidroxipropan-2 -ila
Conjugados de NSAID-polímero comparativos
[00473] Conjugados de NSAID-polímero comparativos foram preparados com os conjugados de monômero comparativos tendo um NSAID conjugado via um éster de alquila em vez de um éster de arila. Os conjugados de NSAID-polímero comparativos (preparados com ou sem um co-monômero hidrofílico) são mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Conjugados de NSAID-polímero comparativos preparados com conjugados de NSAID-monômero e co-monômeros comparativos
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Sistema de administração de NSAID
[00474] Um componente hidrofílico é misturado com vários conjugados de NSAID-polímero da Tabela 2 ou conjugados de NSAID-polímero comparativos da Tabela 3 . Sistemas de administração de fármaco que compreendem as misturas são mostrados nas Tabelas 4 e 5, respectivamente. Tabela 4: Conjugados de NSAID-polímero misturado com componente hidrofílico
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Tabela 5: Conjugados de NSAID-polímero comparativos misturados com componente hidrofílico
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Biodegradação do polímero:
[00475] A extensão da biodegradação do polímero pode ser determinada gravimetricamente pela pesagem de amostras em bastão antes e no final de cada experimento de biodegradação. Uma amostra é incubada em tampão fosfato isotônico (IPB), ajustado para pH 7,4 usando ácido ortofosfórico e contendo azida de sódio a 0,01% como conservante, e incubada a 37 °C com agitação contínua durante o período de incubação desejado. No final do período de incubação, a amostra é lavada com água destilada e seca até peso constante.
Cálculo do % molar de PEG:
[00476] Se um polímero é compreendido por componentes A, B, C e D então a quantidade de componente A (em % em mol) é 100*n(A)/ [n(A)n+ (B) +n(C) +n(D) ]
[00477] Mais especificamente, se um conjugado de NSAID- polímero é compreendido de urn construto de fármaco- monômero, um co-monômero de diisocianato e um co-polímero. A quantidade (% em mol) de co-polímero presente nos conjugados de NSAID-polímero pode ser definida como 100*n(co-polímero)/[n(fármaco-monômero) + n(di- isocianato) +n(co-polímero)
[00478] E a quantidade (% em mol) de PEG presente nos conjugados de NSAID-polímero é definida como 100*n(PEG)/[n(fármaco-monômero) + n(di-isocianato)+n(PEG)]
Teste do resíduo:
[00479] O teste de resíduo foi realizado em todos os conjugados de NSAID-polímero avaliados para liberação in vitrodo fármaco para determinar quão livre NSAID-fármaco (não conjugado) ou conjugado de NSAID-monômero estão presentes no conjugado de polímero.
(a) Diclofenaco
[00480] Para quantificar a quantidade de diclofenaco não reagido, o diclofenaco-monômero ou diclofenaco lactama no conjugado de fármaco NSAID-polímero final uma amostra pesada com exatidão do conjugado de diclofenaco-polímero foi dissolvida em 1,0 ml de DMF em um balão volumétrico de 10,0 ml e perfazendo o volume com acetonitrila. 5,0 ml dessa solução foi ainda mais diluída até 10,0 ml com IPB pH 7,4, e subsequentemente filtrada através de um filtro de membrana de 0,45 pm e analisada por HPLC.
(b) Ibuprofeno
[00481] Para quantificar a quantidade de ibuprofeno que não reagido e ibuprofeno-monômero, aproximadamente 10 mg de conjugado de ibuprofeno-polímero foi pesada com exatidão e dissolvido em 1,0 ml de DMF em um balão volumétrico de 10 ml e perfazendo o volume com acetonitrila. 5,0 ml dessa solução foi diluída até 10,0 ml com água Milli-Q. Uma alíquota da suspensão resultante foi filtrada com um filtro de 0,45 pm e analisada por HPLC.
(c) Cetorolaco e Indometacina
[00482] Para quantificar a quantidade de NSAID não reagido e NSAID-monômero, uma quantidade conhecida do conjugado de fármaco NSAID-polímero foi pesada com exatidão em um balão volumétrico de 5 ml, dissolvido em 0,5 ml de DMF sob sonicação e perfazendo 5 ml de volume com acetonitrila. Essa solução foi diluída 1:1 com H20 ou tampão fosfato isotônico pH 2,5, filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 pm, e analisada por HPLC.
Discussão dos Resultados:
[00483] Os resultados do teste de resíduo para vários conjugados de NSAID-polímero de acordo com a invenção são mostrados na Tabela 6. Os resultados do teste de resíduo de vários conjugados de NSAID-polímero comparadores são mostrados na Tabela 7. Os resultados do teste de resíduo mostram consistentemente níveis baixos de NSAID livre ou monômero de NSAID não reagido nos conjugados de NSAID- polímero. Em todos os exemplos da invenção mostrados nas Figuras 1 a 13 e mostrados na Tabela 9, a liberação do fármaco não pode ser explicada pelos níveis de NSAID residual ou monômero de NSAID residual e, por conseguinte, deve ser do NSAID pendente conjugado com a cadeia do polímero via éster de arila. Tabela 6. Resultados do teste de resíduo para conjugados de NSAID-polímero
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Tabela 7: Resultados para teste de resíduo para conjugados de NSAID-polímero comparativo
Figure img0103
Procedimento de liberação de fármaco:
[00484] Seguindo os protocolos de liberação in vitro recomendados pela International Organisation of Standardisation [Bhavesh Vaghela, Rajan QUayastha, Nayana Bhatt, Nimish Pathaqu e Dashrath Rathod, Journal of Pharmaceutical Applied Science 01 (03); 2011: 50-56], bastões de polímero foram suspensos em cestos de arame, que foram imersos em tampão de fosfato isotônico (IPB), ajustado para pH 7,4 usando ácido ortofosfórico e contendo 0,01% de azida de sódio como conservante, e incubados a 37°C com agitação contínua. Alíquotas da solução receptora foram removidas para análise por HPLC em pontos de tempo pré-determinados até que a liberação do polímero já não mais aumentasse.
Análise por HPLC:
[00485] A quantidade de NSAID ou NSAID-monômero medida das amostras recolhidas durante o teste de resíduo e as amostras recolhidas em vários pontos de tempo durante a liberação do fármaco foi quantificada por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (HPLC) com um detector de absorbância no UV. As condições cromatográficas e detecção de comprimento de onda utilizadas em cada ensaio estão resumidos na Tabela 8 a seguir. Tabela 8.
Figure img0104
Figure img0105
[00486] O método de HPLC do ibuprofeno é uma modificação do método descrito por Farrar, H.; Letzig, L.; Gill, M., Journal of Chromatography B 2002, 780 (2), 341- 348. 0 método de HPLC do diclofenaco é uma modificação do método descrito por Jilani, J. A; Pillai, G. K. ; Salem, M.S.; Najib, N. M., Drug Dev. Ind. Pharm. 19 97, 23 (3), 319. 0 método de HPLC da indometacina é uma modificação do método descrito por Singh, AQU, Jang, Y., Mishra, U., Granley, K. J Cromatograph. B Biomed. Sei. App. 1991, 568 (2), 351-361. 0 método de HPLC do cetorolaco é uma modificação do método descrito por Flores-Murrieta, F.J., Granados-Soto, V., Castaneda-Hernández, G., Herrera, J.E., Hong, E. Biopharm. Drug Disposition 1994, 15 (2), 129-136.
Liberação do NSAID relevante de conjugados de NSAID- polímero :
[00487] A liberação in vitrodo NSAID de vários sistemas de polímero descritos nas Tabelas 2 e 4 é mostrada na Tabela 9 e as figuras em anexo e discutidas a seguir.
[00488] A quantidade de NSAID liberado foi determinada por HPLC como descrito acima nos intervalos de tempo indicados nos gráficos mostrados nas Figuras. Tabela 9. Resumo dos resultados do estudo de liberação do fármaco para bastões preparados com vários conjugados de NSAID-polímero (ou isoladamente ou misturados com um componente hidrofílico) quando colocados em tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37°C.
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Exemplos comparativos: Nenhuma liberação de NSAID
[00489] Uma investigação da liberação in vitro do NSAID de vários sistemas de polímero comparativos descritos nas Tabelas 3 e 5 é mostrada na Tabela 10. Os sistemas de polímero comparativos são preparados com conjugados de NSAID-monômero em que o NSAID é conjugado via um éster de alquila. Tabela 10. Resumo dos resultados do estudo de liberação do fármaco para bastões preparados com vários conjugados de NSAID-polímero comparativos (ou isoladamente ou misturados com um componente hidrofílico) quando colocados em tampão de fosfato isotônico (pH 7,4) a 37°C.
Figure img0109
[00490] Figura 1 mostra o efeito de ambas as ligações de éster de arila e a presença de um componente hidrofílico para liberação de NSAID. Os dados demonstram que os conjugados de fármaco via um éster de arila é uma característica essencial dos conjugados de polímero da invenção, já que liberação do NSAID não foi observada com um NSAID-polímero comparativo, onde o fármaco não é conjugado via éster de arila à cadeia de polímero. Os dados mostram também um componente hidrofílico pode ajudar a conseguir uma liberação imediata do NSAID do conjugado. A liberação do NSAID diclofenaco também continuou a uma taxa constante durante o período do estudo, enquanto que, nenhuma liberação de diclofenaco foi visto com o exemplo comparativo.
[00491] Figura 2 mostra o efeito da conjugação via um éster de arila na liberação de NSAID. Foi observado que o NSAID liberado do conjugado de polímero da invenção (Exemplo 60), enquanto que nenhuma liberação de NSAID foi vista dos exemplos comparativos com EC 10 e EC 15, apesar de um componente hidrofílico estar associado com EC 10.
[00492] Figura 3 mostra a liberação de diclofenaco a partir de uma série de conjugados de NSAID-polímero da invenção que compreendem uma cadeia de poli (uretano-éster) tendo vários componentes de poliéster. Liberação de NSAID foi vista com todos os conjugados.
[00493] Figura 4 (a) mostra o efeito de um componente hidrofílico na liberação de NSAID. Os conjugados testados todos contêm o mesmo NSAID (diclofenaco), a mesma ligação de éster de arila e são preparados com o mesmo co-monômero de poliisocianato. Cada conjugado de NSAID-polímero incorpora uma quantidade diferente de PEG3000 na sua cadeia de polímero, variando de 2,3% em mol a 25% em mol. Figura 4 (b) mostra que um aumento no % em mol de PEG3000 fornece um aumento da taxa de liberação de NSAID, e que uma relação linear existe entre a taxa de liberação de NSAID e o % em mol de PEG3000 incoporado na cadeia de polímero.
[00494] Figura 5 mostra a liberação da NSAID de conjugados de NSAID-polímero preparados com etil de di- isocianato de lisina e contendo um grupo hidrofílico de diferente comprimento de cadeia de segmentos de etileno glicol. Os dados demonstram que a liberação imediata de NSAID ocorre independentemente do comprimento da cadeia de etileno glicol, com a taxa de liberação de diclofenaco aumentando à medida que o comprimento da cadeia de polietileno glicol aumenta.
[00495] Figura 6 mostra a liberação de NSAID de conjugados de NSAID-polímero preparados com diisocianato de hexametileno e contendo um grupo hidrofílico de diferente comprimento de cadeia de segmentos de etileno glicol. Exemplo 55 e Exemplo 56 mostram construtos de diclofenaco- poliuretano-polietilenoglicol com diferentes estequiometrias de PEG3000 (polietileno glicol, peso molecular 3000) e PEG1000 (polietileno glicol, peso molecular 1000), respectivamente. A taxa de liberação de diclofenaco destes dois conjugados é muito semelhante ao longo do período de liberação, mas atinge diferentes níveis de depleção de fármacos devido às diferentes cargas dos fármacos associadas com a diferença na estequiometria.
[00496] Figura 7 mostra a liberação de ibuprofeno de conjugados de NSAID-polímero contendo um grupo hidrofílico de diferente comprimento de cadeia de segmentos de etileno glicol e preparados com o mesmo co-monômero, (o etil éster de diisocianato de lisina). Os dados mostram que a liberação imediata de NSAID é alcançado.
[00497] Figura 8 mostra a liberação da NSAID de um conjugado de NSAID-polímero sem qualquer componente hidrofílico (Exemplo 60) e de um sistema de administração de fármaco que compreende um conjugado de NSAID-polímero misturado com um polímero hidrofílico (Exemplo 67). A adição de um componente hidrofílico facilita a liberação de NSAID independentemente do fato do componente hidrofílico ser incorporado na cadeia de polímero ou em mistura com o conjugado de NSAID-polímero.
[00498] Figura 9 mostra o efeito de diferentes ésteres de arila na liberação de NSAID de conjugados de NSAID- polímero de acordo com a invenção. Ambos construtos foram preparados com o mesmo NSAID (diclofenaco) , o mesmo componente hidrofílico (PEG3000), e o mesmo co-monômero (etil éster de diisocianato de lisina). Exemplo 47 (5,0% em mol, PEG3000) usa floroglucinol para fornecer o éster de arila, enquanto que, o Exemplo 15 (4,4% em mol, PEG3000) usa para-hidroxi benzoato-2-monoglicerídeo para fornecer o éster de arila. A liberação imediata de diclofenaco de ordem zero ou com liberação próxima da ordem zero é vista com ambos os conjugados.
[00499] Figura 10 mostra os resultados da liberação de NSAID de conjugados de NSAID-polímero tendo diferentes grupos R e preparados com diferentes co-monômeros de poliisocinato. Todos construtos são feitos do mesmo NSAID (diclofenaco) e mesmo componente hidrofílico (PEG3000). Exemplo 42 (PEG3000, 5,0% em mol) e Exemplo 44 (PEG3000, 5,0% em mol) têm a mesma ligação de éster arila, mas são preparados com diferentes co-monômeros de poliisocianato. Exemplo 55 (PEG3000, 4,5% em mol) e Exemplo 39 (PEG3000, 4,4% em mol) têm cada a mesma ligação de éster de arila, apesar do éster de arila ser diferente do utilizado nos Exemplos 42 e 44 e também são preparados com a mesma variação de co-monômeros de poliisocianato. Liberação imediata de diclofenaco liberado em taxas semelhantes é vista com todos os conjugados.
[00500] Figura 11 mostra a liberação de diferentes NSAID da classe do ácido aril acético de vários conjugados de polímeros da invenção. Todos os conjugados foram preparados com um dos dois ésteres de arila, o mesmo componente hidrofílico (PEG3000, 4,5- 5% em mol) e o mesmo co-monômero (etil éster de diisocianato de lisina).
[00501] Figura 12 mostra a liberação de resultados de exemplos comparativos EC5, EC6 EC7 e em que o NSAID é conjugado via um éster de alquila. Os resultados mostram que os conjugados de polímeros comparativos não liberam NSAID, enquanto que o Exemplo 63 de acordo com a invenção libera o NSAID.
[00502] Figura 13 mostra a mudança da taxa de liberação de NSAID como uma função do pH da solução receptora. Os dados mostram que a taxa de liberação do fármaco aumenta à medida que o pH da solução receptora aumenta dentro da faixa de 6,0 a 8,0. A faixa de pH de 6,0 a 8,0 corresponde a faixa de pH vista em uma ferida ativa.
Produção de implante
[00503] O conjugado de NSAID-polímero ou material contendo o conjugado de NSAID-polímero pode ser formado em um dispositivo apropriadamente moldado para facilitar a administração. Um tal dispositivo é um implante em forma de bastão capaz de ser alojado no interior do lúmen de uma agulha de calibre 20 a 30. 0 diâmetro externo do implante seria de cerca de 0,6 milímetros a 0,1 milímetros, de preferência 0,5 a 0,3 milímetros, e mais preferivelmente 0,4 milímetros. 0 comprimento do implante pode ser selecionado para fornecer a dose necessária de fármaco.
[00504] Um método que pode ser utilizado para produzir o implante em forma de bastão iria envolver extrusão em fusão, em que o conjugado de NSAID-polímero ou o material que contém o conjugado de polímero-fármaco é forçado sob pressão e a temperaturas altas, através de uma matriz para fornecer uma alimentação contínua de material em forma de bastão com um diâmetro externa de 0,4 milímetros. 0 material em forma de bastão pode então ser cortada com uma faca quente em intervalos predefinidos para fornecer o implante final.
[00505] Em um exemplo uma extrusora à base de êmbolo básico é utilizado para produzir o implante. Em primeiro lugar o cilindro é carregado com o material a ser extrudado. Em uma extremidade do cilindro uma matriz com um único orifício em forma cilíndrica de cerca de 0,4 mm em diâmetro do qual material extrudado. Na outra extremidade do cilindro está um êmbolo que força o conteúdo do cilindro através da matriz a uma taxa constante. 0 cilindro e a matriz são aquecidos para assegurar que o material dentro do cilindro e extrudado estão em ou próximo do seu ponto de fusão (tipicamente maior que 70°C).
[00506] Em outro exemplo, uma extrusora de um parafuso é utilizada para produzir o implante. 0 material a ser extrudado entra através de um canal de alimentação (perto de uma abertura na parte traseira do cilindro) e entra em contato com o parafuso. 0 parafuso rotativo (normalmente girando a velocidades de até 120 rpm) força o material para a frente dentro do cilindro que é aquecido para a temperatura de fusão desejada do plástico fundido (tipicamente superior a 70°C). Normalmente, as zonas de aquecimento gradualmente aumentam a temperatura do cilindro a partir da parte de trás (em que o plástico entra) para a parte da frente (onde a matriz está localizada) . Isso permite que o material derreta gradualmente à medida que é empurrado através do cilindro e reduza o risco de superaquecimento o qual pode causar a degradação do polímero. A alta pressão e atrito do material dentro do cilindro também contribui para o processo. Além disso, a extrusora pode ser operado em um modo de vazão constante com a pressão variada para manter o fluxo de material ou modo de pressão constante com a taxa de rotação do parafuso variada para manter uma pressão constante. Depois de passar através do cilindro o material fundido entra na matriz, o que confere ao produto final o seu perfil.
[00507] O exsudado da matriz de qualquer um destes dois métodos deve ser resfriado e isso é geralmente conseguido puxando o exsudado através de um banho de água ou de uma cortina de resfriamento de ar.
[00508] É para ser entendido que várias outras modificações e/ou alterações podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente invenção como aqui descritas.
[00509] Ao longo desse relatório e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra "compreende", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas estabelecidas, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
[00510] A referência nesse relatório a qualquer publicação prévia (ou informações obtidas a partir dele), ou para qualquer assunto que se sabe, não é, e não deve ser tomado como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão daquela publicação prévia (ou informações derivadas dela) ou que matéria conhecida faz parte do conhecimento geral comum no campo da pesquisa a que se refere esse relatório.

Claims (16)

1. Conjugado de NSAID-polímero, caracterizadopelo fato de que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado pendente à cadeia do polímero via grupo ácido carboxílico presente no NSAID de um substituinte contendo oxigênio presente em um grupo aril associado à cadeia do polímero.
2. Conjugado de NSAID-polímero, caracterizadopelo fato de que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado à cadeia do polímero, em que o conjugado compreende como uma parte de sua cadeia do polímero uma pluralidade de porções da fórmula (I):
Figure img0110
em que: os grupos X, (Ar)n, 0 e D na porção da fórmula (I) são pendentes da cadeia do polímero; R é selecionado a partir do grupo que consiste em um alifático opcionalmente substituído e arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o resíduo de ácido carboxílico do éster formado com um NSAID de ácido alcanóico substituído; e n é um inteiro selecionado de 0 e 1 e quando n é 0, X é uma ligação; com a condição que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
3. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado compreende como uma parte de sua cadeia de polímero uma porção de fórmula (II):
Figure img0111
em que: A e B, que podem ser iguais ou diferentes, cada representam uma cadeia de polímero biodegradável e são (i) ligados à porção -Y-R(X-(Ar)n-O-D)-Y- como mostrado na fórmula (II) via uma porção biodegradável, e (ii) opcionalmente, pelo menos um de A e B compreende um grupo hidrofílico ; R é selecionado a partir do grupo que consiste em um alifático opcionalmente substituído e uma arila opcionalmente substituída; Y em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em -0-, -C(0)- e -NRa-, onde Ra é H ou alquila C1-C4; X é uma ligação ou um grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o residue de ácido carboxílico do éster formado com um NSAID de ácido alcanóico substituído; e n é um inteiro selecionado de 0 e 1 e quando n é 0, X é uma ligação; com a condição que quando R compreende um alifático opcionalmente substituído, então n é 1, e quando R compreende uma arila opcionalmente substituída, então n é 0 ou 1.
4. Conjugado de NSAID-polimero, caracterizado pelo fato de que compreende uma cadeia de polímero biodegradável e um fármaco anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID) conjugado à cadeia do polímero via um éster de arila, em que o conjugado de NSAID-polimero é obtido polimerizando um conjugado de monômero-NSAID de fórmula (IV):
Figure img0112
em que: Y1 e Y2 cada independentemente representa um grupo funcional reativo, ou Y1 e Y2 juntos formam parte de um grupo ciclico capaz de abrir o anel; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em um alifático opcionalmente substituído e uma arila opcionalmente substituída; X é uma ligação ou grupo de ligação; Ar é uma arila opcionalmente substituída; D é o residuo de ácido carboxílico do éster formado com um NSAID de ácido alcanóico substituído; e n é um inteiro selecionado de 0 e 1 e quando n é 0, X é uma ligação; com a condição que quando R2 compreende um alifático opcionalmente substituído então n é 1, e quando R2compreende uma arila opcionalmente substituída então n é 0 ou 1 ; com pelo menos um monômero compreendendo funcionalidade quimica compatível, opcionalmente na presença de um co-monômero.
5. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o co- monômero está presente e compreende uma porção polimérica ou oligomérica selecionada do grupo consistindo em poli(etileno glicol), poli (L-ácido lático-co-ácido glicólico)(PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato), um polímero de aminoácido, e um oligômero de aminoácido.
6. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizadopelo fato de que n é 1 e X é um grupo de ligação opcionalmente substituído compreendendo um grupo funcional selecionado do grupo consistindo em -0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, OC(O)NH-, -NHC(0)0-, -OCglbO-, -OC (0) [CH2]n- onde n = 1 a 5, -C(0)NRa- e -NRaC(0)-, onde Ra é H ou alquila C2-C4.
7. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizadopelo fato de que o grupo -X-(Ar)n-0- é -OC (0) -C5-i2arila-O-.
8. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que a porção de fórmula (I) é:
Figure img0113
9. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a cadeia de polímero compreende um polímero selecionado do grupo que consiste de polímeros de poliéster, polímeros de polianidrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliuréia, polissacarídeos, polipeptídeos, copolímeros dos mesmos, e combinações dos mesmos.
10. Conjugado de NSAID-polímero, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a porção de fórmula (II) tem a estrutura de fórmula (IIc):
Figure img0114
11. Conjugado de NSAID-polímero, de acordo com a reivindicação 3 ou 10, caracterizado pelo fato de que A e B independentemente compreendem um polímero selecionado do grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli(uretano-éteres), poli (éster-éteres), poli(uretano- ésteres), e poli(éster-uretanos).
12. Conjugado de NSAID-polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que o conjugado compreende um grupo hidrofílico.
13. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o grupo hidrofílico é incorporado no conjugado (i) como parte da cadeia do polímero, (ü) em um grupo pendente covalentemente ligado a e pendente a partir da cadeia do polímero, ou (ill) suas combinações.
14. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que o grupo hidrofílico compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em poli(etileno glicol), poli (L-ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli(glicerol acetato) (PGAc), poli(hidroxi butirato), poli(glicerol fosfato) , um polímero de aminoácido (tais como polilisina, ácido poliglutâmico, etc) , um oligômero de aminoácido, dióis de baixo peso molecular (por exemplo, dióis C2-C4, tais como etileno glicol, propano diol, propileno glicol, butano diol, etc), trióis de baixo peso molecular (por exemplo, glicerol, etc), polióis de baixo peso molecular (por exemplo, manitol, xilitol, sorbitol, etc), aminoácidos(lisina, ácido glutâmico etc), ácido lático, ácido glicólico, hidroxiácidos (por exemplo, ácido hidroxibutirico, etc), 1- 5,dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, ou combinações dos mesmos, ou copolimeros dos mesmos.
15. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 14, caracterizadopelo fato de que D é o residuo ácido de um NSAID de ácido alcanóico de fórmula (III) :
Figure img0115
em que: E representa um sistema de anel opcionalmente substituído; J é selecionado do grupo consistindo em uma ligação ou um grupo funcional; R4 e R5 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação e um alifático opcionalmente substituído.
16. Conjugado de NSAID-polimero, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizado pelo fato de que D é o residuo ácido de um NSAID de ácido alcanóico selecionado do grupo consistindo em aceclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, carpofeno, diclofenaco, ácido enfenâmico, etodolaco, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico, ácido tolfenâmico, bendazaco, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido bucloxico, butibufeno, cinmetacina, clidanaco, clopiraco, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazaco, flunoxaprofeno, flunixina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, isofezolaco, isoxepaco, cetoprofeno, licofelona, lonazolaco, loxoprofeno, lumiracoxibe, ácido metiazinico, mofezolaco, naproxeno, oxaprozina, pirazolaco, piprofeno, pranoprofeno, ácido protizinico, sulindaco, suprofeno, ácido tiaprofênico, tolmetina, bermoprofeno, ácido bucloxico, isoxepaco, cetoprofeno, loxoprofeno, zaltoprofeno, balsalazida, fendosal, olsalazina, ximoprofeno, mesalamina, sulfasalazina, ácido acetilsalicilico, alclofenaco, aspirina, benoxaprofeno, acetato de ácido 5-bromosalicilico, cincofeno, diacereina, diprocetila, fosfosal, ibufenaco, indoprofeno, clometacina, cetorolaco, zomepiraco, actarit, clonixin, ácido salicilamida O-acético, diflunisal, ácido gentisico, e salsalato.
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