MX2013011894A - Analogos de prostaglandina conjugados con polimeros. - Google Patents

Analogos de prostaglandina conjugados con polimeros.

Info

Publication number
MX2013011894A
MX2013011894A MX2013011894A MX2013011894A MX2013011894A MX 2013011894 A MX2013011894 A MX 2013011894A MX 2013011894 A MX2013011894 A MX 2013011894A MX 2013011894 A MX2013011894 A MX 2013011894A MX 2013011894 A MX2013011894 A MX 2013011894A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
polymer
drug
group
prostaglandin
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2013011894A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Shane O'shea
Florian Hans Maximilian Graichen
Russell John Tait
Andrew Craig Donohue
Asha Marina D Souza
Sarah Man Ye Ng
Original Assignee
Polyactiva Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polyactiva Pty Ltd filed Critical Polyactiva Pty Ltd
Publication of MX2013011894A publication Critical patent/MX2013011894A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona en general con conjugados de polímero-fármaco. En particular, la invención se relaciona con conjugados de polímero-fármaco en donde los fármacos conjugados se seleccionan a partir de prostaglandinas y prostaglandinas sustituidas, con un método para suministrar estos fármacos de prostaglandina a un sujeto, con un sistema para el suministro sostenido de fármacos que comprende los conjugados de polímero-fármaco, con un método para preparar los conjugados de polímero-fármaco, y con un implante que comprende los conjugados de polímero-fármaco. Los conjugados de polímero-fármaco pueden ser útiles para suministrar las prostaglandinas y prostaglandinas sustituidas para el tratamiento de glaucoma.

Description

ANÁLOGOS DE PROSTAGLANDINA CONJUGADOS CON POLÍMEROS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general con conjugados de polímero-fármaco. En particular, la invención se relaciona con conjugados de polímero-fármaco, en donde los fármacos conjugados se seleccionan a partir de prostaglandinas y prostaglandinas sustituidas, con un método para suministrar estos fármacos a un sujeto, con un sistema para suministro sostenido de fármacos que comprende los conjugados de polímero-fármaco, con un método para preparar los conjugados de polímero-fármaco, y con un implante que comprende los conjugados de polímero-fármaco.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El suministro de fármacos dirigido y controlado es un área de considerable interés actual." El suministro sitio-específico de un fármaco a un sujeto es una característica bastante conveniente para el tratamiento de muchas condiciones diferentes. La implantación de un dispositivo que comprende un fármaco o fármacos en el cuerpo de un sujeto (humano o animal) puede ser conveniente para mejorar la eficacia y seguridad del fármaco o fármarcos. Ciertos sitios en un sujeto pueden requerir dispositivos sofisticados de suministro para superar las barreras para un suministro efectivo del fármaco. Por ejemplo, algunos sitios tienen un volumen limitado para la administración de un dispositivo (por ejemplo, el ojo) y requieren un dispositivo que tenga una alta carga de dosificación para asegurar que el volumen del dispositivo se mantenga a un mínimo. A pesar del volumen limitado, es conveniente ser capaz de suministrar el fármaco al sitio continuamente y de una forma controlada durante un período prolongado de tiempo. Además, estos dispositivos idealmente deben tener propiedades materiales que aseguren que el sujeto no experimente ninguna molestia después de que se coloque el implante.
Un modo para suministrar un fármaco a un sujeto implica el uso de un polímero para portar/retener el fármaco hacia/en una ubicación específica.
Un ejemplo de este sistema para suministro de polímero/fármacos utiliza una mezcla de un polímero con un fármaco, en donde el fármaco se combina dentro de la matriz polimérica. Sin embargo, estas simples mezclas en general dan por resultado en un control deficiente durante la liberación del fármaco, con un "efecto de estallido" bien conocido inmediatamente después de la administración y un cambio significativo en las propiedades físicas de la mezcla a medida que se libera el fármaco (Sjoquist, B.; Basu, S.; Byding, P.; Bergh, K. ; Stj ernschantz , J. Drug Metab. Dispos. 1998, 26, 745.)· Además, estas mezclas tienen una capacidad limitada de carga de dosificación dando por resultado en un dispositivo prohibitivamente grande para una administración conveniente a algunos sitios en un sujeto.
Un ejemplo adicional de un sistema para suministro de polímero/fármaco se basa en la polimerización de un fármaco o fármacos con otros monómeros (o los mismos fármacos) para incorporar el fármaco como parte de la cadena del polímero estructural. Este sistema se describe por Uhlrich en las US 6,613,807, WO2008/128193, WO94/04593 y US 7,122,615. Sin embargo, estos fármacos "polimerizados" también en general dan por resultado en una liberación ineficiente del fármaco ya que la liberación del fármaco se presenta vía intermediarios inactivos. Estos intermediarios pueden complicar la aprobación reguladora, lo cual puede requerir que se demuestre la seguridad de los intermediarios . Además, el material polimérico resultante en general tiene propiedades físicas muy restringidas.
Todavía un ejemplo adicional de un sistema para suministro de polímero/fármaco utiliza un fármaco enlazado covalentemente a un polímero para formar el denominado conjugado de polímero-fármaco. Los ejemplos de estos conjugados de polímero-fármaco se han revisado en Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347-360. Estos conjugados de polímero-fármaco típicamente se forman al unir covalentemente un fármaco a una estructura polimérica preformada. Sin embargo, la síntesis de estos sistemas enlazados covalentemente puede ser problemática. En particular, restricciones estéricas y termodinámicas pueden afectar la cantidad de fármaco que se pueda unir covalentemente, y también impactar en la distribución del fármaco a lo largo de la estructura polimérica, lo cual a su vez puede reducir el control con respecto a la liberación del fármaco. Además, existe un alcance limitado para modificar las propiedades físicas del material conjugado de polímero-fármaco resultante de tal forma que se pueda modificar para ayudar al bienestar después de la administración.
Para tratar glaucoma se utilizan prostaglandinas sustituidas. Las mismas actualmente se formulan como gotas para los ojos, las cuales si se administran a conciencia al ojo afectado disminuirán la presión intra-ocular la cual a su vez disminuye el progreso de la enfermedad. Desafortunadamente, debido a que la glaucoma es una enfermedad asintomática muchos pacientes no utilizan sus gotas a conciencia comprometiendo la terapia. Un estudio reciente de Friedman et al. (Friedman D.S., Quigley H.A., Gelb L., Tan J. , J. , Margolis, Shah S.N., Kim E.E., Zimmerman T., Hahn SR IOVS 2007:48, 5052-5057) mostró que la adherencia a las opciones de tratamiento de glaucoma es deficiente con sólo un 59% de pacientes en posesión de un agente hipotensivo ocular a los 12 meses, y sólo un 10% de pacientes utilizan este medicamento continuamente. Por lo tanto, es un problema la conformidad del paciente en la terapia de glaucoma.
Por lo tanto, permanece una oportunidad por desarrollar sistemas novedosos para suministro de polímeros/fármacos que aborden o mejoren una o más desventajas o defectos asociados con los sistemas existentes y con su método de fabricación, o proporcionar al menos una alternativa útil para estos sistemas y su método de fabricación.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica y una prostaglandina o prostaglandina sustituida conjugada con la estructura polimérica vía un éster, anhídrido o un grupo enlazante de carbonato.
De acuerdo con un aspecto de la invención, la prostaglandina o la prostaglandina sustituida se enlaza en una posición seleccionada a partir de la posición 1, 9, 11 y 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida. En modalidades de la invención, la prostaglandina o la prostaglandina sustituida se enlaza vía un grupo enlazante éster en una posición seleccionada de la posición 1, 9, 11 y 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco comprende un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) : en donde: Rx es un alifático de cadena recta de seis átomos de carbono que comprende opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) e hidroxi; representa un enlace doble o simple; T y U se seleccionan del grupo que consiste de donde T y U conjuntamente forman oxo (=0) , donde T y U cada uno son halo, y donde T es R15 y U es hidrógeno; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío idrocarbiloxi sustituido opcionalmente ; y uno de R1, R9, R11 y R15 está enlazado a la estructura polimérica y en donde: R9, R11 y R15 cuando están enlazados a la estructura polimérica son el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato y R1 cuando está enlazado a la estructura polimérica forma el residuo ácido de un grupo enlazante éster o andhidrido; y R1 cuando no está enlazado a la estructura se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0(Ci-8 alquilo), y -NRaRb donde Ra y Rb cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci-6 alquilo; R9 y R11 cuando no está enlazado a la estructura polimérica son ambos hidroxi o uno es hidroxi y uno es oxo y donde uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro es hidroxi u oxo; y cuando R15 no está enlazado a la estructura, entonces T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U son cada uno flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
En una forma, el conjugado de polimero-fármaco comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XXi) : En un aspecto, la presente invención proporciona conjugado de polímero-fármaco que comprende, como parte de estructura polimérica una porción de la fórmula general (I) donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -J1-R (ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno formado a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía porciones bioerosionables ; J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, C(O), y NRa donde Ra es hidrógeno o Ci a C6 alquilo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
En algunas modalidades, los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención comprenden fármacos conjugados seleccionados de fármacos de prostaglandinas de las fórmulas generales (XX) y (XXi) . Estos fármacos pueden ser de utilidad en el tratamiento de la hipertensión, el glaucoma, el temblor esencial, taquiarritmias y el tratamiento de angina y en la prevención de migraña y dolores de cabeza. Se cree que los fármacos serán particularmente útiles en el tratamiento de glaucoma e hipertensión.
En algunas modalidades de uno de los conjugados de polímero-fármaco de la invención, la estructura polimérica es un poliuretano, poliéster, poliéter, o una combinación de los mismos, o un copolímero de los mismos. En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco puede ser bioerosionable .
En una forma, la presente invención proporciona un conjugado de polímero-fármaco que comprende, como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -0-R(ZD)-0-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ü) cada uno se forma a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía porciones bioerosionables ; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; y D es un fármaco liberable seleccionado de un fármaco de prostaglandina de las fórmulas generales (II) y (III) : donde representa un enlace doble enlace simple, representa donde el fármaco de prostaglandina se une al grupo enlazante Z, R1 se selecciona de -OH, -Ci-C6alcoxi, y Cx-ealquilamino, X es 0 u OH, y Y se selecciona de -(CH2)3CH3 -OC6H4 (meta-CF3) , (CH2)5CH3, -OC6H5 y -CH2C6H .
Los conjugados de polímero-fármaco de la invención opcionalmente pueden comprender un grupo hidrofílico. El grupo hidrofílico puede estar incorporado como parte de la estructura polimérica. El grupo hidrofílico puede estar proporcionado o derivado de un monómero que comprende al menos un grupo hidrógeno activo.
En algunas modalidades, el grupo hidrógeno activo que contiene un monómero se puede seleccionar de los grupos que consisten de poli (etilenglicol) , poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA) poli ( 1 , 5-dioxepan-2-ona) (PDOO), poli (acetato de glicerol) , poli (hidroxibutirato) , poli (fosfato de glicerol), polímeros de aminoácido, oligómeros de aminoácido, C2 a C4 dioles, aminoácidos, ácido glicólico e hidroxiácidos .
Los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención ventajosamente se pueden preparar con una carga relativamente alta del fármaco, haciéndolos bastante adecuados para ser formados en implantes utilizados en el sitio en interior de un sujeto que tenga un volumen limitado de administración, por ejemplo el ojo. Este atributo, acoplado con la actividad de los fármacos, hace que los conjugados sean particularmente adecuados para utilizarse como un implante ocular y en el tratamiento de condiciones oculares, en particular glaucoma.
La presente invención proporciona además un sistema para suministro de fármacos que comprende un conjugado de polímero-fármaco como se describe en la presente. El sistema para suministro de fármacos puede comprender un componente hidrofílico en combinación con el conjugado de polímero-fármaco. El componente hidrofílico se puede proporcionar mediante (i) un grupo hidrofílico en la estructura polimérica del conjugado de polímero-fármaco, (ii) un polímero hidrófilo en combinación con el conjugado de polímero-fármaco, o (iii) una combinación de los mismos.
La presente invención también proporciona un implante que comprende un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención .
La presente invención también proporciona un implante ocular que comprende un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención.
La presente invención proporciona además un método para tratar una condición ocular en un sujeto, el método comprende administrar al ojo del sujeto un conjugado de polímero-f rmaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención. En ese caso, el conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos en general se proporcionará en la forma de un implante ocular.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar un conjugado de polímero-fármaco que comprende, como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (I) : donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -J2-R (ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno formado a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía porciones bioerosionables; J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, C(O) y NR, donde Ra es hidrógeno o Cx a C6 alquilo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato, el proceso comprende un paso de polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) : donde : Y1 e Y2 cada uno representan independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 conjuntamente forman parte de un grupo cíclico con capacidad de abertura en el anillo; y R, Z y D son como se definieron anteriormente; con al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible.
En algunas modalidades, Y1 e Y1 son cada uno hidroxi .
Se ha encontrado que un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula general (V) será particularmente versátil y se puede polimerizar ventajosamente con uno o más de otros monómeros utilizando técnicas bien conocidas en este campo .
Los monómeros que se pólimerizan con el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) para formar los conjugados de polímero-fármaco de la invención no sólo comprenderán una funcionalidad química compatible para reaccionar con el conjugado de fármaco-monómero, sino que la reacción, por supuesto, producirá o dará lugar a una porción bioerosionable .
A través de la polimerización de un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) , el proceso de la invención ventajosamente se puede utilizar para sintetizar un conjugado de polímero-fármaco con una alta carga de uno o más fármacos .
Los implantes adecuados para administración al ojo para suministrar una dosificación terapéutica del fármaco entonces se pueden formar a partir del conjugado de polímero-fármaco resultante o a partir de materiales que contengan el conjugado de polímero-fármaco utilizando^, técnicas bien conocidas en este campo.
El conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la invención puede formar parte se formará en un artículo o dispositivo per se o se puede presentar como un recubrimiento sobre un artículo o dispositivo preformado.
Los conjugados de polímero-fármacos proporcionan un medio efectivo y eficiente para suministrar fármacos a un suj eto .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para suministrar un fármaco a un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar glaucorna en un sujeto animal que padece de glaucorna en uno o ambos ojos, el método comprende administrar a un ojo afligido con glaucorna un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un conjugado de polímero-fármaco o el uso de un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del glaucorna en al menos un ojo de un sujeto.
Más adelante en la descripción detallada de la invención aparecerán aspectos adicionales de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las modalidades preferidas de la invención en la presente se ilustran a manera de ejemplo únicamente haciendo referencia a los dibujos acompañantes en los cuales: La figura 1, es una gráfica que muestra la cantidad acumulativa de ácido libre de latanoprost ( g) liberado a partir de los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con las modalidades de la invención, durante un período de hasta 61 días.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención se pueden utilizar en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad en un sujeto, o utilizado de otra manera intensificar el bienestar físico o mental de un sujeto.
Los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención por lo tanto se pueden preparar de tal forma que sean adecuados para la administración a un sujeto (es decir, adecuados para aplicaciones in vivo) .
La invención proporciona un método' para suministrar un fármaco a un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la invención.
Por los conjugados que sean "adecuados" para la administración a un sujeto se debe entender que la administración del conjugado a un sujeto no dará por resultado en toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados de enfermedad.
Mediante el término "sujeto" se debe entender un sujeto ya sea animal o humano. Por "animal" se debe entender primates, animales de ganadería (incluyendo vacas, caballos, ovejas, cerdos y cabras), animales de compañía (incluyendo perros, gatos, conejos y cobayos), y animales silvestres cautivos (incluyendo aquellos encontrados comúnmente en un entorno de zoológico) . Los animales de laboratorio tales como conejos, ratones, ratas, cobayos y hámsters también se contemplan, ya que los mismos pueden proporcionar un sistema conveniente de prueba. En general, el sujeto será un sujeto humano .
Por "administración" del conjugado de polímero-fármaco a un sujeto se debe entender que el conjugado se transfiere al sujeto de tal forma que el fármaco se liberará. Con la condición de que el fármaco se pueda liberar, no existe limitación particular sobre el modo de administración.
Cuando el conjugado de polímero-fármaco se utilizará para tratar una condición ocular en un sujeto, la administración en general será a manera de una administración intracameral, epiescleral o subconjuntival . Por "condición ocular" se debe entender glaucoma, hipertensión ocular o hipotricosis .
Los conjugados de polímero-fármaco se pueden proporcionar en forma de macropartículas y se combinar con un portador farmacológicamente aceptable para facilitar la administración. Por "farmacológicamente aceptable" se debe entender que el portador es adecuado para la administración a un sujeto en sí mismo. En otras palabras, la administración del portador a un sujeto no dará por resultado en toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados de enfermedad. El término "portador" se refiere al vehículo con el cual está contenido el conjugado antes de ser administrado.
Sólo como guía, alguien con experiencia en la técnica puede considerar "farmacológicamente aceptable" como una entidad aprobada por una agencia reguladora de un gobierno federal o estatal o listada en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea en general reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Los portadores farmacológicamente aceptables adecuados se describen en Martin, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990), e incluyen, de manera enunciativa, líquidos que se puedan esterilizar, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como, aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y lo semejante.
El conjugado también puede formar parte o ser formado en un artículo o dispositivo, o ser aplicado como un recubrimiento sobre un artículo o dispositivo, e implantado en un sujeto. Al ser "implantado" se debe entender que el artículo o el dispositivo se introduce total o parcialmente médicamente en el cuerpo de un sujeto,, o mediante la intervención médica, en un orificio natural de un sujeto, y que se destina a permanecer ahí después del procedimiento. Cuando el artículo o el dispositivo será implantado, se puede denominar convenientemente como un "implante".
Por consiguiente, la invención proporciona un implante que comprende un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la invención. Cuando el implante se administrara al ojo, este se puede denominar convenientemente como un "implante ocular". En este caso, el implante ocular en general se administra a un sujeto intracameral, episcleral o subconjuntivamente .
Los conjugados de polímero-fármaco o los implantes de acuerdo con la invención se pueden administrar en una sola dosis o una serie de dosis.
El conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la invención comprende una estructura polimérica con la cual se conjuga un fármaco de prostaglandina de la fórmula general (XX) .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "conjugado" se refiere al producto formado a través del enlace covalente entre el monómero y el polímero y los fármacos como se representan en las fórmulas (I) y (V) . Por consiguiente, el término "conjugado" se refiere al estado del producto que se forma a través del enlace covalente entre el monómero o polímero y los fármacos, como se representa en las fórmulas (I) y (V) .
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica y una prostaglandina o un conjugado de prostaglandina sustituida a la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
Una "prostaglandina" es un fármaco típicamente derivado a partir de un C2o ácido prostanoico ilustrado enseguida : En el sentido en el que se utiliza en la presente, término "prostaglandina" en general se refiere a un fármaco de prostaglandina obtenido endógenamente. Un ejemplo de una prostaglandina es PGF2a (dinoprost) .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "prostaglandina sustituida" en general se refiere a una molécula sintética derivada de C2o ácido prostanoico, que está diseñada para unirse o interferir con un receptor de prostaglandina. Las prostaglandinas sustituidas pueden estar en la forma de un fármaco terapéuticamente activo o un profármaco. Un ejemplo de una prostaglandina sustituida es latanoprost. Las prostaglandinas sustituidas descritas en la presente también pueden ser conocidas como análogos de prostaglandina .
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas utilizadas en la presente invención (también denominadas en la presente como el "fármaco de prostaglandina") se conjugan colgantes a la estructura polimérica. Es decir, el fármaco conjugado no forma parte de la cadena estructural polimérica. La configuración colgante asegura una liberación eficiente del fármaco. Además, al estar colgando, el fármaco se puede liberar sin provocar una reducción en la longitud de cadena de la estructura polimérica. Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas pueden estar conjugadas en un ácido libre o forma de profármaco.
En general, el término "fármaco" se refiere a una sustancia para uso terapéutico cuya aplicación (o una o más aplicaciones) implica: una interacción química, o una interacción físico-química, con sistema fisiológico del sujeto, o una acción o un agente infeccioso, o sobre una toxina u otro veneno en un cuerpo del sujeto, o con material biológico, tal como células in vitro.
En general, un "profármaco" es un derivado de un agente bioactivo, en donde el derivado puede tener poca o ninguna de la actividad del agente bioactivo per se, todavía es capaz de ser convertido en un agente bioactivo o un fármaco terapéuticamente activo in vivo o in vitro.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "fármaco de prostaglandina" se refiere a una prostaglandina conjugada o prostaglandina sustituida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un profármaco de la misma, que está enlazada a la estructura polimérica. La presente invención permite que la prostaglandina o una prostaglandina sustituida, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o profármaco de la misma, se suministre a un sitio deseado para producir un efecto terapéutico .
Por consiguiente, el término "fármaco de prostaglandina" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a las formas de ácido libre (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de las mismas) y las formas de profármaco de las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas que están conjugadas con la estructura polimérica.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica y una clase de prostaglandina sustituida conjugada con la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato de PGE, PGD y PGF. La prostaglandina PGF puede ser una prostaglandina PGF„ o pGFPp sustituida. De preferencia, el conjugado de polímero-fármaco comprende una clase PGFa de prostaglandina sustituida.
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas como se describe en la presente constituyen una cadena a, una cadena ? y un anillo de 5 miembros, numerados de acuerdo con la estructura básica como sigue: (cadena a) (cadena co) La prostaglandinas y la prostaglandinas sustituidas están conjugadas con la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, un grupo anlazante anhídrido o un grupo enlazante carbonato en las posiciones 1, 9, 11 ó 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida. La presente invención ha encontrado que los grupos enlazantes éster, anhídrido y carbonato pueden ayudar a asegurar que una cantidad suficiente del fármaco se libere efectivamente a partir del conjugado polimérico hasta alcanzar niveles terapéuticos en la vecindad inmediata del material conjugado polimérico. Como se analizará más adelante, también se ha encontrado que estos enlaces proporcionan la liberación del fármaco con un perfil de liberación de orden cero. Una ventaja de la invención es que la liberación de orden cero del fármaco sin un efecto de estallido se puede sostener durante un periodo de tiempo, tal como durante un período de al menos 7 días, de preferencia al menos 30 días y de mayor preferencia durante al menos 90 día.
La presente invención emplea grupos enlazantes éster, anhídrido y carbonato para conjugar el fármaco de prostaglandina con la estructura polimérica será que se ha encontrado que estos enlazantes son hidrolíticamente lábiles en entornos biológicos. Como se analizará adicionalmente más adelante, estos grupos enlazantes en general son más lábiles que otros grupos o porciones que puedan estar presentes en el conjugado de polímero-fármaco, tales como por ejemplo, porciones bioerosionables que puedan estar presentes en la estructura polimérica de los conjugados de polímero-fármaco de algunas modalidad de la invención.
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas suministradas mediante los conjugados de polímero-fármaco de la invención comprenden al menos un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de un grupo de ácido carboxílico en la posición 1, un grupo hidroxi en la posición 9, un grupo hidroxi en la posición 11, y un grupo hidroxi en la posición 15.
El grupo ácido carboxílico en la posición 1, y los grupos hidroxi en las posiciones 9, 11 y 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida pueden servir como grupos funcionales reactivos para la conjugación del fármaco de prostaglandina con un polímero. En la conjugación del fármaco con la estructura polimérica, el fármaco de prostaglandina se enlaza covalentemente al polímero vía el grupo seleccionado en las posiciones 1, 9, 11 ó 15. La porción de fármaco (denotada D en las fórmulas descritas en la presente) enlazada al polímero por lo tanto es un residuo de ácido (en el caso de la conjugación en la posición 1) o un residuo alcohólico (en el caso de la conjugación en las posiciones 9, 11 ó 15) del grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato que conjuga el fármaco de prostaglandina con la estructura polimérica. La porción del fármaco representada por D puede ser una prostaglandina liberable o una prostaglandina sustituida liberable.
Cuando la prostaglandina o la prostaglandina sustituida se conjuga con la estructura polimérica mediante un grupo enlazante éster, el grupo enlazante éster puede enlazar el fármaco en una posición seleccionada del grupo que consiste de la posición 1, 9, 11 y 15 de la prostaglandina o prostaglandina sustituida.
Cuando la prostaglandina o la prostaglandina sustituida se conjuga con la estructura polimérica mediante un grupo enlazante anhídrido, el grupo enlazante anhídrido puede enlazar el fármaco en la posición 1 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
Cuando la prostaglandina o la prostaglandina sustituida se conjuga con la estructura polimérica mediante un grupo enlazante carbonato, el grupo enlazante carbonato puede enlazar el fármaco en una posición seleccionada del grupo que consiste de la posición 9, 11 y 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
El "residuo de ácido" es una referencia a aquella parte del grupo enlazante éster o anhídrido derivado del grupo funcional de ácido carboxílico del fármaco después de la conjugación del fármaco de prostaglandina a la estructura polimérica. El grupo de ácido carboxilico se ubica en la posición 1. El residuo ácido en general tendrá la estructura-C(0)0-.
El "residuo alcohólico" es una referencia a esa parte del grupo enlazante éster o carbonato derivado de un grupo funcional hidroxi del fármaco después de la conjugación del fármaco de prostaglandina con la estructura polimérica. El grupo hidroxi se puede seleccionar del ubicado en la posición 9, 11 y 15. El residuo alcohólico en general tendrá la estructura -O- .
Los conjugados de polímero-fármaco de la invención comprenden al menos un fármaco de prostaglandina conjugado a la estructura polimérica. Más típicamente, el conjugado de polímero-fármaco de la invención comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandinas .
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) : donde : Rx es un alifático de cadena recta de seis átomos de carbono que comprende opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) e hidroxi; representa un enlace doble o simple; T y U se seleccionan del grupo que consiste donde T y U conjuntamente forman oxo (=0) , donde T y U cada uno son halo, y donde T es R15 y U es hidrógeno; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; y uno de R1, R9, R11 y R15 está enlazado a la estructura polimérica y en donde: R9, R11 y R15 cuando están enlazados a la estructura polimérica son el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato y R1 cuando está enlazado a la estructura polimérica forma el residuo ácido de un grupo enlazante éster o andhidrido; y R1 cuando no está enlazado a la estructura se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0(Ci-6 alquilo), y -NRaRb donde Ra y Rb cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci-6 alquilo; R9 y R11 cuando no está enlazado a la estructura polimérica son ambos hidroxi o uno es hidroxi · uno es oxo y donde uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro es hidroxi u oxo; y cuando R15 no está enlazado a la estructura entonces T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U cada uno son flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
La pluralidad de fármacos de . prostaglandinas presentes en los conjugados de polímero-fármaco de la invención cada uno pueden ser del mismo tipo, o pueden ser una mezcla de dos o más tipos diferentes del fármaco de prostaglandina .
En algunas modalidades de la fórmula (XX) , R" comprende cero o un sustituyente seleccionado de oxo o hidroxi, en donde el oxo o el hidroxi está presente en la posición 6 del fármaco de prostaglandina. Es decir, Rx puede estar sin sustituir, o puede contener un sustituyente oxo o uno hidroxi, que está ubicado en la posición 6 del fármaco de prostaglandina .
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco de la invención comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandina de la fórmula (XXi) : donde: representa un enlace doble o simple; T y U se seleccionan del grupo que consiste de donde T y U conjuntamente forman oxo (=0), donde T y U cada uno son halo, y donde T es R15 y U es hidrógeno; Ry es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste de oxo e hidroxi; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; y uno de R1, R9, R11 y R15 está enlazado a la estructura polimérica y en donde: R9, R11 y R15 cuando están enlazados a! la estructura polimérica son el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato y R1 cuando están enlazados a la estructura polimérica forma el residuo ácido de un grupo enlazante éster o andhídrido; y R1 cuando no está enlazado a la estructura se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0(Ci_6 alquilo), y -NRaRb donde Ra y Rb cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci_6 alquilo; R9 y R11 cuando no están enlazado a la estructura polimérica son ambos hidroxi o uno es hidroxi y uno es oxo y donde uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro es hidroxi u oxo; y cuando R15 no está enlazado a la estructura entonces T es hidroxi y ü es hidrógeno, o T y U cada uno son flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
En los fármacos de prostaglandinas de las fórmulas (XX) o (XXi), Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C a C10 hidrocarbiloxi " sustituido opcionalmente . El hidrocarbilo (incluyendo la porción hidrocarbilo del hidrocarbiloxi) puede comprender, grupos de hidrocarburo alifático o aliciclico o -aromático o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de las fórmulas (XX) y (XXi) , Y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y halo-Ci a C4 alquilo. El halo adecuado puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. El halo preferido es flúor. El halo-Ci a C4 alquilo puede ser perhalometilo, tal como por ejemplo, trifluorometilo .
En algunas modalidades, Y se selecciona del grupo que consiste de C4 a Cío alquilo, C4 a Ci0 alcoxi, fenilo, Ci a C alquilfenilo sustituido, y Ci a C4 alcoxifenilo sustituido, donde los grupos están sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo y perhalometilo. En algunas modalidades especificas, Y se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)3CH3, -OC6H4 (meta-CF3) , -(CH2)5CH3, -0(C6H5) y -CH2(C6H5) .
En las fórmulas (XX) y (XXi) , T y U representan grupos sustituyentes presentes en la prostaglandina sustituida. En algunas modalidades, T y U conjuntamente forman un grupo sustituyente oxo (=0) . En otras modalidades, T y U cada uno son grupos sustituyentes halo. El halo adecuado puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. El halo preferido es flúor. En otras modalidades, T es R15 y U es hidrógeno.
De acuerdo con la invención, el fármaco de prostaglandina está enlazado a la estructura polimérica mediante uno de R1, R9, R11 y R15. Por consiguiente, cuando está enlazado a la estructura polimérica., R9, . R11 y Rlj representan el residuo alcohólico (-0-) de un grupo enlazante éster o carbonato, y R1 forma el residuo ácido (-C(O)O-) de un grupo enlazante éster o anhídrido.
En algunas modalidades, R1 está enlazado a la estructura polimérica vía una ligadura éster o un ligadura anhídrido. En estas modalidades, R9, R11 y R15 no están enlazados con la estructura polimérica.
En algunas modalidades, R9 está enlazado a la estructura polimérica vía una ligadura éster o Una ligadura carbonato. En estas modalidades, R1, Rn y R15 no están enlazados con la estructura polimérica.
En algunas modalidades, R11 está enlazado a la estructura polimérica vía una ligadura éster o una ligadura carbonato. En estas modalidades, R1, R9 y R15 no están enlazados con la estructura polimérica.
En algunas modalidades, R15 está enlazado a la estructura polimérica vía una ligadura éster o una ligadura carbonato. En estas modalidades, R1, R9 y R11 no están enlazados a la estructura polimérica.
Alguien con experiencia en la técnica podría comprender que cuando R1, R9, R11 y R15 no están enlazados a. la estructura polimérica, entonces estos grupos pueden representar grupos sustituyentes .
R1 cuando no está enlazado a la estructura polimérica conjuntamente con el grupo carbonilo (-C(O)-), puede ser un grupo de ácido carboxílico, o un derivado de éster o amida de los mismos. En algunas modalidades, R1 cuando no está enlazado a la estructura polimérica se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0(Ci_6 alquilo), y -NRaRb donde Ra y Rb cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci-6 alquilo. En modalidades especificas, R1 cuando no está enlazado a la estructura polimérica se selecciona del grupo que" consiste de -OH, -0 ( iso-propilo) y -NHetilo.
R9 y R11 cuando no están enlazados a la estructura polimérica se seleccionan del grupo que consiste- de - hidroxi y oxo. En algunas modalidades, cuando uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro de R9 y R11 es hidroxi u oxo. En otras modalidades, cuando tanto R9 como R11 no están enlazados a la estructura polimérica, entonces R9 y R11 son ambos hidroxi. En otras modalidades, uno de R9 y R11 es hidroxi y el otro de R9 y R11 es oxo.
Cuando R15 no está enlazado a la estructura polimérica entonces, T y U cada uno pueden representar hidrógeno o un grupo sustituyente, o T y U conjuntamente pueden formar un grupo sustituyente. En algunas modalidades, T es hidroxi y U es hidrógeno. En otras modalidades, T y U cada uno son halo (de preferencia flúor) . Todavía en otras modalidades, T y U conjuntamente forman oxo.
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco de la invención comprende un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XXii) : en donde Ry, R1, Ry, R11, Y, T y U son como definieron.
En algunas modalidades, el fármaco prostaglandina (D) se selecciona del grupo que consiste de en donde : ??????,· representa el punto de unión del fármaco de prostaglandina con el grupo enlazante Z; representa un enlace doble o sencillo; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; en las fórmulas (XXiii) , (XXv) y (XXvi) R1 es hidroxi, Ci a C6 alcoxi o Ci a Cj alquilamino (de preferencia, isopropoxi o etilamino) ; en las fórmulas (XXiii) y (XXiv) R9 y R11 son hidroxi o uno de R9 y R11 es oxo y el otro es hidroxi; en la fórmula (XXv) Rn es hidroxi u oxo y X es O o hidroxi; en la fórmula (XXvi), R9 es hidroxi u oxo, y en las fórmulas (XXiv) y (XXvi) T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y ü son ambos flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
Un experto en la técnica podría ser capaz de deducir la estructura química de una variedad de prostaglandinas y prostaglandinas sustituidas. Los fármacos de prostaglandinas conjugados con los conjugados de polímero-fármaco de la invención pueden estar en forma de ácido libre (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) o una forma de profármaco.
Por forma de "ácido libre" se debe entender que las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas como se describen en la presente pueden presentar un ácido carboxílico "libre" (es decir COOH) o están conjugadas con la estructura polimérica a través de ese grupo de ácido carboxílico libre en la posición 1 del fármaco de prostaglandina . El grupo de ácido carboxílico libre en general está en la cadena a de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida. En estos casos, el fármaco de prostaglandina es liberable, o se puede liberar, en su forma de ácido libre. La forma de ácido libre opcionalmente puede estar asociada con una sal farmacéuticamente aceptable.
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas en forma de ácido libre también pueden estar conjugadas a través de un grupo hidroxi en la posición 9, 11 y 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida. En estas modalidades, la prostaglandina o la prostaglandina sustituida también es liberable, o se puede liberar, en su forma de ácido libre. La forma de ácido libre" opcionalmente puede estar asociada con una sal farmacéuticamente aceptable.
Cuando el fármaco de prostaglandina está presente como el profármaco, el fármaco de prostaglandina en general estará conjugado a través de un grupo hidroxi en la posición 9, 11 y 15. En estos casos, el fármaco de prostaglandina es liberable, o se puede liberar, en su forma de profármaco.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son seguras y efectivas para uso en preparaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos presentes en los compuestos de la invención. Las sales adecuadas pueden incluir sales de sodio, potasio, amonio, calcio, dietilamina y piperazina y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables se describen en Stahl PH, ermuth CG, editores 2002. Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use. einheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA.
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas como se describen en la presente pueden estar presentes como un profármaco, en donde el ácido carboxilico en la posición 1 está sustituido con un grupo sustituyente lábil que se puede eliminar in vivo. En estos casos, la prostaglandina o la prostaglandina sustituida' se conjugará con la estructura polimérica a través de un grupo hidroxi en la posición 9, 11 y 15. En estos casos, el fármaco de prostaglandina es liberable, o se puede liberar, en su forma de profármaco. Un profármaco puede ser un derivado de éster o amida de la forma de ácido libre del fármaco. El profármaco se puede convertir en la forma de ácido libre, in vivo. Por ejemplo, latanoprost, travoprost, bimatoprost tafluprost y son profármacos, y se convierten a sus formas de ácido libre in vivo.
Algunos ejemplos de prostglandinas y prostaglandinas sustituidas se pueden suministrar mediante los conjugados de polímero-fármaco mostrados en la Tabla 1. Para una aclaración adicional de lo que se debe entender por la "forma de ácido libre" de prostaglandinas, lo siguiente ilustra las diferencias en la estructura 'qu-ímica entre algunos profármacos y sus formas de ácido libre respectivas. Estos fármacos (ya sea en forma de profármaco o de ácido libre) están conjugados con la estructura polimérica, de los conjugados de polímero-fármaco de la invención mediante uno de los grupos funcionales ubicados en las 1, 9, 11 ó 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, y se puede suministrar en la forma de ácido libre o profármaco.
Los fármacos tales como latanoprost, travoprost, bimatoprost y tafluprost son prostaglandinas sustituidas. Sin embargo, estos fármacos no se formulan en gotas oculares en su forma de "ácido libre", aunque en su lugar se formulan como profármacos, que son derivados de éstér o amida de la forma de ácido libre. Esto es debido a que la forma de ácido libre no está biodisponible cuando se suministra en una formulación de gotas oculares.
Por consiguiente, será conveniente en el contexto de la presente invención hacer referencia a los fármacos de prostaglandinas de las fórmulas generales (XX) o (XXi) como la forma de ácido libre de otras prostaglandinas. Por ejemplo, la forma de ácido libre del latanoprost es ácido ( (Z)-7-[ (lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[ (3R) 3-hidroxi-5-fenilpentil] -ciclopentil] hept-5-enoico.
Los fármacos de prostaglandinas tales como dinoprost (PGF2a) son compuestos de origen natural, y existen en su forma de ácido libre.
Los ejemplos específicos de fármacos de prostaglandinas liberable de las fórmulas descritas en la presente incluyen, latanoprost, travoprost, bimatoprost y tafluprost la forma de ácido de libre de latanoprost, travoprost (conocido como fluprostenol) , bimatoprost y tafluprost, así como unoprostone y dinoprost.
En algunas modalidades se prefiere que el fármaco de prostaglandina sea liberable, o se libere, en la forma de ácido libre. En algunas modalidades de esta invención, se prefiere que el fármaco de prostaglandina liberable se seleccione de la forma de ácido libre de latanoprost y la forma de ácido libre de travoprost. La forma de ácido libre de latanoprost es la más preferida.
Aunque no se representan necesariamente, aquellos expertos en la técnica apreciarán que las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas de las fórmulas generales descritas en la presente tendrán estructuras estereoisoméricas particulares, y, posiblemente, estructuras isoméricas geométricas particulares. Para que no haya dudas, las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas de las fórmulas generales descritas en la presente se pretende que abarquen todas estas estructuras.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco de la' fórmula (X) que comprende una estructura polimérica y una pluralidad de fármacos de prostaglandinas conjugados con la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, , anhídrido o carbonato de: donde: ??????? representa una estructura pdlimérica; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (xx) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
En algunas modalidades, cuando los fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) están conjugados con la estructura polimérica en R1 vía un grupo enlazante éster o un grupo enlazante anhídrido, el conjugado de " políme o*fármaco de la fórmula (X) tiene una estructura de la fórmula (Xa) : en donde: ????? ?G representa una estructura' pdlimérica; Z es un grupo enlazante; y Z y el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) conjuntamente forman un grupo enlazante éster- o^ anhídrido.
En algunas modalidades, cuando los fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) están conjugados con la estructura polimérica en R9 vía un grupo enlazante éster o un grupo enlazante de carbonato, el conjugado de polímero-fármaco de la fórmula (X) tiene una estructura de la fórmula (Xb) : en donde: ??? ???? representa una estructura polimérica; Z es un grupo enlazante; y Z y el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) conjuntamente forman un grupo enlazante éster o carbonato.
En algunas modalidades, cuando los fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) están conjugados con la estructura polimérica en R11 vía un grupo enlazante éster o un grupo enlazante de carbonato, un conjugado de polímero-fármaco de la fórmula (X) tiene una estructura de la fórmula (Xc) : Xc) en donde: «? ?????G representa una estructura polimérica; Z es un grupo enlazante; y Z y el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) conjuntamente forman un grupo enlazante éster o carbonato.
En algunas modalidades, cuando los fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) están conjugados con la estructura polimérica en R15 via un grupo enlazante éster o un grupo enlazante de carbonato, el conjugado' ' de ' pólimero-fármaco de la fórmula (X) tiene una estructura de la fórmula (Xd) : en donde: Z es un grupo enlazante; y Z y el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) conjuntamente forman un grupo enlazante éster o carbonato.
En la fórmula (Xa) , el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) está acoplado a la estructura polimérica mediante el grupo -Z-. El fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato. En la fórmula (Xa), el fármaco de prostaglandina por lo tanto, está enlazado covalentemente al átomo de oxígeno que forma parte de Z para formar parte de un eslabón éster (ligadura éster) o un eslabón anhídrido (ligadura anhídrido) .
Cuando la molécula de la fórmula (XX) y Z forman un grupo enlazante éster o andhídrido, el fármaco de prostaglandina comprenderá el residuo ácido . del grupo enlazante éster o andhídrido, mientras que Z comprenderá el residuo alcohólico del grupo enlazante éster o andhídrido. Con la hidrólisis o segmentación del grupo enlazante éster o anhídrido, luego se formará un grupo de ácido carboxílico sobre la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, mientras que se formará un grupo alcohólico (-OH) sobre Z.
En las fórmulas (Xb) , (Xc) y (Xd) , el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) está acoplado a la estructura polimérica mediante el grupo -Z-. El fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster o carbonato. En las fórmulas (Xb) , (Xc) y (Xd) , el fármaco de prostaglandina está enlazado covalentemente al átomo de carbono de la porción -C(O)- que forma parte de Z para formar parte de un eslabón éster (ligadura éster) o un eslabón carbonato (ligadura carbonato) .
Cuando la molécula de la fórmula (XX) y Z forman un grupo enlazante éster o carbonato, el fármaco de prostaglandina comprenderá el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato, mientras que Z comprenderá el residuo ácido del grupo enlazante éster o carbonato. Con la hidrólisis o segmentación del grupo enlazante éster o carbonato, luego se formará un grupo alcohólico (-0H) sobre la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, mientras que se formará un grupo de ácido carboxilico sobre Z.
En las fórmulas (Xa, (Xb) , (Xc) y (Xd) , Z representa un grupo enlazante. Algunas " modálidades especificas de Z se describirán más adelante.
En algunas modalidades, los conjugados de polimero-fármaco de acuerdo con la invención son "bioéro'si-onables" . Al ser "bioerosionables" se debe entender que los conjugados tienen una estructura molecular que es susceptible a la descomposición (es decir, una reducción del> peso -molecular) mediante descomposición química o enzimática en un entorno biológico (por ejemplo, dentro de un sujeto o en contacto con material biológico, tal como sangre, tejido, etc.), en oposición a la degradación física. Esta descomposición típicamente será vía la hidrólisis de porciones lábiles que forman parte de la estructura molecular de los conjugados. En otras palabras, los conjugados comprenderán porciones que sean susceptibles a segmentación hidrolitica. La velocidad de hidrólisis del polímero bioerosionable puede variar con el tiempo, o se activará mediante cualquier número de factores extrínsecos o intrínsecos (por ejemplo, luz, calor, radiación, pH, segmentación enzimática o no enzimática, etc . ) · .
La referencia en la presente a material biológico tal como "tejido biológico" pretende incluir células o tejido in vivo (por ejemplo, células o tejido de un sujeto) e in vitro (por ejemplo, células cultivadas).
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco bioerosionable que comprende como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (I) : donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unido a la porción -J1-R ( ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (i) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno formado a partir de unidades monoméricas que están acopladas via porciones bioerosionables; J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, C (0) , y NRa donde Ra es hidrógeno o Ci a C6 alquilo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandiriá " üer la- 'fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato. ' % - Para evitar cualquier duda, la "porción de la fórmula general (I)" se pretende que sea una referencia para: con ???????? que representa la conectividad con A y B, y A y B que están representados en la fórmula (I) a (i) representan más claramente que la "porción" forma parte de la estructura polimérica, y (ii) define la naturaleza del resto de la estructura polimérica.
En el sentido en el que se utiliza en la presente la expresión formar "parte de la estructura' polimérica" significa que la porción de la fórmula (I) (es decir, excluyendo A y B) forma parte de la cadena de átomos que están conectados cada uno para formar la cadena polimérica (es decir, incluyendo A y B) . En otras palabras, la porción per se de la fórmula (I) no está colgante de la estructura polimérica. Dicho esto, se apreciará que los grupos Z y D en la porción de la fórmula (I) estarán colgantes de la estructura polimérica.
Los ejemplos de A y B se analizarán con mayor detalle más adelante, aunque incluyen cadenás ' poliméricas de poliuretano y poliéster, asi como copolimeros de los mismos.
Dependiendo de la aplicación, el conjugado de polímero-fármaco puede tener una porción única 'de la -fórmula (I) , aunque más típicamente el conjugado comprenderá una pluralidad de porciones de la fórmula (I) . En los polímeros que comprenden una pluralidad de porciones de. la fórmula (I), cada grupo representado por A, B, R, Z y D puede ser igual o diferente .
Por ejemplo, la porción de la fórmula general (I) junto con un comonómero adecuado puede formar una unidad de repetición de un poliéster o poliuretano como se ilustra más adelante en la fórmula general (la) y (Ib), respectivamente: donde J1 y J2 cada uno son O, y R, Z, y D son como se definen en la presente y X es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo sustituido opcionalmente, en 'dortde para cada unidad de repetición del poliéster cada R, Z, D y X pueden ser iguales o diferentes; donde J1 y J2 cada uno son O, y R, Z y D son como se definen en la presente y X es un grupo alquilo, arilo o alquilarilo sustituido opcionalmente, en donde para cada unidad de repetición del poliuretano cada R, Z, D y X, pueden ser iguales o diferentes.
Al ser bioerosionables, los conjugados de polimero-fármaco de acuerdo con un aspecto de la invención venta osamente se pueden utilizar para liberar una porción del fármaco de prostaglandina "D", por ejemplo dentro de un sujeto, sin la necesidad de eliminar posteriormente la estructura del conjugado restante del sujeto.
El conjugado de polímero-fármaco bioerosionable típicamente tendrá múltiples porciones bioerosionables en su estructura polimérica a través de la cual se puede presentar la bioerosión. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la velocidad a la cual una porción bioerosionable particular, en la estructura polimérica experimeata, * fermentación hidrolítica bajo un entorno determinado con relación a otro pueden variar dependiendo de la naturaleza de cada porción (por ejemplo, el tipo de funcionalidad, efectos esféricos y electrónicos etc.).
La misma lógica también se puede aplicar a la velocidad a la cual la estructura polimérica se erosiona con relación a la velocidad de liberación del fármaco.
Una característica importante de las propiedades biodegradables de los conjugados de un aspecto de la invención es que (i) la porción J1-R (ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) está unida al resto de la estructura polimérica (representada por A y B) vía una porción bioerosionable, y (ii) A y B cada uno están formados a partir de unidades monoméricas que están acoplados vía una porción bioerosionable. Al tener estas características, los conjugados de acuerdo con la invención ventaj ó¾amenté pueden se pueden bioerosionar totalmente.
En el sentido en el que se utiliza en la presente la expresión "porción bioerosionable" pretende dar a entender una porción que puede experimentar descomposición química o enzimática en un entorno biológico. Esta descomposición química típicamente será vía hidrólisis. En otras palabras, la porción bioerosionable será susceptible a segmentación hidrolítica. En el contexto de la presente invención, las porciones bioerosionables funcionan para enlazar o acoplar las unidades monoméricas que forman la estructura polimérica de los conjugados. Por consiguiente, se apreciará que las porciones bioerosionables darán lugar a la propiedad bioerosionable de los conjugados.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán el tipo de porciones que típicamente son susceptibles a segmentación hidrolítica en un entorno biológico. Estas porciones pueden incluir anhídrido, amida, uretano (carbamato) , y éster. Los conjugados de polímero-fármaco bioerosionables de acuerdo con la invención pueden incluir una combinación de estas porciones .
De acuerdo con algunas modalidades de la invención, A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están "unidos a la porción -Jx-R (ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable". Por esto se debe entender que los que los átomos representados por J1 y J2' "en la porción -J^-RÍZD) -J2- cada uno forman parte de una porción bioerosionable. Por ejemplo, J1 y J2 en la porción -J1-R(ZD)-J2- cada uno pueden representar átomos de O y cada uno pueden formar independientemente parte de una porción éster o uretano como se ilustrará más adelante, donde 0* representa el átomo de 0 representado por J1 y J2: éster uretgno En una modalidad, los átomos de J1 y J2 en la -J1-R(ZD)-J2- cada uno forman independiente parte. -,de un ^porción éster o uretano.
Un experto podría comprender que J1 y J2 también pueden formar parte de un porción éster o uret3.n0 cuando J1 y J2 representan -C(0)- o NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo Cl a C6) , respectivamente.
En algunas modalidades de la invención de un conjugado de polímero-fármaco bioerosionable de la invención, se prefiere que la porción del fármaco de prostaglandxna (D) se liberada del conjugado de polímero-fármaco a una velocidad que sea al menos igual o más rápido que la velocidad de segmentación de las porciones bioerosinables que forman parte de la estructura polimérica. Es decir, el grupo enlazante (Z) que enlaza D a la estructura polimérica deberá ser lábil, o más lábil, que las porciones bioerosionables que forman parte de la estructura polimérica. Por consiguiente, la liberación del fármaco del conjugado de polímero-fármaco como resultado de la segmentación o hidrólisis de la ligadura éster, anhídrido o carbonato se presenta a una velocidad que es al menos igual a, o más rápida que, la velocidad de erosión de las porciones bioerosionables en la estructura polimérica. En modalidades específicas, se prefiere que la porción del fármaco de prostaglandina (D) se libere a una velocidad que sea más rápida que la velocidad de erosión ó · degradación de las porciones bioerosionables que forman parte de la estructura polimérica.
Cuando J1 y J2 forman parte de un porción -.éster o una porción uretano, se prefiere que la porción éster o uretano sea menos lábiles que la ligadura éster, anhídrido o carbonato que conjuga la porción del fármacp (D) . con la estructura polimérica. De esta forma, el fármaco conjugado se puede liberar del conjugado polimérico libre de los fragmentos derivados de la estructura polimérica. En algunas modalidades, J1 y J2 forma parte de una porción de uretano.
Las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas se pueden liberar de los conjugados de polímero- fármaco de la invención. En los conjugados de polímero-fármaco de las fórmulas descritas en la presente, por los fármacos de prostaglandinas que serán "liberables" se debe entender que son capaces de ser liberados o segmentados a partir del grupo Z definido en las fórmulas generales en la presente. Una vez que se libera, el fármaco de prostaglandina es bioactivo o se convertirá in vivo o in vitro a una forma bioactiva (por ejemplo, como en el caso de un plrofármáco) .
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco comprende una pluralidad de porciones de la fórmula (I), en donde cada porción de la fórmula ti)" comprende un fármaco de prostaglandina (D) de la fórmula (XX) enlazado a la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato en uno de R1, R9, R11 y ,R15 del ;. fármaco de prostaglandina.
En modalidades de la invención, los fármacos de prostaglandinas se liberan de tal forma que no comprendan un residuo derivado de la estructura polimérica o un grupo enlazante (Z) . Con esto se debe entender que los fármacos se liberan en su forma sustancialmente original (es decir, antes de ser conjugados) y están esencialmente libres de, por ejemplo, fragmentos del oligómero o polímero derivados de la estructura polimérica.
El fármaco de prostaglandina se puede liberar del conjugado de polímero-fármaco de tal forma que se proporcione para un sistema obtenido de suministro de fármacos. Este sistema de suministro en su forma más simple puede ser el conjugado proporcionado en una forma deseada, por ejemplo, una forma de barra o más intrincada. Para estimular el contacto en el área superficial del conjugado con un entorno biológico, el conjugado también se puede proporcionar en la forma de un recubrimiento o sobre un sustrato, o como un artículo que tiene porosidad (por ejemplo, una espuma de celda abierta) .
En una forma de un conjugado de polímero-fármaco que comprende una porción de la fórmula (I), el fármaco de prostaglandina (D) es de la fórmula (XXii) : en donde Ry, R1, R9, R11, Y, T y U son corno se definieron.
En algunas modalidades, D es un fármaco prostaglandina seleccionado del grupo que consiste de: (XXv) (XXvi) en donde : J WWW representa el punto de unién, deL- fármaco de prostaglandina con el grupo enlazante Z; ZZZZ representa un enlace doble o sencillo; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido, opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; en las fórmulas (XXiii), (XXv) y (XXvi) R1 es hidroxi, Ci a C6 alcoxi (de preferencia isopropoxi) o Ci a C6 amino (de preferencia etilamino) ; en las fórmulas (XXiii) y (XXiv) R9 y R11 son hidroxi o uno de R9 y Rn es oxo y el otro es hidroxi; en la fórmula (XXv) R11 es hidroxi u oxo y X es 0 o hidroxi; en la fórmula (XXvi), R9 es hidroxi u oxo, y en las fórmulas (XXiv) y (XXvi) T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U son ambos flúor, o T y ü conjuntamente forman oxo.
En algunas modalidades, D es un fármaco de prostaglandina de la siguiente fórmula: donde R1, R9, R11, T, U y Y son como se describen en la presente.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco bióerbsionable que comprende como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : (ic) donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -0-R(ZD)-0-, como se muestra en la fórmula (Ic) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno se forman a partir de unidades monoméricas que están acoplados vía porciones bioerosionables; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX); y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
La presente invención además se relaciona con un conjugado de polímero-fármaco bioerosionable que comprende, como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el reto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -0-R(ZD)-0-, como se muestra en la fórmula (Ic) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno se forman a partir de unidades monoméricas que están acoplados vía porciones bioerosionables; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; y D es un fármaco liberable seleccionado del fármaco de prostaglandina de las fórmulas generales (II) y (II) (III) donde : representa un enlace doble o sencillo, ???????G· representa el lugar donde el fármaco de prostaglandina está unido al grupo enlazante Z, R1 se selecciona de OH, Ci_6 alcoxi (de preferencia iso-propiloxi ) y Ci-C6 amino (de preferencia etilamino) , X es O u OH, y Y se selecciona de -(CH2)3CH3, -OC6H4 (meta-CF3) , (CH2)15CH3, -O(C6H5), y-CH2(C6H5) .
En algunas modalidades de la fórmula (II), R1 es hidroxi .
Para que el fármaco de prostaglandina (denotado por D) se libere, por supuesto será necesario segmentar el enlace covalente entre el grupo D y el Z.
La fermentación del enlace covalente' ferrtr -él grupo D y Z se puede estimular hidroliticamente (es decir, segmentación hidrolitica) y se puede llevar a cabo en presencia de agua y un ácido o una bases - En .«algunas modalidades, la segmentación se puede llevar a cabo en presencia de una o más enzimas hidroliticas u otros compuestos biológicos endógenos que se catalicen o ¾1 menos ayuden en el proceso de segmentación. Por ejemplo, una ligadura éster se puede segmentar hidroliticamente para producir un ácido carboxilico y un alcohol. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que esta segmentación se suma a la segmentación hidrolitica de una porción bioerosionable . Por consiguiente, el fármaco (D) también se puede describir como (a) que está acoplado al grupo enlazante (Z) vía una porción bioerosionable, o (b) formar, junto con un grupo enlazante (Z) un porción bioerosionable.
Como se hace referencia en la presente, el grupo enlazante "Z" es un enlace o un grupo que en general es divalente y que acopla la porción del fármaco de prostaglandina D a la estructura polimérica. Como se señaló anteriormente, el enlace covalente entre el grupo enlazante (Z) y el fármaco (D) se segmenta de tal forma que el fármaco sea liberable.
Una parte de la totalidad del grupo Z puede formar parte de un grupo enlazante éster, uno anhídrido o uno carbonato. El experto reconocerá que cada uno de estos grupos enlazantes comprende un enlace covalente que- es £apa.a de ser segmentado (por ejemplo hidrolítica y/o enzimáticamente) . En general, estos grupos enlazantes comprenderán un enlace covalente que es capaz de ser segmentado hidrolíticamente para liberar el fármaco.
En el último de los casos, el fármaco de prostaglandina se podrá liberar del grupo Z del conjugado polimérico per se. Cuando el conjugado de polímero-fármaco es bioerosionable, el polímero también se puede bioerosionar in vivo o in vitro de tal forma que los fragmentos de la estructura polimérica, con la porción del fármaco de prostaglandina que permanece unida a estos fragmentos vía el grupo Z o incluso sólo a un grupo Z individual como el fragmento. En ese caso, el fármaco de prostaglandina no obstante todavía será capaz de ser liberado o segmentado del grupo Z, el cual puede o no todavía estar asociado con el conjugado polimérico per se.
En los porciones de las fórmulas (I), el fármaco de prostaglandina (D) está acoplado a R a través de un grupo enlazante denotado por Z. en el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "grupo enlazante", en el sentido en el que se utiliza junto con el grupo "Z" se refiere a un grupo que en general es divalente y acopla D a R. Como se señaló anteriormente, el enlace covalente entre el grupo enlazante (Z) y el fármaco de prostaglandina (D) se puede segmentar de tal forma que el fármaco sea liberable.
En algunas modalidades, los fármacos de prostaglandinas (denotado D en las fórmulas descritas en la presente) se conjugan a la estructura polimérica via R1 mediante un grupo enlazante éster o anhídrido. El fármaco por lo tanto está enlazado covalentemente a Z pará formar parte de un eslabón éster (ligadura éster) o un eslabón anhídrido (ligadura anhídrido) . Con respecto a esto por lo tanto, Z comprende el residuo alcohólico de la ligadura éster o anhídrido .
En algunas modalidades, cuando el conjugado de polímero-fármaco comprende fármacos de prostaglandinas (D) de la fórmula (XX) conjugado con la estructura polimérica en R1 vía un grupo enlazante éster o anhídrido, el conjugado de polímero-fármaco puede comprender una porción de la fórmula (Id) como una parte de la estructura polimérica; En algunas modalidades, los fármacos de prostaglandinas (denotados D en las fórmulas descritas en la presente) están conjugados con la estructura polimérica vía uno de R9, R11 y R15 mediante un grupo enlazante éster o carbonato. Por lo tanto, el fármaco está enlazado covalentemente a Z para formar parte de un eslabón éster (ligadura éster) o un eslabón carbonato (ligadura carbonato) . Con respecto a esto, Z comprende el residuo de ácido del éster o una ligadura carbonato. ! En algunas modalidades, cuando el conjugado de polimero-fármaco comprende fármacos de prostaglandinas (D) de la fórmula (XX) conjugados con la estructura olimérica en R& vía un grupo enlazante éster o carbonato, el conjugado de polímero-fármaco puede comprender una porción de la fórmula (le) como una parte de la estructura polimérica; En algunas modalidades, cuando el conjugado de polímero-fármaco comprende fármacos de prostaglandinas (D) de la fórmula (XX) conjugado con la estructura polimérica en R11 vía un grupo enlazante éster o carbonato, el conjugado de polímero-fármaco puede comprender una porción' 'de la ' fórmula (If) como una parte de la estructura polimérica; En algunas modalidades, cuando el conjugado de polímero-fármaco comprende fármacos de prostaglandinas (D) de la fórmula (XX) conjugado a la estructura polimérica en R15 vía un grupo enlazante éster o carbonato, el conjugado de polímero-fármaco puede comprender una porción de la fórmula (Ig) como una parte de la estructura polimérica; El uso de un grupo enlazante (Z) puede proporcionar un acoplamiento fácil del fármaco enlazado éster o anhídrido a R. Esto puede proporcionar al experto con la capacidad para acoplar el fármaco enlazado éster o anhídrido a una posición estéricamente obstaculizada que de otra manera no se podría alcanzar mediante un acoplamiento directo del fármaco a R.
Algunos ejemplos específicos del grupo enlazante Z incluyen: -0-; -(O)C-O-; y sustituido opcionalmente : -OC(O)-R2-(0)CO-; -C (O)O-R2- (O)CO-; -O-R2- (O) CO- ; -C (O) -R2- (O) CO- ; -NRaC (O) O-R2- (O) CO-; -OC (O) NRa-R2- (O) CO-; -NRaC (O) -R2- (O) CO-; -C(0)NRa-R2-(0)CO-; -C (O) 0-R2-0-; -OC (O) -R2-0-; -0-R2-0-; -C(0)-R2-0-; NRaC(0)0-R2-0-; -OC (O) NRa-R2-0-; -NRaC (O) -R2-0- ; y -C (O) NRa-R2-0-; donde R2 representa un hidrocarbilo sustituido opcionalmente o heterohidrocarbilo sustituido opcionalmente, y Ra es H o Ci-C6 alquilo. El hidrocarbilo y heterocarbilo adecuados pueden comprender grupos alifáticos, aliciclicos o aromáticos o combinaciones de los mismos, y en el caso del grupo heterocarbilo, también comprenderán al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, 0 y S.
En algunas modalidades de un conjugadb de" pólímero-fármaco de la invención, (á) el grupo D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) , en donde R1 es el residuo ácido de un grupo enlazante éster o anhídrido y Z es de la fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (i) (R) -0- (D) ; (ü) (R) -Q-Ar-O- (D) ; (iü) (R) -Q-Ci-i2alquilen-0- (D) ; (iv) (R) -Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen-0- (D) ; (v) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-0 (D) ; (vi) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-Q-Ci -Ci2alquilen-0 (vii) (R) -0C(0) - ' '(D) ; (viii) (R) -Q-Ar-OC (0) - (D); y (ix) (R) -Q-Q-Ci-Ci2alquilen-OC (0) - (D) . (b) el grupo D es el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) donde uno de R9, R11 y R15 es el residuo hidroxi (-0-) o un grupo enlazante éster o carbonato y Z es de la fórmula seleccionada del grupo que consiste: (i) (R) -C(0) (D) ; (ii) (R) -OC (0) - (D) ; (ii) (R) -Q-Ar-C (0) - • '(D) ; ¾ (iü) (R) -Q-Ci_i2alquilen-C (0) - (D) ; (iv) (R) -Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen--C(0)- (D); (v) (R) -Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen--OC (0-- - ¦ »(D> ; ( i) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar--C(0) (D); y ( ii) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar--Q-Ci-•Ci2alquilen-C (0) en donde : (R) indica el final del grupo enlazante unido al grupo R y (D) indica el final del grupo enlazante unido al fármaco de prostaglandma D; Ar es un hidrocarburo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente; y Q se selecciona del grupo que consiste tíe -0-, -C(0)-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)0C(0)-, -C(0)NRaC(0)-, -0C(0)NRa-, -NRaC(0)0-, -NRa-, -NRaC (0) NRa-, -NRaC(O)-, -C(0)NRa-, "-S-, -O-C(S)-, -C(S)-0-, -S-G(O)-, -C(0)-S-, -NRaC(S)-, y -C(S)NRa-, donde Ra es hidrógeno o Ci a Cf alquilo.
Los términos "hidrocarburo aromático" e "hidrocarburo heteroaromático" junto con el grupo "Ar" denota cualquier sistema de anillos que comprenda al menos un anillo aromático o heteroaromático. El hidrocarburo aromático o el hidrocarburo heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente mediante uno o más sustituyentes opcionales como se describe en la presente.
El hidrocarburo aromático o el hidrocarburo heteroaromático puede comprender un número adecuado de miembros en el anillo. En algunas modalidades, el hidrocarburo aromático o el hidrocarburo heteroaromático comprende de 5 hasta 12 miembros en el anillo. El término "miembros en el anillo" denota los átomos que forman parte del sistema de anillos. En un grupo arilo, los átomos en el anillo son cada uno carbono. En un grupo de hidrocarburo heteroaromático uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos. Los ejemplos de heteroátomos son O, N, S, P y Se, en particular O, N y S. Cuando están présentes · d<5s o más heteroátomos en un grupo de hidrocarburo heteroaromático, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes en cada caso.
El hidrocarburo aromático adecuado se- puede seleccionar del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, azulenilo, y lo semejante.
El hidrocarburo heteroaromático adecuado se puede seleccionar del grupo que consiste de furanilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, triazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolinio, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazenilo, indolilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y lo semejante.
En algunas modalidades de la invención, Ar es un C5_ 12 hidrocarburo aromático sustituido opcionalmente . En algunas modalidades, Ar es fenilo sustituido opcionalmente ( hidrocarburo aromático) . En algunas modalidades especificas, Ar es fenilo para- o meta-sustituido.
En algunas modalidades de un conjugado de polímero-fármaco de la invención, cuando D está enlazado vía .^R1 a la estructura polimérica, entonces Z es de una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (R) -0- (D) (R) -0C (O)-O-Ar- (D) (R) -NHC (O)-Ar-O- (D) (R) -C(0)0-Ci-i2alquilen-0- (D) (R) -0C (0) -Ci-i2alquilen-0- (D) (R) -0C(0)- (D) (R) -OC (O) -Ar-OC (O) - (D) ; (R) -NHC(O) -Ar-OC(O) - (D) ; (R) -C(0)0-Ci-C12alquilen-OC(0) (D) ; (R) -OC(O) -Ci-C12alquilen-OC(0) (D) .
En una modalidad, cuando D está enlazado vía R1 a la estructura polimérica, entonces Z es -0-.
En algunas modalidades de un conjugado de polímero-fármaco de la invención, cuando D está enlazado vía uno de R9, R11 y R15 a la estructura polimérica, entonces Z es de la fórmula seleccionada del grupo que consiste de (R) -C(O) (b) (R) -OC(O)- (D) (R) -OC (O) -Ci-i2-alquilen-C (O) - (D) (R) -NHC(0)-Ci-i2alquilen-C(0)- (D) (R) -OC(0)-Ci-i2alquilen-OC(0)- (D) (R) -NHC (O) -Ci-i2alquilen-OC (O) - (D) En una modalidad específica, cuando D está enlazado vía uno de R9, R11 y R15 a la estructura polimérica, entonces Z es -C(O)-.
En algunas modalidades de la presente invención, D como se muestra en las fórmulas descritas en la presente se selecciona del grupo que consiste de: La porción "R" presente en las fórmulas descritas en la presente representa un hidrocarburo sustituido opcionalmente. En algunas modalidades el hidrocarburo puede comprender de 1 hasta 12 átomos de carbono, por ejemplo de 1 hasta 10 átomos de carbono, de 2 hasta 8 átomos de carbono, o de 3 hasta 6 átomos de carbono. El hidrocarburo puede ser parcial o completamente saturado o insaturado, alifático, cíclico o aromático lineal o ramificado.
En una modalidad, R es un hidrocarburo lineal o ramificado sustituido opcionalmente de 1 hasta 12 átomos de carbono.
R puede estar sustituido opcionalmente con ,»n grupo sustituyente . En algunas modalidades, R está sustituido opcionalmente con 1 hasta 4 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupas -hidrox^, amino y ácido carboxilico. En una forma, R está sustituido opcionalmente con 1 hasta 3 grupos hidroxi.
Los ejemplos específicos de R incluyen una porción que tenga cualquiera de las siguientes estructuras: donde Rz es Ci-6alquilo, de preferencia metilo o etilo.
La presente invención proporciona además un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las modalidades descritas en la presente, en donde el fármaco conjugado polimérico es un polímero de un monómero de la fórmula (Va) : en donde R, Z y D son como se definieron anteriormente .
En su aspecto más amplio, la estructura polimérica de los conjugados de polímero-fármaco de la invención puede comprender un polímero natural, un polímero sintético, o una combinación de los mismos.
La estructura polimérica puede comprender un polímero preparado mediante un proceso seleccionado del grupo que consiste de polimerización de radicales libres, polimerización iónica, polimerización por condensación, polimerización de abertura en el anillo, y cómbináci'ones de los mismos.
La estructura polimérica puede comprender un homopolímero o un copolímero, por ejemplo !un copolímero aleatorio o un copolímero de bloque.
La estructura polimérica puede comprender un polímero de cualquier arquitectura adecuada. En modalidades específicas de la invención, la estructura polimérica comprende un polímero lineal.
Las estructuras poliméricas adecuadas pueden comprender un polímero seleccionado del grupo que consiste de polímeros de vinilo, polímeros acrílicos, polímeros metacrílicos, polímeros de poliéter, polímeros de poliéster, polímeros de polianhídrido, polímeros de policarbonato, polímeros de poliamida, polímeros de poliimida, polímeros de poliuretano, polímeros de poliurea, polímeros de polisiloxano, flúorpolímeros, polisacáridos, polipéptidos , ácidos polinucleicos, copolímeros de los mismos, y combinaciones de los mismos. Estos polímeros se pueden preparar al polimerizar al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de monómeros de vinilo, monómeros polifuncionales y monómeros cíclicos. La estructura polimérica se puede seleccionar para que sea compatible con un entorno pre-seleccionado, por ejemplo1,"' un 'entorno biológico .
En modalidades de la invención, el conjugado de polímero-fármaco es bioerosionable y la estru-cfaura polimérica comprende un polímero bioerosionable. Al menos una porción de la estructura polimérica comprende un polímero bioerosionable. En algunas modalidades, pueden estar opcionalmente presentes otros tipos de polímero en la estructura polimérica además del polímero bioerosionable.
En algunas modalidades, la estructura polimérica total es bioerosionable. Por consiguiente, en algunas modalidades, la estructura polimérica de los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención incluye porciones que sean "bioerosionables" .
Al ser "bioerosionable" se debe entender que las porciones en los conjugados tienen una estructura molecular que es susceptible a descomposición (es decir, una reducción en el peso molecular) mediante descomposición química o enzimática en un entorno biológico (por ejemplo, dentro de un sujeto o en contacto con material biológico, tal como sangre, tejido, etc.), en oposición a la degradación1 física. Esta descomposición típicamente sería vía la hidrólisis de las porciones lábiles que forman parte de la estructura molecular de los conjugados. En otras palabras, los co»jugados comprenderán porciones que sean susceptibles a segmentación hidrolítica. La velocidad de hidrólisis de las porciones bioerosionables pueden variar con el tiempo., . o se activarán mediante cualquier número de factores extrínsecos o intrínsecos (por ejemplo, luz, calor, radiación, pH, segmentación enzimática o no enzimática, etc.) .¾ Las estructuras poliméricas empleadas en los conjugados de polímero-fármaco de la invención también pueden ser biocompatibles . En el sentido en el que se utiliza en la presente, "polímero biocompatible" se refiere a un polímero que, tanto en su forma intacta, es decir, como el estado sintetizado como en su estado de descomposición (es decir, sus productos de degradación), es compatible con tejido viviente en el que no lo es, o al menos es mínimamente tóxicos para tejido viviente; no lo es, o al menos mínimamente y reparablemente lo hace, daña el tejido viviente, y/o no lo hace, o al menos mínimamente y/o controlablemente lo hace, provoca una reacción inmunológica en tejido viviente.
En algunas modalidades de un con ugadb de polímero-fármaco bioerosionable que comprende una porción de la fórmula (I), el polímero bioerosionable, forma al menos, parte de A y/o B. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "al menos una parte" pretende dar a entender que al menos una porción de A y/o B estará compuesta de un polímero bioerosionable. Otros tipos., de polímero opcionalmente pueden estar presentes en A y/o B además del polímero bioerosionable. En algunas modalidades de un conjugado de polímero-fármaco bioerosionable que comprende una porción de la fórmula (I), A y B cada uno están compuestos totalmente de polímero bioerosionable.
En las modalidades de un conjugado de polímero-fármaco de la invención, el conjugado comprende como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : donde A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de una estructura polimérica bioerosionable .
A y B en las fórmulas descritas en la presente se pueden seleccionar o comprender una variación de materiales que incluyen: poliuretanos , poliuretanos que comprenden opcionalmente uno o más extendedores de cadena (por ejemplo, poliéster) , poliésteres (por ejemplo, ÉLGÁ (poli (ácido láctico-co-glicólico) ) , PLA (ácido poliláctico) , PGA (ácido poliglicólico) , PHB (polihidroxibutirato) , PCL (policaprolactona) ; poliamidas, " poiianhidridos, policarbonatos , poliimidas, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, A y B se seleccionan de, o comprenden: poliuretanos, poliésteres; polianhídridos .4poliam¿das y combinaciones de los mismos A y/o B también en general comprenderán una o más porciones de fármacos enlazados covalentemente a la estructura polimérica.
Dependiendo de la aplicación destinada, A y B se pueden seleccionar por sus propiedades biocompatibles y/o bioerosionables . Aquellos expertos en la técnica pueden seleccionar fácilmente polímeros para proporcionar estas propiedades .
En algunas modalidades, A y B se pueden seleccionar o comprender un poliéster. En ese caso, las unidades monoméricas que se polimerizan para formar el poliéster, típicamente un diácido y un diol, cada uno se acoplarán vía una porción de éster biodegradable.
En algunas modalidades, A y B se pueden seleccionar o comprender un poliuretano. En ese caso, las unidades monoméricas que se polimerizan para formar el poliuretano, típicamente un diisocianato y un diol, cada uno se acoplarán vía una porción de uretano biodegradable. La porción de uretano puede ser menos lábil que una porción de éster, anhídrido o carbonato. Como resultado, uña estructura polimérica puede comprender o estar compuesta de un poliuretano se puede erosionar a una velocidad que sea menor que la velocidad de segmentación de la ¦ ligadura éster, anhídrido o carbonato que acopla el fármaco de prostaglandina con la estructura polimérica. Como resultado, un fármaco de prostaglandina conjugado a una estructura . polimérica de poliuretano ventajosamente se puede liberar- del conjugado polimérico antes de que se presente la erosión sustancial de la estructura polimérica.
En algunas modalidades, A y B se pueden seleccionar o comprender un copolímero de poliuretano y poliéster. En ese caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli (uretano-éster) o un poli (éster-uretano) formado al polimerizar un diisocianato con un macromonómero o macrómero de poliéster. El macrómero de poliéster se formará a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía una porción biodegradable (como se analizó anteriormente) , y la polimerización del mismo con el diisocianato dará lugar al poli (uretano-éster ) que tiene unidades monoméricas que están todos acopladas vía una porción de uretano ó éster biodegradables . El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli (éster-uretano) formado al polimerizar un éster que contiene un monómero o macromoTrómero "con un macromonómero o macrómero de poliuretano. En ese caso, el macrómero de poliuretano se formará a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía . - una .porción biodegradables (como se analizó anteriormente) , y la polimerización de la misma con el monómero o macromonómero de éster dará lugar al poli (éster-uretano) que. tiene unidades monoméricas que están todas acopladas vía una porción de uretano o éster biodegradables.
En algunas modalidades, A y B se pueden seleccionar o comprender un copolímero de poliuretano y poliéter. En ese caso, el polímero biodegradable de A y/o B puede ser un poli (uretano-éter) o un poli (éter-uretano) formado al polimerizar un diisocianato con un macromonómeTO" o" mácrómero de poliéter. El mácrómero de poliéter se formará a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía una porción biodegradable (como se analizó anteriormente), . ·-. y la polimerización de la misma con el diisocianato dará lugar al poli (uretano-éter) que tiene unidades monoméricas que están todos acoplados vía un uretano biodegradables , porción éter. El polímero biodegradable de A y/o B también puede ser un poli (éter-uretano) formado al polimerizar un éter que contiene un monómero o un macromonómero con un macromonómero o mácrómero de poliuretano. En ese caso, el mácrómero de poliuretano se formará a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía una porción biodegradables (como se analizó anteriormente) , y la polimerización de la misma con el monómero o macromonómero de éter dará lugar al poli (éter-uretano) que tiene unidades monoméricas que están acopladas vía una porción uretano biodegradable.
Los conjugados de polímero-fármaco de la invención se pueden alterar ventajosamente para incorporar otros monómeros o componentes para proporcionar propiedades poliméricas adecuadas para ajustarse a una aplicación particular (por ejemplo, flexibilidad, resistencia estructural, velocidad de liberación del fármaco de prostaglandina) . Las propiedades físicas del material se pueden alterar a través de un cambio de la composición de la estructura polimérica, por ejemplo, como se representa por A y B en la fórmula (I) .
Los conjugados de polímero-fármaco como se describe en la presente opcionalmente pueden comprender un grupo hidrofílico. En un aspecto de la invención, los conjugados de polímero-fármaco como se describe en la presente comprenden un grupo hidrofílico en la estructura polimérica. En algunas modalidades, el grupo hidrofílico puede comprender al menos un grupo hidrógeno activo. El grupo hidrofílico' s.e puede proporcionar o derivar de un monómero que comprenda al menos un grupo que contenga hidrógeno activo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "gru$¾p que contiene hidrógeno activo" se refiere a un grupo que comprende uno o más átomos de hidrógeno que sean capaces de participar en las interacciones de unión con hidrógeno. Los grupos que contienen átomos de hidrógeno activo incluyen, por ejemplo, hidroxi, amina y ácido carboxílico. Los monómeros que contienen un grupo hidrógeno activo pueden comprender un grupo hidrógeno activo individual, los mismos pueden comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Por ejemplo, un macromonómero puede comprender una pluralidad de grupos de hidrógeno activo.
Los grupos hidrofilicos pueden aumentar la hidrofilicidad de los conjugados de polímero-fármaco de la invención, por ejemplo, al estimular las J.ii¾eragcipnes de unión con hidrógeno con un entorno acuoso. La estructura polimérica dentro del conjugado puede exhibir carácter hidrofílico. Aumentar la hidrofilicidad del conjugado de polímero-fármaco puede ayudar ventajosamente a estimular la liberación eficiente del fármaco.
Por "hidrofílico" se debe entender que una sustancia, componente o grupo como se describe en la presente tiene una afinidad para el agua, o contiene grupos que atraerán agua a su estructura. Una sustancia, componente o grupo hidrofílico, en general será soluble en agua o miscible con agua.
La solubilidad se puede determinar al hacer referencia a textos tales como The International Pharmacopoeia, cuarta edición, 2006. Una sustancia, componente o grupo hidrofílico puede poseer una solubilidad de 1 gramo (g) de sólido en un hasta 30 mililitros "(mi) de solvente acuoso (agua) a 20°C.
Cuando está presente, el grupo hidrofílico puede constituir al menos aproximadamente 5% molar, al menos aproximadamente 10% molar, o al menos aproximadamente 15% molar del conjugado de polímero-fármaco.
En algunas modalidades de un conjugado de polímero-fármaco que comprende un porción de la fórmula (I) o (Ic) como parte de la estructura polimérica, al menos uno de A y B comprende un grupo hidrofílico. En algunas modalidades, el grupo hidrofílico comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activo.
En algunas modalidades, al menos uno de A y B comprende al menos un grupo hidrofílico incorporado en el conjugado como parte de la estructura polimérica.
En algunas modalidades, al menos uno de A y B comprende al menos un grupo hidrofílico unido covalentemente y colgante de la estructura polimérica. En est¾'s modalidades, el conjugado de polímero-fármaco contiene al menos un grupo hidrofílico colgante y porciones de fármaco colgantes unidas a la estructura polimérica. · En algunas modalidades,' A y/o B pueden comprender una combinación de grupos hidrofílicos incorporados colgantes e intra-cadena .
En los conjugados de polímero-fármaco que comprenden una porción de la fórmula (I) o (Ic) como parte de su estructura, al menos uno de A y B puede comprender un grupo hidrofilico. El grupo hidrofilico puede estar presente en A y/o B en combinación con un polímero, por ejemplo, un polímero biodegradable .
En algunas modalidades, el grupo hidrofilico puede comprender un oligómero o polímero derivado de uno o más monómeros que comprenden una pluralidad de grupos de hidrógeno activo, en donde los grupos de hidrógeno activo se seleccionan del grupo que consiste en hidró'xi,1 •amina, ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, el monómero que contiene hidrógeno activo comprende al menos uno 'seleccionado del grupo que consiste de poli (etilenglicol) , poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA) , poli ( 1, 5-dioxepan-2-una) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAc) , poli (hi^oxibutirato ) , poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácidos (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), un oligómero de aminoácidos, dioles de bajo peso molecular (por ejemplo C2-C4 dioles, tales como etilenglicol, propandiol, propilenglicol, butandiol, etc.), aminoácidos (lisina, ácido glutámico, etc.), ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (por ejemplo, ácido hidroxibutírico, etc.), 1, 5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol, fosfato de glicerol, o combinaciones de los mismos, o copolímeros de los mismos.
El monómero que contiene hidrógeno activo puede ser un macromonómero que comprende una porción oligomérica o polimérica seleccionada del grupo que consiste de poli (etilenglicol) , poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), poli (1, 5-dioxepan-2-una) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAc), poli (hidroxibutirato) , poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácidos (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), o un oligómero ;"d¾s¾.aít\iftoácido, o una combinación de, o un copolimero de, estas porciones poliméricas u oligoméricas . Por ejemplo, un macromonómero puede comprender una combinación de poli.(ert*ilenjlicol ) y PLGA.
Los macromonómeros que comprenden una porción oligomérica o polimérica en general comprenderán una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Las porciones oligoméricas o poliméricas presentes en un macromonómero pueden o no ser bioerosionables .
La incorporación de grupos hidrofilicos que comprenden oligómeros o polímeros tales como ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA), y polímeros de aminoácidos (tales como polilisina, ácido poliglutámico, etc.) y oligómeros de aminoácidos en la estructura polimérica de los conjugados de polímero-fármaco de la invención puede ser ventajosos ya que tales oligómeros y polímeros también se forman a partir de unidades monoméricas , acopladas vía porciones biodegradables, tales como porciones de éster y amida. Como resultado, se puede producir un conjugado de polímero-fármaco bioerosionable . Estos conjugados totalmente bioerosionables pueden ser particularmente adecuadas para utilizarse en implantes.
Un experto en la técnica apreciará que los grupos hidrofílicos que comprenden polímeros tales como poli (etilenglicol) pueden no ser bioerosionables ya que las unidades monoméricas (es decir, diol) del poli (etilenglicol ) están acoplados vía porciones éter que no son bioerosionables. Sin embargo, estos grupos en general son biocompatibles .
En algunas modalidades A y 'fe comprenden independientemente un polímero seleccionado del grupo que consiste de poliuretanos, poliésteres, poli (uretano-éteres ) , poli (éster-éteres ) , poli (uretano-ésteres) , poli(éster-uretanos) . El componente éter o éster de los poli (uretano-éteres) , poli (éster-éteres) , poli (uretano-ésteres) y poli (éster-uretanos) puede representar un grupo.» hidrofálico .
En algunas modalidades, el componente éter comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli (etilenglicol) (PEG) y poli(acetato de. 4glicerol) . El componente éter puede tener un peso molecular en la variación entre aproximadamente 200 a aproximadamente 15,000, de preferencia entre aproximadamente 500 a aproximadamente 5,000.
En algunas modalidades, el componente de éster comprende poli (lactido-co-glicolida) (PLGA). El componente éster puede tener un peso molecular en la,s" 'v&riación entre aproximadamente 200 a aproximadamente 15,000, de preferencia de aproximadamente 500 a aproximadamente 5,000. El PLGA empleado en la invención puede comprender ~ác¡¿do ..láctico y ácido glicólico a diferentes proporciones. La proporción de ácido láctico a ácido glicólico puede estar en la variación de 10:90 a 90:10. En general, entre mayores . sean las cantidades relativas de ácido glicólico a ácido láctico en el polímero PLGA, se proporcionará un polímero más hidrofílico.
En algunas modalidades, el componente poli (éster-éter) comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en poli (1, 5-dioxepan-2-ona) (PDOO) . El componente de poli (éter-éster) puede tener un peso molecular en la variación entre aproximadamente 200 a aproximadamente 15,000, de preferencia de aproximadamente 500 a aproximadamente 5000.
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco de la invención comprende una estructura polimérica que comprende un polímero de poliuretano formado con un poliisocianato y, opcionalmente, uno o más monómeros que comprenden una pluralidad de grupos de hidrógeno activo seleccionados de hidroxi, amina y ácido carboxxlico.
La presente invención también proporciona un conjugado de polimero-fármaco que comprende una estructura polimérica y una pluralidad de fármacos de prostaglandinas conjugados con la estructura polimérica, en donde el conjugado de polímero-fármaco se obtiene al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) : donde : Y1 e Y2 cada uno representan independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 conj untamerrtte *fo¾:man parte de un grupo cíclico con capacidad de abertura en el anillo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; * D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un ¾jupo . enlazante éster, anhídrido o carbonato, con al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible.
La presente invención también , proporciona un proceso para preparar un conjugado de polímero-fármaco que comprende, como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (I) : donde : A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción Jx-R (ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno se forman a partir de unidades monoméricas que están acoplados vía porciones bioerosionables; J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, C(0) y NRa donde Ra eá*hidróg¾no o Cx a C6 alquilo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un ,. ¾¾upo . enlazante éster, anhídrido o carbonato, el proceso comprende un paso de polimerización de un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) : donde: Y1 e Y2 cada uno representan independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 conjuntamente forman parte de un grupo cíclico con capacidad de abertura en el anillo; y R, Z y D son como se han definido anteriormente; con al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible. "* De acuerdo con la invención, el conjugado de fármaco-monómero tiene la fórmula general (V) : donde Y1 e Y2 cada uno representan independientemente un grupo funcional reactivo, o Y1 e Y2 conjuntamente forman parte de un grupo cíclico con capacidad de abertura en el anillo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (xx) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
En el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) , los grupos R, Z y D se pueden seleccionar de cualquiera de los grupos definidos en la presente.
Los grupos Y1 e Y2 en los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) cada uno pueden representan independientemente un grupo funcional reactivo terminal. En algunas modalidades, Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, isocianato, anhídrido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico y amina.
En algunas modalidades, Y1 e Y2 cada uno son hidroxi. En ese caso, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) será un diol que tenga una estructura de la fórmula (Va) : donde: R, Z y D son como se definen en la presente.
Los ejemplos de un conjugado de fármaco-monómero a fórmula (Va) un fármaco de prostaglandina de la fórmu eneral (XX) (D) se muestran enseguida : donde: * ?-^ , < „ Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
Los ejemplos de un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) gue comprenden un grupo enlazante -0- (Z) y un fármaco de prostaglandina de la fórmula general (XX) (D) se muestran enseguida: Un ejemplo de un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) que comprende un grupo enlazante -0C(0)-Ci_ 12alquilen-C (O) - (Z) y un fármaco de prostaglandina; de la fórmula general (XX), (D) es se muestra enseguida-: donde R representa un hidrocarburo sustituido opcionalmente .
La elección del grupo enlazante determinará la separación de los grupos D de los grupos OH en los monómeros de la fórmula (Va) . Con respecto a esto, el uso de un grupo enlazante puede proporcionar un medio para separar los grupos D de los grupos OH. Esto puede facilitar la polimerización de los monómeros al reducir el empuje estérico alrededor de los grupos OH.
Para formar el monómero de la fórmula (V) , antes de la conjugación, el fármaco de prostaglandina (denotado por D) necesariamente comprende una funcionalidad compatible para estimular el acoplamiento del fármaco al monómero a través de Z.
Una parte de la totalidad del grupo Z puede formar parte de un grupo de ligadura éster, uno anhídrido o uno carbonato. El experto reconocerá gue cada uno de estos grupos de enlace comprende un enlace covalente qué '- iene - cápacidad de ser segmentado (por ejemplo hidrolítica, enzimáticamente y/o mediante un mecanismo de radicales) . En general, estos grupos de enlace comprenderán un enlace covalente que sea capaz de ser segmentado hidroliticamente para liberar el fármaco .
A pesar de que el fármaco de prostaglandina sea liberable del monómero de la fórmula (V) , se' áp¾e"ciará que la intención de la presente invención es para el agente que se liberará después de que el monómero se haya polimerizado para formar un polímero. ·¦'"¦¦:¦+, En una modalidad, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) puede tener una fórmula de: donde Rx, R9, R11, T, U, Y, Z y R son como se definen en la presente.
En una forma, el conjugado de fármaco-monómero puede tener una fórmula de: en donde T y U cada uno son flúor, o T y U conjuntamente forman oxo, o T es hidroxi y U es hidrógeno; y Z, Y y R son como se definen en la presente.
En estas modalidades como se mostró anteriormente, el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado vía R1 al grupo Z en el conjugado de fármaco-monómero .
En una modalidad, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) puede tener una fórmula de: En estas modalidades, el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado via R9 al grupo Z en el conjugado monómero de fármacos En una modalidad, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) puede tener una fórmula de: En estas modalidades, el fármaco de prostaglandina está enlazado via R11 al grupo Z en el conjugado monómero fármacos .
En una modalidad, el conjugado de fármaco-monómero la fórmula (Va) puede tener una fórmula de: en otra forma el conjugado de fármaco-monómero puede tener una fórmula de: en donde R1 es OH, Ci a Ce alcoxi o Ci a C6 alquilamino (de preferencia OH, isopropoxi o etilamino) ; y Z, R e Y son como se definen.
En estas modalidades, el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado via R15 al grupo Z en el conjugado de fármaco-monómero .
En algunas modalidades, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) puede tener una estructura más especifica, como se muestra en las siguientes ilustraciones: Con base en la forma de ácido libre de latanoprost mostrado directamente enseguida: Ácido (?)-7-( (1R,2R,3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2- ( (R)- 3-hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoico Cuando el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado a R vía un grupo enlazante éster en R1 en la cadena a de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, el conjugado de fármaco-monómero puede tener una estructura como se ilustra en las modalidades mostradas enseguida: donde ?? ????/ representa donde la cadena está unida al anillo de 5 miembros de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
Cuando el. fármaco de prostaglandina (D) está enlazado a R via u grupo enlazante anhídrido en R1 en la cadena a de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, el conjugado de fármaco-monómero puede tener una estructura como se ilustra en las modalidades que se muestran enseguida: , don.de· ¾t\????^??;: epresenta donde -la cadena a está unida al , asnillo :.-$e •S^jmiemfoi os-j de la prostaglandina o la prostaglandina : suBtituida^aiid:^.^:: ¦: Cuando el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado a R via un grupo enlazante éster en R15 en la cadena ? de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, el conjugado de fármaco-monórnero puede tener una estructura corno se ilustra, en las modalidades que se muestran enseguida: donde ???????G, representa, donde la cadena ? está unida al anillo de 5 miembros de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
Cuando el fármaco de prostaglandina (D) está enlazado a R via un grupo enlazante carbonato en R15 en la cadena ? de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, el conjugado de fármaco-monómero puede tener una estructura como se ilustra en las modalidades que se muestran enseguida: donde ????????- representa donde la cadena ? está unida al anillo de 5 miembros de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida.
Un experto en la técnica podría comprender que los grupos enlazantes éster y carbonato anteriores en la posición 15 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, también son capaces de ser formados en las posiciones 9 y 11 de la prostaglandina o la prostaglandina sustituida, para proporcionar los conjugados de fármaco-monómero en donde D está enlazado en la posición 9 ú 11 a R mediante estos grupos enlazantes .
Las técnicas, equipos y reactivos bien conocidos en este campo se pueden utilizar ventajosamente para preparar los conjugados de fármaco-monómero de acuerdo con la invención .
Los ejemplos de las estrategias generales para sintetizar los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) , que emplean estrategias de grupos protectores, están representados en el Esquema 1 más adelante (donde D es como se definió anteriormente y D' es esa parte del fármaco liberable distinta del hidroxi o ácido carboxilico) : Esquema 1 : Estrategias para sintetizar los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) Los ejemplos de estrategias generales para sintetizar los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) , que emplean estrategias de grupo protectores y utilizar grupos enlazantes a base de diácidos, se representan en el Esquema 2 más adelante (donde p es un número entero de por ejemplo 1 hasta 12, D es como se define en la presente, y D' es esa parte del fármaco liberable distinta del hidroxi ácido carboxilico) : Esquema 2 : Estrategias para sintetizar los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) En algunas modalidades, Y1 e Y2 conjuntamente con R forman parte de un grupo funcional cíclico con capacidad de abertura en el anillo. Por ejemplo, Y1 e Y2 conjuntamente con R pueden formar parte de un grupo cíclico seleccionado del grupo que consiste de un carbonato cíclico, un epóxido cíclico, una lactama, una lactona, un anhídrido cíclico y un carbamato cíclico. El grupo cíclico puede contener de 4 hasta 8 miembros en el anillo, o de 5 hasta 7 miembros en el anillo .
Alguien con experiencia en la técnica apreciará que bajo condiciones adecuadas de polimerización, un monómero cíclico puede experimentar abertura en el anillo con un monómero que comprende una funcionalidad química compatible o formar polímeros tales como poliésteres (a partir de carbonatos cíclicos y lactonas cíclicas) , poliéteres (a partir de epóxidos cíclicos) , poliamidas (a partir de lactamas), polianhídridos (a partir de anhídridos cíclicos), y poliuretanos (a partir de carbamatos cíclicos) . Estos polímeros pueden ser homopolimeros o copolímeros.
Los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) se pueden preparar utilizando técnicas y métodos conocidos en este campo.
Los conjugados de fármaco-monómero que comprenden una prostaglandina o una prostaglandina sustituida enlazados via un grupo enlazante éster en la posición 1 se pueden preparar utilizando diversas técnicas diferentes. Una técnica implica la esterificación de una prostaglandina o una prostaglandina sustituida, o la transesterificación de un profármaco, con un poliol, tal como glicerol (un triol) . Un ejemplo se muestra más adelante con latanoprost: Los conjugados de fármacos-monómero que comprenden una prostaglandina o una prostaglandina sustituida enlazados via un grupo enlazante éster en la posición 1 también se pueden preparar a través del uso de agentes de acoplamiento adecuados para generar el eslabón éster. Enseguida se muestran dos ejemplos: Los conjugados fármacos-monómero que comprenden una prostaglandina o una prostaglandina sustituida enlazados vía un grupo enlazante anhídrido en la posición 1 también se pueden preparar mediante cualquier serie de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R1 es un ácido carboxílico libre en las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas descritas en la presente, la reacción del grupo de ácido carboxílico libre con otro ácido carboxílico (por ejemplo, ácido glicérico o ácido dihidroxi-isobutírico) puede generar un grupo enlazante anhídrido en la posición 1. Algunos ejemplos se muestran enseguida: Los conjugados de fármacos-monómero que comprenden una prostaglandina o una prostaglandina sustituida enlazados vía un grupo enlazante éster en una de la posiciones 9, 11 y 15 del fármaco también se pueden preparar mediante métodos de esterificación conocidos en el campo, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento. Debido a los grupos hidroxi en las posiciones 9, 11 y 15 que poseen una funcionalidad química similar, puede ser conveniente en algunos casos proteger uno o dos de los tres grupos hidroxi con un grupo protector adecuado, para permitir que el resto del grupo hidroxi se esterifique selectivamente. Se puede encontrar una lista de grupos protectores adecuados en la síntesis orgánica en Protective Groups de TW Greene in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1991. Un ejemplo de este procedimiento se muestra más adelante, donde los grupos hidroxi en las posiciones 9 y 11 están protegidas para permitir una esterificación selectiva en la posición 15.
Los conjugados de fármacos-monómero que comprenden una prostaglandina o una prostaglandina sustituida enlazados via un grupo enlazante carbonato en la única de las posiciones 9, 11 y 15 del fármaco se pueden producir mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica mediante la reacción de, por ejemplo, una prostaglandina o prostaglandina sustituida protegida adecuadamente con un cloroformiato adecuado. Un ejemplo se muestra enseguida: Algunos artículos de revista que describen una idea general de los métodos para la síntesis de prostaglandinas sustituidas que pueden ser adecuadas para utilizarse en la producción de los conjugados de fármaco-monómeros incluyen los siguientes: Collins, P.W. and Djuric, S.W; Chem. Rev. 1993, 93, 1533-1564 Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs, Bindra, J.S.; Bindra, R. Prostaglandin Synthesis, Academic Press: New York, 1977, Mitra, A. The Synthesis of Prostaglandins , iley Interscience : New York 1977, Roberts, S. .; Scheinmann F; New Synthetic Routes to Prostaglandins and Thromboxanes, Academic Press; San Diego 1982, Catón, M.P.L. Tetrahedron, 1979, 35, 2705, Nicolau, K.C; Gasic, G. P.; Barnette, W.E.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 293, y Noyori, R. Suzuki, M. ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 847.
Los conjugados de fármaco-monómero con diol de la fórmula (Va) con diversos grupos "R" se pueden preparar al conjugar una prostaglandina o una prostaglandina sustituida con una molécula precursora polifuncional que comprende al menos dos grupos hidroxi. Los ejemplos de algunas moléculas precursoras útiles para formar los conjugados de fármaco-monómero se muestran enseguida: glicerol serinol pentaeritritol Derivados de R = H = ácido dihidroxiisobutirico Derivados de ácido glicerólico 1 ,1 ,1-Tris(hidroximetil)etano R = Me = DMPA es una marca (ácido glicérico o ácido (TH ácido ascórbico piridoxina Un experto podría apreciar que la porción del fármaco de prostaglandina (D) puede estar enlazada ya sea directamente o a vía el grupo enlazante Z, o un grupo funcional hidroxi, amino o ácido carboxílico en las moléculas precursoras para formar un conjugado de fármaco-monómero con diol de la fórmula (Va) .
Un experto en la técnica también podría comprender que otros tipos de moléculas precursoras polifuncionales, además de los precursores de polihidroxi mostrados anteriormente, se pueden utilizar para formar los conjugados de fármaco-monómero . La elección de la molécula precursora puede depender del sitio de unión deseado en la prostaglandina o la prostaglandina sustituida (es decir, la posición 1, 9, 11 y 15) , el grupo enlazante deseado (es decir, el grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato) que enlaza el fármaco con la estructura polimérica, y el tipo de porción bioerosionable deseado que estará presente en la estructura polimérica. Por ejemplo, se pueden utilizar moléculas precursoras de ácido policarboxílico, poliamino, aminoácido, hidroxiamino o de idroxiácido (donde uno o más de los grupos hidroxi en los compuestos polihidroxi mostrados anteriormente se reemplazan con un grupo amino o un grupo de ácido carboxílico) preparar los conjugados de fármaco-monómero de la invención. Como un ejemplo, algunas moléculas precursoras de ácido policarboxílico son como sigue: Ácido isocítrico Ácido acón (trico (cis o trans) Ácido trimésico Otras moléculas precursoras polifuncionales que se pueden utilizar para preparar los conjugados de fármaco-monómero de la invención incluyen serina y ácido dihidroxiisobutírico.
Se pueden utilizar moléculas precursoras de ácido policarboxilico, poliamino, aminoácido, hidroxiamino o hidroxiácidp para preparar los conjugados de fármaco-monómero de ácido dicarboxílieos, los conjugados fármaco-monóraeros con diamino, los conjugados de fármaco-monómeros de aminoácidos, los conjugados fármaco-monómero con aminoalcoholes, o los conjugados de fármaco-monómero con hidroxiácido, los conjugados de fármaco-monómeros son capaces de reaccionar con un monómero adecuado que comprende una funcionalidad química compatible para formar los conjugados de polímero-fármaco de la invención.
La invención también proporciona un proceso para preparar un conjugado de polímero-fármaco como se definió anteriormente .
Los conjugados de fármaco-monómeros descritos en la presente se polimerizan con al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible para formar los conjugados de polímero-fármaco de la invención.
En algunas modalidades, los monómeros que se polimerizan con el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) para formar los conjugados de polímero-fármaco bioerosionables de la invención no sólo comprenderán una funcionalidad química compatible para reaccionar con el conjugado de fármaco-monómero, sino que la reacción también dará surgimiento a una porción bioerosionable.
La expresión "al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible" utilizada en la presente, típicamente se refiere a monómeros que comprenden uno o más grupos funcionales químicos que son compatibles con, y con capacidad de experimentar una reacción con un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) durante el proceso de polimerización.
Los conjugados de fármaco-monómero de la fórmula (V) pueden homopolimerizarse, o se pueden copolimerizar con uno o más co-monómeros . De esta forma, la expresión "al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible" se refiere a la polimerización de un conjugado de fármaco-monómero con un monómero del mismo tipo, o con uno o más tipos diferentes de co-monómeros, con la condición de que el monómero posea una funcionalidad química compatible.
La homopolimerizacion se puede presentar cuando un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) contiene al menos dos diferentes grupos funcionales reactivos terminales. Por ejemplo, cuando Y1 en la fórmula (V) es un grupo hidroxi e Y2 es un grupo funcional de ácido carboxílico. La polimerización del conjugado de fárraaco-monómeros con hidroxiácido vía la condensación de los grupos funcionales hidroxi y ácido carboxílico por lo tanto, forma un conjugado de fármaco-polímero que comprende una estructura polimérica con ligaduras éster. Un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica con ligaduras uretano se puede formar similarmente mediante la homopolimerizacion de un conjugado de fármaco-monómero que comprende un grupo funcional hidroxi y un grupo funcional isocianato.
La homopolimerizacion con un fármacos-monómero con abertura en el anillo de la fórmula (Vb) también se puede presentar después del inicio adecuado de la reacción de polimerización.
La copolimerización se puede presentar cuando un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) contiene dos grupos funcionales reactivos terminales que son del mismo tipo, por ejemplo, cuando Y1 e Y2 en la fórmula (V) cada uno son hidroxi. Estos conjugados de fármaco-monómeros polimerizan con al menos un co-monómero que comprende grupos funcionales químicos compatibles capaces de reaccionar con Y1 e Y2 para formar un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica que sea un copolímero.
La copolimerización se puede presentar además cuando un fármaco-monómero de la fórmula (Vb) experimenta una polimerización con abertura en el anillo en presencia de un co-monómero adecuado para formar el conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica que es un copolímero. En este caso, el co-monómero puede o no ser un monómero con abertura en el anillo. Los co-monómeros con abertura en el anillo en general son co-monómeros cíclico. El co-monómeros con abertura en el anillo puede comprender al menos un compuesto cíclico seleccionado del grupo que consiste de láctido, glicólido y e-caprolactona .
En algunas modalidades, Y1 e Y2 en un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) representan grupos hidroxi terminales, tal como se muestra en la fórmula (Va) . Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los grupos hidroxi reaccionan con una variedad de grupos funcionales tales como: funcionalidad de isocianato para formar ligaduras carbamato o uretano; funcionalidad de ácido carboxílico para producir ligaduras éster, funcionalidad de haluro de ácido carboxílico para producir ligaduras éster; funcionalidad éster para producir ligaduras éster trans-esterificado, y funcionalidad anhídrido (incluyendo grupos anhídrido cíclico) para producir ligaduras éster. La expresión "funcionalidad química compatible" por lo tanto puede hacer referencia a una funcionalidad o grupos tales como grupos isocianato, ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, éster, amina y anhídrido (incluyendo grupos de anhídrido cíclico).
Por consiguiente, la expresión "al menos un monómero que comprende una funcionalidad química compatible" en el sentido en el que se utiliza en la presente, típicamente hace referencia a monómeros que comprenden uno o más grupos funcionales químicos compatibles seleccionados de grupos isocianato, ácido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, éster (incluyendo grupos de éster cíclico o lactona) , anhídrido (incluyendo grupos de anhídrido cíclico) , carbonato (incluyendo grupos de carbonato cíclico) , amida (incluyendo grupos amida o lactida cíclicos) y amino, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de estos monómeros se pueden seleccionar del grupo que consiste de un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un haluro poliácido, un poliéster, un polianhídrido, un policarbonato, una poliamida, una poliamina y combinaciones de los mismos. En modalidades de la invención, el monómero que comprende una funcionalidad compatible se selecciona del grupo que consiste de un diisocianato, un diácido, un haluro diácido, un diéster (en particular, un éster divinílico) , y un dianhídrido.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para preparar un conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método que comprende polimerizar un fármaco-monómero de la fórmula: D (Va) con un monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros poliácidos, ácidos policarboxílicos, ésteres de ácido policarboxílico, anhídridos policarboxílicos, poliisocianatos, poliaminas, ésteres cíclicos y carbonatos cíclicos .
En algunas modalidades, el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) se polimeriza con al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros de diácidos, ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácido dicarboxílico en particular ésteres divinílicos, anhídridos dicarboxílicos, diisocianatos , en particular diisocianato de hexametileno (HDI), diisocianatos a base de aminoácidos (tales como ésteres de diisocianato de lisina (por ejemplo, etiléster de diisocianato de lisina (ELDI) ) y diisocianato de 1, 3-propanodiol de divalina (DVDIP) ) , lactonas y carbonatos cíclicos .
Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que la polimerización de un diol de la fórmula (Va) con un poliisocianato, poliácido o poliéster también se puede llevar a cabo en presencia de uno o más de otros tipos de polioles, lactonas o láctidos (por ejemplo poliésterpolioles ) . Las estructuras de estos de uno o más de otros tipos de polioles pueden o no comprender una o más porciones de fármaco. Un ejemplo de este segundo tipo de poliol es caprolactona . Los conjugados de polímero-fármaco así formados pueden o no tener una carga de fármaco menor de 50% mol. Por ejemplo, donde el diol de la fórmula (V) se polimeriza en presencia de una cantidad equimolar de caprolactona y 2 equivalentes molares de diisocianato, el poliuretano así formado típicamente comprenderá los residuos de los tres componentes en la proporción de 1:1:2. Estos conjugados se contemplan por la presente invención. Estos sistemas poliméricos pueden proporcionar un medio útil para modificar las propiedades físicas de los conjugados de polímeros.
Los poliisocianatos adecuados que se pueden utilizar para preparar los conjugados de polímero-fármaco incluyen poliisocianatos alifáticos, aromáticos y cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Los poliisocianatos específicos incluyen, de manera enunciativa, diisocianatos tales como, diisocianato de hexametileno y alquilésteres de diisocianato de lisina (por ejemplo Ci--: alquilésteres de diisocianato de lisina, en particular, etiléster de diisocianato de lisina-ELDI) , y combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, para preparar los conjugados de polímero-fármaco de la invención, la polimerización de un conjugado de fármaco-monómero de la fórmulas descritas en la presente y un monómero que comprende una funcionalidad química compatible opcionalmente se puede presentar en presencia de uno o más co-monómeros .
En algunas modalidades, el co-monómero puede ser un monómero que comprenda al menos un grupo hidrógeno activo. La polimerización de un conjugado de fármaco-monómero como se describe en la presente con un monómero que comprende una funcionalidad compatible y un monómero que comprende al menos uno grupos de hidrógeno activo da por resultados en la incorporación de un grupo hidrofílico en la estructura polimérica del conjugado de polímero-fármaco.
En algunas modalidades, el grupo hidrógeno activo que contiene un monómero es un macromonómero que comprende una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Los grupos de hidrógeno activo se pueden seleccionar de grupos hidroxi, amina y de ácido carboxílico, y combinaciones de los mismos.
Los grupos hidrógeno activo, así como los monómeros que comprenden los grupos hidrógeno activo se describen en la presente. Estos monómeros en general contendrán al menos un grupo funcional capaz de reaccionar con al menos uno seleccionado del grupo que consiste del conjugado fármaco-monómero de la fórmula (V) y el monómero que comprenda una funcionalidad química compatible. Es decir, el grupo hidrógeno activo que contiene un monómero es capaz de reaccionar con el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) y/o el monómero que comprende una funcionalidad química compatible. El grupo hidrógeno activo que contiene un monómero puede contener al menos dos grupos funcionales reactivos .
En algunas modalidades, el grupo hidrógeno activo que contiene un monómero comprende al menos un grupo funcional reactivo seleccionado del grupo que consiste de grupos hidroxi, isocianato, de ácido carboxílico, de haluro de ácido carboxílico, éster, anhídrido (incluyendo grupos anhídrido cíclico) , amida, y amino, y combinaciones de los mismos, capaces de reaccionar con un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) , o al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible.
En general se preforma un monómero que contiene hidrógeno activo (por ejemplo, un macromonómero) , luego se agrega a la mezcla de monómeros utilizados para preparar el conjugado de polímero-fármaco.
En algunas modalidades, un grupo hidrógeno activo que contiene monómeros se puede agregar a una mezcla de monómeros que comprenda un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) (tal como un diol donde Y1 e Y2 son cada uno hidroxi) y al menos un monómero (tal como, un poliisocianato, poliácido o poliéster poliol) que comprenda una funcionalidad química compatible. En estos casos, se prefiere que el grupo hidrógeno activo contenga un monómero que comprenda al menos dos grupos funcionales que sean capaces de reaccionar con los grupos funcionales del monómero que comprende una funcionalidad química compatible para incorporar así el grupo hidrógeno activo que contiene un monómero en el conjugado polímero-fármaco como un grupo hidrofílico en la estructura polimérica En algunas modalidades, los conjugados de polímero-fármaco de la invención se pueden formar al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero con diol de la fórmula (V) con un grupo hidrógeno activo que contenga un monómero que comprende una unidad polimérica u oligomérica, y al menos dos grupos terminales que comprendan una funcionalidad química compatible. En estos casos, los grupos terminales del grupo hidrógeno activo que contiene un monómero son capaces de reaccionar con los grupos hidroxi en el monómero de la fórmula (V) , dando por resultado en la incorporación de un grupo hidrofílico en la estructura polimérica del conjugado de polímero-fármaco.
En algunas modalidades de un conjugado de polímero-fármaco de la invención, la estructura polimérica comprende un copolímero seleccionado del grupo que consiste de poli (uretano-éteres) , poli (éster-éteres ) , poli (uretano-ésteres) , y poli (éster-uretanos) . El componente de éster o éter del copolímero pueden proporcionar un segmento hidrófilo en la estructura polimérica.
En algunas modalidades, el componente éter se puede introducir en la estructura polimérica al polimerizar un poliéterpoliol como un grupo hidrógeno activo que contenga un monómero (por ejemplo, un macromonómero PEG) , con un conjugado de fármaco-monómero de la invención y al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible.
En algunas modalidades, el componente éster se puede introducir a la estructura polimérica al polimerizar un poliésterpoliol como un grupo hidrógeno activo que contenga un monómero, con un conjugado de fármaco-monómero de la invención y al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible.
En algunas modalidades, un grupo hidrógeno activo que contiene un monómero se puede polimerizar in situ durante la síntesis del conjugado de polímero-fármaco de la invención, dando por resultado en la incorporación posterior de un grupo hidrofílico polimérico u oligomérico en la estructura polimérica del conjugado.
En algunas modalidades, los conjugados de polímero-fármaco de la invención se pueden formar al polimerizar una mezcla de monómeros que comprende un diol de la fórmula (Va) , al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible, y al menos un grupo hidrógeno activo que contenga un monómero. El grupo hidrógeno activo que contiene un monómero en general comprenderá grupos funcionales reactivos que sean capaces de reaccionar con el diol de la fórmula (Ve) y/o el monómero que comprenda una funcionalidad química compatible. De esta forma, el grupo hidrógeno activo que contenga un monómero se puede incorporar como un grupo hidrofílico en la estructura polimérica del conjugado de polímero-fármaco .
La presente invención también proporciona un método para preparar un conjugado de polímero-fármaco que comprende, como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : donde: A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y se (i) unen a la porción -0-R(ZD)-0-, como se muestra en la fórmula (Ic) via una porción bioerosionable, y (ii) cada uno se forma a partir de unidades monoméricas que se acoplan via porciones bioerosionables; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
El proceso comprende un paso de polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (Va) : donde : R, Z y D son como se han definido anteriormente; con al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible.
La reacción del conjugado de fármaco-monómero diol de la fórmula (Va) con al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible opcionalmente se puede llevar a cabo en presencia de un monómero que comprenda al menos un grupo hidrógeno activo. Los ejemplos de un grupo hidrógeno activo adecuado que contenga monómeros se describieron anteriormente.
En una modalidad, un conjugado de polímero-fármaco de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de las fórmulas (V) , (Va) o (Vb) en presencia de al menos un monómero que comprenda una funcionalidad química compatible seleccionado del grupo que consiste en un poliisocianato, un poliol, un poliácido, un poliéster, un poli (éster-éter) , un polianhídrido, una poliamina, y combinaciones de los mismos.
En una modalidad, un conjugado de polímero-fármaco de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de las fórmulas ( (V) , (Va) o (Vb) en presencia de un poliisocianato y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un poliácido, un poliéster, un poliol de poliéster, un poli (éster-éter) , un ácido hidroxi de poliéster y un poliéterpoliol.
En una modalidad, un conjugado de polímero-fármaco de la invención se obtiene al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de las fórmulas (V) , (Va) o (Vb) en presencia de un poliisocianato y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un poliéster poliol, un poli(éster-éter) , un ácido hidroxi de poliéster, y un poliéterpoliol.
Los poliisocianatos adecuados que se pueden utilizar para preparar los conjugados de polímero-fármaco incluyen poliisocianatos alifáticos, aromáticos y cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Los poliisocianatos específicos se pueden seleccionar del grupo que consiste de diisocianato de m-fenilo, diisocianato de p-fenileno, diisocianato de 2,4-tolueno, diisocianato de 2,6-tolueno, diisocianato de 1, 6-hexametileno, diisocianato de 1, 4-hexametileno, diisocianato de 1, 3-ciclohexano, diisocianato de 1, 4-ciclohexano, diisocianato de hexahidro-tolueno y sus isómeros, diisocianato de isoforona, diisocianatos de diciclo-hexilmetano, diisocianato de 1,5-naptileno, diisocianato de , 4 ' -difenilmetano, diisocianato de 2, 4' -difenilmetano, diisocianato de 4 , 4 ' -bifenileno, diisocianato de 3, 3' -dimetoxo-4, 4' -bifenileno, 3, 3' -dimetil-difenilpropan-4, 41 -diisocianato, triisocianato de 2,4,6-tolueno, 4, 4' -dimetil-difenilmetan-2, 2' , 5, 5' -tetraisocianato, poliisocianatos de polimetilenpolifenilo, diisocianato de 1, 3-propandiol de divalina, y alquilésteres de diisocianato de lisina (de preferencia etiléster de diisocianato de lisina) y combinaciones de los mismos. Los poliisocianatos preferidos incluyen diisocianato de 1 , 6-hexametileno (HDI), alquilésteres de diisocianato de lisina (de preferencia Cl-3 alquilésteres de diisocianato de lisina, en particular, etiléster de diisocianato de lisina), y diisocianato 1,3-propandiol de divalina (DVDIP) .
Los poliácidos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido adipico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido itálico, ácido dodecanediacid, isoftálico, ácido tereftálico, ácido dodecilsuccinico, naftalen-2 , 6-dicarboxilico, ácido naftalen-2 , 7-dicarboxilico, ácido ciclohexandicarboxilico, ácido itacónico, ácido malónico, ácido mesacónico, y combinaciones de los mismos. Los poliácidos preferidos incluyen ácido maleico y ácido succinico .
Los poliésterpolioles adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de policaprolactona diol (PCLD), poli(DL láctido) (DLLA) y poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA), y combinaciones de los mismos.
Los poliéterpolioles adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de poli (etilenglicol ) (PEG), poli (propilenglicol) , y combinaciones de los mismos.
Un poli (éter-éster) adecuado puede ser poli (1,5-dioxepan-2-ona) (PDOO) .
Los hidroxi ácidos adecuados incluyen ácido láctico y ácido glicólico, y combinaciones de los mismos.
Se pueden utilizar ventajosamente técnicas, equipos y reactivos bien conocidos en este campo para preparar los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención.
Por ejemplo, los poliuretanos se podrían preparar por lotes al mezclar todos los componentes conjuntamente y esperar hasta que se presente una reacción exotérmica seguida por fundido de la mezcla en un recipiente. La mezcla se puede calentar posteriormente para conducir la reacción. Cuando se adopta este procedimiento, los componentes que serán mezclados primero se podrían constituir en dos partes antes del mezclado: la parte 1 podría incluir un conjugado de fármaco-monómero de acuerdo con la invención y uno o más de: un poliol (por ejemplo, poliéster poliol), un extendedor de cadena, agente espumante (por ejemplo, agua) , un catalizador, y tensioactivos, etc. la parte 2 en general comprende el poliisocianato. La parte 1 o la parte 2 también pueden contener otros aditivos tales como materiales de relleno, etc .
Los poliuretanos también se podrían preparar como un prepolímero que posteriormente se hace reaccionar con un extendedor de cadena. Por ejemplo, a través de un ajuste adecuado de las proporciones molares, un prepolímero terminado en isocianato se puede preparar al mezclar las partes -1 y -2 mencionadas anteriormente. El polímero terminado en isocianato entonces se podría hacer reaccionar con un extendedor de cadena/una molécula de ramificación tal como un diol de cadena corta (por ejemplo, 1, 4-butandiol) o poliol (tal como, un triol) . Alternativamente, a través de un ajuste adecuado de las proporciones molares, el prepolímero se podría producir de tal forma que sea un hidroxi terminado. Este prepolímero terminado en hidroxi luego se podría hacer reaccionar con un poliisocianato para producir el poliuretano deseado .
Variables tales como la elección de co-monómeros y los medios para producir los polímeros también pueden ayudar con la producción de polímeros bastante amorfos y/o flexibles. Por ejemplo, la utilización de monómeros tales como caprolactona o poliésterpolioles tales como policaprolactona diol pueden disminuir la cristalinidad y aumentar la flexibilidad del polímero resultante. Además, poliésteres tales como PLGA, PDOO y poliéteres tales como poli (etilenglicol) pueden aumentar la hidrofilicidad de los conjugados de polímero-fármaco.
Las reacciones para formar poliuretanos se pueden llevar a cabo en una variedad de equipo diferente que incluye hervidores por lotes, mezcladoras estáticas, estiradoras c extrusoras de inyección reactiva. También puede ser ventajoso calentar los reactivos antes o durante el proceso de reacción para mejorar su solubilidad o para aumentar su reactividad. El proceso de reacción también se puede conducir en un solvente .
Los poliácidos adecuados que se pueden utilizar para preparar los conjugados de polímero-fármaco incluyen poliácidos alifáticos, aromáticos y cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Los poliácidos específicos incluyen, de manera enunciativa los siguientes, ácido succínico, ácido adípico, ácido sebácico, y ácido malónico. Los ésteres, diésteres y anhídridos de los diácidos anteriores también son adecuados en el proceso de la invención.
Los poliésteres se podrían preparar por lotes al mezclar todos los componentes conjuntamente con calentamiento y agitación continua. Un condensado de la reacción, tal como agua o alcohol de bajo peso molecular (dependiendo si se utilizan ácidos o ésteres como el co-monómero) se puede eliminar mediante destilación. Para estimular una reacción adicional, para producir un poliéster de mayor peso molecular la temperatura se puede aumentar y aplicar al vacio.
Para aumentar la velocidad de polimerización se puede incluir en la mezcla de reacción un catalizador de policondensación bien conocido por aquellos expertos en la técnica .
La reacción también se puede conducir en un solvente adecuado para ayudar a aumentar la velocidad de polimerización. El solvente, en general, se seleccionará para que tenga sólo una solubilidad mínima con el condensado (por ejemplo, agua o un alcohol de bajo peso molecular) . Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en tolueno o una mezcla de tolueno/condensado retirada por destilación continuamente y se deja separar el condensado en una trampa Dean-Stark.
Cuando se preparan poliésteres utilizando un monómero de haluro de ácido carboxílico, aquellos expertos en la técnica apreciarán que la reacción de condensación se conduce mediante la eliminación de HX (donde X es un haluro) . Por ejemplo, si un co-monómero de cloruro di-ácido está con el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) , se liberará HC1 a partir de la reacción. Esta reacción se puede llevar a cabo en solución a una temperatura elevada para conducir la reacción. También es posible agregar una base adecuada para formar una sal con el haluro ácido liberado. Por ejemplo se puede incluir un exceso de trietilamina en una mezcla de reacción que contenga una proporción molar 1:1 de un co-monómero de cloruro di-ácido y el conjugado de fármaco-monómero de la fórmula (V) . La reacción producirá el conjugado de polímero-fármaco deseado y una sal de trietilamina clorhidratada .
Con todas estas reacciones de policondensación, es posible controlar hasta cierto punto el peso molecular del poliéster resultante, su grado de ramificación (a través del control de la funcionalidad monomérica) y su funcionalidad de grupo final al ajustar las proporciones molares y la funcionalidad de los monómeros utilizado en la reacción.
También se puede requerir una selección cuidadosa de co-monómeros /condiciones de reacción, para un conjugado fármaco-monómero determinado para producir un conjugado polimérico con una carga adecuada de fármaco, así como que tenga propiedades mecánicas, velocidad de liberación bioactiva, capacidad de formación, etc.
Cuando los conjugados de polímero-fármaco de la invención son totalmente bioerosionable, todas las unidades de repetición que constituyen la estructura polimérica se acoplarán vía una porción bioerosionable. Por consiguiente, cualquier monómero o macromonómero utilizado en la preparación de los conjugados no deberá contener unidades de repetición que se acoplen mediante una porción no bioerosionable tal como un éter.
La estructura polimérica de los conjugados de polímero-fármaco de la presente invención puede tener un peso molecular entre aproximadamente 250 daltons hasta aproximadamente 2 mm daltons, de preferencia de 500 daltons hasta 500,000 daltons, de mayor preferencia de 2,000 daltons hasta 200,000 daltons.
Los conjugados de polímero-fármaco de la presente invención se pueden adaptar a altas cargas de fármaco, reduciendo al mínimo la cantidad de material requerido para suministrar una dosis del fármaco. Se puede alcanzar una carga de fármaco seleccionado del grupo que consiste de al menos 10% en peso, al menos 20% en peso, y al menos 30% en peso con relación al peso total del polímero.
La carga de fármaco también se puede expresar en los términos de su % mol con relación al número total de moles del monómero que forma el polímero. En general, el conjugado de polímero-fármaco comprenderá al menos 10, al menos 25, al menos 35, al menos 45 o hasta 50% mol del fármaco, con relación al número total de moles del monómero que forman el polímero.
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco comprenderá hasta 10, hasta 20, hasta 30, hasta 40 e incluso hasta 50% mol del fármaco conjugado, con relación al número total de moles de monómero que forman el polímero.
Como se describió anteriormente, son liberables los conjugados del fármaco de prostaglandina con la estructura de los conjugados de polímero-fármaco de la invención. Al ser liberado, el fármaco es bioactivo o se convertirá in vivo o in vitro a una forma bioactiva (por ejemplo, como en el caso de un profármaco) .
A medida que la porción del fármaco (D) se enlaza a la estructura polimérica vía una ligadura éster, anhídrido o carbonato, en general continuará la segmentación del fármaco a partir del conjugado de polímero-fármaco vía una reacción de hidrólisis. La hidrólisis de la ligadura de éster, anhídrido o carbonato bajo condiciones adecuadas permite que se libere el fármaco del conjugado. Un experto en la técnica podría ser capaz de determinar las condiciones adecuadas bajo las cuales un éster, anhídrido o carbonato se hidrolizará para liberar el fármaco. Una prueba para evaluar esta liberación del fármaco se describe en la presente en los ejemplos. Cuando el conjugado de polímero-fármaco es bioerosionable, la hidrólisis del grupo enlazante de preferencia continúa a una velocidad más rápida que la velocidad de erosión de la estructura polimérica.
La hidrólisis de la ligadura éster, anhídrido o carbonato se puede ver influida por el pH del entorno circundante. Por ejemplo, un entorno más alcalino (pH 8.0 o superior) puede ayudar a estimular la hidrólisis y con esto la liberación del fármaco.
Se ha encontrado que los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención son particularmente útiles en aplicaciones donde se requiere un suministro controlado del fármaco. Por consiguiente, el conjugado de polímero-fármaco de la invención puede proporcionar un sistema para suministro de fármacos de liberación controlada. Por liberación "controlada" se debe entender que la liberación de una dosis del fármaco se controla de tal forma que permita que el fármaco se libere durante un período de tiempo deseado. La liberación controlada puede ser una liberación de orden cero, una liberación de primer orden, o una liberación retardada del fármaco.
En algunas modalidades, el fármaco se puede liberar del conjugado de polímero-fármaco de tal forma que proporcione un sistema para suministro del fármaco de liberación sostenida. Por liberación "sostenida" se debe entender una dosificación del fármaco que se libera durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, durante varios días hasta semanas. Esto puede permitir un efecto terapéutico que se mantendrá durante un curso de tratamiento durante un período de tiempo deseado. Esto puede ser ventajoso, ya que se evita la necesidad de administraciones repetidas del conjugado durante el tratamiento.
En algunas modalidades, la liberación controlada de las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas se presenta durante un período seleccionado del grupo que consiste de al menos 15 días, al menos 30 días, al menos 45 días, al menos 60 días, y al menos 90 días. La liberación controlada durante un período prolongado de tiempo puede ser ventajosa en el caso de un implante para permitir una coordinación más fácil con una visita del paciente con un médico .
En algunas modalidades, un conjugado de polímero-fármaco de la invención es capaz de liberar el fármaco a un nivel de al menos aproximadamente 20 ng/24 horas. En algunas modalidades de la invención, el fármaco se libera a un nivel de al menos aproximadamente 50 ng/24 horas. Estos niveles de liberación típicamente están a los niveles terapéuticos o por encima de los mismos para las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona un sistema para suministro de fármacos que comprende un conjugado de polímero-fármaco como se describe en la presente. El sistema para suministro de fármacos puede facilitar la administración de una prostaglandina o una prostaglandina sustituida a un sujeto.
Para favorecer la liberación del fármaco, el sistema para suministro de fármacos de la invención, en algunos casos, comprenderá un componente hidrofílico.
El componente hidrofílico puede estar mezclado o combinado con un conjugado de polímero-fármaco de la invención, o se puede incorporar en el conjugado de polímero-fármaco como un componente de la estructura polimérica. La inclusión de un componente hidrofílico puede ayudar a la liberación del fármaco.
En algunas modalidades, el componente hidrofílico se puede proporcionar mediante al menos uno seleccionado del grupo que consiste de (i) la estructura polimérica del conjugado de polímero-fármaco que comprende al menos un grupo hidrofílico, y (ii) al menos un polímero hidrófilo en combinación con el conjugado de polímero-fármaco. El sistema para suministro de fármaco también puede comprender una combinación de (i) y (ii) .
Los conjugados de polímero-fármaco que comprenden una estructura polimérica que comprende un grupo hidrofílico se describen en la presente. Como se analizó anteriormente, el grupo hidrofílico se puede proporcionar mediante (i) al menos un grupo hidrofílico incorporado en el conjugado como parte de la estructura polimérica, (ii) al menos un grupo hidrofílico que estará unido covalentemente a un colgante proveniente de la estructura polimérica, o (iii) combinaciones de los mismos. El grupo hidrofílico se puede proporcionar o derivar de un monómero que comprenda al menos un grupo que contenga hidrógeno activo, y puede comprender una porción oligomérica o polimérica que comprenda una pluralidad de grupos de hidrógeno activo. Los grupos de hidrógeno activo se describen en la presente. Estos conjugados de polímero-fármaco se pueden incorporar en un sistema para suministro de fármacos de la invención.
En algunas modalidades, los conjugados de polímero-fármaco que comprenden un grupo hidrofílico como parte de la estructura polimérica comprenden al menos una porción oligomérica o polimérica seleccionada del grupo que consiste de poli (etilenglicol) , poli (ácido láctico-ácido láctico co-glicólico) (PLGA), poli (1, 5-dioxepan-2-ona ) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAC) , poli (hidroxi butirato) , poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácidos (tal como polilisina, ácido poliglutámico, etc.), o un oligómero de aminoácido, o una combinación de, un copolímero, tal como porciones poliméricas u oligoméricas .
En algunas modalidades, un sistema para suministro de fármacos de la invención comprende al menos un polímero hidrofilico en combinación con el conjugado de polímero-fármaco. En estas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco puede o no comprender un grupo hidrofilico como se describe en la presente. En una forma, el conjugado de polímero-fármaco se combina con el polímero hidrofilico.
En algunas modalidades de un sistema para suministro de fármacos de la invención, el polímero hidrofilico se deriva de al menos un monómero que comprende al menos un grupo hidrógeno activo.
Los ejemplos de estos monómeros incluyen dioles de bajo peso molecular (de preferencia C2-C4 dioles tales como etilenglicol, propandiol, propilenglicol , butandiol, etc.), aminoácidos, ácido láctico, ácido glicólico, hidroxiácidos (de preferencia ácido hidroxibutírico, etc.), 1 , 5-dioxepan-2-ona, acetato de glicerol y fosfato de glicerol. El polímero hidrofilico puede comprender un solo tipo de unidad monomérica. El polímero hidrofilico puede ser un copolímero que comprende una combinación de dos o más diferentes tipos de unidades monoméricas derivadas de estos monómeros.
En algunas modalidades, el polímero hidrofilico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de poli (etilenglicol) , poli (ácido láctico-ácido láctico co- glicólico) (PLGA), poli ( 1 , 5-dioxepan-2-ona ) (PDOO), poli (acetato de glicerol) (PGAC), poli (hidroxi butirato) , poli (fosfato de glicerol), un polímero de aminoácidos y combinaciones de los mismos. En una forma de un sistema para suministro de fármacos de la invención, el polímero hidrofílico es poli (etilenglicol ) .
El sistema para suministro de fármacos puede comprender un solo tipo de polímero hidrofílico, o puede comprender una combinación de dos o más tipos diferentes de polímero hidrofílico en combinación con el conjugado de polímero-fármaco .
Un polímero hidrofílico en combinación con el conjugado de polímero-fármaco puede ser de cualquier peso molecular adecuado. En algunas modalidades, el polímero hidrofílico tiene un peso molecular en la variación entre aproximadamente 200 hasta aproximadamente 15,000, de preferencia en la variación entre aproximadamente 500 hasta aproximadamente 5000.
En una modalidad preferida, el sistema para suministro de fármaco que comprende un conjugado de polímero-fármaco de la invención en combinación con un poli (etilenglicol) . El poli (etilenglicol) de preferencia tiene un peso molecular en la variación entre aproximadamente 1,000 hasta aproximadamente 3,000.
El uso de un componente hidrofílico en combinación con un conjugado de polímero-fármaco que comprende un fármaco de prostaglandina ligado a éster, anhídrido o -carbonato puede ayudar a estimular la liberación del fármaco del conjugado polimérico. Sin desear estar limitados por la teoría, se cree que un componente hidrofílico en la vecindad de la porción de fármaco colgante puede ayudar a facilitar la liberación del fármaco mediante la unión de moléculas de agua a la vecindad del grupo enlazante que conjuga el fármaco con la estructura polimérica, activando con esto la hidrólisis del grupo enlazante y dando por resultado en la liberación del fármaco.
En algunas modalidades, los conjugados de polímero-fármaco de la invención pueden proporcionar una liberación sustancialmente de orden cero del fármaco. La liberación de orden cero puede ayudar a asegurar que se libere una cantidad estable del fármaco durante un tiempo. En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco de la invención proporciona una liberación de orden cero de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco durante un período de tiempo de al menos 7 días. En algunas modalidades, la liberación de orden cero de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco se puede presentar durante un período seleccionado del grupo que consiste de al menos 15 días, al menos 30 días, al menos 45 días, al menos 60 días, y al menos 90 días. Un perfil de liberación de orden cero se puede alcanzar incluso cuando el conjugado de polímero-fármaco está totalmente disuelto en un solvente.
Ventajosamente, los conjugados de polímero-fármaco de la invención no adolecen de un "efecto de estallido", cuando una dosis mayor que la óptima del fármaco se libera inicialmente . El efecto de estallido puede ser indeseable, ya puede dar por resultado en una sobredosificación del fármaco.
Los conjugados de polímero-fármaco de la invención se pueden formular en una composición farmacéutica. Con respecto a esto, el conjugado de polímero-fármaco o el sistema para suministro de fármaco se puede combinar con un portador farmacológicamente aceptable. Por "farmacológicamente aceptable" se debe entender que el portador es adecuado para la administración a un sujeto por sí mismo. En otras palabras, la administración del portador a un sujeto no dará por resultado en una toxicidad inaceptable, incluyendo respuestas alergénicas y estados de enfermedad. El término "portador" se refiere al vehículo con el cual está contenido el conjugado antes de ser administrado.
En algunas modalidades, el portador es un solvente farmacéuticamente aceptable. Un solvente farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser un solvente acuoso, tal como agua. El conjugado de polímero-fármaco de la invención y el sistema para suministro de fármacos de la invención ventajosamente pueden ser solubles en el solvente.
Los conjugados de polímero-fármaco de la invención se pueden preparar en formas adecuadas para la administración a un sujeto.
La forma del conjugado de polímero-fármaco o el sistema para suministro de fármacos se puede ajustar para que sea adecuada para la aplicación requerida tal como un recubrimiento, película, gránulo, fibras, laminado, espuma, etc. El sistema para suministro, puede en su forma más simple, ser el conjugado proporcionado en una forma deseada, por ejemplo, una barra o una forma más intrincada. Para estimular el contacto en el área superficial del conjugado con un entorno biológico, el conjugado se puede proporcionar en la forma de un recubrimiento o sustrato, o como un artículo que tenga porosidad (por ejemplo, una espuma de celda abierta) .
Las estructuras físicas diferentes pueden tener diferentes masas, lo cual puede dar por resultado en diferentes velocidades de liberación del fármaco esencialmente a partir de la misma composición polimérica.
El ajuste de la forma del polímero para adaptar la aplicación y además ajusfar la forma para controlar adicionalmente el perfil de liberación del fármaco puede proporcionar una ventaja adicional sobre una simplemente composicional y un polímero estructural significa controlar el perfil de liberación del fármaco.
Los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención o los materiales que contienen un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con la invención se pueden formar en un artículo o dispositivo. El artículo o dispositivo se puede fabricar en una variedad de formas. De manera adecuada, el artículo o dispositivo es un dispositivo médico. Los conjugados de polímero-fármaco de acuerdo con la invención también se pueden incorporar o preparar en recubrimientos para aplicaciones blanco in vitro e in vivo.
Los conjugados de fármaco polímero de acuerdo con la invención o los materiales que contienen el conjugado de polímero-fármaco de acuerdo con la invención se pueden formar en un artículo o dispositivo configurado adecuadamente para facilitar el suministro al ojo. Este dispositivo es un implante con forma de barra capaz de ser alojado dentro de la abertura de una aguja de calibre 20 a 23. El diámetro externo del implante podría ser menor de 0.5 mm, de preferencia aproximadamente 0.4 mm y de mayor preferencia 0.3 mm. La longitud del implante se puede seleccionar para suministrar la dosis requerida del fármaco.
El implante resultante podría ser un sólido, un semisólido o incluso un gel. Un implante sólido podría comprender un material con una temperatura de transición vitrea (según se mide mediante calorimetría de exploración diferencial) por encima de 37 °C, un semi-sólido podría tener una temperatura de transición de vidrio en o justo por debajo de 25-37 °C. Un gel se podría formar mediante la formulación adecuada del conjugado de fármaco-polímero con un plastificante adecuado.
El implante con forma de barra podría ser de una serie de diferentes formas estructurales. En primer lugar el implante con forma de barra puede consistir únicamente del conjugado de polímero-fármaco o como una combinación con otro polímero bioerosionable adecuado (por ejemplo, PGLA o un poliuretano degradable) .
Otra posibilidad es hacer el implante con forma de barra como una estructura bi-componente donde el conjugado de polímero-fármaco puede ya sea ser incorporado en las capas externas o internas. La incorporación del conjugado de polímero-fármaco en la capa externa se podría realizar para proporcionar una dosis medida. Adicionalmente, el polímero bioerosionable en la capa interna podría ser para proporcionar una integridad estructural para permitir el suministro vía la aguja. Adicionalmente, el polímero interno se podría diseñar para que se degrade ya sea más rápido o más lento que la capa del conjugado de polímero-fármaco. Esto podría ser para alterar la velocidad de bioerosión o el implante .
También es posible producir implantes que no tengan forma de barras que contengan el conjugado de polímero-fármaco de diferentes formas sin afectar la velocidad de liberación del fármaco del implante.
Los medios posibles para producir los implantes de barra-fibra descritos anteriormente incluyen: • extrusión por fusión del conjugado de polímero-fármaco o un material que contenga el conjugado de polímero-fármaco a través de un troquel configurado. • extrusión bi-componente simultánea del conjugado de polímero-fármaco y otros materiales que forman las capas externas o internas a través de un troquel adecuado. • extrusión por sobre-recubrimiento secuencial de un polímero más tarde con otro. Por ejemplo, una fibra de polímero núcleo de PLGA se podría fundir sobre-recubierto con un polímero que contenga el conjugado de fármaco polímero.
También es posible para la solución recubrir un material portador polimérico interno adecuado (por ejemplo, PLGA) con una solución que contenga el fármaco conjugado polimérico .
La presente invención también proporciona un sistema para suministro sostenido de fármacos que comprende un conjugado de polímero-fármaco de la invención. En una modalidad, el sistema para suministro sostenido de fármacos puede estar en la forma de un implante. El sistema para suministro sostenido de fármacos puede permitir que las prostaglandinas o las prostaglandinas sustituidas se administren durante un período sostenido de tiempo, tal como, por ejemplo, durante al menos 15 días, durante al menos 30 días, durante al menos 45 días, durante al menos 60 días, o durante al menos 90 días. Un sistema para suministro de fármacos de liberación sostenida puede ser una forma más conveniente para administrar las prostaglandinas y las prostaglandinas sustituidas, ya que permiten niveles terapéuticos del fármaco que se administrarán continuamente durante un período prolongado de tiempo y permite que se haga coincidir el programa con terapia de fármacos, con un programa de visitas del paciente a un médico o profesional de la salud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un implante para el tratamiento del glaucoma en un sujeto, en donde el implante comprende un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármaco de cualquiera de las modalidades descritas en la presente.
El implante puede estar en cualquier forma adecuada para administración al ojo. En algunas modalidades, el implante está en la forma de un artículo sólido para la colocación en el ojo del sujeto.
Los conjugados de polímero-fármaco y los sistemas para suministro de fármacos de la invención pueden ser útiles para suministrar prostaglandinas y prostaglandinas sustituidas para el tratamiento de glaucoma.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de glaucoma en un sujeto que padece glaucoma en uno o ambos ojos, el método comprende administrar a un ojo afligido con glaucoma un conjugado de polímero-fármaco o un sistema para suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las modalidades descritas en la presente .
En algunas modalidades, el conjugado de polímero-fármaco o el sistema para suministro de fármaco puede estar en la forma de un artículo polimérico sólido (tal como una partícula, barra o gránulo) y el método comprende implantar el artículo en el ojo afectado del sujeto. En una forma, el método comprende depositar el artículo polimérico en la abertura de una aguja de jeringa e inyectar el artículo polimérico en el ojo.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de un conjugado de polímero-fármaco como se describe en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma en al menos un ojo de un sujeto.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona el uso de un sistema para suministro de fármacos como se describe en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma en al menos un ojo de un sujeto.
En esta especificación, "sustituido opcionalmente" se debe entender con el significado de que un grupo puede o no estar sustituido o fusionado (para formar un grupo policíclico condensado) con uno, dos, tres o más de grupos orgánicos e inorgánicos (es decir, el sustituyente opcional) incluyendo aquellos seleccionados de: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, acilo, aralquilo, alcarilo, alqueterociclilo, alqueteroarilo, alcarbociclilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, haloarilo, halocarbociclilo, haloheterociclilo, haloheteroarilo, haloacilo, haloarialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicarbociclilo, hidroxiarilo, hidroxiheterociclilo, hidroxiheteroarilo, hidroxiacilo, hidroxiaralquilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo , alcoxialquinilo, alcoxicarbociclilo, alcoxiarilo, alcoxiheterociclilo, alcoxiheteroarilo, alcoxiacilo, alcoxiaralquilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, carbocicliloxi, aralquiloxi, heteroariloxi , heterocicliloxi , aciloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi , haloariloxi, halocarbocicliloxi , haloaralquiloxi , haloheteroariloxi, haloheterocicliloxi, haloaciloxi, nitro, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroailo, nitrocarbociclilo, nitroacilo, nitroaralquilo, amino (NH2) , alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, diaralquilamino, acilamino, diacilamino, heterociclamino, heteroarilamino, carboxi, carboxiéster, amido, alquilsulfoniloxi , arilsulfeniloxi , alquilsulfenilo, arilsulfenilo, tio, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, carbocicliltio, heterocicliltio, heteroariltio, aciltio, sulfóxido, sulfonilo, sulfonamida, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocarbociclilo, aminoarilo, aminoheterociclilo, aminoheteroarilo, arainoacilo, aminoaralquilo, tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, tiocarbociclilo, tioarilo, tioheterociclilo, tioheteroarilo, tioacilo, tioaralquilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, carboxialquinilo, carboxicarbociclilo, carboxiarilo, carboxiheterociclilo, carboxiheteroarilo, carboxiacilo, carboxiaralquilo, carboxiésteralquilo, carboxiésteralquenilo, carboxiésteralquinilo, carboxiéstercarbociclilo, carboxiésterarilo, carboxiésterheterociclilo, carboxiésterheteroarilo, carboxiésteracilo, carboxiésteraralquilo, amidoalquilo, amidoalquenilo, amidoalquinilo, amidocarbociclilo, amidoarilo, amidoheterociclilo, amidoheteroarilo, amidoacilo, amidoaralquilo, formilalquilo, formilalquenilo, formilalquinilo, formilcarbociclilo, formilarilo, formilheterociclilo, formilheteroarilo, formilacilo, formilaralquilo, acilalquilo, acilalquenilo, acilalquinilo, acilcarbociclilo, acilarilo, acilheterociclilo, acil eteroarilo, acilacilo, acilaralquilo, sulfóxidoalquilo, sulfóxidoalquenilo, sulfóxidoalquinilo, sulfóxidocarbociclilo, sulfóxidoarilo, sulfóxidoheterociclilo, sulfóxidoheteroarilo, sulfóxidoacilo, sulfóxidoaralquilo, sulfonilalquilo, sulfonilalquenilo, sulfonilalquinilo, sulfonilcarbociclilo, sulfonilarilo, sulfonilheterociclilo, sulfonilheteroarilo, sulfonilacilo, sulfonilaralquilo, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoalquenilo, sulfonamidoalquinilo, sulfonamidocarbociclilo, sulfonamidoarilo, sulfonamidoheterociclilo, sulfonamidoheteroarilo, sulfonamidoacilo, sulfonamidoaralquilo, nitroalquilo, nitroalquenilo, nitroalquinilo, nitrocarbociclilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, nitroheteroarilo, nitroacilo, nitroaralquilo, ciano, sulfato y fosfato.
En algunas modalidades, puede ser conveniente que un grupo (por ejemplo, el grupo R) esté sustituido opcionalmente con una cadena polimérica. Un ejemplo de esta cadena polimérica incluye un poliéster, poliuretano, o copolimeros de los mismos. Esta cadena polimérica puede, o no, tener uno o más fármacos colgados a la misma. Por ejemplo, el grupo R de las fórmulas descritas en la presente puede estar sustituido con una cadena polimérica. El experto reconocerá que el grupo R por lo tanto puede representar un punto de ramificación de la estructura polimérica dentro del fármaco conjugado polimérico de la presente invención. Si R está sustituido con una cadena polimérica, esa cadena polimérica también debe ser bioerosionable y no contener ninguna unidad de repetición que esté acoplada con una porción no bioerosionable como se describe en la presente.
Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen los grupos funcionales reactivos mencionados anteriormente o las porciones, cadenas poliméricas y alquilo, (por ejemplo, C1-6alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , hidroxialquilo (por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo) , alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo etc.) alcoxi (por ejemplo, Ci-5alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi ) , halo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, hidroxi, fenilo (el cual por si mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi, hidroxiCi_6alquilo, Ci-6alcoxi, haloCi-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci_6alquilo, y amino), bencilo (donde bencilo por si mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci_6alquilo, halo, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alcoxi, haloCi-6 alquilo, ciano, nitro 0C(0)Ci_6 alquilo, y amino) , fenoxi (en donde fenilo por si mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, medíante Ci-6alquilo, halo, hidroxi, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alcoxi, haloCi-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci-6alquilo, y amino), benciloxi (en donde bencilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo mediante Ci_6alquilo, halo, hidroxi, hidroxiCi_6alquilo, Ci-6alcoxi, haloCi-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci-6alquilo, y amino), amino, alquilamino (por ejemplo, C1-6alquilo, tal como metilamino, etilamino, propilamino etc.), dialquilamino (por ejemplo, Ci-6alquilo, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino) , acilamino (por ejemplo, NHC(0)CH3), fenilamino (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi hidroxiCi-6alquilo, Ci_6alcoxi, haloCi-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci-6alquilo, y amino) , nitro, formilo, -C (0) -alquilo (por ejemplo, Ci-6alquilo, tal como acetilo) , 0-C (0) -alquilo (por ejemplo, Ci_6alquilo, tal como acetiloxi) , benzoilo (en donde el qrupo fenilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alcoxi, haloCi-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci_6alquilo, y amino) , el reemplazo de CH2 con C=0, C02H, C02alquilo (por ejemplo, Ci-6alquilo tal como metiléster, etiléster, propiléster, butiléster) , CÓ2fenilo (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi, hidroxi Ci-6alquilo, Ci-6alcoxi, halo Ci-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci-6alquilo, y amino) , C0NH2, CONHfenilo (en donde fenilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi, hidroxi Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, halo Ci-6alquilo, ciano, nitro OC (O) Ci-6alquilo, y amino), CONHbencilo (en donde bencilo por sí mismo puede estar sustituido adicionalmente por ejemplo, mediante Ci-6alquilo, halo, hidroxi hidroxi Ci_6alquilo, Ci-6alcoxi, halo Ci_6alquilo, ciano, nitro OC (O) (realquilo, y amino) , CONHalquilo (por ejemplo, Ci-6alquilo tal como metiléster, etiléster, propiléster, butilamida) CONHdialquilo (por ejemplo, Ci-6alquilo) aminoalquilo (por ejemplo, HN Ci-6alquil-, Ci-6alquilHN-Ci-6alquil- y (Ci-6alquil ) aN-Cx-galquil- ) , tioalquilo (por ejemplo, HS Ci_6alquilo-) , carboxialquilo (por ejemplo, H02CCi-6alquilo-) , carboxiesteralquilo (por ejemplo, Ci-6alquil02CCi-6 alquilo-), amidoalquilo (por ejemplo, H2N (0) CCi-6alquilo-, H (Ci-6alquilo) N (0) CCi_6alquilo- ) , formilalquilo (por ejemplo, OHCCi-6alquilo-) , acilalquilo (por ejemplo, Ci_6alquilo (0) CCi-6alquilo- ) , nitroalquilo (por ejemplo, 02NCi_6alquilo-) , sulfóxidoalquilo (por ejemplo, R3 (0) SCi-6alquilo, tal como Ci-6alquilo (0) SCi-6alquilo- ) , sulfonilalquilo (por ejemplo, R3 (0) 2SCi-6alquilo- tal como Ci-6alquilo (0) 2SCi-6alquilo-) , sulfonamidoalquilo (por ejemplo, 2HRN (0) SCi-6alquilo, H (Ci-6alquilo) N (0) SCi-6 alquilo-).
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alifático", utilizado ya sea solo en palabras compuestas denota hidrocarbilo saturado e insaturado de cadena recta. Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen alcanos, alquenos y alquinos.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "aliciclico", utilizado ya sea solo o en palabras compuestas denota hidrocarbilo cíclico no aromático. Un ejemplo de un grupo alicíclico es ciclohexano.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilo", utilizado ya sea solo o en palabras compuestas denota alquilo ramificado o cíclico de cadena recta, por ejemplo Ci_40alquilo, o C]_2o o Ci-io- Los ejemplos de alquilo de cadena recta o ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1, 1-dimetil-propilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo , 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 1 , 2, 2-trimetilpropilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, heptilo, 5-metilhexilo, 1-metilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilpentilo, 4 , 4-dimetilpentilo , 1, 2-dimetilpentilo, 1, 3-dimetilpentilo, 1, -dimetil-pentilo, 1, 2, 3-trimetilbutilo, 1, 1, 2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, octilo, 6-metilheptilo, 1-metilheptilo, 1, 1, 3, 3-tetrametilbutilo, nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-metiloctilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-etilheptilo, 1-, 2- o 3-propilhexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-etiloctilo, 1-, 2-, 3- o 4-propilheptilo, undecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-metildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-etilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-propiloctilo, 1-, 2- o 3-butilheptilo, 1-pentilhexilo, dodecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-metilundecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-etildecilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-propilnonilo, 1-, 2-, 3- o 4-butiloctilo, 1-2-pentilheptilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonoadecilo, eicosilo y lo semejante. Los ejemplos de alquilo cíclico incluyen grupos alquilo mono- o policíclico tales como alquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y lo semejante. Donde un grupo alquilo se refiere en general a "propilo", butilo etc., se deberá entender que éste puede hacer referencia a cualquiera de los isómeros rectos, ramificados y cíclicos cuando sea adecuado. Un grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales según se define en la presente.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, término "alquenilo" denota grupos formados a partir de residuos de hidrocarburo de cadena recta, ramificados o cíclicos que contienen al menos un doble enlace carbono a carbono incluyendo alquilo etilénicamente mono- di- o poli-insaturado o grupos cicloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo C2- oalquenilo, o C2-20 o C2-io- De esta forma, alquenilo pretende incluir grupos hidrocarburo de propenilo, butilenilo, pentenilo, hexaenilo, heptaenilo, octaenilo, nonaenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nondecenilo, eicosenilo con uno o más dobles enlaces carbono a carbono. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, iso-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metil-ciclopentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, ciclooctenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1, 3-butadienilo, 1, 4-pentadienilo, 1 , 3-ciclopentadienilo, 1 , 3-hexadienilo, 1, -hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1, 4-ciclohexadienilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1, 3, 5-cicloheptatrienilo y 1,3,5,7-ciclooctatetraenilo . Un grupo alquenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquinilo" denota grupos formados a partir de residuos de hidrocarburos de cadena recta, ramificados o cíclicos que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono incluyendo alquilo etilénicamente mono-, o di o poli-insaturado o grupos cicloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, C2-4oalquenilo, o C2-20 o C2-io-- De esta forma, alquinilo pretende incluir grupos hiderocarburo de propinilo, butilnilo, pentinilo, hexainilo, heptainilo, octainilo, nonainilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nondecinilo, eicosinilo con uno o más triples enlaces carbono a carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen isómeros de etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y butinilo, e isómeros de pentinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
Un grupo alquenilo puede comprender un triple enlace carbono a carbono y un grupo alquinilo puede comprender un doble enlace carbono a carbono (es decir, los asi denominados grupos eno-ino o ino-eno) .
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilo" (o "carboarilo") denota cualquiera de residuos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de sistemas de anillo de hidrocarburo aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo, terfenilo, cuaterfenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroantracenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, pirenilo, indenilo, azulenilo, crisenilo. El arilo preferido incluye fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes opcionales como se define en la presente.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos "alquileno", "alquenileno", y "arileno" pretenden denotar las formas divalentes de "alquilo", "alquenilo", y "arilo", respectivamente, como se define en la presente .
El término "halógeno" ("halo") denota flúor, cloro, bromo o yodo (fluoro, cloro, bromo o yodo) . Los halógenos preferidos son cloro, bromo o yodo.
El término "carbociclilo" incluye cualquiera de residuos de hidrocarburo monociclico, policiclico no aromático, fusionados o conjugados, de preferencia C3_2o (por ejemplo, C3-10 o C3-8) · Los anillos pueden estar saturados, por ejemplo, cicloalquilo, o pueden poseer uno o más dobles enlaces (cicloalquenilo) y/o uno o más triples enlaces (cicloalquinilo) . Las porciones de carbociclilo particularmente preferidas son sistemas de anillos de 5-6 miembros o 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, ciclooctatetraenxio, indanilo, decalinilo e indenilo.
El término "heterociclilo" cuando se utiliza solo o en palabras compuestas incluye cualquiera de residuos de hidrocarburos monociclico, policiclico, fusionado o conjugado, de preferencia C3-20 (por ejemplo, C3-10 o C3-8) en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo para proporcionar un residuo no aromático. Los heteroátomos adecuados incluyen 0, N, S, P y Se, en particular 0, N y S. Cuando se reemplazan dos o más átomos de carbono, esto se puede realizar mediante dos o más del mismo heteroátomo o mediante diferentes heteroátomos. El grupo heterociclilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, es decir, posee uno o más dobles enlaces. Los heterociclilos particularmente preferidos son heterociclilo de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos adecuados de grupos heterociclilo pueden incluir azridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 2H-pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolinilo, dioxalanilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, dihidropiranilo, oxazinilo, tiazinilo, tiomorfolinilo, oxatianilo, ditianilo, trioxanilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, tritianilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, indenilo, indanilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, 4H-quinolazinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, piranilo y dihidropiranilo .
El término "heteroarilo" incluye cualquiera de residuos de hidrocarburo monocíclico, policiclico, fusionado o conjugado, en donde uno o más átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo para proporcionar un residuo aromático. Los heteroarilos preferidos tienen 3-20 átomos en el anillo, por ejemplo, 3-10. Los heteroarilos particularmente preferidos son sistemas de anillos biciclicos de 5-6 y 9-10 miembros. Los heteroátomos adecuados incluyen, O, N, S, P y Se, en particular O, N y S. Cuando se reemplazan dos o más átomos de carbono, esto se puede realizar mediante dos o más del mismo heteroátomo o mediante diferentes heteroátomos. Los ejemplos adecuados de grupos heteroarilo pueden incluir piridilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzofuranilo , isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, 1, 5-naftiridinilo, quinozalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadialzolilo, oxatriazolilo, triazinilo y furazanilo.
El término "acilo", ya sea solo o en palabras compuestas, denota un grupo que contiene el agente C=0 (y no será un ácido carboxilico, éster o amida) el acilo preferido incluye C(0)-Rx, en donde Rx es hidrógeno o un residuo de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo . Los ejemplos de acilo incluyen formilo, alcanoilo de cadena recta o ramificado (por ejemplo, C1-20) tal como, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2, 2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo y icosanoilo; cicloalquilcarbonilo tal como ciclopropilcarbonilciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo; aroilo tal como benzoilo, naftoilo y toluoilo; aralcanoilo tal como fenilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutililo, fenilpentanoilo y fenilhexanoilo) y naftilalcanoilo (por ejemplo naftilacetilo, naftilpropanoilo y naftilbutanoilo) ; aralquenoilo tal como fenilalquenoilo (por ejemplo fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacriloilo, fenilpentenoilo y fenilhexenoilo y naftilalquenoilo (por ejemplo, naftilpropenoilo, nafthylbutenoilo y naftilpentenoilo) ; ariloxialcanoilo tal como fenoxiacetilo y fenoxipropionilo; ariltiocarbamoilo tal como feniltiocarbamoilo; arilglioxiloilo tal como fenilglioxiloilo y naftilglioxilotal como; arilsulfonilo tal como fenilsulfonilo y naftilsulfonilo; heterociclocarbonilo; heterociclicalcanoilo tal como tienilacetilo, tienilpropanoilo, tienilbutanoilo, tienilpentanoilo, tienilhexanoilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo y tetrazolilacetilo; heterociclicalquenoilo tal como heterociclicpropenoilo, heterociclicbutenoilo, heterociclicpentenoilo y heterociclichexenoilo; .
Heterociclicglioxiloilo y tal como tiazoliglioxiloilo y tienilglioxilo El residuo Rx puede estar sustituido opcionalmente como se describe en la presente.
El término "sulfóxido", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo -S(0)Ry en donde RY se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de Ry preferidos incluyen Ci-2oalq ilo, fenilo y bencilo.
El término "sulfonilo", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo S(0)2-Ry, en donde R-se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo y aralquilo . los ejemplos de Ry preferidos incluyen Ci-2oalquilo, fenilo y bencilo .
El término "sulfonamida", ya sea solo o en una palabra compuesta, se refiere a un grupo S (0) NRYRY en donde cada Ry se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, y aralquilo. Los ejemplos de R-preferido incluyen Ci-2oalquilo, fenilo y bencilo. En una modalidad preferida, al menos un Ry es hidrógeno. En otra forma, ambos RY son hidrógeno.
El término, "amino" en el sentido en el que se utiliza en la presente en su más amplio sentido como se entiende en la técnica e incluye grupos de la fórmula NRARB en donde RA y RB cualquiera se puede seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, y acilo. RA y RB, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, también pueden formar un sistema de anillo monociclico, o policiclico, por ejemplo un anillo de 3-10 miembros, en particular, sistemas de 5-6 y 9-10 miembros. Los ejemplos de "amino" incluyen NH2, NHalquilo (por ejemplo, Ci-2oalquilo) , NHarilo (por ejemplo NHfenilo) , NHaralquilo (por ejemplo NHbencilo) , NHacilo (por ejemplo, NHC (O) Ci-2oalquilo, NHC (O) fenilo) , Nalquilalquilo (en donde cada alquilo, por ejemplo Ci-2o, puede ser igual o diferente) y los anillos de 5 ó 6 miembros, contienen opcionalmente uno o más heteroátomos iguales o diferentes (por ejemplo, O, N y S) .
El término "amido" en el sentido en el que se utiliza en la presente en su sentido más amplio como se entiende en la técnica e incluye grupos que tienen la fórmula C (0) NRARB, en donde RA y RB son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de amido incluyen C(0)NH2, C (0) NHalquilo (por ejemplo, Ci-2oalquilo) , C(0)NHarilo (por ejemplo, C (0) NHfenilo) , C (0) NHaralquilo (por ejemplo, C(O)NHbencilo) , C(0)NHacilo (por ejemplo, C (0) NHC (0) Ci-20alquilo, C (0) HC (0) fenilo) , C (O) alquilalquilo (en donde cada alquilo, por ejemplo C1-20/ puede ser igual o diferente) y los anillos de 5 ó 6 miembros, que contienen opcionalmente uno o más heteroátomos iguales o diferentes (por ejemplo, 0, N y S) .
El término "carboxiéster" en el sentido en el que se utiliza en la presente en su sentido más amplio como se entiende en la técnica e incluye grupos que tienen la fórmula CC>2RZ, en donde Rz se puede seleccionar de los grupos que incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo , heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, y acilo. Los ejemplos de carboxiéster incluyen C02Ci-2oalquilo, C02arilo (por ejemplo, C02fenilo) , C02aralquilo (por ejemplo C02bencilo) .
El término "heteroátomo" o "hetero" en el sentido en el que se utiliza en la presente en su sentido más amplio se refiere a cualquier átomo distinto a un átomo de carbono que puede ser un miembro de un grupo orgánico cíclico. Los ejemplos particulares de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo, boro, silicio, selenio y teluro, más particularmente nitrógeno, oxígeno y azufre.
Se debe entender que los compuestos de la presente invención (incluyendo los monómeros y polímeros) pueden existir en una o más formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros) . La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas estereoisoméricas ya sea aisladas (por ejemplo, aislamiento enantiomérico) , o en combinación (incluyendo mezclas racémicas) .
La invención ahora se describirá haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes: EJEMPLOS Procedimientos Experimentales Procedimiento 1: Procedimiento general para el acoplamiento de HBTU Una solución de ácido libre de prostaglandina (1) (1.0 eq.) en THF anhidro se agregó gota a gota en una solución agitada de HBTU (-1.2 eq. ) , el derivado de alcohol/glicerol (-1.6 eq.) y trietilamina (-4.3 eq.) en THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, con la exclusión de luz, o hasta que se completó la reacción. La reacción se inactivo con ácido cítrico acuoso 1 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica luego se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, seguido por salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se secó in vacuo.
Procedimiento 2: Procedimiento general para la desprotección de bencilideno Se disolvió de un derivado protegido de bencilideno (~1 mmol) en ácido acético al 80% (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h o hasta que se completó la reacción. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se lavó con tolueno y se secó in vacuo.
Procedimiento 3: Procedimiento general para la formación de prostaglandina 9,11-borada Se agregó ácido N-butilborónico (-1.1 eq.) a una solución de un derivado de prostaglandina (1 eq.) en DCM anhidro. La mezcla se calentó a 45 °C durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se retiró y se secó in vacuo. Se agregó DCM anhidro adicional y se retiró in vacuo durante 3 h adicionales. El residuo se calentó adicionalmente en DCM anhidro (10 mL) a 45°C durante 16 h y el solvente se retiró bajo presión reducida, para proporcionar la prostaglandina 9,11-borada.
Procedimiento 4: Procedimiento general para la formación de 15-0-éster de prostaglandina Una mezcla de prostaglandina borada (1 eq. ) , 2-fenil-1, 3-dioxan-5-carboxilato de 4-nitrofenilo (-1.5 eq.) y DMAP (~3.8 eq.) en DCM anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 48 h o hasta que se completó la reacción. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar un residuo, que se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h adicionales.
Método de polimerización A: Se agregó un isocianato (-1.15 eq.) a una solución del conjugado de prostaglandina-monómero (1 eq.) y dibutiltindilaurato (DBTDL) (catalítico, -0.1 eq.) en THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se agregó gota a gota a una solución agitada de dietiléter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se decantó. El residuo se lavó con dietiléter y luego se secó in vacuo para obtener el conjugado de polímero- fármaco deseado.
Método de polimerización B: Se agregó un isocianato (~1.15 eq.) a una solución del conjugado de prostaglandina-monomero (1 eq. ) y dibutiltindilaurato (DBTDL) (catalítico, -0.1 eq.) en THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se agregó gota a gota a una solución agitada de dietiléter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se decantó. El residuo se lavó con dietiléter y luego se secó in vacuo para obtener el conjugado de polímero-fármaco deseado.
Método de polimerización C: Este método introduce un componente hidrofílico en la estructura polimérica, el componente hidrofílico se introduce al copolimerizar un monómero hidrofílico con el conjugado de fármaco-monómero.
Se agregó un isocianato (-1.15 eq.) a una solución del conjugado de prostaglandina-monomero (X eq.) y un co-monómero hidrofílico deseado (Y eq.) en THF, de tal forma que las cantidades combinadas del monómero de prostaglandina y el co-monómero hidrofílico sea 1.0 eq. (X + Y = 1.0). Se agregó dibutiltindilaurato (DBTDL) (catalítico, -0.1 eq. ) y la mezcla de reacción se calentó a 45°C y se agitó durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se agregó gota a gota a una solución agitada de dietiléter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el solvente se decantó. El residuo se lavó con dietiléter y se secó in vacuo para obtener el conjugado de polímero-fármaco deseado.
Método de polimerización D: Este método introduces un componente hidrofílico al combinar un polímero hidrofílico con un conjugado de polímero-fármaco. El conjugado de polímero-fármaco se preformó de acuerdo con cualquiera de los procedimientos A a C y luego se disolvió en THF. Se agregó un polímero hidrofílico y la mezcla se agitó durante 1 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el proceso se repitió para proporcionar un conjugado de polímero-fármaco con una combinación de co-monómeros .
Síntesis de los conjugados de fármaco-monómeros Ácido libre de Latanoprost (1) La síntesis de ácido ( Z ) -7- ( ( IR, 2R, 3R, 5S ) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoico, ácido libre de latanoprost (1) se llevó a cabo de acuerdo con la bibliografía, Eur. J. Org. Chem, 2007, 689-703. Ácido libre de Fluprostenol-Travoprost (8) La síntesis de 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2-( (R,E) -3-hidroxi-4- (3- ( trifluorometil ) fenoxi ) but-l-en-1-il) ciclopentil) hept-5-enoato de ( Z ) -isopropilo, ácido libre de travoprost (8) se llevó a cabo de acuerdo con la bibliografía, Lett. Org. Chem. 2011, 8, 234-241.
Ejemplo 1 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo (2) Se siguió el procedimiento general para el acoplamiento de HBTU (Procedimiento 1) utilizando ácido libre latanoprost (1) (407.1 mg, 1.0 mmol) , HBTU (440.3 mg, 1.2 mmol), 1, 1, 1-trishidroximetiletano (187.9 mg, 1.6 mmol) y trietilamina (0.60 mL, 4.3 mmol) en THF anhidro. El residuo se sometió a cromatografía (Si02, MeOH-CHCl3, 10:90) para proporcionar el compuesto del titulo (2) (322.0 mg, 63% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/ z 538 ([M+2Na]+); XH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 7.34-7.16 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 2H) , 5.43-5.36 (m, 1H) , 5.35-5.18 (m, 1H) , 4.16-3.97 (m, 2H) , 3.89-3.74 (m, 1H) , 3.61-3.51 (m, 1H) , 3.45 (s, 3H) , 3.41-3.31 (m, 4H) , 2.80-2.65 (m, 2H) , 2.65-2.46 (m, 2H) , 2.40-1.96 (m, 5H) , 1.91-1.35 (m, 8H) , 1.35-1.20 (m, 2H) , 0.77 (s, 2H) .
Ejemplo 2 7-( ilR,2R,3R,5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)-l,3- dihidroxipropan-2-ilo (5) Se siguió el procedimiento general para el acoplamiento de HBTU (Procedimiento 1), utilizando ácido libre de latanoprost (1) (528.2 mg, 1.35 mmol), 1,3-bencilidenglicerol (309.0 mg, 1.71 mmol), HBTU (564.5 mg, 1.49 mmol) y trietilamina (0.8 mL, 5.75 mmol) en DCM anhidro. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc, 100%) para proporcionar el éster de bencilideno (3) (412.3 mg, 55% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 575 ([M+Na]+); H NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 7.49-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H) , 7.24-7.16 (m, 2H) , 7.16-7.03 (m, 3H) , 5.48 (s, 1H) , 5.41-5.31 (m, 4H) , 4.70-4.57 (m, 1H) , 4.26-3.94 (m, 5H) , 3.90-3.69 (m, 1H) , 3.81-3.82 (m, 1H) , 2.77-2.64 (m, 1H) , 2.62-2.54 (m, 1H) , 2.38 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H) , 2.30-1.98 (m, 6H) , 1.82-1.35 (m, 10H) , 1.35-1.13 (m, 2H) .
Se siguió el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2) utilizando el éster de bencilideno (3) (412.3 mg, 0.75 mmol) en ácido acético al 80% (20 mL) . El producto crudo se sometió a cromatografía (Si02, MeOH:CHCl3, 10:90%) para proporcionar el compuesto del título (5) (317.5 mg, 92% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 510 ([ +2Na]+); 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm): 7.26-7.15 (m, 2H) , 7.15-7.02 (m, 3H), 5.45-5.17 (m, 2H) , 4.83 (p, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.21-3.95 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 2H) , 3.75-3.13 (m, 8H) , 2.82-2.46 (m, 2H), 2.39-2.16 (m, 2H) , 2.16-1.91 (m, 3H) , 1.91-1.78 (m, 1H) , 1.78-0.96 (m, 12H) .
Ejemplo 3 4- ( ( (Z) -7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( {R) -3-hidroxi-5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoil) oxi) benzoato de 1,3- dihidroxipropan-2-ilo (6) Se siguió el procedimiento general para acoplamiento de HBTU (Procedimiento 1) , utilizando ácido libre latanoprost (1) (234.1 mg, 0.60 mmol), 4-hidroxibenzoato de 2-fenil-1 , 3-dioxan-5-ilo (361.5 mg, 1.20 mmol), HBTU (251.4 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (0.5 mL 3.5Q mmol) en DCM anhidro (15 mL) . El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc, 100%) para proporcionar el éster de bencilideno (4) (258.7 mg, 63% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI- S: m/z 695 ([M+Na]+); XH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 8.17-8.04 (m, 2H) , 7.55-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.25 (m, 3H) , 7.25-7.16 (m, 2H) , 7.16-7.02 (m, 5H) , 5.55 (s, 1H), 5.50-5.26 (m, 2H) , 4.94-4.79 (m, 1H) , 4.41-4.12 (m, 4H), 4.12-3.97 (m, 1H) , 3.93-3.79 (m, 1H) , 3.65-3.49 (m, 1H) , 2.73-2.55 (m, 2H) , 2.43-2.06 (m, 5H) , 1.87-1.38 (m, 13H) , 1.38-1.22 (m, 2H) .
Se siguió el procedimiento general para desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando el éster de bencilideno (4) (196.9 mg, 0.29 mmol) en ácido acético al 80% (5 mL) . El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, MeOH:CHCl3, 10:90%) para proporcionar el compuesto del título (6) (122.9 mg, 72% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 630 ([M+2Na]+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.08-7.95 (m, 2H) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 7.15-7.02 (m, 5H) , 5.39 (dtd, J = 18.1, 10.9, 7.2 Hz, 2H), 5.04 (p, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.13-3.98 (m, 1H) , 3.92-3.75 (m, 5H), 3.59-3.46 (m, 1H) , 3.40 (s, 1H) , 2.74-2.44 (m, 5H) , 2.36-2.03 (m, 5H) , 1.86-1.32 (m, 12H) , 1.32-1.19 (m, 2H) .
Ejemplo 4 7- ( (1R,2R,3R, 5S) -3 , 5-Dihidroxi-2- ( (R,E) -3-hidroxi-4- (3- (trifluorometil) fenoxi)but-l-en-l-il) ciclopentil) hept-5- enoato de (Z) -3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo (24) Se siguió el procedimiento general para acoplamiento de HBTU (Procedimiento 1) , utilizando ácido libre travoprost (8) (410.1 mg, 0.89 mmol) , 1,1,1-trishidroximetiletano (167.0 mg, 1.39 mmol), HBTU (374.7 mg, 0.98 mmol) y trietilamina (0.55 mL, 3.95 mmol) en DCM anhidro (15 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (24) (39 mg) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 583 ([M+Na]+) .
Ejemplo 5 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-Dihidroxi-2- ( (R) -3- ( (3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil) oxi) -5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -isopropilo (14) Se siguió el procedimiento general para la formación de 9, 11-boronato de latanoprost (Procedimiento 3), utilizando latanoprost (222.0 mg, 0.51 mmol) y ácido n-butilborónico (60.1 mg, 0.59 mmol) en DCM anhidro (1 mL) . El 9, 11-boronato de latanoprost (9) se obtuvo como un aceite incoloro claro y se utilizó directamente sin purificación adicional. 1R MR (400 MHz, CDC13) d (ppm) : 7.28-7.17 (m, 2H) , 7.17-7.03 (m, 3H) , 5.49-5.27 (m, 2H) , 4.93 (ddd, J = 15.2, 7.6, 4.9 Hz, 1H) , 4.28-4.13 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H) , 3.65-3.46 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H) , 2.67-2.41 (m, 1H) , 2.28-2.1 1 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H) , 1.91-1.79 (m, 1H) , 1.79-1.53 (m, 7H), 1.53-1.38 (m, 3H) , 1.38-1.07 (m, 12H) , 0.89-0.75 (m, 3H) , 0.64-0.52 (m, 2H) .
Vía éster de bencilideno Se siguió el procedimiento general para formación de 15-O-éster de prostaglandina (Procedimiento utilizando 9, 11-boronato de latanoprost (9) (116.6 mg, 0.23 mmol), 4-nitrofenil 2-fenil-1, 3-dioxan-5-carboxilato (1 14.0 mg, 0.35 mmol) y D AP (107.1 mg, 0.88 mmol) en DC anhidro (5 mL) . El residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se agitó durante 16 h. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02/ MeOH:CHCl3, 10:90%) para proporcionar el éster de bencilideno (11) (193.1 mg, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 645 ([M+Na]+); XH NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 7.47-7.34 (m, 2H) , 7.34-7.16 (m, 4H) , 7.16-6.95 (m, 2H) , 6.82-6.70 (m, 2H) , 5.43-5.23 (m, 3H) , 5.01-4.77 (m, 2H) , 4.48-4.30 (m, 2H) , 4.15 (s, 1H) , 3.97 (s, 1H) , 3.95-3.82 (m, 2H) , 3.04 (tt, J = 1 1.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.65-2.43 (m, 3H) , 2.43-1.91 (m, 6H) , 1.93-0.94 (m, 17H) .
Se siguió el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2) , utilizando (11) (193.1 mg, 0.31 mmol) en ácido acético al 80% (5 mL) . El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc, 100%) para proporcionar el compuesto del título (14) (55.0 mg, 33% de rendimiento) como un aceite incoloro claro.
Vía éster de bencilideno 4-OMe sustituido Se siguió el procedimiento general para la formación de 15-0-éster de prostaglandina (Procedimiento 4), utilizando 9, 11-boronato de latanoprost (9) (526.1 mg, 1.05 mmol), 2- (4-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-carboxilato de 4-nitrofenilo (412.1 mg, 1.15 mmol) y DMAP (402.6 mg, 3.30 mmol) en DCM anhidro (15 mL) . El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se agitó durante 16 h. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc: Hexano, 70:30%) para proporcionar el éster de bencilideno (12) (444.2 mg, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 676 ([M+Na]+); 1H NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 7.37-7.28 (m, 2H) , 7.26-7.16 (m, 2H) , 7.16-7.03 (m, 3H) , 6.88-6.73 (m, 2H) , 5.43-5.23 (mf 3H) , 5.02-4.83 (m, 2H) , 4.43-4.27 (m, 2H) , 4.10 (s, 1H) , 3.96-3.84 (m, 2H) , 3.82 (s, 1H) , 3.77-3.68 (m, 3H) , 3.03 (tt, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.63-2.46 (m, 3H) , 2.37 (s, 1H) , 2.33-2.16 (m, 3H) , 2.16-1.94 (m, 3H) , 1.93-1.53 (m, 10H), 1.45- 1.23 (m, 2H) , 1.23-0.95 (m, 6H) .
Se siguió el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando (12) (297.2 mg, 0.46 mmol) en ácido acético al 80% (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc, 100%) para proporcionar el compuesto del título (14) (146.9 mg, 60% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 580 ([M+2Na]+); XH NMR (400 MHz, CDC13) d (ppm): 7.27-7.15 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 3H) , 5.50-5.20 (m, 2H) , 5.02-4.78 (m, 2H) , 4.13-3.97 (m, 1H) , 3.94-3.72 (m, 5H) , 3.60 -3.02 (bs, 3H) , 2.75-2.41 (m, 4H) , 2.29-2.15 (m, 3H) , 2.15-1.50 (m, 12H) , 1.50- 1.34 (m, 1H) , 1.31-1.01 (m, 8H) .
Ejemplo 6 7- ( (1R,2.R,3I¾,5S) -3 , 5-Dihidroxi-2- ( (R,E) -3- ( (3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil) oxi) -4- (3- (trifluorometil) enoxi)but-l-en-l-il) ciclopentil) hept-5- enoato de (Z) -isopropilo (15) Se siguió el procedimiento general para prostaglandina 9,11-boroda (Procedimiento 3), utilizando travoprost (55.1 mg, 0.11 mmol) y ácido n-buitlborónico (13.6 mg, 0.13 mmol) en DCM anhidro (1 mL) . El travoprost 9,11-borado (10) se obtuvo como un aceite incoloro claro y se utilizó directamente sin purificación adicional. 1H N R d: 7.37-7.27 (m, 1H) , 7.22-7.10 (m, 1H) , 7.10-7.04 (m, 1H) , 7.04-6.92 (m, 1H) , 5.75-5.48 (m, 2H) , 5.45-5.24 (m, 2H) , 5.03 -4.78 (m, 1H), 4.65 (s, 1H) , 4.53-4.38 (m, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.13-4.00 (m, 1H) , 4.00-3.76 (m, 2H) , 2.51-2.32 (m, 2H) , 2.31-2.11 (m, 4H) , 2.11-1.97 (m, 2H) , 1.97-1.83 (m, 1H) , 1.83-1.67 (m, 2H) , 1.67-1.56 (m, 2H) , 1.54 (s, 1H) , 1.37-1.05 (m, 8H), 0.91-0.68 (m, 3H) , 0.67-0.49 (m, 2H) .
Se siguió el procedimiento general para la formación de 15-O-éster de prostaglandina (Procedimiento 4), utilizando el travoprost 9,11-borado (10) (62.4 mg, 0.11 mmol) , 2- (4-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-carboxilato de 4-nitrofenilo (46.5 mg, 0.13 mmol) y DMAP (56.4 mg, 0.46 mmol) en DCM anhidro (1 mL) . El residuo se disolvió en metanol (1 mL) y se agitó durante 16 h. el material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc:Hexano, 70:30%) para proporcionar el éster de bencilideno (13) (59.9 mg, 75% de rendimiento) como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 765 ([M+2Na]+); ? N R (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 7.40-7.26 (m, 3H) , 7.23-7.1 1 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H) , 7.02-6.96 (m, 1H) , 6.86-6.74 (m, 2H) , 5.76-5.45 (m, 3H) , 5.39-5.21 (m, 3H) , 5.00-4.84 (m, 1H) , 4.44-4.30 (m, 2H) , 4.20-4.09 (m, 1H) , 4.09-3.97 (m, 2H) , 3.97-3.79 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.16-3.00 (m, 1H) , 2.47-1.85 (m, 8H), 1.85-1.72 (m, 1H) , 1.72-1.35 (m, 5H) , 1.35-1.08 (m, 6H) .
Se siguió el procedimiento general para desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando (13) (53.4 mg, 0.07 mmol) en ácido acético al 80% (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla cruda se hizo pasar a través de una capa fina de gel de sílice eluyendo con 70% acetato de etilo : hexanos , seguido por 30% de MeOH:CHCl3. El compuesto del título (15) (33.9 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo como un aceite incoloro claro. ESI-MS: m/z 647 ( [M+2Na] +) ; XH NMR (400 Hz, CDC13) d (ppm) : 7.36-7.27 (m, 1H) , 7.19-7.11 (m, 1H) , 7.10-7.04 (m, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) , 5.81-5.47 (m, 3H) , 5.41-5.20 (m, 2H), 4.90 (hept, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.18-3.97 (m, 3H) , 3.95-3.75 (m, 5H) , 2.67 (p, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.36-2.10 (m, 5H) , 2.09-1.83 (m, 4H) , 1.70-1.50 (m, 3H) , 1.50-1.34 (m, 1H) , 1.25 -1.05 (m, 7H) .
Ejemplo 7 (l,3-dihidroxipropan-2-il) succinato de (R) -1- ( (1R,2R,3S , 5R) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (Z) -7-isopropoxi-7- oxohept-2-en-l-il) ciclopentil) -5-fenilpentan-3-ilo (23) Se siguió el procedimiento general para la formación del 15-0-éster de prostaglandina (Procedimiento 4), utilizando (9) (151.0 mg, 3.03 mmol) , 4-nitrofenilo (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) succinato de (163.3 mg, 0.41 mmol) y DMAP (1 17.1 mg, 0.96 mmol) en DCM anhidro (10 mL) . El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se agitó durante 16 h. Se obtuvo el éster de bencilideno (22) . ESI-MS: m/z 717 ( [M+Na]+) .
Se siguió el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando (22) (114.2 mg, 0.16 mmol) en ácido acético al 80% (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, EtOAc, 100%) para proporcionar el compuesto del título (23) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 629 ([M+Na]+).
Ejemplo 8 7-( (1 ,2R,3R,5S) -5-Hidroxi-3- ( (3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil) oxi) -2- ( (R) -3-hidroxi-5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -isopropilo (25) Se utilizó un método similar al descrito por Gu efc al. Org Lett. 2005, 7(18), 3945.
Una mezcla de PdCl2 (8.3 mg, 0.03 mmol) , LiCl (3.5 mg, 0.08 mmol) en MeOH (1 mL) se calentó bajo reflujo hasta que se tornó en una solución clara (aproximadamente 45 min a 1 h) . Luego se retiró el MeOH bajo presión reducida, se agregó acetato de vinilo (2 mL) y la solución se concentró a sequedad. El residuo luego se volvió a disolver en acetato de vinilo (2 mL) y se agregó a una mezcla de ácido 2- (4-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-carboxilico (270.7 mg, 1.14 mmol) en acetato de vinilo (2 mL) . La mezcla se llevó a reflujo durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo oleoso luego se disolvió en hexano (2 mL) . La solución de hexano se concentre y el producto crudo, 2- (4-metoxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-carboxilato de vinilo se utilizó sin purificación adicional. La espectroscopia XH NMR mostró el viniléster deseado junto con algún material de partida en una proporción de 7:3.
Latanoprost (133.3 mg, 0.31 mmol) y Novozyme 432 (82.3 mg) se secaron bajo vacio durante 3 h. Se agregaron THF anhidro (2 mL) y 2- (4-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-carboxílatc de vinilo (253.1 mg, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 64 °C durante 16 h. La reacción se inactivo con cloroformo (2 mL) y se filtró. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el éster de bencilideno que se utilizó sin purificación adicional.
Se debe seguir el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando 2-fenil-1, 3-dioxan-5-carboxilato de ( IR, 2R, 3R, S) -4-hidroxi-2-( (R) -3-hidroxi-5-fenilpentil ) -3- ( (Z) -7-isopropoxi-7-oxohept-2-en-l-il) ciclopentilo en ácido acético al 80%. El material crudo se debe someter a cromatografía (Si02, MeOH:CHCl3, 10%) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 9 3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoato de (1S , 2R, 3R, ) ( (Z) -7- (ethylamino) -7-oxohept-2-en-l-il) -4-hidroxi-3- ( (S,E) -3-hidroxi-5-fenilpent-l-en-l-il) ciclopentilo (26) A una solución de bimatoprost (800 mg, 1.82 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregó TBSC1 (638 mg, 4.23 mmol), trietilamina (802 µ?, 5.76 mmol) y dimetilaminopindina (40 mg) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DC (500 mi) se agregó y la solución se lavó con agua (3 x 200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, petróleo éterracetato de etilo 10:1 hasta 3:1) para proporcionar el producto 11, 15-TBS-protegido deseado como un aceite incoloro (650 mg, 52%); 1ti NMR (400 MHz, DMSO) d 7.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.20-7.08 (m, 3H) , 5.50 (dd, J = 15.4, 5.3 Hz, 1H) , 5.46-5.34 (m, 2H) , 5.34-5.19 (m, 1H) , 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.99-3.88 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 13.9, 8.0 Hz, 1H) , 3.12-2.93 (m, 2H) , 2.59 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 2H) , 2.38-2.18 (m, 2H) , 2.17-2.03 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 19.1 , 7.4 Hz, 5H) , 1.74 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 2H) , 1.48 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 1.37-1.17 (m, 1H) , 0.98 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H) , 0.04 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) , -0.00 (s, 3H) , -0.02 (s, 3H) .
A una solución del producto 11, 15-TBS-protegido (430 mg, 0.67 mmol) y ácido 2-fenil-1 , 3-dioxan-5-carboxilico (180 mg, 0.87 mmol) en DMF (3 mi) se agregaron HATU (509 mg, 1.34mmol) y DMAP (30mg) . El recipiente de reacción se selló y se calentó en un microondas a 140°C durante 20 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, éter de petróleo : acetato de etilo, 3:1) para proporcionar el éster de bencilideno deseado como un aceite incoloro (190 mg, 34.1 %) . XH N R (400 MHz , DMSO) ó 7.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.52-7.35 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 3H) , 5.64 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 5.52 (dd, J = 23.3, 16.8 Hz, 1H) , 5.42-5.28 (m, 2H) , 5.01 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H) , 4.23 (dd, J = 1 1.5, 5.9 Hz, 1H) , 4.06-4.01 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 1 1.4, 3.9 Hz, 2H) , 3.17-3.01 (m, 3H), 2.63 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 2H) , 2.44 (ddd, J = 14.3, 8.2, 5.7 Hz, 1H) , 2.39-2.29 (m, 1H) , 2.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.00-1.88 (m, 2H) , 1.85-1.73 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H) , 1.52 (dt, J = 1 1.8, 6.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.92 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 3H) , 0.05 (s, 3H) , 0.04 (s, 3H) , 0.03 (s, 3?) .
A una solución del producto anterior (180 mg, 0.22 mmol) en THF (0.5 mi) se agregó TBAF (1.0 M in THF, 0.65 mi, 0.65 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (3 x 200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea (silica, DC cMeOH, 50:1 hasta 20:1) para proporcionar un aceite (70 mg) . TLC (petróleo: acetato de etilo, 3:1) y la espectroscopia 1H NMR mostró un material mono TBS-protegido de tal forma que se sometió a una repetición de las condiciones anteriores y se purificó para proporcionar 40 mg de una mezcla del material deseado y el material mono TBS-protegido que se extrajo sin purificación adicional.
Luego se siguió el procedimiento general para la desprotección de bencilideno (Procedimiento 2), utilizando el producto anterior (32.1 mg, 0.05 mmol) en ácido acético al 80% (2 mL) agitado a temperatura ambiente durante 48 h. El material crudo se sometió a cromatografía (Si02, MeOH:CHCl-¾, 10%) para proporcionar el compuesto del título (22.4 mg) como un aceite amarillo pálido. ESI-MS: m/z 563 ( [M+ 2Na]+).
Síntesis de los conjugados de polímero-fármaco Ejemplo 10 Poliuretano de 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)- 1 , 3-dihidroxipropan-2-ilo y ELOI Se siguió el procedimiento general para la polimerización, Método A, utilizando (5) (108.2 mg, 0.23 mmol), etiléster de diisocianato de lisina (ELDI) (68.4 mg, 0.30 mmol) y DBTDL (1 1.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) . El conjugado de polímero-fármaco del título (87.5 mg) se obtuvo como un sólido blanco. (GPC en D F se mostró Mw = 2.583 kDa con polidispersidad (PDI) = 1.25).
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 1.0 mm de diámetro y a una temperatura de fusión de 40°C y @ 5 mL/min utilizando una microextrusora .
Ejemplo 11 Poliuretano de 7- ( (IR, 2R, 32?, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)- l,3-dihidroxipropan-2-ilo y HDI Se siguió el procedimiento general para el método de polimerización B, utilizando (5) (70.2 mg, 0.15 mmol), diisocianato de hexametileno (HDI) (32.9 mg, 0.20 mmol) y DBTDL (12.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título (38.8 mg) se obtuvo como un sólido blanco. (GPC en DMF se mostró Mw = 143 kDa con PDI = 3.12) .
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 0.3 mm de diámetro a una temperatura de fusión de 75 °C y 0 5 mL/min utilizando una microextrusora .
Ejemplo 12 Poliuretano de 7- ( (1J , 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)- 1 , 3-dihidroxipropan-2-ilo y DVDIP Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización A, utilizando (5) (102.1 mg, 0.22 mmol), bis (2-isocianato-3-metilbutanoato) de propan-1, 3-diilo (DVDIP) (95.2 mg, 0.29 mmol) y DBTDL (1 1.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) . El conjugado de polímero-fármaco del título (93.3 mg) se obtuvo como un sólido blanco. (GPC en DMF se mostró Mw = 2.325 kDa con PDI = 1.095).
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 1.0 mm de diámetro a una temperatura de fusión de 40°C y @ 5 mL/min utilizando una microextrusora.
Ejemplo 13 Poliuretano de 7- ( (1I?,2K,3I?,5S) -3,5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) - l,3-dihidroxipropan-2-ilo, ELDI y PEG (1000) Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización C, utilizando (5) (57.5 mg, 0.12 mmol), ELDI (55.9 mg, 0.25 mmol), PEG (1000) (140.5 mg, 0.15 mmol) y DBTDL (12.8 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polimero-fármaco del titulo se obtuvo como un aceite turbio blanco. (GPC en DMF se mostró Mw = 23.5 kDa con PDI = 1.14) Ejemplo 14 Poliuretano de 7- ( (li,2J?, 3i,5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) - l,3-dihidroxipropan-2-ilo, ELDI y PCL (1000) Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización C, utilizando (5) (54.5 mg, 0.12 mmol), ELDI (54.8 mg, 0.24 mmol), PCL (1000) (118.1 mg, 0.12 mmol) y DBTDL (13.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un aceite turbio blanco. (GPC en DMF se mostró Mw = 22.9 kDa con PDI = 1.30) Ejemplo 15 Poli (uretano-éster) de 7- ( (1R,2R, 31?, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -l,3-dihidroxipropan-2-ilo, ELDI y PLGA Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización C, utilizando (5) (54.6 mg, 0.12 mmol), ELDI (62.1 mg, 0.27 mmol), PLGA (50:50) (Mw = 1 175) (138.3 mg, 0.12 mmol) y DBTDL (9.9 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un sólido. (GPC en DMF se mostró Mw = 1 1.9 kDa con PDI = 2.77).
Ejemplo 16 Poliuretano de 7- ( (IR, 2R, 3JR, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -3- hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo y DVDIP Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización A, utilizando (2) (89.8 mg, 0.18 mmol), bis (2-isocianato-3-metilbutanoato) de propan-1 , 3-diilo (70.4 mg, 0.22 mmol) y DBTDL (12.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) . El conjugado de polímero-fármaco del título (51.7 mg) se obtuvo como un sólido blanco. (GPC en DMF se mostró Mw = 6.093 kDa con PDI = 1.34).
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 1.0 mm de diámetro a una temperatura de fusión de 40 °C y @ 5 mL/min utilizando una microextrusora .
Ejemplo 17 Poliuretano de 7- ( (1- , 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -3- hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo y DVDIP Se siguió el procedimiento general para el método de polimerización A, utilizando (2) (44% mol), bis (2-isocianato-3-metilbutanoato) de propan-1, 3-diilo (56% mol) y DBTDL (catalítico) en THF anhidro (1 mL) . El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 18 Poliuretano de 7- ( {IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)-3- hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo y DVDIP Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando (2) (47% mol), bis (2-isocianato-3-metilbutanoato) de propan-1, 3-diilo (53% mol) y DBTDL (catalítico ) en THF anhidro (1 mL) . El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 19 Poliuretano de 7- ( (1JR,2J?,3. ,5S) -3,5-dihidroxi-2- ( (j ,E) -3- hidroxi-4- (3- (trifl orome il) fenoxi)but-l-en-l- ±1) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -3-hidroxi-2- (hidrox metil) -2-metilpropilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para Método de polimerización B, utilizando (24) (38.7 mg, 0.069 mmol) , ELDI (18.6 mg, 0.082 mmol) y DBTDL (9.3 mg, 0.015 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como una espuma color crema (28.3 mg) .
Ejemplo 20 Poliuretano de 4- ( ( (Z) -7- ( (11¾,2??, 3R,5S) -3 ,5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5- enoil) oxi)benzoato de 1 , 3-dihidroxipropan-2-ilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando (6) (111.3 mg, 0.19 mmol), ELDI (56.6 mg, 0.25 mmol) y DBTDL (11.4 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título (128.2 mg) se obtuvo como un sólido blanco. (GPC en DMF se mostró M = 31.8 kDa con PDI = 4.35).
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 0.6 mm de diámetro a una temperatura de fusión de 85 °C y @ 5 mL/min utilizando una microextrusora . GPC en DMF se mostró Mw = 34.4 kDa con PDI = 2.96.
Ejemplo 21 Poliuretano de 7- ( (1R,2R,3R,5S) -3,5-dihidroxi-2- ( (R) -3- ( (3-h±drox±-2- (hidrox metil)propanoil) oxi) -5- fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) -isopropilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando (14) (81.1 mg, 0.15 mmol), ELDI (39.4 mg, 0.18 mmol) y DBTDL (1 1.0 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polimero-fármaco del titulo (10 mg) se obtuvo como un semi-sólido incoloro claro .
Ejemplo 22 Poliuretano de 7- ( (1J?,2J ,3R,5S) -3,5-dihidroxi-2- ( (R,E) -3- ( (3-hidroxi-2- (hidroxime il)propanoil) oxi) -4- (3- (trifluorometil) fenoxi)but-l-en-l-il) ciclopentil) hept-5- enoato de (Z) -isopropilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para polimerización, Método B, utilizando (15) (34.7 mg, 0.06 mmol), ELDI (15.0 mg, 0.07 mmol) y DBTDL (1 1.4 mg, 0.02 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título (36.5 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
(GPC en D F se mostró Mw = 19.9 kDa con PDI = 2.50).
El polímero luego se extruyó por fusión en barras de 0.3 mm de diámetro a una temperatura de fusión de 75°C y @ 5 mL/min utilizando una microextrusora .
Ejemplo 23 Poliuretano de 3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoato de (1S , 2R, 3R, 4R) -2- ( (Z) -7- (etilamino) -7-oxohept-2-en-l-il) -4- hidroxi-3- ( (S,E) -3-hidroxi-5-fenilpent-l-en-l- il) ciclopentilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando 3-hidroxi-2- (hidroximetil) propanoate de ( 1S, 2R, 3R, 4R) -2- ( ( Z ) -7- ( etilamino) -7-oxohept-2-en-l-il) -4-hidroxi-3- ( (S, E) -3-hidroxi-5-fenilpent-l-en-l-il) ciclopentilo (26) (22.4 mg, 0.043 mmol), ELDI (13.6 mg, 0.060 mmol) y DBTDL (11.0 mg, 0.017 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un sólido blanco (30.1 mg) .
Ejemplo 24 Poliuretano de 7- ( (l-R,2i ,3J ,5S) -3,5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)-3- hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando (2) (16.2 mg, 0.033 mmol), ELDI (15.6 mg, 0.07 mmol) y DBTDL (10.4 mg, 0.016 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título (18.4 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 25 Poliuretano de (l,3-dihidroxipropan-2-il) succinato de (R) - l-( (1J¾,2. ,3S,5J¾) -3,5-dihidroxi-2-( (Z) -7-isopropoxi-7- oxohept-2-en-l-il) ciclopentil) -5-fenilpentan-3-ilo y ELDI Se siguió el procedimiento general para el Método de polimerización B, utilizando (23) (236.9 mg, 0.39 mmol), ELDI (103.2 mg, 0.456 mmol) y DBTDL (10.4 mg, 0.016 mmol) en THF anhidro (1 mL) a 45°C. El conjugado de polímero-fármaco del título se obtuvo como un sólido color crema (81 mg) .
En la Tabla 2 se resumen los conjugados de polímero-fármaco anteriores.
Tabla 2: Ejemplos de conjugados de polímero-fármacos de prostaglandina: Sistema para suministro de fármacos También se prepararon sistemas para suministro de fármacos que comprenden un conjugado de polímero-fármaco de la invención combinado con un polímero hidrofílico.
Ejemplo 26 Poliuretano de 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)- 1 , 3-dihidroxipropan-2-ilo y ELDI combinado con PEG (3000) Siguiendo el método de polimerización D, el poliuretano de 7- ( (IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2- ( (R) -3-hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)-l,3-dihidroxipropan-2-ilo y ELDI (Ejemplo 10) (52.3 mg) y PEG (3000) (55.5 mg) se disolvieron en DCM anhidro (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el material mezclado como un semi-sólido blanquecino.
Ejemplo 27 Poliuretano de 7- ( (1R,2R,3R,5S) -3 , 5-dihidroxi-2- ( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z) - l,3-dihidroxipropan-2-ilo y DVDIP combinado con PEG (3000) Siguiendo el método de polimerización D, el poliuretano de 7- ( (lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-( (R) -3- hidroxi-5-fenilpentil) ciclopentil) hept-5-enoato de (Z)-l,3-dihidroxipropan-2-ilo y DVDIP (Ejemplo 12) (63.9 mg) y PEG (3000) (64.2 mg) se disolvieron en DCM anhidro (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró in vacuo para proporcionar el material combinado como un semi-sólido blanquecino.
En la Tabla 3 se resumen los sistemas para suministro de fármacos anteriores.
Tabla 3: Ejemplos de sistema para suministro de fármacos: Método general para la extrusión por fusión Los conjugados de polímero-fármaco se pueden formar en una fibra con forma de barra o un implante mediante un método simple de extrusión por fusión. El conjugado polímero-fármaco se fuerza bajo presión y a temperaturas elevadas a través de un troquel para proporcionar una alimentación continua de material con forma de barra con un diámetro externo fijo. El material con forma de barra luego se puede cortar con un cuchillo caliente en longitudes predeterminadas para proporcionar el producto final.
Se utilizó una extrusora con base de émbolo básico para proporcionar el producto final. En primer lugar, se cargó un cilindro con el material que será extruido. En un extremo del cilindro se encuentra un troquel con un solo orificio de forma cilindrica (que varia en diámetro de 0.3 hasta 2.0 mm) a partir del cual se extruye el material. En el otro extremo del cilindro se encuentra un émbolo que fuerza el contenido del cilindro a través de troquel a una velocidad constante. El cilindro y el troquel se calientan, hasta 300°C si es necesario, aunque más usualmente a 40 hasta 120°C, para asegurar que el material dentro del cilindro se extruya o se cierre a su punto de fusión.
El exudado proveniente del troquel se enfria con aire antes de la manipulación y se puede secar en un horno al vacio si se considera necesario.
Una serie de polímeros se extruyeron por fusión en barras de varios diámetros. La temperatura de fusión varió de 40 hasta 120°C y la extrusión se condujo a 5 ml/min utilizando una microextrusora .
Tabla 4: Tabla de fibras con forma de barra e implantes producidos (conducido @ 5 ml/min utilizando una microextrusora) con diversos conjugados de polímero-fármaco Método para liberación del fármaco Siguiendo los lineamientos de liberación in vitro recomendados por la Organización Internacional de Estandarización, las muestras con forma de barra se prepararon mediante extrusión por fusión, se suspendieron en canastillas de alambre que se sumergieron en tampón de fosfato isotónico (IPB) , se ajustaron a pH 7.4 utilizando ácido ortofosfórico y conteniendo 0.01% de azida de sodio como un conservador, y se incubaron a 37 °C con agitación continua. Se retiraron alícuotas de la solución receptora para análisis a puntos de tiempo predeterminados hasta que ya no aumentó la liberación del fármaco proveniente del polímero .
La cantidad del fármaco de prostaglandina liberado de las barras en los diversos puntos de tiempo se cuantificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con un detector de absorbancia UV y una separación de analitos se realizó sobre una columna C18 ya sea isocráticamente o con un sistema de gradiente utilizando una fase móvil desgasificada.
Utilizando el método anterior, se determinó la velocidad de liberación del fármaco de prostaglandina latanoprost a partir de diversos conjugados de polímero-fármaco. En la siguiente Tabla 5 se muestran los resultados. a 5: Velocidad de liberación del ácido libre de latanoprost a partir de conjugados de latanoprost- polímero La velocidad de liberación a partir de los conjugados de polímero-fármaco se midió durante 60 días y la liberación del fármaco de orden cero se exhibió durante el tiempo total (véase la figura 1) . El perfil de liberación de orden cero indica que se liberó una cantidad constante del fármaco de prostaglandina por periodo de tiempo, proporcionando una dosis más constante del fármaco hacia el sitio de suministro.
Se anticipa que los otros conjugados de polímero-fármaco de la invención se comportarán de manera similar, exhibiendo una liberación de orden cero del fármaco de prostaglandina durante el tiempo, típicamente al menos 60 días.
Producción de un implante ocular El conjugado de polímero-fármaco o el material que contiene el conjugado de polímero-fármaco se puede formar en un dispositivo configurado adecuadamente para facilitar el suministro al ojo. Uno de estos dispositivos es un implante con forma de barra capaz de ser alojado dentro de la abertura de una aguja de calibre 20 a 23. El diámetro externo del implante podría ser de aproximadamente 0.4 mm. La longitud del implante se puede seleccionar para suministrar la dosis requerida del fármaco de prostaglandina, el tamaño típico de un implante es 0.3 mm de diámetro x 1 hasta 2 mm de longitud. El implante se puede administrar subconjuntivamente al ojo afectado donde podría absorber la humedad del tejido circundante para activar la liberación del fármaco de prostaglandina y la erosión del polímero.
Un método que se podría utilizar para producir el implante con forma de barra podría implicar extrusión por fusión, donde el conjugado de polímero-fármaco o el material que contiene el conjugado de polímero-fármaco se fuerza bajo presión y a temperaturas elevadas a través de un troquel para proporcionar una alimentación continua del material con forma de barra con un diámetro externo de aproximadamente 0.4 mm. El material con forma de barra luego se puede cortar con un cuchillo caliente a intervalos predefinidos para proporcionar el implante final.
En un ejemplo, para producir el implante se utiliza una estructura con base de émbolo básico. En primer lugar, se carga un cilindro con el material que será extruido. En un extremo del cilindro es encuentra un troquel con un solo orificio de forma cilindrica de aproximadamente 0.4 mm de diámetro a partir del cual se extruye el material. En el otrc extremo del cilindro se encuentra un émbolo que fuerza el contenido del cilindro a través del troquel a una velocidad constante. El cilindro y el troquel se calientan para asegurar que el material dentro del cilindro y extruido estén en o cerca de su punto de fusión (típicamente mayor de 70°C) .
En otro ejemplo, se utiliza una extrusora de tornillo único para producir el implante. El material que será extruido ingresa a través de una garganta de alimentación (una abertura cerca de la parte posterior del cilindro) y entra en contacto con el tornillo. El tornillo giratorio (normalmente que gira hasta a 120 rpm) fuerza el material hacia delante en el cilindro que se calienta a la temperatura de fusión deseada del plástico fundido (típicamente mayor de 70°C). Típicamente, las zonas de calentamiento aumentan gradualmente la temperatura del cilindro desde la parte trasera (donde ingresa el plástico) hacia la parte frontal (donde se ubica el troquel) . Esto permite que el material se funda gradualmente y se empuje a través del cilindro y disminuye el riesgo de sobrecalentamiento, lo que puede provocar degradación en el polímero. La alta presión y fricción del material dentro del cilindro también proporciona calor al proceso. También la extrusora se puede hacer funcionar en un modo de velocidad de flujo constante con la presión que varía para mantener el flujo del material o el modo de presión constante con la velocidad de giro del tornillo que varía para mantener una presión constante. Después de pasar a través del cilindro, el material fundido ingresa al troquel, el cual proporciona su perfil al producto final.
El exudado proveniente del troquel de cualquiera de estos dos métodos se enfría y se alcanza usualmente al empujar el exudado a través de un baño de agua o una cortina de aire enfriadora.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención descrita en la presente es susceptible de variaciones y modificaciones distintas a aquellas descritas específicamente. Se debe entender que la invención incluye todas las variaciones y modificaciones que queden dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
A todo lo largo de esta especificación y las reivindicaciones más adelante, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero establecido o paso o grupo de números enteros o pasos aunque no la exclusión de ningún otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos .
La referencia en esta especificación a cualquier publicación anterior (o información derivada de la misma) , o para cualquier materia que se conozca, no se tomará, y no se debe tomar como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que la publicación anterior (o información derivada de la misma) o materia conocida forme parte del conocimiento general común en el campo de esfuerzo con la cual se relaciona esta especificación.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un conjugado de polímero-fármaco que comprende una estructura polimérica y un fármaco de prostaglandina conjugado con la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
2. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una estructura polimérica y una clase PGF2a de prostaglandina, o prostaglandina sustituida conjugada con la estructura polimérica vía un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
3. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque eü grupo enlazante éster liga el fármaco de prostaglandina en una posición seleccionada de la posición 1, 9, 11 y 15.
4. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado de polímero-fármaco comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XX) : en donde: Rx es un alifático de cadena recta de seis átomos de carbono que comprende opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo (=0) e hidroxi; representa un enlace doble o simple; T y U se seleccionan del grupo que consiste de donde T y U conjuntamente forman oxo (=0) , donde T y U cada uno son halo, y donde T es R15 y U es hidrógeno; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; y uno de R1, R9, R11 y R15 está enlazado a la estructura polimérica y en donde: R9, R11 y R15 cuando están enlazados a la estructura polimérica son el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato y R1 cuando está enlazado a la estructura polimérica forma el residuo ácido de un grupo enlazante éster o andhidrido; y R1 cuando no está enlazado a la estructura se selecciona del grupo que consiste de - OH, -0(Ci_8 alquilo), y -NRaRb donde Ra y R cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci-6 alquilo ; R9 y R11 cuando no está enlazado a la estructura polimérica son ambos hidroxi o uno es hidroxi y uno es oxo y donde uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro es hidroxi u oxo; y cuando R15 no está enlazado a la estructura, entonces T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U son cada uno flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
5. Un conjugado de polimero-fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el conjugado de polímero-fármaco comprende una pluralidad de fármacos de prostaglandinas de la fórmula (XXi) : donde : " representa un enlace doble o simple; T y U se seleccionan del grupo que consiste de donde T y U conjuntamente forman oxo (=0) , donde T y ü cada uno son halo, y donde T es R15 y U es hidrógeno; Ry es un sustituyente opcional seleccionado del grupo que consiste de oxo e hidroxi; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; y uno de R1, R9, R11 y R15 está enlazado a la estructura polimérica y en donde: R9, R11 y R15 cuando están enlazados a la estructura polimérica son el residuo alcohólico de un grupo enlazante éster o carbonato y R1 cuando están enlazados a la estructura polimérica forma el residuo ácido de un grupo enlazante éster o andhídrido; y R1 cuando no está enlazado a la estructura se selecciona del grupo que consiste de -OH, -0(Ci_6 alquilo), y -NRaRb donde Ra y Rb cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y Ci_6 alquilo; R9 y R11 cuando no están enlazado a la estructura polimérica son ambos hidroxi o uno es hidroxi y uno es oxo y donde uno de R9 y R11 está enlazado a la estructura, el otro es hidroxi u oxo; y cuando R15 no está enlazado a la estructura entonces T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U cada uno son flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
6. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el conjugado de polímero-fármaco comprende como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (I): donde: A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unido a la -J1-R(ZD) -J2-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada una formado a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía porciones bioerosionables ; J1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de oxígeno, C(O), y NRa donde Ra es hidrógeno o Ci a C6 alquilo; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (xx) ; y D y Z conjuntamente forman un grupo enlazante éster, anhídrido o carbonato.
7. Un conjugado de polímero- fármaco de conformidad con la reivindicación 6, en donde: (a) el grupo D es un fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) , en donde R1 es el residuo ácido y el residuo ácido de un grupo enlazante éster o anhídrido y Z es de una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (i) (R) -0- (D) ; (ii) (R) -Q-Ar-0- (D) ; (iü) (R) -Q-Ci-i2alquilen-0- (D) ; (iv) (R) -Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen-0- (D) ; (v) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-0 (D) ; (vi) (R) -Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-Q-Ci -Ci2alquilen- (vii) (R) -0C (0) - (D) ; ( iii) (R) -Q-Ar-OC(O)- (D) ; y (ix) (R) -Q-Q-Ci-C12alquilen-OC (0) - (D) . (b) el grupo D es el fármaco de prostaglandina de la fórmula (XX) en donde uno de R9, R11 y R15 es el residuo hidroxi (-0-) o un grupo enlazante éster o carbonato y Z es de la fórmula seleccionada del grupo que consiste: (i) (R) -C(0) (D) (ii) (R) -0C(0)- (D) (ii) (R) -Q-Ar-C(O)- (D) (iii) (R) -Q-Ci-i2alquilen-C(0) - (D) (iv) (R) Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen-C (0) - (D) ; (v) (R) Q-Ar-Q-Ci-C12alquilen-OC (0- (D) ; (vi) (R) Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-C (0) (D); y (vii) (R) Q-Ci-Ci2alquilen-Q-Ar-Q-Ci-Ci2alquilen-C (0) (D) en donde: (R) indica el final del grupo enlazante unido al grupo R y (D) indica el final del grupo enlazante unido al fármaco de prostaglandina D; Ar es un hidrocarburo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente; y Q se selecciona del grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -0-C(0)-, -C(0)-0-, -C(0)0C(0)-, -C(0)NRaC(0) -, -0C(0)NRa-, -NRaC(0)0-, -NRa-, -NRaC (O) NRa-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -S-, -0-C(S)-, -C(S)-0-, -S-C(0)-, -C(0)-S-, -NRaC(S)-, y -C(S)NRa-, donde Ra es hidrógeno o Ci a C<-alquilo.
8. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidd con la reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco de prostaglandina (D) es de la fórmula: en donde R1, R9, R11, T, U y Y, son como se definen en la presente.
9. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el fármaco de prostaglandina (D) se selecciona del grupo que consiste de: en donde: ??????· representa el punto de unión del fármaco de prostaglandina con el grupo enlazante Z; representa un enlace doble o sencillo; Y es C4 a Cío hidrocarbilo sustituido opcionalmente o C4 a Cío hidrocarbiloxi sustituido opcionalmente; en las fórmulas (XXiii), (XXv) y (XXvi) R1 es hidroxi, Ci a C6 alcoxi o Ci a C6 alquilamino (de preferencia, isopropoxi o etilamino) ; en las fórmulas (XXiii) y (XXiv) R9 y R11 son hidroxi o uno de R9 y R11 es oxo y el otro es hidroxi; en la fórmula (XXv) R11 es hidroxi u oxo y X es 0 o hidroxi ; en la fórmula (XXvi), R9 es hidroxi u oxo, y en las fórmulas (XXiv) y (XXvi) T es hidroxi y U es hidrógeno, o T y U son ambos flúor, o T y U conjuntamente forman oxo.
10. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la estructura polimérica es un poliuretano, poliéster, poliéter, o una combinación de los mismos, o un copolimero de los mismos .
11. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende como parte de su estructura polimérica una porción de la fórmula general (Ic) : A-O-R- O-B I z D (lc) donde: A y B, que pueden ser iguales o diferentes, representan el resto de la estructura polimérica y están (i) unidos a la porción -O-R(ZD) -0-, como se muestra en la fórmula (I) vía una porción bioerosionable, y (ii) cada uno se forma a partir de unidades monoméricas que están acopladas vía porciones bioerosionables; R es un hidrocarburo sustituido opcionalmente; Z es un grupo enlazante; y D es un fármaco liberable seleccionado de un fármaco de prostaglandina de las fórmulas generales (II) y (III) : donde representa un enlace doble enlace simple, -«^«vww representa donde el fármaco de prostaglandina se une al grupo enlazante Z, R1 se selecciona de -OH, -Ci-C6alcoxi, y Ci-6alquilamino, X es 0 u OH, y Y se selecciona de -(CH2)3CH3, -OC6H (meta-CF3) , (CH2)5CH3, -OC6H5 y -CH2C6H5.
12. Un conjugado de fármaco biodegradable de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque RJ se selecciona de hidroxi, iso-propiloxi y etilamino.
13. Un conjugado de polimero-fármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el conjugado de polímero-fármaco es un polímero de un monómero de la fórmula: en donde R, Z y D son como se definieron anteriormente .
14. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el polímero es un polímero de poliuretano formado con un poliisocianato y opcionalmente uno o más monómeros que comprenden una pluralidad de grupos que contienen hidrógeno activo seleccionados de hidroxiamina y acido carboxílico.
15. Un conjugado de polímero-fármaco caracterizado porque se obtiene al polimerizar un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula : con al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros poliácidos, ácidos policarboxílicos, ésteres de ácido policarboxílico, anhídridos policarboxílicos, poliisocianatos, poliaminas, ésteres cíclicos y carbonatos cíclicos.
16. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el conjugado de fármaco-monómero es de la fórmula: en donde T y U cada uno son flúor, o T y U conjuntamente forman oxo, o T es hidroxi y U es hidrógeno; y Z, Y y R son como se definen en la presente.
17. Un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el conjugado de fármaco-monómero es de la fórmula: en donde R1 es OH, Ci a Cealcoxi o Ci a C6alquilamino; y Z, R e Y son como se definen en la presente.
18. Un conjugado de fármaco-monómero de la fórmula : D (Va) caracterizado porque R, Z y D son como se definen de conformidad con la reivindicación 6.
19. un método para preparar un conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende polimerizar un fármaco- monómero de la fórmula: D (Va) con al menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de: haluros poliácidos, ácidos policarboxilicos, ésteres de ácido policarboxílico, anhídridos policarboxilicos, poliisocianatos, poliaminas, ésteres cíclicos y carbonatos cíclicos.
20. Un método para el tratamiento de glaucoma en un sujeto que padece de glaucoma en uno o ambos ojos, el método caracterizado porque comprende administrar a un ojo afligido con glaucoma del conjugado de polímero-fármaco de conformidad con la reivindicación 1.
MX2013011894A 2011-04-12 2012-04-12 Analogos de prostaglandina conjugados con polimeros. MX2013011894A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161474598P 2011-04-12 2011-04-12
PCT/AU2012/000376 WO2012139164A1 (en) 2011-04-12 2012-04-12 Polymer conjugated prostaglandin analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013011894A true MX2013011894A (es) 2014-02-27

Family

ID=47008708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013011894A MX2013011894A (es) 2011-04-12 2012-04-12 Analogos de prostaglandina conjugados con polimeros.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20140120058A1 (es)
EP (1) EP2696899A4 (es)
JP (1) JP2014510762A (es)
KR (1) KR20140029440A (es)
CN (1) CN103813809A (es)
AU (1) AU2012243434A1 (es)
BR (1) BR112013026467A2 (es)
CA (1) CA2832886A1 (es)
CL (1) CL2013002934A1 (es)
IL (1) IL228855A0 (es)
MX (1) MX2013011894A (es)
SG (1) SG194175A1 (es)
WO (1) WO2012139164A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2863921B1 (en) * 2012-06-26 2018-04-18 Polyactiva Pty Ltd Polymer-nsaid conjugate
EP2928501B1 (en) * 2012-12-07 2020-05-06 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prostanoid prodrugs
US10113033B2 (en) 2013-03-08 2018-10-30 Polyactiva Pty Ltd Polymer conjugate for delivery of a bioactive agent
CN105358146B (zh) * 2013-03-08 2019-11-29 波利艾克蒂瓦有限公司 用于递送生物活性剂的聚合物缀合物
CN105407883A (zh) 2013-04-30 2016-03-16 联合治疗学有限公司 控释药物制剂
US10047047B2 (en) 2015-03-31 2018-08-14 Nicox S.A. Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid
US20170028078A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 Layerbio, Inc. Sustained-release drug formulations for glaucoma
WO2018017899A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Emory University Formulations for the suprachoroidal space of an eye and methods
IL269321B (en) * 2017-03-14 2022-07-01 Polyactiva Pty Ltd Drug-polymer conjugation that includes a prostaglandin analog conjugated to a polytriazole polymer
US11696955B2 (en) 2017-03-14 2023-07-11 Polyactiva Pty Ltd Drug-polymer conjugate
US11207417B2 (en) 2017-03-14 2021-12-28 Polyactiva Pty Ltd Drug-polymer conjugate
EP3810082A1 (en) * 2018-06-19 2021-04-28 Cella Therapeutics, LLC Sustained-release drug delivery systems comprising an intraocular pressure lowering agent, a cnp compound, an npr-b compound, a tie-2 agonist, or neurotrophic agent for use for treating glaucoma or ocular hypertension
CA3176134A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
US5208256A (en) * 1990-05-22 1993-05-04 R-Tech Ueno, Ltd. Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ocular administration
WO1998044952A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Monsanto Company pH-SELECTIVE DELIVERY SYSTEM USING CROSS-LINKED POLYMERIC RESINS AS VEHICLES
WO2010040187A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 The Bionic Ear Institute Polymer-bioactive agent conjugates
US20100104654A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012139164A1 (en) 2012-10-18
KR20140029440A (ko) 2014-03-10
CA2832886A1 (en) 2012-10-18
BR112013026467A2 (pt) 2016-12-20
EP2696899A1 (en) 2014-02-19
CL2013002934A1 (es) 2015-01-16
EP2696899A4 (en) 2014-10-08
AU2012243434A1 (en) 2013-11-28
US20140120058A1 (en) 2014-05-01
JP2014510762A (ja) 2014-05-01
CN103813809A (zh) 2014-05-21
IL228855A0 (en) 2013-12-31
SG194175A1 (en) 2013-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013011894A (es) Analogos de prostaglandina conjugados con polimeros.
EP2355853B1 (en) Biodegradable polymer - bioactive moiety conjugates
US8535655B2 (en) Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
CA2902372A1 (en) Polymer conjugate for delivery of a bioactive agent
CA2876728C (en) Polymer-nsaid conjugate
AU2012258480B2 (en) Biodegradable polymer - bioactive moiety conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal