CN103813809A

CN103813809A - 聚合物缀合的前列腺素类似物

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Publication number: CN103813809A
Application number: CN201280028914.8A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·沙恩·奥谢; 弗洛里安·汉斯·马克西米利安·格拉契; 拉塞尔·约翰·泰特; 安德鲁·克雷格·多诺霍; 吴敏仪; 阿沙·玛丽娜·德索萨
Original assignee: Polyactiva Pty Ltd
Current assignee: Polyactiva Pty Ltd
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2014-05-21
Also published as: CL2013002934A1; EP2696899A4; BR112013026467A2; WO2012139164A1; KR20140029440A; JP2014510762A; AU2012243434A1; EP2696899A1; MX2013011894A; IL228855A0; US20140120058A1; CA2832886A1; SG194175A1

Abstract

本发明总体而言涉及聚合物-药物缀合物。特别而言，本发明涉及：聚合物-药物缀合物，其中所述缀合的药物选自前列腺素和取代前列腺素；将此类前列腺素药物递送至受试者的方法；包含所述聚合物-药物缀合物的持续药物递送系统；制备所述聚合物-药物缀合物的方法；以及包含所述聚合物-药物缀合物的植入物。所述聚合物-药物缀合物可用于递送用于治疗青光眼的前列腺素和取代前列腺素。

Description

聚合物缀合的前列腺素类似物

技术领域

本发明总体而言涉及聚合物-药物缀合物（conjugate）。特别而言，本发明涉及：聚合物-药物缀合物，其中所述缀合的药物选自前列腺素和取代前列腺素；将此类药物递送至受试者的方法；包含所述聚合物-药物缀合物的持续药物递送系统；制备所述聚合物-药物缀合物的方法；以及包含所述聚合物-药物缀合物的植入物。

背景技术

定向且受控的药物递送目前是人们非常感兴趣的领域。对于许多不同病症的治疗而言，将药物以位点特异性的方式递送至受试者是高度期望的特征。将包含药物的装置植入受试者（人或动物）体内可以合乎期望地改善药物的效力和安全性。受试者体内特定的位点可能需要精细（sophisticated）的递送装置，以克服有效药物递送的障碍。例如，有些位点对于装置的给予其容量是有限的（例如眼部），并需要具有高剂量负载的装置，以确保将装置体积保持在最小限度。尽管体积受到限制，然而期望能够长时间将药物以受控方式连续递送至所述位点。此外，在理想情况下，此类装置应具有在置入植入物后确保受试者不感觉到任何不适的材料性质。

将药物递送至受试者的一种模式包括使用聚合物来将所述药物运送至/保留在特定位置。

此类聚合物/药物递送系统的实例使用聚合物和药物的掺和物（admixture），其中，所述药物混合于聚合物基质内部。然而，此类单纯的掺和物通常导致对于药物释放的控制拙劣，在给药之后立即出现公知的“突释效应”（burst effect），并且掺和物的物理性质随着药物的释放发生显著改变（Sjoquist，B.；Basu，S.；Byding，P.；Bergh，K.；Stjernschantz，J.Drug Metab.Dispos.1998，26，745.）。另外，此类掺和物具有有限的剂量负载能力，导致产生无法向受试者体内的某些位点进行方便给药的大装置。

聚合物/药物递送系统的进一步的实例基于药物与其它单体（或所述药物本身）的聚合，从而作为聚合物主链的一部分引入所述药物。此类系统由Uhlrich在US6,613,807、WO2008/128193、WO94/04593和US7,122,615中描述。然而，由于药物释放经由非活性中间体进行，因此此类“聚合化”的药物也通常导致所述药物释放效率低下。此类中间体可使得注册审批复杂化，可能需要对所述中间体的安全性作出证明。此外，所产生的聚合物材料通常具有相当受限的物理性质。

聚合物/药物递送系统的又一实例利用与聚合物共价结合的药物，从而形成所谓的聚合物-药物缀合物。此类聚合物-药物缀合物的实例已经在Nature Reviews：Drug Discovery2003：2，347-360中进行综述。此类聚合物-药物缀合物通常由药物共价连结至预先形成的聚合物主链而形成。然而，此类共价结合体系的合成可能产生问题。特别而言，空间约束（constraint）和热力学约束能影响可共价连结的药物的量，并且还影响药物沿聚合物主链的分布，转而会降低对药物释放的控制。此外，对于对所产生的聚合物-药物缀合物材料的物理性质进行改进，使其能在给药后有助于产生舒适感这一点而言，改进范围是有限的。

取代前列腺素被用于治疗青光眼（glaucoma）。目前将其配制为滴眼剂，若将所述滴眼剂认真地给予患病的眼部，将会降低眼内压，转而减缓疾病的发展。不幸的是，由于青光眼是无症状性疾病（asymptomaticdisease），因此许多患者并未认真使用滴眼液，耽误了治疗。由Friedman等的近期研究（Friedman D.S.，Quigley H.A.，Gelb L.，Tan J.，MargolisJ.，Shah S.N.，Kim E.E.，Zimmerman T.，Hahn S.R.IOVS2007:48，5052-5057）显示，对青光眼治疗方案的遵循情况并不乐观，在12个月时仅有59%的患者拥有眼部降压剂，并且仅有10%的患者连续使用此类药物。因此，青光眼治疗中的患者依从性存在问题。

因此，存在开发新型聚合物/药物递送系统的机会，所述递送系统克服或改善与现有系统和/或其制造方法相关的一个或多个劣势或缺点，或至少为此类系统及其制造方法提供有用的替代物。

发明内容

一方面，本发明提供一种聚合物-药物缀合物，该聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。

根据本发明的一方面，前列腺素或取代前列腺素在选自所述前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位和15位的位置处进行连接。在本发明实施方式中，前列腺素或取代前列腺素在选自所述前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位和15位的位置处经由酯连接基团进行连接。

在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物包含式（XX）的前列腺素药物：

其中：

R^x为6个碳原子的直链脂肪族基团（aliphatic），任选地包含一个或两个选自于由氧代（=O）和羟基所组成的组中的取代基；

表示双键或单键；

T和U选自于由如下情况所组成的组：T和U共同形成氧代（=O）；T和U分别为卤素；以及T为R¹⁵且U为氢；

Y为任选取代的C₄-C₁₀烃基或任选取代的C₄-C₁₀烃氧基；并且

R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一与聚合物主链相连接，并且其中：

当R⁹、R¹¹和R¹⁵连接至所述聚合物主链时，R⁹、R¹¹和R¹⁵为酯或碳酸酯连接基团的醇残基；当R¹连接至所述聚合物主链时，R¹形成酯或酸酐连接基团的酸残基；并且

当R¹未连接至所述主链时，R¹选自于由–OH、–O(C₁-C₆烷基)、以及-NR^aR^b所组成的组，其中R^a和R^b分别独立地选自于由H和C₁-C₆烷基所组成的组；

当R⁹和R¹¹未连接至所述聚合物主链时，R⁹和R¹¹均为羟基、或者其一为羟基且另一个为氧代；当R⁹和R¹¹之一连接至所述主链时，另一个为羟基或氧代；并且

当R¹⁵未连接至所述主链时，T为羟基且U为氢，或者T和U分别为氟，或者T和U共同形成氧代。

在一种形式中，所述聚合物-药物缀合物包括多种式（XXi）的前列腺素药物：

一方面，本发明提供聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（I）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解（bioerodible）的部分连结至式（I）中示出的-J¹-R(ZD)-J²-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

J¹和J²独立地选自于由氧、C(O)和NR^a所组成的组，其中，R^a为氢或C₁-C₆烷基；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

在一些实施方式中，本发明所述的聚合物-药物缀合物包含缀合的药物，所述药物选自通式（XX）和（XXi）的前列腺素药物。此类药物可用于治疗高血压、青光眼、特发性震颤（essential tremor）、快速性心律失常（tachyarrythmias）以及治疗心绞痛和预防偏头痛和头痛。所述药物被认为对治疗青光眼和高血压特别有效。

在本发明所述的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，所述聚合物主链为聚氨酯、聚酯、聚醚、或上述聚合物的组合、或上述聚合物的共聚物。在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物可为生物可蚀解的。

在一个形式中，本发明提供聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（I）中示出的–O-R(ZD)–O-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；并且

D为可释放的药物，所述可释放的药物选自通式（II）和（III）的前列腺素药物：

其中，表示双键或单键，

表示所述前列腺素药物连结至连接基团Z的位置，R¹选自-OH、-C_1-6烷氧基以及-C_1-6烷基氨基，X为O或OH，并且Y选自-(CH₂)₃CH₃、-OC₆H₄(间-CF₃)、-(CH₂)₅CH₃、-OC₆H₅以及-CH₂C₆H₅。

本发明的聚合物-药物缀合物可任选地包含亲水基团。所述亲水基团可作为聚合物主链结构的一部分引入。所述亲水基团可由单体提供或源自单体，所述单体包含至少一个活性氢（active-hydrogen）基团。

在一些实施方式中，含有活性氢基团的单体可选自于由下列物质所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)（PLGA）、聚(1,5-二氧杂环庚-2-酮)（poly(1,5-dioxepan-2–one)，PDOO）、聚(乙酸甘油酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物、氨基酸低聚物、C₂-C₄二醇、氨基酸、乙醇酸和羟基酸。

本发明所述的聚合物-药物缀合物可有利地以相对高的药物负载进行制备，使得所述聚合物-药物缀合物非常适合于成型为在受试者体内其给药容积有限的位点处（如眼部）使用的植入物。这一属性与所述药物的活性相组合，使得所述聚合物-药物缀合物特别适于眼部植入物和治疗眼部病症、特别是青光眼的用途。

本发明进一步提供了包含本文所述聚合物-药物缀合物的药物递送系统。所述药物递送系统可包含与所述聚合物-药物缀合物相结合的亲水组分。所述亲水组分可通过以下方式提供：（i）所述聚合物-药物缀合物的聚合物主链中的亲水基团；（ii）与所述聚合物-药物缀合物掺和的亲水聚合物；或者（iii）上述方式的组合。

本发明还提供植入物，所述植入物包含本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

本发明还提供眼部植入物，所述眼部植入物包含本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

本发明进一步提供对受试者体内的眼部病症进行治疗的方法，所述方法包含向所述受试者的眼中给予本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。在该情况下，所述聚合物-药物缀合物或药物递送系统通常将会以眼部植入物的形式提供。

本发明还提供制备聚合物-药物缀合物的方法，所述聚合物-药物缀合物包含通式（I）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（I）中示出的-J¹-R(ZD)-J²-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团；

所述方法包含将式（V）的药物-单体缀合物与包含相容的化学官能团的至少一种单体进行聚合的步骤：

其中：

Y¹和Y²分别独立地表示反应性官能团，或者Y¹和Y²共同形成可开环的环状基团的一部分；并且

R、Z和D如上述所定义。

在一些实施方式中，Y¹和Y²各自为羟基。

通式（V）的药物-单体缀合物已被认为是特别通用的（versatile），并可有利地使用本领域中公知的技术与一种或多种其它单体聚合。

与式（V）的药物-单体缀合物聚合以形成本发明的聚合物-单体缀合物的单体将不仅包含与所述药物-单体缀合物发生反应的相容的化学官能团，并且所述反应将必然给予或产生生物可蚀解部分。

通过使式（V）的药物-单体缀合物进行聚合，本发明的方法可有利地用于合成具有高负载的一种或多种药物的聚合物-药物缀合物。

随后，适合于给予至眼部、从而递送治疗剂量的药物的植入物可使用本领域公知的技术由所产生的聚合物-药物缀合物、或含有所述聚合物-药物缀合物的材料形成。

本发明所述的聚合物-药物缀合物可形成制品或装置的一部分或其本身，或可作为预先形成的制品或装置的涂层（coating）而存在。

所述聚合物-药物缀合物提供了向受试者递送药物的有效（effective）且高效（efficient）的手段。

另一方面，本发明提供向受试者递送药物的方法，所述方法包含向所述受试者给予本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

另一方面，本发明提供对在单眼或双眼中患有青光眼的动物受试者体内的青光眼进行治疗的方法，所述方法包含向患青光眼的眼中给予本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

另一方面，本发明提供本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统在制造药物方面的用途，所述药物用于对受试者的至少一只眼中的青光眼进行治疗。

本发明的其它方面请见下文对于本发明的详细说明。

附图说明

本发明优选的实施方式将在本文中参考附图，通过仅为示例性的方式加以说明，所述附图中：

图1为显示由本发明实施方式所述的聚合物-药物缀合物在直至61天的期间内释放的拉坦前列素（latanoprost）的累积量的图。

具体实施方式

本发明所述的聚合物-药物缀合物可用于对受试者体内的疾病进行治疗、治愈（cure）、预防或诊断，或者另外用于增强受试者的身心健康。

因此，可制备本发明所述的聚合物-药物缀合物以适于给予受试者（即，适于体内应用）。

本发明提供向受试者递送药物的方法，所述方法包含向所述受试者给予本发明所述的聚合物-药物缀合物。

所述聚合物-药物缀合物“适于”给予受试者是指将缀合物给予受试者不会导致不可接受的毒性（包括过敏反应和疾病状态）。

术语“受试者”是指动物或人类受试者。“动物”是指灵长类、家畜动物（包括牛、马、绵羊、猪和山羊）、伴侣动物（包括狗、猫、兔和豚鼠）、以及俘获的野生动物（包括常见于动物园环境中的动物）。实验动物如兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠同样在考虑之列，这是因为它们可提供方便的测试系统。通常而言，所述受试者将为人类受试者。

将所述聚合物-药物缀合物“给予”受试者是指，将所述聚合物-药物缀合物转移至所述受试者，从而释放所述药物。只要能释放所述药物，则对于给药的模式并无特别限制。

当将所述聚合物-药物缀合物用于治疗受试者体内的眼部病症时，给药通常为前房内（intracameral）、巩膜上（episcleral）或结膜下（subconjunctival）给药。“眼部病症”是指青光眼、高眼压症或稀毛症（hypotrichosis）。

可将聚合物-药物缀合物以颗粒形式提供，并与药理学上可接受的载体共混以促进给药。“药理学上可接受的”是指所述载体适于独立地给予受试者。换言之，将所述载体给予受试者不会导致不可接受的毒性（包括过敏反应和疾病状态）。术语“载体”（carrier）是指在给药之前含有所述聚合物-药物缀合物的媒介物（vehicle）。

仅供参考的是，本领域技术人员可将“药理学上可接受的”认为是由联邦或州政府的管理机构批准的实体，或列于美国药典（USPharmacopeia）或其它认可的用于动物、特别是用于人的药典。

适合的药理学上可接受的载体在Martin，Renmington'sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，（1990）中有描述，并且包括但不限于可被灭菌的液体、例如水和油，所述油包括石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油和芝麻油等。

所述聚合物-药物缀合物还可形成制品或装置的一部分或其本身，或可作为制品或装置上的涂层进行应用，并植入受试者体内。“植入”是指将所述制品或装置全部或部分地以医学方式引入受试者的体内，或通过医学介入而将其引入受试者的自然腔道（natural orifice），并且在该程序之后将其有目的地保留在该处。将要植入的制品或装置可方便地称为“植入物”。

因此，本发明提供包含本发明所述的聚合物-药物缀合物的植入物。其中，将要给予眼部的所述植入物可方便地称为“眼部植入物”。在该情况下，所述眼部植入物通常以前房内、巩膜上或结膜下的形式给予受试者。

可将本发明所述的聚合物-药物缀合物或植入物以单一剂量或系列剂量进行给药。

本发明所述的聚合物-药物缀合物包含聚合物主链，所述聚合物主链上缀合有通式（XX）的前列腺素药物。

本文所使用的术语“缀合物”是指通过单体或聚合物和药物之间的共价键合形成的式（I）和式（V）所描述的产物。因此，术语“缀合”是指通过单体或聚合物和药物之间的共价键合形成式（I）和式（V）所描述的产物的状态。

一方面，本发明涉及聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。

“前列腺素”为通常由如下所示的C20前列腺烷酸（prostanoic acid）衍生的药物：

本文中使用的术语“前列腺素”通常是指内源性前列腺素药物。前列腺素的实例为PGF_2α（地诺前列素，dinoprost）。

本文所使用的术语“取代前列腺素”通常是指由C₂₀前列腺烷酸衍生的合成分子，其被设计为结合至前列腺素受体或者干扰前列腺素受体。取代前列腺素可处于治疗活性药物或前药的形式。取代前列腺素的实例为拉坦前列素。本文所述的取代前列腺素也可称为前列腺素类似物。

本文中使用的前列腺素和取代前列腺素（本文中也称为“前列腺素药物”）悬挂缀合至所述聚合物主链。即，缀合的药物并不形成聚合物主链的链的一部分。悬挂构型（pendant configuration）确保有效释放所述药物。此外，通过处于悬挂状态，所述药物可在不导致聚合物主链的链长降低的情况下进行释放。可将所述前列腺素和取代前列腺素以游离酸或前药的形式进行缀合。

通常而言，术语“药物”是指用于治疗用途的物质，所述物质的应用（或一种或多种应用）包括：与受试者生理系统发生化学相互作用或物理-化学相互作用；或者对受试者体内的毒素（toxin）或其它毒物（poison）、或传染性物质发生作用；或与体内的生物物质、如细胞发生作用。

通常而言，“前药”为生物活性物质的衍生物，其中所述衍生物本身可几乎不具有或完全不具有所述生物活性物质本身的活性，但能够在体内或体外转化为生物活性物质或治疗活性药物。

本文所使用的术语“前列腺素药物”通常是连接至聚合物主链的、缀合的前列腺素或取代前列腺素、或二者药学上可接受的盐、或上述物质的前药。本发明使得将所述前列腺素或取代前列腺素、或二者药学上可接受的盐或上述物质的前药递送至指定位点处，从而产生治疗效果。

因此，本文所使用的术语“前列腺素药物”是指缀合至所述聚合物主链的所述前列腺素和取代前列腺素的游离酸形式（包括其药学上可接受的盐）和前药形式。

一方面，本发明涉及聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及PGE、PGD和PGF类的取代前列腺素，所述取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。PGF前列腺素可以是取代PGF_α或PGFβ前列腺素。所述聚合物-药物缀合物优选包含PGF_α类的取代前列腺素。

本文所述的前列腺素和取代前列腺素构成了α-链、ω-链和5元环，根据其基本骨架编号如下：

前列腺素和取代前列腺素通过酯连接基团、酸酐连接基团或碳酸酯连接基团在所述前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位或15位缀合至聚合物主链。本发明已经发现，酯、酸酐和碳酸酯连接基团可有助于确保由聚合物缀合物有效地释放足够量的所述药物，从而在紧邻所述聚合物缀合物材料处达到治疗水平。如下文进一步讨论所述，还发现此类连接提供具有零级释放曲线（zero order release profile）的药物释放。本发明的一个优点在于，药物的零级释放可在不产生突释效应的情况下持续一段时间，例如至少7天的时间、优选至少30天的时间、更优选至少90天的时间。

本发明使用酯、酸酐和碳酸酯连接基团来将前列腺素药物缀合至聚合物主链，这是因为此类连接基团已被认为在生物环境下容易水解。如下文进一步讨论所述，此类连接基团通常比可存在于所述聚合物-药物缀合物中的其它基团或部分、例如生物可蚀解的部分更易分解，所述生物可蚀解的部分可存在于本发明一些实施方式的聚合物-药物缀合物的聚合物主链中。

由本发明的聚合物-药物缀合物递送的前列腺素和取代前列腺素包含至少一个选自于由下列官能团所组成的组中的官能团：1位的羧酸基团、9位的羟基基团、11位的羟基基团、以及15位的羟基基团。

处于前列腺素或取代前列腺素的1位的羧酸基团和处于9位、11位和15位的羟基基团可起到反应性官能团的作用，用于将所述前列腺素药物缀合至聚合物。在将药物缀合至聚合物主链的过程中，所述前列腺素药物经由1位、9位、11位或15位处的选定基团共价连接至所述聚合物。因此，连结至聚合物的药物部分（在本文所述的式中以D表示）是将所述前列腺素药物缀合至所述聚合物主链的酯、酸酐或碳酸酯连接基团的酸残基（在1位缀合的情况下）或醇残基（在9位、11位或15位缀合的情况下）。由D表示的药物部分可以为可释放的前列腺素或可释放的取代前列腺素。

当由酯连接基团将前列腺素或取代前列腺素缀合至聚合物主链时，所述酯连接基团可在选自于由下述位置所组成的组中的位置处连接所述药物：所述前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位和15位。

当由酸酐连接基团将前列腺素或取代前列腺素缀合至所述聚合物主链时，所述酸酐连接基团可在所述前列腺素或取代前列腺素的1位处连接所述药物。

当由碳酸酯连接基团将前列腺素或取代前列腺素缀合至聚合物主链时，所述碳酸酯连接基团可在选自于由下述位置所组成的组中的位置处连接所述药物：所述前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位和15位。

“酸残基”指的是在将前列腺素药物缀合至聚合物主链后，酯或酸酐连接基团中由药物的羧酸官能团所衍生的部分。所述羧酸官能团位于1位。所述酸残基通常具有-C(O)O-结构。

“醇残基”指的是在将前列腺素药物缀合至聚合物主链后，酯或碳酸酯连接基团中由药物的羟基官能团所衍生的部分。所述羟基官能团可选自位于9位、11位或15位。所述醇残基通常具有-O-结构。

本发明的聚合物-药物缀合物包含缀合至聚合物主链的至少一种前列腺素药物。更通常而言，本发明的聚合物-药物缀合物包含多种前列腺素药物。

在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物包含多种式（XX）的前列腺素药物：

其中：

R^x为6个碳原子的直链脂肪族基团，任选地包含一个或两个选自于由氧代（=O）和羟基所组成的组中的取代基；

表示双键或单键；

R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一与聚合物主链相连接，并且其中：

当R¹未连接至所述主链时，R¹选自于由-OH、-O(C₁-C₆烷基)、以及-NR^aR^b所组成的组，其中R^a和R^b分别独立地选自于由H和C₁-C₆烷基所组成的组；

本发明所述的聚合物-药物缀合物中存在的多种前列腺素药物可以为同一类型，或者可以为两种或多种不同类型的前列腺素药物的混合物。

在式（XX）的一些实施方式中，R^x包含0个或1个选自氧代或羟基的取代基，其中所述氧代或羟基位于所述前列腺素药物的6位。即，R^x可以为未取代的，或可含有一个氧代取代基或一个羟基取代基，所述取代基位于所述前列腺素药物的6位。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物包含多种式（XXi）的前列腺素药物：

其中：

表示双键或单键

R^y为任选的取代基，选自于由氧代和羟基所组成的组；

R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一与聚合物主链相连接，并且其中：

当R¹未连接至所述主链时，R¹选自于由-OH、-O(C₁-₆烷基)、以及-NR^aR^b所组成的组，其中R^a和R^b分别独立地选自于由H和C₁-₆烷基所组成的组；

当R⁹和R¹¹未连接至所述聚合物主链时，R⁹和R¹¹均为羟基、或其一为羟基且另一个为氧代；当R⁹和R¹¹之一连接至所述主链时，另一个为羟基或氧代；并且

在式（XX）或（XXi）的前列腺素药物中，Y为任选取代的C₄-C₁₀烃基或任选取代的C₄-C₁₀烃氧基。所述烃基（包括所述烃氧基的烃基部分）可包含脂肪烃、脂环烃或芳香烃基团或这些基团的组合。

在式（XX）和（XXi）的一些实施方式中，Y任选地以一个或多个取代基进行取代，所述取代基选自卤素和卤代C₁-C₄烷基。合适的卤素可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟。卤代C₁-C₄烷基可以是全卤甲基，例如三氟甲基。

在一些实施方式中，Y选自于由下列基团所组成的组：C₄-C₁₀烷基、C₄-C₁₀烷氧基、苯基、苯基取代的C₁-C₄烷基、以及苯基取代的C₁-C₄烷氧基，其中，所述基团任选地以一个或多个选自卤素和全卤甲基的基团进行取代。在一些特定的实施方式中，Y选自于由下列基团所组成的组：-(CH₂)₃CH₃、-OC₆H₄(间-CF₃)、-(CH₂)₅CH₃、-O(C₆H₅)以及-CH₂(C₆H₅)。

在式（XX）和（XXi）中，T和U表示取代前列腺素上存在的取代基团。在一些实施方式中，T和U共同形成氧代（=O）取代基团。在其它实施方式中，T和U各自为卤素取代基团。合适的卤素可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟。在其它实施方式中，T为R¹⁵并且U为氢。

根据本发明，所述前列腺素药物通过R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一连接至所述聚合物主链。因此，当连接至所述聚合物主链时，R⁹、R¹¹和R¹⁵表示酯或碳酸酯连接基团的醇残基（-O-），R¹形成酯或酸酐连接基团的酸残基（-C(O)O-）。

在一些实施方式中，R¹经由酯连接或酸酐连接而连接至聚合物主链。在此类实施方式中，R⁹、R¹¹和R¹⁵并不连接至所述聚合物主链。

在一些实施方式中，R⁹经由酯连接或碳酸酯连接而连接至聚合物主链。在此类实施方式中，R¹、R¹¹和R¹⁵并不连接至所述聚合物主链。

在一些实施方式中，R¹¹经由酯连接或碳酸酯连接而连接至聚合物主链。在此类实施方式中，R¹、R⁹和R¹⁵并不连接至所述聚合物主链。

在一些实施方式中，R¹⁵经由酯连接或碳酸酯连接而连接至聚合物主链。在此类实施方式中，R¹、R⁹和R¹¹并不连接至所述聚合物主链。

本领域技术人员将会理解的是，当R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵未连接至聚合物主链时，这些基团可表示取代基团。

当R¹未连接至聚合物主链时，R¹可与羰基（-C(O)-）共同形成羧酸基团、或所述羧酸基团的酯或酰胺衍生物。在一些实施方式中，当R¹未连接至聚合物主链时，R¹选自于由-OH、-O(C₁-₆烷基)、以及-NR^aR^b所组成的组，其中R^a和R^b分别独立地选自于由H和C₁-₆烷基所组成的组。在特定的实施方式中，当R¹未连接至聚合物主链时，R¹选自于由下列基团所组成的组：-OH、-O(异丙基)和-NH乙基。

当R⁹和R¹¹未连接至聚合物主链时，R⁹和R¹¹选自于由羟基和氧代所组成的组。在一些实施方式中，当R⁹和R¹¹之一连接至聚合物主链时，R⁹和R¹¹的另一个为羟基或氧代。在其它实施方式中，当R⁹和R¹¹均未连接至所述聚合物主链时，R⁹和R¹¹均为羟基。在其它实施方式中，R⁹和R¹¹之一为羟基，R⁹和R¹¹的另一个为氧代。

当R¹⁵未连接至聚合物主链时，T和U可分别为羟基或取代基团、或者T和U共同形成取代基团。在一些实施方式中，T为羟基并且U为氢。在其它实施方式中，T和U各自为卤素（优选为氟）。在另外的实施方式中，T和U共同形成氧代。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物包含式（XXii）的前列腺素药物：

其中，R^y、R¹、R⁹、R¹¹、Y、T和U如上述所定义。

在一些实施方式中，所述前列腺素药物（D）选自于由下列物质所组成的组：

其中：

表示所述前列腺素药物连结至连接基团Z的连结点；

表示双键或单键

Y为任选取代的C₄-C₁₀烃基或任选取代的C₄-C₁₀烃氧基；

在式（XXiii）、（XXv）和（XXvi）中，R¹为羟基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基（优选为异丙基氧基或乙基氨基）；

在式（XXiii）和（XXiv）中，R⁹和R¹¹为羟基，或者R⁹和R¹¹之一为氧代且另一个为羟基；

在式（XXv）中，R¹¹为羟基或氧代，且X为O或羟基；

在式（XXvi）中，R⁹为羟基或氧代；

在式（XXiv）和（XXvi）中，T为羟基且U为氢，或者T和U两者均为氟，或者T和U共同形成氧代。

本领域技术人员将能够确定各种前列腺素和取代前列腺素的化学结构。缀合至本发明的聚合物-药物缀合物的前列腺素药物可处于游离酸形式（包括药学上可接受的盐）或者前药形式。

“游离酸”形式是指本文所述的前列腺素和取代前列腺素可作为“游离的”羧酸（即，COOH）存在，或通过位于所述前列腺素药物的1位的游离羧酸基团缀合至聚合物主链。所述游离羧酸基团通常位于所述前列腺素或取代前列腺素的α-链上。在此类情况下，可将所述前列腺素以其游离酸形式释放。所述游离酸形式可任选地涉及药学上可接受的盐。

处于游离酸形式的前列腺素和取代前列腺素也可通过位于所述前列腺素或取代前列腺素的9位、11位或15位的羟基进行缀合。在此类实施方式中，同样可将所述前列腺素或取代前列腺素以其游离酸形式释放。所述游离酸形式可任选地涉及药学上可接受的盐。

当前列腺素药物作为前药存在时，所述前列腺素药物通常通过位于9位、11位或15位的羟基进行缀合。在此类情况下，可将所述前列腺素以其前药形式释放。

术语“药学上可接受的盐”是指安全并有效地用于药物制剂的盐。药学上可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性基团的盐。适合的盐可包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、二乙胺盐和哌嗪盐等。药学上可接受的盐在Stahl PH，Wermuth CG著.2002.Handbook of pharmaceuticalsalts:Properties,selection and use.Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA中描述。

本文所述的前列腺素和取代前列腺素可作为前药存在，其中，1位的羧酸以可在体内移除的易分解的取代基团进行取代。在此类情况下，所述前列腺素和取代前列腺素也可通过位于9位、11位或15位的羟基缀合至聚合物主链。在此类情况下，可将所述前列腺素以其前药形式释放。前药可以是药物的游离酸形式的酯或酰胺衍生物。所述前药可在体内转化为游离酸形式。例如，拉坦前列素、曲伏前列素（travoprost）、他氟前列素（tafluprost）和比马前列素（bimatoprost）为前药，并在体内转化为它们的游离酸形式。

可由所述聚合物-药物缀合物递送的前列腺素和取代前列腺素的一些实例示于表1。为了对前列腺素的“游离酸形式”的含义进行进一步阐明，下表说明了一些前药及其各自的游离酸形式之间的化学结构的差异。此类药物（处于前药形式还是游离酸形式）通过位于前列腺素或取代前列腺素的1位、9位、11位或15位的官能团之一缀合至本发明的聚合物-药物缀合物的聚合物主链，并可将此类药物以游离酸或前药的形式进行递送。

表1

诸如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素这些药物为取代前列腺素。然而，此类药物并不以其“游离酸”形式配制于滴眼剂内，而是作为前药（即所述游离酸形式的酯或酰胺衍生物）进行配制。这是因为当以滴眼剂制剂递送时，所述游离酸形式并非是生物可用的。

因此，在本文的上下文中为方便起见，将通式（XX）或（XXi）的前列腺素药物当作其它前列腺素的游离酸形式。例如，拉坦前列素的游离酸形式为((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]庚-5-烯酸。

诸如地诺前列素（PGF2_α）的前列腺素药物为天然存在的化合物，并以其游离酸形式存在。

具有本文所述式的可释放的前列腺素药物的特定实例包括：拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素；拉坦前列素的游离酸形式、曲伏前列素的游离酸形式（称为氟前列醇）、比马前列素的游离酸形式和他氟前列素的游离酸形式；以及乌诺前列酮和地诺前列素。

在一些实施方式中，优选可将所述前列腺素药物以其游离酸形式释放。在本发明的一些实施方式中，所述可释放的前列腺素药物优选选自拉坦前列素的游离酸形式和曲伏前列素的游离酸形式。拉坦前列素的游离酸形式是最优选的。

尽管并无必要描述，然而本领域技术人员将领会的是，本文所述通式的前列腺素和取代前列腺素将具有特定的立体异构结构，并可能具有特定的几何异构结构。为了避免任何疑问，本文所述通式的前列腺素和取代前列腺素意在涵盖全部此类结构。

另一方面，本发明涉及式（X）的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及多种前列腺素药物，所述多种前列腺素药物通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链：

其中：

表示聚合物主链；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

在一些实施方式中，当式（XX）的前列腺素药物在R¹处经由酯连接基团或酸酐连接基团缀合至所述聚合物主链时，式（X）的聚合物-药物缀合物具有式（Xa）的结构：

其中：

表示聚合物主链；

Z为连接基团；并且

Z和式（XX）的前列腺素药物共同形成酯或酸酐连接基团。

在一些实施方式中，当式（XX）的前列腺素药物在R⁹处经由酯连接基团或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链时，式（X）的聚合物-药物缀合物具有式（Xb）的结构：

其中：

表示聚合物主链；

Z为连接基团；并且

Z和式（XX）的前列腺素药物共同形成酯或碳酸酯连接基团。

在一些实施方式中，当式（XX）的前列腺素药物在R¹¹处经由酯连接基团或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链时，式（X）的聚合物-药物缀合物具有式（Xc）的结构：

其中：

表示聚合物主链；

Z为连接基团；并且

Z和式（XX）的前列腺素药物共同形成酯或碳酸酯连接基团。

在一些实施方式中，当式（XX）的前列腺素药物在R¹⁵处经由酯连接基团或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链时，式（X）的聚合物-药物缀合物具有式（Xd）的结构：

其中：

Z为连接基团；并且

Z和式（XX）的前列腺素药物共同形成酯或碳酸酯连接基团。

在式（Xa）中，式（XX）的前列腺素药物通过-Z-基团偶联至聚合物主链。式（XX）的前列腺素药物和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。因此，在式（Xa）中，所述前列腺素药物共价连接至作为Z一部分的氧原子，从而形成酯连接（酯键）或酸酐连接（酸酐键）的部分。

当式（XX）的分子和Z形成酯或酸酐连接基团时，所述前列腺素药物将包含酯或酸酐连接基团的酸残基，而Z将包含酯或酸酐连接基团的醇残基。在所述酯或酸酐连接基团水解或裂解时，随后将在所述前列腺素或取代前列腺素上形成羧酸基团，而在Z上将形成醇（-OH）基团。

在式（Xb）、（Xc）和（Xd）中，式（XX）的前列腺素药物通过-Z-基团偶联至聚合物主链。式（XX）的前列腺素药物和Z共同形成酯或碳酸酯连接基团。因此，在式（Xb）、（Xc）和（Xd）中，所述前列腺素药物共价连接至作为Z一部分的-C(O)-部分的碳原子，从而形成酯连接（酯键）或碳酸酯连接（碳酸酯键）的部分。

当式（XX）的分子和Z形成酯或碳酸酯连接基团时，所述前列腺素药物将包含酯或碳酸酯连接基团的醇残基，而Z将包含酯或碳酸酯连接基团的酸残基。在所述酯或碳酸酯连接基团水解或裂解时，随后将在所述前列腺素或取代前列腺素上形成醇（-OH）基团，而在Z上将形成羧酸基团。

在式（Xa）、（Xb）、（Xc）和（Xd）中，Z表示连接基团。Z的一些特定实施方式如下所述。

在一些实施方式中，本发明所述的聚合物-药物缀合物是“生物可蚀解的”。“生物可蚀解的”是指不同于物理降解，所述缀合物具有在生物环境中（例如，在受试者体内、或与如血液、组织等生物材料接触）易于通过化学分解或酶分解而发生分解（即，分子量降低）的分子结构。此类分解将通常经由形成缀合物分子结构一部分的不稳定的部分发生水解而进行。换言之，所述聚合物-药物缀合物将包含易于水解裂解的部分。生物可蚀解的聚合物的水解速率可随时间而改变，或由多种外在或内在因素（例如：光、热、辐射、pH、酶裂解或非酶裂解等）而活化。

本文所指的生物材料（例如“生物组织”）旨在包括体内的细胞或组织（例如受试者的细胞或组织）和体外的细胞或组织（例如培养的细胞）。

另一方面，本发明涉及生物可蚀解的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（I）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

为了避免任何疑问，“通式（I）的部分”意在表示：

其中

表示与A和B的连接处，并且A和B在式（I）中存在，从而（i）更明确地描述所述“部分”形成聚合物主链的一部分，且（ii）限定了所述聚合物主链的其余部分的性质。

本文所使用的表述——形成“聚合物主链的一部分”——是指式（I）的部分（即，除A和B以外）为原子串（string of atoms）的一部分，所述原子各自相连，从而形成聚合物链（即，包括A和B）。换言之，式（I）的部分其本身并未从聚合物主链悬垂。然而将领会的是，式（I）的部分中的基团Z和D将从聚合物主链悬垂。

A和B的实例在下文中将进一步详细讨论，其包括聚氨酯和聚酯聚合物链、以及所述聚合物的共聚物。

根据其应用，所述聚合物-药物缀合物可具有单个式（I）的部分，但更通常而言，所述聚合物-药物缀合物将包含多个式（I）的部分。在包含多个式（I）的部分的聚合物中，由A、B、R、Z和D表示的各基团可以相同或不同。

例如，通式（I）的部分可与适合的共聚单体进行接合，从而形成聚酯或聚氨酯的重复单元，其分别如以下通式（Ia）和（Ib）所示：

其中，J¹和J²分别为O，R、Z和D如本文所定义，并且X为任选取代的烷基、芳基或烷基芳基基团，其中，对于聚酯的每个重复单元，R、Z、D和X可以相同或不同；

其中，J¹和J²分别为O，R、Z和D如本文所定义，并且X为任选取代的烷基、芳基或烷基芳基基团，其中，对于聚氨酯的每个重复单元，R、Z、D和X可以相同或不同。

由于具有生物可蚀解性，本发明的一方面所述的聚合物-药物缀合物可有利地用于例如在受试者体内释放前列腺素药物部分“D”，而不需要随后从受试者体内移除剩余的缀合物结构。

生物可蚀解的聚合物-药物缀合物将通常在其聚合物主链内具有多个生物可蚀解部分，通过所述部分可发生生物蚀解。本领域技术人员将领会的是，相对于其它部分而言，聚合物主链中特定的生物可蚀解部分在给定的环境下进行水解裂解的速率可根据各部分的性质而改变（例如，官能团的类型、空间效应和电子效应等）。

同样的原理也可适用于相对于药物释放速率而言的聚合物主链的蚀解速率。

本发明的一方面所述缀合物的生物可蚀解性质的重要特征在于：（i）式（I）中示出的-J¹-R(ZD)-J²-部分经由生物可蚀解部分连结至聚合物主链的其余部分（由A和B表示）；以及（ii）A和B分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成。通过具有此类特征，本发明所述的缀合物可有利地彻底生物蚀解。

本文所使用的表述“生物可蚀解部分”意在表示在生物环境下可进行化学分解或酶分解的部分。此类化学分解将通常通过水解进行。换言之，所述生物可蚀解部分易于发生水解裂解。在本发明的上下文中，所述生物可蚀解部分的功能为与形成缀合物的聚合物主链的单体单元进行连接或偶联。因此将领会的是，所述生物可蚀解部分使所述缀合物具有生物可蚀解性质。

本领域技术人员将领会在生物环境下通常而言易于水解的部分的类型。此类部分可包括酸酐、酰胺、尿烷（urethane，氨基甲酸酯）和酯。本发明所述的生物可蚀解的聚合物-药物缀合物可包括此类部分的组合。

根据本发明的一些实施方式，A和B可以相同或不同，表示聚合物主链的其余部分，并且“经由生物可蚀解部分连结至式（I）中示出的-J¹-R(ZD)-J²-部分”。这是指在-J¹-R(ZD)-J²-部分中，由J¹和J²表示的原子分别形成生物可蚀解部分的一部分。例如，-J¹-R(ZD)-J²-部分中的J¹和J²可分别表示O原子，并如下所示分别独立地形成酯或尿烷部分的一部分，其中，O^*表示由J¹和J²表示的氧原子：

在一个实施方式中，-J¹-R(ZD)-J²-中的J¹和J²原子分别独立地形成酯或尿烷部分的一部分。

本领域技术人员将理解的是，在J¹和J²分别表示-C(O)-或NR^a（其中R^a为氢或C₁-C₆烷基）的情况下，J¹和J²也可形成酯或尿烷部分的一部分。

在本发明的生物可蚀解的聚合物-药物缀合物的本发明的一些实施方式中，优选所述前列腺素药物部分（D）以下述速度由所述聚合物-药物缀合物释放，所述速度至少等于或快于形成聚合物主链一部分的生物可蚀解部分的裂解速度。即，与形成所述聚合物主链一部分的生物可蚀解部分相比，将D连接至聚合物主链的连接基团（Z）应同样易分解、或者更易分解。因此，作为酯、酸酐或碳酸酯连接发生裂解或水解的结果，药物从所述聚合物-药物缀合物中的释放以下述速率发生，所述速率至少等于或快于聚合物主链中生物可蚀解部分的蚀解速率。在特定的实施方式中，优选的是所述前列腺素药物部分（D）以下述速率释放，所述速率快于形成聚合物主链一部分的生物可蚀解部分的蚀解或降解速率。

当J¹和J²形成酯部分或尿烷部分时，优选的是与将药物部分（D）缀合至聚合物主链的酯、酸酐或碳酸酯连接相比，所述酯或尿烷部分更不易分解。通过这种方式，所述缀合的药物可由聚合物缀合物释放，而不产生由聚合物主链衍生的片段。在一些实施方式中，J¹和J²形成尿烷部分的一部分。

前列腺素和取代前列腺素可由本发明的聚合物-药物缀合物中释放。在具有本文所述式的聚合物-药物缀合物中，所述前列腺素药物是“可释放的”是指其能够由本文的通式所定义的Z基团中释放或裂解。一旦被释放，所述前列腺素药物具有生物活性，或将在体内或体外转化为生物活性形式（例如，在前药的情况下）。

在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物包含多个式（I）的部分，其中各个式（I）的部分均包含式（XX）的前列腺素药物（D），所述前列腺素药物（D）在前列腺素药物的R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一处经由酯、酸酐或碳酸酯连接基团连接至聚合物主链。

在本发明的实施方式中，释放前列腺素药物，使得所述药物不包含来自聚合物主链或连接基团（Z）的残基。这指的是以其实质上的原始形式（即，在缀合之前的形式）释放所述药物，并本质上不产生例如由所述聚合物主链衍生的高聚物或低聚物的片段。

可由聚合物-药物缀合物释放前列腺素药物，使得所述药物供给持续药物递送系统。此类递送系统的最简单的形式可以是以期望形状提供的缀合物，例如棒状或更复杂的形状。为了促进缀合物与生物环境的表面区域接触，还可将所述聚合物-药物缀合物以基底上的涂层的形式提供、或作为具有多孔性的制品提供（例如，开孔泡沫）。

在包含式（I）的部分的聚合物-药物缀合物的一种形式中，所述前列腺素药物（D）具有式（XXii）：

其中，R^y、R¹、R⁹、R¹¹、Y、T和U如上述所定义。

在一些实施方式中，D为选自于由下列药物所组成的组中的前列腺素药物：

其中：

表示所述前列腺素药物连结至连接基团Z的连结点；

表示双键或单键；

Y为任选取代的C₄-C₁₀烃基或任选取代的C₄-C₁₀烃氧基；

在式（XXv）中，R¹¹为羟基或氧代，且X为O或羟基；

在式（XXvi）中，R⁹为羟基或氧代；并且

在一些实施方式中，D为下式的前列腺素药物：

其中，R¹、R⁹、R¹¹、T、U和Y如本文所述。

另一方面，本发明涉及生物可蚀解的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，并表示聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（Ic）中示出的-O-R(ZD)-O-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

本发明进一步涉及生物可蚀解的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（Ic）中示出的-O-R(ZD)-O-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；并且

D为可释放的药物，选自通式（II）和（III）的前列腺素药物：

其中：

表示双键或单键；表示所述前列腺素药物连结至连接基团Z的连结点；R¹选自OH、C_1-6烷氧基（优选异丙基氧基）以及C₁-C₆烷基氨基（优选乙基氨基）；X为O或OH；Y选自于由下列基团所组成的组：-(CH₂)₃CH₃、-OC₆H₄(间-CF₃)、-(CH₂)₅CH₃，-O(C₆H₅)以及-CH₂(C₆H₅)。

在式（II）的一些实施方式中，R¹为羟基。

为了释放前列腺素药物（以D表示），D和Z基团间的共价键必然将被裂解。

D和Z基团之前的共价键的裂解可由水解方法（即，水解裂解）促进，并可在水和酸或碱的存在下发生。在一些实施方式中，所述裂解可在一种或多种水解酶、或者催化或至少协助裂解过程的其它内源性生物化合物的存在下发生。例如，酯键可由水解方法裂解，产生羧酸和醇。本领域技术人员将领会的是，此类裂解相当于生物可蚀解部分的水解裂解。因此，药物（D）也可被描述为：（a）通过可蚀解部分与连接基团（Z）偶联；或者（b）与连接基团（Z）共同形成可蚀解部分。

如本文所述，连接基团“Z”为通常是二价的键或基团，其将前列腺素药物部分D偶联至聚合物主链。正如上文所述，连接基团（Z）和药物（D）之间的共价键是可裂解的，因此所述药物是可释放的。

Z基团的一部分或全部可形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团的一部分。本领域技术人员将认可的是这些连接基团包含能够被裂解（例如通过水解方法或酶解方法）的共价键。通常而言，此类连接基团将包含能通过水解方法裂解、从而释放药物的共价键。

至少而言，所述前列腺药物将可由聚合物缀合物本身的Z基团进行释放。当所述聚合物-药物缀合物具有生物可蚀解性时，所述聚合物也可在体内或体外发生生物蚀解，从而产生聚合物主链片段，所述前列腺素药物部分保持经由Z基团连接于此类片段上、或甚至仅连接至作为所述片段的单独Z基团上。然而，在此情况下，所述前列腺素药物将仍能由Z基团释放或裂解，所述Z基团可仍与聚合物缀合物本身相关或不相关。

在式（I）的部分中，前列腺素药物（D）通过由Z表示的连接基团偶联至R。本文中与基团“Z”相连使用的术语“连接基团”是指通常为二价、并将D偶联至R的基团。正如上文所述，连接基团（Z）和前列腺素药物（D）之间的共价键是可裂解的，使得所述药物是可释放的。

在一些实施方式中，前列腺素药物（在本文所述的式中以D表示）通过酯或酸酐连接基团经由R¹缀合至聚合物主链。因此，所述药物共价连接至Z，从而形成酯连接（酯键）或酸酐连接（酸酐键）的一部分。因此就这一点而言，Z包含酯或酸酐连接的醇残基。

在一些实施方式中，当所述聚合物-药物缀合物包含式（XX）的前列腺素药物（D）（所述前列腺素药物在R¹处经由酯或酸酐连接基团缀合至聚合物主链）时，所述聚合物-药物缀合物可包含式（Id）的部分作为所述聚合物主链的一部分：

在一些实施方式中，前列腺素药物（在本文所述的式中以D表示）通过酯或碳酸酯连接基团经由R⁹、R¹¹和R¹⁵之一缀合至聚合物主链。因此，所述药物共价连接至Z，从而形成酯连接（酯键）或碳酸酯连接（碳酸酯键）的一部分。就此而言，Z包含酯或碳酸酯连接的酸残基。

在一些实施方式中，当所述聚合物-药物缀合物包含式（XX）的前列腺素药物（D）（所述前列腺素药物在R⁹处经由酯或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链）时，所述聚合物-药物缀合物可包含式（Ie）的部分作为所述聚合物主链的一部分：

在一些实施方式中，当所述聚合物-药物缀合物包含式（XX）的前列腺素药物（D）（所述前列腺素药物在R¹¹处经由酯或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链）时，所述聚合物-药物缀合物可包含式（If）的部分作为所述聚合物主链的一部分：

在一些实施方式中，当所述聚合物-药物缀合物包含式（XX）的前列腺素药物（D）（所述前列腺素药物在R¹⁵处经由酯或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链）时，所述聚合物-药物缀合物可包含式（Ig）的部分作为所述聚合物主链的一部分：

连接基团（Z）的使用可将连接有酯或酸酐的药物容易地偶联至R。这可使本领域技术人员能够将所述连接有酯或酸酐的药物在存在空间位阻的位置处进行结合，而这种结合在将所述药物直接偶联至R的情况下无法实现。

连接基团Z的一些特定实例包括-O-、-(O)C-O-以及任选取代的下述基团：-OC(O)-R²-(O)CO-；-C(O)O-R²-(O)CO-；-O-R²-(O)CO-；-C(O)-R²-(O)CO-；-NR^aC(O)O-R²-(O)CO-；-OC(O)NR^a-R²-(O)CO-；-NR^aC(O)-R²-(O)CO-；-C(O)NR^a-R²-(O)CO-；-C(O)O-R²-O-；-OC(O)-R²-O-；-O-R²-O-；-C(O)-R²-O-；-NR^aC(O)O-R²-O-；-OC(O)NR^a-R²-O-；-NR^aC(O)-R²-O-；以及-C(O)NR^a-R²-O-；其中，R²表示任选取代的烃基或任选取代的杂烃基（heterohydrocarbyl），并且R^a为H或C₁-C₆烷基。合适的烃基和杂烃基（heterocarbyl）可包括脂肪族基团、脂环族基团或芳香族基团或上述基团的组合，并且在杂烃基的情况下，还将包含至少一个杂原子，所述杂原子选自于由N、O和S所组成的组。

在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，

（a）基团D为式（XX）的前列腺素药物，其中，R¹为酯或酸酐连接基团的酸残基，并且Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（i）（R） –O– （D）；

（ii）（R） –Q–Ar–O– （D）；

（iii）（R） –Q–C_1-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（iv）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（v）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–O （D）；

（vi）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（vii）（R） –OC(O)– （D）；

（viii）（R） –Q–Ar–OC(O)– （D）；以及

（ix）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（b）基团D为式（XX）的前列腺素药物，其中，R⁹、R¹¹和R¹⁵之一为酯或碳酸酯连接基团的醇残基（-O-），并且Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（i）（R） –C(O)– （D）；

（ii）（R） –OC(O)– （D）；

（ii）（R） –Q–Ar–C(O)– （D）；

（iii）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（iv）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（v）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（vi）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–C(O）（D）；以及

（vii）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D)；

其中：

（R）表示键合至R基团的连接基团末端，并且（D）表示键合至前列腺素药物D的连接基团末端；

Ar为任选取代的芳香烃或杂芳烃；以及

Q选自于由下列所组成的组：-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NR^aC(O)-、-OC(O)NR^a-、-NR^aC(O)O-、-NR^a-、-NR^aC(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-C(O)NR^a-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NR^aC(S)-、以及-C(S)NR^a-，其中，R^a为氢或C₁-C₆烷基。

与基团“Ar”有关的术语“芳香烃”和“杂芳烃”表示包含至少一个芳香环或杂芳环的任何环系。所述芳香烃或杂芳烃可任选地以一个或多个本文所述的任选取代基进行取代。

芳香烃或杂芳烃可包含合适数量的环成员。在一些实施方式中，所述芳香烃或杂芳烃包含5-12个环成员。术语“环成员”表示形成所述环系一部分的原子。在芳基基团中，成环原子均为碳。在杂芳烃基团中，成环原子中的一个或多个为杂原子。杂原子的实例为O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。当杂芳烃基团中存在两个以上杂原子时，所述杂原子在每个出现的位置上可以相同或不同。

合适的芳香烃可选自于由下列基团所组成的组：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基（idenyl）和薁基（azulenyl）等。

合适的杂芳烃可选自于由下列基团所组成的组：呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮烯基、吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基和异喹啉基等。

在本发明的一些实施方式中，Ar为任选取代的C5-12芳香烃。在一些实施方式中，Ar为任选取代的苯基（C6芳香烃）。在一些特定的实施方式中，Ar为对位或间位取代的苯基。

在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，当D经由R¹连接至聚合物主链时，Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（R） –O– （D）；

（R） –OC(O)–Ar–O– （D）；

（R） –NHC(O)–Ar–O– （D）；

（R） –C(O)O–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（R） –OC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）.

（R） –OC(O)– （D）；

（R） –OC(O)–Ar–OC(O)– （D）；

（R） –NHC(O)–Ar–OC(O)– （D）；

（R） –C(O)O–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（R） –OC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）。

在一个实施方式中，当D经由R¹连接至聚合物主链时，Z为-O-。

在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，当D经由R⁹、R¹¹和R¹⁵之一连接至聚合物主链时，Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（R） –C(O)– （D）；

（R） –OC(O)– （D）；

（R） –OC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（R） –NHC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（R） –OC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（R） –NHC(O)–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）。

在特定的实施方式中，当D经由R⁹、R¹¹和R¹⁵之一连接至聚合物主链时，Z为-C(O)-。

在本发明的一些实施方式中，本文所述的式所表示的D选自以下的组：

本文所述的式中存在的“R”部分表示任选取代的烃。在一些实施方式中，所述烃可包含1-12个碳原子，例如1-10个碳原子、2-8个碳原子、或3-6个碳原子。所述烃可以部分或完全地为饱和或不饱和的烃、直链或支链的烃、脂肪族、脂环族或芳香族的烃。

在一个实施方式中，R为任选取代的1-12个碳原子的直链或支链的烃。

R可任选地以取代基团进行取代。在一些实施方式中，R任选地以1-4个取代基团取代，所述取代基团选自于由羟基、氨基和羧酸基团所组成的组。在一个形式中，R任选地以1-3个羟基基团进行取代。

R的特定实例包括具有任一下列结构的部分：

其中，R^z为C_1-6烷基、优选为甲基或乙基。

本发明进一步提供根据任一本文所述实施方式的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物为式（Va）的单体的聚合物：

其中，R、Z和D如上述所定义。

在其最宽泛的方面，本发明所述的聚合物-药物缀合物的聚合物主链可包含天然聚合物、合成聚合物或上述聚合物的组合。

所述聚合物主链可包含由选自下组的方法制备的聚合物：自由基聚合、离子聚合、缩合聚合、开环聚合、以及上述方法的组合。

所述聚合物主链可包括均聚物或共聚物，例如无规共聚物或嵌段共聚物。

所述聚合物主链可包含任何合适的体系结构（architecture）的聚合物。在本发明的特定实施方式中，所述聚合物主链包含线性聚合物。

适合的聚合物主链可包含选自于由下列聚合物所组成的组中的聚合物：乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、聚醚聚合物、聚酯聚合物、聚酸酐聚合物、聚碳酸酯聚合物、聚酰胺聚合物、聚酰亚胺聚合物、聚氨酯聚合物、聚脲聚合物、聚硅氧烷聚合物、含氟聚合物、多糖、多肽、多聚核酸、上述聚合物的共聚物、以及上述物质的组合。此类聚合物可通过将至少一种选自于由下列单体所组成的组中的单体进行聚合而制备：乙烯基单体、多官能团单体和环状单体。可对所述聚合物主链进行选择，以适合于预先选定的环境、例如生物环境。

在本发明的实施方式中，所述聚合物-药物缀合物是生物可蚀解的，并且所述聚合物主链包含生物可蚀解的聚合物。所述聚合物主链的至少一部分包含生物可蚀解的聚合物。在一些实施方式中，除了生物可蚀解的聚合物以外，其它类型的聚合物也可任选地存在于所述聚合物主链中。

在一些实施方式中，整个聚合物主链是生物可蚀解的。因此，在一些实施方式中，本发明所述的聚合物-药物缀合物包含“生物可蚀解”的部分。

“生物可蚀解”是指，不同于物理降解，缀合物中的部分具有在生物环境中（例如，在受试者体内、或与诸如血液、组织等生物接触）易于通过化学分解或酶分解而发生分解（即，分子量降低）的分子结构。此类分解将通常经由形成缀合物分子结构一部分的不稳定的部分发生水解而进行。换言之，所述聚合物-药物缀合物将包含易于水解裂解的部分。生物可降解部分的水解速率可随时间而改变，或由多种外在或内在因素（例如：光、热、辐射、pH、酶裂解或非酶裂解等）而活化。

本发明的聚合物-药物缀合物中使用的聚合物主链也可以是生物相容的。本文所使用的“生物相容的聚合物”是指：其整体（即，作为合成的状态）、以及分解状态（即，其降解产物）均与活体组织相容，即，对活体组织不产生毒性、或至少最小化地产生毒性；对活体组织不造成损害、或至少最小化且可修复地造成损害；和/或在活体组织中不导致免疫反应、或至少最小化和/或可控地导致免疫反应。

在包含式（I）部分的生物可蚀解的聚合物-药物缀合物的实施方式中，所述生物可蚀解的聚合物形成A和/或B的至少一部分。本文所使用的术语“至少一部分”意在表明A和/或B的至少一部分由生物可蚀解的聚合物组成。除了所述生物可蚀解的聚合物以外，其它类型的聚合物也可任选地存在于A和/或B中。在包含式（I）部分的生物可蚀解的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，A和B均完全由生物可蚀解的聚合物组成。

在本发明的聚合物-药物缀合物的实施方式中，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中，A和B可能相同或不同，表示生物可蚀解的聚合物主链的其余部分。

本文所述的式中的A和B可选自或包含一系列物质，包括：聚氨酯；任选地包含一种或多种扩链剂（例如聚酯）的聚氨酯；聚酯（例如，PLGA（聚(乳酸-共-乙醇酸)）、PLA（聚乳酸）、PGA（聚乙醇酸）、PHB（聚羟基丁酸酯）、PCL（聚己内酯）；聚酰胺；聚酸酐；聚碳酸酯；聚酰亚胺；以及上述物质的组合。在一些实施方式中，A和B选自或包含：聚氨酯；聚酯；聚酸酐；聚酰胺和上述物质的组合。A和/或B通常还将包含一种或多种共价键合至聚合物主链的药物部分。

根据所预期的应用，可根据其生物相容性质和/或生物可蚀解性质对A和B进行选择。本领域技术人员可容易地对聚合物进行选择以提供此类性质。

在一些实施方式中，A和B可选自或包含聚酯。在此情况下，聚合形成聚酯的单体单元（通常为二酸和二醇）将分别经由生物可蚀解的酯部分进行结合。

在一些实施方式中，A和B可选自或包含聚氨酯。在此情况下，聚合形成聚氨酯的单体单元（通常为二异氰酸酯和二醇）将分别经由生物可降解的尿烷部分进行结合。所述尿烷部分可比酯、酸酐或碳酸酯部分更不易分解。因而，包含聚氨酯或由聚氨酯组成的聚合物主链可按下述速率发生蚀解，所述速率慢于将前列腺素药物偶联至聚合物主链的酯、酸酐或碳酸酯连接的裂解速率。因而，在所述聚合物主链实质上发生蚀解之前，缀合至聚氨酯聚合物主链的前列腺素药物可有利地由聚合物缀合物释放。

在一些实施方式中，A和B可选自或包含聚氨酯和聚酯的共聚物。在此情况下，A和/或B的生物可降解的聚合物可以是聚(尿烷-酯)或聚(酯-尿烷)，所述聚合物由二异氰酸酯与聚酯大分子单体（macromonomer或macromer）聚合而形成。所述聚酯大分子单体将由通过可降解部分（如上所述）进行偶联的单体单元形成，并且所述聚酯大分子单体与二异氰酸酯的聚合将产生聚(尿烷-酯)，所述聚(尿烷-酯)具有全部经由生物可降解的尿烷或酯部分进行偶联的单体单元。A和/或B的生物可降解的聚合物还可以是聚(酯-尿烷)，所述聚合物由含有酯的单体或大分子单体与聚氨酯大分子单体聚合而形成。在此情况下，所述聚氨酯大分子单体将由通过生物可降解部分（如上所述）进行偶联的单体单元形成，并且所述聚氨酯大分子单体与酯单体或大分子单体的聚合将产生聚(酯-尿烷)，所述聚(酯-尿烷)具有全部经由生物可降解的尿烷或酯部分进行偶联的单体单元。

在一些实施方式中，A和B可选自或包含聚氨酯和聚醚的共聚物。在此情况下，A和/或B的生物可降解的聚合物可以是聚(尿烷-醚)或聚(醚-尿烷)，所述聚合物由二异氰酸酯与聚醚大分子单体聚合而形成。所述聚醚大分子单体将由通过生物可降解部分（如上所述）进行偶联的单体单元形成，并且所述聚醚大分子单体与二异氰酸酯的聚合将产生聚(尿烷-醚)，所述聚(尿烷-醚)具有全部经由生物可降解的尿烷或醚部分进行偶联的单体单元。A和/或B的生物可降解的聚合物还可以是聚(醚-尿烷)，所述聚合物由含有醚的单体或大分子单体与聚氨酯大分子单体聚合而形成。在此情况下，所述聚氨酯大分子单体将由通过生物可降解部分（如上所述）进行偶联的单体单元形成，并且所述聚氨酯大分子单体与醚单体或大分子单体的聚合将产生聚(醚-尿烷)，所述聚(醚-尿烷)具有全部经由生物可降解的尿烷部分进行偶联的单体单元。

可有利地对本发明的聚合物-药物缀合物进行改变，从而引入其它单体或组分来提供适当的聚合物性质，以适应于特定应用（例如，弹性、结构强度、前列腺素药物的释放速率）。材料的物理性质可通过改变聚合物主链（例如，如由式（I）中的A和B所示）的组成来进行改变。

本文所述的聚合物-药物缀合物可任选地包含亲水基团。在本发明的一方面，本文所述的聚合物-药物缀合物在其聚合物主链中包含亲水基团。在一些实施方式中，所述亲水基团可包含至少一个活性氢基团。所述亲水基团可由包含至少一个含有活性氢基团的单体提供或源自该单体。本文所使用的术语“含有活性氢的基团”是指包含一个或多个能参与氢键相互作用的氢原子的基团。含有活性氢原子的基团包括例如：羟基、胺和羧酸。含有活性氢基团的单体可包含单个活性氢基团，或者可包含多个活性氢基团。例如，大分子单体可包含多个活性氢基团。

亲水基团可增强本发明的聚合物-药物缀合物的亲水性，例如通过促进与水性环境之间的氢键相互作用而实现增强。所述缀合物内的聚合物主链可显出亲水特性。增强所述聚合物-药物缀合物的亲水性可有利地帮助促进药物的有效释放。

“亲水”是指本文所述的物质、组分或基团具有对水的亲和性，或在其结构中含有将会吸引水的基团。亲水的物质、组分或基团通常会可溶于水或可与水混溶（miscible）。溶解性可通过参照诸如The InternationalPharmacopoeia，第四版，2006的文本而确定。亲水的物质、组分或基团可具有下述溶解性：在20℃下，1克（g）固体溶于至多30毫升（ml）水性溶剂（水）。

当存在亲水基团时，所述亲水基团可构成所述聚合物-药物缀合物的至少约5mol%、至少约10mol%、或至少约15mol%。

在包含式（I）或式（Ic）的部分作为聚合物主链一部分的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，A和B的至少其中之一包含亲水基团。在一些实施方式中，所述亲水基团包含多个活性氢基团。

在一些实施方式中，A和B的至少其中之一在缀合物中包含至少一个亲水基团作为聚合物主链的一部分。

在一些实施方式中，A和B的至少其中之一在缀合物中包含至少一个亲水基团，所述亲水基团共价连结至并悬垂于聚合物主链。在此类实施方式中，所述聚合物-药物缀合物含有连结至聚合物主链的至少一个悬垂亲水基团和悬垂药物部分。

在一些实施方式中，A和/或B包含悬垂的亲水基团和链内引入的亲水基团的组合。

在包含式（I）或式（Ic）的部分作为其聚合物主链一部分的聚合物-药物缀合物中，A和B的至少其中之一可包含亲水基团。所述亲水基团可与聚合物、例如生物可降解的聚合物同时存在于A和/或B中。

在一些实施方式中，亲水基团可包括由一种或多种包含多个活性氢基团的单体衍生的低聚物或高聚物，其中，所述活性氢基团选自于由下列基团所组成的组：羟基、氨基、羧酸、以及上述基团的组合。

在一些实施方式中，含有活性氢的单体包含选自于由下列物质所组成的组中至少一种：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)（PLGA）、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)（PDOO）、聚(乙酸甘油酯)（PGAc）、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物（如聚赖氨酸、聚谷氨酸等）、氨基酸低聚物、低分子量二醇（例如C₂-C₄二醇，如乙二醇、丙二醇（propane diol,propylene glycol）、丁二醇等）、氨基酸（赖氨酸、谷氨酸等）、乳酸、乙醇酸、羟基酸（例如，羟基丁酸等）、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、乙酸甘油酯、磷酸甘油酯、或上述物质的组合、或上述物质的共聚物。

所述含有活性氢的单体可以是包含低聚物或高聚物部分的大分子单体，所述大分子单体选自下列物质所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）、聚（1,5-二氧杂环庚烷-2-酮）（PDOO）、聚(乙酸甘油酯)（PGAc）、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物（如聚赖氨酸、聚谷氨酸等）、或氨基酸低聚物、或此类聚合物或低聚物部分的组合或共聚物。例如，大分子单体可包含聚(乙二醇)和PLGA的组合。

包含低聚物或高聚物部分的大分子单体通常将包含多个活性氢基团。大分子单体中存在的低聚物或高聚物部分可以是生物可蚀解的，也可以不是生物可蚀解的。

将包含亲水基团的低聚物或高聚物、如聚乳酸-共-乙醇酸（PLGA）、氨基酸高聚物（如聚赖氨酸、聚谷氨酸等）以及氨基酸低聚物引入本发明的聚合物-药物缀合物的聚合物主链可能是有利的，因为此类低聚物和高聚物同样由通过生物可降解部分（如酯和酰胺部分）进行偶联的单体单元形成。因而，可产生完全生物可蚀解的聚合物-药物缀合物。此类完全生物可蚀解的缀合物可特别适合于用于植入物中。

本领域技术人员将领会的是，包含亲水基团的聚合物、如聚(乙二醇)可能不是生物可蚀解的，因为聚(乙二醇)的单体（即，二醇）单元经由并非生物可蚀解的醚部分进行偶联。然而，此类基团通常是生物相容的。

在一些实施方式中，A和B独立地包含选自于由下列物质所组成的组中的聚合物：聚氨酯、聚酯、聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。所述聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)和聚(酯-尿烷)的醚或酯组分可代表亲水基团。

在一些实施方式中，醚组分包含选自于由下列物质所组成的组中的至少一种：聚(乙二醇)（PEG）和聚(乙酸甘油酯)。所述醚组分的分子量可以为约200-约15,000，优选为约500-约5,000。

在一些实施方式中，酯组分包含聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLGA）。所述酯组分的分子量可以为约200-约15,000，优选为约500-约5,000。本发明中使用的PLGA可包含不同比例的乳酸和乙醇酸。乳酸与乙醇酸的比例可为10:90至90:10。通常而言，PLGA聚合物中乙醇酸相对于乳酸而言的相对含量较高时，将提供亲水性更强的聚合物。

在一些实施方式中，聚(酯-醚)组分包含选自于由聚(1,5-二氧杂庚烷2-酮)（PDOO）所组成的组中的至少一种。所述聚(酯-醚)组分的分子量可以为约200-约15,000，优选为约500-约5,000。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物包含聚合物主链，所述聚合物主链包含由多异氰酸酯和任选的一种或多种单体形成的聚氨酯聚合物，所述一种或多种单体包含多个活性氢基团，所述活性氢基团选自于由下列基团所组成的组：羟基、胺和羧酸。

本发明还提供聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及多种缀合至所述聚合物主链的前列腺素药物，其中，所述聚合物-药物缀合物通过将式（V）的药物-单体缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合而获得：

其中：

Y¹和Y²分别独立地表示反应性官能团，或者Y¹和Y²共同形成可开环的环状基团的一部分；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

其中：

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团；

所述方法包含将式（V）的药物-单体缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合的步骤：

其中：

R、Z和D如上述的定义。

根据本发明，所述药物-单体缀合物具有通式（V）：

其中：

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

在式（V）的药物-单体缀合物中，基团R、Z和D可选自如本文定义的基团中的任一种。

式（V）的药物-单体缀合物中的基团Y¹和Y²可分别独立地表示末端反应性官能团。在一些实施方式中，Y¹和Y²独立地选自于由下列基团所组成的组：羟基、异氰酸酯、酸酐、羧酸、羧酸酯、羧酸酰卤和胺。

在一些实施方式中，Y¹和Y²各自为羟基。在此情况下，式（V）的药物-单体缀合物将为具有式（Va）结构的二醇：

其中：R、Z和D如本文所定义。

包含通式（XX）的前列腺素药物（D）的式（Va）药物-单体缀合物的实例如下所示：

其中：

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

包含-O-连接基团（Z）和通式（XX）的前列腺素药物（D）的式（Va）药物-单体缀合物的实例如下所示：

包含-OC(O)-C₁-₁₂亚烷基-C(O)-连接基团（Z）和通式（XX）的前列腺素药物（D）的式（Va）药物-单体缀合物的实例如下所示：

其中，R表示任选取代的烃。

对于连接基团的选择将决定D与OH基团在式（Va）的单体中的间隔（spacing）。在这方面，使用连接基团可提供使D与所述OH基团相距较远的手段。这可以通过降低OH基团周围的空间拥挤程度来促进单体的聚合。

在式（V）的单体形成过程中，在缀合之前，前列腺药物（由D表示）必须包含相容的官能团，从而促进药物通过Z偶联至所述单体。

Z基团的一部分或整个Z基团可形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团的一部分。本领域技术人员将认识到，这些连接基团各自包含能够被裂解的共价键（例如，水解裂解、酶解裂解和/或通过自由基机理裂解）。通常而言，此类连接基团将包含能够被水解裂解、从而释放所述药物的共价键。

尽管所述前列腺素药物能由式（V）的单体释放，然而将领会的是，本发明的意图为在单体已经聚合形成聚合物之后释放该试剂。

在一个实施方式中，式（Va）的药物-单体缀合物可具有下式：

其中，R^x、R⁹、R¹¹、T、U、Y、Z和R如本文所定义。

在一个形式中，药物-单体缀合物可具有下式：

其中：

T和U两者分别为氟，或者T和U共同形成氧代，或者T为羟基且U为氢；并且

Z、Y和R如本文所定义。

在如上所示的此类实施方式中，前列腺素药物（D）经由R¹连接至药物-单体缀合物中的基团Z。

在此类实施方式中，前列腺素药物（D）经由R⁹连接至药物-单体缀合物中的基团Z。

在此类实施方式中，前列腺素药物（D）经由R¹¹连接至药物-单体缀合物中的基团Z。

在另一个形式中，药物-单体缀合物可具有下式：

其中：

R¹为OH、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基（优选OH、异丙基氧基或乙基氨基）；并且

Z、R和Y如本文所定义。

在此类实施方式中，前列腺素药物（D）经由R¹⁵连接至药物-单体缀合物中的基团Z。

在一些实施方式中，式（V）的药物-单体缀合物可具有如下所示的更特定的结构：

基于如下所示的拉坦前列素的游离酸形式：

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸

当前列腺素药物（D）在前列腺素或取代前列腺素的α链中的R¹处经由酯连接基团连接至R时，药物-单体缀合物具有如下的实施方式所表示的结构：

其中，

表示α链连结至前列腺素或取代前列腺素的五元环的连结点。

当前列腺素药物（D）在前列腺素或取代前列腺素的α链中的R¹处经由酸酐连接基团连接至R时，药物-单体缀合物具有如下的实施方式所表示的结构：

其中，

当前列腺素药物（D）在前列腺素或取代前列腺素的ω链中的R¹⁵处经由酯连接基团连接至R时，药物-单体缀合物具有如下的实施方式所表示的结构：

其中

表示ω链连结至前列腺素或取代前列腺素的五元环的连结点。

当前列腺素药物（D）在前列腺素或取代前列腺素的ω链中的R¹⁵处经由碳酸酯连接基团连接至R时，药物-单体缀合物具有如下的实施方式所表示的结构：

其中

本领域技术人员将理解的是，位于前列腺素或取代前列腺素的15位的上述酯和碳酸酯连接基团也能在所述前列腺素或取代前列腺素的9位和11位上形成，从而提供通过此类连接基团而使D在9位或11位处连接至R的药物-单体缀合物。

本领域公知的技术、装置和试剂可有利地用于制备本发明所述的药物-单体缀合物。

使用保护基团策略的、用于合成式（V）药物-单体缀合物的一般策略的实例由下列方案1表示（其中，D如前文所定义，并且D'为可释放的药物除去羟基或羧酸的部分）：

方案1：式（V）的药物-单体缀合物的合成策略。

使用保护基团策略并使用基于二酸的连接基团的、用于合成式（V）药物-单体缀合物的一般策略的实例由下列方案2表示（其中，p为例如1-12的整数，D如本文的定义，并且D'为可释放的药物除去羟基或羧酸的部分）：

方案2：式（V）的药物-单体缀合物的合成策略。

在一些实施方式中，Y¹和Y²与R共同形成能开环的环状官能团的一部分。例如，Y¹和Y²与R共同形成能开环的环状基团的一部分，所述环状基团选自于由下列基团所组成的组：环状碳酸酯、环状环氧化物、内酰胺、内酯、环状酸酐、以及环状氨基甲酸酯。所述环状基团可含有4-8个环成员、或5-7个环成员。

本领域技术人员将领会的是，在合适的聚合条件下，环状单体可使用含有相容的化学官能团的单体进行开环，从而形成聚合物、例如聚酯（由环状碳酸酯和环状内酯生成）、聚醚（由环状环氧化物生成）、聚酰胺（由内酰胺生成）、聚酸酐（由环状酸酐生成）、以及聚氨酯（由环状氨基甲酸酯生成）。此类聚合物可以是均聚物或共聚物。

式（V）的药物-单体缀合物可使用本领域已知的技术和方法制备。

包含在1位经由酯连接基团连接的前列腺素或取代前列腺素的药物-单体缀合物可使用许多不同技术制备。一种技术包括前列腺素或取代前列腺素的酯化、或者前药与多元醇、如甘油（三元醇）的酯交换。以下用拉坦前列素示出实例：

包含在1位经由酯连接基团连接的前列腺素或取代前列腺素的药物-单体缀合物也可通过使用适当的偶联剂产生酯键来制备。以下示出了两个实例：

包含在1位经由酸酐连接基团连接的前列腺素或取代前列腺素的药物-单体缀合物也可通过许多本领域已知的方法制备。例如，当在本文所述的前列腺素和取代前列腺素中，R¹为游离羧酸时，所述游离羧酸基团与另一羧酸（例如，甘油酸或二羟基异丁酸）酯键的反应可在1位产生酸酐连接基团。以下示出了一些实例：

包含在9位、11位和15位经由酯连接基团连接的前列腺素或取代前列腺素的药物-单体缀合物也可通过许多本领域已知的酯化方法、任选地在偶联剂存在下制备。由于9位、11位和15位的羟基具有相似的化学官能团，因此在一些情况下可期望地以合适的保护基团保护三个羟基基团中的一个或两个，从而允许剩余的羟基基团被选择性酯化。在有机合成中合适的保护基团的列表可以在T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版、John Wiley&Sons，1991中找到。以下示出了这一方法的实例，其中，9位和11位的羟基被保护，从而允许在15位进行选择性酯化。

包含在9位、11位和15位经由碳酸酯连接基团连接的前列腺素或取代前列腺素的药物-单体缀合物可通过本领域技术人员已知的方法，通过例如以合适的氯甲酸酯与适当保护的前列腺素或取代前列腺素进行反应来制备。以下示出了实例：

一些综述性文章描述了合成可适合用于生产药物-单体缀合物的取代前列腺素的一般方法，所述综述性文章包括：Collins，P.W.以及Djuric，S.W；Chem.Rev.1993，93，1533-1564Synthesis of therapeutically usefulprostaglandin and prostacyclin analogs，Bindra，J.S.；Bindra，R.Prostaglandin Synthesis，Academic Press：New York，1977，MItra，A.TheSynthesis of Prostaglandins，Wiley Interscience：New York1977，Roberts，S.M.；Scheinmann F；New Synthetic Routes to Prostaglandins andThromboxanes，Academic Press；San Diego1982，Caton，M.P.L.Tetrahedron，1979，35，2705，Nicolau，K.C.；Gasic，G.P.；Barnette，W.E.；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1978，17，293，以及Noyori，R.Suzuki，M.；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1984，23，847。

具有不同“R”基团的式（Va）的二醇药物-单体缀合物可通过将前列腺素或取代前列腺素缀合至包含至少两个羟基的多官能团前体分子来制备。以下示出了一些可用于形成药物-单体缀合物的前体分子的实例：

本领域技术人员将领会的是，前列腺素药物部分（D）可直接或经由连接基团Z连接至前体分子中的羟基、氨基或羧酸官能团，从而形成式（Va）的二醇药物-单体缀合物。

本领域技术人员还将理解的是，在以上所示的多羟基前体之外，其它类型的多官能团前体分子也可用于形成药物-单体缀合物。对于前体分子的选择可依据前列腺素或取代前列腺素的期望的连结位点（即，1位、9位、11位或15位）、将所述药物连接至聚合物主链的期望的连接基团（即，酯、酸酐或碳酸酯连接基团）、以及期望存在于所述聚合物主链中的生物可蚀解部分的类型而定。例如，多元羧酸、多元胺、氨基酸、羟基胺或羟基酸前体分子（其中，上文所示的多羟基化合物中的一个或多个羟基以氨基或羧酸基团代替）可用于制备本发明的药物-单体缀合物。作为实例，以下示出了一些多元羧酸前体分子：

可用于制备本发明的药物-单体缀合物的其它多官能团前体分子包括丝氨酸和二羟基异丁酸。

多元羧酸、多元胺、氨基酸、羟基胺或羟基酸前体分子可用于制备二羧酸药物-单体缀合物、二氨基药物-单体缀合物、氨基酸药物-单体缀合物、氨基醇药物-单体缀合物、或羟基酸药物-单体缀合物，所述药物-单体缀合物能够与合适的包含相容的化学官能团的单体发生反应，形成本发明的聚合物-药物缀合物。

本发明还提供用于制备如先前所定义的聚合物-药物缀合物的方法。

本文所述的药物-单体缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体反应，形成本发明的聚合物-药物缀合物。

在一些实施方式中，与式（V）的药物-单体缀合物聚合以形成本发明的聚合物-单体缀合物的单体将不仅包含与所述药物-单体缀合物起反应的相容的化学官能团，并且所述反应也将产生生物可蚀解部分。

本文所使用的“至少一种包含相容的化学官能团的单体”这一表述通常是指包含一个或多个化学官能团的单体，所述化学官能团与式（V）的药物-单体缀合物相容、并能在聚合过程期间与所述药物-单体缀合物进行反应。

式（V）的药物-单体缀合物可以是均聚的，或者所述药物-单体缀合物可以与一种或多种共聚单体进行共聚。因此，“至少一种包含相容的化学官能团的单体”这一表述是指：药物-单体缀合物与相同类型的单体进行聚合；或者在单体具有相容的化学官能团的情况下，药物-单体缀合物与一种或多种不同类型的共聚单体进行聚合。

在式（V）的药物-单体缀合物含有至少两种不同的末端反应性官能团时，可发生均聚作用。例如，当式（V）中Y¹为羟基基团且Y²为羧酸基团时。羟基酸药物-单体缀合物经由羟基和羧酸官能团的缩合进行，从而形成包含具有酯连接的聚合物主链的聚合物-药物缀合物。包含具有尿烷连接的聚合物主链的聚合物-药物缀合物可类似地通过包含羟基官能团和异氰酸酯官能团的药物-单体缀合物的均聚作用形成。

在适当地引发聚合反应后，也可发生以式（Vb）的开环药物-单体进行的均聚作用。

共聚作用可以在式（V）的药物-单体缀合物含有相同类型的两个末端反应性官能团时发生，例如式（V）中的Y¹和Y²各自为羟基时。此类药物-单体缀合物与至少一种共聚单体（包含相容的能与Y¹和Y²反应的化学官能团）进行聚合，从而形成包含作为聚合物主链的聚合物-药物缀合物，所述聚合物主链为共聚物。

在合适的共聚单体存在下，在式（Vb）的药物-单体进行开环聚合时可进一步发生共聚作用，形成包含聚合物主链的聚合物-药物缀合物，所述聚合物主链为共聚物。在这一情况下，所述共聚单体可以是开环单体，也可以不是开环单体。开环共聚单体通常为环状共聚单体。所述开环共聚单体可包含至少一种环状化合物，所述环状化合物选自于由丙交酯、乙交酯和ε-己内酯所组成的组。

在一些实施方式中，式（V）的药物-单体缀合物中Y¹和Y²表示末端羟基基团，如式（Va）中所示。本领域技术人员将领会到的是，羟基与多种官能团发生反应，例如：与异氰酸酯官能团反应，形成氨基甲酸酯或尿烷连接；与羧酸官能团反应，产生酯连接；与羧酸酰卤官能团反应，产生酯连接；与酯官能团反应，产生酯交换后的酯连接；以及与酸酐官能团（包括环状酸酐基团）反应，产生酯连接。因此，“相容的化学官能团”这一表述可以是指诸如异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯、胺和酸酐（包括环状酸酐基团）这些官能团或基团。

因此，本文所使用的“至少一种包含相容的化学官能团的单体”这一表述通常是指包含一个或多个相容的化学官能团的单体，所述相容的化学官能团选自异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯（包括环状酯或内酯基团）、酸酐（包括环状酸酐基团）、碳酸酯（包括环状碳酸酯基团）、酰胺（包括环状酰胺或内酰胺基团）和氨基基团、以及上述官能团的组合。此类单体的实例可选自于由下列物质所组成的组：多异氰酸酯、多元醇、多元酸、多元酸酰卤、聚酯、聚酸酐、聚碳酸酯、聚酰胺、多元胺、以及上述物质的组合。在本发明的实施方式中，包含相容官能团的单体选自于由下列物质所组成的组：二异氰酸酯、二酸、二酰卤、二酯（特别是二乙烯基酯）、以及二酸酐。

在一些实施方式中，本发明提供根据本文所述的任一实施方式的聚合物-药物缀合物的制备方法，所述方法包含使下式（Va）的药物-单体与选自于由下列物质所组成的组中的单体进行聚合：多元酸酰卤、多元羧酸、多元羧酸酯、多元羧酸酸酐、多异氰酸酯、多元胺、环状酯和环状碳酸酯。

在一些实施方式中，式（V）的药物-单体缀合物与选自下列物质所组成的组中的至少一种单体进行聚合：二酰卤；二羧酸；二羧酸酯，特别是二乙烯基酯；二酸酐；二异氰酸酯，特别是六亚甲基二异氰酸酯（HDI）；基于氨基酸的二异氰酸酯，如赖氨酸二异氰酸酯的酯（例如，赖氨酸二异氰酸酯的乙酯（ELDI）以及二缬氨酸二异氰酸酯1,3-丙二醇（DVDIP））；内酯和环状碳酸酯。

本领域技术人员还将认识到的是，式（Va）的二醇与多异氰酸酯、多元酸或聚酯的聚合可在一种或多种其它类型的多元醇、内酯或交酯（例如，聚酯多元醇）存在下进行。这一类型或其它类型的多元醇的结构可以包含也可以不包含一种或多种药物部分。这一第二类型的多元醇的实例为己内酯。这样形成的聚合物-药物缀合物可具有也可不具有低于50mol%的药物负载。例如，当式（V）的二醇在等摩尔量的己内酯和2摩尔当量的二异氰酸酯存在下聚合时，所形成的聚氨酯通常将以1:1:2的比例包含所述三个组分的残基。此类缀合物在本发明的考虑之列。此类聚合物体系可提供对聚合物缀合物的物理性质进行修饰的有用手段。

合适的多异氰酸酯可用于制备包含脂肪族、芳香族和脂环族多异氰酸酯及其组合的聚合物-药物缀合物。特定的多异氰酸酯包括但不限于：二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯、以及赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯（例如赖氨酸二异氰酸酯的C_1-3烷基酯，特别是赖氨酸二异氰酸酯的乙酯——ELDI）；以及上述物质的组合。

在一些实施方式中，在制备本发明的聚合物-药物缀合物中，本文所述的式的药物-单体缀合物与包含相容的化学官能团的单体的聚合可任选地在一种或多种共聚单体存在下发生。

在一些实施方式中，共聚单体可以是包含至少一个活性氢基团的单体。本文所述的药物-单体缀合物与包含相容的化学官能团的单体、以及包含至少一个活性氢基团的单体的聚合使得在所述聚合物-药物缀合物的聚合物主链中引入亲水基团。

在一些实施方式中，含有活性氢基团的单体为包含多个活性氢基团的大分子单体。所述活性氢基团可选自羟基、胺和羧酸基团、以及上述基团的组合。

活性氢基团以及包含活性氢基团的单体在本文中有述。此类单体通常将含有至少一个能与至少一种下述单体发生反应的官能团，所述单体选自于由式（V）的单体-药物缀合物和包含相容的化学官能团的单体所组成的组。即，含有活性氢基团的单体能与式（V）的单体-药物缀合物和/或包含相容的化学官能团的单体进行反应。所述含有活性氢基团的单体可含有至少两个反应性官能团。

在一些实施方式中，含有活性氢基团的单体包含至少一个反应性官能团，所述反应性官能团选自于由羟基、异氰酸酯、羧酸、羧酸酰卤、酯、酸酐（包括环状酸酐基团）、酰胺和氨基基团、以及上述基团的组合所组成的组，所述反应性官能团能与式（V）的药物-单体缀合物或者至少一种包含相容的化学官能团的单体发生反应。

含有活性氢的单体（例如，大分子单体）通常预先形成，随后添加至用于制备聚合物-药物缀合物的单体混合物中。

在一些实施方式中，含有活性氢基团的单体可加入到单体混合物中，所述单体混合物包含式（V）的药物-单体缀合物（例如Y¹和Y²各自为羟基的二醇）和至少一种包含相容的化学官能团的单体（如多异氰酸酯、多元酸或聚酯多元醇）。在此类情况下，优选的是所述含有活性氢基团的单体包含至少两个能与包含相容的化学官能团的单体中的官能团发生反应的官能团，从而将含有活性氢基团的单体作为聚合物主链中的亲水基团引入所述聚合物-药物缀合物。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物可通过将式（V）的二醇药物-单体缀合物与含有活性氢基团的单体进行聚合而形成，所述含有活性氢基团的单体包含高聚物单元或低聚物单元，并且至少两个末端基团包含相容的化学官能团。在此类情况下，所述含有活性氢基团的单体的末端基团能与式（V）的单体中的羟基基团反应，使得将亲水基团引入聚合物-药物缀合物的聚合物主链。

在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方式中，聚合物主链包含选自于由下列物质所组成的组中的共聚物：聚(尿烷-醚)、聚(酯-醚)、聚(尿烷-酯)、以及聚(酯-尿烷)。所述共聚物的醚或酯组分可在聚合物主链中提供亲水链段。

在一些实施方式中，可通过将聚醚多元醇作为含有活性氢基团的单体（例如，PEG大分子单体）与本发明的药物-单体缀合物和至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合，从而将醚组分引入聚合物主链。

在一些实施方式中，可通过将聚酯多元醇作为含有活性氢基团的单体与本发明的药物-单体缀合物和至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合，从而将所述酯组分引入聚合物主链。

在一些实施方式中，在合成本发明的聚合物-药物缀合物期间，含有活性氢基团的单体可原位聚合，使得随后将亲水的高聚物基团或低聚物基团引入缀合物的聚合物主链。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物可通过将包含式（Va）的二醇的单体混合物、至少一种包含相容的化学官能团的单体以及至少含有活性氢基团的单体进行聚合而形成。所述含有活性氢基团的单体将通常包含能与式（Vc）的二醇和/或包含相容的化学官能团的单体进行反应的反应性官能团。通过这一方式，所述含有活性氢基团的单体可以作为亲水基团引入聚合物-药物缀合物的聚合物主链。

本发明还提供制备聚合物-药物缀合物的方法，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

所述方法包含将式（Va）的药物-单体缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体进行聚合的步骤：

其中：

R、Z和D如上述的定义。

式（Va）的二醇药物-单体缀合物与至少一种包含相容的化学官能团的单体之间的反应可任选地在含有至少一个活性氢基团的单体存在的情况下发生。适合的含有活性氢基团的单体的实例如上文所述。

在一个实施方式中，通过将式（V）、式（Va）或式（Vb）的药物-单体缀合物在至少一种包含相容的化学官能团的单体存在下聚合，获得本发明的聚合物-药物缀合物，所述包含相容的化学官能团的单体选自于由下列物质所组成的组：多异氰酸酯、多元醇、多元酸、聚酯、聚(酯-醚)、聚酸酐、多元胺、以及上述物质的组合。

在一个实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物通过将式（V）、式（Va）或式（Vb）的药物-单体缀合物在多异氰酸酯和至少一种选自于由下列物质所组成的组中的物质存在下聚合而获得：多元酸、聚酯、聚酯多元醇、聚(酯-醚)、聚酯羟基酸以及聚醚多元醇。

在一个实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物通过将式（V）、式（Va）或式（Vb）的药物-单体缀合物在多异氰酸酯和至少一种选自于由下列物质所组成的组中的物质存在下聚合而获得：聚酯多元醇、聚(酯-醚)、聚酯羟基酸以及聚醚多元醇。

合适的多异氰酸酯可用于制备包含脂肪族、芳香族和脂环族多异氰酸酯及其组合的聚合物-药物缀合物。特定的多异氰酸酯可以选自于由下列物质所组成的组：间亚苯基二异氰酸酯、对亚苯基二异氰酸酯、2,4-甲苯二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯、1,6-六亚甲基二异氰酸酯、1,4-六亚甲基二异氰酸酯、1,3-环己烷二异氰酸酯、1,4-环己烷二异氰酸酯、六氢甲苯二异氰酸酯及其异构体、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、1,5-亚萘基二异氰酸酯、4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、2,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、3,3'-二甲氧基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、3,3'-二甲基-二苯基丙烷-4,4'-二异氰酸酯、2,4,6-甲苯三异氰酸酯、4,4'-二甲基-二苯基甲烷-2,2',5,5'-四异氰酸酯、多亚甲基多苯基多异氰酸酯、二缬氨酸二异氰酸酯1,3-丙二醇、以及赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯（优选赖氨酸二异氰酸酯的乙基酯）以及以上物质的组合。优选的多异氰酸酯包括1,6-六亚甲基二异氰酸酯（HDI）、赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯（优选赖氨酸二异氰酸酯的C_1-3烷基酯，特别是赖氨酸二异氰酸酯的乙基酯）、以及二缬氨酸二异氰酸酯-1,3-丙二醇（DVDIP）。

合适的多元酸可选自于由下列物质所组成的组：草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、十二烷二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、十二烷基琥珀酸、萘-2,6-二羧酸、萘-2,7-二羧酸、环己烷二羧酸、衣康酸、丙二酸、中康酸（mesaconic acid）、以及上述物质的组合。优选的多元酸包括马来酸和琥珀酸。

合适的聚酯多元醇可以选自于由下列物质所组成的组：聚己内酯二醇（PCLD）、聚(DL丙交酯)（DLLA）和聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）、以及上述物质的组合。

合适的聚醚多元醇可以选自于由下列物质所组成的组：聚(乙二醇)（PEG）、聚(丙二醇)、以及上述物质的组合。

合适的聚(酯-醚)可以为聚(1,5-二氧杂环庚-2-酮)（PDOO）。

合适的羟基酸包括乳酸和羟基乙酸、以及上述物质的组合。

本领域公知的技术、装置和试剂可有利地用于制备本发明所述的聚合物-药物缀合物。

例如，可通过将全部组分共同混合并等待直至发生放热，随后将所述混合物投入容器中而分批（batch wise）制备聚氨酯。可随后加热所述混合物以使反应进行。当采用这种方法时，可将待混合的组分在混合前分成两部分：第1部分可包括本发明所述的药物-单体缀合物以及下列物质中的一种或多种：多元醇（例如聚酯多元醇）、扩链剂、起泡剂（例如水）、催化剂、表面活性剂等；第2部分通常将包含多异氰酸酯。第1部分或第2部分也可含有其它添加剂，如填充剂等。

聚氨酯也可作为随后与扩链剂发生反应的预聚物而制备。例如，通过适当地调整的摩尔比，具有异氰酸酯末端的预聚物可通过将第1部分和第2部分按上文进行混合而制备。然后，所述具有异氰酸酯末端的聚合物可与扩链剂/支化分子、例如短链的二醇（如1,4-丁二醇）或多元醇（如三醇）发生反应。或者，通过适当地调整摩尔比，可制成具有羟基末端的预聚合物。然后，这种具有羟基末端的预聚物可与多异氰酸酯发生反应，生产所需要的聚氨酯。

诸如共聚单体的选择以及生产所述聚合物的手段这些变量也可有助于生产高度无定形的和/或柔性聚合物。例如，使用如己内酯或聚酯多元醇（如聚己内酯二醇）这些单体可降低结晶度并增加所得聚合物的柔性。此外，聚酯（如PLGA、PDOO）和聚醚（如聚(乙二醇)）可增加聚合物-药物缀合物的亲水性。

聚氨酯形成反应可在包括批式釜（batch kettle）、静态混合器、反应性注射成型机或挤出机在内的不同的设备中进行。在反应过程之前或在反应过程期间加热试剂，也可有利地提高试剂的溶解度或增强试剂的反应性。所述反应过程也可在溶剂中实施。

合适的多元酸可用于制备包含脂肪族、芳香族和脂环族多元酸及其组合的聚合物-药物缀合物。特定的多元酸包括但不限于下列物质：琥珀酸、己二酸、癸二酸和丙二酸。上述二酸的酯、二酯和酸酐也适合于本发明的方法。

聚酯可通过混合全部组分、同时加热并持续搅拌而分批制备。反应的缩合产物、如水或低分子量醇（取决于用作共聚单体的是酸或酯）可通过蒸馏除去。为了促进进一步反应生成较高分子量的聚酯，可提高温度并使用真空。

可将本领域技术人员公知的缩聚反应催化剂包含于反应混合物中，从而增加聚合速率。

该反应也可以在适当的溶剂中进行，以帮助提高聚合速率。通常将对所述溶剂进行选择使得其对于缩合产物（例如水或低分子量醇）而言仅具有最低的溶解度。例如，反应可以在甲苯中进行，连续地蒸馏除去甲苯/缩合产物的混合物，并允许在Dean-Stark分水器中分离所述缩合产物。

在使用羧酸酰卤单体制备聚酯的情况下，本领域技术人员将会理解的是，缩合反应是通过除去HX（其中X为卤素）而驱动的。例如，若将二酰氯共聚单体与式（V）的单体-药物缀合物共同使用，将从反应中放出HCl。这样的反应可在提高的温度下在溶液中进行，从而驱动反应。也可以添加适当的碱与所放出的酸性卤化物形成盐。例如，可将过量的三乙胺包含于含有摩尔比1:1的二酰氯共聚单体和式（V）的单体-药物缀合物的混合物中。反应将得到期望的聚合物-药物缀合物和三乙胺盐酸盐。

在全部此类缩聚反应中，通过对反应中使用的单体的摩尔比和官能团进行调整，可能在一定程度上对所得聚酯的分子量、其支化度（通过控制单体官能团）及其末端官能团进行控制。

对于给定的药物-单体缀合物而言，同样可需要对共聚单体/反应条件等进行仔细选择，从而生产具有适当的药物负载并具备机械性质、生物活性物质的释放速率、成形性等的聚合物缀合物。

当本发明的聚合物-药物缀合物是完全生物可蚀解的缀合物时，组成聚合物主链的全部重复单元将经由生物可蚀解部分进行偶联。因此，缀合物的制备中所使用的任何单体或大分子单体将不含有通过非生物可蚀解部分（如醚）进行偶联的重复单元。

本发明的聚合物-药物缀合物的聚合物主链可具有如下的分子量：约250道尔顿至约2MM道尔顿、优选500道尔顿至500,000道尔顿、更优选2,000道尔顿至200,000道尔顿。

本发明的聚合物-药物缀合物可以容许高的药物负载，最大限度地减少递送药物剂量所需材料的量。相对于聚合物的总重量而言，可达到选自于由下列范围所组成的组中的药物负载：至少10wt%、至少20wt%、以及至少30wt%。

还可将所述药物负载以其相对于单体总摩尔数的mol%的方式表示。通常来说，相对于形成聚合物的单体总摩尔数而言，聚合物-药物缀合物将包含至少10mol%、至少25mol%、至少35mol%、至少45mol%或50mol％的药物。

在一些实施方式中，相对于形成聚合物的单体的总摩尔数而言，所述聚合物-药物缀合物将包含至多10mol%、至多20mol%、至多30mol%、至多40mol%、甚至至多50mol%的缀合的药物。

如上所述，缀合至本发明所述聚合物-药物缀合物的主链的前列腺素药物是可释放的。当被释放时，所述前列腺素药物具有生物活性，或将在体内或体外转化为生物活性形式（例如，在前药的情况下）。

由于药物部分（D）经由酯、酸酐或碳酸酯连接而连接至聚合物主链，因此药物从聚合物-药物缀合物中的裂解通常将经由水解反应进行。在适当条件下，酯、酸酐或碳酸酯连接的水解使得药物由缀合物释放。本领域技术人员将能够确定酯、酸酐或碳酸酯水解释放药物的合适条件。本文所述的实施例中描述了对药物释放进行评价的测试。当所述聚合物-药物缀合物是生物可蚀解的缀合物时，连接基团的水解优选以比聚合物主链的蚀解速率更快的速率进行。

酯、酸酐或碳酸酯连接的水解会受到周围环境的pH值影响。例如，更碱性的环境（pH8.0以上）可有助于促进水解，并因此促进药物释放。

已经发现，本发明所述的聚合物-药物缀合物对于需要受控递送药物的应用来说是特别有用的。因此，本发明的聚合物-药物缀合物可供给受控释放的药物递送系统。“受控”释放是指药物剂量的释放以使得在所期望的时间内释放药物的方式受到控制。受控释放可以将药物进行零级释放、一级释放或延迟释放。

在一些实施方式中，可由聚合物-药物缀合物释放药物，使得所述药物供给持续释放药物递送系统。“持续释放”是指药物剂量在较长的时间内释放，例如在数天至数周内释放。这可以使得在期望的时间段内，在一系列治疗过程期间保持治疗效果。由于避免了在治疗过程期间需要重复给予缀合物，因此这一方法可以是有利的。

在一些实施方式中，前列腺素和取代前列腺素的受控释放发生于选自下列时期所组成的组中的时间内：至少15天、至少30天、至少45天、至少60天以及至少90天。在较长的时间段期间的控制释放对于植入物的情况可能是有利的，使得更容易对病人与执业医师间的回访进行协调。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物能够以至少约20ng/24h的水平释放药物。在本发明的实施方式中，药物释放的水平为至少约50ng/24h。此类释放水平通常等于或高于前列腺素和取代前列腺素的治疗水平。

另一方面，本发明还提供了包含本文所述聚合物-药物缀合物的药物递送系统。所述药物递送系统能够促进将前列腺素或取代前列腺素给予受试者。

为了促进药物释放，在一些实施方式中，本发明的药物递送系统包含亲水组分。

所述亲水组分可与本发明的聚合物-药物缀合物混合或共混，或可将所述亲水组分作为聚合物主链的组分引入所述聚合物-药物缀合物。包含亲水组分可有助于药物释放。

在一些实施方式中，可通过下列情况所组成的组中的至少一种提供所述亲水组分：（i）包含至少一个亲水基团的聚合物-药物缀合物的聚合物主链；以及（ii）与聚合物-药物缀合物混合的至少一种亲水聚合物。所述药物递送系统还可包含（i）和（ii）的组合。

本文描述了包含聚合物主链、且所述聚合物主链包含亲水基团的聚合物-药物缀合物。如上所述，所述亲水基团可通过以下方式提供：（i）作为聚合物主链的一部分引入缀合物的至少一种亲水基团；（ii）共价连结至聚合物主链、并且从聚合物主链悬垂的至少一种亲水基团；或者（iii）以上情况的组合。亲水基团可由包含至少一个含有活性氢的基团提供、或源自于所述基团，并且亲水基团可包含低聚物部分或高聚物部分，所述低聚物部分或高聚物部分包含多个活性氢基团。本文描述了活性氢基团。可将此类聚合物-药物缀合物引入本发明的药物递送系统。

在一些实施方式中，包含亲水基团作为聚合物主链一部分的聚合物-药物缀合物包含至少一个低聚物部分或高聚物部分，所述低聚物部分或高聚物部分选自于由下列物质所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)（PDOO）、聚(乙酸甘油酯)（PGAc）、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物（如聚赖氨酸、聚谷氨酸等）、或氨基酸低聚物、或者此类高聚物部分或低聚物部分的组合或共聚物。

在一些实施方式中，本发明的药物递送系统包含与所述聚合物-药物缀合物混合的至少一种亲水聚合物。在此类实施方式中，所述聚合物-药物缀合物可包含或不包含本文所述的亲水基团。在一个形式中，所述聚合物-药物缀合物与所述亲水聚合物共混。

在本发明的药物递送系统的一些实施方式中，所述亲水聚合物衍生自至少一种包含至少一个活性氢基团的单体。此类单体的实例包括低分子量二醇（优选为C₂-C₄二醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇等）、氨基酸、乳酸、乙醇酸、羟基酸（优选羟基丁酸等）、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、乙酸甘油酯和磷酸甘油酯。所述亲水聚合物可包含单一类型的单体单元。所述亲水聚合物可以是共聚物，所述共聚物包含两种或多种衍生自此类单体单元的不同类型的单体单元的组合。

在一些实施方式中，所述亲水聚合物为至少一种选自于由下列物质所组成的组中的物质：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）、聚(1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)（PDOO）、聚(乙酸甘油酯)（PGAc）、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸聚合物、以及上述物质的组合。在本发明的药物递送系统的一个形式中，所述亲水聚合物为聚(乙二醇)。

所述药物递送系统可包含单一类型的亲水聚合物，或者其可包含与所述聚合物-药物缀合物混合的两种或多种不同类型的亲水聚合物。

与所述聚合物-药物缀合物混合的亲水聚合物可以具有任何合适的分子量。在一些实施方式中，所述亲水聚合物的分子量的范围为约200-约15,000，优选的范围为约500-约5,000。

在优选的实施方式中，药物递送系统包含与聚(乙二醇)混合的本发明的聚合物-药物缀合物。所述聚(乙二醇)优选具有范围为约1,000至约3,000的分子量。

与聚合物-药物缀合物（包含酯、酸酐或碳酸酯连接的前列腺素药物）组合使用亲水组分可有助于促进药物由所述聚合物缀合物释放。不希望受理论限制，据认为，在悬垂的药物部分附近的亲水组分可有助于通过下列方式进行促进药物释放：通过将水分子吸引至将药物缀合至聚合物主链的连接基团附近，从而触发所述连接基团水解，使得药物释放。

在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物可实质上提供所述药物的零级释放。零级释放可有助于确保药物随时间释放稳定的量。在一些实施方式中，本发明的聚合物-药物缀合物提供治疗有效量的药物在至少7天的时间段内的零级释放。在一些实施方式中，治疗有效量的药物的零级释放可在选自于由下列时间段所组成的组中的时间段内发生：至少15天、至少30天、至少45天、至少60天、以及至少90天。即使当所述聚合物-药物缀合物完全溶解在溶剂中时，也可实现零级释放曲线。

有利的是，本发明的聚合物-药物缀合物不受“突释效应”（一开始即释放出高于最佳剂量的药物）影响。由于会产生药物的给药过量，因此突释效应可以是不期望的。

可将本发明的聚合物-药物缀合物配制为药物组合物。在此方面，所述聚合物-药物缀合物或药物递送系统可以与药理学上可接受的载体共混。“药理学上可接受的”是指载体适于独立地给予受试者。换言之，将所述载体给予受试者不会导致不可接受的毒性（包括过敏反应和疾病状态）。术语“载体”是指在给药之前含有所述缀合物的媒介物。

在一些实施方式中，所述载体为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂可以是水性溶剂、例如水。本发明的聚合物-药物缀合物和本发明的药物递送系统可有利地溶于所述溶剂。

可将本发明的聚合物-药物缀合物以适合给予受试者的形式制备。

可对聚合物-药物缀合物或药物递送系统的形式进行调整，以适合于所需应用，如涂层、膜、丸粒、纤维、片、泡沫等。所述药物递送系统的最简单的形式可以是以期望形状提供的聚合物，例如棒状或更复杂的形状。为了促进缀合物与生物环境的表面区域接触，还可将所述聚合物-药物缀合物以基底上的涂层的形式提供、或作为具有多孔性的制品提供（例如，开孔泡沫）。

不同的物理结构可具有不同的质量，这会使得药物由实质上相同的聚合物组成中的释放速率不同。

相对于仅仅在组成和聚合物的手段方面控制药物的释放曲线而言，对聚合物的形式进行调整使其适于应用、并且对形式进行进一步调整以进一步控制药物释放曲线可提供额外的优点。

本发明所述的聚合物-药物缀合物或含有本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统的材料可形成制品或装置。可对所述制品或装置以多种形式进行制造。所述制品或装置可适合地为医药装置。可将本发明所述的聚合物-药物缀合物引入或制成用于体外和体内应用的靶点的涂层。

本发明所述的聚合物-药物缀合物或含有本发明所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统的物质可形成适当成型的制品或装置，从而促进递送至眼部。一种此类装置为能够置于20-23号（gauge）针的腔中的棒状植入物。所述植入物的外径应小于0.5mm、优选为约0.4mm、更优选为约0.3mm。应对所述植入物的长度进行选择，以递送所要求的药物剂量。

所得到的植入物可以是固体、半固体或甚至是凝胶。固体植入物包含具有37℃以上的玻璃化转变温度（通过差示扫描量热法测量）的材料，半固体将具有等于或略低于25-37℃的玻璃化转变温度。凝胶可通过药物-聚合物缀合物与适当的增塑剂的适当配制而形成。

所述棒状植入物可以处于多种不同的结构形式。首先，所述棒状植入物可仅由聚合物-药物缀合物组成，或作为聚合物-药物缀合物与另一种合适的生物可蚀解的聚合物（例如PGLA或可降解的聚氨酯）的共混物。

另一种可能性为将棒状植入物制成双组分结构，其中，可将聚合物-药物缀合物引入外层或内层。将聚合物-药物缀合物引入外层可得到所测得的剂量。此外，内层的生物可蚀解的聚合物可以提供结构的完整性，使得经由针进行递送。此外，可将内层聚合物设计为降解快于或慢于聚合物-药物缀合物层。这可以改变植入物生物蚀解的速率。

还可制造含有不同形状的聚合物-药物缀合物、而不影响由植入物释放药物的速率的棒状植入物。

用于生产上述棒状纤维植入物的可能的手段包括：

·经成型模（shaped die）对聚合物-药物缀合物或含有所述聚合物-药物缀合物的材料进行熔融挤出（melt extrusion）。

·经适当模具对形成外层或内层的聚合物-药物缀合物和其它材料同时进行双组分挤出。

·对一种聚合物与另一聚合物进行连续的外覆挤出（overcoatingextrusion）。例如，可以使用含有药物-聚合物缀合物的聚合物，熔融外覆至PLGA核心聚合物纤维上。

·还可以使用含有药物-聚合物缀合物的溶液，对适当的内层聚合物载体物质（例如PLGA）进行溶液包覆。

本发明还提供了包含本发明的聚合物-药物缀合物的持续药物递送系统。在一个实施方式中，所述持续药物递送系统可以处于植入物的形式。所述持续药物递送系统可使得在持续的时间段、例如在至少15天、至少30天、至少45天、至少60天或至少90天内，给予前列腺素或取代前列腺素。持续释放药物递送系统会是给予前列腺素和取代前列腺素的更便利的方式，其原因在于使得治疗水平的药物在延长的时间段内给予，并允许药物治疗方案与病人回访医疗或保健医生的回访时间表相匹配。

另一方面，本发明提供了用于对受试者体内的青光眼进行治疗的植入物，其中所述植入物包含本文所述的任何一个实施方式中的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

所述植入物可以处于任何适合于眼部给药的形式。在一些实施方式中，所述植入物处于置于受试者眼内的固体制品的形式。

本发明的聚合物-药物缀合物和药物递送系统对于递送用于治疗青光眼的前列腺素和取代前列腺素会是有用的。

另一方面，本发明提供对在单眼或双眼中患有青光眼的受试者体内的青光眼进行治疗的方法，所述方法包含向患青光眼的眼中给予本发明任一实施方式所述的聚合物-药物缀合物或药物递送系统。

在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物或药物递送系统可处于固态聚合物制品（如颗粒、棒或小球）的形式，并且所述方法包含将所述制品植入受试者的患病的眼中。在一个形式中，所述方法包含将聚合物制品存放至注射器针头的腔中，并将所述聚合物制品注射入眼中。

另一方面，本发明提供本文所述的聚合物-药物缀合物在制造药物方面的用途，所述药物用于对受试者的至少一只眼中的青光眼进行治疗。

另一方面，本发明提供本文所述的药物递送系统在制造药物方面的用途，所述药物用于对受试者的至少一只眼中的青光眼进行治疗。

在本申请文件中，“任选地取代”用于是指基团可以被一个、两个、三个以上有机和无机基团（即，任选的取代基）取代或稠合（从而形成稠合的多环基团），或者不被取代或稠合，所述有机和无机基团包括选自下述基团的基团：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基碳环基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、碳环基氧基、芳烷基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、酰氧基、卤代烷基氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、卤代芳基氧基、卤代碳环基氧基、卤代芳烷基氧基、卤代杂芳基氧基、卤代杂环基氧基、卤代酰氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基（NH₂）、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰胺基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、硫基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、碳环基硫基、杂环基硫基、杂芳基硫基、酰基硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫基烷基、硫基烯基、硫基炔基、硫基碳环基、硫基芳基、硫基杂环基、硫基杂芳基、硫基酰基、硫基芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰胺基烷基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、酰胺基碳环基、酰胺基芳基、酰胺基杂环基、酰胺基杂芳基、酰胺基酰基、酰胺基芳烷基、甲酰烷基、甲酰烯基、甲酰炔基、甲酰碳环基、甲酰芳基、甲酰杂环基、甲酰杂芳基、甲酰酰基、甲酰芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚砜烷基、亚砜烯基、亚砜炔基、亚砜碳环基、亚砜芳基、亚砜杂环基、亚砜杂芳基、亚砜酰基、亚砜芳烷基、磺酰烷基、磺酰烯基、磺酰炔基、磺酰碳环基、磺酰芳基、磺酰杂环基、磺酰杂芳基、磺酰酰基、磺酰芳烷基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基烯基、磺酰胺基炔基、磺酰胺基碳环基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基杂环基、磺酰胺基杂芳基、磺酰胺基酰基、磺酰胺基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸根以及磷酸根基团。

在一些实施方式中，可期望的是基团（例如R基团）任选地以聚合物链进行取代。此类聚合物链的实例包括聚酯、聚氨酯或其共聚物。此类聚合物链可具有或不具有连结于其上的一种或多种药物。例如，本文所公开的式的R基团可使用聚合物链进行取代。本领域技术人员将认识到的是，所述R基团可因此表示本发明的药物聚合物缀合物内的聚合物主链的支化点。若R基团以聚合物链取代，则该聚合物链也应是生物可蚀解的、且不含任何与本文所述的非生物可蚀解部分相偶联的重复单元。

优选的任选取代基包括上述的反应性官能团或部分、聚合物链以及：烷基（例如C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基）；羟基烷基（例如，羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基）；烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等）；烷氧基（例如C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基）；卤代；三氟甲基；三氯甲基；三溴甲基；羟基；苯基（其自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；苄基（其中，苄基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；苯氧基（其中，苯基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；苄氧基（其中，苄基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；氨基；烷基氨基（例如C_1-6烷基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等）；二烷基氨基（例如C_1-6烷基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基）；酰基氨基（例如，NHC(O)CH₃）；苯基氨基（其中，苯基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；硝基；甲酰基；-C(O)-烷基（例如C_1-6烷基，如乙酰基）；O-C(O)-烷基（例如C_1-6烷基，如乙酰氧基）；苯甲酰基（其中，苯基基团自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；将CH₂以C=O、CO₂H、CO₂烷基替换（例如C_1-6烷基，如甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯）；CO₂苯基（其中，苯基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；CONH₂；CONH苯基（其中，苯基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；CONH苄基（其中，苄基自身可被例如C_1-6烷基、卤代、羟基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C_1-6烷基、以及氨基进一步取代）；CONH烷基（例如C_1-6烷基，如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺）；CONH二烷基（例如，C_1-6烷基）；氨基烷基（例如，HNC_1-6烷基-、C_1-6烷基HN-C_1-6烷基-以及(C_1-6烷基)₂N-C_1-6烷基-）；硫基烷基（例如，HSC_1-6烷基-）；羧基烷基（例如，HO₂CC_1-6烷基-）；羧基酯烷基（例如，C_1-6烷基O₂CC_1-6烷基-）；酰胺基基烷基（例如，H₂N(O)CC_1-6烷基-、H(C_1-6烷基)N(O)CC_1-6烷基-）；甲酰基烷基（例如，OHCC_1-6烷基-）；酰基烷基（例如，C_1-6烷基(O)CC_1-6烷基-）；硝基烷基（例如，O₂NC_1-6烷基-）；亚砜烷基（例如R³(O)SC_1-6烷基，如C_1-6烷基(O)SC_1-6烷基-）；磺酰基烷基（例如R³(O)₂SC_1-6烷基-，如C_1-6烷基(O)₂SC_1-6烷基-）；磺酰胺基烷基（例如，₂HRN(O)SC_1-6烷基、H(C_1-6烷基)N(O)SC_1-6烷基-）。

本文单独或在复合词中所使用的术语“脂肪族（aliphatic）”表示直链饱和与不饱和的烃基。脂肪族基团的实例包括烷基、烯基和炔基。

本文单独或在复合词中所使用的术语“脂环族（alicyclic）”表示环状非芳香族烃基。脂环族基团的实例为环己烷。

本文单独或在复合词中所使用的术语“烷基”表示直链、支链或环状烷基，例如C_1-40烷基、或者C_1-20或C_1-10烷基。直链和支链烷基的实例包括：甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；正戊基；1,2-二甲基丙基；1,1-二甲基-丙基；己基；4-甲基戊基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；1,1-二甲基丁基；2,2-二甲基丁基；3,3-二甲基丁基；1,2-二甲基丁基；1,3-二甲基丁基；1,2,2-三甲基丙基；1,1,2-三甲基丙基；庚基；5-甲基己基；1-甲基己基；2,2-二甲基戊基；3,3-二甲基戊基；4,4-二甲基戊基；1,2-二甲基戊基；1,3-二甲基戊基；1,4-二甲基戊基；1,2,3-三甲基丁基；1,1,2-三甲基丁基；1,1,3-三甲基丁基；辛基；6-甲基庚基；1-甲基庚基；1,1,3,3-四甲基丁基；壬基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基；1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基；1-、2-或3-丙基己基；癸基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-以及8-甲基壬基；1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基；1-、2-、3-或4-丙基庚基；十一烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基；1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基；1-、2-或3-丁基庚基；1-戊基己基；十二烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基；1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基；1-、2-、3-或4-丁基辛基；1-2-戊基庚基；十三烷基；十四烷基；十五烷基；十六烷基；十七烷基；十八烷基；十九烷基；和二十烷基等。环烷基的实例包括单环或多环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。其中，烷基通常称为“丙基”、“丁基”等，将理解的是这可以是指任何合适的直链、支链和环状异构体。烷基基团可任选地以一个或多个本文定义的任选的取代基进行取代。

本文所使用的术语“烯基”表示由直链、支链或环状的含有至少一个碳-碳双键的烃残基形成的基团，所述烃残基包括单个、两个或多个具有乙烯形式的不饱和的烷烃或环烷烃基团（如前述所定义），例如C_2-40烯基、或者C_2-20或C_2-10烯基。因此，烯基旨在包括具有一个或多个碳-碳双键的下述烃基团：丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-环戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、1,3-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基和1,3,5,7-环辛四烯基。烯基基团可任选地以一个或多个本文定义的任选的取代基进行取代。

本文所使用的术语“炔基”表示由直链、支链或环状的含有至少一个碳-碳三键的烃残基形成的基团，所述烃残基包括单个、两个或多个具有乙炔形式的不饱和的烷基或环烷基基团（如前述所定义），例如C_2-40炔基、或者C_2-20或C_2-10炔基。因此，炔基旨在包括具有一个或多个碳-碳三键的下述烃基基团：丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基异构体、以及戊炔基异构体。炔基基团可任选地以本文定义的一个或多个任选的取代基进行取代。

烯基基团可包含碳-碳三键且炔基基团可包含碳-碳双键（即，所谓的烯-炔或炔-烯基团）。

本文中使用的术语“芳基”（aryl或carboaryl）表示任何单环芳香烃环系残基、多环芳香烃环系残基、共轭芳香烃环系残基和稠合芳香烃环系残基。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、薁基、

基（chrysenyl）。优选的芳基包括苯基和萘基。芳基基团可任选地由本文所定义的一种或多种任选的取代基进行取代。

本文所使用的术语“亚烷基”、“亚烯基”和“亚芳基”分别意在表示本文所定义的“烷基”、“烯基”和“芳基”的二价形式。

术语“卤素”（“卤代”）表示氟、氯、溴或碘（氟代、氯代、溴代或碘代）。优选的卤素为氯、溴或碘。

术语“碳环基”包括任何单环非芳香烃残基、多环非芳香烃残基、稠合非芳香烃残基或共轭非芳香烃残基，优选C_3-20（例如C_3-10或C_3-8）。这些环可为饱和的（例如环烷基），或可具有一个或多个双键（环烯基）和/或一个或多个三键（环炔基）。特别优选的环烷基部分为5-6元环系或9-10元环系。适合的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环辛四烯基、茚满基、十氢萘基（decalinyl）和茚基。

单独使用或在复合词中使用的术语“杂环基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，优选C_3-20（例如C_3-10或C_3-8），其中一个或多个碳原子被杂原子替换，从而得到非芳香残基。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，优选O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。所述的杂环基可为饱和的或部分不饱和的，即具有一个或多个双键。特别优选的杂环基为5-6元杂环基和9-10元杂环基。杂环基的适合的实例可包括氮杂环丙基（azridinyl）、氧杂环丙基（oxiranyl）、硫杂环丙基（thiiranyl）、氮杂环丁基（azetidinyl）、氧杂环丁基（oxetanyl）、硫杂环丁基（thietanyl）、2H-吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基、二噁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、吡唑啉基、二氧戊环基（dioxalanyl）、噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吡喃基、噁嗪基、噻嗪基、硫代吗啉基、氧硫杂环己基（oxathianyl）、二硫杂环己基（dithianyl）、三氧杂环己基（trioxanyl）、噻二嗪基、二噻嗪基、三硫代环己基（trithianyl）、氮杂环庚三烯基（azepinyl）、氧杂环庚三烯基（oxepinyl）、硫杂环庚三烯基（thiepinyl）、茚基、茚满基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、4H-喹嗪基（4H-quinolazinyl）、色烯基（chromenyl）、色满基（chromanyl）、异色满基、吡喃基和二氢吡喃基。

术语“杂芳基”包括任何单环烃残基、多环烃残基、稠合烃残基或共轭烃残基，其中一个或多个碳原子被杂原子取代，从而得到芳香族残基。优选的杂芳基具有3-20个、例如3-10个环原子。特别优选的杂芳基为5-6元双环环系和9-10元双环环系。适合的杂原子包括O、N、S、P和Se，特别是O、N和S。对于两个或多个碳原子被替换的情况，可被两种或多种同样的杂原子或不同的杂原子替换。杂芳基的适合的实例可包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、1,5-萘啶基、喹噁啉基（quinozalinyl）、喹唑啉基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基（oxadialzolyl）、噁三唑基、三嗪基和呋吖基（furazanyl）。

单独使用或者或在复合词中使用的术语“酰基”表示含有C=O的基团（且不为羧酸、酯或酰胺）。优选的酰基包括C(O)-R^x，其中R^x为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环基或者杂环基的残基。酰基的实例包括：甲酰基；直链或支链的烷酰基（例如C_1-20），例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、十二碳酰基、十三碳酰基、十四碳酰基、十五碳酰基、十六碳酰基、十七碳酰基、十八碳酰基、十九碳酰基和二十碳酰基；环烷基酰基，例如环丙基酰基、环丁基酰基、环戊基酰基和环己基酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基，例如苯基烷酰基（如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基）和萘基烷酰基（如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基）；芳烯酰基，例如苯基烯酰基（如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基）和萘基烯酰基（如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基）；芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基硫代氨甲酰基，例如苯基硫代氨甲酰基；芳基乙醛酰基（arylglyoxyloyl），例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；以及杂环乙醛酰基，例如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。R^x残基可任选如本文所述进行取代。

单独使用或在复合词中使用的术语“亚砜”是指-S(O)R^y基团，其中R^y选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的R^y的实例包括C_1-20烷基、苯基和苄基。

单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰基”是指S(O)₂-R^y基团，其中R^y选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的R^y的实例包括C_1-20烷基、苯基和苄基。

单独使用或在复合词中使用的术语“磺酰胺”是指S(O)NR^yR^y基团，其中每个R^y独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基和芳烷基。优选的R^y的实例包括C_1-20烷基、苯基和苄基。在优选的实施方式中，至少一个R^y为氢。在另一形式中，两个R^y均为氢。

术语“氨基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式NR^AR^B的基团，其中R^A和R^B可以是独立地选自下述基团的任何基团：氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基。R^A和R^B也可与它们所连接的氮一起形成单环环系或多环环系，例如3-10元环、特别是5-6元环和9-10元环。“氨基”的实例包括NH₂、NH烷基（例如C_1-20烷基）、NH芳基（例如NH苯基）、NH芳烷基（例如NH苄基）、NH酰基（例如NHC(O)C_1-20烷基、NHC(O)苯基）、N烷基烷基（其中诸如C_1-20的每个烷基可相同或不同）以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子（例如O、N和S）。

术语“酰胺基”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括化学式C(O)NR^AR^B所示的基团，其中R^A和R^B如上文所定义。酰胺基的实例包括C(O)NH₂、C(O)NH烷基（例如C_1-20烷基）、C(O)NH芳基（例如C(O)NH苯基）、C(O)NH芳烷基（例如C(O)NH苄基）、C(O)NH酰基（例如C(O)NHC(O)C_1-20烷基、C(O)NHC(O)苯基）、C(O)N烷基烷基（其中诸如C_1-20的每个烷基可相同或不同）以及5元环或6元环，并任选含有一个或多个相同的杂原子或不同的杂原子（例如O、N和S）。

术语“羧基酯”在本文以本领域中理解的最广含义进行使用，其包括式CO₂R^z的基团，其中R^z可选自包括烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基和酰基在内的基团。羧基酯的实例包括CO₂C_1-20烷基、CO₂芳基（例如CO₂苯基）、CO₂芳烷基（例如CO₂苄基）。

在本文中以最广含义使用的术语“杂原子”或“杂”是可为环状有机基团成员的除碳原子以外的任何原子。杂原子特别的实例包括氮、氧、硫、磷、硼、硅、硒和碲，特别是氮、氧和硫。

可以理解的是，本发明所述的化合物（包括单体和聚合物）可以一种或多种立体异构形式（例如对映异构体、非对映异构体）存在。在本发明的范围内，其包括分离形式（例如对映异构体分离）或组合形式（包括外消旋混合物）的全部这些立体异构形式。

现在通过下列非限制性实施例对本发明进行说明。

实施例

实验程序

程序1：用于HBTU偶联的一般程序

在氮气气氛下，将前列腺素游离酸（1）（1.0当量）的无水THF溶液逐滴加入到搅动的HBTU（～1.2当量）、醇/甘油衍生物（～1.6当量）和三乙胺（～4.3当量）的无水THF溶液中。将上述混合物在室温下避光搅拌3天，或直至反应完成。以1M柠檬酸水溶液淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。然后将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并真空干燥。

程序2：用于亚苄基脱保护的一般程序

将亚苄基保护的衍生物（～1mmol）溶于80%乙酸（20ml）并在室温下搅拌48h，或直至反应完成。减压除去溶剂，以甲苯洗涤残余物，并真空干燥。

程序3：形成9,11-硼酸化前列腺素的一般程序

将N-丁基硼酸（～1.1当量）添加至前列腺素衍生物（1当量）的无水DCM溶液中。在氮气气氛下将混合物在45℃下加热1h。除去溶剂并真空干燥。添加额外的无水DCM，并用3h在真空中进一步除去。在45℃下，将残余物在无水DCM（10ml）中再加热16h，并在减压下除去溶剂，提供9,11-硼酸化前列腺素。

程序4：形成15-O-酯前列腺素的一般程序

在室温下，将硼酸酯前列腺素（1当量）、4-硝基苯基2-苯基-1,3-二氧六环-5-羧酸酯（～1.5当量）和DMAP（～3.8当量）的混合物在无水DCM中搅拌48h或直至反应完成。在真空中除去溶剂，得到残余物，将所述残余物溶解在甲醇中，在室温下再搅拌16h。

聚合方法A：

在氮气气氛下，向前列腺素-单体缀合物（1当量）和二月桂酸二丁基锡（DBTDL）（催化剂，～0.1当量）的无水THF溶液中添加异氰酸酯（～1.15当量）。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，并逐滴加入到搅动的乙醚溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，倾出溶剂。以乙醚洗涤残余物，然后在真空中干燥，获得期望的聚合物-药物缀合物。

聚合方法B：

在氮气气氛下，向前列腺素-单体缀合物（1当量）和二月桂酸二丁基锡（DBTDL）（催化剂，～0.1当量）的无水THF溶液中添加异氰酸酯（～1.15当量）。在氮气气氛下将混合物加热至45℃并搅拌24h。使反应物在室温下冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于DCM并逐滴加入到搅动的乙醚溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，倾出溶剂。以乙醚洗涤残余物，然后在真空中干燥，获得期望的聚合物-药物缀合物。

聚合方法C：

这一方法将亲水组分引入聚合物主链，所述亲水组分通过使亲水单体与所述药物-单体缀合物发生共聚而引入。

向前列腺素-单体缀合物（X当量）和期望的亲水共聚单体（Y当量）的THF溶液中添加异氰酸酯（～1.15当量），以使得前列腺素单体和亲水共聚单体合并的量为1.0当量（X+Y=1.0）。加入二月桂酸二丁基锡（催化剂，～0.1当量），并在氮气气氛下将混合物在45℃下搅拌24h。使反应物在室温下冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于DCM并逐滴加入到搅动的乙醚溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，倾出溶剂。以乙醚洗涤残余物，然后在真空中干燥，获得期望的聚合物-药物缀合物。

聚合方法D：

这一方法通过将亲水聚合物与聚合物-药物缀合物共混而引入亲水组分。根据程序A-C中任一项预先形成聚合物-药物缀合物，并随后溶解于THF中。添加亲水聚合物，并将混合物搅拌1h。在减压下除去溶剂，并重复所述过程，从而提供与共聚单体共混的聚合物-药物缀合物。

药物-单体缀合物的合成

拉坦前列素游离酸（1）

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸、即拉坦前列素游离酸（1）的合成根据文献Eur.J.Org.Chem,2007,689-703进行。

氟前列醇-曲伏前列素游离酸（8）

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯、即曲伏前列素游离酸（8）的合成根据文献Lett.Org.Chem.2011,8,234-241进行。

实施例1

(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯（2）

遵循用于HBTU偶联的一般程序（程序1），使用拉坦前列素游离酸（1）（407.1mg，1.0mmol）、HBTU（440.3mg，1.2mmol）、1,1,1-三羟基甲基乙烷（187.9mg，1.6mmol）和三乙胺（0.60ml，4.3mmol）在无水THF中的溶液。对残余物进行色谱分析（SiO₂，MeOH-CHCl₃，10:90），得到无色澄清油状的标题化合物（2）（322.0mg，63%产率）。ESI-MS：m/z538（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.34-7.16（m，3H），7.16-7.00（m，2H），5.43-5.36（m，1H），5.35-5.18（m，1H），4.16-3.97（m，2H），3.89-3.74（m，1H），3.61-3.51（m，1H），3.45（s，3H），3.41-3.31（m，4H），2.80-2.65（m，2H），2.65-2.46（m，2H），2.40-1.96（m，5H），1.91-1.35（m，8H），1.35-1.20（m，2H），0.77（s，2H）。

实施例2(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯（5）

遵循用于HBTU偶联的一般程序（程序1），使用拉坦前列素游离酸（1）（528.2mg，1.35mmol）、1,3-亚苄基甘油（309.0mg，1.71mmol）、HBTU（564.5mg，1.49mmol）、和三乙胺（0.8ml，5.75mmol）在无水DCM中的溶液。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc，100%），获得无色澄清油状的亚苄基酯（3）（412.3mg，55%产率）。ESI-MS：m/z575（[M+Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.49-7.37（m，2H），7.37-7.24（m，3H），7.24-7.16（m，2H），7.16-7.03（m，3H），5.48（s，1H），5.41-5.31（m，4H），4.70-4.57（m，1H），4.26-3.94（m，5H），3.90-3.69（m，1H），3.81-3.82（m，1H），2.77-2.64（m，1H），2.62-2.54（m，1H），2.38（td，J=7.2，1.2Hz，3H），2.30-1.98（m，6H），1.82-1.35（m，10H），1.35-1.13（m，2H）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用亚苄基酯（3）（412.3mg，0.75mmol）在80%乙酸（20ml）中的溶液。对粗产品进行色谱分析（SiO₂，MeOH:CHCl₃，10%:90%），得到无色澄清油状的标题化合物（5）（317.5mg，92%产率）。ESI-MS：m/z510（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.26-7.15（m，2H），7.15-7.02（m，3H），5.45-5.17（m，2H），4.83（p，J=4.8Hz，1H），4.21-3.95（m，2H），3.95-3.75（m，2H），3.75-3.13（m，8H），2.82-2.46（m，2H），2.39-2.16（m，2H），2.16-1.91（m，3H），1.91-1.78（m，1H），1.78-0.96（m，12H）。

实施例3

1,3-二羟基丙-2-基4-(((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰基)氧基)苯甲酸酯（6）

遵循HBTU偶联的一般程序（程序1），使用拉坦前列素游离酸（1）（234.1mg，0.60mmol）、2-苯基-1,3-二氧六环-5-基4-羟基苯甲酸酯（361.5mg，1.20mmol）、HBTU（251.4mg，0.66mmol）以及三乙胺（0.5ml，3.59mmol）在无水DCM（15ml）中的溶液。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc，100%），获得无色澄清油状的亚苄基酯（4）（258.7mg，63%产率）。ESI-MS：m/z695（[M+Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：8.17-8.04（m，2H），7.55-7.40（m，2H），7.40-7.25（m，3H），7.25-7.16（m，2H），7.16-7.02（m，5H），5.55（s，1H），5.50-5.26（m，2H），4.94-4.79（m，1H），4.41-4.12（m，4H），4.12-3.97（m，1H），3.93-3.79（m，1H），3.65-3.49（m，1H），2.73-2.55（m，2H），2.43-2.06（m，5H），1.87-1.38（m，13H），1.38-1.22（m，2H）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用亚苄基酯（4）（196.9mg，0.29mmol）在80%乙酸（5ml）中的溶液。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，MeOH:CHCl₃，10%:90%），得到无色澄清油状的标题化合物（6）（122.9mg，72%产率）。ESI-MS：m/z630（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：8.08-7.95（m，2H），7.28-7.15（m，2H），7.15-7.02（m，5H），5.39（dtd，J=18.1，10.9，7.2Hz，2H），5.04（p，J=4.7Hz，1H），4.13-3.98（m，1H），3.92-3.75（m，5H），3.59-3.46（m，1H），3.40（s，1H），2.74-2.44（m，5H），2.36-2.03（m，5H），1.86-1.32（m，12H），1.32-1.19（m，2H）。

实施例4

(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯（24）

遵循HBTU偶联的一般程序（程序1），使用曲伏前列素游离酸（8）（410.1mg，0.89mmol）、1,1,1-三羟基甲基乙烷（167.0mg，1.39mmol）、HBTU（374.7mg，0.98mmol）以及三乙胺（0.55ml，3.95mmol）在无水DCM（15ml）中的溶液，得到无色澄清油状的标题化合物（24）（39mg）。ESI-MS：m/z583（[M+Na]⁺）。

实施例5

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-((3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基)氧基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯（14）

遵循形成9,11-硼酸化拉坦前列素的一般程序（程序3），使用拉坦前列素（222.0mg，0.51mmol）和正丁基硼酸（60.1mg，0.59mmol）在无水DCM（1ml）中的溶液。作为无色澄清油获得了拉坦前列素的9,11-硼酸酯（9）并直接使用而不进行进一步纯化。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.28-7.17（m，2H），7.17-7.03（m，3H），5.49-5.27（m，2H），4.93（ddd，J=15.2，7.6，4.9Hz，1H），4.28-4.13（m，1H），4.07-3.90（m，1H），3.65-3.46（m，1H），2.78-2.67（m，1H），2.67-2.41（m，1H），2.28-2.11（m，4H），2.09-1.98（m，2H），1.91-1.79（m，1H），1.79-1.53（m，7H），1.53-1.38（m，3H），1.38-1.07（m，12H），0.89-0.75（m，3H），0.64-0.52（m，2H）。

经由亚苄基酯

遵循形成15-O-酯前列腺素的一般程序（程序4），使用拉坦前列素的9,11-硼酸酯（9）（116.6mg，0.23mmol）、4-硝基苯基2-苯基-1,3-二氧六环-5-羧酸酯（114.0mg，0.35mmol）以及DMAP（107.1mg，0.88mmol）在无水DCM（5ml）中的溶液。将残余物溶于甲醇（5ml）并搅拌16h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，MeOH:CHCl₃，10%:90%），得到无色澄清油状的亚苄基酯（11）（193.1mg，82%产率）。ESI-MS：m/z645（[M+Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.47-7.34（m，2H），7.34-7.16（m，4H），7.16-6.95（m，2H），6.82-6.70（m，2H），5.43-5.23（m，3H），5.01-4.77（m，2H），4.48-4.30（m，2H），4.15（s，1H），3.97（s，1H），3.95-3.82（m，2H），3.04（tt，J=11.2，4.8Hz，1H），2.65-2.43（m，3H），2.43-1.91（m，6H），1.93-0.94（m，17H）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用（11）（193.1mg，0.31mmol）在80%乙酸（5ml）中的溶液。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc，100%），获得无色澄清油状的标题化合物（14）（55.0mg，33%产率）。

经由4-OMe取代的亚苄基酯

遵循形成15-O-酯前列腺素的一般程序（程序4），使用拉坦前列素的9,11-硼酸酯（9）（526.1mg，1.05mmol）、4-硝基苯基2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧六环-5-羧酸酯（412.1mg，1.15mmol）以及DMAP（402.6mg，3.30mmol）在无水DCM（15ml）中的溶液。将残余物溶于甲醇（10ml）并搅拌16h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc:己烷，70%:30%），获得无色澄清油状的亚苄基酯（12）（444.2mg，64%产率）。ESI-MS：m/z676（[M+Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.37-7.28（m，2H），7.26-7.16（m，2H），7.16-7.03（m，3H），6.88-6.73（m，2H），5.43-5.23（m，3H），5.02-4.83（m，2H），4.43-4.27（m，2H），4.10（s，1H），3.96-3.84（m，2H），3.82（s，1H），3.77-3.68（m，3H），3.03（tt，J=11.2，4.8Hz，1H），2.63-2.46（m，3H），2.37（s，1H），2.33-2.16（m，3H），2.16-1.94（m，3H），1.93-1.53（m，10H），1.45-1.23（m，2H），1.23-0.95（m，6H）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用（12）（297.2mg，0.46mmol）在80%乙酸（10ml）中的溶液。将混合物在室温下搅拌4h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc，100%），获得无色澄清油状的标题化合物（14）（146.9mg，60%产率）。ESI-MS：m/z580（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.27-7.15（m，2H），7.15-6.92（m，3H），5.50-5.20（m，2H），5.02-4.78（m，2H），4.13-3.97（m，1H），3.94-3.72（m，5H），3.60-3.02（bs，3H），2.75-2.41（m，4H），2.29-2.15（m，3H），2.15-1.50（m，12H），1.50-1.34（m，1H），1.31-1.01（m，8H）。

实施例6

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯（15）

遵循形成9,11-硼酸化前列腺素的一般程序（程序3），使用曲伏前列素（55.1mg，0.11mmol）和正丁基硼酸（13.6mg，0.13mmol）在无水DCM（1ml）中的溶液。作为无色澄清油获得了9,11-硼酸化曲伏前列素（10）并直接使用而不进行进一步纯化。¹H NMRδ：7.37-7.27（m，1H），7.22-7.10（m，1H），7.10-7.04（m，1H），7.04-6.92（m，1H），5.75-5.48（m，2H），5.45-5.24（m，2H），5.03-4.78（m，1H），4.65（s，1H），4.53-4.38（m，1H），4.27（s，1H），4.13-4.00（m，1H），4.00-3.76（m，2H），2.51-2.32（m，2H），2.31-2.11（m，4H），2.11-1.97（m，2H），1.97-1.83（m，1H），1.83-1.67（m，2H），1.67-1.56（m，2H），1.54（s，1H），1.37-1.05（m，8H），0.91-0.68（m，3H），0.67-0.49（m，2H）。

遵循形成15-O-酯前列腺素的一般程序（程序4），使用9,11-硼酸化曲伏前列素（10）（62.4mg，0.11mmol）、4-硝基苯基2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧六环-5-羧酸酯（46.5mg，0.13mmol）以及DMAP（56.4mg，0.46mmol）在无水DCM（1ml）中的溶液。将残余物溶于甲醇（1ml）并搅拌16h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc:己烷，70%:30%），获得无色澄清油状的亚苄基酯（13）（59.9mg，75%产率）。ESI-MS：m/z765（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.40-7.26（m，3H），7.23-7.11（m，1H），7.07-7.02（m，1H），7.02-6.96（m，1H），6.86-6.74（m，2H），5.76-5.45（m，3H），5.39-5.21（m，3H），5.00-4.84（m，1H），4.44-4.30（m，2H），4.20-4.09（m，1H），4.09-3.97（m，2H），3.97-3.79（m，3H），3.73（s，3H），3.16-3.00（m，1H），2.47-1.85（m，8H），1.85-1.72（m，1H），1.72-1.35（m，5H），1.35-1.08（m，6H）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用（13）（53.4mg，0.07mmol）在80%乙酸（2ml）中的溶液。将混合物在室温下搅拌4h。使粗混合物通过薄硅胶层，以70%乙酸乙酯:己烷进行洗脱，随后以30%MeOH:CHCl₃进行洗脱。获得无色澄清油状的标题化合物（15）（33.9mg，定量产率）ESI-MS：m/z647（[M+2Na]⁺)；¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm)：7.36-7.27（m，1H），7.19-7.11（m，1H），7.10-7.04（m，1H），7.01（dd，J=8.3，2.3Hz，1H），5.81-5.47（m，3H），5.41-5.20（m，2H），4.90（hept，J=6.3Hz，1H），4.18-3.97（m，3H），3.95-3.75（m，5H），2.67（p，J=5.0Hz，2H），2.36-2.10（m，5H），2.09-1.83（m，4H），1.70-1.50（m，3H），1.50-1.34（m，1H），1.25-1.05（m，7H）。

实施例7

(R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊烷-3-基(1,3-二羟基丙烷-2-基)琥珀酸酯（23）

遵循形成15-O-酯前列腺素的一般程序（程序4），使用（9）（151.0mg，3.03mmol）、4-硝基苯基(2-苯基-1,3-二氧六环-5-基)琥珀酸酯（163.3mg，0.41mmol）以及DMAP（117.1mg，0.96mmol）在无水DCM（10ml）中的溶液。将残余物溶于甲醇（10ml）并搅拌16h。获得亚苄基酯（22）。ESI-MS：m/z717（[M+Na]⁺）。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用（22）（114.2mg，0.16mmol）在80%乙酸（5ml）中的溶液。将混合物在室温下搅拌48h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，EtOAc，100%），获得浅黄色油状的标题化合物（23）。ESI-MS：m/z629（[M+Na]⁺）。

实施例8

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-3-((3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基)氧基)-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯（25）

使用了与由Gu等，Org Lett.2005，7(18），3945描述的方法类似的方法。

将PdCl₂（8.3mg，0.03mmol）、LiCl（3.5mg，0.08mmol）混合物在MeOH（1ml）中的溶液在回流下加热直至其变为澄清透明溶液（约45min-1h）。随后减压移除MeOH，添加乙酸乙烯酯（2ml）并将溶液浓缩至干。随后将残余物再溶解于乙酸乙烯酯（2ml）中，并添加至2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧六环-5-羧酸（270.7mg，1.14mmol）在乙酸乙烯酯（2ml）的溶液中。在氮气气氛下将混合物回流16h。减压蒸发溶剂，并随后将油状剩余物溶解在己烷（2ml）中。将所述己烷溶液浓缩，在不进行进一步纯化的情况下使用粗产品2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧六环-5-羧酸乙烯酯。¹H NMR谱显示了比率为7:3的期望的乙烯基酯与一些起始原料。

在真空下将拉坦前列素（133.3mg，0.31mmol）和Novozyme432（82.3mg）干燥3h。添加无水THF（2ml）和2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧六环-5-羧酸乙烯酯（253.1mg，1.08mmol）。在64℃下将反应混合物加热16h。以氯仿（2ml）猝灭反应并过滤。真空除去溶剂，得到亚苄基酯，在不进行进一步纯化的情况下使用所述亚苄基酯。

应遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用(1R,2R,3R,4S)-4-羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-3-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基2-苯基-1,3-二氧六环-5-羧酸酯在80%乙酸中的溶液。应对粗物质进行色谱分析（SiO₂，MeOH:CHCl₃，10%），得到标题化合物。

实施例9

((1R,2R,3R,4R)-2-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-4-羟基-3-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基)环戊基3-羟基-2-(羟甲基)丙酸酯（26）

向比马前列素（800mg，1.82mmol）在二氯甲烷（20ml）中的溶液中，添加TBSCl（638mg，4.23mmol）、三乙胺（802μl，5.76mmol）和二甲基氨基吡啶（40mg）。在室温下将溶液搅拌过夜。添加DCM（500ml）并以水（3×200ml）洗涤溶液。以盐水洗涤有机层、经Na₂SO₄干燥、过滤、真空浓缩并通过快速层析法（flash chromatography）（二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯10:1至3:1），得到无色油状的期望的11,15-TBS保护的产物（650mg，52%）；¹H NMR（400MHz，DMSO）δ7.71（t，J=5.0Hz，1H），7.27（t，J=7.4Hz，2H），7.20-7.08（m，3H），5.50（dd，J=15.4，5.3Hz，1H），5.46-5.34（m，2H），5.34-5.19（m，1H），4.47（d，J=4.8Hz，1H），4.17（dd，J=5.7Hz，1H），3.99-3.88（m，1H），3.84（dd，J=13.9，8.0Hz，1H），3.12-2.93（m，2H），2.59（dd，J=9.7，6.0Hz，2H），2.38-2.18（m，2H），2.17-2.03（m，1H），1.96（dt，J=19.1，7.4Hz，5H），1.74（dd，J=9.9，5.2Hz，2H），1.48（dt，J=15.0，7.4Hz，2H），1.42（dd，J=5.7，1.8Hz，1H），1.37-1.17（m，1H），0.98（t，J=7.2Hz，3H），0.88（s，9H），0.82（s，9H），0.04（s，3H），0.01（s，3H），-0.00（s，3H），-0.02（s，3H）。

向11,15-TBS保护的产物（430mg，0.67mmol）和2-苯基-1,3-二氧六环-5-羧酸（180mg，0.87mmol）在DMF（3ml）中的溶液中添加HATU（509mg，1.34mmol）和DMAP（30mg）。将反应容器密封，并在微波中、140℃下加热20min。使反应冷却至室温，并通过快速层析法纯化剩余物（二氧化硅，石油精（petroleum spirit）:乙酸乙酯，3:1），得到无色油状的期望的亚苄基酯（190mg，34.1%）。¹H NMR（400MHz，DMSO）δ7.75（t，J=5.2Hz，1H），7.52-7.35（m，5H），7.31（t，J=7.4Hz，2H），7.19（t，J=8.5Hz，3H），5.64（dd，J=15.3，5.5Hz，1H），5.54（s，1H），5.52（dd，J=23.3，16.8Hz，1H），5.42-5.28（m，2H），5.01（t，J=4.5Hz，1H），4.43-4.33（m，2H），4.23（dd，J=11.5，5.9Hz，1H），4.06-4.01（m，1H），3.98（dd，J=11.4，3.9Hz，2H），3.17-3.01（m，3H），2.63（dd，J=9.6，6.6Hz，2H），2.44（ddd，J=14.3，8.2，5.7Hz，1H），2.39-2.29（m，1H），2.09（t，J=7.5Hz，2H），2.03（t，J=7.5Hz，2H），2.00-1.88（m，2H），1.85-1.73（m，2H），1.73-1.63（m，1H），1.52（dt，J=11.8，6.1Hz，2H），1.46（d，J=4.6Hz，1H），1.00（t，J=7.2Hz，3H），0.92（s，9H），0.86（s，9H），0.08（s，3H），0.05（s，3H），0.04（s，3H），0.03（s，3H）。

向上述产物（180mg，0.22mmol）在THF（0.5ml）的溶液中添加TBAF（1.0M的THF溶液，0.65ml，0.65mmol）。在室温下将溶液搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并以乙酸乙酯溶解残余物，并以水（3×200ml）洗涤。以盐水洗涤有机层、经Na₂SO₄干燥、过滤、真空浓缩并通过快速层析法纯化（二氧化硅，DCM:MeOH，50:1至20:1），得到油状物（70mg）。TLC（石油:乙酸乙酯，3:1）和¹H NMR谱显示单TBS保护的物质，从而对其重复上述条件并纯化，得到40mg期望物质和单TBS保护的物质的混合物，在不进行进一步纯化的情况下使用所述混合物。

遵循用于亚苄基脱保护的一般程序（程序2），使用上述产品（32.1mg，0.05ml）在80%乙酸（2ml）中的溶液，在室温下搅拌48h。对粗物质进行色谱分析（SiO₂，MeOH:CHCl₃，10%），获得浅黄色油状的标题化合物（22.4mg）。ESI-MS：m/z563（[M+2Na]⁺）。

聚合物-药物缀合物的合成

实施例10

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法A的一般程序，使用（5）（108.2mg，0.23mmol）、赖氨酸二异氰酸乙酯（ELDI）（68.4mg，0.30mmol）以及DBTDL（11.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（87.5mg）。（DMF中的GPC显示Mw=2.583kDa，多分散度（PDI）=1.25）。

随后在40℃的熔融温度下，使用微型挤出机（micro extruder）以5ml/min将所述聚合物熔融挤出为直径1.0mm的棒。

实施例11

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与HDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（5）（70.2mg，0.15mmol）、六亚甲基二异氰酸酯（HDI）（32.9mg，0.20mmol）以及DBTDL（12.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（38.8mg）。（DMF中的GPC显示Mw=143kDa，PDI=3.12）。

随后在75℃的熔融温度下，使用微型挤出机以5ml/min将所述聚合物熔融挤出为直径0.3mm的棒。

实施例12

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与DVDIP的聚氨酯

遵循用于聚合方法A的一般程序，使用（5）（102.1mg，0.22mmol）、丙-1,3-二基双(2-异氰酸基-3-甲基丁酸酯)（DVDIP）（95.2mg，0.29mmol）以及DBTDL（11.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（93.3mg）。（DMF中的GPC显示Mw=2.325kDa，PDI=1.095）。

随后在40℃的熔融温度下，使用微型挤出机以5ml/min的速率将所述聚合物熔融挤出为直径1.0mm的棒。

实施例13

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯、ELDI与PEG（1000）的聚氨酯

遵循用于聚合方法C的一般程序，在45℃下，使用（5）（57.5mg，0.12mmol）、ELDI（55.9mg，0.25mmol）、PEG（1000）（140.5mg，0.15mmol）以及DBTDL（12.8mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色云状（cloudy）油状的标题聚合物-药物缀合物。（DMF中的GPC显示Mw=23.5kDa，PDI=1.14）。

实施例14

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯、ELDI与PCL（1000）的聚氨酯

遵循用于聚合方法C的一般程序，在45℃下，使用（5）（54.5mg，0.12mmol）、ELDI（54.8mg，0.24mmol）、PCL（1000）（118.1mg，0.12mmol）以及DBTDL（13.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色云状（cloudy）油状的标题聚合物-药物缀合物。（DMF中的GPC显示Mw=22.9kDa，PDI=1.30）。

实施例15

(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯、ELDI与PLGA的聚(尿烷-酯）

遵循用于聚合方法C的一般程序，在45℃下，使用（5）（54.6mg，0.12mmol）、ELDI（62.1mg，0.27mmol）、PLGA（50:50）(Mw=1175)（138.3mg，0.12mmol）以及DBTDL（9.9mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了固体状的标题聚合物-药物缀合物。（DMF中的GPC显示Mw=11.9kDa，PDI=2.77）。

实施例16

(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与DVDIP的聚氨酯

遵循用于聚合方法A的一般程序，使用（2）（89.8mg，0.18mmol）、丙-1,3-二基双(2-异氰酸基-3-甲基丁酸酯)（70.4mg，0.22mmol）以及DBTDL（12.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（51.7mg）。（DMF中的GPC显示Mw=6.093kDa，PDI=1.34）。

实施例17

遵循用于聚合方法A的一般程序，使用（2）（44mol%）、丙-1,3-二基双(2-异氰酸基-3-甲基丁酸酯)（56mol%）以及DBTDL（催化剂）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物。

实施例18

遵循用于聚合方法B的一般程序，使用（2）（47mol%）、丙-1,3-二基双(2-异氰酸基-3-甲基丁酸酯)（53mol%）以及DBTDL（催化剂）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物。

实施例19

(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（24）（38.7mg，0.069mmol）、ELDI（18.6mg，0.082mmol）以及DBTDL（9.3mg，0.015mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了膏剂泡沫状的标题聚合物-药物缀合物（28.3mg）。

实施例20

1,3-二羟基丙-2-基4-(((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰基)氧基)苯甲酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（6）（111.3mg，0.19mmol）、ELDI（56.6mg，0.25mmol）以及DBTDL（11.4mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（128.2mg）。（DMF中的GPC显示Mw=31.8kDa，PDI=4.35）。

随后在85℃的熔融温度下，使用微型挤出机以5ml/min的速率将所述聚合物熔融挤出为直径0.6mm的棒。DMF中的GPC显示Mw=34.4kDa，PDI=2.96。

实施例21

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-((3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基)氧基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（14）（81.1mg，0.15mmol）、ELDI（39.4mg，0.18mmol）以及DBTDL（11.0mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了无色澄清半固体状的标题聚合物-药物缀合物（10mg）。

实施例22

(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（15）（34.7mg，0.06mmol）、ELDI（15.0mg，0.07mmol）以及DBTDL（11.4mg，0.02mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（36.5mg）。（DMF中的GPC显示Mw=19.9kDa，PDI=2.50）。

实施例23

((1S,2R,3R,4R)-2-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-4-羟基-3-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基)环戊基3-羟基-2-(羟甲基)-丙酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用(1S,2R,3R,4R)-2-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-4-羟基-3-((S,E)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基)环戊基3-羟基-2-(羟甲基)-丙酸酯（26）（22.4mg，0.043mmol）、ELDI（13.6mg，0.060mmol）以及DBTDL（11.0mg，0.017mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（30.1mg）。

实施例24

(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯和ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（2）（16.2mg，0.033mmol）、ELDI（15.6mg，0.07mmol）以及DBTDL（10.4mg，0.016mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了白色固体状的标题聚合物-药物缀合物（18.4mg）。

实施例25

(R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基-5-苯基戊-3-基(1,3-二羟基丙-2-基)琥珀酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循用于聚合方法B的一般程序，在45℃下，使用（23）（236.9mg，0.39mmol）、ELDI（103.2mg，0.456mmol）以及DBTDL（10.4mg，0.016mmol）在无水THF（1ml）中的溶液。获得了膏剂固体状的标题聚合物-药物缀合物（81mg）。

上述聚合物-药物缀合物总结于表2。

表2：前列腺素聚合物-药物缀合物的实施例：

药物递送系统

还制备了包含与亲水聚合物混合的本发明的聚合物-药物缀合物的药物递送系统。

实施例26

与PEG（3000）共混的(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯

遵循聚合方法D，将(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与ELDI的聚氨酯（实施例10）（52.3mg）和PEG（3000）（55.5mg）溶解于无水DCM（1ml）中，并在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，得到灰白色（off-white）半固体状的共混物质。

实施例27

与PEG（3000）共混的(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯和DVDIP的聚氨酯

遵循聚合方法D，将(Z)-1,3-二羟基丙-2-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯与DVDIP的聚氨酯（实施例12）（63.9mg）和PEG（3000）（64.2mg）溶解于无水DCM（1ml）中，并在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，得到灰白色（off-white）半固体状的共混物质。

上述药物递送系统总结于表3中。

表3：药物递送系统的实施例：

一般的熔融挤出法

所述聚合物-药物缀合物可通过简单的熔融挤出法成型为棒状纤维或植入物。在加压和较高的温度下，迫使聚合物-药物缀合物通过模具，从而提供棒状物质的连续进料，所述棒状材料具有固定的外径。随后可以热切刀（hot knife）将所述棒状材料切割为预先确定的长度，得到最终产品。

将基于基本柱塞（basic plunger）的挤出机用于制造所述最终产品。首先，用待挤出的物质填满筒（barrel）。在筒的一端为具有单一圆柱形孔（直径0.3-2.0mm）的模具，将物质由该孔挤出。在筒的另一端为柱塞，所述柱塞迫使筒的内容物以恒定速率穿过所述模具。如有必要，将所述筒和模具加热至直至300℃、而更通常为40℃-120℃，从而确保筒内的物质在其熔点或熔点附近被挤出。

在处理之前，对由模具挤出的物质进行空气冷却；如认为有必要的话，将其在真空烘箱中干燥。

将多种聚合物挤出为各种直径的棒。熔融温度在40℃至120℃的范围内变化，且以5ml/min的速率使用微型挤出机进行所述挤出。

表4：使用各种聚合物-药物缀合物生产（以5ml/min的速率使用微型挤出机进行）的棒状纤维和植入物的表。

药物释放方法

遵循国际标准化组织（International Organisation of Standardisation）推荐的体外释放指导方针，将由熔融挤出制备的棒状样品悬浮于浸入等渗磷酸盐缓冲液（IPB）中的铁丝笼（wire baskets）中（所述缓冲液使用正磷酸调节至pH7.4并含有0.01%叠氮化钠作为防腐剂），并在37℃下连续搅拌培育。在预定时间点移出受体溶液的小份用于分析，直至来自聚合物的药物释放不再增加。

在各时间点由所述棒释放的前列腺素药物的量通过反相高效液相色谱（HPLC）法，使用UV吸光率检测器进行定量，并在C18柱上使用脱气的流动相进行无梯度或者以梯度体系进行分析物的分离。

使用上述方法，确定了前列腺素药物拉坦前列素由各种聚合物-药物缀合物释放的速率。结果在下列表5中示出。

表5：由拉坦前列素-聚合物缀合物释放拉坦前列素游离酸的速率

在60天内对由聚合物-药物缀合物释放的速率进行测量，在全部期间均显示出零级药物释放（参见图1）。零级释放特性表明在每一时间段内释放恒定量的前列腺素药物，向递送位点提供更恒定剂量的药物。

能够预测，其它本发明的聚合物-药物缀合物将具有类似的表现，通常在至少60天内随时间显示出前列腺素药物的零级释放。

眼部植入物生产

聚合物-药物缀合物或含有所述聚合物-药物缀合物的物质可成型为形状适合于促进递送至眼部的装置。一种此类装置为能置于20-23号针的腔中的棒状植入物。所述植入物的外径将为约0.4mm。可对所述植入物的长度进行选择，以递送所需剂量的前列腺素药物。植入物的通常尺寸为直径0.3mm×长1-2mm。可将所述植入物结膜下给予患病的眼部，这种情况下所述植入物将由周围组织吸收水分，从而触发前列腺素药物释放和聚合物蚀解。

一种可用于生产棒状植入物的方法将包括熔融挤出，其中在加压和提升的温度下迫使聚合物-药物缀合物或含有所述聚合物-药物缀合物的物质通过模具，从而提供棒状物质的连续进料，所述棒状物质具有约0.4mm的外径。随后可用热切刀以预先确定的间距切割所述棒状材料，以提供最终的植入物。

在一个实施方式中，将基于基本柱塞的挤出机用于制造所述植入物。首先，用待挤出的物质填满筒。在筒的一端为具有直径约0.4mm的单一圆柱形孔的模具，将物质由该孔挤出。在筒的另一端为柱塞，所述柱塞迫使筒的内容物以恒定速率穿过所述模具。加热所述筒和模具以确保所述筒中的物质在其熔点或熔点附近（通常高于70℃）被挤出。

在另一实施方式中，使用单螺杆挤出机来生产植入物。将待挤出的物质通过进料口（在所述筒后部附近的开口）进入并与螺杆接触。旋转的螺杆（通常以直至120rpm的速率转动）迫使所述物质向前进入加热至所述熔融塑料期望熔融温度（通常高于70℃）的筒中。通常而言，加热区由后部（塑料进入处）至前部（模具所在处）逐渐提高筒的温度。这使得所述物质在被推挤穿过所述筒时逐渐熔融，并降低过热（可导致聚合物降解）的风险。桶内所述物质的高压和摩擦也向该过程贡献热量。还可操作所述挤出机以恒定流速模式运转，同时压力发生变化以保持物质流动；或者以恒定压力模式运转，同时螺杆转动速率发生变化以保持恒定压力。在通过所述筒之后，所述熔融物质进入所述模具，后者将外形赋予最终产品。

对来自这两种方法任一种的模具的挤出物进行冷却，所述冷却通常通过将所述挤出物牵引通过水浴或冷却气幕来实现。

本领域技术人员将领会的是，除了特定描述的内容以外，可容易地对本文所述的发明进行变形和修改。可以理解的是本发明包括全部此类变形和修改，所述变形和修改落入本发明的精神和范围之中。

在整个申请文件以及下面的权利要求书中，除非上下文另外要求，“包含”一词及其变体例如“包括”和“含有”将被理解为意味着纳入所陈述的整体或步骤或是整体或步骤的组，而并不排除任何其它整体或步骤或是整体或步骤的组。

本申请文件中引用的任何在先出版物（或来源于其中的信息）或引用的任何已知事项，并非且不应视为是对于“在先出版物（或来源于其中的信息）或已知事项形成为本专利所涉及的领域中公知常识的一部分”的认可或承认或任何形式的建议。

Claims

1.一种聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及前列腺素药物，所述前列腺素药物通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。

2.如权利要求1所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及PGE、PGD和PGF类的前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。

3.如权利要求1或2所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及PGF_2α类的前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。

4.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述酯连接基团在选自1位、9位、11位和15位的位置处连接所述前列腺素药物。

5.如权利要求1-4中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包括多种式（XX）的前列腺素药物：

其中：

表示双键或单键；

R¹、R⁹、R¹¹和R¹⁵之一与所述聚合物主链相连接，并且其中：

当R¹未连接至所述主链时，R¹选自于由-OH、-O(C_1-6烷基)、以及-NR^aR^b所组成的组，其中R^a和R^b分别独立地选自于由H和C_1-6烷基所组成的组；

6.如权利要求5所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包括多种式（XXi）的前列腺素药物：

其中：

表示双键或单键；

R^y为任选的取代基，选自于由氧代和羟基所组成的组；

7.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包含通式（I）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示所述聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（I）中示出的-J¹-R(ZD)-J²-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；

D为式（XX）的前列腺素药物；并且

D和Z共同形成酯、酸酐或碳酸酯连接基团。

8.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中：

（a）所述基团D为式（XX）的前列腺素药物，其中R¹为酯或酸酐连接基团的酸残基，并且Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（i）（R） –O– （D）；

（ii）（R） –Q–Ar–O– （D）；

（iii）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（iv）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（v）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–O– （D）；

（vii）（R） –OC(O)– （D）；

（viii）（R） –Q–Ar–OC(O)– （D）；以及

（ix）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（b）所述基团D为式（XX）的前列腺素药物，其中R⁹、R¹¹和R¹⁵之一为酯或碳酸酯连接基团的羟基残基（-O-），并且Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（i）（R） –C(O)– （D）；

（ii）（R） –OC(O)– （D）；

（ii）（R） –Q-Ar–C(O)– （D）；

（iii）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（iv）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

（v）（R） –Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–OC(O)– （D）；

（vi）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–C(O)– （D）；以及

（vii）（R） –Q–C₁-C₁₂亚烷基–Q–Ar–Q–C₁-C₁₂亚烷基–C(O)– （D）；

其中：

（R）表示键合至所述R基团的连接基团末端，并且（D）表示键合至所述前列腺素药物D的连接基团末端；

Ar为任选取代的芳香烃或杂芳烃；并且

Q选自于由下列基团所组成的组：-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NR^aC(O)-、-OC(O)NR^a-、-NR^aC(O)O-、-NR^a-、-NR^aC(O)NR^a-、-NR^aC(O)-、-C(O)NR^a-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NR^aC(S)-、以及-C(S)NR^a-，其中R^a为氢或C₁-C₆烷基。

9.如权利要求5-8中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物（D）具有下式：

其中，R¹、R⁹、R¹¹、T、U和Y如本文所定义。

10.如权利要求5-8中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物（D）选自于由下列式所组成的组：

其中：

表示所述前列腺素药物连结至连接基团Z的连结点；

表示双键或单键；

Y为任选取代的C₄-C₁₀烃基或任选取代的C₄-C₁₀烃氧基；

在式（XXv）中，R¹¹为羟基或氧代，且X为O或羟基；

在式（XXvi）中，R⁹为羟基或氧代；并且

11.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物主链为聚氨酯、聚酯、聚醚、或上述聚合物的组合、或上述聚合物的共聚物。

12.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中，R为1-12个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基团，所述脂肪族基团任选地以1-4个选自于由羟基、氨基和羧酸基团所组成的组中的取代基进行取代。

13.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式（Ic）的部分作为其聚合物主链的一部分：

其中：

A和B可以相同或不同，表示所述聚合物主链的其余部分，并且（i）经由生物可蚀解部分连结至式（I）中示出的-O-R(ZD)-O-部分，以及（ii）分别由通过生物可蚀解部分进行偶联的单体单元形成；

R为任选取代的烃；

Z为连接基团；并且

其中，表示双键或单键，

表示前列腺素类似物连结至所述连接基团Z的位置，R¹为羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基氨基，X为O或OH，并且Y选自-(CH₂)₃CH₃、-OC₆H₅(间-CF₃)、-(CH₂)₅CH₃、-OC₆H₅以及-CH₂C₆H₅。

14.如权利要求13所述的聚合物-药物缀合物，其中，R¹选自羟基、异丙基氧基和乙基氨基。

15.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中，D选自于由下列式所组成的组：

16.如权利要求13所述的聚合物-药物缀合物，其中，Z具有选自于由下列式所组成的组中的式：

（R） –O– （D）；

（R） –OC(O)-Ar–O– （D）；

（R） –NHC(O)–Ar–O– （D）；

（R） –C(O)O–C_1-C₁₂亚烷基–O– （D）；

（R） –OC(O)–C_1-C₁₂亚烷基–O– （D）。

17.如权利要求7-16中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，R为3-10个碳原子的烃，所述烃任选地以1-4个选自于由羟基基团、氨基基团和羧酸基团所组成的组中的取代基进行取代。

18.如权利要求17所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物具有下列结构中的一种：

其中，R^z为C_1-6烷基。

19.如权利要求7-18中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物为下式的单体的聚合物：

其中，R、Z和D如上文所定义。

20.如权利要求19所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物为由多异氰酸酯和任选的一种或多种单体形成的聚氨酯聚合物，所述一种或多种单体包含多个含有活性氢的基团，所述含有活性氢的基团选自于由羟基、胺和羧酸所组成的组。

21.如权利要求20所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述含有活性氢的单体选自于由下列物质所组成的组：聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)（PLGA）、聚(1,5-二氧杂环庚-2-酮)（PDOO）、聚(乙酸甘油酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物和氨基酸低聚物、C₂-C₄二醇、氨基酸、乙醇酸和羟基酸。

22.如权利要求20或21所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述多异氰酸酯包括赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯。

23.一种具有下式的单体-药物缀合物：

其中，R、Z和D如权利要求6-13中任一项所定义。

24.如权利要求23所述的单体-药物缀合物，所述单体-药物缀合物如下式所示：

其中：

Z、Y和R如本文所定义。

25.如权利要求23所述的单体-药物缀合物，所述单体-药物缀合物如下式所示：

其中，R¹为OH、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；并且Z、R和Y如本文所定义。

26.制备权利要求1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物的方法，所述方法包含使式（Va）的药物-单体与选自下列物质所组成的组中的单体进行聚合：多元酸酰卤、多元羧酸、多元羧酸酯、多元羧酸酸酐、多异氰酸酯、多元胺、环状酯和环状碳酸酯；

27.一种用于对受试者体内的青光眼进行治疗的植入物，所述植入物包含前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物。

28.如权利要求27所述的植入物，所述植入物处于用于置入所述受试者眼中的固体制品的形式。

29.一种对在单眼或双眼中患有青光眼的受试者体内的青光眼进行治疗的方法，所述方法包含向患有青光眼的眼中给予权利要求1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物。

30.如权利要求29所述的方法，其中，所述聚合物-药物缀合物处于固体聚合物制品的形式，并且所述方法包含将所述制品植入所述受试者的患病眼中；所述聚合物制品例如颗粒、棒或丸。

31.如权利要求29或30所述的方法，其中，所述方法包含将所述聚合物制品存放至注射器针头的腔中，并将所述聚合物制品注射入所述眼中。

32.权利要求1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物在制造药物中的用途，所述药物用于对受试者的至少一只眼中的青光眼进行治疗。