CN105358146B - 用于递送生物活性剂的聚合物缀合物 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于向受试者递送生物活性剂的聚合物‑生物活性剂缀合物。所述聚合物‑生物活性剂缀合物在聚合物主链中包含三唑部分以及选自前列腺素类似物、β‑阻滞剂、及其混合物的生物活性部分。本发明还涉及使用点击化学反应制备聚合物缀合物的方法、涉及适于制备聚合物缀合物的单体‑生物活性剂缀合物、并且涉及包括聚合物缀合物的、用于治疗青光眼的药物产品。

Description

用于递送生物活性剂的聚合物缀合物
发明领域
本发明总体上涉及用于向受试者递送生物活性剂的聚合物-生物活性剂缀合物。具体而言，本发明涉及用于递送生物活性剂的、在聚合物骨架中包含三唑部分的聚合物-生物活性剂缀合物，该生物活性剂选自前列腺素类似物和β-阻滞剂。本发明还涉及通过炔/叠氮化物环加成反应(“点击化学反应(“click chemical reactions”)”)制备聚合物缀合物的方法、涉及适于制备聚合物缀合物的单体-生物活性剂缀合物、并且涉及包括聚合物缀合物的、用于治疗青光眼的药物产品。
背景
包含与聚合物共价结合的生物活性剂的聚合物-生物活性剂缀合物对于治疗剂的靶向和控制递送是引人关注的。在许多不同病症的治疗中，非常希望药物的位点特异性直接递送至受试者体内所希望的作用部位或其附近以提高药物的有效性和/或安全性。为了有效的药物传递，受试者的某些部位可能需要复杂的递送载体以克服屏障。例如，眼具有有限的给药体积并且需要具有高载药量的药物产品以确保可以递送足够剂量的药物同时保持产品体积最小。尽管体积有限，期望能够连续地并且在持续的时间段以受控方式向该部位递送药物。
β-阻滞剂是β-肾上腺素受体位点的拮抗剂并且被用于治疗或管理一系列病症，包括心律失常、高血压、低血压以及青光眼。眼内压升高(高眼压)是青光眼的一个风险因素。β-阻滞剂可以降低眼内压并且可以通过减少眼中房水的产生发挥降低眼压作用。
前列腺素类似物是被设计成结合至前列腺素受体的分子并且被用于治疗胃肠酸相关障碍(例如十二指肠和胃溃疡)，作为堕胎药或子宫收缩药以诱导分娩或预防产后出血，以及治疗高眼压。前列腺素类似物通过增加房水的葡萄膜巩膜外流发挥降低眼压作用。
在青光眼治疗中使用的前列腺素类似物和β-阻滞剂目前被配制成眼药水，如果认真地向患病的眼睛上给药将会降低眼内压。这由此可以减缓青光眼的进展。前列腺素类似物和β-阻滞剂作为眼药水单独(即，作为单药剂)或组合给予。可以认为将前列腺素类似物和β-阻滞剂组合以通过不同的机制发挥它们的作用可能提供眼内压降低的加性效应。例如，在青光眼治疗中使用的某些药物制剂(例如，由辉瑞(Pfizer)公司出售的XalacomTM眼药水和由爱力根(Allergan)公司出售的GanfortTM眼药水)包含与β-阻滞剂组合的前列腺素类似物。
不幸的是，因为青光眼是一种无症状性疾病，许多患者不认真地使用他们的药水从而影响治疗。弗里德曼(Friedman)等人的近期研究(弗里德曼(Friedman)等人，IOVS2007:48,5052-5057)显示，遵循青光眼治疗选择是差的，其中只有59％的患者拥有降眼压试剂12个月，而只有10％的患者连续地使用这种药物。因此，在青光眼治疗中患者顺应性是一个问题。
已开发药物递送系统以帮助生物活性剂(例如，药物)的给药和/或缓慢递送至所希望的作用部位。一个将药物递送至受试者的模式涉及使用聚合物结合该药物从而使其可被递送至和/或保留在特定位置。
聚合物/药物递送系统的一种形式利用聚合物与药物的加药配液，其中该药物与聚合物基质混合。然而，这类加药配液通常导致对药物释放的控制不良，给药后通常立即发生“突发效果”并且当药物被释放时，加药配液的物理性质发生显著变化(Sjoquist,B.；Basu,S.；Byding,P.；Bergh,K.；Stjernschantz,J.药物代谢与处置(DrugMetab.Dispos.)，1998,26,745)。另外，这类加药配液具有有限的剂量荷载容量，从而禁止大的装置用于方便地向受试者的某些位点给药。
聚合物/药物递送系统的另一种形式基于药物的聚合作用以便合并药物分子作为聚合物主链的一部分。这样的系统描述于US 6,613,807、WO 2008/128193、WO 94/04593和US 7,122,615中。然而，这类聚合物系统通常提供效率低的药物递送，因为药物的释放依赖于聚合物主链的分解。此外，聚合物主链的分解产生无活性中间体。这类中间体可将法规性审批复杂化，这可能需要证明中间体的安全性。
制备聚合物-生物活性剂缀合物的另一种方法涉及生物活性剂分子共价连接至预形成的聚合物主链。这类聚合物缀合物的实例已经在《自然评论：药物发现》(NatureReviews:Drug Discovery，2003:2,347-360)中进行了综述。然而，这一方法也可以是有问题的。具体而言，空间和热力学制约可能影响可以共价连接的生物活性剂的量并且还对生物活性剂沿聚合物主链的分布产生影响。这些因素进而可能降低对生物活性剂释放的控制。此外，预形成的聚合物主链的使用为聚合物缀合物的修饰提供了局限范围，在生物活性剂的连接之后，缀合物的性质应该需要被调整以提高药物释放和/或以帮助患者的舒适度，特别在眼中。
为了有效递送，生物活性剂(例如，药物)理想地从聚合物主链侧挂。
在制备聚合物-生物活性剂缀合物中，逐步增长聚合是一种已经使用的方法。通过逐步增长聚合，可以通过使具有至少两个末端反应性官能团的生物活性剂官能化的单体与互补末端官能度的共聚单体共价地反应来制备聚合物-生物活性剂缀合物。一个实例是药物官能化的二羟基单体与二异氰酸酯共聚单体反应形成具有聚氨酯聚合物主链的聚合物-药物缀合物。然而，逐步增长聚合法的一个问题是，许多生物活性剂(例如，药物分子)可以含有多个能够参与用于形成聚合物的共价反应的官能团。在这类情况下，存在药物分子上的官能团可能与单体的末端官能团反应的风险，导致聚合物中生物活性剂的链内掺入。其结果是，生物活性剂成为聚合物主链结构的一部分，而不是形成侧基。前列腺素类似物和β-阻滞剂是这类具有多个亲核官能团从而具有高链内掺入风险的药物的实例。
需要提供新的聚合物-生物活性剂缀合物，其解决或改善一个或多个与现有材料和/或它们的制备方法相关联的缺点或不足，或至少提供这类材料和它们的制备方法的有用的替代。
发明概述
一方面，本发明提供了包括聚合物主链的聚合物-生物活性剂缀合物，该聚合物主链包括多个三唑部分、以及多个共价键合至并且从聚合物主链侧挂的可释放的生物活性剂，其中生物活性部分选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是通过使用点击化学而获得的，尤其是通过叠氮化物和炔的胡伊斯根(Huisgen)1,3-偶极环加成反应的变体应用。通过点击化学，至少两个适当互补末端官能度的共聚单体共价地反应以形成聚合物-生物活性剂缀合物。至少一个共聚单体携带侧生物活性剂。存在于聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链中的三唑部分是从存在于共聚单体上的末端官能团的共价偶联中获得的反应产物。因此，共聚单体之间的共价反应导致聚合物-生物活性剂缀合物的形成，该缀合物包括聚合物主链和侧挂于聚合物主链的生物活性剂，以及聚合物主链结构中的三唑部分。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括式(I)的部分：
其中：
T在每次出现时表示三唑部分；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃
Z是可裂解的连接基团；并且
D是可释放的生物活性剂。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括式(Ib)的部分：
其中：
T在每次出现时表示三唑部分；
Q在每次出现时是独立地选择的、可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃并且可以包括可任选取代的芳族烃和或杂芳族烃；
Z1和Z2各自是可裂解的连接基团，所述连接基团可以是相同的或不同的；并且
D1和D2各自是可释放的生物活性剂，所述生物活性剂可以是相同的或不同的。
在式(I)和(Ib)中，生物活性剂选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物。
存在于聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链中的三唑部分是1,2,3-三唑部分，该三唑部分是叠氮化物/炔偶联的产物。
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链包括至少一种选自由式(II)、(III)和(IX)组成的组中的三唑部分：
其中在式(IX)中，A表示可任选地取代的环状基团，优选地为包括从7至9个环原子的环状基团。
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包括至少一种选自式(IIa)和(IIb)的部分：
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包括至少一种选自式(IIIa)和(IIIb)的部分：
在一组实施例中，三唑单元T具有式IV
其中：
或者
A.Rv和Rz中之一是(Q)并且另一个是氢；或者
B.Rv和Rz一起形成选自由碳组成的组中的从7至9个构成性环成员以及选自硫的从0至2个杂原子基团以及基团N-Rt的环，其中Rt是氢、C1至C6烷基或基团(Q)，并且其中该环任选地被选自下组的至少一个取代基所取代，该组由以下各项组成：
羟基(优选地从0至2个羟基)；
氧基(即＝O)(优选地从0至1个氧基)；
卤素(优选地从0至2个选自氯、溴和氟的卤素，并且最优选氟)；
C1至C6烷氧基(优选地从0至2个C1至C6烷氧基)；以及
与所述7至9个构成性成员的环稠合的环，其中所述稠环包括0至3个各自与所述7至9元环稠合的环并且选自苯、环丙酮、和环丙烷其中稠合的苯和环丙烷环任选地进一步被选自下组的从一至三个取代基所取代，该组由以下各项组成：C1至C6烷基、卤素(优选地从0至2个选自氯、溴和氟的卤素，并且最优选氟)以及C1至C6烷氧基；
并且其中至少一个选自氮和碳的环成员被另外的Q聚合物单元取代。
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包括至少一个式(IX)的部分：
其中环“A”可以是所述从7至9个构成性环成员的环。
对于本发明的聚合物-生物活性缀合物制备有用的共聚单体包括末端官能团，该末端官能团包括炔和/或叠氮化物。本领域的普通技术人员将理解，在适当的反应条件下，包含炔和叠氮化物的官能团可以共价地反应以形成三唑部分。点击反应条件已经描述于例如《化学评论》(Chem.Rev.)，2008,108,2952，应用化学国际版(Angew Chem Int Ed)，2001,40,2004，《德国应用化学》国际版本英语(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，2002,7月15,41(14):2596-9，《奥尔德里奇化学公司杂志》(Aldrichimica Acta)，2010,43(1)15，以及《化学研究述评》(Accounts of chemical research)，44(9):666-676
根据本发明的一个形式，三唑部分构成至少10mol％的聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链。在一些实施例中，三唑部分构成至少20mol％的聚合物主链。
根据本发明的一个方面的聚合物-生物活性剂缀合物包括选自前列腺素类似物的生物活性剂。该前列腺素类似物优选地是PGF2α类前列腺素的类似物。前列腺素类似物在选自前列腺素类似物位置1、9、11和15的位置处缀合至聚合物主链。该前列腺素类似物可以通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链。
在一组实施例中，生物活性剂是式(X)的前列腺素类似物：
其中：
表示双键或单键；
W和U选自下组，该组由以下各项组成，其中W和U一起形成氧基(＝O)，其中W和U各自是卤素，并且其中W是R15并且U是氢；
Ry是选自下组的任选的取代基，该组由氧基和羟基组成；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；并且
R1、R9、R11和R15之一连接到所述聚合物主链，并且其中：
当连接到所述聚合物主链时，R9、R11和R15是酯或碳酸酯连接基团的醇残基，并且当连接到所述聚合物主链时，R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基；并且
当未连接到所述主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(C1-6烷基)、以及-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-6烷基；
当未连接到聚合物主链时，R9和R11各自是羟基并且当R9和R11之一连接到主链时，另一个是羟基；并且
当R15未连接到所述主链时，那么W是羟基并且U是氢、或W和U各自是氟、或W和U一起形成氧基。
在一些实施例中，前列腺素类似物选自下组，该组由以下各项组成：
其中：
表示前列腺素类似物附接至连接基团Z的点；
表示双键或单键；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；
在式(Xa)、(Xc)和(Xd)中，R1是羟基、C1至C6烷氧基或C1至C6烷基氨基(优选地是异丙氧基或乙氨基)；
在式(Xa)和(Xb)中，R9和R11是羟基；
在式(Xc)中，R11是羟基并且X是O或羟基；
在式(Xd)中，R9是羟基；并且
在式(Xb)和(Xd)中，W是羟基并且U是氢、或W和U都是氟、或W和U一起形成氧基。
具有在此描述的化学式的可释放的前列腺素类似物的一些具体实例是拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素，拉坦前列素、曲伏前列素(称为氟前列醇)、比马前列素和他氟前列素的游离酸形式，以及卡前列素、乌诺前列酮和地诺前列素。
根据本发明的一个方面的聚合物-生物活性剂缀合物包括选自β-阻滞剂的生物活性剂。β-阻滞剂类似物优选地是β-氨基醇β-肾上腺素能拮抗剂。β-阻滞剂可以通过与β-氨基醇基团的醇部分形成的酯或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链。
在一组实施例中，生物活性剂(D)是式(XX)的β-阻滞剂：
其中：
E是键或-OCH2-(优选地是-OCH2-)；
R2连接到所述聚合物主链并且是酯或碳酸酯连接基团的醇残基；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基；(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)；并且
R5是可任选取代的环烷基或芳基部分(包括多环部分)。
在式(XX)的一组实施例中，R5可以选自下组，该组由以下各项组成：4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基、[2-(环丙基甲氧基)乙基]-苯基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮、4-苯乙酰胺、1-萘基、以及4-(2-甲氧基乙基)苯基
在一些实施例中，β-阻滞剂具有式(XXb)：
其中：
表示β-阻滞剂附接至酯或碳酸酯连接基团的点，该点将药物缀合至聚合物主链；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)。
在一些实施例中，β-阻滞剂具有式(XXc)：
其中：
表示β-阻滞剂附接至酯或碳酸酯连接基团的点，该点将药物缀合至聚合物主链；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)。
具有在此描述的化学式的可释放的β-阻滞剂的一些具体实例是倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、以及噻吗洛尔。
在一些实施例中，根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是至少一个式(IV)单体：
其中：
X在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括炔或叠氮化物的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自前列腺素类似物和β-阻滞剂的生物活性剂；
与至少一个式(V)的单体的共聚物：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物，其中，所述末端官能团与X的末端官能团互补；
L是可任选地取代的接头基团；并且
n是整数且至少是1。
当式(IV)和式(V)的单体在点击化学条件下反应时可以产生式(I)、(II)、(III)和(IX)的部分。因此，式(I)、(II)、(III)和(IX)的这些部分形成聚合物主链结构的一部分。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是与式(V)的单体形成的，其中L是包括接头部分的接头基团，该接头部分选自下组，该组由以下各项组成：可任选取代的直链或支链脂肪族烃、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、以及可任选取代的聚合物区段。
在式(V)的单体的一些实施例中，L包括可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物可以包括至少一个选自下组的可生物降解的部分，该组由以下各项组成：酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲以及二硫化物部分。
在式(V)的单体的一些实施例中，L包括选自下组的聚合物，该组由以下各项组成：聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、及其共聚物。
在式(V)的单体的一些实施例中，L包括选自下组的官能团，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯。
在式(V)的单体的一些实施例中，n是1或2。
在式(IV)的单体的一些实施例中，Q是存在的并且所述Q包括选自下组的官能团，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团。
在式(IV)的单体的一些实施例中，Q是存在的并且每个Q-X独立地选自下组：
在式(IV)的单体的一些实施例中，每个Q-X是具有式(VII)的基团：
其中：
X是选自由炔和叠氮化物组成的组的末端官能团；并且
m是从0至10的范围内，优选地从1至5的范围内的整数。
在式(IV)的单体的一些实施例中，R是具有从1至12个碳原子的可任选取代的直链或支链烃。
在一些实施例中，当至少一个式(IV)的单体与式(V)的单体反应时，形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，使得药物侧挂至包含三唑的根据式(I)的聚合物主链。
在本发明的一个形式中，两个或更多个式(IV)的单体与式(V)的单体反应。在此类实施例中，式(IV)的单体可以包含不同的生物活性剂(D)，使得所得到的聚合物缀合物包含不同生物活性剂的混合物。不同的生物活性剂可以是例如前列腺素类似物和β-阻滞剂的混合物。
在一些实施例中，当式(IV)的单体与式(IV)的互补单体反应时，形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，使得生物活性剂侧挂至包含三唑的根据式(Ib)的聚合物主链。
在一些实施例中，根据任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物包含至少约15mol％的生物活性剂。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以被并入药物递送系统、治疗装置、物品或制剂、以及用于治疗高眼压的药物产品中。
在另一方面，本发明提供了作为眼部植入物或用于治疗青光眼的药物递送系统的药物产品，该药物产品包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。植入物可以呈固体物品、可变形固体、水凝胶或液体的形式，用于置于受试者眼中。
在另一方面，提供了一种用于治疗单眼或双眼患有青光眼的受试者的青光眼的方法，该方法包括向患有青光眼的眼给予包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物的物品。在一组实施例中，该方法包括将物品存放在针状物的管腔中并将物品从针状物中注射入眼中。
在另一方面，提供了任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物在制造用于治疗青光眼的药物产品中的用途。在一组实施例中，药物产品是呈眼部植入物形式的。包含聚合物-生物活性剂缀合物的眼部植入物可以是可注射的。
发明的详细说明
在一方面，本发明涉及聚合物-生物活性剂缀合物，该缀合物包括聚合物主链以及多个共价键合至并且从聚合物主链侧挂的可释放的生物活性剂。根据这个方面，聚合物主链包括多个三唑部分。可释放的生物活性剂选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物。在本发明的聚合物缀合物中使用的生物活性剂在此还称为“药物”或“前药”。
术语“药物”是指用于治疗用途的物质，其应用(或一个或多个应用)涉及：与受试者的生理系统的化学相互作用、或物理-化学相互作用；或对传染剂、或毒素或受试者体内其他毒物、或与生物材料(例如，体外细胞)的作用。
如此处使用的，术语“前药”是指药物部分的衍生物，其中衍生物可以具有很小或者没有药物部分的活性，本身仍能够在体内或体外被转化为生物活性部分。这种衍生的一个实例是生物活性部分上一个或多个羟基的乙酰化，使得继在体内释放之后，释放的前药被脱乙酰化以产生药物部分。
如此处使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在药物制剂的使用中是安全和有效的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明的化合物中的酸性基团的盐。合适的盐可包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、二乙胺盐以及哌嗪盐等。药学上可接受的盐描述于斯塔霍尔PH(Stahl PH)，维姆斯CG(Wermuth CG)编辑的药物盐手册：特性、选择和使用(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,selection and use)(2002)，魏因海姆(Weinheim)/苏黎世(Zurich)：威利(Wiley)-VCH/VHCA。
具有与其共价附接的生物活性剂的聚合物在本领域中有时被称为“聚合物-生物活性剂缀合物”。在一些情况下，可以方便地将本发明的聚合物-生物活性剂缀合物称为“生物活性-聚合物缀合物”、“聚合物-药物缀合物”、“药物-聚合物缀合物”、“聚合物缀合物”、或简单地，“缀合物”。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括聚合物主链，该聚合物主链包括多个三唑部分。每个三唑部分被并入聚合物链的结构并且形成聚合物主链的一部分。因此，聚合物主链可以被认为是聚三唑聚合物。
存在于聚合物主链中的三唑部分是1,2,3-三唑部分。技术人员将理解这类三唑部分是在“点击”化学条件下进行的炔/叠氮化物反应环加成反应的产物。
如此处使用的，形成“聚合物主链的一部分”的表述是指三唑部分是各自相连的一串原子的一部分以形成聚合物链。在聚合物主链具有支化结构(即具有一个或多个从聚合物主链延伸的分支或侧链)的实施例中，三唑部分可以是侧链以及聚合物主链的一部分。然而，该表达旨在排除三唑部分仅存在于侧链中的聚合物结构。
可以通过使用点击化学制备本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，该缀合物在其聚合物主链中具有多个三唑部分。术语‘点击化学’是由K.巴里·夏普莱斯教授(K.BarrySharpless)在2001年创造的，用来描述一系列通过以下各项定义的化学反应：其模块化性质、高产率、体内产物的稳定性、立体专一性、高原子经济性以及高热力学驱动力。存在许多‘点击’反应，其中若干种涉及适当官能团之间的环加成反应以产生稳定的环状结构。
使用点击化学，至少两个适当互补末端官能度的共聚单体可以共价地反应以形成本发明的聚合物-生物活性剂缀合物。至少一个共聚单体携带侧生物活性剂。在共聚单体聚合反应以形成缀合物过程中，共聚单体中的互补末端官能团彼此反应并且形成三唑部分作为共价偶联的产物。这导致共聚单体通过三唑部分连接在一起。因此，所得到的聚合物-生物活性剂缀合物包括三唑部分作为其聚合物主链结构的一部分。
如此处使用的，术语“聚合物”和“聚合物主链”涵盖缀合物的所有部分，生物活性剂除外，其在以下所示的式中可以由部分D、D1或D2表示。因此，聚合物主链涵盖连接基团Z(在此描述的式中所示)，除非另外指明。
用点击化学制备的聚合物-生物活性剂缀合物与通过其他方法制备的那些相比具有多个显著优点。点击化学的一个优点是它可以用于提供用于制备包含具有多个反应性亲核官能度的生物活性剂的聚合物-生物活性缀合物的更简单的方法。在前列腺素类似物和β-阻滞剂的情况下，这些生物活性剂包含多个亲核官能团。例如，前列腺素类似物可以含有羟基和羧基官能团，而β-阻滞剂含有羟基和氨基官能团。应当理解的是，这类亲核官能团可能另外需要保护，以便避免在聚合物合成过程中不希望的生物活性剂的链内掺入的可能性。因为点击反应几乎是完全邻位的(就它对官能团(例如，羟基、氨基以及其他亲核中心)展示的反应性的反应而言)，由于存在于生物活性剂中的不受保护的反应性官能团(例如，羟基和氨基)不参与任何点击反应而不需要保护基策略。
点击反应的另一优点是它能够允许聚合物合成在相对温和的条件下进行，例如，在比许多常规逐步增长聚合工艺中所使用的更低的温度下。
在点击反应条件下，通过与具有包括炔和/或叠氮化物官能的适当互补末端官能团的共聚单体反应可以产生1,2,3-三唑部分。如在本发明的上下文中所使用的，术语“互补末端官能度(functionality)”和“互补末端官能团(functional group)”是指能够与另一化学基团反应以在其间形成共价分子间键的末端化学基团。
用于形成1,2,3-三唑的适当点击反应是叠氮化物和炔(末端)的胡伊斯根1,3-偶极环加成反应，以获得1,2,3-三唑的1,4和1,5区域异构体的混合物。适用于形成三唑部分的点击反应还可以是金属催化的。例如，叠氮化物和末端炔的胡伊斯根环加成反应的铜(I)催化的叠氮-炔烃环加成反应(CuAAC)变体形成1,2,3-三唑。在胡伊斯根环加成反应中使用铜催化剂导致从叠氮化物和末端炔中形成1,4-取代的1,2,3-三唑，而使用钌催化剂使得能够使用末端或内部炔并且导致形成替代的1,5-区域异构体。银催化剂的使用也导致1,4-取代的1,2,3-三唑。其他可以使用的金属包括但不限于Ni、Pt、Pd、Rh、以及Ir；由使用这些金属催化剂产生的1,2,3-三唑的区域化学性较少地被良好地定义。一些示例性点击官能团已由W.H.宾德(W.H.Binder)和R.塞奇森豪威夫(R.Sachsenhofer)在《生物大分子快讯》(Macromol.Rapid Commun)(2007,28,15-54)中描述，将其披露内容通过引用结合在此。
除了叠氮化物和炔的胡伊斯根环加成反应的热和金属催化变体，最新进展集中在无金属、应变促进的叠氮化物-炔环加成(SPAAC)的进展上。在这个变体中，不需要催化剂，因为通过将炔官能度掺入应变环和/或通过吸电子基团和杂原子在炔基团附近的选择性放置，炔被激活并且使其更具反应性。该SPAAC的区域化学性与1,4和1,5两者混合，由此形成1,2,3-三唑。
使用适当官能化的共聚单体制备聚合物-生物活性剂缀合物可以有利地使得能够控制缀合物的组成、结构以及分子量。相比之下，由逐步增长聚合制备的聚合物可能具有较少的可再生的分子量以及较广的分子量分布。出于调控的目的，对聚合物-生物活性剂缀合物的结构和/或组成控制可能是有利的。
在一些实施例中，聚合物-生物活性缀合物包括式(I)的部分：
其中：
T在每次出现时表示三唑部分；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃并且可以包括可任选取代的芳族烃和或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是可释放的生物活性剂。
聚合物-生物活性剂缀合物典型地包括多个式(I)的部分，由Q、R、Z和D代表的基团各自是独立地选择的并且在每个部分中可以是相同或不同的。
在式(I)中，生物活性剂(由D代表)选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂。在此描述了前列腺素类似物和β-阻滞剂的实例。
包括多个式(I)的部分的聚合物-生物活性缀合物可以具有彼此相邻或在聚合物缀合物中间隔开的式(I)的部分。
本发明的聚合物-生物活性缀合物的重要特征是其聚合物主链包括多个三唑部分。在式(I)中的三唑部分由基团T表示。因此，携带侧挂的生物活性剂的式(I)的部分通过三唑部分被偶联到聚合物主链的剩余部分。
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包括聚合物主链，该聚合物主链包括至少一个选自由式(II)、(III)和(IX)组成的组中的三唑部分：
其中在式(IX)中，A表示可任选地取代的环状基团，优选地为所述从7至9个构成性环成员的环。
在一些实施例中，包括式(II)的三唑部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括选自式(IIa)和(IIb)的部分：
式(II)、(IIa)和(IIb)的部分包括1,4-取代的三唑部分。这种三唑部分在此可以称为1,4-区域异构体。
在一些实施例中，包括式(III)的三唑部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括选自式(IIIa)和(IIIb)的部分：
式(III)、(IIIa)和(IIIb)的部分包括1,5-取代的三唑部分。这种三唑部分在此可以称为1,5-区域异构体。
在一些实施例中，包括式(IX)的部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括式(IXa)或(IXb)的部分：
在式(IXa)和(IXb)中，A表示可任选地取代的环状基团。优选地，环状基团包含从7至9个环原子。环原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：C、N、O和S，优选C、N和S。在一个优选中，A是C8环烷基。在一组实施例中，环“A”是以上所述的从7至9个构成性环成员的环。
在一组式(IXa)和(IXb)的实施例中，A被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：羟基(-OH)、-O烷基、烷基、卤素(优选氟)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基可以包括从3至6个环原子并且可以稠合至A。任选的取代基可以定位在环状基团的的任何环原子上。
在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IXa)和(IXb)的部分中：
Q可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃并且可以包括可任选取代的芳基或杂芳基
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的可释放的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物。
下文提供了基团Q、R、Z和D的进一步论述。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括多个在此描述的式(II)、(III)或(IX)的三唑部分。三唑部分在每次出现时可以是独立地选择的。
存在于聚合物主链中的三唑部分各自可以是相同类型的，或它们可以是不同类型的混合物。例如，存在于聚合物缀合物中的三唑部分各自可以是相同的并且选自式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IXa)或(IXb)。可替代地，聚合物缀合物的聚合物主链可以包括这些类型的三唑部分的混合物。
本领域的普通技术人员将理解，取决于聚合物-生物活性缀合物合成中所用的单体以及反应条件，所得到的缀合物可以包括选自式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IXa)或(IXb)的那些的单一类型的三唑部分，或它可以包括这些部分的组合。
在一些实施例中，缀合物可以包括选自式(II)和(III)的那些三唑部分，并且优选地包括至少一个选自式(IIa)、(IIb)、(IIIa)和(IIIb)的部分。因此，存在于缀合物的聚合物主链中的三唑部分各自可以是1,4-取代的三唑部分、1,5-取代的三唑部分、或这些区域异构体的组合。
根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物的一个实施例，三唑部分可以构成至少10mol％的聚合物主链。在一些实施例中，三唑部分可以构成至少20mol％的聚合物主链。在一些实施例中，三唑部分可以构成至少30mol％的聚合物主链。
因为每个三唑部分是来自共聚单体共价偶联的反应产物，聚合物主链中的三唑部分的比例可以提供对单体在聚合物-生物活性剂缀合物中的掺入度的指示。
三唑部分的mol％是基于缀合物中聚合物主链内的这些部分的比例(在摩尔基础上)而确定的。
作为一个实例，本发明的聚合物缀合物中的三唑部分的比例可以通过以下等式确定，其中侧生物活性部分通过可裂解的连接基团(在此描述的式中由Z表示)被偶联到聚合物主链：
本发明的缀合物的聚合物主链具有约250道尔顿至约10MM道尔顿的分子量，优选地从500道尔顿至2M道尔顿。
本发明的缀合物包括多个共价键合至并且侧挂于聚合物主链的可释放的生物活性剂。
在一些实施例中，本发明的缀合物包括至少约5mol％、至少10mol％、至少15mol％、至少20mol％、或至少30mol％的生物活性剂。可以相对于形成聚合物缀合物的单体的摩尔总数来确定生物活性剂的mol％。
本发明的缀合物可以适应高生物活性剂载量，以最小化递送生物活性剂的剂量所需的物质量。可以实现相对于聚合物缀合物的总重量按重量计至少5％、按重量计至少10％、按重量计至少15％、按重量计至少20％、或按重量计至少30％的生物活性剂载量。
在一些实施例中，本发明的缀合物包括高达60mol％、高达70mol％、高达80mol％、高达90mol％以及甚至高达100mol％的缀合生物活性剂，相对于形成聚合物缀合物的单体的摩尔总数。本领域技术人员应理解，生物活性剂的mol％可能取决于用于形成聚合物缀合物的单体的相对摩尔比。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括式(Ib)的部分：
其中：
T在每次出现时表示三唑部分；
Q在每次出现时是独立地选择的、可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z1和Z2各自是可裂解的连接基团，所述连接基团可以是相同的或不同的；并且
D1和D2各自是生物活性剂，其可以是相同的或不同的。
当聚合物缀合物中两个式(I)的部分共价地偶联在一起时可能出现式(Ib)
的部分。
在式(Ib)的部分中，每个T可以独立地选自式(II)、(III)或(IX)的三唑部分。例如，每个T可以独立地选自式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IXa)和(IXb)的三唑部分。
在一组实施例中，在式(Ib)的部分中，每个T可以是1,4-取代的三唑部分或1,5-取代的三唑部分。可替代地，式(Ib)可以包括这类1,4和1,5-区域异构体的组合。
在式(Ib)的部分中，对于这类基团Q和R各自可以独立地选自在此描述的任一部分。
式(Ib)部分中的基团Z1和Z2各自是可裂解的连接基团，其在每次出现时可以是相同的或不同的。对于基团Z，Z1和Z2各自可以独立地选自在此描述的任一基团。当Z1和Z2不同时，存在可以进一步控制生物活性剂释放的可能性。
生物活性剂D1和D2通过可裂解的共价键被分别偶联到Z1和Z2。在此参考连接基团Z描述了可裂解的共价键的实例。
在式(Ib)的部分中的基团D1和D2各自是生物活性剂，其在每次出现时可以是相同的或不同的。对于基团D，D1和D2各自可以独立地选自在此描述的任一生物活性剂。根据本发明，D1和D2各自可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂。
在一些实施例中，可能希望的是D1和D2是相同的。在此类实施例中，生物活性剂因此是单一类型的药物(即仅为前列腺素类似物或β-阻滞剂)。
在一些实施例中，可能希望的是D1和D2属于同类的药物，但是为相同的药物类中的不同生物活性剂。在此类实施例中，D1和D2可以各自为前列腺素类似物或β-阻滞剂，但是选自此类中不同的药物(例如，β-阻滞剂药物类的噻吗洛尔和倍他洛尔的混合物)。
在一些实施例中，可能希望的是D1和D2是不同的(即前列腺素类似物和β-阻滞剂的混合物)。这样可以使得不同的治疗剂能够通过单一的聚合物缀合物递送给受试者。不希望囿于理论，据信使用生物活性剂的混合物可以有利地在降低眼内压方面提供增强的治疗效果(例如，累加或协同作用)。包括前列腺素类似物结合β-阻滞剂的联合眼药水已经显示出提供了比任一单药剂眼药水更大程度的高眼压的降低(希金博特姆(Higginbotham)等人，《眼科学档案》(Arch Ophthalmol)，2002:120,915-922；菲弗尔(Pfieffer)等人，IOVS2000:41(4),s754；Sjoquist等人，IOVS 2000:41(4),s572；拉尔森(Larsson)等人，IOVS2000:41(4),s280；Martinez&Sanchez Eye 2009:23,810-818；PCT/SE2001/002499)。因此，聚合物缀合物中不同生物活性剂的混合物可以比单用单一类型的生物活性剂更有效。
包括式(Ib)的部分的聚合物-生物活性剂缀合物可以具有更高载量的生物活性剂。例如，包括式(Ib)的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括超过50mol％的生物活性剂。在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物可以包括高达60mol％、高达70mol％、高达80mol％、高达90mol％以及甚至高达100mol％的缀合生物活性剂，相对于形成聚合物缀合物的单体的摩尔总数。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物中所使用的“生物活性剂”(在某些在此的式中也表示为“D”)选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物。前列腺素类似物和β-阻滞剂各自是眼内压降低药物。
眼用药物制剂(例如，前列腺素类似物和β-阻滞剂)被用于治疗青光眼和高眼压。通过反应降眼内压，这些药物被用作治疗剂治疗或缓解与眼睛障碍(例如，青光眼)相关的升高的眼压。如以上所讨论，前列腺素类似物通过增加房水的葡萄膜巩膜外流发挥降低眼压作用，同时β-阻滞剂通过减少眼中房水的产生降低眼内压。
与本发明缀合物的聚合物主链键合的前列腺素类似物和β-阻滞剂处于侧挂形式。通过呈“侧挂”，生物活性剂不形成聚合物主链结构的一部分，并且这样可以被释放而不导致聚合物主链链长缩减。侧挂构型还可以确保药物的有效释放。
普通技术人员将理解生物活性剂(例如，前列腺素类似物和β-阻滞剂)具有官能团。生物活性剂中的官能团可以用于促进剂共价偶联至聚合物主链。
在前列腺素类似物和β-阻滞剂的情况下，这些生物活性剂包括羧酸、羟基和氨基(伯胺)官能团。更具体地，前列腺素类似物包括羧酸和羟基官能团，而β-阻滞剂包括羟基和氨基官能团。
如以上所讨论，当生物活性剂包含多于一种这类的官能团时，这些官能团有可能与逐步增长聚合中所使用的许多单体中的末端官能团反应。例如，聚氨酯缀合物可用二异氰酸酯单体和二醇单体形成。共聚单体中的异氰酸酯和羟基反应以形成氨基甲酸酯连接的聚合物。二醇单体可以包括缀合的生物活性剂。在此类情况下，如果缀合的生物活性剂还包括游离羟基官能团，生物活性剂上的该游离羟基可以与二醇羟基竞争与二异氰酸酯单体的异氰酸酯基的反应。如果发生这一情形，生物活性剂可以结合进缀合物的聚合物主链，而不是呈侧挂。
由于本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是使用点击化学制备的，本发明的一个优点在于具有多个官能团的生物活性剂可以共价偶联至聚合物主链，而不需要采用保护基策略，保护基策略可另外用于保护某些官能团免于反应，由此确保生物活性剂以预选的方式共价偶联至聚合物主链。
在一方面，根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括选自前列腺素类似物的可释放的生物活性剂。
“前列腺素”是一种内源性物质，通常源自以下示出的C20前列腺烷酸：
如此处使用的，术语“前列腺素类似物”是指被设计成结合至前列腺素受体的分子。前列腺素类似物可以是内源性前列腺素的修饰衍生物或内源性前列腺素的合成类似物。前列腺素类似物可以处于治疗活性药物或前药的形式。许多前列腺素类似物是前药(例如，前列腺素的酯衍生物)。然而，这类前列腺素前药经常被称为前列腺素类似物，因为在酯基水解形成1-羧酸(药物的游离酸形式)之后它们作用于前列腺素F受体。
前列腺素类似物或其药学上可接受的盐缀合至聚合物主链。本发明使前列腺素类似物或其药学上可接受的盐能够递送至所希望的部位，以便产生治疗效果。
在一个实施例中，生物活性剂是属于PGF2α类前列腺素的前列腺素类似物。PGF2α前列腺素类似物被设计成结合至前列腺素F2α受体。
如在此描述的前列腺素类似物构成α-链、ω-链以及5元环，根据如下C20前列腺烷酸进行编号：
在一方面，本发明涉及聚合物-药物缀合物，该缀合物包括聚合物主链以及缀合至聚合物主链的PGF2α类的前列腺素类似物。
通过本发明的聚合物-生物活性剂缀合物递送的前列腺素类似物包括至少一种选自下组的官能团，该组由以下各项组成：在1位上的羧酸基、在9位上的羟基、在11位上的羟基、以及在15位上的羟基。
在前列腺素类似物的1位上的羧酸基以及在9、11和15位上的羟基可以用作前列腺素药物缀合至聚合物的反应性官能团。在将药物缀合至聚合物主链中，前列腺素类似物通过在1、9、11或15位上选择的基团缀合至聚合物主链。连接到聚合物上的药物部分(在此描述的式中表示为D)因此是将前列腺素类似物缀合至聚合物主链的酯、酸酐或碳酸酯连接基团的酸残基(在1位上缀合的情况下)或醇残基(在9、11或15位上缀合的情况下)。因此，由D表示的部分可以是可释放的前列腺素类似物。
该前列腺素类似物可以通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链。已经发现，酯、酸酐和碳酸酯连接基团在生物学环境中水解不稳定，并且可以帮助确保充足量的药物从聚合物缀合物中有效地释放，以在紧邻聚合物缀合物材料的区域中达到治疗水平。
当前列腺素类似物通过酯连接基团缀合至聚合物主链时，该酯连接基团可以在选自下组的位上连接药物，该组由以下各项组成：该药物的1、9、11和15位。
当前列腺素类似物通过碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链时，该碳酸酯连接基团可以在选自下组的位上连接药物，该组由以下各项组成：该药物的9、11和15位。
当前列腺素类似物通过酸酐连接基团缀合至聚合物主链时，该酸酐连接基团可以在药物的1位上连接药物。
如此处使用的，术语“酸残基”是提及在生物活性剂缀合至聚合物主链之后，源自生物活性剂的羧酸官能团的那部分酯或酸酐连接基团。酸残基将通常具有结构-C(O)O-。在前列腺素类似物的情况下，羧酸基团位于1位上。
如此处使用的，术语“醇残基”是在生物活性剂缀合至聚合物主链之后，对源自生物活性剂的羟基官能团的那部分酯或碳酸酯连接基团的提及。醇残基将通常具有结构-O-。在前列腺素类似物的情况下，羟基可以选择位于9、11、或15位上。在β-阻滞剂的情况下，羟基是药物分子的β-氨基醇基团的一部分。
在一组实施例中，生物活性剂(D)是式(X)的前列腺素类似物：
其中：
表示双键或单键；
W和U选自下组，该组由以下各项组成，其中W和U一起形成氧基(＝O)，其中W和U各自是卤素，并且其中W是R15并且U是氢；
Ry是选自下组的任选的取代基，该组由氧基和羟基组成；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；并且
R1、R9、R11和R15之一连接到所述聚合物主链，并且其中：
当连接到所述聚合物主链时，R9、R11和R15是酯或碳酸酯连接基团的醇残基，并且当连接到所述聚合物主链时，R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基；并且
当未连接到所述主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(C1-6烷基)、以及-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-6烷基；
当未连接到聚合物主链时，R9和R11都是羟基并且当R9和R11之一连接到主链时，另一个是羟基；并且
当R15未连接到所述主链时，那么W是羟基并且U是氢、或W和U各自是氟、或W和U一起形成氧基。
在一些实施例中，式(X)的前列腺素类似物选自下组，该组由以下各项组成：
其中：
表示前列腺素类似物附接至Z的点；
表示双键或单键；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；
在式(Xa)、(Xc)和(Xd)中，R1是羟基、C1至C6烷氧基或C1至C6烷基氨基(优选地是异丙氧基或乙氨基)；
在式(Xa)和(Xb)中，R9和R11是羟基；
在式(Xc)中，R11是羟基并且X是O或羟基；
在式(Xd)中，R9是羟基；并且
在式(Xb)和(Xd)中，W是羟基并且U是氢、或W和U都是氟、或W和U一起形成氧基。
在式(X)的前列腺素类似物中，Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基。烃基(包括烃氧基的烃基部分)可以包含脂肪族、脂环族或芳香族烃基团或其组合。
在式(X)的一些实施例中，Y任选地被选自卤素和卤代-C1至C4烷基的一个或多个取代基所取代。合适的卤素可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟。卤代-C1至C4烷基可以是全卤代甲基，例如三氟甲基。
在一些实施例中，Y选自下组，该组由以下各项组成：C4至C10烷基、C4至C10烷氧基、苯基、苯基取代的C1至C4烷基、以及苯基取代的C1至C4烷氧基，其中这些基团任选地被选自卤素和全卤代甲基的一个或多个基团所取代。在一些具体实施例中，Y选自下组，该组由以下各项组成：-(CH2)3CH3、-OC6H4(间CF3)、-(CH2)5CH3、-O(C6H5)以及-CH2(C6H5)。
在式(X)中，W和U表示存在于前列腺素类似物上的取代基。在一些实施例中，W和U一起形成氧基(＝O)取代基。在其他实施例中，W和U各自是卤素取代基。合适的卤素可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟。在其他实施例中，W是R15并且U是氢。
根据本发明，前列腺素类似物通过R1、R9、R11和R15之一连接到聚合物主链。因而，当连接到聚合物主链时，R9、R11和R15表示酯或碳酸酯连接基团的醇残基(-O-)，并且R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基(-C(O)O-)。在此描述的式中，当前列腺素类似物(由D表示)与连接基团Z缀合时，形成酯、碳酸或酸酐连接基团。也就是说，式(X)的前列腺素类似连同Z形成酯、碳酸或酸酐连接基团。下文描述了Z的一些具体实例。
在一些实施例中，R1通过酯键或酸酐键连接到聚合物主链。在此类实施例中，R9、R11和R15未连接到聚合物主链。
在一些实施例中，R9通过酯键或碳酸键连接到聚合物主链。在此类实施例中，R1、R11和R15未连接到聚合物主链。
在一些实施例中，R11通过酯键或碳酸键连接到聚合物主链。在此类实施例中，R1、R9和R15未连接到聚合物主链。
在一些实施例中，R15通过酯键或碳酸键连接到聚合物主链。在此类实施例中，R1、R9和R11未连接到聚合物主链。
本领域的普通技术人员将理解，当R1、R9、R11和R15未连接到聚合物主链时，那么这些基团可以表示取代基。
当未连接到聚合物主链时，R1连同羰基(-C(O)-)可以为羧酸基团、或其酯或酰胺衍生物。在一些实施例中，当未连接到聚合物主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(C1-6烷基)、以及-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-6烷基。在具体的实施例中，当未连接到聚合物主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(异丙基)和-NH乙基。
当未连接到聚合物主链时，R9和R11各自是羟基。
当R15未连接到聚合物主链时，那么W和U可以各自表示氢或取代基、或W和U一起可以形成取代基。在一些实施例中，W是羟基并且U是氢。在其他实施例中，W和U各自是卤素(优选氟)。在另外其他实施例中，W和U一起形成氧基。
在一组实施例中，生物活性剂是式(Xe)的前列腺素类似物：
其中：
表示双键或单键；
W和U选自下组，该组由以下各项组成其中W和U一起形成氧基(＝O)，其中W和U各自是卤素，并且其中W是R15并且U是氢；
Ry是选自下组的任选的取代基，该组由氧基和羟基组成；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；并且
R1、R9、R11和R15之一连接到所述聚合物主链，并且其中：
当连接到所述聚合物主链时，R9、R11和R15是酯或碳酸酯连接基团的醇残基，并且当连接到所述聚合物主链时，R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基；并且
当未连接到所述主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(C1-6烷基)、以及-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-6烷基；
当未连接到聚合物主链时，R9和R11都是羟基并且当R9和R11之一连接到主链时，另一个是羟基；并且
当R15未连接到所述主链时，那么W是羟基并且U是氢、或W和U各自是氟、或W和U一起形成氧基。
在一些实施例中，前列腺素类似物选自下组，该组由以下各项组成：
其中：
表示前列腺素类似物附接至连接基团Z的点；
表示双键或单键；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；
在式(Xf)、(Xh)和(Xi)中，R1是羟基、C1至C6烷氧基或C1至C6烷基氨基(优选地是异丙氧基或乙氨基)；
在式(Xf)和(Xg)中，R9和R11是羟基；
在式(Xh)中，R11是羟基并且X是O或羟基；
在式(Xi)中，R9是羟基；并且
在式(Xg)、(Xh)和(Xi)中，W是羟基并且U是氢、或W和U都是氟、或W和U一起形成氧基。
技术人员能够确定多种前列腺素类似物的化学结构。缀合至本发明的聚合物-药物缀合物的前列腺素类似物可以处于游离酸形式(包括其药学上可接受的盐)或前药形式。
“游离酸”形式意指，如在此描述的前列腺素类似物可以作为“游离”羧酸(即，COOH)存在或通过在前列腺素类似物的1位上的那个游离羧酸基团缀合至聚合物主链。游离羧酸基团通常在前列腺素类似物的α-链中。在此类情形下，前列腺素类似物以其游离酸形式是可释放的、或可以被释放的。游离酸形式可以任选地与药学上可接受的盐相关联。
处于游离酸形式的前列腺素类似物还可以通过在前列腺素分子的9、11、或15位上的羟基缀合。在此类实施例中，前列腺素类似物以其游离酸形式也是可释放的、或可以被释放的。游离酸形式可以任选地与药学上可接受的盐相关联。
当前列腺素类似物作为前药存在时，前列腺素类似物通常通过在9、11、或15位上的羟基缀合。在此类情形下，前列腺素类似物以其前药形式是可释放的、或可以被释放的。
如在此描述的前列腺素类似物可以作为前药存在，其中在1位上的羧酸被在体内可去除的不稳定取代基所取代。在此类情形下，前列腺素类似物将通过在9、11或15位上的羟基缀合至聚合物主链。在此类情形下，前列腺素类似物以其前药形式是可释放的、或可以被释放的。前药可以是生物活性剂游离酸形式的酯或酰胺衍生物。前药可以在体内转化为游离酸形式。例如，拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素以及比马前列素是前药，并且在体内转化为它们的游离酸形式。
在本发明的上下文中，可以方便地将通式(X)的前列腺素类似物称为其他前列腺素的游离酸形式。例如，拉坦前列素的游离酸形式是((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)3-羟基-5-苯基戊基]-环戊基]庚-5-烯酸。
可以由聚合物-生物活性剂缀合物递送的前列腺素类似物的一些实例是拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素，拉坦前列素、曲伏前列素(称为氟前列醇)、比马前列素和他氟前列素的游离酸形式，以及卡前列素、乌诺前列酮和地诺前列素。表1显示了这些前列腺素类似物。这些药物(处于前药或游离酸形式)通过位于前列腺素类似物的1、9、11、或15位上的官能团之一缀合至本发明聚合物缀合物的聚合物主链，并且能以游离酸或前药的形式递送或释放。优选地，前列腺素类似物选自拉坦前列素和拉坦前列素的游离酸形式。
表1
在本发明的一些实施例中，如在此描述的式中所示的D选自下组：
在另一方面，根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括选自β-阻滞剂的生物活性剂。β-阻滞剂是一种具有阻滞或拮抗β-肾上腺素能受体的药理学活性的药物。本发明聚合物缀合物中所使用的β-阻滞剂优选是β-氨基醇β-肾上腺素能拮抗剂。
β-氨基醇β-肾上腺素能拮抗剂包括醇(-OH)和氨基(-NH2、-NHR或-NR2)官能团。β-阻滞剂通过与β-氨基醇基团的醇部分形成的酯或碳酸酯连接基团缀合至聚合物主链。
在一组实施例中，生物活性剂(D)是式(XX)的β-阻滞剂：
其中：
E是键或-OCH2-(优选地是-OCH2-)；
R2连接到所述聚合物主链并且是酯或碳酸酯连接基团的醇残基；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基；(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)；并且
R5是可任选取代的环烷基或芳基部分(包括多环部分)。
在一个实施例中，基团R5可以是下式的基团
提供生物活性剂(D)，该生物活性剂是式(XXa)的β-阻滞剂：
其中：
R2连接到所述聚合物主链并且是酯或碳酸酯连接基团的醇残基；
表示单键或双键；
E是键或-OCH2-；
G在每次出现时独立地选自下组，该组由以下各项组成：碳(C)、氮(N)、氧(O)和硫(S)，其条件是至少两个G是碳；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)；
Rc在每次出现时是任选的取代基，或两个Rc可以连接在一起形成可任选取代的环烷基或芳族环；并且
n是0或1。
在式(XX)的一组实施例中，R5可以选自下组，该组由以下各项组成：4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基、[2-(环丙基甲氧基)乙基]-苯基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮、4-苯乙酰胺、1-萘基、以及4-(2-甲氧基乙基)苯基。
在一些实施例中，生物活性剂(D)是式(XXb)的β-阻滞剂：
其中：
表示β-阻滞剂附接至Z的点；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)。
在一些实施例中，β-阻滞剂具有式(XXc)：
其中：
表示β-阻滞剂附接至酯或碳酸酯连接基团的点，该点将药物缀合至聚合物主链；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基(优选地，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基)。
具有在此描述的化学式的可释放的β-阻滞剂的一些具体实例是倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、以及噻吗洛尔，优选地是噻吗洛尔。表2显示了这些β-阻滞剂。β-阻滞剂通过药物β-氨基醇基团的醇部分缀合至聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链。
表2
尽管并不必需描绘出，本领域的技术人员会理解，具有在此描述的通式的生物活性剂可具有特别的立体异构结构，并且可能具有特别的几何异构结构。为避免任何疑问，在此所示的通式旨在涵盖所有此类结构。立体异构结构可以包括生物活性剂的(S)-对映体或(R)-对映体，以及外消旋混合物。
例如，β-阻滞剂噻吗洛尔具有以下结构的(S)和(R)对映体：
当生物活性剂可以呈不同立体异构体存在时，聚合物-生物活性剂缀合物可以富含一种立体异构体。在一组实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物可以包含至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的药物作为一种对映体。
在一组实施例中，当聚合物-生物活性剂缀合物包含β-阻滞剂时，它可以包含β-阻滞剂的(S)-对映体，例如噻吗洛尔的(S)-对映体。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包含至少一种选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和缀合至聚合物主链的β-阻滞剂。更典型地，本发明的聚合物缀合物包含多种选自前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物的生物活性剂。
在一组实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物包括式(I)的部分：
其中：
T在每次出现时表示三唑部分；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自式(X)的前列腺素类似物和/或式(XX)的β-阻滞剂的可释放的生物活性剂。
与本发明的聚合物缀合物键合的前列腺素类似物和β-阻滞剂是可释放的生物活性剂。如此处与生物活性剂一起使用的术语“可释放的”意指能够从聚合物主链共价解偶或裂解的生物活性剂，从而被释放到处于生物活性或生理活性形式的环境中。例如，生物活性剂能够从上述通式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(VIa)以及(VIb)中定义的Z基团中释放或裂解。可以通过将缀合物暴露于生理条件或生物学环境来促进生物活性剂的释放。经释放后，生物活性剂具有生物活性或将会在体内或体外转化为生物活性形式(例如，如在前药生物活性剂的情况下)。
生物活性剂可释放的能力通常是生物活性剂各自通过可裂解的连接基团(由在此描述的式中的部分“Z”表示)以侧挂形式偶联到聚合物主链的结果。可裂解的连接基团可以将生物活性剂直接或通过间隔区部分偶联到聚合物主链。可裂解的连接基团的裂解因此将促进生物活性剂的释放。下文描述了Z的一些具体实例。
在一个实施例中，释放前列腺素类似物和β-阻滞剂，使得它们不包括源自聚合物主链或连接基团Z的残基。这样是指每个生物活性剂是以它们的实质原始形式(即，在缀合之前)释放的，并且基本上不含例如源自聚合物主链的低聚物或聚合物的片段和/或将生物活性剂连接至聚合物主链的一个或多个基团。因而，在这个方面，在此描述的式中的连接基团Z被认为是缀合物的聚合物主链的一部分。
在式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIa)、(IIIb)、(VIa)以及(VIb)的部分中，生物活性剂(D)通过可裂解的连接基团(由Z表示)偶联到R。如此处使用的，“连接基团”是指通常地将D偶联到R的二价的取代基。取代基是可裂解的由此生物活性剂是可释放的。
在一些实施例中，可裂解的连接基团(由Z表示)是直接将生物活性剂偶联到聚合物主链的可裂解的共价键。
在其他实施例中，可裂解的连接基团(由Z表示)包括间隔区部分和可裂解的共价键。间隔区部分附接到聚合物主链同时可裂解的共价键将间隔区部分偶联到生物活性剂。在本发明的聚合物-生物活性缀合物的一些实施例中，条件是Z不包含三唑部分。因此，本发明的聚合物缀合物不包含通过点击化学反应产物缀合至聚合物主链的生物活性剂。
将生物活性剂(D)与连接基团(Z)偶联的共价键不是碳-碳键。因而，可裂解的共价键将通常形成选自以下官能团的一部分：酯；碳酸；以及酸酐。在这些官能团中，优选酯和碳酸酯。技术人员会认识到，这类基团能够例如水解地、酶促地和/或通过自由基机理裂解，从而释放生物活性剂。
本发明优选地使用选自酯、酸酐和碳酸酯连接基团的基团将生物活性剂缀合至聚合物主链，因为已经发现这类连接基团在生物学环境中水解不稳定。这类连接基团还可以比可存在于聚合物-生物活性剂缀合物中的其他基团或部分总体上更不稳定，例如像，可存在于本发明一些实施例中的聚合物缀合物的聚合物主链中的可生物降解的部分。酯、酸酐和碳酸酯连接基团可以进一步帮助确保充足量的药物从聚合物缀合物中有效地释放，以在紧邻聚合物缀合物材料的区域中达到治疗水平。
如以上所讨论，通过本发明的聚合物-生物活性剂缀合物递送的前列腺素类似物包括至少一种选自下组的官能团，该组由以下各项组成：在1位上的羧酸基、在9位上的羟基、在11位上的羟基、以及在15位上的羟基。当生物活性剂为前列腺素类似物时，根据药物是否通过1、9、11、或15位连接到聚合物主链，可裂解的共价键形成酯、碳酸酯或酸酐的一部分。
通过本发明的聚合物-生物活性剂缀合物递送的β-阻滞剂包含β-氨基醇基团。当生物活性剂为β-阻滞剂时，可裂解的共价键形成酯或碳酸酯基团，因为生物活性剂通过β-氨基醇基团的醇(-OH)部分缀合至聚合物主链。
当存在时，如上所示的式(X)的前列腺素类似物和式(XX)的β-阻滞剂通过基团Z各自偶联到聚合物主链。
当生物活性剂为式(Xb)的前列腺素类似物时，药物和Z形成酯或酸酐连接基团。因而，在式(Xb)中，前列腺素药物共价连接至Z以形成酯键或酸酐键的一部分。在此类实施例中，前列腺素类似物将包含酯或酸酐连接基团的酸残基，而Z将包含酯的醇残基或酸酐连接基团的酸残基。酯或酸酐连接基团经水解或裂解之后，然后在前列腺素类似物上将形成羧酸基团，而在Z上将形成醇(-OH)基团或羧酸(-CO2H)基团。
当生物活性剂为式(Xa)、(Xc)或(Xd)的前列腺素类似物、或为式(XXa)、(XXb)或(XXc)的β-阻滞剂时，生物活性剂和Z一起形成酯或碳酸酯连接基团。在式(Xa)、(Xc)、(Xd)、(XXa)、(XXb)、或(XXc)中，前列腺素类似物或β-阻滞剂共价连接至Z以形成酯键或碳酸酯键的一部分。在此类实施例中，生物活性剂(即，前列腺素类似物或β-阻滞剂)将包含酯或碳酸酯连接基团的醇残基，而Z将包含酯或碳酸酯连接基团的酸残基。酯或碳酸酯连接基团经水解或裂解之后，然后在前列腺素类似物上将形成醇(-OH)基团，而在Z上将形成羧酸(-CO2H)基团或羧酸酯(-O(O)COH)基团。本领域的普通技术人员将认识到，碳酸残基会自发地分解以产生连接基团的醇残基和CO2。
可裂解的共价键的分解可以被水解地促进(即，水解裂解)并且可以在水和酸或碱的存在下发生。在一些实施例中，裂解可以在一种或多种催化或至少辅助裂解过程的水解酶或其他内源性生物化合物的存在下发生。例如，酯键可以水解地裂解以产生羧酸和醇。
至少，生物活性剂从缀合物本身是可释放的。然而，如下文进一步描述，聚合物主链也可以在体内或体外生物降解，从而聚合物主链分解成较低分子量的片段，而生物活性剂通过Z保持拴连在该一个或多个片段上。在那种情况下，尽管如此，生物活性剂仍然能够从Z上释放或裂解，其仍然可能与或可能不与聚合物缀合物本身相关联。
如上指出的，如在此描述的生物活性剂可与间隔区部分偶联，继而附接到聚合物主链。如在本文中所使用的，术语“间隔区”、“间隔基团”或“间隔区部分”是指能够将生物活性剂连接或偶联至聚合物主链的原子或任何直链或支链、对称或不对称化合物。
在一些实施例中，“间隔区”、“间隔基团”或“间隔区部分”是指通常是二价的取代基。如以上概述的，间隔区部分和生物活性剂之间的共价键是可裂解的，由此生物活性剂是可释放的。
可形成一部分Z的适合间隔区部分的实例包括选自以下基团的二价形式：氧基(-O-)、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基(包括-C(O)-)、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、酰氧基、碳环氧基、杂环氧基、杂芳基氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、酰基硫基、碳环硫基、杂环硫基、杂芳基硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰氧基、烷氧基酰烷基、烷基碳环氧基、烷基杂环氧基、烷基杂芳基氧基、烷硫基烷基、烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、烷基酰基硫基、烷基碳环硫基、烷基杂环硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、芳基酰基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯氧基芳基、炔氧基芳基、芳氧基芳基、芳基酰氧基、芳基碳环氧基、芳基杂环氧基、芳基杂芳基氧基、烷硫基芳基、烯硫基芳基、炔硫基芳基、芳硫基芳基、芳基酰基硫基、芳基碳环硫基、芳基杂环硫基、以及芳基杂芳基硫基，其中在存在的情况下，任何烷基链中的所述或每个-CH2-基团可以由二价基团替代，该二价基团独立地选自-O-、-OP(O)2-、-OP(O)2O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N＝N-、-OSi(ORa)2O-、-Si(ORa)2O-、-OB(ORa)O-、-B(ORa)O-、-NRa-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NRa-以及-C(O)NRa-，其中所述或每个Ra可以独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳烷基、以及酰基。一个或多个Ra基团还可以独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基、以及C7-18芳烷基。
在一些实施例中，间隔区部分可以是支链的。在间隔区部分是支链的情况下，两个或更多个可释放的生物活性剂可以附加在间隔区部分上。
在以上限定的可以从中选择每个间隔区部分的基团(通常是二价的)的列表中，每个烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、以及杂环基部分可以是任选取代的。为避免任何疑问，在给定的间隔区部分包含两个或更多个此类部分(例如，烷基芳基)的情况下，此类部分的每一种可以任选地被一个、两个、三个或更多个如在此定义的任选取代基所取代。
在以上限定的可以从中选择所述或每个间隔区部分的基团(通常是二价的)列表中，在给定的间隔区部分包含两个或更多个亚基(例如，[基团A][基团B])的情况下，亚基的顺序并不旨在受限于它们所呈现的顺序。因此，具有两个亚基的间隔区部分(定义为[基团A][基团B])(例如，烷基芳基)也旨在是指具有两个亚基的间隔区部分(定义为[基团B][基团A])(例如，芳基烷基)。
一些可形成一部分Z的间隔区部分的具体实例包括：-O-；-C(O)-；-OC(O)-以及任选取代的：-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-；-C(O)O-C1-C18亚烷基-C(O)-；-O-Ar-C(O)O-；-O-Ar-C(O)-NRa-；-O-Ar-；-O-Ar-；-C(O)O-Ar-C(O)O-；-C(O)O-Ar-C(O)-NRa-；-C(O)O-Ar-；-C(O)O-Ar-；-NRaC(O)-C1-C18亚烷基-C(O)-；-C(O)O-C1-C18亚烷基-O-；-O-C1-C18亚烷基-O-；-O-C1-C18亚烷基-NRa-；-OC(O)-C1-C18亚烷基-NRa-；-C(O)-C1-C18亚烷基-NRa-；-OC(O)-C1-C18亚烷基-O-；-C(O)-C1-C18亚烷基-O-；以及-C(O)NRa-C1-C18亚烷基-NRa-，其中Ra如上定义。
在本发明的一个形式中，示例性的间隔区部分包括：-O-；-C(O)-；以及-OC(O)-C1-18亚烷基-C(O)-，例如-OC(O)-C2-3亚烷基-C(O)-、-O-C5-6Ar-C(O)O以及-C(O)O-C5-6Ar-C(O)O-。
间隔区部分的选择将决定生物活性剂与聚合物主链的间隔。基于对空间约束、相化学和表面化学的评估，技术人员将能够选择适当间隔区部分。例如，较大的生物活性剂可以通过选择较大的间隔区部分有利地与单体隔开。
在本发明的聚合物缀合物的一些实施例中，
(a)生物活性剂(D)是式(X)的前列腺素类似物，其中R1是酯或酸酐连接基团的酸残基(-C(O)O-)，并且Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成：
(i)(R)-O- (D)；
(ii)(R)-J-Ar-O- (D)；
(iii)(R)-J-C1-C12亚烷基-O- (D)；
(iv)(R)-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-O- (D)；
(v)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-O- (D)；
(vi)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-Q-C1-C12亚烷基-O- (D)；
(vii)(R)-OC(O)- (D)；
(Viii)(R)-J-Ar-OC(O)- (D)；以及
(ix)(R)-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
或
(b)生物活性剂(D)是式(X)的前列腺素类似物，其中R9、R11和R15之一是酯或碳酸酯连接基团的羟基残基(-O-)，并且Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成
(i)(R)-C(O) (D)；
(ii)(R)-J-Ar-C(O)- (D)；
(iii)(R)-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(iv)(R)-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(v)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-C(O) (D)；
(vi)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(vii)(R)-OC(O)- (D)；
(viii)(R)-J-Ar-OC(O)- (D)；
(ix)(R)-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；以及
(x)(R)-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)。
其中：
(R)指示键合至聚合物主链中R基团的连接基团的末端，而(D)指示键合至前列腺素药物的连接基团的末端。
Ar是任选取代的芳族烃或杂芳族烃；并且
J选自下组，该组由以下各项组成：-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、以及-C(S)NRa-，其中Ra是氢或C1至C6烷基。
术语“芳族烃”和“杂芳族烃”，包括R和Z(与基团“Ar”相联系)的定义，表示任何包括至少一个芳族环或杂芳族环的环系统。芳族烃或杂芳族烃可以被一个或多个在此描述的任选的基团任选取代。
芳族烃或杂芳族烃可以包括合适数量的环成员。在一些实施例中，芳族烃或杂芳族烃包括从5至12个环成员。术语“环成员”表示形成一部分环系统的原子。在芳基基团中，环原子各自为碳。在杂芳族烃基团中，一个或多个环原子为杂原子。杂原子的实例是O、N、S、P和Se，特别地是O、N和S。当在杂芳族烃基团中存在两个或更多个杂原子时，杂原子在每次出现时可以是相同的或不同的。
合适的芳族烃可以选自下组，该组由以下各项组成：苯基、联苯、萘基、四氢萘基、茚基、薁基等。
合适的杂芳族烃可以选自下组，该组由以下各项组成：呋喃基、苯硫基、2H-吡咯基、吡咯啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、二氢吲哚基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、三唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基(tetrazolinyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三氮烯基、吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基等。
在本发明的一些实施例中，Ar是任选取代的C5-12芳族烃。在一些实施例中，Ar是任选取代的苯基(C6芳族烃)。在一些具体的实施例中，Ar是对位或间位取代的苯基。在一些具体的实施例中，Ar是任选取代的吡啶基(C5杂芳族的)。
在本发明聚合物-生物活性剂缀合物的一些实施例中，当生物活性剂(D)是通过R1连接到聚合物主链的前列腺素类似物时，那么Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成：
(R)-O- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-O- (D)；
(R)-NHC(O)-Ar-O- (D)；
(R)-C(O)O-C1-12亚烷基-O- (D)；
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-O- (D)。
(R)-OC(O)- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)- (D)；
(R)-C(O)O-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；以及
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)。
在一个实施例中，当前列腺素类似物(D)通过R1连接到聚合物主链时，那么Z是-O-；-OC(O)-；-O-C6-芳基-C(O)O-；-O-C6-芳基-C(O)NH-；-O-吡哆醇-；以及-O-间苯三酚-。
在本发明聚合物-生物活性剂缀合物的一些实施例中，当生物活性剂(D)是通过R9、R11和R15之一连接到聚合物主链的前列腺素类似物时，那么Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成：
(R)-C(O) (D)；
(R)-OC(O)- (D)；
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-C(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-Ar-C(O)- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)- (D)；以及
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)- (D)。
在一个具体实施例中，当前列腺素类似物通过R9、R11和R15之一连接到聚合物主链时，那么Z是-C(O)-；-C(O)-C1-C5亚烷基-C(O)O-；)-；-C(O)-C1-C5亚烷基-C(O)NH-；-C(O)O-；-C(O)O-C6-芳基-C(O)O-；-C(O)O-C6-芳基-C(O)NH-；-C(O)O-吡哆醇-；以及-C(O)O-间苯三酚-。
在本发明聚合物缀合物的一些实施例中，生物活性剂(D)是式(XX)的β-阻滞剂，并且Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成：
(i)(R)-C(O)- (D)；
(ii)(R)-OC(O)- (D)；
(iii)(R)-J-Ar-C(O)- (D)；
(iv)(R)-J-Ar-OC(O)- (D)；
(v)(R)-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(vi)(R)-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(vii)(R)-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(viii)(R)-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(ix)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-C(O) (D)；
(x)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-OC(O) (D)；
(xi)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；以及
(xii)(R)-J-C1-C12亚烷基-J-Ar-J-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D),
其中：
(R)指示键合至聚合物主链中R基团的接头的末端，并且(D)指示键合至β-阻滞剂药物的接头的末端；
Ar是可任选取代的芳基或杂芳基；
J选自下组，该组由以下各项组成：-O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NRaC(O)-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-、-NRaC(O)NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-S-、-O-C(S)-、-C(S)-O-、-S-C(O)-、-C(O)-S-、-NRaC(S)-、以及-C(S)NRa-；并且
Ra是氢或C1至C6烷基(优选地是H或C1至C4烷基)。
在本发明聚合物-生物活性剂缀合物的一些实施例中，当生物活性剂(D)是式(XX)的β-阻滞剂时，那么Z具有选自下组的式，该组由以下各项组成：
(R)-C(O) (D)；
(R)-OC(O)- (D)；
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-C1-C12亚烷基-C(O)- (D)；
(R)-OC(O)-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-C1-C12亚烷基-OC(O)- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-C(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-Ar-C(O)- (D)；
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)- (D)；
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)- (D)。
在一个具体实施例中，当β-阻滞剂连接到聚合物主链时，那么Z是-C(O)-；-C(O)-C1-5亚烷基-C(O)O-；-C(O)-C1-C5亚烷基-C(O)NH-；-C(O)O-；-C(O)O-C6-芳基-C(O)O-；-C(O)O-C6-芳基-C(O)NH-；-C(O)O-吡哆醇-；以及-C(O)O-间苯三酚-。
除了式(I)或(Ib)的部分之外，本发明的缀合物可以包括接头区段作为其聚合物主链结构的一部分。接头区段可与一个或多个式(I)或(Ib)的部分偶联。每个与式(I)或(Ib)的部分的偶联通过三唑部分发生。因此，当存在时，接头区段可以用于间隔开缀合物中的式(I)或(Ib)的部分。
如此处使用的，术语“接头区段”是指通常是二价的区段。
接头区段的存在可以是有利的，因为它使得能够通过选择所希望的接头区段来调节缀合物的物理性质，由此提供定制用于具体应用中的大分子的途径。例如，硬区段和/或软区段可以通过选择适当的接头区段并入缀合物的聚合物主链。
接头区段可以通过使包含侧生物活性剂的单体与包含接头部分的共聚单体聚合而引入聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物主链中。在此类实施例中，接头区段可以来自共聚单体的接头部分。
在一些实施例中，接头区段可以选自下组，该组由以下各项组成：可任选取代的直链或支链脂肪族烃、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、可任选取代的聚合物接头区段及其组合。
可任选取代的直链或支链脂肪族烃接头区段可以选自可任选取代的C1至C20、C1至C10或C1至C6直链或支链脂肪族烃。脂肪族烃可以是饱和烃或不饱和烃。可任选取代的脂肪族烃接头区段可以来自脂肪酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸)、糖醇(例如，木糖醇和甘露醇)、以及氨基酸(例如，谷氨酸和赖氨酸)。
可任选取代的碳环基接头区段可以包括3至12个、3至8个或5至6个碳环成员。
可任选取代的杂环基接头区段可以包括3至12个、3至8个或5至6个环成员，以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和S。
可任选取代的芳基接头区段可以包括3至12个、3至8个或5至6个碳环成员，以及至少一个不饱和度。
可任选取代的杂芳基接头区段可以包括3至12个、3至8个或5至6个环成员，以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和S。杂芳基接头区段还包括至少一个不饱和度。
可任选取代的聚合物接头区段可以包括任何合适的聚合物或共聚物。在一些实施例中，使得聚合物是生物相容和/或生物可降解的是可以令人希望的。本领域的普通技术人员将能够选择合适的生物相容和/或生物可降解的聚合物。示例性的生物相容聚合物可以选自聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、及其共聚物。共聚物可以是例如聚(醚-酯)、聚(氨基甲酸酯-醚)、聚(氨基甲酸酯-酯)、聚(酯-酰胺)等。优选的生物相容聚合物是聚醚、聚酯、聚氨酯、及其共聚物。
示例性的聚醚可以是C2至C4亚烷基二醇的聚合物，例如聚乙二醇和聚丙二醇，优选聚乙二醇。
示例性的聚酯可以是聚己酸内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-乙醇酸)共聚物。
在一个形式中，聚合物接头区段可以包括可生物降解的聚合物。合适的可生物降解的聚合物可以包括至少一种选自下组的可生物降解的部分，该组由以下各项组成：酯、酰胺、氨基甲酸酯(甲氨酸酯)、脲以及二硫化物部分，优选酯或氨基甲酸酯部分。在聚合物接头区段中使用的可生物降解的聚合物可以具有这些部分的组合。
接头区段可以修饰缀合物的性质并且影响生物活性剂释放。例如，聚醚接头区段(例如，聚乙二醇)可以使得缀合物更加亲水。不希望囿于理论，据信包含亲水性区段作为其聚合物主链一部分的缀合物可以促进生物活性剂的释放。当希望生物活性剂更加迅速释放时，这可能是有利的。相反地，包含疏水性区段作为其主链一部分的缀合物可能延缓生物活性剂的释放。可以通过将疏水的聚合物接头(例如，聚己酸内酯连接部分)掺入缀合物来引入疏水性区段。
在一组实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包含聚醚区段作为聚合物主链一部分。聚醚区段可以来自聚乙二醇(PEG)。在一些实施例中，聚醚区段来自具有范围在从大约200至10,000、优选地从大约200至大约3000的分子量的PEG。
在一些实施例中，聚合物主链中的三唑部分可以提供硬区段，这些硬区段影响聚合物-生物活性剂缀合物的性质。
在一些实施例中，可能希望的是，本发明一个或多个实施例中的聚合物-生物活性剂缀合物是生物可降解的。
在本发明的上下文中，“生物可降解的”意指，随着时间推移，聚合物在生理学条件下或在生物学环境中经历大量降解。换句话说，在生物学环境中(例如，在受试者中或接触生物材料，例如，血液、组织等)，聚合物具有对通过化学分解的断裂(即，分子量的下降)敏感的分子结构，这与物理降解相反。这种化学分解将典型地经由不稳定或可生物降解的部分的水解进行，这些部分形成聚合物分子结构的一部分。
可生物降解的聚合物接头区段存在于聚合物主链中可以赋予本发明的聚合物缀合物以生物降解性。
存在于聚合物主链中的不稳定或可裂解的官能团对降解也可以是敏感，从而导致聚合物缀合物一经侵蚀就产生较低分子量的片段。
本发明的可生物降解的聚合物缀合物可以包含可降解基团的组合。例如，缀合物可以包含可生物降解的聚合物接头，以及可裂解的官能团，作为聚合物主链一部分。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过式(IV)的单体：
其中：
X在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括炔或叠氮化物官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂，
与至少一个具有互补官能度的单体反应而形成。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以通过至少一个式(IV)的单体：
其中X、Q、R、Z和D是如在此所定义的，
与至少一个具有互补官能度的单体反应而形成。
在式(IV)的单体中，基团Q、R、Z和D可以选自如在此描述的用于这类基团的任一部分。
在一组实施例中，具有互补官能度的单体可以是式(V)的单体：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的，并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团选自由炔和叠氮化物组成的组，其中，所述末端官能团与X的末端官能团互补；
L是可任选地取代的接头基团；并且
n是整数且至少是1。
在另一组实施例中，具有互补官能度的单体可以是式(IV)的另外的单体。在此类实施例中，至少两个式(IV)的单体可以一起反应，其条件是式(IV)的单体具有互补末端官能度。
在一些实施例中，具有互补末端官能度的式(IV)的单体可以是同官能的(homofunctional)。也就是说，每个共聚单体可以包含一种类型的末端官能团。共聚单体的末端官能团是互补的并且能够彼此反应以形成三唑部分。例如，一种式(IV)的共聚单体可以包含一种包括炔官能度的末端官能团，而另一种式(IV)的共聚单体包含一种包括叠氮化物官能度的末端官能团。这些共聚单体能够在适当的条件下共聚合，从而形成在聚合物主链中具有三唑部分的聚合物缀合物。
式(IV)的互补单体的实例示于式(IVa)和式(IVb)中，这些互补单体能够共聚合以形成聚合物-生物活性剂缀合物：
其中：
Alk表示包含炔官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z1是可裂解的连接基团；以及
D1是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂，
其中：
Az表示包含叠氮化物官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z2是可裂解的连接基团；以及
D2是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂。
本领域普通技术人员应理解，式(IVa)和(IVb)中由Alk和Az表示的末端官能团可以是颠倒的。也就是说，在一些实施例中，基团Az可以存在于式(IVa)上，而基团Alk可以存在于式(IVb)上。
由Alk和Az表示的在式(IVa)和(IVb)共聚单体上的末端官能团可以反应以生产三唑部分。三唑部分可以具有如在此描述的式(II)、(III)或(IX)。
由式(IVa)和(IVb)单体的共聚作用产生的本发明聚合物-生物活性剂缀合物可以包含如在此描述的式(Ib)的部分。式(IVa)和(Vb)的单体可以1:1的摩尔比彼此反应。
在如在此描述的式中由Alk表示的的末端官能团可以是包含炔官能度的直链脂肪族或脂环族基团。脂环族末端官能团可以包含4至12个环成员，优选地7至8个环成员。包含炔的脂环族末端官能团可以有利于与叠氮化物的应变促进无催化剂环加成以形成三唑部分。
可以用于制备本发明聚合物缀合物的式(IVa)的单体-生物活性剂缀合物可以具有以下结构中的一种，(IVai)和(IVaii)，其中炔官能度作为末端炔或内部炔是末端官能团的一部分：
可以用于制备本发明聚合物缀合物的式(IVb)的单体-生物活性剂缀合物可以具有以下结构(IVbi)：
在式(IVa)和(IVb)的单体中，基团Q和R在每次出现时可以独立地选自对于这类基团如在此描述的任一部分。
式(IVa)和(IVb)单体中的基团Z1和Z2各自分别地是可裂解的连接基团，其可以是相同的或不同的。对于Z，Z1和Z2各自可以独立地选自在此描述的任一基团。
在式(IVa)和(IVb)单体中的基团D1和D2各自分别地是生物活性剂，其是相同的或不同的。对于D，D1和D2各自可以独立地选自在此描述的任一基团。
在一些实施例中，具有互补末端官能度的式(IV)的单体可以是异功能性的并且包含至少两种不同类型的末端官能团。不同单体上的末端官能团是互补的并且能够彼此反应以产生三唑部分。三唑部分可以选自对于这类部分在此描述的任一种式。异功能性单体可以在适当的条件下与自身(同聚合(homopolymerise))聚合或者与另一种互补官能度的单体(共聚合)聚合，从而形成聚合物-生物活性剂缀合物。
式(IV)的单体的实例示于式(IVc)中，这种单体能够聚合以形成聚合物-生物活性剂缀合物：
其中：
Alk表示包含炔官能度的末端官能团；
Az表示包含叠氮化物官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂。
取决于用于制备聚合物-生物活性剂缀合物的单体，在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性缀合物可以包含式(VIa)或式(VIb)的重复单位：
其中在(VIa)或(VIb)中，T、Q、R、Z、D以及L如在此所定义。
当式(IV)的单体与式(V)的互补单体反应时，可能出现式(VIa)或(VIb)的重复单位。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性缀合物可以包括式(VIc)的重复单位：
其中T、Q、R、Z1、Z2、D1以及D2如在此所定义。
当两个式(IV)的互补单体共同反应时，可能出现式(VIc)的重复单位。
具有与其侧挂附接的生物活性剂的单体在此被称为单体-生物活性剂缀合物。单体-生物活性剂缀合物的实例示于式(IV)中，如以上所展示的。
在另一方面，本发明提供了式(IV)的单体-生物活性剂缀合物：
其中：
X在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括炔或叠氮化物官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，并且可以包括可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂。
在式(IV)的单体-生物活性剂缀合物中，每个X表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度。X中的末端官能团在每次出现时可以是相同或不同的。当末端官能团(X)相同时，单体通常将是二叠氮化物或二炔单体。
本领域的普通技术人员将理解，术语“炔”和“叠氮化物”表示以下结构：
炔：——C≡CH ——C≡C——
叠氮化物：
在一组实施例中，由X表示的的末端官能团可以包含可任选取代的直链脂肪族化合物，该脂肪族化合物包含炔官能度。在此类实施例中，X可以包含作为末端炔的炔官能度。在一组实施例中，基团X包含末端炔官能度。末端炔官能度可以具有以下表示的结构：
——C≡CH(末端炔)
在一组实施例中，由X表示的的末端官能团包含可任选取代的环状基团，该环状基团包含炔官能度。在此类实施例中，炔官能度可被认为是内部炔，因为炔官能度是环状基团环结构的一部分。内部炔可以具有以下表示的结构：
——C≡C——(内部炔)
可以通过存在于环状结构上的一个或多个取代基(例如，吸电子基团)的存在或借助环状结构中的环张力来活化环状基团中包含的内部炔用于参与环加成反应。
在一组实施例中，当X包含可任选取代的环状基团，该环状基团包含炔官能度时，该基团可以具有式(XV)的结构：
其中：
每个M表示环原子并且独立地选自下组，该组由以下各项组成：碳(C)、氮(N)、氧(O)和硫(S)，其条件是至少3个M是碳；并且
p是1、2、或3，优选地p是2。
在一个实施例中，p是1，并且至少一个M选自下组，该组由以下各项组成：N、O和S，优选地是S。
在另一个实施例中，p是2，并且每个M是碳(C)或至少一个M选自下组，该组由以下各项组成：N、O和S，优选地是S。
在另一个实施例中，p是3，并且每个M是碳(C)。
可以存在于式(XV)中的任选的取代基可以选自下组，该组由以下各项组成：羟基(-OH)、-O烷基、烷基、卤素(优选氟)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基各自可以独立地包括从3至6个环原子并且可以稠合至环状基团。任选的取代基可以定位在环状基团的的任何环原子上。在一个优选中，一个或多个任选的取代基定位在环原子上炔官能度的邻位上。
在一组实施例中，X包含式XVI的环炔
其中环炔包含从7至9个构成性环成员，这些环成员选自碳并且任选地包括一个或两个选自硫的杂原子基团以及基团N-Rt，其中Rt是氢、C1至C6烷基或基团(Q)，并且其中该环任选地被选自下组的至少一个取代基所取代，该组由以下各项组成
羟基(优选地从0至2个羟基)；
氧基(即＝O)(优选地0或1个氧基)；
卤素(优选地从0至2个选自氯、溴和氟的卤素，并且最优选氟)；
C1至C6烷氧基(优选地从0至2个C1至C6烷氧基)；以及
与所述7至9个构成性成员的环稠合的环，其中所述稠环包括0至3个各自与所述7至9元环稠合的环并且选自苯、环丙酮、和环丙烷其中稠合的苯和环丙烷环任选地进一步被选自下组的从一至三个取代基所取代，该组由以下各项组成：C1至C6烷基、卤素(优选地从0至2个选自氯、溴和氟的卤素，并且最优选氟)以及C1至C6烷氧基；
并且其中至少一个选自氮和碳的环成员键合至Q。
存在于在此所定义的式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)和(IXb)中的部分“Q”在每次出现时可以存在或不存在。当存在时，Q表示连接基团，并且在每次出现时是独立地选择的。下文描述了可以存在于式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)和(IXb)中的Q的实例。
在式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)或(IXb)的一些实施例中，存在两个Q并且每个Q附接至基团“R”。在式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)或(IXb)的其他实施例中，一个Q存在并且一个Q不存在。
在一组实施例中，存在于在此所定义的式中的连接基团Q可以包含连接部分。在一些实施例中，连接部分可以是可任选取代的脂肪族部分。合适的脂肪族连接部分可以选自饱和的C1至C20、C1至C10或C1至C6直链或支链脂肪族部分。脂肪族部分可以被一个或多个取代基任选地取代。
在此描述的的单体-生物活性剂缀合物中，连接到包含炔或叠氮化物官能度的末端官能团的连接基团Q的存在通过降低末端官能团周围的空间拥挤促进单体的聚合。
在一些实施例中，在式(IV)的单体中，每个Q-X是具有式(VII)的基团：
其中：
X是包含炔或叠氮化物官能度的末端官能团；并且
m是从0至10的范围内的整数。
在式(VII)的一些实施例中，m是从1至5的范围内的整数。
在一些实施例中，存在于在此所定义的式中的连接基团Q可以包含官能团。除了连接部分之外，可以存在官能团。因此，连接部分和官能团一起形成连接基团Q。
在一组实施例中，Q包括选自下组的官能团，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团。
在一些实施例中，连接基团Q可以由式(VIII)表示：
其中：
Y表示官能团；并且
M表示连接部分。
在一个实施例中，M可以是可任选取代的脂肪族连接部分。
在式(IV)的单体中，当Q包含官能团时，基团Q-X可以由式(VIIIa)表示：
其中：
Y是官能团；
M是连接部分；并且
X是包含炔或叠氮化物官能度的末端官能团。
在一些实施例中，M是可任选取代的饱和的C1至C20、C1至C10或C1至C6直链或支链脂肪族连接部分。
在一些实施例中，式(IV)单体中的基团Q-X可以由式(VIIIb)表示：
其中：
Y是官能团；
X是包含炔或叠氮化物官能度的末端官能团；并且
m是从0至10的范围内的整数。
在式(VIIIb)的一些实施例中，m是从1至5的范围内的整数。
在式(VIII)、(VIIIa)和(VIIIb)中由Y表示的官能团可以选自下组，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团。
在一些实施例中，在式(IV)的单体中，Q是存在的并且每个Q-X独立地选自下组：
当具有连接基团Q的单体-生物活性剂缀合物被用于制备本发明的聚合物缀合物时，连接基团Q被并入聚合物主链。因此，存在于Q中的任何连接子部分和官能团成为聚合物缀合物主链的一部分。
当Q包含官能团(在此所定义的式中由Y表示)(例如，酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团)时，这类官能团通常是可裂解的官能团，并且当包含这类基团的单体-生物活性剂缀合物被用于形成聚合物缀合物时，能在聚合物主链中提供用于侵蚀或降解的点。来自聚合物主链中官能团的可裂解基团的存在可以促进聚合物缀合物的分解，从而允许较低分子量聚合物片段的形成。
存在于在此描述的式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)和(IXb)中的部分“R”表示可任选取代的直链或支链烃。在一些实施例中，烃可以具有在1与12之间的碳原子，例如在1与6之间的碳原子或2或3个碳原子。烃可以部分或完全地饱和的或不饱和的(包括芳族的部分)。R的具体实例包括具有以下结构之一的部分：
本领域普通技术人员应理解，当包含部分“R”的单体-生物活性剂缀合物被聚合以形成聚合物-生物活性剂缀合物时，那么R成为缀合物聚合物主链的一部分。
存在于式(IV)的单体-生物活性缀合物中的部分“Z”表示如在此描述的可裂解的连接基团。
存在于式(IV)的单体-生物活性剂缀合物中的部分“D”表示如在此描述的可释放的生物活性剂。尽管生物活性剂是可释放的同时缀合至单体，然而应理解的是，生物活性剂仅旨在单体-生物活性剂缀合物反应形成聚合物缀合物之后被释放。
以下示出了具有前列腺素类似物的二炔单体缀合物的实例，前列腺素类似物作为通过1-羧酸连接的侧挂缀合生物活性剂：
以下示出了具有前列腺素类似物的二炔单体缀合物的实例，前列腺素类似物作为通过15-羟基连接的侧挂缀合生物活性剂：
以下示出了具有前列腺素的二叠氮化物单体缀合物的实例，前列腺素作为通过1-羧酸或15-OH基连接的侧挂缀合生物活性剂：
以下示出了具有β-阻滞剂的二炔、二叠氮化物以及叠氮化物/炔单体缀合物的实例，β-阻滞剂作为通过羟基连接的侧挂缀合生物活性剂：
可以通过将生物活性剂共价偶合至合适地被功能化的包含前体化合物的炔或叠氮化物来制备本发明的单体-生物活性剂缀合物。以下示出了可以被用于制备本发明单体-生物活性剂缀合物的炔前体化合物的一些实例：
在上述二炔化合物中，羧酸或羟基官能团能够与生物活性剂中的互补官能团共价地反应，以便允许生物活性剂连接至二炔化合物以产生可以参与点击化学反应的单体-生物活性剂缀合物。本领域的普通技术人员将理解，上述化合物中的一个或多个炔官能度可以由叠氮化物官能团替代。
在一组实施例中，式(IV)的单体-生物活性剂缀合物优选地是二炔单体。因而，式(IV)中的基团X各自是包含炔官能度的末端官能团。优选包含末端官能团的单体-生物活性剂缀合物，该末端官能团包含炔官能度，因为这类单体-生物活性剂比它们的二叠氮化物对应物处理起来更加安全。
如以上所讨论，在一些实施例中，可以通过将至少一个上述式(IV)的单体与至少一个式(V)的单体聚合得到本发明的聚合物-生物活性剂缀合物。
在一些实施例中，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物是至少一个式(IV)单体：
其中：
X在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括炔或叠氮化物官能度的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R是可任选取代的直链或支链烃，其可以包括可任选取代的芳族烃和杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂；
与至少一个式(V)的单体的共聚物：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度，其中，所述末端官能团与X的末端官能团互补；
L是可任选地取代的接头基团；并且
n是整数且至少是1。
式(V)中的基团A、L和n进一步在以下讨论。
式(IV)单体上的末端官能团(X)与式(V)单体上的互补末端官能团之间的共价反应产生三唑部分。三唑部分可以具有如在此描述的式(II)、(III)或(IX)。优选地，三唑部分是如式(II)、(IIa)和(IIb)表示的1,4-区域异构体，或如式(III)、(IIIa)和(IIIb)表示的1,5-区域异构体，如在此所描述的。本领域的普通技术人员将理解，可以在单体的反应过程中使用铜催化剂来形成1,4-区域异构体，并且可以在单体的反应过程中使用钌催化剂来形成1,5-区域异构体(J.Am.Chem.Soc.(《美国化学会志》)，2005,127(46)，第15998-15999页，Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides(钌催化的炔和有机叠氮化物环加成反应)，Zhang et al(张等人)，Boren(博伦)等人，J Am Chem Soc(《美国化学会志》)，2008；130:8923-8930)。
还可以通过使用无金属、应变促进叠氮化物-炔环加成反应(SPAAC)形成三唑，而无需催化剂。SPAAC的区域化学性与1,4和1,5两者混合，由此形成1,2,3-三唑。环炔和杂环炔化合物的制备以及它们在SPAAC点击化学中的用途已经描述于许多出版物中，包括：
朱厄特(Jewett)等人，“化学生物学中的无铜点击环加成反应(Cu-free clickcycloaddition in chemical biology)”，《化学会评论》(Chem.Soc.Rev.)，2010,39,1272-1279；
巴斯金(Baskin)等人，“无铜点击化学：用于标记叠氮化物的生物正交试剂(Copper-Free Click Chemistry:Bioorthogonal Reagents for Tagging Azides)”，《奥尔德里奇化学公司杂志》(Aldrichimica Acta)，第43卷，第1期，2010,15-23；
雷采尔(Recer)等人，“超过金属催化的环加成反应的点击化学(Click Chemistrybeyond Metal-Catalyzed Cycloaddition)”，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)，2009,48,4900-4908。
阿尔梅达(Almeida)等人，“用于无铜点击化学的硫代环烷(Thiacycloalkanesfor copper-free click chemistry)”，应用化学国际版(Angewandte Chemie Int.Ed.)，2012,51,2443-2447；以及
斯莱登(Sletten)等人，“用于无铜点击化学的非亲水氮杂环辛炔(AhydrophilicAzacyclooctyne for Cu-Free Click Chemistry)”，Org.Let.，第10卷，第14期，2009,3097-3099。
这些参考文献中描述的方法和化合物可以用于制备具有广泛范围取代基的式XVI的环炔，不需要进行过多实验。本发明的方法可以被用来提供广泛范围的式IX的聚合物，该聚合物具有例如式IV中的三唑单元。这个实施例的一个优点是，在许多情况下，共聚反应以形成三唑基团可以无需催化剂而进行。
式(IV)和(V)的单体能以1:1的摩尔比彼此反应。在一些实施例中，可能希望的是具有包含末端官能团的摩尔过量的单体，该末端官能团具有炔官能度。不希望囿于理论，认为包含叠氮化物的官能团可能对生物学环境具有毒性。其结果是，使用包含炔官能团的摩尔过量的单体制备缀合物可以帮助确保剩余未反应的叠氮化物官能团不会残存在缀合物的结构中。
在式(V)的单体中，A表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度。存在于部分“A”中的末端官能团中的叠氮化物或炔官能度与存在于式(IV)中X的末端官能团中的叠氮化物或炔官能度互补，使得在点击反应条件下，在A和X中的官能团反应时形成三唑部分。
在式(V)的单体中，n是整数且至少是1。在一些实施例中，n是选自下组的整数，该组由以下各项组成：1、2、3、4、5、6、7和8。在一个形式中，在式(V)的单体中，n是1或2。式(V)的单体包括至少两个A部分，其在每次出现时可以是相同或不同的。
当n是1时，式(V)的单体是双官能的并且包括两个A部分。当n是2或更大时，式(V)的单体是多官能的并且包括3个或更多个A部分。在此类实施例中，式(V)的单体可以是支化单体。当L是支化的时，可以存在三个或更多个A部分。包含至少三个末端官能团的式(V)的单体具有为本发明的聚合物缀合物提供支化构造的潜力。
如此处使用的，术语“包括末端官能团的基团”涵盖当基团表示末端官能团本身时的实施例，以及当末端官能团是更大的化学基团的一部分时的实施例。
式(V)中的“L”部分表示任选地取代的接头基团。在一些实施例中，L可以是二价基团。可替代地，L可以是多价基团并且可以是支链基团。当式(IV)和(V)的单体共聚合时，L形成缀合物聚合物主链中的接头区段。
在一些实施例中，L可以包含选自下组的接头部分，该组由以下各项组成：可任选取代的直链或支链脂肪族烃、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、可任选取代的聚合物区段及其组合。
可任选取代的直链或支链脂肪族烃接头部分可以选自可任选取代的C1至C20、C1至C10或C1至C6直链或支链脂肪族烃。脂肪族烃可以是饱和烃或不饱和烃。
可任选取代的碳环基接头部分可以具有3至12个、3至8个或5至6个碳环成员。
可任选取代的杂环基接头部分可以具有3至12个、3至8个或5至6个环成员，以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和S。
可任选取代的芳基接头部分可以具有3至12个、3至8个或5至6个碳环成员，以及至少一个不饱和度。
可任选取代的杂芳基接头部分可以具有3至12个、3至8个或5至6个环成员，以及1个、2个、3个、4个或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、N和S。杂芳基接头部分还具有至少一个不饱和度。
可任选取代的聚合物接头部分可以包括任何合适的聚合物或共聚物。在一些实施例中，使得聚合物部分包含生物相容和/或生物可降解的聚合物是可以令人希望的。本领域的普通技术人员将能够选择合适的生物相容和/或生物可降解的聚合物。示例性的生物相容聚合物可以包括聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、及其共聚物，例如，聚(醚-酯)、聚(氨基甲酸酯-醚)、聚(氨基甲酸酯-酯)、聚(酯-酰胺)等。优选的生物相容聚合物是聚醚、聚酯、聚氨酯、及其共聚物。
示例性的聚醚包括C2至C4亚烷基二醇的聚合物，例如聚乙二醇和聚丙二醇，优选聚乙二醇。
示例性的聚酯包括聚己酸内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-乙醇酸)共聚物。
在一个形式中，聚合物接头部分可以包括可生物降解的聚合物。总体而言，可生物降解的聚合物包括至少一种可生物降解的部分。可生物降解的部分可以选自下组，该组由以下各项组成：酯、酰胺、氨基甲酸酯、以及二硫化物部分。可生物降解的聚合物包括这些部分的组合。本领域的普通技术人员将理解，这类可生物降解的部分能够在生物学或生理学环境中经受降解或裂解。
可任选取代的聚合物接头部分可以具有任何适当的分子量，并且所希望的分子量可以取决于聚合物的类型以及其性质。在一些实施例中，L包含具有分子量不超过1500的聚合物部分。
在一组实施例中，L包含来自聚乙二醇(PEG)的聚醚接头部分。聚醚区段可以来自适当分子量的PEG。在一些实施例中，PEG具有范围在从大约200至10,000、优选地从大约200至大约3000的分子量。
在一组实施例中，L包含来自赖氨酸的接头部分，包括赖氨酸乙酯，例如乙基-2,6-双(((3-叠氮丙氧基)羰基)氨基)己酸酯(ELDN3)、赖氨酸乙酯的二(1-戊炔醇)氨基甲酸酯以及赖氨酸1-戊炔醇酯的二(1-戊炔醇)氨基甲酸酯。
在一些实施例中，式(V)中的基团“L”可以包含官能团。官能团可以选自下组，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团。这类官能团通常是可裂解的官能团，能够在生物学环境中降解。
在一组实施例中，L包含接头部分和官能团。
在一些实施例中，式(V)的单体可以具有式(Va)的结构：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度，其中，末端官能团中的炔或叠氮化物官能度与存在于式(IV)单体上的末端官能团X中的炔或叠氮化物官能度互补；
Y表示官能团；
B可以存在或不存在、并且当存在时表示任选地取代的接头部分；并且
n是1或2。
在一些实施例中，式(V)的单体可以具有式(Vb)的结构：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度，其中，末端官能团中的炔或叠氮化物官能度与存在于式(IV)单体上的末端官能团X中的炔或叠氮化物官能度互补；
Y在每次出现时可以是相同或不同的并且表示官能团；
B表示任选地取代的接头部分；并且
n至少是1，优选地n是1或2。
在式(Vb)的一些实施例中，B表示支链接头部分(例如，支链脂肪族接头部分)并且n至少是2。在此类实施例中，B包括三个或更多个-Y-A取代基。
在式(Vb)的一些实施例中，B表示支链接头部分(例如，支链脂肪族接头部分)并且n是2。在此类实施例中，B包括三个-Y-A取代基。
在式(Vb)的一些实施例中，B表示可任选取代的聚合物接头部分。聚合物接头部分可以包含如在此描述的生物相容和/或生物可降解的聚合物。在一组实施例中，B优选地包括聚醚、聚酯、聚酰胺、聚氨酯、或其共聚物。
在式(Vb)的一组实施例中，B是来自聚乙二醇(PEG)的聚合物接头部分。聚乙二醇部分优选地具有范围在从大约200至10,000、更优选地从大约200至3000的分子量。
在式(Va)和(Vb)中的基团Y可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯官能团，优选地为酯或氨基甲酸酯官能团。
在式(Va)和(Vb)的单体中，部分B和Y的组合一起形成接头基团L，如在式中(V)所示。
表3中示出了可以被用于制备本发明聚合物-生物活性剂缀合物的式(V)单体的一些具体实例：
表3
在表3中示出的一些结构中，n表示重复单元的数目并且是可以选自0且至少是1的整数。
以下方案1中示出了式(IV)的二炔单体和式(V)的二叠氮化物单体形成的本发明聚合物-生物活性剂缀合物的实例：
方案1
以下方案2中示出了式(IV)的二炔单体和式(V)的二叠氮化物单体形成的本发明聚合物-生物活性剂缀合物的另一个实例：
方案2
以下方案3中示出了式(IV)的二叠氮化物单体和式(V)的二炔单体形成的本发明聚合物-生物活性剂缀合物的实例：
方案3
方案4展示了根据本发明实施例的聚合物-生物活性剂缀合物的通用结构，其由包含不同末端官能团的共聚单体并且在不同的点击化学反应条件下形成。
方案4
本领域的普通技术人员将理解，每个单体的组成成分，例如式(IV)单体的可裂解接头基团或式(V)单体的接头基团，可以变化以便允许修改聚合物-生物活性剂缀合物的性质以适应具体应用。
本发明的聚合物缀合物可以包含多于一种类型的生物活性剂。
本发明的聚合物缀合物在聚合物主链中可以包含多于一种类型的接头区段。
以下示出了单体-生物活性剂缀合物，以及可以用于本发明聚合物-生物活性剂缀合物制备中的共聚单体的一些具体实例：
如以上所讨论，本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以包括式(VIa)、(VIb)或(VIc)的部分。当式(IV)的单体与具有互补官能度的单体聚合时，可以形成式(VIa)、(VIb)和(VIc)的部分。具有互补官能度的单体可以是式(V)的单体、或者它可以是式(IV)的另外的单体。如以上所展示，式(VIa)、(VIb)和(VIc)的部分包括Q，并且在式(VIa)和(VIb)的情况下还包括L。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以是单体混合物，例如，两种或更多种式(IV)单体缀合物的混合物，与可任选地、或另外地，两个或更多个具有式(V)互补官能团的单体混合物的共聚物。使用包含不同类型单体混合物的单体组合物的能力能够允许修改聚合物缀合物的性质以用于不同应用。例如，至少两种不同的式(IV)单体缀合物的共聚作用能够允许得到包含前列腺素类似物和β-阻滞剂的混合物作为侧挂的生物活性剂的单一聚合物缀合物，其中单体缀合物包含前列腺素类似物和β-阻滞剂作为生物活性剂D。
当Q和L包含官能团时，本发明的缀合物可以包括具有多个可裂解官能团的聚合物主链。可裂解官能团通常形成聚合物主链的一部分，并且可以位于三唑部分的任一侧或两侧。因此，当本发明的聚合物缀合物生物降解时，聚合物主链中官能团的裂解可以释放包含三唑的片段。例如，当Q和/或L包含酯官能团时，作为聚合物降解的副产物产生的三唑片段可以是二羟基三唑、二酸三唑或羟基酸三唑，这取决于酯的方向。
本发明还提供了用于制备包含通式(I)的部分作为聚合物主链一部分的聚合物-生物活性剂缀合物的方法：
通过将至少一个式(IV)的单体：
与至少一个式(V)的互补单体：
在点击环加成反应条件下进行反应。
在本发明的实施例中，点击环加成反应可以由金属催化。示例性的金属包括铜(例如，Cu(I)，其可以从Cu(II)和抗坏血酸原位生成)、以及钌(例如，Ru(II))。其他可以使用的金属包括但不限于Ag、Ni、Pt、Pd、Rh、以及Ir。另外，无金属、应变促进叠氮化物-炔环加成反应(SPAAC)。在这个实施例中不需要金属催化剂，因为炔是借助将炔官能度掺入应变环中而活化的。
在一些实施例中，可以将一种或多种另外的单体用于本发明的聚合物-生物活性缀合物的合成中。在使用时，一种或多种另外的单体可以充当扩链剂，以便增加分子量或修改聚合物主链的性质，例如，通过将挠性或硬区段或软区段引入聚合物主链。为了掺入到聚合物主链中，一种或多种另外的单体将需要具有选自炔和叠氮化物官能团的末端官能团。取决于末端官能团的性质，一种或多种另外的单体将能够与至少一种选自下组的共聚单体反应，该组由以下各项组成：式(IV)和式(V)的单体。
在一定程度上，通过调整在缀合物合成中使用的单体的摩尔比和功能性，有可能控制聚合物-生物活性剂缀合物的分子量、其分支程度(通过控制单体官能度)以及其末端基团官能度。
不论聚合物-生物活性剂缀合物以何方式制备，组成聚合物主链的所有重复单位将通过三唑部分偶联。
在一个实施例中，使用多种生物活性剂、已知载量、聚合物链中均匀分布的生物活性剂、预定的相对比例以及预定的相对位置，本发明的方法允许可生物降解的部分的形成。
可以有利地制备根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物，使得它们适合用于给予至受试者(即，适合用于体内应用)。
根据一个实施例，提供了向受试者递送生物活性剂的方法，该方法包括向受试者给予根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物。
聚合物缀合物“适合”用于给予至受试者意指，向受试者给予该缀合物不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和疾病状态。术语“受试者”意指动物或人类受试者。
向受试者“给予”缀合物意指，将组合物转移至受试者使得能够释放生物活性剂。前列腺素类似物和β-阻滞剂旨在用于治疗与眼内压升高相关的眼睛障碍(例如，青光眼)，优选的是向受试者的患眼给予聚合物缀合物。可以通过前房内或结膜下给予来向眼给药。
聚合物缀合物能以微粒的形式提供并且与药学上可接受的载体混合以方便给药。“药学上可接受的”意指，载体适合用于独立地给予至受试者。换句话说，向受试者给予载体不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和疾病状态。术语“载体”是指在被给予之前，包含缀合物的运载体。
仅供参考，本领域普通技术人员可以认为“药学上可接受的”作为实体由联邦政府或州政府管理机构批准，或列于美国药典或其他用于动物，并且更具体地用于人类的公认药典中。合适的药学上可接受的载体描述于Martin(马丁)，Remington’s PharmaceuticalSciences,18th Ed.(雷明顿医药科学，第18版)，Mack Publishing Co.(麦克出版公司)，Easton(伊斯顿)，PA，(1990)。
聚合物-生物活性剂缀合物还可以形成一部分或形成物品或装置、或作为涂层施用于物品或装置上并且植入受试者中。“植入”意指，将物品或装置全部或部分医学上地引入受试者体内，并且物品或装置旨在于手术后留在那里。
合适的生物活性剂的剂量和聚合物缀合物的剂量方案可以由主治医师来确定，并且可以取决于正在治疗的具体病状、形成聚合物主链的药剂的释放速率、病状的严重性以及受试者的总体年龄、健康和体重。
可以调整聚合物-生物活性剂缀合物的形式以适合于所需要的应用，例如，包衣、薄膜、球粒、胶囊剂、纤维、层压剂、泡沫等。缀合物形式的区别提供了改变生物活性剂释放曲线的方式。例如，在两种不同结构中，聚合物和生物活性剂的量可以是相同的，然而，在表面积对体积比、水化速率以及不同物理形态或结构扩散路径方面的区别可能导致实质上相同的聚合物的不同生物活性剂释放速率。
调整聚合物缀合物的形式以适合于应用并且进一步调整形式以进一步控制生物活性剂释放提供了优于纯组分的以及聚合物结构方式在控制生物活性剂释放曲线的方面的额外优点。
一些控制生物活性剂释放的组成/结构方式包括：控制生物活性物载量；控制其他共聚单体的组成以调整标准，例如疏水性、挠性、降解易感性、片段自动催化聚合物降解的能力、聚合物的热稳定性、可塑性、聚合物溶解度以协助投掷等。
在一组实施例中，生物活性剂可以从聚合物缀合物中释放，使得它提供用于缓释生物活性物递送系统。这种递送系统以其最简单的形式可以是以所希望的形状提供的聚合物缀合物，例如球粒或更复杂的形状。为了在生理学条件下或在生物学环境中促进聚合物缀合物的表面接触，它还能以泡沫产品或底物上包衣的形式供给。
“缓释生物活性部分递送”意指，生物活性剂从缀合物中经一定时期释放，比如经10分钟或更久、30分钟或更久、60分钟或更久、2小时或更久、4小时或更久、12小时或更久、24小时或更久、2天或更久、5天或更久、10天或更久、30天或更久、2个月或更久、4个月或更久或超过6个月或更多个月。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以被并入药物递送系统、治疗物品、装置或制剂、以及用于治疗高眼压的药物产品中。
本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以与一种或多种其他聚合物(例如，可生物降解的聚合物)混合。
本发明还提供了缓释药物递送系统，该缓释药物递送系统包括本发明的聚合物-生物活性剂缀合物。在一个实施例中，缓释药物递送系统可以呈植入物的形式。缓释药物递送系统可以使得前列腺素类似物和/或β-阻滞剂经一定持续的时期施用，比如持续至少15天、持续至少30天、持续至少45天、持续至少60天、或持续至少90天。缓释药物递送系统可以是给予前列腺素类似物和/或β-阻滞剂更方便的方式，因为它使得药物的治疗水平在一段延长的时期能够连续地给予并且允许药物治疗计划表与医师或保健人员对病人的探视计划表相匹配。
根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以形成物品或装置。可以将物品或装置制成一系列的形式。适合地，物品或装置是医疗装置，优选地是眼部植入物。根据本发明的聚合物缀合物还可以掺入或制成用于体外和体内目标应用的包衣。
根据本发明的聚合物-生物活性剂缀合物可以形成物品或装置，该物品或装置适于向眼睛给药。
在一些实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物可以呈固体物品(例如，颗粒、杆或小球)、半固体、可变形固体、凝胶或液体的形式，用于置于受试者眼中。
在另一方面，本发明提供了用于治疗青光眼的眼部植入物，该眼部植入物包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。
在一个形式中，植入物是杆状的并且能够容纳在针状物的管腔内，例如，20至23规格(gauge)的针状物。植入物的外直径将小于0.5mm，优选地约0.4mm，并且更优选地是0.3mm。可以选择植入物的长度以递送药物的所需剂量。
植入物可以具有多种不同的结构形式。眼部植入物可以是固体、半固体、或甚至凝胶。固体植入物将包括具有高于37℃玻璃化转变温度(通过差示扫描量热法测量)的材料，半固体植入物将具有在25℃-37℃或略低的玻璃化转变温度。可以通过聚合物缀合物与适当增塑剂的适当配制形成凝胶。在一组实施例中，植入物可以是水凝胶。
在又另一个方面，本发明提供了用于置于受试者眼中的可注射物品，其中该可注射物品包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。在一个形式中，可注射物品是可注射的凝胶。
在此考虑到，眼部植入物可以是双组分聚合物结构，其中聚合物-生物活性剂缀合物可以掺入双组分结构的外层或内层。完成将聚合物-生物活性剂缀合物掺入外层可以产生经测量的剂量。另外地，内部聚合物层可以提供结构整体性以允许通过针状物进行递送。另外地，可以将内部聚合物设计成比聚合物缀合物层降解得更快或更慢。这可以改变生物侵蚀速率或植入物。
用于生产杆状植入物的可能方法包括：
·经由成型模具熔融挤出聚合物-生物活性剂缀合物或包含聚合物-生物活性剂缀合物的材料。
·经由合适模具同步双组分挤出聚合物-生物活性剂缀合物和其他形成外层或内层的材料。
·相继超敷挤出一种聚合物，接着挤出另一种。例如，PLGA的芯材聚合物纤维可以与包含聚合物-生物活性剂缀合物的聚合物熔融超敷。
·还可能用包含聚合物-生物活性剂缀合物的溶液对合适的内部聚合物载体材料(例如，PLGA)进行溶液包敷。
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者青光眼的眼部植入物，该眼部植入物包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-药物缀合物。在一些实施例中，植入物呈固体、半固体、凝胶或液体的形式，适用于置于受试者眼中。
在又另一个方面，本发明提供了用于治疗受试者青光眼的药物产品，所述药物产品包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。药物产品可以是用于治疗青光眼的眼部植入物或药物递送系统。在一个形式中，药物产品是植入物，该植入物呈固体物品、半固体、可变形固体、凝胶(包括水凝胶)或液体的形式，用于置于受试者眼中。
在又另一个方面，本发明提供了用于置于受试者眼中的可注射物品，其中该可注射物品包括任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。在一个形式中，可注射物品呈凝胶的形式。
在另一方面，提供了一种用于治疗单眼或双眼患有青光眼的受试者的青光眼的方法，该方法包括向患有青光眼的眼给予任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物。
在一组实施例中，聚合物-生物活性剂缀合物包含在固体物品中并且方法包括将物品植入受试者的患眼中。在一组实施例中，该方法包括将固体物品存放在针状物的管腔中并将物品从针状物中注射入眼中。
在另一方面，提供了任一在此描述的实施例所述的聚合物-生物活性剂缀合物在制造用于治疗青光眼的药物产品中的用途。在一组实施例中，药物产品是呈眼部植入物形式的。眼部植入物是固体物品并且可以是可注射的。
在本说明书中，“任选地取代的”用于意指，基团可以被取代或未被取代或与一个、两个、三个或更多个有机和无机基团(即，任选的取代基)稠合(以便形成缩合得多环基团)，所述有机和无机基团包括选自以下的那些：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷芳基、烷杂环基、烷杂芳基、烷碳环基、卤素、卤烷基、卤烯基、卤炔基、卤芳基、卤碳环基、卤杂环基、卤杂芳基、卤酰基、卤芳烷基、羟基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、羟碳环基、羟芳基、羟杂环基、羟杂芳基、羟酰基、羟芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、碳环氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、杂环氧基、酰氧基、卤烷氧基、卤烯氧基、卤炔氧基、卤芳氧基、卤碳环氧基、卤芳烷氧基、卤杂芳基氧基、卤杂环氧基、卤酰氧基、硝基、硝烷基、硝烯基、硝炔基、硝芳基、硝杂环基、硝杂芳基、硝碳环基、硝酰基、硝芳烷基、氨基(NH2)、烷氨基、二烷氨基、烯氨基、炔氨基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、二芳烷氨基、酰基氨基、二酰基氨基、杂环氨基、杂芳氨基、羧基、羧基酯、酰氨基、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、烷基次磺酰基(alkylsulphenyl)、芳基次磺酰基(arylsulphenyl)、硫、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、碳环硫基、杂环硫基、杂芳硫基、酰硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺、氨烷基、氨烯基、氨炔基、氨碳环基、氨芳基、氨杂环基、氨杂芳基、氨酰基、氨芳烷基、硫烷基、硫烯基、硫炔基、硫碳环基、硫芳基、硫杂环基、硫杂芳基、硫酰基、硫芳烷基、羧烷基、羧烯基、羧炔基、羧碳环基、羧芳基、羧杂环基、羧杂芳基、羧酰基、羧芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰氨基烷基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、酰氨基碳环基、酰氨基芳基、酰氨基杂环基、酰氨基杂芳基、酰氨基酰基、酰氨基芳烷基、甲酰烷基、甲酰烯基、甲酰炔基、甲酰碳环基、甲酰芳基、甲酰杂环基、甲酰杂芳基、甲酰酰基、甲酰芳烷基、酰烷基、酰烯基、酰炔基、酰碳环基、酰芳基、酰杂环基、酰杂芳基、酰酰基、酰芳烷基、亚砜烷基、亚砜烯基、亚砜炔基、亚砜碳环基、亚砜芳基、亚砜杂环基、亚砜杂芳基、亚砜酰基、亚砜芳烷基、磺酰烷基、磺酰烯基、磺酰炔基、磺酰碳环基、磺酰芳基、磺酰杂环基、磺酰杂芳基、磺酰酰基、磺酰芳烷基、亚磺酰氨烷基、亚磺酰氨烯基、亚磺酰氨炔基、亚磺酰氨碳环基、亚磺酰氨芳基、亚磺酰氨杂环基、亚磺酰氨杂芳基、亚磺酰氨酰基、亚磺酰氨芳烷基、硝烷基、硝烯基、硝炔基、硝碳环基、硝芳基、硝杂环基、硝杂芳基、硝酰基、硝芳烷基、氰基、硫酸和磷酸基团。
优选的任选取代基包括前述的反应性官能团或部分、聚合物链和烷基、(例如，C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟烷基(例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基)、卤素、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、羟基、苯基(其自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、苄基(其中苄基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、苯氧基(其中苯基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、苄氧基(其中苄基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、氨基、烷氨基(例如，C1-6烷基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基等)、二烷氨基(例如，C1-6烷基，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如，NHC(O)CH3)、苯氨基(其中苯基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、硝基、甲酰、-C(O)-烷基(例如，C1-6烷基，例如，乙酰基)、O-C(O)-烷基(例如，C1-6烷基，例如，乙酰氧基)、苯甲酰基(其中苯基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、用C＝O、CO2H、CO2烷基替代CH2(例如，C1-6烷基，例如，甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、CO2苯基(其中苯基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、CONH2、CONH苯基(其中苯基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、CONH苄基(其中苄基自身可进一步被例如，C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基、和氨基取代)、CONH烷基(例如，C1-6烷基，例如，甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)CONH二烷基(例如，C1-6烷基)、氨烷基(例如，HN C1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基和(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)、硫烷基(例如，HS C1-6烷基-)、羧烷基(例如，HO2C C1-6烷基-)、羧基酯烷基(例如，C1-6烷基O2CC1-6烷基-)、酰氨基烷基(例如，H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)、甲酰烷基(例如，OHCC1-6烷基-)、酰烷基(例如，C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)、硝烷基(例如，O2NC1-6烷基-)、亚砜烷基(例如，R3(O)SC1-6烷基，例如，C1-6烷基(O)SC1-6烷基-)、磺酰烷基(例如，R3(O)2SC1-6烷基-例如，C1-6烷基(O)2SC1-6烷基-)、亚磺酰氨烷基(例如，2HRN(O)SC1-6烷基、H(C1-6烷基)N(O)SC1-6烷基-)。
应该理解，本发明的化合物(包括单体和聚合物)能以一种或多种立体异构形式(例如，对映体、非对映体)存在。在本发明的范围内包括所有这些立体异构形式，单独地(在例如对映体分离中)或组合地(包括外消旋混合物)。
以下实例旨在阐明本发明的范围，并且以便再现和比较。它们不意在以任何方式限制本披露内容的范围。
实例
附图简要说明
本发明的实例通过参考附图来描述。
在附图中：
图1是显示在等张的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，拉坦前列素游离酸从实例54和实例55的聚合物累积释放的图。
图2是显示在等张的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，拉坦前列素游离酸从实例54、实例55、实例60、实例61和实例62的聚合物累积释放的图。
图3是显示在等张的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，拉坦前列素游离酸从实例64和实例70的聚合物累积释放的图。
图4是显示在等张的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，拉坦前列素游离酸和噻吗洛尔从实例69的聚合物累积释放的图。
通用实验程序
单体合成
方法1a：碳二亚胺介导的酯形成。
在0℃下，向在无水DCM中的羧酸底物(≥1.5mol当量的羟基)、醇衍生物(1.0当量)和DMAP(0.1mol当量的羧酸基团)的溶液里添加N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(1mol当量的羧酸基团)。将混合物在室温下搅拌16h或直至反应完成。将反应混合物通过硅藻土薄层过滤、浓缩并在真空中干燥。使用柱层析法分离纯产物。
方法1b：碳二亚胺介导的酯形成。酸预活化。
在0℃下，将在无水DCM中的醇溶液(1.0当量)逐滴添加到在无水DCM中的羧酸底物(约1.0当量)、DCC(约1.0当量)和DMAP(0.1当量)的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h或直至反应完成。将反应混合物通过硅藻土薄层过滤、浓缩并在真空中干燥。
方法2：HBTU介导的酯形成
在氮气氛下，将在无水THF中的羧酸底物(1.0当量)溶液逐滴添加到在无水THF中的HBTU(约1.2当量)、醇衍生物(约1.6当量)和三乙胺(约4.3当量)的搅拌溶液中。在排除光的条件下，将混合物在室温下搅拌3天，或直至反应完成。将反应用1M柠檬酸水溶液进行淬灭并用乙酸乙酯萃取。然后，将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、以及盐水洗涤。然后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥。
方法3：BOP-Cl介导的酯形成
向在无水DCM中的醇衍生物(1.0当量)、羧酸底物(1.0当量)和三乙胺(2.0当量)的搅拌溶液中添加BOP-Cl(1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h或直至反应完成。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤。然后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥。
方法4：氯甲酸酯的形成
在-40℃下，向在无水DCM中的醇衍生物(1.0当量)和三光气(0.5当量)的溶液中逐滴添加吡啶(1.3当量)。将反应混合物在-40℃下搅拌2h，然后缓慢升温至室温，并且搅拌4h或直至反应完成。将反应混合物通过硅胶薄层过滤、浓缩并在真空中干燥。
方法5：碳酸酯形成
在0℃下，向在无水吡啶中的必需醇(1.0当量)的溶液中添加氯甲酸酯衍生物(2-3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h或直至反应完成。残余物在乙酸乙酯中萃取，并用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥。
单体-生物活性剂缀合物的制备
前体
实例1：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇
根据Carney(卡尼)等人，Org.Lett.(《有机化学通讯》)，2008,10,3903的方法进行制备。
实例2：2-羟基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)
5-己炔酸(3.2mL，3.25g 28.9mmol)、二羟丙酮二聚体(1.0238g，5.68mmol)、DMAP(0.0348g，0.28mmol)和DCC(4.7382g，22.9mmol)在无水DCM中(50mL)根据上文概述的方法1a进行反应。将粗残余物在硅胶薄床上纯化，使用石油溶剂(pet.spirit)中的50％EtOAc作为洗脱液，以给出呈白色固体状(定量收率)的2-氧基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.76(s，4H)，2.58(t，J＝7.4Hz，4H)，2.29(td，J＝6.9，2.7Hz，4H)，1.98(t，J＝2.7Hz，2H)，1.88(p，J＝7.1Hz，4H)。
向在无水THF(10mL)中的2-氧基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)(376mg，1.35mmol)的溶液中添加氰基硼氢化钠(94mg，1.51mmol)。立即逐滴添加冰乙酸直至溶液是pH 4。将反应混合物在室温下搅拌30min。用水淬灭混合物并且用DCM进行萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥，以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(338.5mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20-3.99(m，5H)，2.45(t，J＝7.4Hz，4H)，2.21(td，J＝6.9，2.7Hz，4H)，1.92(t，J＝2.7Hz，2H)，1.79(p，J＝7.1Hz，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.12，83.07，69.34，68.20，65.14，32.64，23.45，17.77。
实例3：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯
在0℃下，向在DCM中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(J.Org.Chem.(《有机化学杂志》)2002,67,2778)(380mg，3.11mmol)、4-乙酰氧基苯甲酸(619mg，3.43mmol)和DMAP(36.9mg，0.30mmol)的溶液中添加EDC·HCl(663mg，3.46mmol)，并且在允许其升温到室温之前，将所得溶液在0℃下搅拌1h。在添加另外的EDC·HCl(652mg，3.40mmol)之前，将混合物搅拌另外的21h。在添加Et2O和H2O之前，将所得混合物在室温下搅拌另外的24h。将产物进行萃取(Et2O)、洗涤(H2O、然后是盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)给出呈无色油状物的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-乙酰氧基苯甲酸酯(427mg，1.50mmol，48％)。在添加NH4OAc(583.6mg，7.57mmol)之前，将2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-乙酰氧基苯甲酸酯(423.3mg，1.49mmol)溶解于MeOH:H2O的3:1混合物(16mL)中。在添加EtOAc和H2O之前，将所得混合物在室温下搅拌76h。将产物进行萃取(EtOAc)、洗涤(H2O、然后是盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。急骤层析(0-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)给出呈白色固体的标题化合物(295.1mg，1.22mmol，82％)。ESI-MS：m/z 243([M+H]+)。1H NMR(400MHz CDCl3):δ7.95(m，2H)，6.86(m，2H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，2.47(dd，J＝6.2，2.7Hz，4H)，2.28(m，1H)，2.03(t，J＝2.7Hz，2H)。
实例4：4-羟基-N-(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)苯甲酰胺
以类似于上文所描述的实例3的方式：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-胺可以与4-乙酰氧基苯甲酸反应，随后是NH4·OAc介导的脱乙酰作用以给出标题化合物。
实例5：(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)
将NaH(矿物油中的60％分散体，1.10g，27.5mmol)用干燥石油溶剂洗涤，并在N2下干燥。然后，将固体悬浮于DMF(100ml)中并在添加吡哆醇HCl(2.50g，12.2mmol)之前冷却至0℃，并且在允许其升温到室温持续15min之前，将混合物在0℃下搅拌30min。将混合物重新冷却至0℃，并且添加PMBCl(1.84mL，13.6mmol)，并且允许所得混合物历经42h逐渐升温到室温。在减压下去除溶剂之前，添加MeOH进行淬灭。急骤层析(0-30％MeOH/DCM梯度洗脱)给出呈黄橙色固体的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(920mg，3.18mmol，26％)。
将在DCM中的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(166mg，0.574mmol)、5-己炔酸(160μL，1.45mmol)、DCC(284.3mg，1.38mmol)和DMAP(10.5mg，0.085mmol)根据上述方法1a中概述的程序反应4小时。急骤层析(0-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)给出呈无色晶状固体的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)(236.2mg，0.495mmol，86％)。向在DCM中的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)(110.9mg，0.232mmol)的溶液中添加Et3SiH(39μL，0.244mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌10min。添加三氟醋酸(100μL，1.31mmol)，并且在减压下去除溶剂之前，将混合物搅拌另外的19h。急骤层析(0-30％MeOH/DCM梯度洗脱)产生标题化合物(83.1mg，0.232mmol，定量)。ESI-MS：m/z 358([M+H]+)。1HNMR(400MHz):δ8.32(s，1H)，5.29(s，2H)，5.26(s，2H)，2.69(s，3H)，2.56(dt，J＝11.5，7.4Hz，4H)，2.27(ddd，J＝11.9，6.9，2.6Hz，4H)，1.99(t，J＝2.6Hz，1H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，1.86(m，4H)。13C NMR(100MHz):δ175.9，172.6，152.4，148.1，135.4，132.6，132.5，83.0，82.7，69.9，69.7，60.5，57.6，32.7，32.5，23.4，23.3，17.9，17.8，16.6。
实例6：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸
在添加EtOH(19mL)之前，将2M NaOH(2.6mL，5.2mmol)添加到2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸甲酯(Org.Lett.(《有机化学通讯》)2008,10(17),3903)(383mg，2.55mmol)中，并且将所得溶液加热回流22h。在减压下去除EtOH之前，允许混合物冷却到室温并且搅拌另外的42h。然后将粗混合物进行稀释(Et2O和H2O)，并且在弃掉之前将Et2O部分用H2O提取。在用Et2O萃取产物之前，将水性部分合并，并用2M HCl酸化至pH约1。将有机部分进行干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩，以提供呈无色固体的标题化合物(330mg，2.42mmol，95％)，将其无需进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz CDCl3):δ2.83(m，1H)，2.68(m，4H)，2.05(t，J＝2.6Hz，2H)。13C NMR(100MHz)：δ177.7，80.2，71.0，42.9，19.8。
实例7：3-(己-5-炔酰氧基)-2-((己-5-炔酰氧基)甲基)-2-甲基丙酸
将5-己炔酸(5.01g，44.9mmol)溶解在DMF(42mL)中并冷却至0℃。逐滴添加(气体逸出)草酰氯(3.3mL，38.5mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌40min。然后，将溶液经由套管添加到在DMF(50mL)中的2,2-二羟甲基-丙酸(1.51g，11.3mmol)、NEt3(23.4mL，169mmol)和DMAP(693mg，5.67mmol)的冷冻过的(0℃)溶液中，并且允许所得混合物逐渐升温到室温并搅拌74h。在将产物进行萃取(EtOAc)、洗涤(H2O、然后是盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩之前，用1M HCl将混合物酸化至pH约2。急骤层析(20％-60％EtOAc/汽油梯度洗脱)给出4.6g产物和杂质的混合物，将其再进行急骤层析(20％-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)以给出呈无色油状物的标题化合物(3.11g，9.65mmol，85％)。ESI-MS：m/z 345([M+Na]+)。1H NMR(400MHz CDCl3):δ1.30(s，3H)，1.84(p，J＝7.1Hz，4H)，1.98(t，J＝2.7Hz，2H)，2.26(td，J＝6.9，2.6Hz，4H)，2.48(t，J＝7.4Hz，4H)，4.24(d，J＝11.1Hz，2H)，4.28(d，J＝11.1Hz，2H)。13C NMR(100MHz):δ178.2，172.7，83.2，69.5，65.2，46.2，32.8，23.6，17.93，17.90。
实例8：1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-醇
在氢化钠(0.835g，37.2mmol)的存在下，将1,3-二羟基丙烷-2-基乙酸酯(0.700g，5.22mmol)与溴丙炔(2.48g，20.9mmol)在15mL的无水THF中反应72小时以给出1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)丙烷-2-基乙酸酯。用MeOH:THF:水(3:1:1)中的LiOH(1当量)进行皂化，之后是用柠檬酸酸化并萃取进乙酸乙酯中。将有机相干燥，过滤并去除溶剂，以得到标题化合物。
实例9：(Z)-异丙基7-((1R,5S,6R,7R)-3-丁基-7-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)庚-5-烯酸酯
向在无水DCM(10mL)中的拉坦前列素(222.0mg，0.51mmol)中添加正丁基硼酸(60.1mg，0.59mmol)。在氮气氛下，将混合物在45℃下加热1h。然后去除溶剂，并真空干燥2h。添加另外的无水DCM，并真空干燥另外的3h。将残余物再次在无水DCM(10mL)中在45℃下加热16h。在减压下去除溶剂，获得清澈无色油并将其用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.28-7.17(m，2H)，7.17-7.03(m，3H)，5.49-5.27(m，2H)，4.93(ddd，J＝15.2，7.6，4.9Hz，1H)，4.28-4.13(m，1H)，4.07-3.90(m，1H)，3.65-3.46(m，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.67-2.41(m，1H)，2.28-2.11(m，4H)，2.09-1.98(m，2H)，1.91-1.79(m，1H)，1.79-1.53(m，7H)，1.53-1.38(m，3H)，1.38-1.07(m，12H)，0.89-0.75(m，3H)，0.64-0.52(m，2H)。
实例10和11也使用相同方法：
实例10：(Z)-7-((1R,5S,6R,7R)-3-丁基-7-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)庚-5-烯酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，5.62-5.44(m，1H)，5.44-5.34(m，1H)，4.31(s，1H)，4.04(s，1H)，3.73(s，1H)，2.89-2.47(m，2H)，2.47-1.99(m，6H)，1.99-1.87(m，1H)，1.87-1.07(m，15H)，0.93-0.82(m，4H)，0.82-0.71(m，1H)，0.71-0.52(m，2H)。
实例11：(Z)-异丙基7-((1R,5S,6R,7R)-3-丁基-7-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)庚-5-烯酸酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，1H)，7.30-7.19(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，5.77-5.66(m，1H)，5.66-5.56(m，1H)，5.52-5.30(m，2H)，5.09-4.90(m，1H)，4.60-4.44(m，1H)，4.34(s，1H)，4.20-4.10(m，1H)，4.06-3.77(m，2H)，2.53-2.37(m，1H)，2.34-2.20(m，4H)，2.16-2.04(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)，1.43-1.24(m，6H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，0.95-0.83(m，4H)，0.72-0.55(m，2H)。
实例12：(Z)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
根据上述方法2中概述的程序，将在无水DCM(10mL)中的拉坦前列素游离酸(0.3989g，1.02mmol)的溶液逐滴添加到在无水DCM(5mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(0.1405g，1.15mmol)、HBTU(0.4391g，1.16mmol)和三乙胺(0.60mL，0.4362g，4.31mmol)的溶液混合物中。使用在DCM梯度洗脱中的0％-20％MeOH将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色粘性油状物的标题化合物(0.2251g，45％收率)。ESI-MS：m/z 540([M+2Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.24(m，2H)，7.24-7.14(m，3H)，5.56-5.32(m，2H)，4.23-4.06(m，3H)，4.01-3.88(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，2.88-2.58(m，3H)，2.44-2.27(m，8H)，2.25-2.05(m，4H)，2.01(t，J＝2.7Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.84-1.46(m，9H)，1.46-1.18(m，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.79，142.20，129.63，129.57，128.56，128.55，125.98，81.04，78.94，74.88，71.45，70.63，65.28，53.06，52.03，42.68，39.22，36.38，35.94，33.70，32.26，29.79，27.09，26.76，24.96，20.00。
实例13：2-(((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰)氧基)丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)
根据上述方法2中概述的程序，将在无水DCM(10mL)中的拉坦前列素游离酸(0.1940g，0.50mmol)的溶液逐滴添加到在无水DCM(5mL)中的2-羟基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)(0.1800g，0.64mmol)、HBTU(0.2109g，0.56mmol)和三乙胺(0.3mL，0.2181g，2.20mmol)的溶液混合物中。使用在DCM梯度洗脱中的0％-30％MeOH将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(0.1346g，42％收率)。ESI-MS：m/z698([M+2Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，3H)，5.53-5.32(m，2H)，5.32-5.16(m，1H)，4.37-4.23(m，2H)，4.23-4.08(m，3H)，3.93(t，J＝8.6Hz，1H)，3.67(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.74-2.59(m，2H)，2.47(tt，J＝7.4，3.7Hz，4H)，2.43-2.03(m，12H)，1.98(t，J＝2.6Hz，2H)，1.91-1.45(m，13H)，1.45-1.17(m，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.33，172.66，172.27，142.12，129.62，129.27，128.42，125.83，83.08，78.72，74.62，71.28，69.40，69.38，69.08，68.94，62.26，62.18，52.81，51.81，42.56，39.07，35.78，33.53，33.38，32.78，32.60，32.12，29.62，26.93，26.56，26.53，24.77，24.73，23.50，23.44，17.77，17.74。
实例14：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-(((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰)氧基)苯甲酸酯
根据方法2中概述的程序，将在DCM(5mL)中的拉坦前列素游离酸(102.4mg，0.26mmol)的溶液逐滴添加到在DCM(2mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯(124.4mg，0.51mmol)、HBTU(111.1mg，0.29mmol)和NEt3(214μL，1.54mmol)的溶液中。急骤层析(0-30％MeOH/DCM梯度洗脱)给出呈清澈无色粘性油状物的标题化合物(57.7mg，0.094mmol，36％)。ESI-MS：m/z 615([M+H]+)。1H NMR(400MHzCDCl3)：δ8.06(m，2H)，7.28(m，2H)，7.20-7.15(m，5H)，5.48(m，2H)，4.40(d，J＝6.1Hz，2H)，4.17(s，1H)，3.96(s，1H)，3.65(m，1H)，2.78(ddd，J＝13.5，9.1，6.3Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47(dd，J＝6.5，2.6Hz，4H)，2.41-2.21(m，5H)，2.03(t，J＝2.6Hz，2H)，1.88-1.67(m，7H)，1.64-1.48(m，3H)，1.44-1.31(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ171.9，165.7，154.6，142.1，131.4，129.9，129.4，128.6，128.5，127.7，126.0，121.8，81.0，79.0，75.0，71.5，70.7，66.0，53.1，52.1，42.7，39.2，36.6，35.9，33.9，32.3，29.8，27.2，26.7，24.8，20.2。
实例15：(5-(((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)
将拉坦前列素游离酸(61.6mg，0.158mmol)、(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(己-5-炔酸酯)(82.1mg，0.230mmol)、HBTU(72.0mg，0.190mmol)、NEt3(128μL，0.923mmol)和DCM(5mL)根据方法2中概述的程序进行反应。将粗物料经急骤层析(0-30％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化以提供呈清澈无色粘性油状物的标题化合物(74.8mg，0.102mmol，65％)。ESI-MS：m/z 730([M+H]+)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.28(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，5.48(m，2H)，5.28(s，2H)，5.13(s，2H)，4.18(s，1H)，3.96(m，1H)，3.66(m，1H)，2.79(ddd，J＝13.6，9.0，6.3Hz，1H)，2.70-2.63(m，3H)，2.48(t，J＝7.4Hz，2H)，2.44-2.34(m，6H)，2.27-2.21(m，7H)，1.96(t，J＝2.6Hz，2H)，1.89-1.49(m，14H)，1.45-1.30(m，2H)。13C NMR(100MHz)：δ172.7，172.6，171.4，152.9，147.1，145.0，142.2，136.4，130.1，129.1，128.6，128.5，126.0，83.14，83.13，78.9，74.9，71.4，69.6，61.2，57.0，53.1，52.0，42.8，39.3，35.9，33.5，32.8，32.6，32.3，29.8，27.2，26.8，24.8，23.51，23.47，19.5，17.91，17.88。
实例16：2-((((Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酰)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)
将在无水DCM(2mL)中的5-己炔酸(35μL，35.56mg，0.32mmol)、HBTU(83.3mg，0.22mmol)和三乙胺(87μL，119.7mg，0.63mmol)的溶液在室温下搅拌约1hr或直至HBTU溶解。然后，将混合物逐滴添加到在无水DCM(3mL)中的(Z)-3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯(WO2012/139164)(76.6mg，0.16mmol)的溶液中。在排除光的条件下，将混合物在室温下搅拌。4天后，添加在无水DCM(2mL)中的5-己炔酸(35μL，35.56mg，0.32mmol)、HBTU(83.7mg，0.22mmol)、三乙胺(87μL，119.7mg，0.63mmol)的溶液，并且搅拌另外的3天。将反应用1M柠檬酸水溶液进行淬灭并用乙酸乙酯萃取。然后，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、以及盐水洗涤。然后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥。将粗残余物进行纯化(SiO2，MeOH:CHCl3，2:98)。获得呈清澈无色油状物的标题化合物(15.7mg，15％收率)。ESI-MS：m/z 703([M+2Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.25(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，5.57-5.27(m，2H)，4.16(bs，1H)，4.08-3.88(m，7H)，3.71-3.61(m，1H)，2.87-2.73(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，2.51-2.42(m，4H)，2.40-2.03(m，12H)，1.98(t，J＝2.6Hz，2H)，1.91-1.46(m，12H)，1.46-1.23(m，2H)，1.02(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.63，172.98，142.20，129.70，129.44，128.54，128.53，125.97，83.16，78.92，74.84，71.41，69.50，65.88，65.81，53.05，51.99，42.68，39.22，38.47，35.93，33.68，32.83，32.25，29.78，27.09，26.75，24.93，23.58，17.91，17.26。
实例17：(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-5-苯基-3-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酰)氧基)戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
根据上述方法1b所概述的，将实例9中在无水DCM(3mL)中的溶液(114.0mg，0.23mmol)逐滴添加到在无水DCM(4mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(33.9mg，0.25mmol)、DCC(52.9mg，0.26mmol)和DMAP(8.4mg，0.07mmol)的溶液中。使残余物溶解于甲醇(6mL)中，并在室温下搅拌2天。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(56.8mg，45％收率)。ESI-MS：m/z 573([M+Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，2H)，7.25-7.09(m，3H)，5.54-5.32(m，2H)，5.13-4.90(m，2H)，4.28-4.15(m，1H)，3.97-3.83(m，1H)，2.84-2.58(m，8H)，2.41-2.26(m，3H)，2.25-2.09(m，4H)，2.05(t，J＝2.6Hz，2H)，2.00-1.61(m，10H)，1.53-1.27(m，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.48，172.09，141.54，129.80，129.19，128.45，128.36，125.98，78.87，74.78，74.71，70.73，70.72，67.68，52.98，51.71，43.30，42.49，36.00，34.04，32.95，31.69，29.43，26.91，26.68，24.92，21.86，20.06，20.02。
实例18：2-((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基)氧基)羰基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)
根据上述方法1b所概述的，将实例9中在无水DCM(3mL)中的溶液(207.2mg，0.42mmol)逐滴添加到在无水DCM(5mL)中的3-(己-5-炔酰氧基)-2-((己-5-炔酰氧基)甲基)-2-甲基丙酸(143.0mg，0.44mmol)、DCC(99.3mg，0.48mmol)和DMAP(15.2mg，0.12mmol)的溶液中。使残余物溶解于甲醇(6mL)中，并在室温下搅拌24hr。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(104.2mg，42％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，5.47-5.32(m，2H)，5.05-4.93(m，2H)，4.34-4.19(m，4H)，4.16(bs，1H)，3.88(bs，1H)，2.71-2.50(m，2H)，2.48-2.39(m，4H)，2.39-2.25(m，5H)，2.24-2.18(m，4H)，2.18-2.01(m，3H)，1.96-1.60(m，15H)，1.49-1.29(m，4H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.56，172.65，172.58，141.34，129.99，129.24，128.65，128.40，126.22，83.18，78.94，74.94，74.74，69.46，67.79，65.52，53.00，51.79，46.49，42.66，36.01，34.15，32.87，32.79，32.77，31.70，29.51，27.01，26.79，25.03，23.55，23.53，21.98，18.16，17.87。
实例19：(R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)琥珀酸酯
向在无水DCM(20mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(552.3mg，4.52mmol)中添加琥珀酸酐(5.99mg，5.99mmol)、DMAP(23.0mg，0.19mmol)和吡啶(0.36mL，28.0mmol)。将混合物在45℃下加热16h。将反应混合物用1M HCl、随后用盐水进行洗涤。然后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥，以给出呈清澈无色油状物的4-氧基-4-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)丁酸(定量收率)。根据上述方法1b所概述的，将实例9中在无水DCM(1mL)中的溶液(117.7mg，0.24mmol)逐滴添加到在无水DCM(5mL)中的4-氧基-4-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)丁酸(60.6mg，0.27mmol)、DCC(62.2mg，0.30mmol)和DMAP(3.8mg，0.03mmol)的溶液中。使残余物溶解于甲醇(2mL)中，并在室温下搅拌3天。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(81.9mg，54％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.17(m，2H)，7.14-7.07(m，3H)，5.43-5.25(m，2H)，4.97-4.83(m，2H)，4.15-4.03(m，3H)，3.83(s，1H)，2.67-2.43(m，7H)，2.35-2.17(m，7H)，2.15-1.96(m，4H)，1.95(t，J＝2.6Hz，2H)，1.91-1.75(m，4H)，1.75-1.50(m，6H)，1.43-1.23(m，3H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.48，172.18，172.05，141.56，129.62，129.37，128.44，128.37，125.95，78.69，74.60，74.47，70.58，67.65，65.48，52.80，51.63，42.50，36.26，35.85，34.09，32.76，31.76，29.32，29.27，29.07，26.95，26.68，24.96，21.88，19.85。
实例20：(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-5-苯基-3-((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
根据上述方法4所概述的，向在无水DCM(10mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(716.9mg，5.87mmol)和三光气(877.3mg，2.96mmol)的溶液中添加吡啶(0.62mL，608.8mg，7.70mmol)，以给出呈清澈无色油状物的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基氯甲酸酯(897.7mg，83％收率)。
根据上述方法5所概述的，向实例9中在无水吡啶(3mL)中的溶液(82.6mg，0.17mmol)中添加2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基氯甲酸酯(68.4mg，0.37mmol)。使粗混合物溶解于甲醇(5mL)中，并在室温下搅拌16h。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(21.9mg，23％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.24(m，2H)，7.23-7.11(m，3H)，5.48-5.30(m，2H)，4.99(七重峰(hept)，J＝6.3Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.22(dd，J＝6.2，1.3Hz，2H)，4.15(bs，1H)，3.91(bs，1H)，2.80-2.54(m，2H)，2.47-2.38(m，4H)，2.38-2.24(m，7H)，2.21-2.05(m，4H)，2.02(t，J＝2.7Hz，2H)，2.00-1.75(m，5H)，1.75-1.61(m，4H)，1.55-1.24(m，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.60，155.07，141.39，129.85，129.31，128.58，128.52，128.44，126.14，78.84，78.68，74.79，70.70，68.50，67.78，66.48，52.99，51.83，42.60，36.45，35.91，34.15，32.85，31.73，29.37，27.02，26.77，25.03，21.96，21.76，19.84。
实例21：2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基)氧基)羰基)氧基)苯甲酸酯
根据上述方法4所概述的，向在无水DCM(15mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯(660.0mg，2.72mmol)和三光气(423.4mg，1.43mmol)的溶液中添加吡啶(0.31mL，267.7mg，3.64mmol)，以给出呈清澈无色油状物的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-((氯羰基)氧基)苯甲酸酯(633.0mg，76％收率)。根据上述方法5所概述的，向实例9中在无水吡啶(8mL)中的溶液(156.3mg，0.31mmol)中添加2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-((氯羰基)氧基)苯甲酸酯(296.8mg，0.97mmol)。使粗混合物溶解于甲醇(5mL)中，并在室温下搅拌16h。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(102.2mg，47％收率)。ESI-MS：m/z 723([M+Na]+)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-7.98(m，2H)，7.35-7.24(m，5H)，7.24-7.08(m，3H)，5.50-5.32(m，2H)，5.00(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.93-4.79(m，1H)，4.42(d，J＝6.1Hz，2H)，4.18(s，1H)，3.93(s，1H)，2.89-2.63(m，2H)，2.48(dd，J＝6.5，2.6Hz，4H)，2.42-2.24(m，4H)，2.24-1.84(m，13H)，1.84-1.61(m，4H)，1.61-1.45(m，1H)，1.45-1.28(m，2H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.57，165.56，154.86，152.95，141.18，131.40，130.01，129.25，128.68，128.47，127.77，126.29，121.18，80.09，78.94，77.36，74.84，70.73，67.80，66.00，53.10，51.91，42.71，36.58，35.79，34.15，32.79，31.74，29.42，27.06，26.80，25.04，21.99，20.18。
实例22：(Z)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯
根据上述方法2中概述的程序，将在无水THF(10mL)中的曲伏前列素游离酸(316.5mg，0.69mmol)的溶液逐滴添加到在无水DCM(5mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(97.2mg，0.79mmol)、HBTU(288.5mg，0.76mmol)和三乙胺(0.38mL，276.3mg，2.73mmol)的溶液混合物中。使用在DCM梯度洗脱中的0％-20％MeOH将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色粘性油状物的标题化合物(29.0mg，7.5％收率)。ESI-MS：m/z 608([M+2Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.36(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，5.83-5.61(m，2H)，5.50-5.32(m，2H)，4.63-4.47(m，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.15(d，J＝6.2Hz，2H)，4.07-3.90(m，3H)，2.78-2.46(m，2H)，2.46-2.25(m，8H)，2.25-2.04(m，11H)，2.01(t，J＝2.6Hz，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.77-1.48(m，4H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.80，158.77，135.25，133.27，131.91，130.22，129.87，129.43，129.20，122.67，118.22，118.03(q，JC-F＝3.8Hz)，111.62(q，JC-F＝3.7Hz)，78.25，73.23，72.23，70.85，70.64，65.31，56.20，50.68，43.10，36.38，33.63，31.07，26.74，25.81，24.87，20.00。
实例23：(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酰)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯
根据上述方法1b所概述的，将实例11中在无水DCM(3mL)中的溶液(124.6mg，0.22mmol)逐滴添加到在无水DCM(4mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(33.9mg，0.25mmol)、DCC(52.9mg，0.26mmol)和DMAP(8.4mg，0.07mmol)的溶液中。使残余物溶解于甲醇(5mL)中，并在室温下搅拌16h。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％MeOH将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(74.0mg，54％收率)。ESI-MS:m/z 663([M+2Na]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝11.3Hz，1H)，7.10-6.99(m，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.73-5.58(m，2H)，5.44-5.31(m，2H)，4.99(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.17-4.05(m，2H)，4.03-3.86(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)，2.72-2.53(m，4H)，2.44-2.21(m，4H)，2.21-2.00(m，7H)，1.98(t，J＝2.6Hz，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)，1.25(s，3H)，1.21(s，3H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.57，171.62，158.67，137.95，132.20，131.87，130.20，130.17，128.94，125.38，118.24，118.03(q，J＝3.7Hz)，111.60(q，J＝3.7Hz)，78.20，73.28，73.12，69.40，67.81，56.35，50.61，43.17，43.00，34.10，26.76，25.84，24.96，21.97，21.96，20.06，20.04。
实例24：(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸-2-丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸酐。
将拉坦前列素(0.1g，0.23mmol)、咪唑(0.157g，2.3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.174g，1.15mmol)在DMF(0.7mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应通过添加10％柠檬酸水溶液(2.8mL)淬灭。将混合物用叔丁基甲醚(3x 5mL)萃取，将合并的有机相用10％NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-20％EtOAc将残余物通过急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯(0.168g，94％收率)。
于N2搅拌下，向在MeOH(10mL)中的tri-TBS保护的拉坦前列素溶液(505mg，0.652mmol)中添加H2O(1.0mL)，然后是LiOH.H2O(359mg，14.99mmol)。在经过三天搅拌后，将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液和2M NaHSO4水溶液的5:3混合物(20mL)进行淬灭，并且用EtOAc(20mL)进行萃取。将各相分离，将另外的NaHSO4(2M，10mL)水溶液添加到水相中，并将混合物用EtOAc(20mL)进行萃取。将合并的有机相用饱和的NH4Cl水溶液和2M NaHSO4水溶液的2:1混合物(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈清澈无色油状物的(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸(471mg，98％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(dt，J＝6.5，1.7Hz，2H)，7.21-7.14(m，3H)，5.48(dt，J＝7.7，7.2Hz，1H)，5.34(dt，J＝10.8，7.2Hz，1H)，4.14-3.98(m，1H)，3.85-3.61(m，2H)，2.73-2.54(m，2H)，2.41-2.26(m，2H)，2.23-2.00(m，5H)，1.86-1.62(m，5H)，1.62-1.22(m，6H)，0.94-0.85(m，27H)，0.05(ddd，J＝10.9，6.2，3.8Hz，18H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ177.87，142.84，130.43，128.79，128.48，128.46，125.79，77.36，77.16，76.69，72.88，72.08，50.35，48.56，44.41，39.36，34.06，33.38，31.82，27.71，26.73，26.11，26.03，25.67，24.83，18.33，18.23，18.06，-3.91，-4.13，-4.20，-4.22，-4.59，-4.84。
根据上述方法1b所概述的，将在无水DCM(4mL)中的tri-TBS保护的拉坦前列素游离酸(1.0当量)的溶液逐滴添加到在无水DCM(4mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(1.1当量)、DCC(1.04当量)和DMAP(0.01当量)的溶液中。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化，以给出(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸-2-丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸酐。
可以将tri-TBS拉坦前列素酸酐(1当量)和Bu4NF(1M在THF中的溶液，5.0当量)的溶液在室温下搅拌16h并在真空中浓缩。可以将在CH2Cl2中的残余物溶液用10％柠檬酸水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。可以使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-100％EtOAc将残余物通过自动急骤层析进行纯化，以便给出标题化合物。
实例25：(Z)-异丙基7-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)-3-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酰)氧基)环戊基)庚-5-烯酸酯
将拉坦前列素和Novozyme 435在真空下干燥3h。添加无水THF和2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸乙烯酯。可以将反应混合物在64℃下加热16h。可以用氯仿淬灭反应并且过滤。然后，可以将溶剂在真空中除去，以便得到标题化合物。
实例26：(S)-1-(叔丁氨基)-3-((4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基)丙烷-2-基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯
在0℃下，向在无水DCM(5mL)中的噻吗洛尔游离碱(506.0mg，1.6mmol)和三乙胺(0.27mL，0.20mmol)的正在进行搅拌的溶液中逐滴添加在无水DCM(5mL)中的2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基氯甲酸酯(368.4mg，2.00mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水萃取和洗涤混合物。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-60％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(206.3mg，28％收率)。ESI-MS：m/z465(M+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.08(qd，J＝5.9，3.1Hz，1H)，4.62(ddd，J＝18.4，11.7，5.0Hz，2H)，4.25-4.16(m，2H)，3.83-3.71(m，4H)，3.56-3.39(m，4H)，2.92-2.78(m，2H)，2.44-2.30(m，4H)，2.24-2.08(m，1H)，2.06-1.90(m，2H)，1.06(s，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.59，153.32，149.78，80.60，76.54，70.72，70.70，70.02，68.67，66.52，50.32，47.80，42.65，36.32，28.96，19.74，19.73。
实例27：(S)-1-(叔丁氨基)-3-((4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基)丙烷-2-基-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸酯
根据方法3中概述的程序，向在无水DCM(25mL)中的噻吗洛尔游离碱(1.0g，3.16mmol)的正在进行搅拌的溶液中添加2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(0.4317g，3.17mmol)、三乙胺(0.89mL，0.647g，2.02mmol)和BOP-Cl(0.8131g，3.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-70％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(0.8145g，59％收率)。ESI-MS:m/z435.3([M+H]+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40-5.25(m，1H)，4.66-4.57(m，2H)，3.87-3.73(m，4H)，3.57-3.41(m，4H)，2.85(t，J＝9.5Hz，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.72-2.53(m，4H)，2.02-1.91(m，2H)，1.53-1.44(m，1H)，1.09(s，9H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.86，153.52，149.93，80.45，80.41，73.09，70.91，70.80，70.25，66.67，50.92，47.98，43.28，42.84，28.89，20.16，20.04。
实例28：(S)-1-(4-(2-(环丙基甲氧基)乙基)苯氧基)-3-异丙基氨基)丙烷-2-基-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸酯
根据上述方法3中概述的程序，向在无水DCM(25mL)中的倍他洛尔(0.971g，3.16mmol)的正在进行搅拌的溶液中添加2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(0.43g，3.17mmol)、三乙胺(0.88mL，0.64g，2.02mmol)和BOP-Cl(0.804g，3.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。使用在石油溶剂梯度洗脱中的0％-50％EtOAc将粗残余物通过自动急骤层析进行纯化以给出呈清澈无色油状物的标题化合物(0.679g，50％收率)。ESI-MS:m/z 426.3(M++H)。
聚合物-生物活性剂缀合物的制备
共聚单体的制备
共聚单体方法
方法6：醇与异氰酸酯反应
向在无水溶剂中的异氰酸酯单体(1当量)的溶液中添加醇衍生物(>2当量)和二月桂酸二丁基锡(催化剂(cat.)，约0.05当量)。在氩气氛下，将反应在室温下搅拌24h或直至反应完成。将混合物在真空中浓缩，以得到所需产物。
方法7：烷基卤化物、烷基托西酸盐、烷基甲磺酸盐的叠氮化
向在无水DMF中的烷基卤化物/托西酸盐/甲磺酸盐(1当量)的溶液中添加NaN3(5当量)，并将反应混合物在60℃下搅拌24h或直至反应完成。通过过滤除去得到的沉淀，并将滤液在真空中浓缩。将得到的残余物用DCM洗涤并在真空中浓缩之前过滤，以给出所需产物。
方法8：酸性氯化物与醇或胺的反应
在0℃下，向在无水溶剂中的酸性氯化物(1当量)的溶液中添加过量的相关醇或胺(≥2当量)、DMAP和适当的胺碱。允许使溶液逐渐升温至室温并搅拌48h或直至反应完成。将粗反应混合物洗涤(0.1M NaHCO3、随后是0.1M HCl)、干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。
实例43：(S)-乙基2,6-双(((3-叠氮丙氧基)羰基)氨基)己酸酯的合成
根据上述方法6的程序，将在无水DCM(10mL)中的乙基2,6-己二异氰酸酯(ELDI)(1.00g，4.42mmol)与3-氯-1-丙醇(1.04g，11.1mmol)在催化量的二月桂酸二丁基锡的存在下进行反应，以得到呈澄清油状物的(S)-乙基2,6-双(((3-氯丙氧基)羰基)氨基)己酸酯(1.37g，3.30mmol，75％)。
根据上述方法7中概述的程序，将在DMF(20mL)中的(S)-乙基2,6-双(((3-氯丙氧基)羰基)氨基)己酸(1.37g，3.31mmol)的溶液与NaN3(1.07g，16.5mmol)进行反应，以给出呈油状物的(S)-乙基2,6-双(((3-叠氮丙氧基)羰基)氨基)己酸酯(1.33g，3.10mmol，94％)。1H NMR(400MHz，d1-CDCl3)δH 1.28(t，3H，J＝6.9Hz)，1.39-1.72(m，6H)，1.81-1.93(m，4H)，3.15(q，2H，J＝7.2Hz)，3.36(q，4H，J＝6.4Hz)，4.13-4.23(m，6H)，4.29-4.34(m，1H)，4.72(m，1H)，5.26(d，1H，J＝8.0Hz)。
实例44：双(3-叠氮丙基)己烷-1,6-二基二氨基甲酸酯的合成
根据上述方法6的程序，将在无水DCM(20mL)中的1,6-己二异氰酸酯(HDI)(2.00g，11.9mmol)与3-氯-1-丙醇(4.50g，47.5mmol)在催化量的二月桂酸二丁基锡的存在下反应，以得到呈澄清油状物的双(3-氯丙基)己烷-1,6-二基二氨基甲酸酯(4.20g，11.8mmol，99％)。根据上述方法7中概述的程序，将在DMF(20mL)中的双(3-氯丙基)己烷-1,6-二基二氨基甲酸酯(4.20g，11.8mmol)的溶液与NaN3进行反应，以给出呈白色固体的双(3-叠氮丙基)己烷-1,6-二基二氨基甲酸酯(3.86g，10.4mmol，88％)。1H NMR(400MHz，d1-CDCl3)δH1.32-1.35(m，4H)，1.48-1.52(m，4H)，1.85(p，4H，6.8Hz)，3.14(q，4H，J＝6.8Hz)，3.36(t，4H，J＝6.4Hz)，4.19(t，4H，J＝6.0Hz)，4.68(t，1H，J＝0.8Hz)。
实例45：3-叠氮丙基2-叠氮乙酸酯的合成
根据上述方法8中概述的程序，在DCM(15mL)中将氯乙酰氯(2.00g，17.7mmol)与3-氯-1-丙醇(3.35g，35.4mmol)、DMAP和吡啶(2.10g，26.5mmol)进行反应。将粗物料经球到球蒸馏(bulb-to-bulb distillation)(65℃/0.5毫巴)进行纯化，以得到呈澄清油状物的3-氯丙基2-氯乙酸酯(1.10g，6.43mmol，36％)。根据上述方法7中概述的通用程序，将在DMF(20mL)中的3-氯丙基2-氯乙酸酯(1.10g，6.43mmol)的溶液与NaN3(4.18g，64.3mmol)进行反应，以给出所需产物3-叠氮丙基2-叠氮乙酸酯。
实例46：2-叠氮基-N-(3-叠氮丙基)乙酰胺的合成
根据上述方法8中概述的程序，在DCM(10mL)中将氯乙酰氯(1.00g，8.85mmol)与3-氯-1-丙烷-1-胺盐酸盐(2.30g，17.7mmol)、DMAP(54.1mg，0.443mmol)和三乙胺(2.69g，26.6mmol)反应，以得到呈澄清油状物的2-氯-N-(3-氯丙基)乙酰胺(0.381g，2.24mmol，25％)。根据上述方法7中概述的通用程序，将在DMF(10mL)中的2-氯-N-(3-氯丙基)乙酰胺(0.381g，2.24mmol)的溶液与NaN3(1.45g，22.4mmol)反应，以给出呈褐色油状物的所需产物2-叠氮基-N-(3-叠氮丙基)乙酰胺(0.215g，1.17mmol，52％)。1H NMR(400MHz，d1-CDCl3)δH 1.77(p，2H，J＝6.4Hz)，3.37(m，4H)，3.98(s，2H)。
实例47：(S)-乙基2,6-双(((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氨基)己酸酯的合成
根据上述方法6的程序，将在无水DCM(10mL)中的乙基2,6-己二异氰酸酯(ELDI)(1.00g，4.42mmol)与丙炔醇(0.620g，11.0mmol)在催化量的二月桂酸二丁基锡的存在下进行反应。在减压下浓缩之前，使溶液穿过氧化铝柱，以得到呈澄清油状物的(S)-乙基2,6-双(((丙-2-炔-1-基氧基)羰基)氨基)己酸酯(1.24g，3.66mmol，83％)。1H NMR(400MHz，d1-CDCl3)δH 1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.39-1.83(m，6H)，2.45-2.48(m，2H)，3.15(q，2H，J＝6.8Hz)，3.36(q，4H，J＝6.4Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，4.28-4.33(m，1H)，4.65-4.68(m，4H)，4.94(m，1H)，5.47(d，1H，J＝8.0Hz)
实例48：PEG3000-二赖氨酸二叠氮化物共聚单体
根据方法6中概述的程序，将在无水DCM(25mL)中的乙基2,6-己二异氰酸酯(ELDI)(1.51g，6.67mmol)与PEG3000(2.0g，0.67mmol)的混合物进行反应。将粗物料在Et2O中沉淀数次并真空干燥，以给出呈白色固体的PEG3000-二赖氨酸二氨基甲酸酯中间体产物(1.8g)。1H NMR和MALDI-TOF分析显示定量ELDI结合到PEG3000的两端上。
根据方法6中概述的程序，在无水DCM(50mL)中将上述中间体(0.726g，0.210mmol)用3-氯丙醇(0.199g，2.10mmol)处理。将粗物料在Et2O中沉淀数次并真空干燥，以给出呈白色固体的PEG3000-二赖氨酸二氯丙醇中间体(0.710g)。1H NMR和MALDI-TOF分析确认末端基团修饰。
根据方法7中概述的程序，将在DMF(20mL)中的上述二氯中间体(0.710g，0.223mmol)用NaN3(0.31mg，4.76mmol)处理。将粗物料在Et2O中沉淀数次并真空干燥，以给出呈白色固体的PEG3000-二赖氨酸二叠氮化物四氨基甲酸酯产物(0.539g)。1H NMR和MALDI-TOF分析确认末端基团修饰。
实例49：PEG3000-二赖氨酸二炔丙基共聚单体的合成
根据方法6中概述的程序，将在无水DCM(50mL)中的PEG3000-二赖氨酸二异氰酸酯衍生物(描述于实例48中)(1.0g，0.29mmol)与丙炔醇(0.162g，2.89mmol)的混合物进行反应。将粗物料在Et2O中沉淀数次并真空干燥，以给出呈白色固体的PEG3000-二赖氨酸二炔丙基四氨基甲酸酯产物(0.486g)。MALDI-TOF分析确认末端基团修饰。
实例50：聚(乙二醇)双(4-((3S,4S)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧代丁酸酯)的制备。
以类似于方法1a中所述的程序，可以将DCC(2.2当量)添加至在DCM中的聚乙二醇(1当量)、4-((3S,4S)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧代丁酸(2.5当量)和DMAP(0.1当量)的溶液中。粗物料的制备可以提供标题化合物聚聚(乙二醇)双(4-((3S,4S)-(3,4-二甲氧基)氮杂环辛-5-炔-1-基)-4-氧代丁酸酯)。
实例51：(S)-乙基2,6-双(((((1R,8S,9r)-1,8-二甲基二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲氧基)羰基)氨基)己酸酯的制备。
根据方法6中概述的程序，可以使在无水DCM中的(S)-乙基2,6-己二异氰酸酯(1当量)、((1R,8S,9r)-1,8-二甲基二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基))甲醇(2.2当量)和二月桂酸二丁基锡(催化剂，约0.05当量)的溶液进行反应。可以将溶剂在减压下去除，并且粗物料的急骤层析可以提供标题化合物。
实例52：(S)-乙基2,6-双((((1R,8S,9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲氧基)羰基)氨基)己酸酯的制备。
根据方法6中概述的程序，可以使在无水DCM中的(S)-乙基2,6-己二异氰酸酯(1当量)、(1R,8S,9s)-二环[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲醇(2.2当量)和二月桂酸二丁基锡(催化剂，约0.05当量)的溶液进行反应。可以将溶剂在减压下去除，并且粗物料的急骤层析可以提供标题化合物。
聚合物合成
方法9：铜催化的点击反应
(a)用二炔-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物。
将二炔-生物活性剂缀合物单体(1当量)和二叠氮化物共聚单体(1当量)溶解在所选择的溶剂中。在将溴化铜(II)(CuBr2)(0.05mol当量)、PMDETA(0.05mol当量)以及抗坏血酸钠(0.15mol当量)添加到溶液中之前，将该溶液用氩气吹扫30分钟。将异质混合物在氩气氛下剧烈搅拌过夜并在室温下搅拌24小时。然后，使反应混合物穿过碱性氧化铝柱以移除CuBr2催化剂，然后在使其在过量乙醚中沉淀数次之前真空浓缩，以提供呈固体的所需聚合物。通过1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
(b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物。
将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1当量)和二炔共聚单体(1当量)溶解在所选择的溶剂中。在将溴化铜(II)(CuBr2)(0.05mol当量)、PMDETA(0.05mol当量)以及抗坏血酸钠(0.15mol当量)添加到溶液中之前，将该溶液用氩气吹扫30分钟。将异质混合物在室温下剧烈搅拌过夜直至起始材料完全消耗，如由TLC所指示的。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从DMF中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化以得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
(c)用二炔-生物活性剂缀合物单体和添加剂制备的线性点击聚合物缀合物。
将二炔-生物活性剂缀合物单体与二叠氮化物共聚单体1和共聚单体2溶解在所选择的溶剂中，同时保持炔单位和叠氮化物单位数目之间等摩尔比率。在将溴化铜(II)(CuBr2)(0.05mol当量)、PMDETA(0.05mol当量)以及抗坏血酸钠(0.15mol当量)添加到溶液中之前，将该溶液用氩气吹扫30分钟。将异质混合物在氩气氛下搅拌过夜并在室温下搅拌24小时。然后，使反应混合物穿过碱性氧化铝柱以移除CuBr2催化剂，然后在使其在过量乙醚中沉淀数次之前真空浓缩，以提供呈固体的所需聚合物。通过1H NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
(d)用炔-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(仅药物单体)制备的聚合物缀合物
将炔-叠氮化物生物活性剂缀合物单体(1当量)溶解在所选择的溶剂中。在将溴化铜(II)(CuBr2)(0.05mol当量)、PMDETA(0.05mol当量)以及抗坏血酸钠(0.15mol当量)添加到溶液中之前，将溶液用氩气吹扫30分钟。将异质混合物剧烈搅拌过夜直至起始材料完全消耗，如由TLC所指示的。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从DMF中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化以得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物
(e)用炔-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(以及共聚单体)制备的聚合物缀合物
将炔-叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1当量)和炔-叠氮化物共聚单体(1当量)溶解在所选择的溶剂中。在将溴化铜(II)(CuBr2)(0.05mol当量)、PMDETA(0.05mol当量)以及抗坏血酸钠(0.15mol当量)添加到溶液中之前，将该溶液用氩气吹扫30分钟。将异质混合物剧烈搅拌过夜直至起始材料完全消耗，如由TLC所指示的。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从DMF中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化以得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
方法10：钌催化的点击反应
可以使用描述于Zhang(张)等人，J.Am.Chem.Soc.(《美国化学会志》)，2005,127(46)，第15998-15999页中的程序形成包含1,5二取代的1,2,3三唑的聚合物，
(a)用二炔-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物
将二炔-生物活性剂缀合物单体(1当量)、二叠氮化物共聚单体(1当量)和Cp*RuCl(PPh3)2溶解在所选择的溶剂(苯、THF、DMF或二噁烷)中，并允许在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。通过1H NMR或TLC监测反应进程。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从乙醚中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
(b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物
将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体(1当量)和二炔共聚单体(1当量)以及Cp*RuCl(PPh3)2溶解在所选择的溶剂(苯、THF、DMF或二噁烷)中，并允许在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。通过1H NMR或TLC监测反应进程。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从乙醚中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
(c)用叠氮化物-炔-生物活性剂缀合物单体制备的聚合物缀合物
将叠氮化物-炔-生物活性剂缀合物单体和Cp*RuCl(PPh3)2溶解在所选择的溶剂(苯、THF、DMF或二噁烷)中，并允许在60℃-80℃下搅拌直至反应完成。通过1H NMR或TLC监测反应进程。将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从乙醚中沉淀以纯化产物并在Sephadex LH-20上进一步纯化得到标题聚合物-生物活性剂缀合物。通过IR、1H NMR和13C NMR以及GPC分析聚合物-生物活性剂缀合物。
方法11：应变促进叠氮化物炔环加成反应
a)用二环炔-生物活性剂缀合物单体以及二叠氮化物共聚单体制备的聚合物缀合 物
可以将二环炔-生物活性剂缀合物单体底物和二叠氮化物单体底物分别溶解在溶剂(CH3CN或DMF)中，并以1:1的比率混合。可以将反应混合物在室温下搅拌12h。可以将混合物用水稀释，并且收集任何形成的沉淀。通过从DMF和乙醚中沉淀以纯化产物并在SephadexLH-20上进一步纯化以给出标题聚合物-生物活性剂缀合物。
b)用二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体和二炔(环辛炔)共聚单体制备的聚合物 缀合物
可以将二叠氮化物-生物活性剂缀合物单体和二环炔共聚单体分别溶解在溶剂(CH3CN或DMF)中，并使用如针对方法12a)描述的相同程序进行反应
使用上述方法制备以下表5中的聚合物。
使用上述方法还可以制备以下聚合物。
药物释放方法
根据由国际标准化组织(the International Organisation ofStandardisation)推荐的指南，将聚合物样品针对体外药物释放进行测试。将样品放在铁丝网(折叠成M形)上，并悬浮于等张的磷酸盐缓冲液(pH 7.4或pH 8.4)(IPB)中(表1)，并在37℃下搅拌。在预设的时间点收集受体溶液的等分试样，直至药物从聚合物中耗尽。
通过反相高效液相层析(HPLC)联合UV检测对等分试样中的药物量进行定量。在具有乙腈和磷酸盐缓冲液(拉坦前列素：乙腈和磷酸盐缓冲液(pH 2.5)，拉坦前列素游离酸：乙腈和磷酸盐缓冲液(pH 5.0))的溶剂混合物、或具有三乙胺和磷酸(噻吗洛尔)的乙腈和水的C18柱上分离分析物。表6中示出了药物从不同聚合物中释放的速率。预期本发明的其他聚合物-药物缀合物将按类似方式释放药物。
表6.从聚合物中释放药物。
应该理解的是，如此处概述地，可以不偏离本发明的精神而做出各种其他修饰和/或改变。
贯穿本说明书及其后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及变体(如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)应当被理解成是指包含一个提及的整体或步骤或者多个整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者多个整体或步骤的组。
本说明书中提及的任何在先公开文件(或从其中所获得的信息)或者提及的任何已知的事物不是并且不应当被理解为这样一种承认或准许或任何形式的建议，即该在先公开文件(或从其中获得的信息)或已知的事物形成了在本说明书所涉及的研究领域内的公知常识的一部分。

Claims (20)

1.一种聚合物-生物活性剂缀合物，包括：
包括多个三唑部分的聚合物主链，所述三唑部分被并入聚合物链的结构并且形成所述聚合物主链的一部分；以及
多个共价键合至并且侧挂于所述聚合物主链的可释放生物活性剂，
其中所述生物活性剂选自下组，该组由以下各项组成：前列腺素类似物、β-阻滞剂、及其混合物；并且，
所述聚合物-生物活性剂缀合物是至少一个式(IV)的单体：
其中：
X在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括炔或叠氮化物的末端官能团；
Q在每次出现时是独立地选择的、并且可以存在或不存在、并且当存在时表示连接基团；
R选自于可任选取代的直链或支链烃以及可任选取代的芳族烃或杂芳族烃；
Z是可裂解的连接基团；并且
D是选自下组的生物活性剂，该组由以下各项组成：前列腺素类似物和β-阻滞剂；
与式(V)的单体的共聚物：
其中：
A在每次出现时可以是相同或不同的并且表示包括末端官能团的基团，该末端官能团包括炔或叠氮化物官能度，其中所述末端官能团与X的末端官能团互补；
L是可任选地取代的接头基团；并且
n是整数且至少是1。
2.根据权利要求1所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在式(V)的单体中，L包含选自下组的接头部分，该组由以下各项组成：可任选取代的直链或支链脂肪族烃、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、以及可任选取代的聚合物区段。
3.根据权利要求1所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中L包含连接部分，所述连接部分包括可生物降解的聚合物。
4.根据权利要求3所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述可生物降解的聚合物包括至少一种选自下组的可生物降解的部分，该组由以下各项组成：酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲以及二硫化物部分。
5.根据权利要求1所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(V)的单体中，L包括选自下组的聚合物，该组由以下各项组成：聚醚、聚酯、聚氨酯、及其共聚物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(V)的单体中，n是1、2或3。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(V)的单体中，L包括选自下组的官能团，该组由以下各项组成：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲、以及碳酸酯。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(IV)的单体中，Q是存在的并且每个Q-X独立地选自下组：
9.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(IV)的单体中，每个Q-X是具有式(VII)的基团：
其中：
X是包含炔或叠氮化物官能度的末端官能团；并且
m是从0至10的范围内的整数。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中在所述式(IV)的单体中，R是具有从1至12个碳原子的可任选取代的直链或支链烃。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述缀合物包括为前列腺素类似物的生物活性剂，其中所述前列腺素类似物在选自所述前列腺素类似物的位置1、9、11和15的位置处缀合至所述聚合物主链。
12.根据权利要求11所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述前列腺素类似物通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述前列腺素类似物具有式(X)：
其中：
表示双键或单键；
W和U选自下组，该组由以下各项组成，其中W和U一起形成氧基＝O，其中W和U各自是卤素，并且其中W是R15并且U是氢；
Ry是选自下组的任选的取代基，该组由氧基和羟基组成；
Y是可任选取代的C4至C10烃基或可任选取代的C4至C10烃氧基；并且
R1、R9、R11和R15之一连接到所述聚合物主链，并且其中：
当连接到所述聚合物主链时，R9、R11和R15是酯或碳酸酯连接基团的醇残基，并且当连接到所述聚合物主链时，R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基；并且
当未连接到所述主链时，R1选自下组，该组由以下各项组成：-OH、-O(C1-6烷基)、以及-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-6烷基；
当未连接到所述聚合物主链时，R9和R11各自是羟基，或当R9和R11中的一个连接到所述主链时，另一个是羟基；并且
当R15未连接到所述主链时，那么W是羟基并且U是氢、或W和U各自是氟、或W和U一起形成氧基。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述缀合物包括为β-阻滞剂的生物活性剂。
15.根据权利要求14所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述β-阻滞剂包含β-氨基醇基团，并且通过与β-氨基醇基团的醇部分形成的酯或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
16.根据权利要求15所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述生物活性剂是式(XX)的β-阻滞剂：
其中：
E是键或-OCH2-；
R2连接到所述聚合物主链并且是酯或碳酸酯连接基团的醇残基；
R3和R4各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、以及任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链的C1-C4烷基，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下各项组成：羟基、可任选取代的烷氧基、可任选取代的芳氧基、可任选取代的酰胺基、可任选取代的环烷基、以及可任选取代的芳基；并且
R5是可任选取代的环烷基或芳基部分。
17.根据权利要求16所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中，E是-OCH2-。
18.根据权利要求16所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中，R3是H并且R4是异丙基或叔丁基。
19.根据权利要求16所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中，R5是可任选取代的多环部分。
20.根据权利要求1-5中任一项所述的聚合物-生物活性剂缀合物，其中所述三唑部分构成至少10mol％的所述聚合物主链。
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