JP6509746B2 - 生物活性剤を送達するためのポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Description
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは放出性生物活性剤である。)
[17]一部の実施形態において、本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、式(Ib)の部分を含む。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。)
[18]式(I)および(Ib)において、生物活性剤はプロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される。
[21]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(IIa)および(IIb)から選択される少なくとも1つの部分を含む。
A.RVとRZのうち片方は(Q)であり、もう片方は水素であるか、もしくは
B.RVとRZは一緒になって、炭素で構成される基、硫黄および基N−Rt(Rtは水素である)から選択される0〜2個のヘテロ原子団、C1〜C6アルキルまたは基(Q)から選択される7〜9個の構成環員から成る1つの環を完成し、この環は場合により、
ヒドロキシル(好ましくは0〜2個のヒドロキシ)、
オキソ(すなわち=O)(好ましくは0個または1個のオキソ基)、
ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される0〜2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)、
C1〜C6アルコキシ(好ましくは0〜2個のC1〜C6アルコキシ)、および
7〜9個の構成員から成る前記環と融合された複数の環(前記融合環は、各々が前記7〜9員の環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される、0〜3個の環を含み、融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、C1〜C6アルキル、ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される0〜2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)およびC1〜C6アルコキシから成る群から選択される1〜3個の置換基に置換される)
から成る群から選択される少なくとも1個の置換基に置換され、
窒素および炭素から選択される少なくとも1個の環員はさらなるQポリマー単位に置換される。)
[24]一部の実施形態において、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(IX)の少なくとも1つの部分を含む。
[25]本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に有用なコモノマーは、アルキンおよび/またはアジドを含む末端官能基を含む。当該技術分野の当業者であれば、適切な反応条件下で、官能基を含有するアルキンおよびアジドの共有反応によりトリアゾール部分を形成し得ることを理解すると思われる。クリック反応条件は、例えばChem.Rev.2008、108、2952、Angew Chem Int Ed 2001、40、2004、Angew Chem Int Ed Engl.2002、Jul 15、41(14):2596〜9頁、Aldrichimica Acta 2010、43(1)15およびAccounts of Chemical Research 44(9):666〜676頁、に記載されている。
WとUは、WとUが一緒になってオキソ(=O)を形成する状態、WとUがそれぞれハロである状態、およびWがR15でUが水素である状態から成る群から選択され、
Ryはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
R1、R9、R11およびR15のうち1つがポリマー骨格へ連結され、
R9、R11およびR15はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、R1はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
R1は骨格へ連結されない場合、−OH、−O(C1〜6アルキル)および−NRaRbから成る群から選択され、RaとRbはそれぞれ独立に、HおよびC1〜6アルキルから成る群から選択され、
R9とR11はポリマー骨格へ連結されない場合はそれぞれヒドロキシであり、R9とR11のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
R15が骨格へ連結されない場合はWがヒドロキシでUが水素であるか、またはWとUがそれぞれフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[29]一部の実施形態において、プロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
式(Xa)、(Xc)および(Xd)においてR1はヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルアミノ(好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ)であり、
式(Xa)および(Xb)においてR9とR11はヒドロキシであり、
式(Xc)においてR11はヒドロキシであり、XはOまたはヒドロキシであり、
式(Xd)においてR9はヒドロキシであり、
式(Xb)および(Xd)において、Wはヒドロキシ、Uは水素であるか、またはWとUがいずれもフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[30]本明細書に記載の式の放出性プロスタグランジン類似体のいくつかの具体例としてラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストおよびタフルプロスト、遊離酸形態のラタノプロスト、トラボプロスト(フルプロステノールとして知られる)、ビマトプロストおよびタフルプロスト、ならびにカルボプロスト、ウノプロストンおよびジノプロストが挙げられる。
Eは結合または−OCH2−(好ましくは−OCH2−)であり、
R2はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択され(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)、
R5は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分である(多環式部分を含む)。)
[33]式(XX)の一連の実施形態において、R5は、4−モルホリン−4−イル−1,2,5−チアジアゾール−3−イル、[2−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−フェニル、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン、4−フェニル−アセトアミド、1−ナフチル、および4−(2−メトキシエチル)フェニルから成る群から選択され得る。
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択される(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)。)
[35]一部の実施形態において、β遮断薬は式(XXc)のものである。
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択される(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)。)
[36]本明細書に記載の放出性β遮断薬のいくつかの具体例としてベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メトリプラノロールおよびチモロールが挙げられる。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、式(V):
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
の少なくとも1つのモノマーとのコポリマーである。
Xはアルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基であり、
mは0〜10の範囲、好ましくは1〜5の範囲の整数である。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびまたはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zはそれぞれ開裂性連結基であり、
Dは放出性生物活性剤である。)
[74]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートは典型的に、式(I)の複数の部分を含み、Q、R、ZおよびDで表される各基は独立に選択され、また各部分は同一でも異なってもよい。
[79]一部の実施形態において、式(II)のトリアゾール部分を含むポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(IIa)および(IIb)から選択される部分を含み得る。
Qは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される放出性生物活性剤である。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。)
[102]式(Ib)の部分は、式(I)の2つの部分が一緒にポリマーコンジュゲートへ共有結合されるときに発生し得る。
WとUは、WとUが一緒になってオキソ(=O)を形成する状態、WとUがそれぞれハロである状態、およびWがR15でUが水素である状態から成る群から選択され、
Ryはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
R1、R9、R11およびR15のうち1つがポリマー骨格へ連結され、
R9、R11およびR15はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、R1はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
R1は骨格へ連結されない場合、−OH、−O(C1〜6アルキル)および−NRaRbから成る群から選択され、RaとRbはそれぞれ独立に、HおよびC1〜6アルキルから成る群から選択され、
R9とR11はポリマー骨格へ連結されない場合はいずれもヒドロキシであり、R9とR11のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
R15が骨格へ連結されない場合はWがヒドロキシでUが水素であるか、またはWとUがそれぞれフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[136]一部の実施形態において、式(X)のプロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
式(Xa)、(Xc)および(Xd)においてR1はヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルアミノ(好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ)であり、
式(Xa)および(Xb)においてR9とR11はヒドロキシであり、
式(Xc)においてR11はヒドロキシであり、XはOまたはヒドロキシであり、
式(Xd)においてR9はヒドロキシであり、
式(Xb)および(Xd)において、Wはヒドロキシ、Uは水素であるか、またはWとUがいずれもフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[137]式(X)のプロスタグランジン類似体において、Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシである。ヒドロカルビル(ヒドロカルビルオキシのヒドロカルビル部分を含む)は、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素基、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。
WとUは、WとUが一緒になってオキソ(=O)を形成する状態、WとUがそれぞれハロである状態、およびWがR15でUが水素である状態から成る群から選択され、
Ryはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
R1、R9、R11およびR15のうち1つがポリマー骨格へ連結され、
R9、R11およびR15はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、R1はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
R1は骨格へ連結されない場合、−OH、−O(C1〜6アルキル)および−NRaRbから成る群から選択され、RaとRbはそれぞれ独立に、HおよびC1〜6アルキルから成る群から選択され、
R9とR11はポリマー骨格へ連結されない場合はいずれもヒドロキシであり、R9とR11のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
R15が骨格へ連結されない場合はWがヒドロキシでUが水素であるか、またはWとUがそれぞれフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[151]一部の実施形態において、プロスタグランジン類似体は以下から成る群から選択される。
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
式(Xf)、(Xh)および(Xi)においてR1はヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルアミノ(好ましくはイソプロポキシまたはエチルアミノ)であり、
式(Xf)および(Xg)においてR9とR11はヒドロキシであり、
式(Xh)においてR11はヒドロキシルであり、XはOまたはヒドロキシであり、
式(Xi)においてR9はヒドロキシであり、
式(Xg)、(Xh)および(Xi)において、Wはヒドロキシ、Uは水素であるか、またはWとUがいずれもフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)
[152]当業者であれば、様々なプロスタグランジン類似体の化学構造を確認できるようになると思われる。本発明のポリマー−薬物コンジュゲートへコンジュゲートされるプロスタグランジン類似体は、遊離酸形態(その医薬的に許容される塩を含む)またはプロドラッグ形態であってもよい。
Eは結合または−OCH2−(好ましくは−OCH2−)であり、
R2はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択され(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)、
R5は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分である(多環式部分を含む)。)
[164]一実施形態において、基R5は下記の式の基であってもよい。
R2はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
Eは結合または−OCH2−であり、
Gは出現する毎に独立に、炭素(C)、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)から成る群から選択され、ただし少なくとも2個のGが炭素であることを前提とし、
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択され(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)、
Rcは出現する毎に、任意の置換基であるか、または2個のRcが一緒に結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環またはアリール環を形成してもよく、
nは0または1である。)
[165]式(XX)の一連の実施形態において、R5は、4−モルホリン−4−イル−1,2,5−チアジアゾール−3−イル、[2−(シクロプロピルメトキシ)エチル]−フェニル、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン、4−フェニル−アセトアミド、1−ナフチル、および4−(2−メトキシエチル)フェニルから成る群から選択され得る。
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択される(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)。)
[167]一部の実施形態において、β遮断薬は式(XXc)のものである。
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択される(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)。)
[168]本明細書に記載の放出性β遮断薬のいくつかの具体例としてベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メトリプラノロールおよびチモロールが挙げられ、好ましくはチモロールである。これらのβ遮断薬が表2に記載されている。β遮断薬は、薬物のベータアミノアルコール基のアルコール部分を介して、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートのポリマー骨格へコンジュゲートされる。
Tは出現する毎に、トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは式(X)のプロスタグランジン類似体および/または式(XX)のβ遮断薬から選択される放出性生物活性剤である。)
[176]本発明のポリマーコンジュゲートへ結合されるプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬は、放出性生物活性剤である。本明細書において生物活性剤との関連で使用する「放出性」という用語は、生物活性剤がポリマー骨格から共有的に分離または開裂されることにより、生物活性形態または生理活性形態で環境中に放出され得ることを意味する。例えば、生物活性剤は上記の一般式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(VIa)および(VIb)にて定義のZ基から、放出または開裂され得る。生物活性剤の放出は、コンジュゲートが生理学的条件または生物学的環境へ曝露されることによって促進され得る。放出された後、生物活性剤は生物活性の状態であるか、もしくはインビボまたはインビトロで生物活性形態へと転換される(例えばプロドラッグ生物活性剤の場合がそうである)。
(a)生物活性剤(D)は式(X)のプロスタグランジン類似体であり、式中、R1はエステル連結基または無水物連結基の酸残基(−C(O)O−)であり、Zは
(i) (R) −O− (D);
(ii) (R) −J−Ar−O− (D);
(iii) (R) −J−C1〜C12アルキレン−O− (D);
(iv) (R) −J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−O− (D);
(v) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−O− (D);
(vi) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−Q−C1〜C12アルキレン−O− (D);
(vii) (R) −OC(O)− (D);
(Viii) (R) −J−Ar−OC(O)− (D);および
(ix) (R) −J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
から成る群から選択される式のものであるか、
もしくは
(b)生物活性剤(D)は式(X)のプロスタグランジン類似体であり、式中、R9、R9およびR15はエステル連結基またはカーボネート連結基の酸残基(−O−)であり、Zは
(i) (R) −C(O) (D);
(ii) (R) −J−Ar−C(O)− (D);
(iii) (R) −J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(iv) (R) −J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(v) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−C(O) (D);
(vi) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(vii) (R) −OC(O)− (D);
(viii) (R) −J−Ar−OC(O)− (D);
(ix) (R) −J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);および
(x) (R) −J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D)から成る群から選択される式のものである。
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合された連結基の終端を表し、(D)はプロスタグランジン薬物へ結合された連結基の終端を表し、
Arは置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素であり、
Jは−O−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)OC(O)−、−C(O)NRaC(O)−、−OC(O)NRa−、−NRaC(O)O−、−NRa−、−NRaC(O)NRa−、−NRaC(O)−、−C(O)NRa−、−S−、−O−C(S)−、−C(S)−O−、−S−C(O)−、−C(O)−S−、−NRaC(S)−、および−C(S)NRa−から成る群から選択され、Raは水素またはC1〜C6アルキルである。)
[201]「芳香族炭化水素」および「ヘテロ芳香族炭化水素」という用語は、RとZの(基「Ar」との関連での)不定義を含め、少なくとも1個の芳香族環またはヘテロ芳香族環を含む任意の環系を指す。芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素は場合により、本明細書に記載の1個または複数の置換基に置換され得る。
(R) −O− (D);
(R) −OC(O)−Ar−O− (D);
(R) −NHC(O)−Ar−O− (D);
(R) −C(O)O−C1〜12アルキレン−O− (D);
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−O− (D)
(R) −OC(O)− (D);
(R) −OC(O)−Ar−OC(O)− (D);
(R) −NHC(O)−Ar−OC(O)− (D);
(R) −C(O)O−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);および
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D)
から成る群から選択される式のものである。
(R) −C(O) (D);
(R) −OC(O)− (D);
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(R) −NHC(O)−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(R) −NHC(O)−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(R) −OC(O)−Ar−C(O)− (D);
(R) −NHC(O)−Ar−C(O)− (D);
(R) −OC(O)−Ar−OC(O)− (D);および
(R) −NHC(O)−Ar−OC(O)− (D)
から成る群から選択される式のものである。
(i) (R) −C(O)− (D);
(ii) (R) −OC(O)− (D);
(iii) (R) −J−Ar−C(O)− (D);
(iv) (R) −J−Ar−OC(O)− (D);
(v) (R) −J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(vi) (R) −J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(vii) (R) −J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(viii) (R) −J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(ix) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−C(O) (D);
(x) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−OC(O) (D);
(xi) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);および
(xii) (R) −J−C1〜C12アルキレン−J−Ar−J−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D)
(式中、
(R)はポリマー骨格中のR基へ結合されたリンカーの終端を表し、(D)はβ遮断薬へ結合されたリンカーの終端を表し、
Arは置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Jは−O−、−C(O)−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)OC(O)−、−C(O)NRaC(O)−、−OC(O)NRa−、−NRaC(O)O−、−NRa−、−NRaC(O)NRa−、−NRaC(O)−、−C(O)NRa−、−S−、−O−C(S)−、−C(S)−O−、−S−C(O)−、−C(O)−S−、−NRaC(S)−、および−C(S)NRa−から成る群から選択され、
Raは水素またはC1〜C6アルキル(好ましくは水素またはC1〜C4アルキル)である。)
から成る群から選択される式のものである。
(R) −C(O) (D);
(R) −OC(O)− (D);
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(R) −NHC(O)−C1〜C12アルキレン−C(O)− (D);
(R) −OC(O)−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(R) −NHC(O)−C1〜C12アルキレン−OC(O)− (D);
(R) −OC(O)−Ar−C(O)− (D);
(R) −NHC(O)−Ar−C(O)− (D);
(R) −OC(O)−Ar−OC(O)− (D);
(R) −NHC(O)−Ar−OC(O)− (D)
から成る群から選択される式のものである。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
のモノマーを相補的官能性を有する少なくとも1つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
の少なくとも1つのモノマーを相補的官能性を有する少なくとも1つのモノマーと反応させることによって形成され得る。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
[239]別の実施形態において、相補的官能性のモノマーは下記の式(IV)のさらなるモノマーであってもよい。係る実施形態において、式(IV)の少なくとも2つのモノマーは一緒に反応し得るが、式(IV)のモノマーが相補的末端官能性を有することが前提である。
Alkはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1は開裂性連結基であり、
D1はプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
Azはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z2は開裂性連結基であり、
D2はプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
[242]当業者であれば、式(IVa)と(IVb)においてAlkとAzで表される末端官能基は反転し得ることを理解すると思われる。つまり、一部の実施形態において、基Azが式(IVa)に存在し、基Alkが式(IVb)に存在する場合もある。
Alkはアルキン官能性を含む末端官能基を表し、
Azはアジド官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
[253]ポリマー−生物活性剤コンジュゲートの調製に使用されるモノマーに応じて、一部の実施形態において本発明のポリマー−生物活性剤コンジュゲートは、下記の式(VIa)または式(VIb)の反復単位を含み得る。
[254]式(VIa)または(VIb)の反復単位は、式(IV)のモノマーが式(V)の相補的モノマーと反応するときに発生し得る。
[256]式(VIc)の反復単位は、式(IV)の2つの相補的モノマーが一緒に反応するときに発生し得る。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
[259]式(IV)のモノマー−生物活性剤コンジュゲートにおいて、各Xは、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表す。X中の末端官能基は、同じであるか、または出現する毎に、異なってもよい。末端官能基(X)が同じである場合、モノマーは一般的にジアジドまたはジアルキニルのモノマーとなる。
アルキン:
一連の実施形態において、アルキン官能性を含む置換されていてもよい環状基をXが含む場合、この基は下記の式(XV)の構造を有し得る。
各Mは環原子であり、また独立に、炭素(C)、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)から成る群から選択され、ただし少なくとも3個のMが炭素であることを前提とし、
pは1、2または3、好ましくは2である。)
[265]一実施形態において、pは1であり、また少なくとも1個のMはN、OおよびSから成る群から選択され、好ましくはSである。
ヒドロキシ(好ましくは0〜2個のヒドロキシ)、
オキソ(すなわち=O)(好ましくは0個または1個のオキソ)、
ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択される0〜2個のハロ、最も好ましくはフルオロ)、
C1〜C6アルコキシ(好ましくは0〜2個のC1〜C6アルコキシ)、および
7〜9構成員の前記環と融合された環(前記融合環は、前記7〜9員環と融合され、ベンゼン、シクロプロパノンおよびシクロプロパンから選択される0〜3個の環を含む)
(融合されたベンゼン環およびシクロプロパン環は場合によりさらに、C1〜C6アルキル、ハロ(好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロから選択され、最も好ましくはフルオロである0〜2個のハロ)およびC1〜C6アルコキシから成る群から選択される1〜3個の置換基に置換される、
また窒素および炭素から選択される少なくとも1個の環員はQへ結合される。)
から成る群から選択される少なくとも1個の置換基に置換される。)
[270]本明細書にて定義の式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)および(IXb)に存在する部分「Q」は、出現する毎に、存在する場合もあれば存在しない場合もある。存在する場合、Qは連結基を表し、また出現する毎に、独立に選択される。式(I)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(IXa)および(IXb)に存在し得るQの例については後述する。
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0〜10の範囲の整数である。)
[275]式(VII)の実施形態の一部において、mは1〜5の範囲の整数である。
Yは官能基を表し、
Mは連結部分を表す。)
[279]一実施形態において、Mは、置換されていてもよい脂肪族連結部分であってもよい。
Yは官能基であり、
Mは連結部分であり、
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基である。)
[281]一部の実施形態において、Mは、置換されていてもよい、飽和状態のC1〜C20、C1〜C10またはC1〜C6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族連結部分である。
Yは官能基であり、
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0〜10の範囲の整数である。)
[283]式(VIIIb)の実施形態の一部において、mは1〜5の範囲の整数である。
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、下記の式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
の少なくとも1つのモノマーとのコポリマーである。
Jewett他、「Cu−free click cycloaddition in chemical biology」、Chem.Soc.Rev.、2010、39、1272〜1279頁。
Baskin他、「Copper−Free Click Chemistry:Bioorthogonal Reagents for Tagging Azides」、Aldrichimica Acta、第43巻、第1号、2010、15〜23頁。
Recer他、「Click Chemistry beyond Metal−Catalyzed Cycloaddition」、Angew.Chem.Int.編、2009、48、4900〜4908頁。
Almeida他、「Thiacycloalkanes for copper−free click chemistry」、Angewandte Chemie Int.編、2012、51、2443〜2447頁。
Sletten他、「Ahydrophilic Azacyclooctyne for Cu−Free Click Chemistry」、Org.Let.、第10巻、第14号、2009、3097〜3099頁。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式(IV)のモノマー上に存在する末端官能基Xのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Yは官能基を表し、
Bは存在していてもいなくてもよく、存在する場合は置換されていてもよいリンカー部分を表し、
nは1または2である。)
[327]一部の実施形態において、式(V)のモノマーは下記の式(Vb)の構造を有し得る。
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基におけるアルキンまたはアジドの官能性は、式(IV)のモノマー上に存在する末端官能基Xのアルキンまたはアジドの官能性に対して相補的であり、
Yは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、官能基を表し、
Bは置換されていてもよいリンカー部分を表し、
nは1以上、好ましくは1または2である。)
[328]式(Vb)の実施形態の一部において、Bは分枝鎖状リンカー部分(例:分枝鎖状脂肪族リンカー部分)を表し、nは2以上である。係る実施形態において、Bは3個以上の−Y−A置換基を含む。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートまたはこれを含有する材料の、成型済み金型経由での溶融押出。
・ポリマー−生物活性剤コンジュゲートおよび他の、外側または内側の層の形成材料の、適切な金型経由での同時二成分押出。
・1つのポリマー層と別のポリマー層の連続上塗り押出。例えば、PLGAのコアポリマー繊維を溶融し、これにポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有するポリマーを上塗りすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料(例:PLGA)を、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含有する溶液で被覆することもできる。
モノマー合成
[395]方法1a:カルボジイミドの媒介によるエステル形成。
前駆体
[407]実施例1:2−(プロパ−2−イン−1−イル)ペンタ−4−イン−1−オル
コモノマーの調製
[463]コモノマー調製方法
[464]方法6:アルコールとイソシアネートの反応
[465]イソシアネートモノマー(1当量)の無水溶媒中溶液へ、アルコール誘導体(2当量超)およびジラウリン酸ジブチルすず(触媒、約0.05当量)を添加する。反応を室温にて、アルゴン雰囲気下で24時間、または反応が完了するまで撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、所望の生成物を得る。
[467]アルキルハロゲン化物/トシレート/メシレート(1当量)の無水DMF中溶液へ NaN3(5当量)を添加し、反応混合物を60℃で24時間または反応が完了するまで撹拌する。結果生じる沈殿物を濾過除去し、濾過物を真空中で濃縮した。結果生じる残留物をDCMで洗浄し、濾過した後、真空中で濃縮すると所望の生成物を得られる。
[469]酸塩化物(1当量)の無水溶媒中溶液へ、0℃の状態で、関連するアルコールまたはアミン(2当量以上)の余剰分および適切なアミン塩基を添加する。溶液をゆっくり加温して室温に達するまで温め、48時間または反応が完了するまで撹拌する。粗反応混合物を洗浄(0.1MのNaHCO3、続いて0.1MのHClで洗浄する)し、脱水し(MgSO4)、減圧条件下で濃縮する。
[488]実施例52:(S)−エチル2,6−ビス(((((1R,8S,9s)−ビシクロ[6.1.0]ノン−4−イン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエートの合成
[490]方法9:銅触媒クリック反応
(a)ジアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
[494]アルキン−アジド生物活性剤コンジュゲートモノマー(1当量)を最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで30分間パージした後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、TLCによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。DMFからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH−20上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、IR、1H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
[495]アルキン−アジド−生物活性剤コンジュゲートモノマー(1当量)とアルキン−アジドコモノマー(1当量)を、最適な溶媒に溶解する。溶液をアルゴンで30分間パージした後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液に加える。不均一な混合物を終夜、TLCによる指示に応じて開始材料の消費が完了するまで激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を採取する。DMFからの沈殿による生成物の精製と、Sephadex LH−20上でのさらなる精製により、表題のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを得られる。ポリマー−生物活性剤コンジュゲートを、IR、1H NMRおよび13C NMRおよびGPCにより分析する。
[496]ポリマーを含有する1.5二置換1,2,3トリアゾールは、Zhang他、J.Am.Chem.Soc.、2005、127(46)、15998〜15999頁に記載の手順を用いて形成することができる。
a)ジシクロアルキン−生物活性剤コンジュゲートモノマーとジアジドコモノマーを使用して調製されるポリマーコンジュゲート。
[505]国際標準化機構の推奨ガイドラインに従って、ポリマーサンプルのインビボ薬物放出試験を行った。サンプルを、M字型に折り曲げられたワイヤーメッシュ上に配置し、pH7.4またはpH8.4の等張リン酸緩衝液(IPB)中で懸濁し、37℃で撹拌した。受容体溶液のアリコートを既定の時点で、薬物がポリマーから枯渇するまで採取した。
Claims (19)
- 複数の1,2,3−トリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含み、生物活性剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬およびこれらの混合物から成る群から選択される、
ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。 - 式(I)の部分を含む、請求項1に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
Tは1,2,3−トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dは放出性生物活性剤である。)。 - 式(Ib)の部分を含む、請求項1または2に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
Tは出現する毎に、1,2,3−トリアゾール部分を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素およびヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Z1とZ2はそれぞれ開裂性連結基であり、これらは同じでも異なってもよく、
D1とD2はそれぞれ放出性生物活性剤であり、これらは同じでも異なってもよい。)。 - ポリマー骨格が、下記の式(II)、(III)および(IX)から成る群から選択される少なくとも1つのトリアゾール部分を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
- ポリマー骨格が、下記の式(IIa)、(IIb)、(IIIa)および(IIIb)から選択される少なくとも1つの部分を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
- コンジュゲートがプロスタグランジン類似体である生物活性剤を含み、プロスタグランジン類似体は位置1、9、11および15から選択される位置でポリマー骨格へコンジュゲートされ、
前記プロスタグランジン類似体がポリマー骨格へエステル連結基、無水物連結基またはカーボネート連結基を介してコンジュゲートされる、
請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。 - プロスタグランジン類似体が式(X)のものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
WとUは、WとUが一緒になってオキソ(=O)を形成する状態、WとUがそれぞれハロである状態、およびWがR15でUが水素である状態から成る群から選択され、
Ryはオキソとヒドロキシから成る群から選択される任意の置換基であり、
Yは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4〜C10ヒドロカルビルオキシであり、
R1、R9、R11およびR15のうち1つがポリマー骨格へ連結され、
R9、R11およびR15はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、R1はポリマー骨格へ連結される場合、エステル連結基または無水物連結基の酸残基を形成し、
R1は骨格へ連結されない場合、−OH、−O(C1〜6アルキル)および−NRaRbから成る群から選択され、RaとRbはそれぞれ独立に、HおよびC1〜6アルキルから成る群から選択され、
R9とR11はポリマー骨格へ連結されない場合はそれぞれヒドロキシであるか、もしくはR9とR11のうち片方が骨格へ連結される場合は他方がヒドロキシであり、
R15が骨格へ連結されない場合はWがヒドロキシでUが水素であるか、またはWとUがそれぞれフルオロであるか、またはWとUが一緒になってオキソを形成する。)。 - β遮断薬である生物活性剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
前記β遮断薬がベータアミノアルコール基を含み、前記ベータアミノアルコール基のアルコール部分と共に形成されたエステル連結基またはカーボネート連結基を介して、ポリマー骨格へコンジュゲートされる、
前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。 - 生物活性剤が式(XX)のβ遮断薬である、請求項8に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
Eは結合または−OCH2−(好ましくは−OCH2−)であり、
R2はポリマー骨格へ連結され、エステル連結基またはカーボネート連結基のアルコール残基であり、
R3とR4はそれぞれ独立に、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールから成る群から選択される1個または複数の置換基に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキルから成る群から選択され(好ましくはR3がHであり、R4がイソプロピルまたはtert−ブチルである)、
R5は置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分(多環式部分を含む)である。)。 - 複数のトリアゾール部分を含むポリマー骨格と、
ポリマー骨格に共有結合されポリマー骨格からペンダント状態にある複数の放出性生物活性剤と
を含む、ポリマー−生物活性剤コンジュゲートであって、
式(IV)
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは出現する毎に、独立に選択され、また存在していてもいなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、好ましくはRは1〜12個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)
の少なくとも1つのモノマーと、
式(V)
Aは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基はXの末端官能基に対して相補的であり、
Lは置換されていてもよいリンカー基であり、
nは1以上の整数である。)
の少なくとも1つのモノマーとのコポリマーである、前記ポリマー−生物活性剤コンジュゲート。 - 式(V)のモノマーにおいて、Lが、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素、置換されていてもよいカルボサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいポリマーセグメントから成る群から選択されるリンカー部分を含むリンカー基である、請求項10に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
- Lが生分解性ポリマーを含む連結部分を含み、好ましくは前記生分解性ポリマーが、エステル、アミド、ウレタン、尿素およびジスルフィド部分から成る群から選択される少なくとも1つの生分解性部分を含む、請求項10または11に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
- 式(V)のモノマーにおいて、Lがポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタンおよびこれらのコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
- 下記a)〜c)の1以上を満たす、請求項10〜13のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
a)式(V)のモノマーにおいて、Lがアミド、エーテル、エステル、ウレタン、尿素および炭酸エステルから成る群から選択される官能基を含む;
b)式(IV)のモノマーにおいて、Qが存在し、各Q−Xが独立に、下記の群から選択される
c)式(IV)のモノマーにおいて、各Q−Xが式(VII)の基である
Xはアルキンまたはアジドの官能性を含む末端官能基であり、
mは0〜10の範囲の整数である。)。 - 開裂性連結基Zが、−C(O)O−C1〜C18アルキレン−O−の部分を含む、請求項2〜14のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート。
- 基Rが、以下の式からなる群から選択される、請求項2〜15のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
- Dが、以下からなる群から選択される、請求項2〜16のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲート:
- 式(IV)のモノマー−生物活性剤コンジュゲート:
Xは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、アルキンおよびアジドから成る群から選択される末端官能基を表し、
Qは同じであるか、または出現する毎に異なってもよく、連結基を表し、
Rは置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であり、置換されていてもよい芳香族炭化水素またはヘテロ芳香族炭化水素を含んでいてもよく、
Zは開裂性連結基であり、
Dはプロスタグランジン類似体およびβ遮断薬から成る群から選択される生物活性剤である。)。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載のポリマー−生物活性剤コンジュゲートを含む、緑内障治療用眼内インプラント。
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