JP7204661B2 - 生分解性薬物-ポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Description
Xは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し、
Rは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Dは、放出可能な薬物であり、
Lは、リンカー基である]
および
少なくとも1つの式IIIのコモノマー
J-(Y-A)n III
[Jは、連結官能基を表し、
nは、2から8、好ましくは3から8であり、
Yは、式(ORa)mのポリエーテル(式中、Raが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、mが1から300(好ましくは2から300)である)を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のC1からC10アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの1つまたは複数から選択される1または複数種の基とつながっており、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式(I)の末端官能基Xと相補的であり、XとAの反応からトリアゾール部分が生じる]
のコポリマーである薬物-ポリマーコンジュゲートを提供する。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R1、R1’、R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子構成環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Tは、トリアゾール部分である]
[17]一実施形態では、R1、R1’、R2およびR2’の少なくとも1つが水素ではない。本発明者らは、例えば、30日間超または60日間超など、15日間を超える長期間の処置が望ましい場合、置換基の存在が生分解を緩和して、長期間にわたる放出制御を可能にすることを見いだした。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R1、R1’、R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Sは、0から10、好ましくは0から6である]
[20]Qのさらに具体的な例は、
[21]一態様において、薬物-ポリマーコンジュゲートは、式(I)の薬物-モノマーコンジュゲートのコポリマーであり、式(IV)のものである。
qは、0または1であり、
Xは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Rは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、プロスタグランジン、β遮断薬およびその混合物から選択される放出可能な薬物である]
[22]当業者ならば、アルキン基およびアジドの反応によってポリマー骨格中にトリアゾール結合が生じることを理解するであろう。
[24]式IIIのコモノマーが式IIIaを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
[式中、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式(I)のモノマー上に存在する末端官能基X中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Jは、結合、酸素または連結官能基を表し、
Raは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
mが1から300であり、
nが3から8であり、
Bが結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-、-、-MOC(O)OM’--MC(O)NHM’-の基、(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)から選択される式の基であり、
qは、0または1であり、
式(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)のモノマーにおいて、基R3、R3’、R4およびR4’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R3、R3’、R4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C1からC6アルキルによって置換されていてもよい]
[25]一実施形態における式IIIa中の官能基Bは、結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’ならびに(VIa)および(VIb)から選択される式の基からなる群から選択される。
[28]薬物-ポリマーは、ポリマー骨格中に様々な異なる基Rを含有していてもよく、これらは、薬物Dが連結基Lを介して繋ぎ止められる骨格中の基である。1セットの実施形態において、基Rは、1から12個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭化水素からなる群から選択することができる。
Xは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Rは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、プロスタグランジン、β遮断薬およびこれらの混合物から選択される放出可能な薬物である]
および式IIIaのコモノマー
J-((ORa)m-B-A)n IIIa
[式中、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式(II)のモノマー上に存在する末端官能基X中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Jは、連結官能基、好ましくは置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは2から4炭化水素ユニットのポリエーテルを表し、
Raは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
mは1から300であり、
nが3から8であり(好ましくは3または4)、
Bは、結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-の基または式(VIa)の基であり、
MおよびM’Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から独立に選択され、
qは、0または1であり、
式(IV)および(III)のモノマーにおいて、基R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4およびR4’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキルからなる群から独立に選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
R3、R3’およびR4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい]
のコポリマーである。
薬物-ポリマーコンジュゲートは、その中の酸残基がプロスタグランジンの1位酸であるエステルを介して骨格に連結したプロスタグランジンを含んでもよく、エステルのアルコール部分がリンカーによって提供される。プロスタグランジンの酸部分は、式Xbに示される。
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
[31]薬物(D)は、式(XV)のβ遮断薬とすることができる。
Eは、結合または-OCH2-(好ましくは-OCH2-)であり、
R12は、親化合物中では水素であり、β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式I中ではリンカーLであり、L中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基(-O-)であるか、またはLと共にカルボナート連結基を形成し、
R13およびR14は、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール(好ましくは、R13がHであり、R14がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)からなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC1-C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式(XV)中のR15が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分(多環式部分を含める)である]
[32]モノマー中に存在するR1、R1’、R2、R2’、R3、R3’およびR4’の少なくとも1つが水素ではない場合、および/または式(IIIa)のコモノマーが存在し、nが3から8(好ましくは3または4)である場合、インビボにおけるポリマーの生分解は、置換基の存在によって制御される。式(I)および(II)におけるポリマー骨格中に導入されたこの生分解化学は、医薬品の使用寿命が、ペンダントリンカー化学によって制御される処置期間より長くなることを確実にするのに用いることができる。逆に、骨格置換および結果としての生分解化学は、生分解の速度が、薬物放出の速度より速いことを確実にすることによってペンダントリンカー化学とは独立に処置期間を制御するのに用いることができる。そのような系は、医薬品の使用寿命の終了近くに効力が喪失しないことを確実にする。
[64]1,2,3-トリアゾール部分は、クリック反応条件下における、アルキンおよび/またはアジド官能性を含む適切な相補的な末端官能基を有するコモノマーの反応を介して生成することができる。用語「相補的な末端官能性」および「相補的な末端官能基」は、本発明の文脈で使用される場合、別の化学基と反応して、それらの間で分子間共有結合を形成することができる末端の化学基を意味する。
Xは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは、出現するごとに独立に選択され、存在しても、存在していなくてもよく、存在する場合は、連結基を表し。
Rは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Dは、放出可能な薬物であり、
Lは、リンカー基である]
および
少なくとも1つの式IIIのコモノマー
J-(Y-A)n III
[Jは、連結官能基を表し、
nは、2から8、好ましくは3から8であり、
Yは、式(ORa)mのポリエーテル(式中、Raが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、mが1から300(好ましくは2から300)である)を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のC1からC10アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの1つまたは複数から選択される1または複数種の基とつながっており、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式(I)の末端官能基Xと相補的であり、XとAの反応からトリアゾール部分が生じる]
のコポリマーである薬物-ポリマーコンジュゲートを提供する。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R1、R1’、R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
sは、0から10、好ましくは、0、1、2または3など、0から6である]
[69]Qのさらに具体的な例は、
[70]一態様において、本発明は、ポリマー骨格ならびにポリマー骨格に共有結合および懸垂した複数の薬物を含む薬物-ポリマーコンジュゲートであって、ポリマー骨格が、複数の式(II)の生分解性基を含む薬物-ポリマーコンジュゲートを提供する。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である);R1、R1’、’R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
qは、0または1であり、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
Tは、トリアゾール部分である]
[71]式(II)のユニットは、式(I)のモノマー、式IIIのコモノマーによって提供される。
[74]1セットの実施形態において、複数の式Vのポリマーセグメントを含む薬物-ポリマーコンジュゲート
R1、R1’ 、R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
ポリマー中に存在するR1、R1’、R2およびR2’の少なくとも1つが水素ではなく、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Rは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、放出可能な薬物であり、
Tは、トリアゾール部分である]
[75]式IIIのコモノマーの一部の実施形態では、基Bは、結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-の基または式(VIa)の基である。
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
Rwは、水素およびC1からC4アルキルから選択され、
qは、0または1であり、
基R3、R3’、R4およびR4’が、水素、C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシおよびC1からC6アルコキシ-(C1からC6アルキル)からなる群から選択され、R3、R3’およびR4、R4’の対の1つが、対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい]
[76]一部の実施形態では、基R3、R3’、R4およびR4’の少なくとも1つは、水素以外である。
[81]本発明のポリマー-薬物コンジュゲートの調製に有用な追加のコモノマーは、アルキンおよび/またはアジドを含む末端官能基を含む。当業者ならば、官能基を含有するアルキンおよびアジドは、適切な反応条件下で共有結合形成反応を行って、トリアゾール部分を形成することができることを理解するであろう。クリック反応条件は、例えば、Chem.Rev.2008、108、2952、Angew Chem Int Ed 2001、40、2004、Angew Chem Int Ed Engl.2002、Jul 15、41(14):2596~9、Aldrichimica Acta 2010、43(1)15およびAccounts of Chemical Research 44(9):666~676に記載されている。
アルキン:
[87]本明細書に記載のプロスタグランジンは、以下の通りC20プロスタン酸に従って番号をつけられているα鎖、ω鎖および5員環から構成される。
[89]本発明のポリマー-薬物コンジュゲートによって送達されるプロスタグランジンは、1位のカルボン酸基、9位のヒドロキシ基、11位のヒドロキシ基、および15位のヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも1つの官能基を含む。
[96]本明細書で使用される場合、用語「酸残基」は、薬物がポリマー骨格に結合した後の、薬物のカルボン酸官能基に由来するエステルまたは無水物連結基の部分を指す。酸残基は、一般に、-C(O)-という構造を有するであろう。プロスタグランジンの場合、カルボン酸基が、1位に位置する。
WおよびUは、WおよびUが一緒になってオキソ(=O)を形成する場合、WおよびUがそれぞれハロである場合、およびWがR15であり、Uが水素である場合からなる群から選択され、
Ryは、オキソおよびヒドロキシからなる群から選択される任意選択の置換基であり、
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
R1、R9、R11およびR15の1つがポリマー骨格とつながっており、
R9、R11およびR15は、ポリマー骨格に連結している場合、エステルまたはカルボナート連結基のアルコール残基であり、R1は、ポリマー骨格に連結している場合、エステルまたは無水物連結基の酸残基を形成し、
R1は、骨格に連結していない場合、-OH、-O(C1-6アルキル)、およびRaおよびRbがHおよびC1-6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるNRaRbからなる群から選択され、
R9およびR11は、ポリマー骨格に連結していない場合、両方ともヒドロキシであり、R9およびR11の1つが骨格に連結している場合、他方はヒドロキシであり、
R15が骨格に連結していない場合、Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、またはWおよびUがそれぞれフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成している。]
[99]一部の実施形態では、式(X)のプロスタグランジンは、以下からなる群から選択される。
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
式(Xa)、(Xc)および(Xd)において、R1は、ヒドロキシ、C1からC6アルコキシまたはC1からC6アルキルアミノ(好ましくは、イソプロポキシまたはエチルアミノ)であり、
式(Xa)および(Xb)において、R9およびR11は、ヒドロキシであり、
式(Xc)において、R11は、ヒドロキシであり、Xは、Oまたはヒドロキシであり、
式(Xd)において、R9は、ヒドロキシであり、
式(Xb)および(Xd)において、Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する。]
[100]一般に、薬物がプロスタグランジンである場合、プロスタグランジンが、[アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステルを含めた、エステルを介して骨格に連結しており、プロスタグランジンの1位がエステルの酸残基を形成し、リンカーL上のアルコール残基を介して骨格に連結していることが好ましい。
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
[102]プロスタグランジンは、キラル中心を含有し、式X(e)のプロスタグランジンであることが好ましいことが理解されよう。
基R1、R1’、R2およびR2’は、水素、C1からC6アルキル、C1からC6アルコキシ、C1からC6アルコキシ-(C1からC6アルキル)からなる群から独立に選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
R1、R1’、R2およびR2’の少なくとも1つは、好ましくは、水素以外であり、
sは0から6(好ましくは0から2)であり、
R5は、水素およびC1からC6アルキル、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルからなる群から選択され、
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
[105]薬物-ポリマーコンジュゲートの特定の例には、式Vのコンジュゲートが含まれる。
[106]特定の薬物-モノマーが式(II)のものである。
[107]
[109]好ましい実施形態では、リンカーLは、以下からなる群から選択される式のものである。
(R)-OC(O)-Ar-O-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-O-(D);
(R)-C(O)O-C1~12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)O-C1~12アルキレン-O-(D)
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-O-(D)
[110]より好ましい実施形態では、Lが、以下から選択される。
[111]特に好ましい一実施形態では、Lが(R)-O-(D)であり、Rが以下からなる群から選択される。
Eは、結合または-OCH2-(好ましくは-OCH2-)であり、
R12は、親化合物中では水素であり、β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式I中ではリンカーLであり、L中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基(-O-)であるか、またはLと共にカルボナート連結基を形成し、
R13およびR14は、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール(好ましくは、R13がHであり、R14がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)からなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC1-C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式(XV)中のR15が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分(多環式部分を含める)である]
[118]一実施形態では、基R15は、式(XVa):
R12は、リンカーLを介してポリマー骨格とつながっており、リンカーlと形成されるエステルまたはカルボナートのアルコール残基であり、
Eは、結合または-OCH2-であり、
Gは、少なくとも2つのGが炭素であることを条件に、出現するごとに、炭素(C)、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)からなる群から独立に選択され、
R13およびR14は、H、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC1-C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され(好ましくは、R13がHであり、R14がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)、
Rcは、出現するごとに、任意選択の置換基であるか、または2つのRcが一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール環を形成でき、
nは、0または1である]
[119]式(XV)の1セットの実施形態において、R15は、4-モルフォリン-4-イル-1,2,5-チアジアゾール-3-イル、[2-(シクロプロピルメトキシ)エチル]-フェニル、3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン、4-フェニル-アセトアミド、1-ナフチル(napthyl)、および4-(2-メトキシエチル)フェニルからなる群から選択されるものでもよい。
R13およびR14は、H、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC1-C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される(好ましくは、R13がHであり、R14がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)]
[121]一部の実施形態では、β遮断薬が式(XVd)のものである。
R13およびR14は、H、およびヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC1-C4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される(好ましくは、R13がHであり、R14がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)]
[122]本明細書に記載の式の放出可能なβ遮断薬の一部の具体例は、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール(metripranolol)、およびチモロール、好ましくはチモロールである。これらのβ遮断薬は、表2に示されている。β遮断薬は、薬物のβアミノアルコール基のアルコール部分を介してポリマー-薬物コンジュゲートのポリマー骨格に結合している。
[137]他の実施形態では、Lによって表される切断可能な連結基が、スペーサー部分および切断可能な共有結合を含む。スペーサー部分は、ポリマー骨格に結合しているが、切断可能な共有結合は、薬物にスペーサー部分を結合させる。本発明のポリマー-薬物コンジュゲートの一部の実施形態では、Lがトリアゾール部分を含まないことが条件である。それ故、本発明のポリマーコンジュゲートは、クリックケミストリー反応の生成物を介してポリマー骨格に結合した薬物を含まない。
(R)-O-(D);
(R)-OC(O)-Ar-O-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-O-(D);
(R)-C(O)O-C1~12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)O-C1~12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)-O-(D);
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)-O-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)-O(D);
(R)-C(O)O-C1~C12アルキレン-OC(O)-O(D);および
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-OC(O)-(D)
からなる群から選択される式のものである。
[154]さらなる実施形態では、Rは、炭素原子が1から10個の脂肪族であり、Lは、以下の式のものである。
[155]本発明のポリマー-薬物コンジュゲートの一部の実施形態では、式(XX)のβ遮断薬の場合など、薬物(D)がアルコールを含む場合、Lは、
(R)-C(O)(D);
(R)-OC(O)-(D);
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-C(O)-(D);
(R)-NHC(O)-C1~C12アルキレン-C(O)-(D);
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-OC(O)-(D);
(R)-NHC(O)-C1~C12アルキレン-OC(O)-(D);
(R)-OC(O)-Ar-C(O)-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-C(O)-(D);
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)-(D)
からなる群から選択される式のものでありうる。
[161]薬物-モノマーコンジュゲートとの反応用のコモノマーは、式IIIのものである。
[Jは、連結官能基を表し、
nは、2から8、好ましくは3から8であり、
Yは、式(ORa)mのポリエーテル(式中、Raが独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、mが1から300(好ましくは2から300)である)を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のC1からC10アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの1つまたは複数から選択される1または複数種の基とつながっており、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式(I)の末端官能基Xと相補的であり、XとAの反応からトリアゾール部分が生じる]
[162]式(III)のモノマーにおいて、Aは、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表す。部分「A」の末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性は、式(I)におけるXの末端官能基中に存在するアジドまたはアルキン官能性と相補的であり、それにより、クリック反応条件下におけるAおよびX中の官能基の反応の際、トリアゾール部分が形成される。
[170]置換されていてもよいヘテロシクリルであるリンカー部分は、3から12、3から8または5から6個の環員および1、2、3、4または5個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立に選択することができる。
[172]置換されていてもよいヘテロアリールであるリンカー部分は、3から12、3から8または5から6個の環員および1、2、3、4または5個以上のヘテロ原子を、環の部分として有しうる。ヘテロ原子は、O、NおよびSからなる群から独立に選択することができる。ヘテロアリールリンカー部分は、少なくとも1つの不飽和も有する。
[175]1形態において、ポリマーリンカー部分は、生分解性ポリマーを含んでもよい。一般に、生分解性ポリマーは、少なくとも1つの生分解性部分を含む。
[179]1セットの実施形態では、Jが、エチル-2,6-ビス(((3-アジドプロポキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノナート(ELDN3)、リジンのエチルエステルのジ(1-ペンチノール)ウレタンおよびリジンの1-ペンチノールエステルのジ(1-ペンチノール)ウレタンなどのリジンのエチルエステルを含めたリジンに由来するリンカー部分を含む。
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
[式中、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式(I)のモノマー上に存在する末端官能基X中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Jは、結合、酸素または連結官能基を表し、
Raは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
mが1から300であり、
nが3から8であり、
Bが結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-、-、-MOC(O)OM’--MC(O)NHM’-の基、(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)から選択される式の基であり、
qは、0または1であり、
式(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)のモノマーにおいて、基R3、R3’、R4およびR4’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R3,R3’、R4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C1からC6アルキルによって置換されていてもよい]
[182]1セットの実施形態において、式(III)のコモノマーは、式(IIIa)のものである。
[式中、
Jが、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは各エーテルユニット中に2から4炭化水素ユニットがあるポリエーテルから選択され、
Raは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
mは、1から100または1から50など、1から300であり、
nは、2から8(好ましくは3または4など、2から4)であり、
Bは、結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’の基-または式(IV)の基であり、
MおよびM’は、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から独立に選択され、
qは、0または1であり、
式(III)および(IIIa)のモノマーにおいて、基
R3、R3’、R4およびR4’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され,
R3、R3’、R4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい]
[183]式(III)のコモノマーの好ましい一実施形態では、整数nが、3から8など、少なくとも3であり、最も好ましくは3または4である。この実施形態では、その結果生じるコモノマーが、反応性末端基を有する3つ以上のアームを有し、その結果、ポリマー骨格のネットワークに共有結合したペンダント薬物部分を含むポリマーネットワークを形成する式IIの薬物-モノマーとの反応を起こす。
[185]一部の実施形態では、特に式(I)のモノマーにおけるnが3から8である場合、Qが存在し、各Q-Xは、以下の群から独立に選択される。
[186]上記の通り式(I)のモノマーおよび式のポリマーセグメントに含まれる好ましい基Qの具体例には、以下のものが含まれる。
(R)は、基Rに結合している基の末端を示し、反対の末端は、(X)に結合しており、
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R1、R1’、R2およびR2’は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
sは、0から10、好ましくは0から6である]
[187]このタイプのQの好ましい具体例には、以下のものが含まれる。
Mは、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Xは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Rは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、放出可能な薬物である]
および式(IIIa)のコモノマー
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
[式中、Jが、置換されていてもよい炭化水素もしくは炭化水素エーテルまたは2から4炭化水素ユニットのポリエーテルから選択され、
Raは、出現するごとに、エチレン、プロピレンまたはブチレンとすることができ、
mは1から300であり、
nが3から8(好ましくは3または4)であり、
Bが結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-の基または式(IVa)の基であり、
MおよびM’は、結合、置換されていてもよいC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(Rw)-(C1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(Rw)によって中断されるC1からC10直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、Rwが水素およびC1からC4アルキルから選択される)からなる群から独立に選択され、
qは、0または1であり、
式(I)および(IIIa)のモノマーにおいて、基
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4およびR4’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキルからなる群から独立に選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
R3、R3’およびR4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員lを含んでもよい]のコポリマーである薬物-ポリマーコンジュゲート。
[193]したがって、本発明は、式(XXX)のネットワークセグメントを含む超分岐ポリマーネットワークである薬物-ポリマーコンジュゲートをさらに提供する。
[194]式(IIIa)および(XXX)の1セットの実施形態において、整数nは、3から8であり、分岐リンカーJは、以下の式の炭化水素である。
[式中、zが1から8、好ましくは3から8であり、nが3から8、好ましくは3または4である]
[195]nが3から8であるリンカーJの具体例には、
[196]式IIIcにおいて、基(ORa)mは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドの1つまたは複数のポリマーである。
[199]式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IV)、(IVa)、(IVb)、および(XXX)において、置換基R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4およびR4’の一部または全てが存在する。
ここで、R3、R3’、R4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
[204]本発明の複数の実施形態で、式(IIIa)のモノマーおよび式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)のセグメントの少なくとも1つが存在する場合、置換基R3、R3’、R4、R4’は、水素であることができ、その場合、R1、R1’、R2およびR2’の少なくとも1つが水素以外であるか、またはR1、R1’、R2およびR2’が水素である場合、生分解のこの制御が有意に改善され、その場合、R3、R3’、R4およびR4’の少なくとも1つが水素以外である。1セットの実施形態において、R1、R1’、R2およびR2’の少なくとも1つは、水素以外であり、R3、R3’、R4、R4’の少なくとも1つは、水素以外である。
R3、R3’、R4、R4’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよい。
[212]超分岐ポリマーネットワークの例には、末端の十字が式(IIIa-2)のコモノマーによって提供される分岐部分を表す以下の式の化合物が含まれる。
[213]式(IIa)、(IIb)、(IIc)および(IId)のいくつかの実施形態において、sは0から6(好ましくは0から2)である。一部の例における数sは、0、1または2とすることができる。
[215]ポリマーコンジュゲートが対象への投与に「適している」とは、対象へのコンジュゲートの投与が、アレルゲン性応答および疾患状態を含めた許容できない毒性を引き起こさないことを意味する。用語「対象」は、動物またはヒト対象のいずれかを意味する。
[227]本発明の薬物-ポリマーコンジュゲートは、1つまたは複数の他のポリマー(例えば、生分解性ポリマー)とブレンドされていてもよい。
[230]一部の実施形態では、薬物-ポリマーコンジュゲートは、対象の眼内に置くための固形物(粒子、桿体、球体またはペレットなど)、半固体、変形可能な固体、ゲルまたは液体の形態のものでもよい。
[232]別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つの薬物-ポリマーコンジュゲートを含む、眼内炎または眼炎症性緑内障の処置または予防のための眼インプラントを提供する。
・型ダイを通した薬物-ポリマーコンジュゲートまたは薬物-ポリマーコンジュゲートを含有する材料の溶融押出し。
・適切なダイを通した薬物-ポリマーコンジュゲートおよび外層または内層を形成する他の物質の同時バイコンポーネント押出し。
・1つのポリマーと、後の別のポリマーとの逐次的オーバーコーティング押出し。例えば、PLGAのコアポリマー繊維を薬物-ポリマーコンジュゲートを含有するポリマーで溶融オーバーコーティングすることができる。
・適切な内側ポリマー担体材料(例えばPLGA)を薬物-ポリマーコンジュゲートを含有する溶液で溶液コーティングすることも可能である。
・薬物-ポリマーコンジュゲートまたは薬物-ポリマーコンジュゲートを含有する材料の射出成形。
・薬物-ポリマーコンジュゲートまたは薬物-ポリマーコンジュゲートを含有する材料の型への溶液キャスティング。
[244]本発明に必要な以下の化合物は、文献の方法に従って、または別段の記載が無い限り、当業者によく知られている技法を用いて調製された。
(Z)-イソプロピル7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R)-5-フェニル-3-((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イノイル)オキシ)ペンチル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート;(CAS1627102-11-7);2-((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-2-((Z)-7-イソプロポキシ-7-オキソヘプタ-2-エン-1-イル)シクロペンチル)-5-フェニルペンタン-3-イル)オキシ)カルボニル)-2-メチルプロパン-1,3-ジイルビス(ヘキサ-5-イノアート);(CAS1672102-14-0);(R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-2-((Z)-7-イソプロポキシ-7-オキソヘプタ-2-エン-1-イル)シクロペンチル)-5-フェニルペンタン-3-イル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)スクシナート;(CAS1627102-17-3);Z)-イソプロピル7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R)-5-フェニル-3-((((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ペンチル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート;(CAS 1627102-21-9);2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル4-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-2-((Z)-7-イソプロポキシ-7-オキソヘプタ-2-エン-1-イル)シクロペンチル)-5-フェニルペンタン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ベンゾアート;(CAS 1627102-25-3);(Z)-イソプロピル7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R,E)-3-((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イノイル)オキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート(CAS 1627102-33-3);(S)-1-(tert-ブチルアミノ)-3-((4-モルホリノ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル)オキシ)プロパン-2-イル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルボナート(CAS 1627102-47-9);(Z)-2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R,E)-3-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート(CAS 1627102-30-0);(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシ)-5フェニルペンチル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エン酸-2-プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン酸無水物(CAS1627102-35-5)は全て、2014年9月12日のWO2014134689A1に記載されている手順に従って調製された。
モノマー合成
[250]方法1A:カルボジイミド媒介のエステル形成
[251]カルボン酸基質(ヒドロキシル基に対して≧1.5モル当量)、アルコール誘導体(1.0当量)およびDMAP(カルボン酸基の0.1モル当量)の無水DCM溶液に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(カルボン酸基に対して1モル当量)が0℃で添加される。混合物を室温に暖め、16時間または反応が完了するまで撹拌する。反応沈殿物を濾過によって除去する。濾液を減圧下で濃縮および乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行う。
[271]カルボン酸基質(1.0当量)、アルコール誘導体(1.1当量)およびDMAP(0.1mol)の無水DCM溶液に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1.1当量)の無水DCM溶液が0℃で滴下される。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に暖め、3日間または反応が完了するまで撹拌する。混合物を、ほとんどの溶剤が除去されるまで減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcでスラリーにする。得られる白色沈殿をシリカのショートプラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥させ、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(10~100%EtOAc/ガソリン勾配溶出)によって精製して、生成物を得る。
[253]カルボン酸基質(1.0当量)の無水THFまたはDCM溶液が、窒素雰囲気下で、HBTU(約1.2当量)、アルコール誘導体(約1.6当量)およびトリエチルアミン(約4.3当量)の無水THFまたはDCM撹拌溶液に添加される。混合物を、光を排除して、室温で3日間または反応が完了するまで撹拌する。反応を、0.5Mまたは1Mクエン酸水溶液でクエンチし、DCMまたは酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を洗浄し(NaHCO3の飽和水溶液およびブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
[255]N2雰囲気下で撹拌されているカルボン酸基質(1.0当量)のCH3CN溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.3当量)、アルコール誘導体(約1.3当量)およびDMAP(0.1当量)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し。溶媒を減圧下で除去した。固体をEtOAcでスラリーにし、シリカのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で乾燥させ、粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ガソリン勾配溶出)によって精製して、生成物を得た。
[257]カルボン酸(1当量)および塩化チオニル(約2当量)の混合物を、撹拌しながら80℃で2時間加熱する。反応を室温に冷却し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去して、酸塩化物を得る。
[260]活性化ジアルキン(1.1当量)の無水DCM溶液を、窒素雰囲気下でボロン化ビマトプロスト(1.0当量)およびDMAP(3.0当量)の撹拌無水DCM溶液に緩徐に添加する。混合物を室温で21時間または反応が完了するまで撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOHに再溶解させる。次いで、混合物を室温で21時間または反応が完了するまで撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(70~100%EtOAc/ガソリン勾配溶出)によって精製して、生成物を得る。
[262]アルコール基質(1.0当量)、カルボン酸(1.0当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)の0℃無水DCM溶液に窒素雰囲気下でBOP-Cl(1.0当量)を添加した。混合物を室温に緩徐に暖め、45時間または反応が完了するまで撹拌する。混合物を洗浄し(NH4Clの飽和水溶液、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濾過および濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(10~100%EtOAc/ガソリン勾配溶出)によって精製して、表題化合物を得た。
[264]カルボン酸の0℃CH2Cl2溶液(1.0当量)にNEt3(1.3当量)、続いてクロロギ酸エチル(1.2当量)を添加した。その結果生じる混合物を0℃で50分間撹拌し、その後、アルコール1.1当量)のCH2Cl2溶液をカニューレを通して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、rtに暖め、さらに18時間撹拌した。反応をクエンチし(H2O)、抽出し(CH2Cl2)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。
[266]PMB保護の基質(1.0当量)のCH2Cl2溶液に、トリエチルシラン(Et3SiH)(1.1当量)を添加する。得られる溶液を環境温度で約10分間撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸(trifluroroacetic acid)(TFA)(≧5当量)を滴下する。反応混合物を室温で18時間または反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をDCM中に溶解させ、洗浄し(NaHCO3の飽和水溶液、水およびブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって行った。
例 1-クロロエチル(2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)カルボナート
[268]2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-オール(2.649g、21.7mmol)の無水ピリジン溶液(50mL)に、クロロギ酸1-クロロエチル(4.70mL、43.4mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、さらに2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮および乾燥させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-オール(2.0g、16.37mmol)およびDMAP(3.0g、24.55mmol)の氷冷無水ジクロロメタン溶液(60mL)に、クロロギ酸1-クロロエチル(3.4mL、31.4mmol)を添加した。反応混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチルでスラリーにし、シリカプラグ中を通した。表題化合物を、透明な琥珀色の液体として単離した(3.01g、収率80%)。
実施例65の1-((((2-(プロパ-2-イン-1-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)エチル(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル)シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアートについて例示する。
[273]カルボン酸またはアルコール(1当量)の0℃THF溶液にNaH(1.1当量)を添加し、反応物を10~30分間撹拌する。塩化アルキル(2当量)の溶液をカニューレを通して添加し、得られた溶液を室温に暖め、反応が完了するまで撹拌する。EtOAcおよびNH4Clの飽和水溶液を添加し、その後、生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(H2O次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濾過および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリン勾配溶出)により、[(アルコキシカルボニル)オキシ]アルキルエステルが得られた。
[275]アルコール(1当量)およびトリホスゲン(0.5当量)の-45℃DCM溶液にDMAP(1.3当量)を添加する。反応を-45℃で1時間撹拌し、その後、室温に暖め、40時間撹拌する。混合物をシリカのプラグを通して濾過し、その後、減圧下で濃縮する。
[277]アルコール(1当量)およびDMAP(3当量)の0℃DCM溶液に、クロロホルマート(アルコール基に対して3当量)のDCM溶液を添加する。反応を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に暖め、4日間または反応が完了するまで撹拌する。シリカを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー(ドライローディング、EtOAc/ガソリン勾配溶出)によって精製して、カルボナートを得る。
[279]アルコール(1当量)の0℃THF溶液にCDI(アルコール基を基準にして1.1当量)を添加する。反応を室温に暖め、18時間撹拌し、その後、0℃に再冷却する。アミン(2.5当量)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温(rt)に暖め、3日間または反応が完了するまで撹拌する。EtOAcおよびH2Oを添加し、生成物を抽出し(EtOAc)、洗浄し(H2O、次いでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濾過および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ガソリン勾配溶出)によってカルバマートを得る。
別段の記述が無い限り、α置換カルボン酸は、Org.Lett.、2010、12(24)、5644に記載されているのと同様に調製した。5,5-ジメチル-2-(プロパ-2-イニル)-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸は、Tetrahedron:asymmetry 2008、19(24)、2816に記載されているのと同様に、メチル2,2-ジメトキシペンタ-4-イノアートから調製した。エチル2-(プロパ-2-イニルオキシ)プロパノアートは、2007年3月08日のWO/2007/026104A1に記載されているのと同様にし、続いて塩基性加水分解(KOH/EtOH、16時間、室温)を行って調製した。
3-イソプロピルペンタ-4-イン酸は、Tetrahedron Letters 42(2001)5203~5205、Organic letters 2004、6(13)2281~3およびJ.Am.Chem.Soc.、2003、125、6054~6055に記載されている手順に従って、メルドラム酸およびイソブチルアルデヒド(isobutyraldehdye)から始めて調製した。3-メチルペンタ-4-イン酸および3,3-ジメチルペンタ-4-イン酸は、1983年12月27日の米国特許第4,423,064号に記載されている方法に従い、続いて塩基性加水分解(KOH/EtOH、3日、室温)を行ってtert-ブチル((1-エトキシビニル)オキシ)ジメチルシラン(Sigm AldrichまたはJ.Am.Chem.Soc 2002、124(44)、12964~65)から調製した。
[283]実施例10の調製
薬物-モノマーの前駆体の調製
[286]上記の方法および当業者に知られている方法を用いて、薬物-モノマーの以下のビルディングブロック前駆体(presursor)を調製した。
上記の方法および表4に調製されたビルディングブロックを用いて、以下の薬物-モノマーを調製した。
[289]方法17:エステルであるPEGアジドコモノマーを調製するための一般方法A
実施例132を用いて例示する。
[292]方法18:エステルであるPEGアジドコモノマーを調製するための一般方法B
実施例128を用いて例示する。
実施例137を用いて例示する。
4アームPEG2000-カルバマートテトラアジドコモノマー
アミドである実施例135を用いて例示する。
方法21:銅(II)
[301]ジアルキン-薬物-モノマー(1.0当量)、ジアジドコモノマー(1.0当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.45当量)を、撹拌子を装着したバイアルに入れ、次いでSuba-seal(登録商標)で封じた。予めN2またはアルゴンパージされた無水DMFをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、不活性雰囲気の定常流下に透明な溶液を形成させた。ある量の触媒ストック溶液(2mLのDMF中のCuBr2(14.2mg)およびPMDETA(11.0mg))を混合物に添加して、最終反応混合物中に0.15当量のCuBr2および0.15当量のPMDETAを得た。溶液をN2の定常流下で室温で24時間撹拌した。反応の終了時に、溶液をTHFで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。カラムをTHF、続いてDCMでさらに洗浄して、残りのポリマーを収集した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いでジエチルエーテル中に沈殿させて、減圧下での乾燥により所望のポリマーを得た。
方法22:銅(I)
[302]ジアルキン-薬物-モノマー(1当量)およびジアジドコモノマー(1当量)を、撹拌子を装着した4mLバイアルに入れ、次いでSuba-seal(登録商標)で封じた。予めN2パージされた0.5mLのトルエンをバイアルに導入し、混合物を撹拌して、N2の定常流下に透明な溶液を形成させた。0.2mLのCuBr(0.15当量)およびPMDETA(0.15当量)ストック溶液(20mg/mLトルエン溶液、使用前にN2下で30分間撹拌する)を、その後、反応混合物に添加し、溶液をN2の定常流下で室温で24時間撹拌した。反応の終了時に、溶液を3mLのTHFで希釈し、中性アルミナのカラム中を通した。全てのポリマーが収集されることを確実にするために、カラムを20mLのTHFでさらに洗浄した。次いで、溶液を約1mLに濃縮し、次いで40mLのジエチルエーテル中に沈殿させ、減圧下で乾燥させた。
方法23:ルテニウム触媒のクリック反応
[303]ジアルキン-薬物-モノマー(1当量)、ジアジドコモノマー(1当量)、およびDMFを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでSuba-seal(登録商標)で封じた。溶液を10分間アルゴンパージし、その後14.7mgのCp*RuCl(PPh3)2を添加し、反応をアルゴン下で35℃で24時間加熱した。反応混合物をエチルエーテルに滴下して、生成物を沈殿させ、その後、減圧下で終夜乾燥させた。
架橋ポリトリアゾール合成
方法24:架橋または超分岐ハイドロゲル
[304]ジアルキン-薬物-モノマー(1当量)、テトラアジドコモノマー(0.5当量)またはトリアジドコモノマー(0.66当量)、アスコルビン酸Na(0.45当量)およびDMFを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液(2mLのDMF中のCuBr2(14.2mg)およびPMDETA(11.0mg))を混合物に添加して、(最終反応混合物中に0.15当量のCuBr2および0.15当量のPMDETAを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で24時間撹拌した。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し(3×1L)、高真空下で乾燥した。
方法25:杆体およびバルク架橋ゲル合成
[305]ジアルキン-薬物-モノマー(1当量)、テトラアジドコモノマー(0.5当量)またはトリアジドコモノマー(0.66当量)、アスコルビン酸N(0.45当量)およびDMFを、磁気撹拌子およびPTFE管(φ=0.35mm、l=10mm、100管)を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液(2mLのDMF中のCuBr2(14.2mg)およびPMDETA(11.0mg))を混合物に添加して、最終反応混合物中に0.15当量のCuBr2および0.15当量のPMDETAを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル(5回の窒素/真空サイクル)を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で24時間撹拌し、この時間中にゲルが形成された。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも16時間浸漬し、杆体を0.305mmのスタイレット/ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し(3×250mL)、バルクゲルを3×1Lのアセトニトリルで24時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法26:ルテニウム触媒された架橋または超分岐ハイドロゲル
[306]ジアルキン-薬物-モノマー((1当量)、テトラアジドコモノマー(0.5当量)、およびDMFを、撹拌子を有するバイアルに導入し、次いでSuba-seal(登録商標)で封じた。混合物を、次いで、5分間アルゴンパージし、その後Cp*RuCl(PPh3)2触媒を添加した。混合物をアルゴン下で35℃で24時間加熱し、その後、第2の24時間のために温度を50℃に上げた。その結果生じるゲルをアセトニトリル中で透析し(3×1L)、減圧下で終夜乾燥させた。
方法27:2つの異なるクロスリンカーを含有する杆体およびバルク架橋ゲルの合成
[307]ジアルキン-薬物-モノマー(1当量)、テトラアジドコモノマー1(0.25当量)および別のテトラアジドコモノマー2(0.25当量)、アスコルビン酸Na(0.45当量)およびDMFを、磁気撹拌子およびPTFE管(φ=0.35mm、l=10mm、100管)を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液(2mLのDMF中のCuBr2(14.2mg)およびPMDETA(11.0mg))を混合物に添加して、最終反応混合物中に0.15当量のCuBr2および0.15当量のPMDETAを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、管内に捕捉された気泡を除去するために、脱ガスサイクル(5回の窒素/真空サイクル)を行った。溶液を、その後、窒素下で室温で24時間撹拌して、ゲルを形成させた。管をバルクゲルから分離し、イソプロパノールに最短でも16時間浸漬し、杆体を0.305mmのスタイレット/ワイヤーを用いて管から押し出した。その結果生じる杆体をアセトニトリル中で洗浄し(3×250mL)、バルクゲルを3×1Lのアセトニトリルで24時間洗浄し、高真空下で乾燥した。
方法28:2種の異なる薬物-モノマーを含有する架橋または超分岐ハイドロゲル
[308]ジアルキン-薬物-モノマー(1)(0.5当量)、およびジアルキン-薬物-モノマー(2)(0.5当量)、テトラアジドコモノマー(0.5当量)またはトリアジドコモノマー(0.66当量)、アスコルビン酸Na(0.45当量)およびDMFを、磁気撹拌子を備えたバイアルに導入した。触媒ストック溶液(2mLのDMF中のCuBr2(14.2mg)およびPMDETA(11.0mg))を混合物に添加して、最終反応混合物中に0.15当量のCuBr2および0.15当量のPMDETAを得た。バイアルをゴムのセプタムで封じ、窒素下で室温で24時間撹拌した。ゲルをアセトニトリル中で透析し(3×1L)、高真空下で乾燥した。
方法29:ジアジド-薬物-モノマーで調製されたポリマーコンジュゲート。
方法30:添加剤を含むジアルキン-薬物-モノマーで調製された線形クリックポリマーコンジュゲート
[310]ジアルキン-薬物-モノマーおよびジアジドコモノマー1およびコモノマー2を、アルキンユニットの数と、アジドユニットの数との間の等モル比を保ちながら任意の溶媒に溶解させる。溶液を30分間アルゴンパージし、その後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液中に添加する。不均一な混合物をアルゴン雰囲気下で終夜、そして室温で24時間撹拌する。反応混合物を、次いで、塩基性アルミナのカラム中を通して、CuBr2触媒を除去し、次いで減圧下で濃縮し、その後、所望のポリマーを固体にするために過剰のジエチルエーテル中で何回か沈殿させる。この薬物-ポリマーコンジュゲートを1HNMRおよびGPCによって解析する。
方法31:アルキン-アジド-薬物-作用物質コンジュゲートモノマー(薬物モノマーのみ)で調製されたポリマーコンジュゲート
[311]アルキン-アジド薬物-モノマー(1当量)を任意の溶媒に溶解させる。溶液を30分間アルゴンパージし、その後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液中に添加する。不均一な混合物を、TLCによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるDMFからの生成物の精製およびSephadex LH-20でのさらなる精製により、表題の薬物-ポリマーコンジュゲートを得る。薬物-ポリマーコンジュゲートをIR、1HNMRおよび13CNMRおよびGPCによって解析する。
方法32:アルキン-アジド-薬物-モノマー(およびコモノマー)で調製されたポリマーコンジュゲート
[312]アルキン-アジド-薬物-モノマー(1当量)およびアルキン-アジドコモノマー(1当量)を、任意の溶媒に溶解させる。溶液を30分間アルゴンパージし、その後、臭化銅(II)(CuBr2)(0.05モル当量)、PMDETA(0.05モル当量)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.15モル当量)を溶液中に添加する。不均一な混合物を、TLCによって示される出発物質の完全な消費まで、終夜勢いよく撹拌する。混合物を水で希釈し、形成するいかなる沈殿も収集する。沈殿によるDMFからの生成物の精製およびSephadex LH-20でのさらなる精製により、表題の薬物-ポリマーコンジュゲートを得る。薬物-ポリマーコンジュゲートをIR、1HNMRおよび13CNMRおよびGPCによって解析する。
[314]
[316]ポリマー試料をインビトロ薬物放出について、国際標準化機構によって推奨される指針に従って試験した。試料をM字型に折り畳まれたワイヤーメッシュ上に置き、pH7.4またはpH8.4(表1)の等張のリン酸バッファー(IPB)中に懸濁させ、37℃または55℃で撹拌した。薬物がポリマーから枯渇するまで、受容体溶液のアリコートを所定の時点に収集した。
インビトロ放出試料調製
[317]15mLの等張のリン酸バッファー(pH7.4)を、約10mgのバルクポリマー材料に添加し、光の非存在下、37℃の水浴中で撹拌した。各試料の100μLアリコートを規定の時点に取り分けた。各アリコートを取り分けた後に、100μLの等張のリン酸バッファーを各試料に代わりに戻した。アリコート中の薬物の量をUV検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量化した。各薬物クラスについて下記表9に概要が示されているように、分析物を溶媒混合物を用いてC18カラムで分離した。
[318]架橋ポリマーのインビトロ分解
[319]分解試料は、15mLの等張のリン酸バッファー(pH7.4)で満たされ、撹拌子およびPTFE/シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた琥珀色のガラスバイアルに入れられたステンレス鋼メッシュに包まれた架橋ポリマーの3から4本の杆体(総ポリマー質量=0.5から1.1mg)からなる。メッシュおよび杆体両方の初期質量を記録する。
[323]分解試料は、5mLの等張のリン酸バッファー(pH7.4)で満たされ、撹拌子およびPTFE/シリコーンセプタムスクリューキャップを備えた8mLバイアルに入れられた注意深く秤量されたポリマー(約10mg)からなる。各ポリマーの4から5個の試料を、マルチ撹拌プレートを備えた37℃または55℃のいずれかのサーモスタット付きの水浴に入れた。試料を300rpm、必要とする温度で撹拌し、試料を所定の時点に取り出す。100μLアリコートを各試料から取り分け、アリコート中の薬物の量を、下に概要が示されているように、UV検出と結合した逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量化した。残りの溶液を凍結乾燥器内で72時間乾燥させた。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)解析を各試料について行って、ポリマーの分子量を解析した。
[325]ポリマー試料のゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)解析を、連続した3本のShodex KF-805Lカラム(300×8mm、ビーズサイズ:10μm、孔径最大値:5000Å)が後に続く、5.0μmビーズサイズガードカラム(50×7.8mm)に接続された、Shimadzu RID-10A示差屈折計(λ=633nm)およびShimadzu SPD-20A紫外検出器を備えた、40℃で作動するShimadzu液体クロマトグラフィーシステムで行った。溶離液は、N,N-ジメチルアセトアミド(HPLC等級、0.03%w/vのLiBrを含む)であり、1mL/分で流された。分子量較正曲線を、500から2×106Daの範囲の狭い分子量分布を有するポリスチレンスタンダードを用いて作成した。
イヌIOPおよび瞳孔径調査方法
[329]ADAMTS10におけるG661Rミスセンス変異についてホモ接合型であり、したがって原発角緑内障(primary angle glaucoma)を罹患しているパーポスブレッドドッグ(Canis lupus familiaris)における、選択された薬物ポリマーコンジュゲートのインビボ性能を調査した。
ウサギ生分解調査
[333]ニュージーランドホワイト白色種ウサギまたはダッチベルテッド有色ウサギにおける、選択された薬物ポリマーコンジュゲートのインビボインプラント生分解を調査した。
図面の考察
[336]図面を参照すると、これらの図は、薬物ポリマーコンジュゲートの具体例を示し、モノマーコンポーネントおよび式IIなどの生分解性基の存在の変動の影響を示す。
[342]全ての場合において、薬物放出の速度は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するのにゼロ次であることが示されている(図2)。1日あたりの実際の用量は、投与される生成物の重さを制御することによって選択することができる。実施例150および実施例210は、同じPEG含有率を用いるが、薬物モノマー中のQ-Xコンポーネントが、それぞれエステルおよびカルバマートであり、異なる。これは、アシルオキシアルキルアシルの場合、Q-Xの化学の変更ではなく、リンカー(L)が薬物放出の速度の優勢な決定因子であることを示す。実施例150および実施例210は、薬物-モノマーを基準にしたPEG含有率が、比例して、実施例211および実施例212より大きい。これは、PEG含有量が、異なるポリマー化学を有する場合でも、薬物放出の速度を変えるのに使用できることを示す。実施例211および実施例212は、同じ化学組成を有するが、実施例212の架橋密度の方が高い。これは、架橋密度は、薬物放出の速度に対して有意な効果が無いことを示す。
実施例38
[358]実施例215の場合、PEG1000ジアジドが、線形ポリマーを生成するためのコモノマーとして使用される。実施例170および実施例214の場合、それぞれ、4アームPEG500アジドまたは8アームPEG1250アジドが、架橋されたアーキテクチャを有するポリマーを生成するためのコモノマーとして使用される。コモノマーによって、生分解化学は導入されない。したがって、同じgem-ジメチルエステルQ-X部分が、3つのコンストラクト全てに共通の生分解化学を提供する。実施例170および実施例214が不溶性ポリマーとなるという事実が、それらの架橋されたアーキテクチャを確認する。実施例215は、水および極性有機溶媒に自由に溶けることができるポリマーである。
[362]実施例197の場合、4アームPEG200アジドコモノマーが、ポリマーを生成するために使用される。実施例170および実施例191の両方には、4アームPEG500アジドが、ポリマーを生成するために使用される。実施例170の場合、化学量論量のコモノマーが使用され、一方、実施例191では過剰のコモノマーを用いた。そのような組み合わせは、実施例191が、実施例170と比較して過剰なPEG含有量を有し、今度は実施例170が、実施例197と比較して、より多大なPEG含有量を有することを確実にするであろう。そのような結果は、実施例191で見られる、実施例170と比較して急速な質量損失(短い生分解期間)および実施例170の、実施例197と比較して急速な質量損失によって確認される。
[368]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例221
[373]実施例193、実施例199、実施例200および実施例201の4例の組成は、実施例65:
[374]以下は、各コンストラクトで使用されるコモノマーの構造である。
実施例193
[376]全ての場合において、薬物放出の速度(図12)は、全処置期間にわたって定常的な日用量を送達する生成物を提供するゼロ次であること、および放出速度は、ポリマーの化学の変更により、異なるコモノマーの使用から有意に変わらないことが示されている。さらに、質量損失は、哺乳類の眼における予測された完全な質量損失までの期間が、20週間から45週間の間の好ましい期間である好ましい非線形プロファイルである。そのようなプロファイルは、20週間から45週間の間の好ましい有効な処置期間を提供するための生成物が生成されることを可能にする。
本発明の態様には以下も含まれる。
態様1
少なくとも1つの式(I)のモノマー:
Xは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは、出現するごとに独立に選択され、存在しても存在していなくてもよく、存在する場合は連結基を表し、
Rは、直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Dは、プロスタグランジン、β遮断薬およびその混合物から選択される放出可能な薬物であり、
Lは、リンカー基である]
および
少なくとも1つの式IIIのコモノマー:
J-(Y-A) n III
[式中、Jは、連結官能基を表し、
nは、2から8、好ましくは3から8であり、
Yは、式(OR a ) m のポリエーテル(式中、R a が独立にエチレン、プロピレンおよびブチレンであり、mが1から300(好ましくは2から300)である)を含み、ポリエーテルが、好ましくは、置換されていてもよい直鎖または分岐のC 1 からC 10 アルキレン、アミノ、エーテル、エステル、アミド、カルボナートおよびカルバマートの1つまたは複数から選択される1または複数種の基とつながっており、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、前記末端官能基が式(I)の末端官能基Xと相補的であり、XとAの反応からトリアゾール部分が生じる]
のコポリマーである薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様2
ポリマー骨格が複数の式(II)の生分解性基を含む、態様1に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり他方が0である)、
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(R w )-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(R w )によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、R w が水素およびC 1 からC 4 アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Tは、トリアゾール部分である]
態様3
式(II)がポリマー骨格中で、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)またはこれらのうちの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される形態にある、態様2に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様4
式(I)で基Qが存在せず、式(III)のモノマーが生分解性基を含む、態様1から3のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様5
Qが、
(R)は、基Rに結合している基の末端を示し、反対の末端が(X)に結合しており、
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり他方が0である)、
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(R w )-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(R w )によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、R w が水素およびC 1 からC 4 アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
sは、0から10、好ましくは0から6である]
からなる群から選択される、態様1から3のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様6
Qが、
態様7
式Iのモノマーが式(IV)のものである、態様1から3のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
Xは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Rは、置換されていてもよい直鎖または分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、プロスタグランジンおよびβ遮断薬から選択される放出可能な薬物であり、
R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C 1 からC 6 アルキルによって置換されていてもよく、
qは、0または1である]
態様8
式IIIのコモノマーが式IIIaを有する、態様1から5のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
J-((OR a ) m -B-A) n (IIIa)
[式中、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式(I)のモノマー上に存在する末端官能基X中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Jは、結合、酸素または連結官能基を表し、
R a は、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
mが1から300であり、
nが3から8であり、
Bが結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-、-、-MOC(O)OM’--MC(O)NHM’-の基、(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)から選択される式の基であり、
qは、0または1であり、
式(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)のモノマーにおいて、基R 3 、R 3’ 、R 4 およびR 4’ は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R 3 、R 3’ 、R 4 、R 4’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C 1 からC 6 アルキルによって置換されていてもよい]
態様9
コモノマー中で、Bが、結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’の基および(VIa)および(VIb)から選択される式の基からなる群から選択される、態様8に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
式(XXX)のネットワークセグメントを含むポリマーネットワークである、態様1から3のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様11
Jが以下の式の炭化水素である、態様8から10のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
C z H 2z+2-n
[式中、zが1から8であり、nが3から8である]
態様12
nが3から8であり、Jが、
および
からなる群から選択される、態様1から11のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様13
(OR a ) m が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(ブチレンオキシド)、ならびにポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)およびポリ(ブチレンオキシド)の1つまたは複数のブロックコポリマー、ならびにポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)およびポリ(ブチレンオキシド)の2つ以上のブロックコポリマーから選択され、(OR a ) m が、200から10,000の範囲にある分子量を有する、態様1から12のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様14
(OR a ) m がポリエチレンオキシドである、態様1から13のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様15
式IIIが式(IIIa-1)または(IIIa-2)のものである、態様1から14のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
および
態様16
R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ 、R 3 、R 3’ 、R 4 およびR 4’ が、水素、C 1 からC 4 アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、C 1 からC 4 アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシ;およびC 1 からC 4 アルコキシ置換C 1 からC 4 アルキルからなる群から選択される、態様2から13のいずれかに記載の薬物-ポリマー薬物コンジュゲート。
態様17
R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ 、R 3 、R 3’ 、R 4 およびR 4’ のうちの存在する少なくとも1つが水素ではない、態様2から16のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様18
式(I)のモノマーが式(IVa)を有する、態様1から17のいずれかに記載の薬物-ポリマー薬物コンジュゲート。
R、R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ 、L、Dおよびqは、ここの上に定義されている通りであり、sは0から6である]
態様19
nが2であり、
骨格が複数の式(II)の生分解性基を含む、態様1に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
R 1 、R 1 ’、R 2 およびR 2 ’の少なくとも1つが水素ではなく、
Mは、結合、置換されていてもよいC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(R w )-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(R w )によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、R w が水素およびC 1 からC 4 アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Tは、トリアゾール部分である]
態様20
Rが、1から12個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖炭化水素、
態様21
Lが、
(R)-O-(D);
(R)-OC(O)-Ar-O-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-O-(D);
(R)-C(O)O-C 1 ~ 12 アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)O-C 1~12 アルキレン-O-(D)
(R)-OC(O)-C 1 ~C 12 アルキレン-O-(D)
(R)-OC(O)-(D);
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)-(D);
(R)-C(O)O-C 1 ~C 12 アルキレン-OC(O)-(D);および
(R)-OC(O)-C 1 ~C 12 アルキレン-OC(O)-(D)
[式中、
(R)は、ポリマー骨格中でR基に結合した連結基の末端を示し、(D)は、プロスタグランジンまたはβ遮断薬から選択される薬物に結合した連結基の末端を示す]
からなる群から選択される式のものである、態様1から20のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
態様22
薬物Dが式Xbのプロスタグランジンアナログである、態様1から21のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
Yは、置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
態様23
薬物が、
態様24
薬物が、式
態様25
式Iのモノマーが式(IVb)のものである、態様1から24のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ の少なくとも1つは、水素以外であり、
sは0から6であり(好ましくは0から2)、
qは、0または1であり、
Yは、置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
態様26
リンカー基Lが、
から選択される式のものである、態様1から25のいずれかに記載の薬物-ポリマー薬物コンジュゲート。
態様27
式(I)のモノマーが式(IVc)のものである、態様1から26のいずれかに記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
薬物Dが、β-アミノアルコールを含むβ遮断薬であり、該β遮断薬がβ-アミノアルコール基のアルコール部分を介してポリマー骨格に結合している、態様1から16のいずれかに記載の薬物ポリマーコンジュゲート。
態様29
薬物(D)が式(XV)のβ遮断薬を含む、態様1から28のいずれかに記載の薬物ポリマーコンジュゲート。
Eは、結合または-OCH 2 -(好ましくは-OCH 2 -)であり、
R 12 は、親化合物中では水素であり、該β遮断薬がポリマー骨格とつながっている場合、式I中ではリンカーLであり、L中に存在する酸残基と形成されるエステルのアルコール残基(-O-)であるか、Lと共にカルボナート連結基を形成し、
R 13 およびR 14 は、H、ならびにヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリール(好ましくは、R 13 がHであり、R 14 がイソプロピルもしくはtert-ブチルである)からなる群から選択される1または複数個の置換基によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐のC 1 -C 4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
式(XV)中のR 15 が、置換されていてもよいシクロアルキルまたはアリール部分(多環式部分を含める)である]
Claims (15)
- 少なくとも1つの式(I)のモノマー:
Xは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジドを含む末端官能基を表し、
Qは、出現するごとに独立に選択され、存在しても存在していなくてもよく、
Rは、置換されていてもよい直鎖の炭化水素、置換されていてもよい分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Dは、式(Xa)または式(Xb)のプロスタグランジンアナログから選択される放出可能な薬物であり、
R 1 は、ヒドロキシ、C 1 からC 6 アルコキシまたはC 1 からC 6 アルキルアミノであり、
R 9 およびR 11 は、ヒドロキシであり、
Yは、置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
Lは、リンカー基であり、
薬物Dが、薬物DとリンカーLとの間に形成される、エステル、無水物、またはカルボナート連結基によってポリマー骨格に結合している];
および
少なくとも1つの式(IIIa)のコモノマー:
J-((OR a ) m -B-A) n (IIIa)
[式中、
Aは、出現するごとに同一または異なっていてもよく、アルキンまたはアジド官能性を含む末端官能基を含む基を表し、末端官能基中のアルキンまたはアジド官能性は、式(I)のモノマー上に存在する末端官能基X中のアルキンまたはアジド官能性と相補的であり、
Jは、結合、酸素または連結官能基を表し、
R a は、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびその混合物から選択され、
mが1から300であり、
nが3から8であり、
Bが結合、酸素、式-MOC(O)N(H)M’-、-MOC(O)OM’-、-MC(O)NHM’-の基、(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)から選択される式の基であり、
qは、0または1であり、
式(VIa)、(VIb)、(VIc)および(VId)のモノマーにおいて、基R 3 、R 3’ 、R 4 およびR 4’ は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R 3 、R 3’ 、R 4 、R 4’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C 1 からC 6 アルキルによって置換されていてもよい]
とのコポリマーである薬物-ポリマーコンジュゲートであって、
Qが存在する場合、Qは下記からなる群から選択される連結基を表す:
(R)は、基Rに結合している基の末端を示し、反対の末端は、(X)に結合しており、
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(R w )-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(R w )によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、R w が水素およびC 1 からC 4 アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
sは、0から10、好ましくは0から6である]
式(I)のモノマー中のQ及び式(IIIa)のモノマー中のBの1つ以上は、R 1 、R 1’ 、R 2 、R 2’ 、R 3 、R 3’ 、R 4 およびR 4’ (存在し、水素ではない)からなる群から選択される少なくとも1つの置換基を含む。 - ポリマー骨格が、複数の式(II)の生分解性基:
tおよびvのそれぞれが独立に0または1であり、tおよびvの少なくとも1つが1であり(好ましくはtおよびvの一方が1であり、他方が0である)、
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ は、独立に、水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、R 1 、R 1’ およびR 2 、R 2’ の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、1から3構成酸素ヘテロ原子構成環員を含んでもよく、
Mは、結合、置換されていてもよいC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族、基-O-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)、酸素(-O-)によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むエーテル連結基、基-N(R w )-(C 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族)および基N(R w )によって中断されるC 1 からC 10 直鎖または分岐鎖脂肪族を含むアミン連結基(式中、R w が水素およびC 1 からC 4 アルキルから選択される)からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
Tは、トリアゾール部分である]
を含む、請求項1に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。 - 式(I)のモノマーが式(IV)のものである、請求項1に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
Xは、アルキンまたはアジドを含む末端官能基であり、
Rは、置換されていてもよい直鎖の炭化水素、置換されていてもよい分岐の炭化水素、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、リンカー基であり、
Dは、式(Xa)または式(Xb)のプロスタグランジンアナログから選択される放出可能な薬物であり、
R 1 は、ヒドロキシ、C 1 からC 6 アルコキシまたはC 1 からC 6 アルキルアミノであり、
R 9 およびR 11 は、ヒドロキシであり、
Yは、置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC 4 からC 10 ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する]
薬物Dが、薬物DとリンカーLとの間に形成される、エステル、無水物、またはカルボナート連結基によってポリマー骨格に結合しており、
R1、R1’、R2、R2’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキルからなる群から独立に選択され、R1、R1’およびR2、R2’の対の1つが対の構成員同士で3から6構成環員の炭素環または複素環を形成していてもよく、該複素環は、酸素および窒素から選択される1から3個の構成ヘテロ原子環員を含んでもよく、該窒素は、C1からC6アルキルによって置換されていてもよく、
qは、0または1である] - Jが以下の式の炭化水素である、請求項1または5に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
CzH2z+2-n
[式中、zが1から8であり、nが3から8である] - Lが、
(R)-O-(D);
(R)-OC(O)-Ar-O-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-O-(D);
(R)-C(O)O-C1~12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)O-C1~12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-O-(D);
(R)-OC(O)-(D);
(R)-OC(O)-Ar-OC(O)-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-OC(O)-(D);
(R)-C(O)O-C1~C12アルキレン-OC(O)-(D);
(R)-OC(O)-C1~C12アルキレン-OC(O)-(D);
(R)-C(O)-(D);
(R)-OC(O)-Ar-C(O)-(D);
(R)-NHC(O)-Ar-C(O)-(D);
(R)-OC(O)-C 1 ~C 12 アルキレン-C(O)-(D);および
(R)-NHC(O)-C 1 ~C 12 アルキレン-C(O)-(D)
[式中、
(R)は、ポリマー骨格中でR基に結合した連結基の末端を示し、(D)は、プロスタグランジンアナログから選択される放出可能な薬物に結合した連結基の末端を示す]
からなる群から選択される式のものである、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。 - 式(I)のモノマーが式(IVb)のものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
R 1 、R 1’ 、R 2 およびR 2’ の少なくとも1つは、水素以外であり、
sは0から6であり(好ましくは0から2)、
qは、0または1であり、
Yは、置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルまたは置換されていてもよいC4からC10ヒドロカルビルオキシであり、
Wがヒドロキシであり、Uが水素であるか、WおよびUが共にフルオロであるか、またはWおよびUが一緒になってオキソを形成する] - 式(I)のモノマーが、式(IVc)のものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬物-ポリマーコンジュゲート。
R1、R1’、R2 およびR2’の少なくとも1つは、水素以外であり、
sは、0から6(好ましくは0から2)であり、
qは、0または1である]
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