CN110662561A - 生物可降解药物-聚合物缀合物 - Google Patents
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Abstract
一种药物‑聚合物缀合物，其为至少一种式(I)单体的共聚物：其中：X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；D是选自前列腺素、β‑阻断剂及其混合物的可释放药物；L是连接基团；以及至少一种式III的共聚单体；J表示连接官能团，n为2至8，优选3至8；Y包含式((ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为乙烯、丙烯、丙烯和丁烯，且m为1至300(优选2至300)，且聚醚与一个或多个基团在链中，所述基团优选选自任选取代的直链或支链C1‑C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯中的一种或多种；A在每次出现时可以相同或不同，并且表示包括末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(I)的末端官能团X互补，从而从X和A的反应中提供三唑基团。
J‑(Y‑A)nIII。
Description
技术领域
本发明涉及药物-聚合物缀合物，用于其制备的药物-单体缀合物以及含有该药物-聚合物缀合物的植入物。
背景技术
含有与聚合物共价结合的药物的聚合物-药物缀合物对于靶向和受控递送治疗剂而言是令人感兴趣的。在许多不同病症的治疗中，为了改善药物的功效和/或安全性，关于药物直接向或接近受试者体内所需作用部位的部位特异性递送可能是十分期望的。受试者中的某些部位可能需要复杂的递送载体来克服有效药物递送的障碍。例如，眼睛对于给药具有有限的体积，并且需要具有高药物载量的药物产品，以确保可以递送足够剂量的药物，同时保持产品体积最小。尽管体积有限，但希望能够在延长的时间段内以受控的方式连续地将药物递送到该部位。对靶部位的给药通常包括产品的注射。因此，产品在提供治疗后生物降解并在靶部位消失是有利和理想的，避免了在治疗结束时去除的需要。这种去除通常需要外科手术。
β-阻断剂是β-肾上腺素受体位点的拮抗剂并且用于治疗或控制一系列病症，包括心律失常、高血压、低血压和青光眼。眼内压升高(高眼压)是青光眼的危险因素。β-阻断剂可通过减少眼房水的产生来降低眼内压并发挥降眼压作用。
前列腺素前列腺素是设计与前列腺素受体结合的分子，用于治疗与胃肠酸有关的疾病，如十二指肠和胃溃疡，用作流产药或子宫缩剂，以引产或预防过去的产后出血，以及治疗高眼压症。前列腺素前列腺素通过增加房水的葡萄膜巩膜外流发挥降眼压作用。
用于治疗青光眼的前列腺素前列腺素和β-阻断剂目前被配制成滴眼剂，如果对患病的眼睛进行认真给药，将降低眼内压。这又可以减缓青光眼的进展。前列腺素和β-阻断剂作为滴眼剂单独(即作为单一药剂)或组合给药。假定前列腺素与通过不同机制发挥其作用的β-阻断剂的组合可提供降低眼内压的附加作用。例如，用于治疗青光眼的一些药物制剂，例如Pfizer销售的XalacomTM滴眼剂和Allergan销售的GanfortTM滴眼剂，含有前列腺素与β-阻断剂的组合。
不幸的是，由于青光眼是无症状的疾病，许多患者并没有认真地使用他们的滴剂，这危及治疗。Friedman等人最近的研究(Friedman等人，IOVS 2007:48,5052-5057)显示对青光眼治疗选择的依从性差，其中在12个月时只有59％的患者拥有降眼压剂，并且只有10％的患者连续使用这种药物。因此，青光眼治疗中患者的依从性是一个问题。
不幸的是，由于眼外科手术在老年人中更普遍，许多患者不具有有效施用滴剂的滴加能力，从而危及治疗。An等最近的研究表明，老年人滴药能力较差，只有7.4％的患者能够在白内障手术后有效地施用他们的滴剂(An JA，Kasner O，Samek DA，Levesque V.评估白内障手术后无经验患者的滴剂施用情况(Evaluation of eye drop administration byinexperienced patient after cataract surgery).J Cataract Refract Surg.2014；40:1857–1861)。因此，手术后滴剂治疗中滴药能力是一个问题。
已经开发了药物递送系统以帮助将药剂(例如药物)施用和/或持续递送至期望的作用部位。将药物递送至受试者的一种方式包括使用与药物结合的聚合物，使得其可以递送至和/或保留在特定位置。
聚合物/药物递送系统的一种形式利用聚合物与药物的混合物，其中药物与聚合物基质混合。然而，这样的混合物通常导致对药物释放的控制欠佳，通常在施用后立即发生“突释效应”，并且当药物释放时发生混合物物理性质的显著变化(Sjoquist,B.；Basu,S.Byding,P.Bergh,K.；Stjernschantz,J.，Metab.Dispos.1998,26,745.)。此外，这样的混合物具有有限的剂量负荷能力，导致用于方便施用于受试者中一些部位的装置非常大。
聚合物/药物递送系统的另一种形式是基于药物的聚合，以掺入药物分子作为聚合物链主链的一部分。在US 6,613,807，WO2008/128193，WO94/04593和US 7,122,615中描述了这种系统。然而，这样的聚合物体系通常提供药物的低效递送，因为药物的释放依赖于聚合物主链的分解。此外，聚合物主链的断裂产生非活性中间体。这样的中间体可能使法规批准复杂化，这可能需要证明中间体的安全性。
制备聚合物-药物缀合物的另一种方法包括将药物分子共价连接到预先形成的聚合物主链上。这种聚合物缀合物的实例已经在《自然综述(Nature Reviews):药物发现(药物Discovery)》2003:2,347-360中综述。然而，这种方法也可能是有问题的。特别地，空间和热力学约束会影响可共价连接的药物的量，并且还影响药物沿聚合物主链的分布。这些因素又会降低对药物释放的控制。此外，如果需要调节缀合物的性质以改善药物释放和/或有助于患者的舒适感，特别是在眼睛中，那么预形成的聚合物主链的使用使药物连接后修饰聚合物缀合物的范围有限。
聚合物/药物递送系统的进一步考虑是聚合物系统的安全性和耐受性。差的耐受性可能来自聚合物的化学性质(例如具有PLA或PLGA体系的酸性副产物)或聚合物的物理性质(例如不可生物降解的体系，具有尖锐边缘的硬材料)。最通常认为安全和良好耐受的聚合物体系是聚醚类，例如聚乙二醇或聚丙二醇。这样的聚合物是化学惰性的、代谢稳定的并且产生柔软的可变形的材料。它们也具有低免疫原性。所有特征使它们成为聚合物/药物递送系统的优良候选物。所有这些聚合物通常是亲水性的，这有助于它们良好的安全性和耐受性，也限制了它们作为聚合物/药物递送系统的基础聚合物的用途。亲水性聚合物，例如聚醚，为控制药物释放提供很少或没有扩散性屏障，特别是在数周或数月的较长时间内。此外，亲水性聚合物通常是水溶性的，因此快速地从该部位清除。聚醚的化学和代谢稳定性是它们在聚合物/药物递送系统中使用的另一个障碍。这种稳定的体系完整地从身体中清除，因此需要可溶于待清除的水中。通常发现水凝胶作为药物递送系统的用途有限，因为控制药物释放速率的扩散性屏障仍然很少或没有。
期望提供新的聚合物-药物缀合物，其解决或改善与现有材料和/或它们的制造方法相关的一个或多个缺点或不足，或至少提供这些材料和它们的制造方法的有用替代方案。
发明内容
一方面，本发明提供了药物-聚合物缀合物，其是
至少一种式(I)单体的共聚物：
其中：
X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；
Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
D是可释放的药物；
L是连接基团；
以及
至少一种式III的共聚单体
J-(Y–A)n III
J表示连接官能团，
n为2至8，优选3至8；
Y包含式((ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为乙烯、丙烯、丙烯和丁烯，且m为1至300(优选2至300)，且聚醚与一个或多个基团在链中，所述基团优选选自任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯中的一种或多种；
A在每次出现时可以相同或不同，并且代表包括末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(I)的末端官能团X互补，从而从X和A的反应中提供三唑基团。
围绕J排列的至少3组三(Y–A)基团为聚合物提供了三维网络结构。该网络结构提供了用于递送活性物质的固体聚合物支架，其可以被模塑成合适的形状以引入体内的局部位点，从而将药物有效负载递送至所需位点。聚合物缀合物可适于保留在其引入的身体部位。尽管聚合物网络具有固体性质，但包含氧化烯聚合物链段(ORa)m的网络多臂核心结构仍可在一段时间内控制活性剂的释放，从而避免了重复施用活性剂的需要。聚合物主链可适于生物降解。以这种方式，固体聚合物-缀合物可适于在所需的治疗期后生物降解成较小的链段，以提供聚合物从递送位点的清除。
在一个实施方案中，药物-聚合物缀合物包含具有多个生物可降解基团的聚合物主链。可生物降解基团的具体实例是式(II)的主链链段：
其中
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
T是三唑基团。
在一个实施方案中，R1、R1'、R2和R2’中的至少一个不是氢。我们已经发现取代基的存在缓和生物降解以允许在延长的时间段内控制释放，其中例如超过15天、例如超过30天或超过60天的延长的处理是期望的。
生物可降解基团可以作为Q存在于式(I)的药物-单体缀合物中，作为式(III)中基团Y的一部分的共聚单体中或药物单体和共聚单体两者中。
可以存在于药物单体中的基团Q的实例包括下式的基团：
其中
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
S为0至10，优选0至6。
Q的更具体实施例可以选自有以下组成的组：
在一个方面，药物-聚合物缀合物是式(I)的药物-单体缀合物的共聚物，该式(I)的药物-单体缀合物具有式(IV)：
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
L是连接基团；以及
D是选自前列腺素、β-阻断剂及其混合物的可释放药物。
本领域技术人员将理解，炔基和叠氮的反应在聚合物的主链中提供三唑连接。
在一个实施方案中，式(I)的单体为式IVa的单体
其中R、R1、R1'、R2、R2’、R、L、D和q如上定义，并且s为0至10，优选0至6，例如0、1、2或3。
如权利要求1-5中任一项的药物-聚合物缀合物，其中式III的共聚单体具有式IIIa
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
其中
A在每次出现时可以相同或不同并且表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团中的炔或叠氮官能团与存在于式(I)的单体上的末端官能团X中的炔或叠氮官能团互补；
J表示键、氧或连接官能团，
Ra选自乙烯、丙烯、丁烯及其混合物；
m为1至300；
n为3至8；
B是键，氧，式–MOC(O)N(H)M’-、-、–MOC(O)OM’-–MC(O)NHM’-的基团，所述基团式选自(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)：
其中M和M’独立地选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中在式(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)的单体中，R3、R3'、R4和R4'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基-烷基、烷基氨基-烷基、二烷基氨基-烷基，且其中，R3，R3'和R4，R4'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成氧杂原子环成员，其中氮可以任选地被C1至C6烷基取代。
在一个实施方案中，式IIIa中的官能团B选自由以下组成的组：键，氧，式–MOC(O)N(H)M’的基团和选自(VIa)和(VIb)的基团。
一方面，缀合物是式II和IIIa的单体的共聚物，其中存在于单体中的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个不是氢。不希望受理论束缚，认为在酯的α或β位(特别是α位)取代基的存在缓和了酯对水解的敏感性，并因此缓和了药物-聚合物缀合物的生物降解
在一组实施方案中，药物-聚合物缀合物包含式(XXX)的网络支化链段：
其中n为3至8，并且是包围在J上的括号基团的分支数目，且基团J、R、Ra、R1、R1’、R2、R2’、T、M、L和D以及整数m、q和n如上所定义并且B如对于式(IIIa)所定义。
药物-聚合物可以在聚合物主链中含有一系列不同的基团R，它们是药物D通过连接基团L连接到其上的主链中的基团。在一组实施方案中，基团R可以选自由1至12个碳原子的直链和支链烃组成的组，
在一组实施方案中，药物-聚合物缀合物是式(IV)的药物缀合物单体的共聚物。
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
X是包含炔或叠氮的末端官能团；
R选自由以下组成的组：任选取代的直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
L是连接基团；以及
D是选自前列腺素、β-阻断剂及其混合物的可释放药物；
和式IIIa的共聚单体
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
其中：
A在每次出现时可以相同或不同并且表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团中的炔或叠氮官能团与存在于式(II)的单体上的末端官能团X中的炔或叠氮官能团互补；
J表示连接官能团，优选2-4个烃单元的任选取代的烃或烃醚或聚醚；
每次出现时Ra可以是乙烯、丙烯或丁烯；
m为1至300；
n为3至8(优选3或4)；
B是键，氧，式–MOC(O)N(H)M’-基团或式(VIa)基团：
其中
M和M’M独立地选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
其中在式(IV)和(III)的单体中，基团
R1、R1'、R2、R2'、R3、R3’、R4和R4独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
R3，R3'和R4，R4'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，
药物D通常选自前列腺素和β-阻断剂。
药物-聚合物缀合物可包含通过酯与主链连接的前列腺素，其中酸残基是前列腺素的1位酸，且酯的醇部分由连接基提供。前列腺素酸部分如式Xb所示
其中
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
药物(D)可以是式(XV)的β-阻断剂：
其中
E是键或-OCH2-(优选地–OCH2-)；
R12是母体化合物中的氢，并且是当β-阻断剂连接到聚合物主链上时，是式I中的连接基L，并且是与L中存在的酸残基形成的酯的醇残基(-O-)或与L一起形成碳酸酯连接基团；
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H，和任选地一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，所述取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；(优选地R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；和
式(XV)中的R15是任选取代的环烷基或芳基部分(包括多环部分)。
当存在于单体中R1、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’的中的至少一个不是氢和/或当式(IIIa)的共聚单体存在且n为3至8(优选3或4)时，通过取代基的存在来控制聚合物的体内生物降解。在式(I)和(II)的聚合物主链中引入的这种生物降解化学可用于确保产物的使用寿命大于由侧基连接化学控制的处理时间。相反地，通过确保生物降解速率快于药物释放速率，主链取代和所得生物降解化学可独立于侧接连接基化学来用于控制治疗周期。这样的系统确保在接近产品的使用寿命结束时没有效力损失。
本发明还允许产品保持其完整性并在治疗周期具有最小的功能损失，但在其后尽可能快地生物降解和溶解。这样的体系可用于在其使用寿命期间提供相对于时间的非线性质量损失，在治疗周期可归因于聚合物主链的最小质量损失和在治疗周期之后聚合物主链的快速质量损失。由共聚单体(IIIa)提供的交联或超支化聚合物结构(其中n为3或更大)与引入到聚合物结构中的生物降解化学一起提供了这样的质量损失分布。
在本发明的药物-聚合物缀合物中，我们已经发现，聚醚链段，特别是在网状聚合物(其中n为3-8)递送中，将保留这种聚醚典型的亲水性、低免疫原性性质，但是药物-聚合物在所需的治疗周期变得不溶，然后能够在其后生物降解成可溶性片段。
将聚醚链段(ORa)m改性成网络体系结构提供了聚合物缀合物，其不溶于水，但通常仍足够亲水以形成水凝胶。在反应中使用多价单体组分(III)可以制备不溶性聚合物。按重量计，此类水凝胶主要是液体，但由于液体内的三维交联网络，它们表现为类似固体。药物侧链与水凝胶的聚合物网络链的共价连接以及连接基的化学性质提供了控制药物释放速率的手段。
侧接药物与聚合物链的连接化学和结合到网络的聚合物链中的生物降解化学的组合提供了分别控制药物释放速率与聚合物生物降解速率的手段。然后产品的治疗周期可以通过受控药物释放的时间或聚合物生物降解所花费的时间来确定，取其更早的一个。
在聚合物链内的点处引入易于水解的化学物质(例如酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯)的支化聚醚的改性促进聚合物生物降解。向用于制备水凝胶的任何单体中引入这种化学可用于在治疗周期结束时提供水凝胶的有效生物降解。
与等同的线性聚合物体系相比，交联水凝胶通过提供产物质量的非线性损失提供了进一步的优点。常见的生物降解化学物质(例如酯)的基本水解是相同的，无论是包含在线性聚合物中还是交联的水凝胶中。然而，在水凝胶的情况下，交联结构确保不会发生产物质量的显著损失，直到聚合物链中所有生物降解部分的关键部分被裂解。一旦达到该临界水平，就会发生快速的质量损失。因此，质量损失分布是非线性的，在发生临界比例的裂解之前几乎没有质量损失，之后有快速的质量损失。这种系统允许产品在治疗周期期间几乎没有或没有质量损失并且在治疗周期之后具有快速质量损失的产品。
附图说明
参照附图描述本发明的示施例。
在附图中：
图1是包括两条曲线的图，示出了拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中随时间从实施例229和230的药物-聚合物缀合物的累积释放(μg/10mg)，二者连接基(L)、共聚单体(L)相同但Q-X部分不同。
图2是包括四条曲线的图，示出了拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中随时间从药物-聚合物缀合物150、210、211和212的累积释放(μg/10mg)，其具有连接基(L)但共聚单体、交联密度或Q-X发生变化。
图3是示出用由实施例210组成的杆状眼植入物治疗的狗眼中眼内压(IOP)降低作用(mmHg)的图。
图4包括与实施例160、170和173的聚合物药物复合物有关的两个图，其示出：拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中从药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图5是具有三条曲线的图，示出了用由实施例160、实施例173和实施例170组成的杆状眼植入物治疗的狗眼中的随时间的缩瞳响应(mm)。
图6是具有两条曲线的图，示出了体外在37.0℃下暴露于等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)以及在体内暴露于兔房水的从实施例155药物-聚合物缀合物随时间的％质量损失。
图7包括两个图，每个图包括五条曲线，分别示出：拉坦前列素游离酸在体内暴露于兔房水从实施例160、实施例164、实施例163、实施例166和实施例231的药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图8包括两个图，每个图包括五条曲线，分别示出：拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中从实施例160和实施例196的药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图9是具有3条曲线的图，示出实施例215、实施例170和实施例214暴露于55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)随时间的％质量损失。
图10具有4条曲线，示出实施例170、实施例197、实施例191和实施例233的药物-聚合物缀合物暴露于55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)随时间的％质量损失。
图11具有3个图，各包括四条曲线，示出拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从实施例156、实施例232、实施例161和实施例162的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图12有两个图，每个图包括九条曲线，示出拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中从实施例160、实施例173、实施例170、实施例177、实施例179、实施例195、实施例180、实施例181和实施例186的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图13是具有四条曲线的图，示出拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从实施例221、实施例222、实施例223和实施例224的药物-聚合物缀合物中随时间的累积释放(μg/10mg)。
图14具有两个图，各包括五条曲线，示出拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从实施例170、实施例193、实施例199、实施例200和实施例201的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
图15是具有一条曲线的图，示出拉坦前列素游离酸和噻吗洛尔暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从实施例239随时间的累积释放(μg/10mg)。
具体实施方式
术语“药物”是指用于治疗用途的物质，其应用(或一种或多种应用)涉及：与受试者的生理系统的化学相互作用或物理-化学相互作用；或作用于感染原，或作用于受试者体内的毒素或其它毒素，或体外作用于诸如细胞的生物材料。
如本文所用，术语“前药”是指药物部分的衍生物，其中所述衍生物可几乎没有或没有药物部分本身的活性，但能够在体内或体外转化为药物部分。这种衍生化的实例是药物部分上的一个或多个羟基的乙酰化，使得在体内释放后所释放的前药去乙酰化以产生药物部分。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指安全且有效用于药物制剂的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明化合物中的酸性基团的盐。合适的盐可以包括钠、钾、铵、钙、二乙胺和哌嗪盐等。药学上可接受的盐描述于Stahl PH，Wermuth CG编辑。2002.药用盐手册：性质，选择和应用(Handbook of pharmaceutical salts:Properties,selection and use)。Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA。
可以预期，本文所用的术语“前列腺素”包括但不限于天然前列腺素和前列腺素类似物。前列腺素通常作为在连接基(D)末端形成的酯的酸残基部分存在于聚合物-前列腺素缀合物和单体前列腺素缀合物中。
具有共价连接于其上的药物的聚合物在本领域中有时称为“聚合物-药物缀合物”。在一些情况下，将本发明的聚合物-药剂缀合物称为“药物-聚合物缀合物”、“药物-聚合物缀合物”，“药物-聚合物缀合物”、“聚合物缀合物”、“聚合物前药”或简称为“缀合物”可能是方便的。
水凝胶是由交联聚合物链的网络构成的大分子聚合物凝胶。水凝胶是通过链增长聚合或逐步增长聚合与促进网络形成的功能性交联剂一起合成的亲水性单体。
在一个方面，本发明涉及聚合物-药剂缀合物，其包含聚合物主链和共价结合到聚合物主链并从聚合物主链侧接的多种可释放药物。根据该方面，聚合物主链包含多个三唑基团。
存在于聚合物-药物缀合物的聚合物主链中作为叠氮/炔偶联的产物的三唑基团是1,2,3-三唑基团。
1,2,3-三唑基团可以通过具有包含炔和/或叠氮官能团的合适互补末端官能团的共聚单体在链接反应条件下的反应来制备。本发明上下文中使用的术语“互补末端官能团”和“互补末端官能基团”是指能够与另一化学基团反应以在其间形成共价分子间键的末端化学基团。
形成1,2,3-三唑的合适链接反应是叠氮和炔的Huisgen 1,3-偶极环加成(热)，得到1,2,3-三唑的1,4和1,5区域异构体的混合物。适于形成三唑基团的链接反应也可以是金属催化的。例如，叠氮和末端炔的Huisgen环加成的铜(I)催化的叠氮-炔环加成(CuAAC)变型形成1,2,3-三唑。在Huisgen环加成反应中使用铜催化剂导致由叠氮和末端炔形成1,4-取代的1,2,3-三唑，而使用钌催化剂使得能够使用末端炔或内部炔并导致形成替代的1,5-区域异构体。使用银催化剂还得到1,4-取代的1,2,3-三唑。可以使用的其它金属包括但不限于Ni、Pt、Pd、Rh和Ir；由使用这些金属催化剂得到的1,2,3三唑的区域化学几乎没有完善地定义。W.H.Binder和R.Sachsenhofer在Macromol Rapid Commun，2007,28,15-54中描述了一些示例性的链接官能团，其公开内容通过引用并入本文。
一方面，本发明提供了药物-聚合物缀合物，其是
至少一种式(I)单体的共聚物：
其中：
X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；
Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
D是可释放的药物；
L是连接基团；
以及
至少一种式III的共聚单体
J-(Y–A)n III
J表示连接官能团，
n为2至8，优选3至8；
Y包含式((ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为乙烯、丙烯、丙烯和丁烯，且m为1至300(优选2至300)，且聚醚与一个或多个基团在链中，所述基团优选选自任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯中的一种或多种；
A在每次出现时可以相同或不同，并且代表包括末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(I)的末端官能团X互补，从而从X和A的反应中提供三唑基团。
其中n为3至8的实施方案在控制聚合物主链的生物降解方面提供了特别的优点，同时还提供了可以形成相对致密制品的销售聚合物，例如丸粒，用于放置在受试者体内需要用前列腺素和/或β-阻断剂进行一段时间有效治疗的部位，时间例如至少10天内、至少20天或至少30天。
可以存在于式(I)药物单体中的基团Q的实例包括下式的基团：
其中
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
s为0-10，优选0-6，例如0、1、2或3。
Q的更具体实施例可以选自有以下组成的组：
在一个方面，本发明提供了药物-聚合物缀合物，其包含聚合物主链和共价结合到所述聚合物主链并从所述聚合物主链侧接的多种药物，其中所述聚合物主链包含多个式(II)的生物可降解基团：
其中
t和v中的每个独立地为0或1，并且t和v中的至少一个为1(优选地t和v中的一个为1，且另一个为0)；R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
q为0或1；且
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
以及
T是三唑基团。
式(II)的单元可由式(I)的单体、式III的共聚单体提供。
在一个实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的至少一个优选不是氢。已经发现取代基的存在可以调节生物降解速率，并且它们的使用可以允许结合当通式(III)或(IIIa)的共聚单体中的n为3至8时提供的网络结构来确定有效递送的时间。
式I的化合物包括多个变量并且在聚合物主链中可以是式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中的任一种或其两种或更多种的组合的形式：
其中
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
存在于聚合物中的R1、R1’、R2和R2’中的至少一个不是氢；
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
L是连接基团；以及
D是可释放的药物；以及
T是三唑基团。
在式III的共聚单体的一些实施方案中，基团B是键，氧，式–MOC(O)N(H)M’-的基团或式(VIa)的基团。
其中
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，
其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中
R3、R3’、R4和R4独立地选自由以下组成的组：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷氧基(C1至C6)烷基，且其中，R3，R3'和R4，R4'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员。
在一些实施方案中，基团R3、R3’、R4和R4’中的至少一个不是氢。
式(VIa)的链段可以在基团(ORa)m和A之间取向，并且可以是方向(Via)或(VIb)：
在该实施方案中，所得的聚合物包含取代基R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’(以及在式(IVa)的情况下R4和R4')，其中至少一个不是氢。在一些实施方案中，R1、R1’、R2、R2’中的至少一个不是氢，在其他实施方案中，R3、R3’、R4和R4’中的至少一个不是氢；在一些实施方案中，R1、R1’、R2、R2’中的至少一个不是氢，在其他实施方案中，R3、R3’、R4和R4’中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，聚合物-药物缀合物的聚合物主链包含至少一个选自由式(VIIa)和(VIIb)组成的组的三唑基团：
该主链可包含多个三唑基团，诸如(VIIa)、(VIIb)及其组合。
可用于制备本发明的聚合物-药物缀合物的附加共聚单体包含包括炔和/或叠氮的末端官能团。相关领域的技术人员将理解，在合适的反应条件下，炔基和含有官能团的叠氮可以共价反应形成三唑基团。链接反应已经例如在下述中进行了描述：Chem.Rev.2008,108,2952,Angew Chem Int Ed 2001,40,2004,Angew Chem Int Ed Engl.2002,Jul 15,41(14):2596-9,Aldrichimica Acta 2010,43(1)15 and Accounts of Chemical Research(化学研究述评)44(9):666–676.
在本发明的一方面，与药物-聚合物缀合物的聚合物主链缀合并且在单体中缀合的药物选自前列腺素、β-阻断剂及其两种或更多种的组合。在一些实施方案中，具有来自这些药物类别中的两种或更多种的药物用于特定治疗或优化治疗是有用的。前列腺素和β-阻断剂类药物的组合是可以通过将这两种药物缀合到相同的聚合物主链上而提供的疗法，例如通过与式I的单体的混合物形成聚合物，其中D选自至少一种单体中的前列腺素，且D选自至少一种单体中的β-阻断剂。
在式(I)的单体-药物缀合物中，每个取代基X表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团。末端官能团X在每次出现时可以相同或不同。当末端官能团(X)相同时，单体通常是二叠氮或二炔基单体。
相关领域技术人员将理解，术语“炔”和“叠氮”表示以下结构：
炔：
叠氮:
在一个实施方案中，药物通过药物D和连接基L之间形成的酯键与聚合物主链缀合。例如，在一个实施方案中，药物通过羧酸酯与连接基共价结合。酯可以包含衍生自药物的酸官能团的酸部分–C(O)-和由连接基提供的醇部分，或者酯的酸部分可以衍生自连接基和由药物提供的醇部分。
式(I)、(IV)、(IVa)和(IVb)中的药物部分(D)可以是前列腺素。
如本文所述的前列腺素构成根据C20前列腺酸编号的如下的α-链，ω-链和5-元环：
在一个方面，本发明涉及一种药物-聚合物缀合物，其包含聚合物主链和与该聚合物主链缀合的PGF2α类前列腺素。
由本发明的聚合物-药物缀合物递送的前列腺素包含至少一个选自由以下组成的组的官能团：1位的羧酸基团、9位的羟基、11位的羟基和15位的羟基。
前列腺素的1位的羧酸基团和9、11和15位的羟基可用作前列腺素药物与聚合物结合的反应性官能团。在将药物缀合到聚合物主链上时，前列腺素通过在1、9、11或15位选择的基团缀合到聚合物主链上。因此，与聚合物连接的药物部分(在本文所述的式中表示为D)是将前列腺素与聚合物主链缀合的酯、酸酐或碳酸酯连接基团的酸残基(在1位缀合的情况下)或醇残基(在9、11或15位缀合的情况下)。因此，D代表的部分可以是可释放的前列腺素。
前列腺素可以通过酯(包括[烷氧羰基)氧基]烷基酯)、酸酐或碳酸酯连接基团与聚合物主链缀合。已经发现酯(包括[烷氧羰基)氧基]烷基酯)、酸酐和碳酸酯连接基团在生物学环境中是水解不稳定的，并且可以帮助确保足够量的药物有效地从聚合物缀合物中释放，以在聚合物缀合物材料的紧邻处实现治疗水平。
当前列腺素通过酯连接基团与聚合物主链缀合时，酯连接基团可以在选自药物的1、9、11和15位的位置连接药物。
当前列腺素通过[烷氧羰基)氧基]烷基酯连接基团缀合到聚合物主链时，[烷氧羰基)氧基]烷基酯基团可以在药物的1位连接药物。
当前列腺素通过碳酸酯连接基团与聚合物主链缀合时，碳酸酯连接基团可以在选自由以下组成的组的位置连接药物：药物的9、11和15位。
当前列腺素通过酸酐连接基团与聚合物主链缀合时，酸酐连接基团可以在药物的1位连接药物。
如本文所用，术语“酸残基”是指在药物与聚合物主链缀合之后衍生自药物的羧酸官能团的酯或酸酐连接基团的部分。酸残基通常具有结构-C(O)-。在前列腺素的情况下，羧酸基团位于1位。
如本文所用，术语“醇残基”是指在药物与聚合物主链缀合之后衍生自药物的羟基官能团的酯或碳酸酯连接基团的部分。醇残基通常具有结构-O-。在前列腺素的情况下，羟基可以位于第9、11或15位。
在一组实施方案中，药物(D)是式(X)的前列腺素：
其中：
W和U选自有以下组成的组：其中W和U一起形成氧代(＝O)，其中W和U各自是卤素，以及其中W是R15且U是氢；
Ry是选自由氧代和羟基组成的组的任选取代基；
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；和
R1、R9、R11和R15中的一个连接至聚合物主链，且其中：
当连接到聚合物主链上时，R9、R11和R15是酯或碳酸酯连接基团的醇残基，而当连接到聚合物主链上时，R1形成酯或酸酐连接基团的酸残基；且
当未连接到主链上时，R1选自由以下组成的组：-OH、-O(C1-6烷基)和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基。
当不与聚合物主链连接时，R9和R11均为羟基，而当R9和R11之一与主链连接时，另一个为羟基，且
当R15不与主链连接时，则W为羟基且U为氢，或W和U各自为氟，或W和U一起形成氧代。
在一些实施方案中，式(X)的前列腺素选自：
其中
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
在式(Xa)、(Xc)和(Xd)中，R1是羟基、C1至C6烷氧基或C1至C6烷基氨基(优选地，异丙氧基或乙基氨基)；
在式(Xa)和(Xb)中，R9和R11为羟基；
式(Xc)中，R11为羟基，且X为O或羟基。
式(Xd)中，R9为羟基；且
在式(Xb)和(Xd)中，W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
一般而言，优选当药物是前列腺素时，前列腺素通过酯与主链连接，包括[烷氧基羰基)氧基]烷基酯，其中前列腺素的1-位形成酯的酸残基并通过接头L上的醇残基与主链连接。
在该实施方案中，基团D是式Xb的前列腺素
其中
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
应理解前列腺素含有手性中心，优选式X(e)
在优选的实施方案中，至少80mol％(更优选至少90mol％)前列腺素以一种旋光异构体的形式存在于药物-聚合物缀合物中。
其中药物是酸残基形式的前列腺素的式II的药物单体缀合物的实例包括式(IVa)和(IVb)的单体：
其中
基团R1、R1’、R2和R2’独立地选自由以下组成的组：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧基-(C1至C6烷基)，其中R1，R1'和R2，R2’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员；且
其中R1、R1’、R2和R2’中的至少一个优选不是氢。
s为0至6(优选0至2)；
R5选自氢和C1至C6烷基，优选选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
其中
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
药物-聚合物缀合物的具体实例包括式V的缀合物
其中取代基如上文所定义，除了D选自表1所示的酸残基形式的特定前列腺素。
具体的药物单体具有式(II)：
其中取代基如上文所定义，除了D选自表1所示的酸残基形式的特定前列腺素。
表1
在该实施方案中，连接基L提供与前列腺素的酸残基形成的酯的醇部分。
在优选的实施方案中，连接基L具有选自由以下形成的组的分子式：
(R)–O–(D)；
(R)–OC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–NHC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)；
(R)-OC(O)O-C1-12烷撑-O--(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)。
在更优选的实施方案中，L选自
(R)–O–(D)；
R5选自氢和C1至C6烷基，优选选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在一个特别优选的实施方案中，L是
(R)–O–(D)；并且R选自由以下组成的组：
在另一个特别优选的实施方案中，L是
R5选自氢和C1至C6烷基，优选选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；且R是1至10个碳原子的饱和烃。更优选的R5是氢和甲基。
在最优选的实施方案中，药物-聚合物包含多个式Va、式Vb的链段或其混合物：
在另一组实施方案中，提供了药物单体和由其形成的共聚物，其中药物单体具有式IIc、IId或其组合：
在另一方面，根据本发明的聚合物-药物缀合物包含选自β-阻断剂的药物。β-阻断剂是具有药理活性以阻断或拮抗β-肾上腺素能受体的药物。本发明的聚合物缀合物中使用的β-阻断剂优选为β-氨基醇β-肾上腺素能拮抗剂。
β氨基醇β-肾上腺素能拮抗剂包含醇(-OH)和氨基(-NH2、-NHR或-NR2)官能团。β-阻断剂通过与β-氨基醇基团的醇部分形成的酯或碳酸酯连接基团与聚合物主链缀合。
药物(D)可以是式(XV)的β-阻断剂：
其中
E是键或-OCH2-(优选地–OCH2-)；
R12是母体化合物中的氢，并且是当β-阻断剂连接到聚合物主链上时，是式I中的连接基L，并且是与L中存在的酸残基一起形成的酯的醇残基(-O-)或与L形成碳酸酯连接基团；
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H，和任选地一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，所述取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；(优选地R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；和
式(XV)中的R15是任选取代的环烷基或芳基部分(包括多环部分)。
在一个实施方案中，基团R15可为式(XVa)的基团
条件是药物(D)是式(XVb)的β-阻断剂：
其中
R12通过连接基L与聚合物主链连接，并且是与连接基L形成的酯或碳酸酯的醇残基；
E是键或–OCH2-；
G在每次出现时独立地选自由以下组成的组:碳(C)、氮(N)、氧(O)和硫(S)，条件是至少两个G是碳；
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H、和任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基、和任选取代的芳基(优选R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；
Rc每次出现时是任选的取代基，或两个Rc可以连接在一起形成一个任选取代的环烷基或芳基环；且
n为0或1。
在式(XV)的一组实施方案中，R15可以选自由以下组成的组：4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基、[2-(环丙基甲氧基)乙基]-苯基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮、4-苯基-乙酰胺、1-萘基、和4-(2-甲氧基乙基)苯基。
在一些实施方案中，药物(D)是式(XVc)的β-阻断剂：
其中
表示β-阻断剂与L的连接点；
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H、和任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基、和任选取代的芳基(优选R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；
在一些实施方案中，β-阻断剂具有式(XVd)：
其中
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H、和任选地被一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基、和任选取代的芳基(优选R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；
本文所述式的可释放β-阻断剂的一些具体实例是倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美曲洛尔和噻吗洛尔，优选噻吗洛尔。这些β-阻断剂如表2所示。β阻断剂通过药物的β-氨基醇基团的醇部分缀合到聚合物-药物缀合物的聚合物主链。
表2
尽管没有必要描述，本领域技术人员将理解本文所述通式的药物可以具有特定的立体异构结构，并且可能具有特定的几何异构结构。为了避免任何疑问，本文所示的通式旨在包括所有这些结构。立体异构结构可包括药物的(S)-对映异构体或(R)-对映异构体，以及外消旋混合物。
例如，β-阻断剂噻吗洛尔具有以下结构的(S)和(R)对映异构体：
当药物可以以不同的立体异构体存在时，聚合物-药物缀合物可以富集一种立体异构体。在一组实施方案中，聚合物-药物缀合物可包含至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的药物作为一种对映异构体。
在一组实施方案中，当聚合物-药物缀合物包含β-阻断剂时，其可以包含β-阻断剂的(S)-对映异构体，例如噻吗洛尔的(S)-对映异构体。
可以形成L的一部分的合适的间隔基的例子包括选自由以下组成的组的二价形式：氧(-O-)、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基(包括-C(O)-)、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、酰氧基、碳环氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳硫基、酰硫基、碳环硫基、杂环硫基、杂芳硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰基氧基、烷基氧基酰基烷基、烷基碳环基氧基、烷基杂环基氧基、烷基杂芳基氧基、烷基硫基烷基、烷基硫基烷基、炔基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基酰基硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、酰基芳基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯基氧基芳基、炔基氧基芳基、芳氧基芳基、芳基酰基氧基、芳基碳环基氧基、芳基杂环基氧基、芳基杂芳基氧基、烷基硫基芳基、烯基硫基芳基、炔基硫基芳基、芳基硫基芳基、芳基酰基硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基、以及芳基杂芳基硫基；其中如果存在，则任何烷基链中的-CH2-基团或每个-CH2-基团可被独立地选自以下的二价基团取代：O-、-OP(O)2-、-OP(O)2O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N＝N-、-OSi(ORb)2O-、-Si(ORb)2O-、-OB(ORb)O-、-B(ORb)O-、-NRb-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NRb-以及-C(O)NRb-，其中Rb或每个Rb可独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和酰基。一个或多个Rb基团也可以独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基和C7-18芳基烷基。
在一些实施方案中，间隔基部分可以是支链的。当间隔基部分是支链时，可以将两种或更多种可释放药物附加到间隔基部分上。
在上述定义基团(通常为二价)的列表中，可从中选择各间隔基部分，各烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基和杂环基部分可任选被取代。为了避免任何疑问，当给定间隔基部分含有两个或更多个这样的部分(例如烷芳基)时，每个这样的部分可以任选地被一个、两个、三个或更多个如本文所定义的任选取代基取代。
在上述定义基团(通常是二价的)的列表中，从中可以选择间隔基部分或每个间隔基部分，其中给定的间隔基部分包含两个或更多个亚基团(例如，[基团A][基团B])，亚基团的顺序不旨在限于它们所呈现的顺序。因此，具有定义为[基团A][基团B](例如烷芳基)的两个亚基团的间隔基部分也意指具有定义为[基团B][基团A](例如芳烷基)的两个亚基团的间隔基部分。
可形成L的一部分的间隔部基分的一些具体实例包括：-O-；-C(O)-；-OC(O)-和任选取代的：-OC(O)-C1-18烷撑-C(O)-；-C(O)O-C1-C18烷撑-C(O)-；–O–Ar-C(O)O-；–O–Ar-C(O)-NRb-；–O–Ar-；–O–Ar-；–C(O)O–Ar-C(O)O-；–C(O)O–Ar-C(O)-NRb-；–C(O)O-Ar-；–C(O)O-Ar-；-NRbC(O)-C1-C18烷撑-C(O)-；-C(O)O-C1-C18烷撑-O-；-OC(O)O-C1-C18烷撑-O-；-O-C1-C18烷撑-O-；-O-C1-C18烷撑-NRb-；-OC(O)-C1-C18烷撑-NRb-；-C(O)-C1-C18烷撑-NRb-；-OC(O)-C1-C18烷撑-O-；-C(O)-C1-C18烷撑-O-；以及-C(O)NRb-C1-C18烷撑-NRb-，其中Rb如上对于间隔基部分所定义。
在本发明的一种形式中，示例性间隔基部分包括：-O-；-C(O)-；-OC(O)O-C1-C18烷撑-O-；和-OC(O)-C1-18烷撑-C(O)-，诸如-OC(O)-C2-3烷撑-C(O)-、-O-C5-6Ar-C(O)O和C(O)O-C5-6Ar-C(O)O-。
间隔基部分的选择将决定药物与聚合物主链的间隔。本领域技术人员能够基于空间限制、相化学和表面化学的评估选择合适的间隔基部分。例如，通过选择较长的间隔基部分，较大的药物可以有利地与单体间隔开。
在式(II)、(V)和(XXX)的部分中，药物(D)通过由L表示的可裂解连接基团与R偶联。如本文所用，“连接基团”是指将D偶联至R的通常二价的取代基。取代基，通常是连接L至D的基团，诸如酯、酸酐或碳酸酯，是可裂解的，使得药物是可释放的。
在一些实施方案中，由L表示的可裂解连接基团是直接将药物偶联至聚合物主链的可裂解共价键。
在其它实施方案中，由L表示的可裂解连接基团包含间隔基部分和可裂解共价键。间隔基部分连接到聚合物主链上，而可裂解共价键将间隔基部分偶联到药物上。在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方案中，条件是L不包括三唑基团。因此，本发明的聚合物缀合物不包括通过点链接化学反应的产物与聚合物主链偶联的药物。
使药物(D)与连接基团(L)偶联的共价键不是碳-碳键。因此，可裂解共价键通常将形成选自以下的官能团的一部分：酯；碳酸盐；和酸酐。在这些官能团中，优选酯和碳酸酯。本领域技术人员将认识到这些基团能够被裂解，例如水解、酶促和/或通过自由基机理裂解，从而释放药物。
本发明优选使用选自酯、酸酐和碳酸酯连接基团的基团将药物缀合到聚合物主链上，因为已经发现这样的连接基团在生物学环境中是水解不稳定的。这样的连接基团通常也可以比可能存在于聚合物-药物缀合物中的其它基团或部分更不稳定，例如可能存在于本发明一些实施方案的聚合物缀合物的聚合物主链中的生物可降解部分。酯、酸酐和碳酸酯连接基团可以进一步帮助确保足够量的药物从聚合物缀合物有效释放，以在聚合物缀合物材料的紧邻处达到治疗水平。
可裂解共价键的分解可以被水解促进(即水解裂解)，并且可以在水和酸或碱的存在下发生。在一些实施方案中，裂解可以在一种或多种水解酶或其它催化或至少有助于裂解过程的内源性生物化合物存在下发生。例如，酯键可以水解裂解产生羧酸和醇。
至少该药物本身可以从缀合物中释放出来。但是，如下文进一步所述，聚合物主链也可以在体内或体外进行生物降解，以使聚合物主链分解成较低分子量的片段，而药物仍通过L束缚在此类片段上。在那种情况下，药物仍然仍然能够从L释放或裂解，L可能或可能仍不与聚合物缀合物本身结合。
如上所述，本文所述的药物可与间隔基部分偶联，间隔基部分又与聚合物主链连接。如本文所用，术语“间隔基”、“间隔基团”或“间隔基部分”是指能够将药物连接或偶联至聚合物主链的原子或任何直链或支链、对称或不对称化合物。
在一些实施方案中，“间隔基”、“间隔基团”或“间隔基部分”是指通常为二价的取代基。如上所述，间隔基部分和药物之间的共价键是可裂解的，使得药物是可释放的。
可以形成L的一部分的合适的间隔基的例子包括选自由以下组成的组的二价形式：氧(-O-)、烷基、烯基、炔基、芳基、酰基(包括-C(O)-)、碳环基、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、酰氧基、碳环氧基、杂环基氧基、杂芳氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳硫基、酰硫基、碳环硫基、杂环硫基、杂芳硫基、烷基烯基、烷基炔基、烷基芳基、烷基酰基、烷基碳环基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基氧基烷基、烯基氧基烷基、炔基氧基烷基、芳氧基烷基、烷基酰基氧基、烷基氧基酰基烷基、烷基碳环基氧基、烷基杂环基氧基、烷基杂芳基氧基、烷基硫基烷基、烷基硫基烷基、炔基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基酰基硫基、烷基碳环基硫基、烷基杂环基硫基、烷基杂芳基硫基、烷基烯基烷基、烷基炔基烷基、烷基芳基烷基、烷基酰基烷基、芳基烷基芳基、芳基烯基芳基、芳基炔基芳基、芳基酰基芳基、酰基芳基、芳基碳环基、芳基杂环基、芳基杂芳基、烯基氧基芳基、炔基氧基芳基、芳氧基芳基、芳基酰基氧基、芳基碳环基氧基、芳基杂环基氧基、芳基杂芳基氧基、烷基硫基芳基、烯基硫基芳基、炔基硫基芳基、芳基硫基芳基、芳基酰基硫基、芳基碳环基硫基、芳基杂环基硫基、以及芳基杂芳基硫基；其中如果存在，则任何烷基链中的-CH2-基团或每个-CH2-基团可被独立地选自以下的二价基团取代：O-、-OP(O)2-、-OP(O)2O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N＝N-、-OSi(ORb)2O-、-Si(ORb)2O-、-OB(ORb)O-、-B(ORb)O-、-NRb-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NRb-以及-C(O)NRb-，其中Rb或每个Rb可独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和酰基。一个或多个Rb基团也可以独立地选自氢、C1-18烷基、C1-18烯基、C1-18炔基、C6-18芳基、C3-18碳环基、C3-18杂芳基、C3-18杂环基和C7-18芳基烷基。
在一些实施方案中，间隔基部分可以是支链的。当间隔基部分是支链时，可以将两种或更多种可释放药物附加到间隔基部分上。
在上述定义基团(通常为二价)的列表中，可从中选择各间隔基部分，各烷基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂芳基和杂环基部分可任选被取代。为了避免任何疑问，当给定间隔基部分含有两个或更多个这样的部分(例如烷芳基)时，每个这样的部分可以任选地被一个、两个、三个或更多个如本文所定义的任选取代基取代。
在上述定义基团(通常是二价的)的列表中，从中可以选择间隔基部分或每个间隔基部分，其中给定的间隔基部分包含两个或更多个亚基团(例如，[基团A][基团B])，亚基团的顺序不旨在限于它们所呈现的顺序。因此，具有定义为[基团A][基团B](例如烷芳基)的两个亚基团的间隔基部分也意指具有定义为[基团B][基团A](例如芳烷基)的两个亚基团的间隔基部分。
可形成L的一部分的间隔部基分的一些具体实例包括：-O-；-C(O)-；-OC(O)-和任选取代的：-OC(O)-C1-18烷撑-C(O)-；-C(O)O-C1-C18烷撑-C(O)-；–O–Ar-C(O)O-；–O–Ar-C(O)-NRb-；–O–Ar-；–O–Ar-；–C(O)O–Ar-C(O)O-；–C(O)O–Ar-C(O)-NRb-；–C(O)O-Ar-；–C(O)O-Ar-；-NRbC(O)-C1-C18烷撑-C(O)-；-C(O)O-C1-C18烷撑-O-；-OC(O)O-C1-C18烷撑-O-；-O-C1-C18烷撑-O-；-O-C1-C18烷撑-NRb-；-OC(O)-C1-C18烷撑-NRb-；-C(O)-C1-C18烷撑-NRb-；-OC(O)-C1-C18烷撑-O-；-C(O)-C1-C18烷撑-O-；以及-C(O)NRb-C1-C18烷撑-NRa-，其中Ra如上对于间隔基部分所定义。
在本发明的一种形式中，示例性间隔基部分包括：-O-；-C(O)-；-OC(O)O-C1-C18烷撑-O-；和-OC(O)-C1-18烷撑-C(O)-，诸如-OC(O)-C2-3烷撑-C(O)-、-O-C5-6Ar-C(O)O和C(O)O-C5-6Ar-C(O)O-。
间隔基部分的选择将决定药物与聚合物主链的间隔。本领域技术人员能够基于空间限制、相化学和表面化学的评估选择合适的间隔基部分。例如，通过选择较长的间隔基部分，较大的药物部分可以有利地与单体间隔开。
在本发明的药物-聚合物缀合物的一些实施方案中，当药物(D)是与聚合物主链连接的羧酸时，如前列腺素，则L具有选自由以下组成的组的式：
(R)–O–(D)；
(R)–OC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–NHC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)；
(R)-OC(O)O-C1-12烷撑-O-(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)；
(R)–OC(O)–O–(D)；
(R)–OC(O)-Ar–OC(O)–O–(D)；
(R)–NHC(O)-Ar–OC(O)–O(D)；
(R)–C(O)O–C1–C12烷撑–OC(O)–O(D)；以及
(R)–OC(O)–C1–C12烷撑–OC(O)–(D)。
在一个实施方案中，当药物通过与药物酸残基和连接基L的醇-O-部分形成的酯连接时，则L选自由以下组成的组：–O–；-OC(O)-；-OC(O)O-C1-C6烷撑-O-；–O–C6-芳基-C(O)O-；–O–C6-芳基-C(O)NH-；–O–吡哆醇-；以及–O–根皮酚-。
在一个实施方案中，R为选自由以下组成的组的芳族基团：
并且连接基L具有式-O-。
在另一个实施方案中，R是1-10个碳原子的脂族基团，且L具有下式：
R5选自由以下组成的组：氢和C1至C6烷基，优选选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，更优选氢或甲基。
在本发明的聚合物-药物缀合物的一些实施方案中，当药物(D)包含醇，例如在式(XX)的β-阻断剂的情况下，则L可以具有选自由以下组成的组的式：
(R)–C(O–(D)；
(R)–OC(O)-(D)；
(R)–OC(O)–C1–C12烷撑–C(O)–(D)；
(R)–NHC(O)–C1–C12烷撑–C(O)–(D)；
(R)–OC(O)–C1–C12烷撑–OC(O)–(D)；
(R)–NHC(O)–C1–C12烷撑–OC(O)–(D)；
(R)–OC(O)–Ar–C(O)–(D)；
(R)–NHC(O)–Ar–C(O)–(D)；
(R)–OC(O)–Ar–OC(O)–(D)；
(R)–NHC(O)–Ar–OC(O)–(D)。
在一个具体的实施方案中，当β-阻断剂连接至聚合物主链时，则L为–C(O)–；-C(O)O-C1-C5烷撑-O-；–C(O)–C1-5烷撑-C(O)O-；–C(O)–C1-5烷撑-C(O)NH-；–C(O)O–；–C(O)O–C6-芳基-C(O)O-；–C(O)O–C6-芳基-C(O)NH-；–C(O)O–吡哆醇-；和–C(O)O–根皮酚-。
在另一组实施方案中，具有互补官能团的单体可以是另外的式(I)的单体。在这样的实施方案中，至少两种式(IV)的单体可以一起反应，条件是式(I)的单体具有互补的末端官能团。
在一些实施方案中，具有互补末端官能团的式(I)单体可以是同官能的。即，每个共聚单体可以包含一种类型的末端官能团。共聚单体的末端官能团将是互补的并且能够彼此反应以形成三唑基团。例如，一种式(II)的共聚单体可以包含含有炔官能团的末端官能团，而另一种式(II)的共聚单体包含含有叠氮官能团的末端官能团。这些共聚单体将能够在合适的条件下共聚以形成在聚合物主链中具有三唑基团的聚合物缀合物。
能够共聚形成聚合物-药物缀合物的式(I)的互补单体的实例包括其中每个基团X是炔的式(I)的单体和其中每个基团X是叠氮的式(I)的单体。
式(I)和(III)的单体可以以1:1的摩尔比彼此反应。
用于与药物-单体缀合物反应的共聚单体具有式III
J-(Y-A)n (III)
J表示连接官能团，
n为2至8，优选3至8；
Y包含式((ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为乙烯、丙烯、丙烯和丁烯，且m为1至300(优选2至300)，且聚醚与一个或多个基团在链中，所述基团优选选自任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯中的一种或多种；
A在每次出现时可以相同或不同，并且代表包括末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(I)的末端官能团X互补，从而从X和A的反应中提供三唑基团。
在式(III)的单体中，A表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团。部分“A”的末端官能团中存在的叠氮或炔官能度与式(I)中X的末端官能团中存在的叠氮或炔官能度互补，使得当A和X中的官能团在点击反应条件下反应时，形成三唑基团。
在式(III)的单体中，n为整数且至少为2。在一些实施方案中，n为选自由以下组成的组的整数：2、3、4、5、6、7和8。通常共聚物的网络形式是特别有利的，在这种情况下n是3-8的整数。
当n是3或更大时，式(III)的单体是多官能的并且包含3个或更多个A部分。在这样的实施方案中，式(III)的单体是支化单体。包含至少三个末端官能团的式(III)单体为本发明的聚合物缀合物提供支化或网络结构。
如本文所用，术语“包含末端官能团的基团”涵盖其中所述基团本身表示末端官能团的实施方案，以及其中所述末端官能团是较大化学基团的一部分的实施方案。
式(III)中的部分“J”表示任选取代的连接基团。在一些实施方案中，J可以是二价基团。或者，J可以是多价的并且是支链基团。当式(I)和(III)的单体共聚时，J在缀合物的聚合物主链中形成连接链段。
在一些实施方案中，J可以包含连接基部分，其选自任选取代的直链或支链脂族烃、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的聚合物链段及其组合。
任选取代的直链或支链脂族烃连接基部分可以选自任选取代的C1至C20、C1至C10或C1至C6直链或支链脂族烃。脂族烃可以是饱和或不饱和烃。
任选取代的碳环基连接基部分可以具有3-12、3-8或5-6个碳环成员。
任选取代的杂环基连接部分可以具有3-12、3-8或5-6个环成员和1、2、3、4或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自O、N和S。
任选取代的芳基连接基部分可以具有3-12、3-8或5-6个碳环成员和至少一个不饱和度。
任选取代的杂芳基连接基部分可以具有3-12、3-8或5-6个环成员和1、2、3、4或更多个杂原子作为环的一部分。杂原子可以独立地选自由以下组成的组：O、N和S。杂芳基连接基部分也具有至少一个不饱和度。
示例性的聚醚包括C2至C4亚烷基二醇的聚合物，诸如聚乙二醇和聚丙二醇，优选聚乙二醇。
示例性的聚酯包括聚己内酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)。
在一种形式中，聚合物连接基部分可包含生物可降解聚合物。通常，生物可降解聚合物包含至少一个生物可降解部分。
任选取代的聚合物连接基部分可以具有任何合适的分子量，并且所需的分子量可以取决于聚合物的类型及其性质。在一些实施方案中，J包含分子量不超过1500的聚合物部分。
在一组实施方案中，J包含衍生自聚乙二醇(PEG)的聚醚连接基部分。聚醚链段可衍生自合适分子量的PEG。在一些实施方案中，PEG具有约200-10,000、优选约200-约3000的分子量。
通常J选自由以下组成的组：任选取代的直链或支链脂族烃。
在一组实施方案中，J包含衍生自赖氨酸的连接基部分，包括赖氨酸的乙酯，例如2,6-双(((3-叠氮丙氧基)羰基)氨基)己酸乙酯(ELDN3)、赖氨酸乙酯的二(1-戊炔醇)氨基甲酸酯和赖氨酸1-戊炔基酯的二(1-戊炔醇)氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，式(III)中的基团“J”可以包含官能团。官能团可选自由以下组成的组：酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲和碳酸酯官能团。这种官能团通常是可裂解的官能团，其可在生物环境中降解。
在优选的实施方案中，式III的共聚单体具有式(IIIa)
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
其中
A在每次出现时可以相同或不同并且表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团中的炔或叠氮官能团与存在于式(I)的单体上的末端官能团X中的炔或叠氮官能团互补；
J表示键、氧或连接官能团，
Ra选自乙烯、丙烯、丁烯及其混合物；
m为1至300；
n为3至8；
B是键，氧，式–MOC(O)N(H)M’-、-、–MOC(O)OM’-–MC(O)NHM’-的基团，所述基团式选自(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)：
其中M和M’独立地选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中在式(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)的单体中，R3、R3'、R4和R4'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基-烷基、烷基氨基-烷基、二烷基氨基-烷基，且其中，R3，R3'和R4，R4'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成氧杂原子环成员，其中氮可以任选地被C1至C6烷基取代。
在一组实施方案中，式(III)的共聚单体具有式(IIIa)
J-((ORa)m-B-A)n (IIIa)
其中
J选自任选取代的烃或烃醚或在每个醚单元中2-4个烃单元的聚醚；
每次出现时Ra可以是乙烯、丙烯或丁烯；
m为1至300，例如1至100或1至50；
n为2至8(优选2至4，例如3或4)；
B是键、氧、式–MOC(O)N(H)M'基团或式(IV)基团：
其中
M和M'独立地选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中在式(Ia)和(Vb)的单体中，基团
R3、R3’、R4和R4’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，并且
其中R3、R3’，R4、R4’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员。
在式(III)共聚单体的优选实施方案中，整数n为至少3，例如3-8，且最优选为3或4。在该实施方案中，所得共聚单体具有3个或更多个具有反应性端基的臂，导致与式II的药物单体反应以形成包含共价连接至聚合物主链网络的药物侧基部分的聚合物网络。
式(VIa)的部分可以相对于(ORa)m和A具有任一取向。
在一些实施方案中，特别是当在式(I)的单体中n为3至8时，Q存在并且每个Q-X独立地选自以下基团：
其中m为0至10，优选0至6。
如上所述，包括在式(I)的单体和式的聚合物链段中的优选基团Q的具体实例包括：
其中
(R)表示与基团R连接的基团的末端和与(X)连接的相对末端；
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
s为0-10，优选0-6。
这种类型Q的具体优选实例包括：
当具有连接基团Q的单体-药物缀合物用于制备本发明的聚合物缀合物时，连接基团Q结合到聚合物主链中。因此，Q中存在的任何连接基部分和官能团成为聚合物缀合物主链的一部分。
当Q包含官能团，诸如酰胺、醚、酯、氨基甲酸酯、脲和碳酸酯官能团，这些官能团通常是可裂解的官能团，并且当包含这些基团的单体-生物活性剂缀合物用于形成聚合物缀合物时，可以在聚合物主链中提供侵蚀或降解点。在聚合物主链中存在衍生自官能团的可裂解基团可以促进聚合物缀合物的分解，从而允许形成较低分子量的聚合物片段。
在一组优选的实施方案中，药物-聚合物缀合物是式(IV)的药物缀合物单体的共聚物，
其中
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
Q为0或1；
X是包含炔或叠氮的末端官能团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
L是连接基团；以及
D是可释放的药物；
以及式(IIIa)的共聚单体
J-((ORa)m-B-A)n(IIIa)
J选自任选取代的烃或烃醚或2-4个烃单元的聚醚；
Ra在每次出现时可以是亚乙基、亚丙基或亚丁基；
m为1至300；
n为3至8(优选3或4)；
B是键、氧、式–MOC(O)N(H)M'基团或式(IVa)基团：
其中
M和M'独立地选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中在式(Ia)和(Vb)的单体中，
R1、R1'、R2、R2'、R3、R3’、R4和R4’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
R3，R3’和R4，R4’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员I。
在优选的实施方案中，基团B具有式(IVa)或(IVb)：
在该实施方案中，共聚单体是支化的并产生网络共聚物，我们发现该网络共聚物在控制生物降解方面提供显著的优点。
因此，本发明进一步提供药物-聚合物缀合物，其为包含式(XXX)的网络片链段的超支化聚合物网络：
其中基团J、R、B、Ra、T、M、R、L和D以及m和q如上文对式(II)和(IIIa)所定义并且n是3至8的整数并且优选3或4。
在式(IIIa)和(XXX)的一组实施方案中，整数n是3至8，并且支链连接基J是下式的烃：
Cz H2z+2-n
其中z为1至8，优选3至8并且n为3至8并且优选3或4。
其中n为3至8的连接基J的具体实例包括：
其中n为3；以及
其中n为4、6或8。
在式IIIc中，基团(ORa)m是环氧乙烷、环氧丙烷和环氧丁烷中的一种或多种的聚合物。
在一组实施方案中，式(III)或式(XXX)中的式(ORa)m选自聚(环氧乙烷)，聚(环氧丙烷)，聚(环氧丁烷)，聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)中的一种或多种的嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)中的两种或更多种的嵌段共聚物，其中(ORa)m具有在200至10,000范围内的分子量。
式(IIIa)的共聚单体的具体实例包括：
其中J1为式CZHZz-1(直链或支链)，且其中z为1至8、优选3至8的整数；以及
其中J2为式CZH2z-2(直链或支链)，且其中z为1至8、优选3至8的整数。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIIa)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IV)、(IVa)、(IVb)和(XXX)存在一些或全部取代基R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’。
取代基R1、R1'、R2、R2'、R3、R3’、R4和R4’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
其中R3、R3’，R4、R4’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员。
特别优选在碳原子上相对于羰基碳α或β位的至少一个取代基，即R1、R1'、R2、R2'、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个(存在于每个化合物中)不是氢。
除了氢以外的取代基显著改善了对主链生物降解的控制。对照允许药物-聚合物缀合物的主链被降解并且任何剩余的药物活性物质在受试者中被全身稀释。生物降解允许预先确定受试者的治疗期限。对治疗期限和主链生物降解的这种限制在其中药物聚合物缀合物用于组织的局部治疗的实施方案中是特别有利的，例如在植入物形式的药物-聚合物缀合物用于治疗例如青光眼的情况下。
在一些实施方案中，R1和R1’中的至少一个不是氢，并且在进一步的实施方案中，R2和R2’中的至少一个不是氢。
在存在式(IIIa)的单体和式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)的链段中的至少一个的本发明的实施方案中，则取代基R3、R3’、R4、R4’在R1、R1’、R2和R2’中至少一个不是氢的情况下可以是氢，或者在R1、R1’、R2和R2’是氢，R3、R3’、R4、R4’中至少一个不是氢的情况下，生物降解的控制显着改善。在一组实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的至少一个不是氢，且R3、R3’、R4、R4’中的至少一个不是氢。
为了增强对降解的控制，通常优选的是，羰基的α碳上的至少一个基团，即R1、R1’、R3和R3’，不是氢。
当R1、R1'、R2、R2'、R3、R3’、R4和R4’中的一个或多个不是氢时，除氢以外的取代基的具体实例可以选自由以下组成的组：C1至C4烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，C1至C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，例如被上述C1至C4烷基之一取代的上述C1至C4烷氧基之一。生物降解可以通过用除氢以外的基团进行偕取代来增强。在羰基碳的α或β碳原子被双取代的情况下，双取代对的具体实例可以选自C1至C4烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，C1至C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；以及被C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基，例如被上述C1至C4烷基实施例之一取代的上述C1至C4烷氧基实施例之一。当羰基碳的α碳被双取代时，即R1、R1’、R3和R3’对中的至少一个或两个都不是氢时，生物降解作用特别增强。
R1，R1’和R2，R2’对之一可以在该对的成员3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员；以及
其中R3、R3’，R4、R4’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员。
这种类型的碳纤维的具体例子包括其中R1，R1’；R2，R2’；R3，R3’；和R4，R4’对中的一个或多个在该对之间通过连接基形成螺碳环的基团；连接基选自由以下组成的组：2至5个亚甲基的亚烷基的任选取代的亚烷基，其中任选的取代基为C1至C4烷基或C1至C4烷氧基，以及任选取代的含2至5个亚甲基和1至3个氧杂原子基团，其中任选的取代基为C1至C4烷基或C1至C4烷氧基。
具体实施例包括–CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
在式(I)、(II)、(IV)、(IVa)、(IVb)和(V)中，连接基团M或M和M'存在于单体或聚合物的主链部分中。基团M和M'是独立选择的，并且M在部分药物-单体缀合物和共聚单体中的出现也是独立选择的。药物-单体缀合物含有可以独立选择的两个M连接基团，但是在许多实施方案中，它们相同会较为方便。M和M’各自选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基。M和M’是C1至C10脂族的优选实施例包括–(CH2)y-，其中y为1至6，优选为1至4，诸如亚甲基或亚乙基，并且其中链–(CH2)y-中一个或两个氢可以被亚甲基取代以形成烯烃支链或C1至C4烷基。在其中M和M’之一或两者都选自-O(C1至C10直链或支链脂族基)实施方案中，实施例包括–O-(CH2)y-，其中y为1至6，优选为1至4，例如亚甲基或亚乙基。在实施方案：其中M和M’之一或两者都选自包括被氧(-O-)间隔的C1至C10的直链或支链脂族的醚连接基团中，实施例包括基团(CH2)-O-(CH2)y，其中y为1至6，优选为1至4，例如亚甲基或亚乙基。在实施方案：M和M’是–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基中，实施例包括–N(Rw)-–-(CH2)y-，其中y为1至6，优选为1至4，例如亚甲基或亚乙基。在实施方案：其中M和M’之一或两者都选自包括被氧(-O-)间隔的C1至C10的直链或支链脂族的胺连接基团中，实施例包括基团(CH2)-N(Rw)-(CH2)y，其中y为1至6，优选为1至4，例如亚甲基或亚乙基。
包含不为氢的一个或多个基团R1，R1’；R2，R2’的式(I)的单体的具体实例包括：
其中D是药物的酸残基，诸如选自前列腺素的酸残基。
超支化聚合物网络的实例包括下式的化合物，其中末端交叉表示由式(IIIa-2)的共聚单体提供的支化部分：
并且其中D是诸如选自前列腺素的药物的酸残基。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)的许多实施方案中，s为0-6(优选0-2)。在一些示例中，数字s可以是0、1或2。
根据一个实施方案，提供了向受试者递送药物的方法，该方法包括向受试者施用根据本发明的药物-聚合物缀合物。
“适合”施用于受试者的聚合物缀合物是指将缀合物施用于受试者不会导致不可接受的毒性，包括变应原反应和疾病状态。术语“受试者”是指动物或人受试者。
缀合物向受试者的“施用”是指将组合物转移至受试者以释放药物。包含前列腺素β-阻断剂或其混合物的药物-聚合物缀合物可用于治疗与眼内压升高相关的眼部疾病，诸如青光眼，优选将聚合物缀合物施用于受试者的患眼。对眼睛的给药可以通过前房或后房的眼房内给药、玻璃体内、脉络膜下或结膜下给药。
聚合物缀合物可以以颗粒形式提供并与药理学上可接受的载体混合以促进给药。“药理学上可接受的”是指载体适合于以其自身的权利施用于受试者。换句话说，向受试者施用载体不会导致不可接受的毒性，包括变应原反应和疾病状态。术语“载体”是指在被施用前包含缀合物的载物。
仅作为指导，本领域技术人员可以认为“药理学上可接受的”是由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物、更特别是人的实体。合适的药理学上可接受的载体描述于Martin，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990)。
聚合物药物缀合物也可形成制品或装置的一部分或形成制品或装置中，或作为涂层施用在制品或装置上，并植入受试者中。“植入”是指制品或装置全部或部分地在医学上引入到受试者体内，并且旨在在手术之后保留在那里。
药物的合适剂量和聚合物缀合物的给药方案可以由医师确定，并且可以取决于所治疗的具体病症，聚合物主链形式的释放速率，病症的严重程度以及受试者的一般年龄、健康和体重。
可以调节药物-聚合物缀合物的形式以适合所需的应用，例如包衣、薄膜、小丸、胶囊、纤维、层压材料、泡沫等。缀合物形式的差异提供了改变药物释放曲线的手段。例如，聚合物和药物的量在两种不同的结构中可以相同，然而表面积与体积、水合速率和来自不同物理形式或结构的扩散路径的差异可以导致药物从基本上相同的聚合物释放的不同速率。
调节聚合物缀合物的形式以适合应用并进一步调节形式以进一步控制药物释放提供了优于纯组成和聚合物结构手段以控制药物释放曲线的额外优点。
控制药物释放的一些组成/结构手段包括：控制药物的负载；调节标准如疏水性、柔性、降解敏感性、片段自催化聚合物降解的能力、聚合物的热稳定性、可模塑性、有助于浇铸的聚合物溶解度等的其它共聚单体的组合物。
在一组实施方案中，药物可以从聚合物缀合物中释放，使得其提供持续的药物递送系统。这种递送系统在其最简单的形式中可以是以所需形状提供的聚合物缀合物，例如小丸或更复杂的形状。为了促进聚合物缀合物在生理条件下或与生物环境的表面积接触，它也可以以发泡产品或基底上的涂层的形式提供。
“持续药物部分递送”是指药物在一段时间内从缀合物中释放，例如10分钟或更长时间，30分钟或更长时间，60分钟或更长时间，2小时或更长时间。4小时以上，12小时以上，24小时以上，2天以上，5天以上，10天以上，30天以上，2个月以上，4个月以上或6个月以上。
可以将本发明的药物-聚合物缀合物掺入用于治疗高眼压的药物递送系统，治疗制品，装置或制剂和药物产品中。
本发明的药物-聚合物缀合物可以与一种或多种其它聚合物(例如，生物可降解聚合物)共混。
根据本发明的药物-聚合物缀合物可形成制品或装置。制品或器件可以以各种形式制造。合适地，制品或装置是医疗装置，优选眼植入物。根据本发明的聚合物缀合物也可以掺入或制成用于靶体外和体内应用的包衣。
根据本发明的药物-聚合物缀合物可形成适于施用于眼睛的制品或装置。
在一些实施方案中，药物-聚合物缀合物可以是固体制品(例如颗粒、棒、球或丸)、半固体、可变形固体、凝胶或液体的形式，用于放置在受试者的眼中。
在另一方面，本发明提供用于治疗青光眼的眼植入物，其包含本文所述的任何一个实施方案的药物-聚合物缀合物。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防眼内炎或眼部炎症青光眼的眼植入物，其包含本文所述的任何一个实施方案的药物-聚合物缀合物。
在一种形式中，植入物是杆状或球形的，并且能够容纳在针的腔内，例如20-27规格的针。植入物的外径小于0.5mm、优选约0.4mm、更优选0.3mm。可以选择杆状植入物的长度以递送所需剂量的药物。
植入物可以具有多种不同的结构形式。眼植入物可以是固体、半固体或甚至凝胶。固体植入物将包含熔点高于37℃的材料，半固体将具有等于或刚好低于25-37℃的玻璃化转变温度。凝胶可以通过将聚合物缀合物与合适的增塑剂适当配制而形成。在一组实施方案中，植入物可以是水凝胶。
在又一方面，本发明提供用于放置在受试者眼中的可注射制品，其中所述可注射制品包含本文所述实施方案中任一项的药物-聚合物缀合物。在一种形式中，可注射制品是可注射凝胶。
预期眼植入物可以是双组分聚合物结构，其中药物-聚合物缀合物可以掺入双组分结构的外层或内层。可以将药物-聚合物缀合物掺入外层以得到测定的剂量。另外，内部聚合物层可以提供结构完整性以允许经由针递送。另外，内部聚合物可以设计成比聚合物共轭层降解得更快或更慢。这可以改变生物侵蚀速率或植入物。
用于生产杆状植入物的可能装置包括：
·将该药物-聚合物缀合物或含有该药物-聚合物缀合物的材料熔融挤出穿过成形模具。
·通过适当的模具同时双组分挤出该药物-聚合物缀合物和形成该外层或内层的其他材料。
·随后将一种聚合物与另一种聚合物一起进行顺序外涂层挤出。例如PLGA的芯聚合物纤维可以用含有药物-聚合物缀合物的聚合物熔融包覆。
·还可以溶液涂覆适当的内部聚合物载体材料(例如，PLGA)与含有药物-聚合物缀合物的溶液。
用于生产杆形或球形植入物的可能装置包括：
·注射模制该药物-聚合物缀合物或含有该药物-聚合物缀合物的材料。
·在该药物-聚合物缀合物或含有该药物-聚合物缀合物的材料的模具中的溶液浇铸。
在又一方面，本发明提供用于放置在受试者眼中的可注射制品，其中所述可注射制品包含本文所述实施方案中任一项的药物-聚合物缀合物。在一种形式中，可注射制品是凝胶形式。
在本说明书中，“任选取代的”是指基团可以或可以不被取代或与一个、两个、三个或更多个有机和无机基团(即任选取代基)稠合(以形成稠合多环基团)，所述有机和无机基团包括选自以下的那些：烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、酰基、芳烷基、烷芳基、烷基杂环基、烷基杂芳基、烷基碳环基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、卤代碳环基、卤代杂环基、卤代杂芳基、卤代酰基、卤代芳基烷基、羟基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基碳环基、羟基芳基、羟基杂环基、羟基杂芳基、羟基酰基、羟基芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烷氧基碳环基、烷氧基芳基、烷氧基杂环基、烷氧基杂芳基、烷氧基酰基、烷氧基芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、碳环基氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、卤代碳环基氧基、卤代芳烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环氧基、卤代酰氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基碳环基、硝基酰基、硝基芳烷基、氨基(NH2)、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、酰氨基、二酰氨基、杂环氨基、杂芳基氨基、羧基、羧基酯、酰氨基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、硫基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、碳环基硫基、杂环硫基、杂芳基硫基、酰硫基、亚砜、磺酰基、磺酰胺、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、氨基碳环基、氨基芳基、氨基杂环基、氨基杂芳基、氨基酰基、氨基芳烷基、硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、硫代羰基、硫代芳基、硫代杂环基、硫代杂环基、硫代芳基、硫代酰基、硫代芳烷基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、羧基碳环基、羧基芳基、羧基杂环基、羧基杂芳基、羧基酰基、羧基芳烷基、羧基酯烷基、羧基酯烯基、羧基酯炔基、羧基酯碳环基、羧基酯芳基、羧基酯杂环基、羧基酯杂芳基、羧基酯酰基、羧基酯芳烷基、酰氨基烷基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、酰氨基碳环基、酰氨基芳基、酰氨基杂环基、酰氨基杂芳基、酰氨基酰基、酰氨基芳烷基、甲酰基烷基、甲酰基烯基、甲酰基炔基、甲酰基碳环基、甲酰基芳基、甲酰基杂环基、甲酰基杂芳基、甲酰基酰基、甲酰基芳烷基、酰基烷基、酰基烯基、酰基炔基、酰基碳环基、酰基芳基、酰基杂环基、酰基杂芳基、酰基酰基、酰基芳烷基、亚磺酰基烯基、亚磺酰基炔基、亚磺酰基碳环基、亚磺酰基芳基、亚磺酰基杂环基、亚磺酰基杂芳基、亚磺酰基酰基、亚磺酰基芳烷基、磺酰基烷基、磺酰基烯基、磺酰基炔基、磺酰基碳环基、磺酰基碳环基、磺酰基芳烷基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基烯基、磺酰氨基炔基、磺酰氨基碳环基、磺酰氨基芳基、磺酰氨基杂环基、磺酰氨基杂芳基、磺酰氨基酰基、磺酰氨基芳烷基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基碳环基、硝基芳基、硝基杂环基、硝基杂芳基、硝基酰基、硝基芳烷基、氰基、硫酸根和磷酸根。
优选的任选取代基包括上述反应性官能团或部分，聚合物链和烷基(例如，C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、羟烷基(例如羟甲基、羟乙基、羟丙基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、烷氧基(例如、C1-6烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基)、卤素、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、羟基、苯基(其本身可以进一步被取代，例如：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基)、苄基(其中苄基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、苯氧基(其中苯基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、苄氧基(其中苄基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基取代、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基)、氨基、烷基氨基(例如C1-6烷基、例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、二烷基氨基(例如C1-6烷基、例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基)、酰基氨基(例如NHC(O)CH3)、苯基氨基(其中苯基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、硝基、甲酰基、-C(O)-烷基(例如C1-6烷基、如乙酰基)、O-C(O)-烷基(例如C1-6烷基、如乙酰氧基)、苯甲酰基(其中苯基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、CH2被C＝O、CO2H、CO2烷基(例如C1-6烷基如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、CO2苯基(其中苯基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、CONH2、CONH苯基(其中苯基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、CONH苄基(其中苄基本身可以进一步被例如C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、氰基、硝基OC(O)C1-6烷基和氨基取代)、CONH烷基(例如C1-6烷基如甲基酰胺、乙基酰胺、丙基酰胺、丁基酰胺)CONH二烷基(例如，C1-6烷基)氨基烷基(例如HNC1-6烷基-、C1-6烷基HN-C1-6烷基-和(C1-6烷基)2N-C1-6烷基-)、硫代烷基(例如HSC1-6烷基-)、羧基烷基(例如HO2CC1-6烷基-)、羧酸酯烷基(例如C1-6烷基O2CC1-6烷基-)、酰胺基烷基(例如H2N(O)CC1-6烷基-、H(C1-6烷基)N(O)CC1-6烷基-)、甲酰基烷基(例如OHCC1-6烷基-)、酰基烷基(例如C1-6烷基(O)CC1-6烷基-)、硝基烷基(例如O2NC1-6烷基-)、亚砜基烷基(例如R3(O)SC1-6烷基、例如C1-6烷基(O)SC1-6烷基-)、磺酰基烷基(例如R3(O)2SC1-6烷基-例如C1-6烷基(O)2SC1-6烷基-)、磺酰氨基烷基(例如2HRN(O)SC1-6烷基、H(C1-6烷基)N(O)SC1-6烷基-)。
应当理解，本发明的化合物(包括单体和聚合物)可以以一种或多种立体异构形式(例如对映异构体，非对映异构体)存在。本发明在其范围内包括分离的(例如对映异构体分离)或组合的(包括外消旋混合物)所有这些立体异构形式。
以下实施例旨在说明本发明的范围并能够再现和比较。它们不旨在以任何方式限制本公开的范围。
实施例
一般实验方法
根据文献方法或除非另外描述，使用本领域技术人员熟知的技术制备本发明必需的以下化合物。
2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(CAS432027-96-8)；(2-羟基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)(CAS1627101-87-4)；1,3-双(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-醇(CAS16169-22-5)2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-羟基苯甲酸酯(CAS1627101-89-6)[2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基]3-羟基苯甲酸酯均以相同方式制备；4-羟基-N-(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)苯甲酰胺(CAS1627101-91-0)；2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸(CAS65994-70-9)和3-(己-5-炔酰基氧基)-2-((己-5-炔酰基氧基)甲基)-2-甲基丙酸(CAS1627101-95-4)均根据WO2014134689A1，2014年9月12日中所述的方法制备。2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(2,2-二甲基戊-4-炔酸酯)和2-(羟甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)使用标准文献方法由1,1,1-三(羟甲基)乙烷和相应的羧酸采用DCC制备。
(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(链烷酸酯))均使用(5-(苄氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(5-PMB吡哆醇)和合适的羧酸以WO2017/041142A1，2017年3月16日描述的相同方式制备。
(z)-异丙基-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-5-苯基-3-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酰基)氧基)戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯；(CAS1627102-11-7)；2-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基)氧基)羰基)-2-甲基丙烷-1,3-二基双(己-5-炔酸酯)；(CAS 1672102-14-0)；(R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)琥珀酸酯；z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-5-苯基-3-(((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)戊基)环戊基)庚-5-烯酸异丙酯；(CAS1627102-21-9)z)-异丙基-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-5-苯基-3-(((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯；(CAS1627102-21-9)；4-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基)氧基)羰基)氧基)苯甲酸2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基酯；(CAS1627102-25-3)；2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基4-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-二羟基-2-((Z)-7-异丙氧基-7-氧代庚-2-烯-1-基)环戊基)-5-苯基戊-3-基)氧基)羰基)氧基)苯甲酸酯；(CAS1627102-25-3)；(z)-异丙基-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酰基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯(CAS1627102-33-3)；(S)-1-(叔丁基氨基)-3-((4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基)丙-2-基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯(CAS1627102-47-9)；(z)-2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R,E)-3-羟基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)环戊基)庚-5-烯酸酯(CAS1627102-30-0)；(z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基)-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸-2-丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸酐。(CAS1627102-35-5)均根据WO2014134689A1，Sep12，2014中描述的程序制备
使用(5-(苄氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(5-PMB吡哆醇)和戊-4-炔-1-醇的氯甲酸酯制备(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)二(戊-4-炔-1-基)双(碳酸酯)。以WO20134689A1，2014年9月12日中所述的相同方式制备氯甲酸酯的形成，随后形成碳酸酯。
除非另有说明，否则不同分子量的线性聚(乙二醇)双(叠氮)可以从商业渠道购买或使用标准文献方法制备。4臂PEG-叠氮、MW 2k、4-臂PEG-OH、MW 2k和8-臂PEG-叠氮、MW10k均购自美国北卡罗来纳州教堂山的Creative PEGWorks。
单体合成
方法1A碳二亚胺介导的酯形成
将羧酸底物(相对于羟基≥1.5摩尔当量(eq))、醇衍生物(1.0eq)和DMAP(相对于0.1摩尔当量的羧基)在无水DCM中的溶液，在0℃下加入N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(相对于羧酸基团为1摩尔当量)。使混合物温热至室温并搅拌16小时或直至反应完成。通过过滤除去反应沉淀物。将滤液浓缩并真空干燥。通过快速色谱法纯化。
方法1B碳二亚胺介导的酯形成
在羧酸底物(1.0eq)、醇衍生物(1.1eq)和DMAP(0.1摩尔)在无水DCM的溶液中，在0℃下滴加到N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(1.1eq)的无水DCM的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌3天，或直至反应完成。将混合物在减压下浓缩直至除去大部分溶剂，并将残余物用EtOAc制成浆液。将所得白色沉淀物通过短的二氧化硅柱塞过滤，用EtOAc洗涤。将滤液真空干燥，并将粗物质通过快速色谱法纯化(10-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)，得到产物。
方法2：HBTU介导的酯形成
在氮气氛下，将羧酸底物(1.0eq.)在无水THF或DCM中的溶液加入到搅拌状态的HBTU(-1.2eq.)、醇衍生物(-1.6eq.)和三乙胺(～4.3eq.)在无水THF或DCM中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3天，避光，或直到反应完成。将反应用0.5M或1M柠檬酸水溶液淬灭并用DCM或乙酸乙酯萃取。然后洗涤有机相(饱和NaHCO3水溶液,和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并真空干燥。通过快速色谱法纯化。
方法3：Boc酸酐介导的酯形成
在N2氛下，向搅拌的在CH3CN的羧酸底物(1.0eq.)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.3eq.)、醇衍生物(-1.3eq.)和DMAP(0.1eq.)。将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂。将固体用EtOAc制成浆液并通过二氧化硅柱塞过滤。将滤液真空干燥，并将粗物质通过快速色谱法纯化(0-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)，得到产物。
方法4：酰氯介导的酯形成
在搅拌下将羧酸(1eq.)和亚硫酰氯(～2eq)的混合物在80℃加热2h。使反应冷却至室温，然后减压除去过量的亚硫酰氯，得到酰氯。
通过套管将酰氯(3eq)的DCM溶液加入到(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)二甲醇(1eq)的DCM溶液中。加入NEt3(5.5eq)并将反应回流加热15h。加入DMAP(1eq)，将混合物在回流下再加热24小时。使反应物冷却至室温，且加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。萃取产物(3×EtOAc)，洗涤(3×H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
方法5：使用对硝基苯酚活化酯的酯化
在氮气氛下，将活化的二烷基(1.1eq)的无水DCM溶液缓慢加入到搅拌状态的硼化比马前列素(1.0eq)和DMAP(3.0eq)的无水DCM溶液中。将混合物在室温下搅拌21小时，或直到反应完成。真空除去溶剂，并将残余物重新溶于MeOH。将混合物在室温下搅拌21小时，或直到反应完成。真空除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法纯化(70-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)，得到产物。
方法6：HBTU介导的酯形成
在氮气氛下，向O℃的醇底物(1.0eq)、羧酸(1.0eq)和三乙胺(2.0eq)在无水DCM中的溶液中加入BOP-Cl(1.0eq)。使混合物缓慢温热至室温并搅拌45小时或直至反应完成。将混合物洗涤(饱和NH4Cl水溶液，和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法(10-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物。
方法7：氯甲酸酯介导的酯形成
向0℃的羧酸(1.0eq)在CH2Cl2中的溶液中加入NEt3(1.3eq.)，然后加入氯甲酸乙酯(1.2eq.)。将所得混合物在0℃下搅拌50分钟，然后通过套管加入醇1.1eq.)在CH2Cl2中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至室温，再搅拌18小时。将反应淬灭(H2O)，萃取(CH2Cl2)，洗涤(H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速色谱得到标题化合物。
方法8：PMB-去保护
向PMB保护的底物(1.0eq.)在CH2Cl2中的溶液中，加入三乙基硅烷(Et3SiH)(1.1eq.)。将所得溶液在环境温度下搅拌～10分钟，然后滴加三氟乙酸(TFA)(≥5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌18小时或直到反应完成。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在DCM中，洗涤(饱和NaHCO3水溶液，水和盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并真空干燥。通过快速色谱法纯化。
方法9A氯代烷基试剂的形成
实施例1说明了1-氯乙基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯
在0℃下向2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(2.649g，21.7mmol)于无水吡啶(50mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(4.70mL，43.4mmol)。将反应混合物温热至室温并再搅拌2天。减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩并真空干燥。通过快速色谱法纯化粗残余物。
方法9B
向2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-醇(2.0g，16.37mmol)和DMAP(3.0g，24.55mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的冰冷溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(3.4mL，31.4mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌18h。减压除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯浆化并通过二氧化硅柱塞。分离标题化合物，为澄清琥珀色液体(3.01g，80％产率)。
方法10A[烷氧羰基)氧基]烷基酯的形成
说明1-((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)乙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯
实施例65
向拉坦前列素游离酸(1.80mmol)在DMF(5mL)中的0℃溶液中加入K2CO3(3.66mmol)。5分钟后，通过套管加入烷基氯(例如1-氯乙基(2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)碳酸酯5.98mmol)的DMF(20mL)溶液，将所得溶液温热至室温并搅拌5天或直至反应完成。加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液，将产物萃取(EtOAc)，洗涤(H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速色谱(20％-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)得到1-(((((2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔-1-基)氧基)羰基)氧基)乙基(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-((R)-3-羟基-5-苯基戊基)环戊基)庚-5-烯酸酯(643.4mg，1.10mmol，61％)，为无色粘性油体Rf＝0.60(EtOAc)。
方法10B使用NaH形成[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯
向O℃的羧酸或醇(1eq)在THF中的溶液中加入NaH(1.1eq)，将反应物搅拌10-30分钟。通过套管加入烷基氯(2eq)溶液，将所得溶液温热至室温并搅拌直至反应完成。加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液，然后萃取产物(EtOAc)，洗涤(H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速色谱法(EtOAc/汽油梯度洗脱)得到[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯。
方法11：氯甲酸酯的形成
向-45℃的醇(1eq)和三光气(0.5eq)在DCM中的溶液中加入DMAP(1.3eq)。将反应在-45℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌40小时。将混合物通过二氧化硅柱塞过滤，然后减压浓缩。
方法12：碳酸酯形成
向O℃的醇(1eq)和DMAP(3eq)在DCM中的溶液中加入氯甲酸酯(相对于醇基团为3eq)在DCM中的溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后温热至室温并搅拌4天，或直至反应完成。加入二氧化硅并将混合物减压浓缩，然后通过快速色谱法纯化(干燥负载，EtOAc/汽油梯度洗脱)，得到碳酸酯。
方法13：氨基甲酸酯形成
向O℃的醇(1eq)在THF中的溶液中加入CDI(相对于醇基团为1.1eq)。使反应升温至室温并搅拌18小时，然后重新冷却至0℃。滴加胺(2.5eq)并将混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌3天，或直至反应完成。加入EtOAc和H2O，然后萃取产物(EtOAc)，洗涤(H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速色谱法(EtOAc/汽油梯度洗脱)提供氨基甲酸酯。
方法14：α-取代的羧酸的形成
除非另有说明，否则α-取代的羧酸以与下述中相同的方式制备:Org.Lett.,2010,12(24),5644。以与Tetrahedron：Asymmetry2008，19(24)，2816中所述相同的方式由甲基2,2-二甲氧基戊-4-炔酸酯制备5,5-二甲基-2-(丙-2-炔基)-1,3-二噁烷-2-羧酸。以与WO/2007/026104A1,Mar 08,2007描述相同的方式制备2-(丙-2-炔氧基)丙酸乙酯,然后进行碱性水解(KOH/EtOH，16小时，室温)。
方法15：β-取代的羧酸的形成
由从Meldrum的酸和异丁醛开始制备3-异丙基戊-4-炔酸，按照TetrahedronLetters 42(2001)5203-5205,Organic letters 2004,6(13)2281-3and J.Am.Chem.Soc.，2003，125，6054-6055中描述的方式进行后续步骤。3-甲基戊-4-炔酸和3,3-二甲基戊-4-炔酸由叔丁基((1-乙氧基乙烯基)氧基)二甲基硅烷制备(Sigma Aldrich或J.Am.Chem.Soc2002，124(44)，12964-65),随后方法描述于美国专利4,423,064，1983年12月27日，然后进行碱性水解(KOH/EtOH，3天，室温)。
方法16：吡哆醇结构单元的形成。
实施例10的制备
向(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3，4-二基)二甲醇(1.77g，6.12mmol)，2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸(1.93g，15.1mmol)和DMAP(54.8mg，将DCC(3.06g，14.8mmol)一次性加入到CH2Cl2)中。将反应在室温下搅拌17小时，然后通过过滤除去所得沉淀。减压浓缩滤液，残余物通过快速色谱法纯化(20％-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)，得到(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(2.84g,5.57mmol,91％).Rf＝0.40(50％EtOAc/汽油)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.38-7.31(m,2H),6.94-6.89(m,2H),5.31-5.24(m,4H),4.84(s,2H),4.33-4.13(m,6H),2.58(s,3H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.40(t,J＝2.4Hz,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,172.3,160.1,154.6,152.1,145.7,135.7,130.1,129.2,128.2,114.3,78.92,78.89,76.4,75.4,73.11,73.07,62.0,57.9,57.3,55.5,20.1,18.59,18.56。
将Et3SiH(1.0mL，6.3mmol)添加至搅拌状态的(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(2.84g，5.57mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌10分钟，然后滴加TFA(2.4mL，31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压除去挥发物。将残余物溶解(CH2Cl2)，洗涤(饱和NaHCO3水溶液，然后H2O，然后盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。快速色谱法(20％-100％EtOAc/汽油梯度洗脱)得到(5-羟基-6-甲基吡啶-3,4-二基)双(亚甲基)双(2-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸酯)(1.93g，4.96mmol，89％)。
药物-聚合物轭合物的制备
方法17：通用方法A：制备PEG叠氮共聚单体:酯的通用方法B
使用实施例132举例说明
将4-臂PEG2000-OH(5g，2.5mmol)、TEA(3.1mL，4.4eq)和DCM(50mL)引入配备有橡胶隔片和磁力搅拌棒的圆底烧瓶中并置于氮气气氛下。将溶液搅拌并在冰浴中冷却至0℃。用配备有针头的注射器滴加3-氯-2,2-二甲基丙酰氯(2.6mL，8eq)在10mLDCM中的混合物。将溶液温热至室温并搅拌过夜。过滤后，真空除去DCM，产物经快速色谱法纯化(EtOAc:[DCM/MeOH 95/5]100:0->0:100)，以得到产物(5.14g,83％)，通过MALDI-ToF质谱分析(Mn＝2458.3g.mol-1；Mw＝2474.8g.mol-1；D＝1.007)。
将C-(PEG-OCO-C(CH3)2-CH2-Cl)4(5.135,2.09mmol)、NaN3(5.43g,40eq)和DMF(75mL)引入配备有烧瓶、橡胶隔片和磁棒的圆底烧瓶。将该溶液在50℃下搅拌24小时。蒸发溶剂并通过快速色谱法纯化(EtOAc:丙酮100:0->0:100)并真空干燥，得到产物(实施例132(3.48g，67％)。MALDI-ToF质谱(Mn＝2439.7g.mol-1；Mw＝2451.7g.mol-1；D＝1.005)。1H NMR(C-(CH2-CH2-O)-CO-C(CH3)2-CH2-N3)4:1.30ppm(6H,(CH3)2；3.4ppm-3.8ppm(44H,-CH2-CH2-O)；4.28ppm(-CH2-N3))。总产率＝56％。
方法18：制备PEG叠氮共聚单体:酯的通用方法B
使用实施例128举例说明
将4-臂PEG2000-OH(5.0g，2.5mmol)、TEA(2.23g，3.1ml，22mmol，8.8eq)和DCM(50mL)引入到配备有搅拌棒的圆底烧瓶中并置于氮气下。搅拌溶液并冷却至0℃。滴加5-溴戊酰氯(3.99g，2.68ml，20.0mmol，8eq)在10mL DCM中的混合物。将溶液搅拌过夜并温热至室温。过滤后，向混合物中加入30mL盐水，水相用DCM(3×100ml)洗涤三次。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下干燥。通过柱色谱法(EtOAc:Hex＝40:60至100:0)纯化产物。
将C-(PEG-Br)4，(4.36g.1.64mmol)，NaN3(4.27g,65.7mmol和DMF(50mL)引入到圆底烧瓶中。将溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，将混合物溶于丙酮并过滤。蒸发丙酮，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤混合物。合并有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下干燥。
方法19：制备PEG叠氮共聚单体:甲酸的通用方法C
使用实施例137举例说明
将4-臂PEG2000-氨基甲酸酯四叠氮共聚单体
4-臂PEG2000-OH(6g,3mmol)、二月桂酸二丁基锡(0.19g，0.3mmol)和二氯甲烷(18mL)引入配备有隔板和磁力棒的圆底烧瓶(RBF)中。滴加异氰酸3-氯丙基酯(2.15g，18.0mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并通过1H NMR和MALDI-TOF光谱分析产物。
将4-臂PEG2000-OCONH-C3H6-Br(4.56g,3.91mmol)、NaN3(10.2,157mmol)和DMF(120mL)引入到圆底烧瓶中。将该溶液在50℃下搅拌48小时。蒸发溶剂，将混合物溶解于EtOAc(50mL)中并过滤，用盐水(25mL)洗涤，经NaSO4干燥并真空除去溶剂。通过快速色谱法(EtOAc:Hex＝40:60至100:0，然后丙酮100)纯化产物。
方法20：制备PEG叠氮共聚单体:酰胺的通用方法
使用实施例135举例说明；酰胺
将4臂氨基-PEG(2.5g，1.25mmol)、TEA(1.53mL，11mmol，8.8eq)和DCM(28mL)引入配备有压力平衡加料漏斗的两颈圆底烧瓶中并置于氮气下。搅拌溶液并冷却至0℃。然后，通过滴液漏斗滴加2-溴丙酰基溴(1.05mL，10mmol，8eq)在2mL DCM中的混合物。将溶液搅拌过夜并温热至室温。将混合物干燥，溶解于50mL EtOAc中，过滤并用盐水(25mL)洗涤。水相用EtOAc洗涤两次，合并有机相，用MgSO4干燥，然后真空干燥。MALDI-ToF:Mn＝2437.4g/mol；Mw＝2440.7g/mol；＝1.001。
将(Br-CONH-PEG-)4-C(0.792g,0.325mmol)、NaN3(0.845g,1.3mmol和DMF(10mL)引入到圆底烧瓶中。将溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，将混合物溶解于50mL乙酸乙酯中，过滤，用盐水(25mL)洗涤，经NaSO4干燥并真空干燥。MALDI-ToF:Mn＝2185.5g/mol；Mw＝2191.6g/mol；
使用上述方法制备表6中的以下聚合物。
表6
表7中所示的共聚单体可以根据相同的一般程序制备。
表7
聚合物合成线性聚三唑合成
方法21：铜(II)
将二烷基-药物-单体(1.0eq)，二叠氮共聚单体(1.0eq)和抗坏血酸钠(0.45eq)置于装有搅拌棒的小瓶中，然后用
密封。将用N2或氩气预吹扫的无水DMF引入小瓶中，并在恒定惰性气氛流下搅拌混合物以形成澄清溶液。向混合物中加入一定量的催化剂储备溶液(CuBr2(14.2mg)和PMDETA(11.0mg)的2mL DMF溶液)，最终反应混合物中得到0.15当量的CuBr2和0.15当量的PMDETA。将溶液在室温下在恒定的N2流下搅拌24小时。在反应结束时，将溶液用THF稀释并通过中性氧化铝柱。该柱进一步用THF洗涤，然后用DCM洗涤以收集剩余的聚合物。然后将溶液浓缩至约1mL，然后沉淀在乙醚中，真空干燥得到所需聚合物。
方法22：铜(I)
将二炔-药物-单体(1eq)和二叠氮共聚单体(1eq)置于配有搅拌棒的4mL小瓶中，然后用
密封。将用N2预吹扫的0.5mL甲苯引入小瓶中，并在恒定N2流下搅拌混合物以形成澄清溶液。随后将0.2mL CuBr(0.15eq)和PMDETA(0.15eq)储备溶液(20mg/mL，在甲苯中，在使用之前在N2下搅拌30分钟)加入到反应混合物中并且将溶液在室温在恒定的N2流下搅拌24小时。在反应结束时，将溶液用3mL THF稀释并通过中性氧化铝柱。将柱进一步用20mL THF洗涤以确保收集所有聚合物。然后将溶液浓缩至约1mL，然后沉淀到40mL乙醚中并真空干燥。
方法23：钌催化链接反应
将二烷基-药物-单体(1eq)，二叠氮共聚单体(1eq)和DMF用搅拌棒引入小瓶中，然后用
密封。在加入14.7mg Cp*RuCl(PPh3)2之前，将溶液用氩气吹扫10分钟，并将反应物在氩气下于35℃加热24小时。将反应混合物滴加到乙醚中以沉淀产物，然后真空干燥过夜。
交联聚三唑合成
方法24：交联或超支化水凝胶
将二烷基-药物-单体(1eq)，四叠氮共聚单体(0.5eq)或三叠氮共聚单体(0.66eq)，抗坏血酸钠(0.45eq)和DMF引入装有磁力搅拌棒的小瓶中。将催化剂储备溶液(CuBr2(14.2mg)和PMDETA(11.0mg)在2mL DMF中)加入到混合物中，(在最终反应混合物中得到0.15eq CuBr2和0.15eq PMDETA。用橡胶隔片密封小瓶，在氮气下于室温搅拌24小时。所得凝胶在乙腈(3×1L)中透析并在高真空下干燥。
方法25：交联杆与块凝胶合成
将二烷基-药物-单体(1eq)，四叠氮共聚单体(0.5eq)或三叠氮共聚单体(0.66eq)，抗坏血酸钠(0.45eq)和DMF引入装有磁力搅拌棒和PTFE管(φ＝0.35mm，l＝10mm，100管)的小瓶中。将催化剂储备溶液(CuBr2(14.2mg)和PMDETA(11.0mg)在2mL DMF中)添加到混合物中以在最终反应混合物中得到0.15eq的CuBr2和0.15eq的PMDETA。用橡胶隔片密封小瓶，并进行脱气循环(5次氮气/真空循环)以除去截留在管内的气泡。随后将溶液在室温下在氮气下搅拌24小时，在此期间形成凝胶。将管与块凝胶分离并在异丙醇中浸泡最少16小时，使用0.305mm探针/金属丝将杆从管中推出。将所得杆在乙腈(3×250mL)中洗涤并将块凝胶用3×1L乙腈洗涤24小时并在高真空下干燥。
方法26：交联或超支化水凝胶-钌催化
将二烷基-药物-单体((1eq.)，四叠氮共聚单体(0.5eq)和DMF引入具有搅拌棒的小瓶中，然后用
密封。然后将混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入Cp*RuCl(PPh3)2催化剂。将混合物在氩气下于35℃加热24小时，然后将温度升至50℃再加热24小时。所得凝胶在乙腈(3×1L)中透析并真空干燥过夜。
方法27：含有两种不同交联剂的交联杆和块凝胶合成
将二烷基-药物-单体(1eq)，四叠氮共聚单体1(0.25eq)和另一种四叠氮共聚单体2(0.25eq)，抗坏血酸钠(0.45eq)和DMF引入装有磁力搅拌棒和PTFE管(φ＝0.35mm，1＝10mm，100管)的小瓶中。将催化剂储备溶液(CuBr2(14.2mg)和PMDETA(11.0mg)在2mL DMF中)添加到混合物中以在最终反应混合物中得到0.15eq的CuBr2和0.15eq的PMDETA。的PMDETA。用橡胶隔片密封小瓶，并进行脱气循环(5次氮气/真空循环)以除去截留在管内的气泡。随后将溶液在室温下在氮气下搅拌24小时以形成凝胶。将杆与块凝胶分离并在异丙醇中浸泡最少16小时，使用0.305mm探针/金属丝将杆从管中推出。将所得杆在乙腈(3×250mL)中洗涤并将块凝胶用3×1L乙腈洗涤24小时并在高真空下干燥。
方法28：含有两种不同药物单体的交联或超支化水凝胶
将二炔-药物-单体(1)(0.5eq)和二炔-药物-单体(2)(0.5eq)、四叠氮共聚单体(0.5eq)或三叠氮共聚单体(0.66eq)、抗坏血酸钠(0.45eq)和DMF(引入装有磁力搅拌棒的小瓶中)。将催化剂储备溶液(CuBr2(14.2mg)和PMDETA(11.0mg)在2mL DMF中)加入到混合物中，(在最终反应混合物中得到0.15eq CuBr2的PMDETA。用橡胶隔片密封小瓶，在氮气下于室温搅拌24小时。所得凝胶在乙腈(3×1L)中透析并在高真空下干燥。
方法29：用二叠氮-药物-单体制备的聚合物缀合物。
将二叠氮-药物-单体(1eq.)和二烷基共聚单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用氩气吹扫30分钟，然后向溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2)(0.05摩尔当量)，PMDETA(0.05摩尔当量)和抗坏血酸钠(0.15摩尔当量)。将非均相混合物在室温下剧烈搅拌过夜，直到原料完全消耗，如TLC所示。用水稀释混合物并收集形成的任何沉淀。通过从DMF中沉淀并在Sephadex LH-20上进一步纯化来纯化产物，得到标题药物-聚合物缀合物。通过IR、1HNMR和13CNMR和GPC分析药物-聚合物缀合物。
方法30：用具有添加剂的二烷基-药物-单体制备的线性嵌段聚合物缀合物。
将二烷基药物单体和二叠氮共聚单体1和共聚单体2溶解在所选择的溶剂中，同时保持炔单元和叠氮单元的数目之间的等摩尔比。将溶液用氩气吹扫30分钟，然后向溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2)(0.05摩尔当量)，PMDETA(0.05摩尔当量)和抗坏血酸钠(0.15摩尔当量)。将非均相混合物在氩气氛下搅拌过夜并在室温下搅拌24小时。然后使反应混合物通过碱性氧化铝柱以除去CuBr2催化剂，然后真空浓缩，然后在过量乙醚中沉淀几次以得到固体状的所需聚合物。通过1HNMR和GPC分析药物-聚合物缀合物。
方法31：用炔-叠氮-药物-试剂缀合物单体(仅药物单体)制备的聚合物缀合物。
将炔-叠氮药物-单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用氩气吹扫30分钟，然后向溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2)(0.05摩尔当量)，PMDETA(0.05摩尔当量)和抗坏血酸钠(0.15摩尔当量)，将非均相混合物剧烈搅拌过夜，直到原料完全消耗，如TLC所示。用水稀释混合物并收集形成的任何沉淀。通过从DMF中沉淀并在Sephadex LH-20上进一步纯化来纯化产物，得到标题药物-聚合物缀合物。通过IR、1HNMR和13CNMR和GPC分析药物-聚合物缀合物。
方法32：用炔-叠氮-药物-单体(和共聚单体)制备的聚合物缀合物。
将炔-叠氮-药物-单体(1eq.)和炔-叠氮共聚单体(1eq.)溶于所选择的溶剂中。将溶液用氩气吹扫30分钟，然后向溶液中加入溴化铜(II)(CuBr2)(0.05摩尔当量)，PMDETA(0.05摩尔当量)和抗坏血酸钠(0.15摩尔当量)。将非均相混合物剧烈搅拌过夜，直到原料完全消耗，如TLC所示。用水稀释混合物并收集形成的任何沉淀。通过从DMF中沉淀并在Sephadex LH-20上进一步纯化来纯化产物，得到标题药物-聚合物缀合物。通过IR、1HNMR和13CNMR和GPC分析药物-聚合物缀合物。
使用上述方法制备表8中的以下聚合物。
使用上述方法，还可以制备以下聚合物。
药物释放方法
按照国际标准化组织推荐的准则测试聚合物样品的体外药物释放。将样品置于折叠成M形并悬浮于pH 7.4或pH 8.4的等渗磷酸盐缓冲液(IPB)(表1)中的金属丝网上，并在37℃或55℃下搅拌。在预定的时间点收集受体溶液的等分试样，直到药物从聚合物中耗尽。
体外释放样品制备
将15mL等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)加入到约10mg本体聚合物材料中，并在37℃水浴中避光搅拌。在限定的时间点取出100μL每个样品的等分试样。在每次等分试样移除之后，将100μL的等渗磷酸盐缓冲液放回到每个样品中。通过与UV检测结合的反相高效液相色谱(HPLC)定量等分试样中的药物量。在C18柱上用溶剂混合物分离分析物，如下表9中每种药物类别所述。
表9
降解样品制备
交联聚合物的体外降解
降解样品由包裹在不锈钢网中的3-4根交联聚合物棒(总聚合物质量＝0.5-1.1mg)组成，置于装有15mL等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)并配备搅拌棒和PTFE/硅酮隔膜螺帽的琥珀色玻璃瓶中。记录网和棒的初始质量。
将这些样品中的10-12个置于配备有多搅拌板的37℃或55℃的恒温水浴中。在所需温度下以300rpm搅拌样品，并在预定时间点取出样品。从样品中取出聚合物并用milliQ水洗涤具有棒的筛网两次并在真空下干燥。将棒称重。当棒不能从网中取出(棒卡住)时，称重带有棒的网。此外，通过HPLC测量缓冲液的药物浓度。
还测定了经历生物降解的样品的药物释放量。在限定的时间点取出100μL每个样品的等分试样。如下所述，通过与UV检测结合的反相高效液相色谱(HPLC)定量等分试样中的药物量。
线性聚合物的体外降解
降解样品由置于8mL小瓶中的小心称重的聚合物(～10mg)组成，所述小瓶填充有5mL等渗磷酸盐缓冲液(pH 7.4)并且配备有搅拌棒和PTFE/有机硅隔膜螺帽。将每种聚合物的4-5个样品置于配备有多搅拌板的37℃或55℃的恒温水浴中。在所需温度下以300rpm搅拌样品，并在预定时间点取出样品。如下所述，从每个样品中取出100μL等分试样，通过与UV检测结合的反相高效液相色谱(HPLC)定量等分试样中的药物量。将剩余溶液在冷冻干燥器中干燥72小时。对每个样品进行凝胶渗透色谱(GPC)分析以分析聚合物的分子量。
GPC分析：
在Shimadzu液相色谱系统上进行聚合物样品的凝胶渗透色谱(GPC)分析，所述Shimadzu液相色谱系统配备有Shimadzu RID-10A差示折光率检测器(λ＝633nm)和Shimadzu SPD-20A紫外检测器，所述Shimadzu SPD-20A紫外检测器连接到5.0μm珠粒大小保护柱(50×7.8mm)，随后是三个Shodex KF-805L柱(300×8mm)。珠粒尺寸：10μm，最大孔径：)在40℃下连续操作。洗脱液为N,N-二甲基乙酰胺(HPLC级，含0.03％w/v LiBr)并以1mL/min运行。采用窄分子量分布在500-2×106Da范围内的聚苯乙烯标准品制备分子量校准曲线。
还测定了经历生物降解的样品的药物释放量。在限定的时间点取出每个样品的100μL等分试样。如下所述，通过与UV检测结合的反相高效液相色谱(HPLC)定量等分试样中的药物量。
表10聚合物的药物释放
瞳孔反应方法
狗眼压与瞳孔大小的研究方法
研究了选择的药物聚合物缀合物在目的繁殖的狗(家犬)中的体内性能，该狗对于ADAMTS10中的G661R错义突变是纯合的，因此影响原发性角型青光眼。
通过穿透结膜、巩膜和角膜，将含有选定缀合物的杆状植入物的针插入角膜缘的前房。将针尽可能远地移动到前房中，使得其尖端接近下虹膜角膜角。通过朝向针尖移动针内的管心针，将植入物从针中排出并放入虹膜角膜下角。然后从前房取出针，用镊子夹住注射部位周围的结膜1-2分钟，以使房水渗漏最小化。
通过回弹眼压计(TONOVETTM；淫羊藿芬兰有限公司)。在上午8点、下午12点和下午4点进行IOP测量，也计算所有测量的平均值以确定平均每日IOP。
通过JamesonTM测径器测量瞳孔直径。在与IOP测量相同的时间点(08：00、12：00和16：00)和紧接在眼压计之后评估瞳孔大小。关闭室内灯和红色LED前灯，该红色LED前灯用于通过反向照明显现瞳孔轮廓的基础反射。上午8点、下午12点和下午4点测量瞳孔尺寸用于计算平均瞳孔尺寸。
兔生物降解性研究
在新西兰白兔或荷兰带色素兔中研究了选择性药物聚合物缀合物的体内植入物生物降解。
通过穿透结膜、巩膜和角膜，将含有选定缀合物的杆状植入物的针插入角膜缘的前房。将针尽可能远地移动到前房的中心。通过朝向针尖移动针内的管心针将植入物从针中排出并放置在角膜上。然后从前房取出针，用镊子夹住注射部位周围的结膜1-2分钟，以使房水渗漏最小化。
在指定的时间点，从眼中切除植入物，用MilliQ水洗涤两次，干燥至恒重并在6-数字天平上称重。将测量的重量与植入物施用至兔眼之前的植入物重量进行比较以确定％重量损失。
附图讨论
参考附图，附图示出了药物聚合物缀合物的具体实例，并证明了单体组分的变化和例如式II的生物可降解基团的存在的影响。
在图1中，曲线示出了拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中随时间从具有相同连接基(L)、相同共聚单体但不同Q-X部分的药物-聚合物缀合物的累积释放(μg/10mg)。实施例229在Q-X部分内具有比实施例230更短的亚甲基链。在两种情况下，药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。实施例229中拉坦前列素游离酸的释放比实施例230更快，表明芳基酯连接基(L)周围的化学变化可用于改变药物释放速率。
制备实施例229和实施例230的药物-聚合物缀合物，并且各自是相应的药物单体实施例1和实施例58和4-臂PEG500叠氮
的产物。实施例1和实施例58都涉及拉坦前列素游离酸，其通过芳基酯与吡哆醇连接，但是醚Q-X官能团的亚甲基链长在Q-X内增加。
表11
在这两种情况下，在构建体的聚合物中都没有可生物降解部分，因此药物释放仅仅是连接基(L)水解释放拉坦前列素游离酸的功能。不需要可生物降解的聚合物来提供有效的药物释放。实施例229在Q-X部分内具有比实施例230更短的亚甲基链。实施例229中拉坦前列素游离酸的释放比实施例230更快，表明芳基酯连接基(L)周围的化学变化可用于改变药物释放速率。
在图2中，曲线显示拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中随着时间从药物-聚合物缀合物的累积释放(μg/10mg)，该药物-聚合物缀合物具有与实施例药物-聚合物缀合物相同的连接基(L)但具有不同共聚单体。与实施例211和实施例212相比，实施例150和实施例210相对于药物单体具有成比例更大的PEG含量，表明，即使使用不同的聚合物化学，PEG含量仍可用于改变药物释放速率。实施例150和实施例210分别在药物单体、酯和氨基甲酸酯中使用相同的PEG含量但不同的Q-X组分，表明酰氧基烷基酰基(L)的情形是药物释放速率的主要决定因素，而不是对Q-X化学性质的改变。实施例211和实施例212具有相同的化学组成，但实施例212具有较高交联密度，表明交联密度对药物释放速率没有显著影响。
制备实施例150、实施例210、实施例211和实施例212的药物-聚合物缀合物。所有4个实施例的组合物衍生自相同拉坦前列素游离酸药物单体，实施例65：
实施例211和实施例212均为实施例65的化学计量产物和常见的4-臂PEG200叠氮
共聚单体的组成。用0.09M浓度的反应物制备实施例211，用0.18M浓度的反应物制备实施例212，以确保实施例212具有更高的交联密度。实施例150是实施例65的化学计量产物与共聚单体4臂PEG500酯叠氮
的组成，而实施例210是实施例65的化学计量产物与共聚单体4-臂PEG500氨基甲酸酯叠氮
的化学组成。
在所有情况下，药物释放速率(图2)显示为零级以提供在整个治疗周期内递送恒定日剂量的产品。可以通过控制施用一定重量的产品来选择每天的实际剂量。实施例150和实施例210分别在药物单体、酯和氨基甲酸酯中使用相同的PEG含量但不同的Q-X组分，表明在酰氧基烷基酰基连接基(L)的情况下，是药物释放速率的主要决定因素，而不是改变Q-X的化学性质。与实施例211和实施例212相比，实施例150和实施例210相对于药物单体具有更大比例的PEG含量，表明PEG含量可用于改变药物释放速率，即使使用不同的聚合物化学。实施例211和实施例212具有相同的化学组成，但实施例212具有较高交联密度，表明交联密度对药物释放速率没有显著影响。
在图3中，曲线示出了由实施例210组成的杆状眼植入物治疗的狗眼中眼内压(IOP)降低作用(mmHg)。这些结果证明释放了治疗水平的药物(拉坦前列素游离酸)。在这种情况下，当药物在显著的植入物质量损失(或植入物生物降解)之前从聚合物中耗尽时，治疗周期由连接基(L)的化学性质决定。
制备适合于用27G针施用给狗的实施例210的杆状植入物。通过安装有容纳植入物的27G针的施药装置将植入物施用到狗的眼。将针注射到眼睛的前房中，然后通过将管心针沿针筒向下朝着眼室移动而将植入物从针中排出。每周通过回弹眼压计测量IOP(mmHg)。狗眼对前列腺素类似物有反应，IOP降低。前列腺素类似物拉坦前列素游离酸的治疗浓度显示在接近零级释放期间释放，如30％的IOP降低效果所示(参见图1)。IOP显示在约37周后减少，这与延长的药物释放期后拉坦前列素游离酸从材料中耗尽一致(参见图1)。这样的结果证明连接基(L)的化学性质可用于改变产品的治疗周期。
在图4中，曲线示出：拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中从实施例160、170和173的药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失，药物-聚合物缀合物具有共同连接基(L)、共同共聚单体但不同的Q-X部分。释放速率不随着药物单体的Q-X部分的变化而显著变化，而直至完全质量损失的时间确实会变化。此外，质量损失是非线性的，最初损失很小，但在滞后期之后加速。这种分布允许生产产品以确保在其治疗周期内很少的质量损失和在治疗周期之后快速的质量损失。药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。
制备实施例160、实施例173和实施例170的药物-聚合物缀合物。实施例160、实施例173和实施例170中的每一个是各自的药物单体实施例38、实施例39和实施例40与4-臂PEG500叠氮
的产物。实施例38、实施例39和实施例40都涉及拉坦前列素游离酸，其通过芳基酯与吡哆醇连接，但是酯Q-X官能团的空间位阻依次增加。
表12
释放速率不随着药物单体的Q-X部分的变化而显著变化，直到完全质量损失的时间确实变化(参见图3)。此外，质量损失是非线性的，最初损失很小，但在滞后期之后加速。这种分布允许生产产品以确保在其治疗周期内很少的质量损失和在治疗周期之后快速的质量损失。
在图5中，曲线显示了用由实施例160、实施例173和实施例170组成的杆状眼植入物治疗的狗眼中的微小瞳孔反应(mm)。这些结果证明释放了治疗水平的药物(拉坦前列素游离酸)。在这种情况下，治疗周期通过式II的生物降解化学确定，因为完全植入物质量损失(或植入物生物降解)发生在通过连接基(L)连接的拉坦前列素游离酸的任何显著耗尽之前。药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以在整个治疗周期提供恒定的日剂量。
制备实施例160、实施例173和实施例170的杆状植入物，其适于用27G针施用给狗。通过安装有容纳植入物的27G针的施药装置将植入物施用到狗的眼。将针注射到眼睛的前房中，然后通过将管心针沿针筒向下朝着眼室移动而将植入物从针中排出。每周通过VernierTM测径器测量瞳孔尺寸(mm)。狗瞳孔显示对前列腺素类似物的微小反应。在给药后每周测量瞳孔反应(参见图2)。在所有三种情况下，前列腺素类似物拉坦前列素游离酸的治疗浓度显示在接近零级释放期间释放，如瞳孔尺寸小于4mm所示。实施例160、实施例173和实施例170的瞳孔反应分别在约8周、11周和15周时减少，这与每种植入物的显著质量损失一致(参见图3)。这样的结果证明Q-X部分的化学性质可用于改变产物的处理时间。
在图6中，曲线示出了体外在37.0℃下暴露于等渗磷酸盐缓冲液(pH 7.4)以及在体内暴露于兔房水的从实施例155药物-聚合物缀合物随时间的％质量损失。实施例155在聚合物链中具有易被水水解的酯部分。该研究证实体外暴露于等渗磷酸盐缓冲液(pH 7.4)是体内性能的可靠预测指标。
在图7中，曲线示出拉坦前列素游离酸在体内暴露于兔房水从实施例160、实施例164、实施例163、实施例166和实施例231的药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。
聚合物缀合物代表在两种药物单体之间具有不同化学计量的一系列构建体，实施例38在Q-X内具有酯部分，实施例56在Q-X内具有氨基甲酸酯部分。酯部分提供比氨基甲酸酯更高的生物降解敏感性。实施例231仅衍生自实施例56，实施例160仅衍生自实施例38，而实施例164、实施例163和实施例166所具有的实施例38:实施例56的化学计量比分别为0.75:0.25、0.5:0.5、0.25:0.75。Q-X中具有较高酯含量的构建体在体内的％质量损失更快。类似地，随着Q-X中酯含量的增加，拉坦前列素游离酸从常见的芳基酯药物连接处的释放速率也更快。
制备实施例160、实施例164、实施例163、实施例166和实施例231的药物-聚合物缀合物以研究本发明的药物-聚合物缀合物的生物降解性能。聚合物缀合物是实施例38和实施例56中的一种或两种药物单体与4-臂PEG500叠氮共聚单体
的产物。实施例231仅衍生自实施例56，实施例160仅衍生自实施例38，而实施例164、实施例163和实施例166所具有的实施例38:实施例56的化学计量比分别为0.75:0.25、0.5:0.5、0.25:0.75。下表概述了用于产生构建体的药物单体的结构和它们在每个构建体中的化学计量比例。
表13
该系列有效地是酯和氨基甲酸酯Q-X部分的混合物以控制体内生物降解。酯部分提供比氨基甲酸酯更高的生物降解敏感性。体内％质量损失对于Q-X内酯含量较高的构建体更快(参见图7)。类似地，随着Q-X中酯含量的增加，拉坦前列素游离酸从常见的芳基酯药物连接处的释放速率也更快。
在图8中，曲线示出拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中从实施例160和实施例196的药物-聚合物缀合物随时间的a)的累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。实施例160是其中拉坦前列素游离酸通过与吡哆醇的芳基杂芳基酯键(L)连接至聚合物的构建体，实施例196是其中拉坦前列素游离酸通过酰氧基烷基酰基酯键(L)连接至聚合物的构建体。两种构建体都使用酯生物降解部分作为Q-X的一部分。对于两种构建体，药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。吡哆醇系统和酰氧基烷基酰基酯系统之间的释放速率没有显著变化，然而，实施例196的酰氧基烷基酰基酯系统直到完全质量的时间更长。
制备实施例160和实施例196的药物-聚合物缀合物。实施例160是实施例38药物单体的产物，其中拉坦前列素游离酸通过芳基杂芳基酯键(L)和4-臂PEG500叠氮共聚单体连接到聚合物上。实施例196是实施例67药物单体的产物，其中拉坦前列素游离酸通过酰氧基烷基酰基酯键(L)和4-臂PEG500叠氮共聚单体连接到聚合物上。两种构建体都使用正烷基酯生物降解部分作为Q-X的一部分。共聚单体中不存在生物降解部分。
以下是用于各构建体中的拉坦前列素游离酸药物单体的结构：
实施例38
实施例67
吡哆醇系统和酰氧基烷基酰基酯系统之间的释放速率没有显著变化，然而，实施例196的酰氧基烷基酰基酯系统直到完全质量的时间更长。
在图9中，曲线示出实施例170和实施例214暴露于55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)随时间的％质量损失。实施例215、实施例170和实施例214是共同药物单体实施例40的产物，其中拉坦前列素游离酸分别用杂芳基酯键(L)和PEG1000二叠氮、4-臂PEG500叠氮和8-臂PEG500叠氮连接到聚合物上。所述构建体在不同的聚合物结构中具有共同的偕二甲酯(gem-二甲酯)生物降解部分。观察到实施例215的分子量在立即暴露于水环境之后降低，证实了偕二甲酯的水解。然而，尽管实施例170和实施例214具有相同的生物降解部分，但直到较长滞后阶段之后才观察到实施例170和实施例214的显著质量损失。假定在相同的大鼠处发生单个酯部分的降解，但是由于交联网络，在实施例170和实施例214中没有观察到质量损失。这种分布允许生产产品以确保在其治疗周期内很少的质量损失和在治疗周期之后快速的质量损失。
实施例215、实施例170和实施例214的药物-聚合物缀合物显示交联结构对于获得最佳质量损失分布(生物降解分布)的重要性。所有三种构建体是实施例40的药物单体的产物。
在实施例215的情况下，PEG1000二叠氮用作共聚单体以制备线性聚合物。在实施例170和实施例214的情况下，分别使用4-臂PEG500叠氮或8-臂PEG1250叠氮作为共聚单体，以制备具有交联结构的聚合物。共聚单体没有引入生物降解化学，因此，相同的偕二甲酯Q-X部分提供了所有三种构建体共同的生物降解化学。实施例170和实施例214产生不溶性聚合物的事实证实了它们的交联结构。实施例215是可自由溶于水和极性有机溶剂的聚合物。
观察到实施例215的分子量在立即暴露于水环境之后降低，证实了偕二甲酯的水解。然而，尽管实施例170和实施例214具有相同的生物降解部分，但直到较长滞后阶段之后才观察到实施例170和实施例214的显著质量损失(参见图9)。假定在相同的大鼠处发生单个酯部分的降解，但是由于交联网络，在实施例170和实施例214中没有观察到质量损失。这种分布允许生产产品以确保在其治疗周期内很少的质量损失和在治疗周期之后快速的质量损失。
在图10中，曲线示出具有共同连接基(L)、共同的IV型化学反应和共同的交联结构的药物-聚合物缀合物暴露于55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)随时间的％质量损失。实施例197、实施例170和实施例191分别具有37、57和60wt％的不同PEG含量。实施例233与实施例170相比具有高交联密度。结果表明，质量损失的特性和速率可以随PEG含量的变化而变化，而与交联密度无关。
制备实施例191、实施例170、实施例233和实施例197的药物-聚合物缀合物以显示PEG含量和交联密度对于获得最佳质量损失分布(生物降解分布)的重要性。所有四种构建体是实施例40的药物单体的产物。
在实施例197的情况下，使用4-臂PEG200叠氮共聚单体制备聚合物。对于实施例170和实施例191，使用4-臂PEG500叠氮制备聚合物。在实施例170的情况下，使用化学计量量的共聚单体，而对于实施例191，使用过量的共聚单体。这种组合应确保实施例191与实施例170相比具有过量的PEG含量，进而实施例170与实施例197相比具有更大的PEG含量。与实施例170相比，实施例191的质量损失更快(生物降解时间更短)，与实施例197相比，实施例170的质量损失更快，从而证实了上述结果。
通过使各自的单体，实施例40和4-臂PEG500叠氮以比用于制备实施例170所用的更高的浓度反应来获得实施例233，以得到具有相同化学性质但具有更高交联密度的产物。从相似的质量损失曲线中可以明显看出，当在55℃下暴露于等渗磷酸盐缓冲液(pH 7.4)时，交联密度对质量损失曲线没有影响。
在图11中，曲线示出拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从优选实施例的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。实施例156、实施例232、实施例161和实施例162均衍生自共聚单体的共同的杂芳基酯键(L)，但随Q-X内的生物降解部分变化和随通式VI中的生物降解部分变化。构建体在完全质量损失期间显示出变化。质量损失是优选的非线性曲线，具有直到哺乳动物眼中完全质量损失的预测时间，优选的时间为20周至45周。药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。相应地，构建体还显示拉坦前列素游离酸释放速率的变化，其预测20周至45周的优选治疗周期。
在图12中，曲线示出拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从优选实施例的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。实施例160、实施例173、实施例170、实施例177、实施例179、实施例195、实施例180、实施例181和实施例186均衍生自共同的杂芳基酯键(L)，但随Q-X内的酯生物降解部分而变化。所有构建体均衍生自共同的4-臂PEG500叠氮共聚单体。酯生物降解部分的变化涉及酯羰基α或β位的不同R-基团，其阻碍程度增加。构建体在完成质量损失期间显示出变化。质量损失是优选的非线性曲线，在20周和45周之间的优选治疗期直到哺乳动物眼中的完全质量损失。药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。相应地，构建体还显示拉坦前列素游离酸释放速率的变化，其预测20周至45周的优选治疗周期。
在图13中，曲线示出拉坦前列素游离酸暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从具有共同连接键(L)的药物-聚合物缀合物中随时间的累积释放(μg/10mg)。实施例221、实施例222、实施例223、PAP14112-5和实施例224全部衍生自共同的芳基酯键(L)，但是在共聚单体的式VI中Q-X的化学性质有变化并且生物降解部分有变化。在所有情况下，药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。可以通过控制施用一定重量的产品来选择每天的实际剂量。所述构建体提供拉坦前列素游离酸释放速率的选择，其进而可用于选择不同的治疗周期。
制备实施例221、实施例222、实施例223、PAP141112-5和实施例224的药物-聚合物缀合物。构建体均衍生自具有芳基酯连接键(L)的共同药物单体：
以下是在每个构建体中使用的共聚单体的结构：
实施例221
实施例222
实施例223
实施例224
对于每种构建体，组合物包含与药物单体等摩尔比的化学计量量的每种共聚单体。在实施例223的情况下，研究了10mg的大块样品和约300μg的杆状样品。实施例223的两个样品的药物释放速率相同，尽管它们的几何形状不同。
在所有情况下，药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。可以通过控制施用一定重量的产品来选择每天的实际剂量。所述构建体提供拉坦前列素游离酸释放速率的选择，其进而可用于选择不同的治疗周期。
在图14中，曲线示出拉坦前列素游离酸分别暴露于37.0℃和55.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从优选实施例的药物-聚合物缀合物随时间的a)累积释放(μg/10mg)，和b)％质量损失。实施例170使用在Q-X内具有偕二甲酯生物降解部分的杂芳基酯键(L)。实施例193、施例199、实施例200和实施例201使用共同的酰氧基烷基酰基酯键(L)，但是使用具有不同生物降解部分的不同4-臂PEG叠氮共聚单体。释放速率不会随着连接键或共聚单体的变化而显着变化，而直至完全质量损失的时间确实会变化。此外，质量损失是优选的非线性曲线，其具有直到哺乳动物眼中的完全质量损失的预测时期，优选的时期为20周至45周。药物释放速率显示为优选的接近零级曲线，以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品。相应地，构建体还显示拉坦前列素游离酸释放速率的变化，其预测20周至45周的优选治疗周期。
制备实施例160、实施例193、实施例200和实施例201的药物-聚合物缀合物。实施例160的组合物是实施例40的拉坦前列素游离酸药物单体：
和4-臂PEG500叠氮的产物。
4个实施例实施例193、实施例199、实施例200和实施例201的组合物衍生自共同拉坦前列素游离酸药物单体，实施例65：
以下是在每个构建体中使用的共聚单体的结构：
实施例193
实施例199
实施例200
实施例201
对于每种构建体，组合物包含与实施例65的药物单体等摩尔比的化学计量量的每种共聚单体。
在所有情况下，药物释放速率(图12)显示为零级以提供在整个治疗周期递送恒定日剂量的产品，并且释放速率不随着使用不同共聚单体引起的聚合物化学性质的变化而显著变化。此外，质量损失是优选的非线性曲线，其具有直到哺乳动物眼中的完全质量损失的预测时期，优选的时期为20周至45周。这种曲线允许生产产品以提供20-45周的优选有效治疗期。
在图15中，曲线示出拉坦前列素游离酸和噻吗洛尔暴露于37.0℃的等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)从实施例239随时间的累积释放(μg/10mg)，证明了可以生产具有多于一种药物的聚合物药物缀合物并且释放每种药物的治疗水平。
实施例239衍生自实施例63的单体产物
噻吗洛尔碳酸酯二炔(CAS1627102-47-9)
和PEG二叠氮MW400。
Claims (29)
1.一种药物-聚合物缀合物，其为至少一种式(I)单体的共聚物：
其中：
X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；
Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
D是选自前列腺素、β-阻断剂及其混合物的可释放药物；
L是连接基团；
以及
至少一种式III的共聚单体
J-(Y-A)n (III)
J表示连接官能团，
n为2至8，优选3至8；
Y包含式((ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为乙烯、丙烯、丙烯和丁烯，且m为1至300(优选2至300)，且聚醚与一个或多个基团在链中，所述基团优选选自任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯中的一种或多种；
A在每次出现时可以相同或不同，并且代表包括末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(I)的末端官能团X互补，从而从X和A的反应中提供三唑基团。
2.根据权利要求1所述的药物-聚合物缀合物，其中所述聚合物主链包含多个式(II)的生物可降解基团：
其中
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
T是三唑基团。
3.根据权利要求2所述的药物-聚合物缀合物，其中在所述聚合物主链中式(II)的形式选自由以下组成的组：式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或其两种或多种的组合：
其中基团R1、R1’、R2、R2’、M和T如本文关于式I所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中在式(I)中，基团Q不存在，并且式(III)的单体包含可生物降解的基团。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中Q选自由以下组成的组：
其中
(R)表示与基团R连接的基团的末端和与(X)连接的相对末端；
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，以及
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
s为0至10，优选0至6。
6.根据权利要求5所述的药物聚合物缀合物，其中Q选自由以下组成的组：
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中所述式I的单体具有式(IV)：
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
X是包含炔或叠氮的末端官能团；
R选自由以下组成的组：任选取代的直链或支链烃，任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
L是连接基团；以及
D是选自前列腺素、β-阻断剂及其混合物的可释放药物；
R1、R1’、R2、R2’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基-烷基、烷基氨基-烷基、二烷基氨基-烷基，且其中，R1，R1’和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成氧杂原子环成员，其中氮可以任选地被C1至C6烷基取代；以及
q为0或1。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式III的共聚单体具有式IIIa
J-((ORa)m-B-A)n(IIIa)
其中
A在每次出现时可以相同或不同并且表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团中的炔或叠氮官能团与存在于式(I)的单体上的末端官能团X中的炔或叠氮官能团互补；
J表示键、氧或连接官能团，
Ra选自乙烯、丙烯、丁烯及其混合物；
m为1至300；
n为3至8；
B是键，氧，式–MOC(O)N(H)M’-、-、–MOC(O)OM’-–MC(O)NHM’-的基团，所述基团式选自(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)：
其中，M和M’选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
其中在式(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)的单体中，R3、R3'、R4和R4'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基-烷基、烷基氨基-烷基、二烷基氨基-烷基，且其中，R3，R3'和R4，R4'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成氧杂原子环成员，其中氮可以任选地被C1至C6烷基取代。
9.根据权利要求8所述的药物-聚合物缀合物，其中，在所述共聚单体中，B选自由以下组成的组：键，氧，式–MOC(O)N(H)M’的基团，
和选自(VIa)和(VIb)的基团，
10.根据权利要求1至3中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其是包含式(XXX)的网络链段的聚合物网络：
其中基团J、R、Ra、R1、R1’、R2、R2’、T、M、L和D以及整数m、q和n如上所定义并且B如对于式(IIIa)所定义。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中J是下式的烃：
CzH2z+2-n
其中z为1至8且n为3至8。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中n为3至8并且J选自由以下组成的组：
其中n为3；以及
其中n为4、6或8。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式(ORa)m选自聚(环氧乙烷)，聚(环氧丙烷)，聚(环氧丁烷)，聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)中的一种或多种的嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)中的两种或更多种的嵌段共聚物，其中(ORa)m具有在200至10,000范围内的分子量。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式(ORa)m是聚环氧乙烷。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式III为式(IIIa-1)或(IIIa-2)
其中J1为式CZH2Z-1(直链或支链)，且其中z为1至8、优选3至8的整数；以及
其中J2为式CZH2z-2(直链或支链)，且其中z为1至8、优选3至8的整数。
16.根据权利要求2至13中任一项所述的药物-聚合物药物缀合物，其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’选自由以下组成的组：氢，C1至C4烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，C1至C4烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；以及C1至C4烷氧基取代的C1至C4烷基。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中存在的R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’中的至少一个不是氢。
18.权利要求1至17中任一项所述的药物-聚合物药物缀合物，其中式(I)的单体具有式(IVa)
其中
R、R1、R1’、R2、R2’、L、D和q定义如前，且s为0到6。
19.根据权利要求1所述的药物-聚合物缀合物，其中n为2
所述主链包含多个式(II)的可生物降解的基团：
其中
t和v各自独立地是0或1并且t和v中的至少一个是1(优选地t和v中的一个是1并且另一个是0)；
R1、R1'、R2和R2'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，且其中，R1，R1'和R2，R2'对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员，且
R1、R1'、R2和R2’中的至少一个不是氢；
其中M选自由以下组成的组：键，任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支机链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；且
T是三唑基团。
20.根据前述权利要求中任一项的药物-聚合物缀合物，其中R选自由以下组成的组：1至12个碳原子的直链和支链烃，
21.根据前述权利要求中任一项的药物-聚合物缀合物，其中L具有选自由以下组成的组的式：
(R)–O–(D)；
(R)–OC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–NHC(O)-Ar–O–(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)；
(R)-OC(O)O-C1-12烷撑-O--(D)；
(R)–C(O)O–C1–12烷撑–O–(D)；
(R)–OC(O)–(D)；
(R)–OC(O)-Ar–OC(O)–(D)；
(R)–NHC(O)-Ar–OC(O)–(D)；
(R)–C(O)O–C1–C12alkylene–OC(O)–(D)；以及
(R)–OC(O)–C1–C12烷撑–OC(O)–(D)；
其中
(R)表示与所述聚合物主链中的R基团键合的连接基团的末端，(D)表示与选自前列腺素或β-阻断剂的所述药物结合的连接基团的末端。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中所述药物D是根据式Xb的前列腺素类似物
其中
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中所述药物是选自由以下组成的组的前列腺素类似物：
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中所述药物是下式的前列腺素类似物
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式(I)的单体具有式(IVb)
基团R1、R1’、R2和R2’独立地选自由以下组成的组：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷氧基-(C1至C6烷基)，其中R1，R1'和R2，R2’对之一可以在该对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成杂原子环成员，且氮可以被C1至C6烷基取代；且
其中R1、R1'、R2和R2’中的至少一个不是氢；
s为0至6(优选0至2)；
q为0或1；且
其中
表示双键或单键；
Y为任选取代的C4至C10烃基或任选取代的C4至C10烃氧基；
W是羟基且U是氢，或W和U都是氟，或W和U一起形成氧代。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物药物缀合物，其中所述连接基团L具有选自以下的式：
其中R5选自由以下组成的组：氢和C1至C6烷基，优选选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中式(I)的单体具有式(IVc)
28.根据权利要求1至16中任一项所述的药物聚合物缀合物，其中所述药物D为包含β-氨基醇的β-阻断剂，其中所述β-阻断剂通过所述β-氨基醇基团的醇部分与所述聚合物主链结合。
29.根据前述权利要求中任一项所述的药物-聚合物缀合物，其中所述药物(D)包含式(XV)的β-阻断剂：
其中
E是键或-OCH2-(优选地–OCH2-)；
R12是母体化合物中的氢，并且是当β-阻断剂连接到所述聚合物主链上时，是式I中的连接基L，并且是与L中存在的酸残基一起形成的酯的醇残基(-O-)或与L形成碳酸酯连接基团；
R13和R14各自独立地选自由以下组成的组：H，和任选地一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，所述取代基选自由以下组成的组：羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的酰胺基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；(优选地R13为H，且R14为异丙基或叔丁基)；和
式(XV)中的R15是任选取代的环烷基或芳基部分(包括多环部分)。
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