KR102642433B1 - 생체분해성 약물-중합체 접합체의 제조 - Google Patents

생체분해성 약물-중합체 접합체의 제조 Download PDF

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KR102642433B1
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아샤 마리나 드소자
사라 맨 이 엔지
에이드리언 슐리스티오
러셀 존 테이트
데이비드 벨레이드
앨런 네일러
제이슨 와틀링
카르멘 비토리아 스큘리노
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Abstract

화학식 (I)의 적어도 하나의 단량체와 화학식 III의 적어도 하나의 공단량체의 공중합체인, 약물-중합체 접합체:
[화학식 I]
Figure 112019101426211-pct00248

(식 중,
X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹을 나타내고;
Q는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에는 연결 기를 나타내고;
R은 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 프로스타글란딘, β-차단제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 가능한 약물이고;
L은 링커 기 기임);
[화학식 III]
Figure 112019101426211-pct00249

(J는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
n은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8이고;
Y는 화학식 (ORa)m의 폴리에테르를 포함하고, Ra는 독립적으로 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이고, m은 1 내지 300(바람직하게는 2 내지 300)이고, 폴리에테르는 바람직하게는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬렌, 아미노, 에테르, 에스테르, 아미드, 카보네이트 및 카바메이트 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 기를 갖는 사슬에 있고;
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 상기 말단 작용기 그룹은 화학식 (I)의 말단 작용기 그룹 X에 상보적이어서 X 및 A의 반응으로부터 트리아졸 모이어티를 제공함).

Description

생체분해성 약물-중합체 접합체의 제조
본 발명은 약물-중합체 접합체, 이의 제조에서 사용하기 위한 약물-단량체 접합체 및 약물-중합체 접합체를 함유하는 임플란트에 관한 것이다.
중합체에 공유 결합된 약물을 함유하는 중합체-약물 접합체는 치료제의 표적화된 전달 및 제어된 전달에 대해 관심이 있다. 많은 상이한 질환의 치료에서, 직접적으로 대상체의 신체에서의 원하는 작용 부위로의 또는 그 근처에서의 약물의 부위 특이적 전달은 약물의 효율 및/또는 안전성을 개선하는 데 고도로 요망될 수 있다. 대상체에서의 소정의 부위는 효과적인 약물 전달에 대한 장벽을 극복하기 위한 정교한 전달 비히클을 요할 수 있다. 예를 들어, 눈은 투여에 대해 제한된 용적을 갖고, 제품 용적을 최소로 유지시키면서 약물의 적절한 용량이 전달되는 것을 보장하도록 높은 약물 로딩을 갖는 약제학적 제품을 요한다. 제한된 용적에도 불구하고, 연장된 기간에 걸쳐 지속적이고 제어된 방식으로 약물을 부위로 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 표적 부위에 대한 투여는 일반적으로 제품의 주사를 수반한다. 결과적으로, 치료가 제공된 후 제품이 표적 부위에서 생체분해되고 사라져서 치료의 종료 시 제거의 필요성을 제거하는 것이 유리하고 바람직하다. 이러한 제거는 통상적으로 수술 중재를 요한다.
β-차단제는 β-아드레날린 수용체 부위의 길항제이고, 부정맥, 고혈압, 저혈압 및 녹내장을 포함하는 일련의 질환을 치료하거나 관리하기 위해 사용된다. 안압 상승(고안압증)은 녹내장에 대한 위험 인자이다. β-차단제는 눈에서의 수양액의 생성을 제거함으로써 안압을 감소시키고 안압강하 효과를 발휘할 수 있다.
프로스타글란딘프로스타글란딘은 프로스타글란딘 수용체에 결합하도록 설계된 분자이고, 분만을 유도하거나 산후 출혈을 방지하기 위한 낙태제(abortifacient) 또는 자궁수축제로서 위장 산 관련된 장애, 예컨대 십이지장 및 위궤양을 치료하기 위해 그리고 고안압증을 치료하기 위해 사용된다. 프로스타글란딘프로스타글란딘은 수양액의 포도막 공막 유출을 증가시킴으로써 안압강하 효과를 발휘한다.
녹내장의 치료에 사용되는 프로스타글란딘프로스타글란딘 및 β-차단제는 이환된 눈에 성실히 투여되는 경우 안압을 강하시키는 점안액으로서 현재 제형화된다. 이는 결국 녹내장의 진행을 느리게 할 수 있다. 프로스타글란딘프로스타글란딘 및 β-차단제는 단독으로(즉, 단일 제제로서) 또는 조합으로 점안액으로서 투여된다. 프로스타글란딘을 상이한 기전을 통해 이의 효과를 발휘하는 β-차단제와 조합하는 것은 안압을 감소시키는 데 있어서 상가 효과를 제공할 수 있다고 상정된다. 예를 들어, 녹내장의 치료에서 사용되는 몇몇 약제학적 제제, 예컨대 Pfizer가 판매하는 Xalacom™ 점안액 및 Allergan이 판매하는 Ganfort™ 점안액은 프로스타글란딘을 β-차단제와 조합되어 함유한다.
불행하게도, 녹내장이 무증상 질병이므로, 많은 환자가 공들여서 점안액을 사용하지 않아서, 치료를 손상시킨다. Friedman 등(Friedman et al. IOVS 2007:48, 5052 - 5057)에 의한 최근의 연구는 녹내장 치료 옵션에 대한 고수가 12개월째에 안압강하제의 소지에 있어서 환자 중 불과 59%로 불량하고, 환자 중 불과 10%가 계속해서 이러한 약제를 사용한다는 것을 보여주었다. 녹내장 치료에서의 환자 순응도는 따라서 논의대상이다.
불행하게도, 눈 수술이 노인에게서 더 흔하므로, 많은 환자는 효과적으로 점안액을 투여하는 점안 숙련도를 가지지 않아서 치료를 위태롭게 한다. An 등에 의한 최근의 연구는 백내장 수술 이후에 노인에서의 점안 숙련도가 효과적으로 점안액을 투여할 수 있는 환자 중 불과 7.4%로 불량하다는 것을 보여주었다(An JA, Kasner O, Samek DA, Levesque V. Evaluation of eye drop administration by inexperienced patient after cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2014; 40:1857-1861). 수술 후 점안액 치료에서의 점안 숙련도는 따라서 논의대상이다.
약물 전달 시스템은 제제(예컨대, 약물)의 원하는 작용 부위로의 투여 및/또는 지속된 전달을 돕도록 개발되었다. 대상체에게 약물을 전달하는 하나의 방식은 약물과 연관된 중합체의 사용을 수반하여서, 이것은 특정한 위치로 전달되고/되거나 이 위치에서 보유될 수 있다.
중합체/약물 전달 시스템 중 하나의 형태는 중합체와 약물의 혼합물을 사용하고, 여기서 약물은 중합체 매트릭스와 블렌딩된다. 그러나, 이러한 혼합물은 일반적으로 약물의 방출을 불량하게 제어하고, "버스트 효과(burst effect)"는 대개 투여 직후 생기고, 약물이 방출되면서 혼합물의 물성의 유의미한 변화가 생긴다(Sjoquist, B.; Basu, S.; Byding, P.; Bergh, K.; Stjernschantz, J. Drug Metab. Dispos. 1998, 26, 745). 또한, 이러한 혼합물은 제한된 용량 로딩 역량을 가져서, 대상체에서의 몇몇 부위로의 편리한 투여에 대해 엄청나게 큰 장치를 발생시킨다.
중합체/약물 전달 시스템의 또 다른 형태는 중합체 사슬의 골격의 일부로서 약물 분자를 도입하도록 약물의 중합에 기초한다. 이러한 시스템은 US 제6,613,807호, WO 제2008/128193호, WO 제94/04593호 및 US 제7,122,615호에 기재되어 있다. 그러나, 약물의 방출이 중합체 골격의 분해에 의존하므로, 이러한 중합체 시스템은 일반적으로 약물의 비효과적인 전달을 제공한다. 추가로, 중합체 골격의 분해는 불활성 중간체를 생성한다. 이러한 중간체는 입증되어야 하는 중간체의 안전성을 요할 수 있는 규제 허가를 복잡하게 할 수 있다.
중합체-약물 접합체를 제조하기 위한 또 다른 접근법은 예비 형성된 중합체 골격에 대한 약물 분자의 공유 부착을 수반한다. 이러한 중합체 접합체의 예는 문헌[Nature Reviews: Drug Discovery 2003:2, 347 - 360]에 검토되어 있다. 그러나, 이 접근법은 또한 문제가 될 수 있다. 특히, 입체 및 열역학 통제는 공유 부착될 수 있는 약물의 양에 영향을 미치고, 또한 중합체 골격에 따른 약물의 분포에 영향을 미칠 수 있다. 이 인자는 결국 약물의 방출에 대한 제어를 감소시킬 수 있다. 추가로, 예비 형성된 중합체 골격의 사용은 약물의 부착 후 중합체 접합체의 변형에 대한 제한된 범위를 제공하고, 접합체의 특성은 약물 방출을 개선하고/하거나 특히 눈에서 환자 편안함을 돕도록 조정될 필요가 있다.
중합체/약물 전달 시스템에 관한 추가 고려사항은 중합체 시스템의 안전성 및 관용성이다. 불량한 관용성은 중합체의 화합성질(예를 들어, PLA 또는 PLGA 시스템과의 산성 부산물) 또는 중합체의 물성(예를 들어, 비생체분해성 시스템, 날카로운 테두리를 갖는 경질 재료)으로부터 생길 수 있다. 안전하고 잘 관용되는 것으로 가장 흔히 인정되는 중합체 시스템은 폴리에테르 종류, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이다. 이러한 중합체는 화학적으로 불활성이고, 대사적으로 안정하고, 부드럽고 변형 가능한 재료를 제조한다. 이들은 또한 낮은 면역원성을 갖는다. 이들을 중합체/약물 전달 시스템에 대해 훌륭한 후보자로 만드는 모든 특징. 모든 이러한 중합체는 통상적으로 친수성이고, 이는 이들의 양호한 안전성에 기여하고, 관용성은 또한 중합체/약물 전달 시스템에 대한 기본 중합체로서의 이들의 사용을 제한한다. 친수성 중합체, 예컨대 폴리에테르는 특히 주 또는 달의 더 긴 기간에 걸쳐 약물 방출의 제어를 위한 확산 장벽이 거의 없거나 없다. 게다가, 친수성 중합체는 대개 수용성이어서 그 부위로부터 신속히 청소된다. 폴리에테르의 화학 및 대사 안정성은 중합체/약물 전달 시스템에서의 이들의 사용에 대한 또 다른 장벽이다. 이러한 안정한 시스템은 신체로부터 온전히 청소되어서, 청소되는 물 중에 가용성일 필요가 있다. 하이드로겔은 약물의 방출의 속도를 제어하기 위한 확산 장벽이 여전히 거의 없거나 없으므로 약물 전달 시스템으로서 제한된 용도를 갖는다는 것이 일반적으로 발견되었다.
기존의 재료 및/또는 이의 제조 방법과 연관된 하나 이상의 단점 또는 결점을 해소하거나 개선하는 새로운 중합체-약물 접합체를 제공하거나, 적어도 이러한 재료 및 이의 제조 방법에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 적어도 하나의 단량체와 화학식 III의 적어도 하나의 공단량체의 공중합체인, 약물-중합체 접합체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019101426211-pct00001
(식 중:
X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹을 나타내고;
Q는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에는 연결 기를 나타내고;
R은 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 방출 가능한 약물이고;
L은 링커 기 기이다);
[화학식 III]
Figure 112019101426211-pct00002
(J는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
n은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8이고;
Y는 화학식 (ORa)m의 폴리에테르를 포함하고, Ra는 독립적으로 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이고, m은 1 내지 300(바람직하게는 2 내지 300)이고, 폴리에테르는 바람직하게는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬렌, 아미노, 에테르, 에스테르, 아미드, 카보네이트 및 카바메이트 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 기를 갖는 사슬에 있고;
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 상기 말단 작용기 그룹은 화학식 (I)의 말단 작용기 그룹 X에 상보적이어서 X 및 A의 반응으로부터 트리아졸 모이어티를 제공한다).
J 주위에 배열된 3개의
Figure 112019101426211-pct00003
의 적어도 3개의 기의 존재는 중합체에 3차원 망상 구조를 제공한다. 이 망상 구조는, 원하는 부위로 약물 페이로드를 전달하도록, 신체 내의 국소화된 부위로의 도입을 위한 적합한 형상으로 성형될 수 있는, 활성제의 전달을 위한 고체 중합체 스캐폴드를 제공한다. 중합체 접합체는 이것이 도입되는 신체의 부위에 남도록 맞춤조정될 수 있다. 중합체 망상구조의 고체 성질에도 불구하고, 옥시알킬렌 중합체 분절 (ORa)m을 포함하는 망상구조의 멀티-아암 코어를 포함하는 구조는 시간의 기간에 걸쳐 활성제의 제어된 방출을 제공하고, 이는 활성제의 반복 투여의 필요성을 피할 수 있다. 중합체 골격은 생체분해되도록 맞춤조정될 수 있다. 이러한 방식으로, 고체 중합체-접합체는 전달의 부위로부터의 중합체의 청소를 제공하도록 원하는 치료 기간 후 더 작은 분절로 생체분해되도록 맞춤조정될 수 있다.
일 실시형태에서, 약물-중합체 접합체는 복수의 생체분해성 기를 갖는 중합체 골격을 포함한다. 생체분해성 기의 구체적인 예는 화학식 (II)의 골격 분절이다:
[화학식 II]
Figure 112019101426211-pct00004
(식 중,
t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, t 및 v 중 적어도 하나는 1이고(바람직하게는 t 및 v 중 하나는 1이고, 나머지는 0임);
R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
T는 트리아졸 모이어티이다).
일 실시형태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 본 발명자들은, 예를 들어 15일 초과, 예컨대 30일 초과 또는 60일 초과의 연장된 치료가 바람직한 경우, 치환기의 존재가 연장된 기간에 걸쳐 제어된 방출을 허용하도록 생체분해를 조정한다는 것을 발견하였다.
생체분해성 기는 화학식 (I)의 약물-단량체 접합체 내에, 화학식 (III) 내의 기 Y의 일부로서 공단량체 내에 또는 약물 단량체 및 공단량체 둘 모두 내에 Q로서 존재할 수 있다.
약물 단량체에 존재할 수 있는 기 Q의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00005
Figure 112019101426211-pct00006
Figure 112019101426211-pct00007
(식 중,
t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, t 및 v 중 적어도 하나는 1이고(바람직하게는 t 및 v 중 하나는 1이고, 나머지는 0임);
R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
S는 0 내지 10, 바람직하게는 0내지 6이다).
Q의 더 구체적인 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112019101426211-pct00008
Figure 112019101426211-pct00009
Figure 112019101426211-pct00010
.
일 양태에서, 약물-중합체 접합체는 화학식 (IV)를 갖는 화학식 (I)의 약물-단량체 접합체의 공중합체이다:
[화학식 IV]
Figure 112019101426211-pct00011
(M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹이고;
R은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 링커 기이고;
D는 프로스타글란딘, β-차단제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 가능한 약물이다).
알킨 기 및 아지드의 반응이 중합체의 골격 내에 트리아졸 링크를 제공한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 단량체는 화학식 Iva를 갖는다:
[화학식 IVa]
Figure 112019101426211-pct00012
(식 중, R, R1, R1', R2, R2', R, L, D 및 q는 상기 정의된 바와 같고, s는 0내지 10, 바람직하게는 0 내지 6, 예컨대 0, 1, 2 또는 3이다).
청구범위 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 공단량체는 화학식 IIIa를 갖는, 약물-중합체 접합체:
[화학식 IIIa]
Figure 112019101426211-pct00013
(식 중,
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 말단 작용기 그룹 내의 알킨 또는 아지드 작용기는 화학식 (I)의 단량체에 존재하는 말단 작용기 그룹 X 내의 알킨 또는 아지드 작용기에 상보적이고;
J는 결합, 산소 또는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
Ra는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이들의 혼합물로부터 선택되고;
m은 1 내지 300이고;
n은 3 내지 8이고;
B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-,-, -MOC(O)OM'--MC(O)NHM'-의 기, (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)로부터 선택된 기 화학식이다):
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00014
;
[화학식 VIb]
Figure 112019101426211-pct00015
;l
[화학식 VIc]
Figure 112019101426211-pct00016
또는
[화학식 VIc]
Figure 112019101426211-pct00017
(식 중, M 및 M'는 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중, 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 단량체 내에서, 기 R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬아미노-알킬, 디알킬아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성성분 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고, 질소는 C1 내지 C6 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다).
화학식 IIIa 내의 작용기 그룹 B는 일 실시형태에서 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'의 기 및 (VIa) 및 (VIb)로부터 선택된 기 화학식으로 이루어진 기로부터 선택된다.
일 양태에서, 접합체는 화학식 II 및 IIIa의 단량체의 공중합체이고, 여기서 단량체에 존재하는 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 에스테르에 알파 또는 베타(특히 알파)인 위치에서의 치환기의 존재는 가수분해에 대한 에스테르의 민감성을 조정하고 따라서 약물-중합체 접합체의 생체분해를 조정한다고 여겨진다.
약물-중합체 접합체는 실시형태의 하나의 세트에서 화학식 (XXX)의 망상 분지된 분절을 포함한다:
[화학식 XXX]
Figure 112019101426211-pct00018
(식 중, n은 3 내지 8이고, J 주위의 괄호로 묶인 기의 분지의 수이고, 기 J, R, Ra, R1, R1', R2, R2', T, M, L 및 D 및 정수 m, q 및 n은 상기 정의된 바와 같고, B는 화학식 (IIIa)에 대해 정의된 바와 같다).
약물-중합체는 약물(D)이 연결 기(L)를 통해 테터링된 골격에서의 기인 중합체 골격에서 일련의 상이한 기 R을 함유할 수 있다. 기 R은 실시형태의 하나의 세트에서 1개 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 및 분지형 사슬 탄화수소,
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시형태의 하나의 세트에서, 약물-중합체 접합체는 화학식 (IV)의 약물 접합체 단량체와 화학식 IIIa의 공단량체의 공중합체이다:
[화학식 IV]
Figure 112019101426211-pct00020
(M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
X는 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹이고;
R은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 링커 기이고;
D는 프로스타글란딘, β-차단제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 방출 가능한 약물이다);
[화학식 IIIa]
Figure 112019101426211-pct00021
(식 중:
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 말단 작용기 그룹 내의 알킨 또는 아지드 작용기는 화학식 (II)의 단량체에 존재하는 말단 작용기 그룹 X 내의 알킨 또는 아지드 작용기에 상보적이고;
J는 연결 작용기 그룹, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄화수소 단위의 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 탄화수소 에테르 또는 폴리에테르를 나타내고;
Ra는 각각의 경우에 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌일 수 있고;
m은 1 내지 300이고;
n은 3 내지 8(바람직하게는 3 또는 4)이고;
B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-의 기 또는 화학식 (VIa)의 기이다);
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00022
(식 중,
M 및 M' M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중, 화학식 (IV) 및 (III)의 단량체 내에서 기
R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
R3, R4' 및 R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원 l을 포함할 수 있다).
약물 D는 일반적으로 프로스타글란딘 및 β-차단제로부터 선택된다.
약물-중합체 접합체는 산 잔기가 프로스타글란딘의 1번 위치 산이고, 에스테르의 알코올 부분이 링커에 의해 제공되는 에스테르를 통해 골격에 연결된 프로스타글란딘을 포함할 수 있다. 프로스타글란딘 산 부분은 화학식 Xb에 도시되어 있다:
[화학식 Xb]
Figure 112019101426211-pct00023
(식 중,
Figure 112019101426211-pct00024
은 연결 기 L에 대한 프로스타글란딘의 부착의 지점을 나타내고;
Figure 112019101426211-pct00025
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
W는 하이드록시이고, U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, W와 U는 함께 옥소를 형성한다).
약물 (D)는 화학식 (XV)의 β-차단제일 수 있다:
[화학식 XV]
Figure 112019101426211-pct00026
(식 중,
E는 결합 또는 -OCH2-(바람직하게는 -OCH2-)이고;
R12는 모 화합물에서 수소이고, β-차단제가 중합체 골격에 연결될 때 화학식 I에서 링커(L)이고, L에 존재하는 산 잔기에 의해 형성된 에스테르의 알코올 잔기(-O-)이거나, L과 함께 카보네이트 연결 기를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(바람직하게는 R13은 H이고, R14는 이소프로필 또는 tert-부틸임);
화학식 (XV) 내에서 R15는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 모이어티(다환식 모이어티 포함)이다).
생체내 중합체의 생체분해는 단량체에 존재하는 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나가 수소가 아닐 때 및/또는 화학식 (IIIa)의 공단량체가 존재하고, n이 3 내지 8(바람직하게는 3 또는 4)일 때 치환기의 존재에 의해 제어된다. 화학식 (I) 및 (II)에서 중합체 골격에 도입된 이 생체분해 화학은 생성물의 사용 중 수명이 펜던트 링커 화학에 의해 제어된 치료 기간보다 크도록 보장하도록 사용될 수 있다. 반대로, 골격 치환 및 생성된 생체분해 화학은 생체분해의 속도가 약물 방출의 속도보다 크도록 보장함으로써 펜던트 링커 화학과 독립적으로 치료 기간을 제어하도록 사용될 수 있다. 이러한 시스템은 생성물의 사용 중 수명의 종료 근처에 효력의 무손실을 보장한다.
본 발명은 추가로 생성물이 이의 통합성을 유지하고 치료 기간 동안 최소 기능 손실을 갖도록 하지만, 이후 가능한 빨리 생체분해되고 용해된다. 이러한 시스템은, 치료 기간 동안의 중합체 골격에 기인하는 최소 질량 손실 및 치료 기간 후의 중합체 골격의 신속한 질량 손실에 의해, 이의 사용 중 수명 동안 시간과 관련한 질량의 비선형 손실을 제공하도록 사용될 수 있다. 중합체 구성으로 도입된 생체분해 화학에 의해 공단량체(IIIa)(여기서, n은 3 이상임)에 의해 제공된 가교결합되거나 과분지화된 중합체 구성은 이러한 질량 손실 프로필을 제공한다.
본 발명의 약물-중합체 접합체에서, 본 발명자들은 특히 망상구조 중합체(여기서, n은 3 내지 8임) 전달에서의 폴리에테르 분절이 이러한 폴리에테르에 통상적인 친수성, 저 면역원성 특성을 보유하지만, 약물-중합체가 원하는 치료 기간 동안 불용성으로 되고, 이어서 가용성 단편으로 이후에 생체분해될 수 있다는 것을 발견하였다.
망상구조 구성으로의 폴리에테르 분절 (ORa)m의 변형은 물 중에 불용성이지만 여전히 일반적으로 하이드로겔을 형성하도록 충분히 친수성인 중합체 접합체를 제공한다. 반응에서의 다가 단량체 성분(III)의 사용은 불용성 중합체의 제조를 허용한다. 중량에 의해, 이러한 하이드로겔은 대부분 액체이지만, 이들은 액체 내의 3차원 가교결합된 망상구조로 인해 고체와 같이 거동한다. 링커의 화학성질과 함께 하이드로겔의 중합체 망상구조 사슬에 펜던트된 약물의 공유 부착은 약물 방출의 속도를 제어하기 위한 수단을 제공한다.
중합체 사슬에 대한 펜던트 약물의 연결 화학과, 망상구조의 중합체 사슬로 도입된 생체분해 화학의 조합은 중합체의 생체분해의 속도로부터 약물 방출의 속도를 분리하여 제거하는 수단을 제공한다. 이후, 생성물의 치료 기간은 제어된 약물 방출의 기간 또는 중합체가 분해하는 데 걸리는 기간(어느 것이든 더 빨리 생기는 것)에 의해 결정될 수 있다.
중합체 사슬 내의 지점에서 가수분해에 민감한 화학물질(예를 들어, 에스테르, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트)을 도입하기 위한 분지형 폴리에테르의 변형은 중합체 생체분해를 수월하게 한다. 하이드로겔을 제조하기 위해 사용된 임의의 단량체로의 이러한 화학물질의 도입은 치료 기간의 종료 시 하이드로겔의 효율적인 생체분해를 제공하도록 사용될 수 있다.
가교결합된 하이드로겔은 균등한 선형 중합체 시스템과 비교하여 생성물 질량의 비선형 손실을 제공함으로써 추가의 이점을 제공한다. 흔한 생체분해 화학물질(예를 들어, 에스테르)의 기초하는 가수분해는, 선형 중합체 또는 가교결합된 하이드로겔에 함유되든, 동일하다. 그러나, 하이드로겔의 경우에, 중합체 사슬 내의 상당한 비율의 모든 생체분해 모이어티가 절단될 때까지, 가교결합된 구성은 유의미한 생성물 손실이 발생하지 않도록 보장한다. 신속한 질량 손실은 상당한 수준이 달성되면 발생한다. 그러므로, 질량 손실 프로필은 신속한 질량 손실이 있은 후 상당한 비율의 절단이 발생할 때까지 매우 적은 질량 손실에 의해 비선형이다. 이러한 시스템은 치료 기간 동안의 질량 손실 및 치료 기간 후의 신속한 질량 손실이 거의 없거나 없이 생성물이 제조되게 한다.
본 발명의 예는 부착된 도면을 참조하여 기재되어 있다.
도면에서,
도 1은 공단량체에 공통인 공통 링커(L)를 갖지만 상이한 Q-X 모이어티를 갖는 실시예 229 및 230의 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여주는 2개의 선도를 갖는 그래프이다.
도 2는 링커(L)를 갖지만 공단량체, 가교결합 밀도 또는 Q-X가 변하는 약물-중합체 접합체 150, 210, 211 및 212로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여주는 4개의 선도를 갖는 그래프이다.
도 3은 실시예 210으로 이루어진 봉 형상의 안구 임플란트에 의해 치료된 개 눈에서의 안압(IOP) 강하 효과(mmHg)를 보여주는 그래프이다.
도 4는 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는 실시예 160, 170 및 173의 중합체 약물 복합체와 관련된 2개의 그래프를 포함한다.
도 5는 실시예 실시예 160, 실시예 173 및 실시예 170으로 이루어진 봉 형상의 안구 임플란트에 의해 치료된 개 눈에서의 축동 동공 반응(㎜)을 보여주는 3개의 선도를 갖는 그래프이다.
도 6은 실시예 155인 약물-중합체 접합체로부터의 시험관내 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4) 및 생체내 토끼 수양액에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여주는 2개의 선도 선도를 갖는 그래프이다.
도 7은 실시예 160, 실시예 164, 실시예 163, 실시예 166 및 실시예 231인 약물-중합체 접합체로부터의 생체내 토끼 수양액에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는 5개의 선도를 각각 포함하는 2개의 그래프를 포함한다.
도 8은 약물-중합체 접합체 실시예, 실시예 160 및 실시예 196으로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg); 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는, 각각 2개의 선도를 갖는 2개의 그래프를 포함한다.
도 9는 실시예 215, 실시예 170 및 실시예 214에 대한 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여주는 3개의 선도를 갖는 그래프이다.
도 10은 실시예 170, 실시예 197, 실시예 191, 실시예 233의 약물-중합체 접합체로부터의 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여주는 4개의 선도를 포함한다.
도 11은 실시예 156, 실시예 232, 실시예 161, 실시예 162의 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는, 각각 4개의 선도 선도를 포함하는 2개의 그래프를 갖는다.
도 12는 실시예 160, 실시예 173, 실시예 170, 실시예 177, 실시예 179, 실시예 195, 실시예 180, 실시예 181 및 실시예 186의 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는, 각각 9개의 선도를 포함하는 2개의 그래프를 갖는다.
도 13은 실시예 221, 실시예 222, 실시예 223 및 실시예 224인 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여주는 4개의 선도를 갖는 그래프이다.
도 14는 실시예 170, 실시예 193, 실시예 199, 실시예 200 및 실시예 201의 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여주는, 각각 5개의 선도를 갖는 2개의 그래프(a) 및 (b)를 갖는다.
도 15는 실시예 239로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산 및 티몰롤의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여주는 선도를 갖는 그래프이다.
용어 "약물"은 분야(또는 하나 이상의 분야)가 대상체의 생리학적 시스템; 또는 대상체의 신체에서의 감염성 물질, 또는 독소 또는 다른 독에 대한 작용, 또는 생물학적 재료, 예컨대 시험관내 세포와의 화학적 상호작용 또는 물리화학적 상호작용을 수반하는 치료학적 용도를 위한 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 약물 모이어티의 유도체를 의미하고, 여기서 유도체는 특히 약물 모이어티의 적은 활성을 가지거나 갖지 않을 수 있지만, 약물 모이어티로 생체내 또는 시험관내 전환될 수 있다. 이러한 유도체화의 예는 약물 모이어티에서의 하나 이상의 하이드록실 기의 아세틸화이어서, 생체내 방출되는 것에 후속하여 방출된 프로드럭은 약물 모이어티를 생성하도록 탈아세틸화된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적 제제에서 사용하기에 안전하고 효과적인 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 기의 염을 포함한다. 적합한 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 디에틸아민 및 피페라진 염 등을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌[Stahl PH, Wermuth CG, editors. 2002. Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and use. Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "프로스타글란딘"이, 제한 없이, 천연 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 포함한다고 고려된다. 프로스타글란딘은 일반적으로 링커의 (D) 말단에서 형성된 에스테르의 산 잔기 부분으로서 중합체-프로스타글란딘 접합체 및 단량체 프로스타글란딘 접합체에 존재한다.
약물이 공유 부착된 중합체는 당해 분야에서 때때로 "중합체-약물 접합체"라 불린다. 몇몇 경우에, 본 발명의 중합체-약물 물질 접합체를 "약물-중합체 접합체", "약물-중합체 접합체", "약물-중합체 접합체", "중합체 접합체", "중합체 프로드럭" 또는 단순히 "접합체"로 부르는 것이 편리할 수 있다.
하이드로겔은 가교결합된 중합체 사슬의 망상구조로 구성된 거대분자 중합체 겔이다. 하이드로겔은 망상구조 형성을 촉진하도록 기능적 가교결합제와 함께 연쇄 또는 단계 성장 중합에 의해 합성된 친수성 단량체이다.
일 양태에서, 본 발명은 중합체 골격 및 중합체 골격에 공유 결합되고 이로부터 펜던트된 복수의 방출 가능한 약물을 포함하는 중합체-약물 물질 접합체에 관한 것이다. 이 양태에 따르면, 중합체 골격은 복수의 트리아졸 모이어티를 포함한다.
아지드/알킨 커플링의 생성물인 중합체-약물 접합체의 중합체 골격에 존재하는 트리아졸 모이어티는 1,2,3-트리아졸 모이어티이다.
1,2,3-트리아졸 모이어티는 클릭 반응 조건 하에 알킨 및/또는 아지드 작용기를 포함하는 적절한 상보적 말단 작용기 그룹을 갖는 공단량체의 반응을 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은, 용어 "상보적 말단 작용기" 및 "상보적 말단 작용기 그룹"은 이들 사이에 분자간 공유 결합을 형성하기 위해 또 다른 화학 기와 반응할 수 있는 말단 화학 기를 의미한다.
1,2,3-트리아졸의 형성을 위한 적절한 클릭 반응은 아지드 및 알킨의 휘스겐(Huisgen) 1,3-이극성 중부가(열)이고, 이는 1,2,3-트리아졸의 1,4 및 1,5 위치이성질체의 혼합물을 생성시킨다. 트리아졸 모이어티를 형성하기에 적합한 클릭 반응은 또한 금속 촉매화될 수 있다. 예를 들어, 아지드 및 말단 알킨의 휘스겐 중부가의 구리(I) 촉매화된 아지드-알킨 중부가(CuAAC) 변형은 1,2,3-트리아졸을 형성한다. 휘스겐 중부가 반응에서의 구리 촉매의 사용은 아지드 및 말단 알킨으로부터 1,4-치환된 1,2,3-트리아졸의 형성을 발생시키는 한편, 루테늄 촉매의 사용은 말단 또는 내부 알킨의 사용이 가능하게 하고, 대안적인 1,5-위치이성질체의 형성을 발생시킨다. 은 촉매의 사용은 또한 1,4-치환된 1,2,3-트리아졸을 발생시킨다. 사용될 수 있는 다른 금속은 Ni, Pt, Pd, Rh 및 Ir을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 이들 금속 촉매의 사용으로부터 생긴 1,2,3 트리아졸의 입체화학은 덜 잘 정의되어 있다. 몇몇 예시적인 클릭 작용기 그룹은 문헌[W. H. Binder and R. Sachsenhofer in Macromol. Rapid Commun., 2007, 28, 15-54](이의 개시내용은 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 의해 기재되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 적어도 하나의 단량체와 화학식 III의 적어도 하나의 공단량체의 공중합체인 약물-중합체 접합체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112019101426211-pct00027
(식 중:
X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹을 나타내고;
Q는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에는 연결 기를 나타내고;
R은 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 방출 가능한 약물이고;
L은 링커 기 기이다);
[화학식 III]
Figure 112019101426211-pct00028
(J는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
n은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8이고;
Y는 화학식 (ORa)m의 폴리에테르를 포함하고, Ra는 독립적으로 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이고, m은 1 내지 300(바람직하게는 2 내지 300)이고, 폴리에테르는 바람직하게는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬렌, 아미노, 에테르, 에스테르, 아미드, 카보네이트 및 카바메이트 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 기를 갖는 사슬에 있고;
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 상기 말단 작용기 그룹은 화학식 (I)의 말단 작용기 그룹 X에 상보적이어서 X 및 A의 반응으로부터 트리아졸 모이어티를 제공한다).
n이 3 내지 8인 실시형태는 중합체 골격의 생체분해를 제어하면서, 일정한 시간 기간, 예컨대 적어도 10일, 적어도 20일 또는 적어도 30일에 걸쳐 프로스타글란딘 및/또는 β-차단제에 의한 효과적인 치료가 필요한 대상체의 신체에서의 부위에서의 배치를 위해 비교적 치밀한 물품, 예컨대 펠릿으로 형성될 수 있는 판매된 중합체를 또한 제공하는 데 특정한 이점을 제공한다.
화학식 (I)의 약물 단량체에 존재할 수 있는 기 Q의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00029
Figure 112019101426211-pct00030
(식 중,
t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, t 및 v 중 적어도 하나는 1이고(바람직하게는 t 및 v 중 하나는 1이고, 나머지는 0임);
R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
s는 0 내지 10, 바람직하게는 0 t0 6, 예컨대 0, 1, 2 또는 3이다).
Q의 더 구체적인 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112019101426211-pct00031
Figure 112019101426211-pct00032
.
일 양태에서, 본 발명은 중합체 골격 및 중합체 골격에 공유 결합되고 이로부터 펜던트된 복수의 약물을 포함하는 약물-중합체 접합체를 제공하고, 여기서 중합체 골격은 화학식 (II)의 복수의 생체분해성 기를 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112019101426211-pct00033
(식 중,
t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, t 및 v 중 적어도 하나는 1이고(바람직하게는 t 및 v 중 하나는 1이고, 나머지는 0임); R1, R1', R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
q는 0 또는 1이고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
T는 트리아졸 모이어티이다).
화학식 (II)의 단위는 화학식 (I)의 단량체, 화학식 III의 공단량체에 의해 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 바람직하게는 수소가 아니다. 치환기의 존재는 생체분해의 속도를 조절하는 것으로 발견되었고, 이의 사용은 단 n이 화학식 (III) 또는 (IIIa)의 공단량체에서 3 내지 8일 때 효과적인 전달의 기간이 망상 구조와 조합되어 결정되게 할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다수의 변수를 포함하고, 중합체 골격에서 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 중 임의의 하나 또는 이들의 2개 이상의 조합의 형태일 수 있다:
[화학식 IIa]
Figure 112019101426211-pct00034
[화학식 IIb]
Figure 112019101426211-pct00035
[화학식 IIc]
Figure 112019101426211-pct00036
[화학식 IId]
Figure 112019101426211-pct00037
(식 중, 기 R1, R1', R2, R2', M 및 T는 화학식 II와 관련하여 본 명세서에 정의된 바와 같다).
실시형태의 하나의 세트에서, 약물-중합체 접합체는 화학식 V의 복수의 중합체 분절을 포함한다:
[화학식 V]
Figure 112019101426211-pct00038
(식 중,
R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
중합체에 존재하는 R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
R은 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 링커 기이고;
D는 방출 가능한 약물이고;
T는 트리아졸 모이어티임).
화학식 III의 공단량체의 몇몇 실시형태에서, 기 B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-의 기 또는 화학식 (VIa)의 기이다:
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00039
(식 중,
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중,
기 R3, R3', R4 및 R4'는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 및 C1 내지 C6 알콕시-(C1 내지 C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3, R3' 및 R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다).
몇몇 실시형태에서, R3, R3', R4 및 R4' 기 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
화학식 (VIa)의 분절은 (ORa)m과 A 사이에 배향될 수 있고, 이것은 배향 (Via) 또는 (VIb)일 수 있다:
[화학식 IVa]
Figure 112019101426211-pct00040
또는
[화학식 IVb]
Figure 112019101426211-pct00041
.
이 실시형태에서, 생성된 중합체는 치환기 R1, R1', R2, R2', R3, R3'((화학식 (IVa)의 경우에 R4 및 R4')를 포함하고, 이들 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 몇몇 실시형태에서, R1, R1', R2, R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, 다른 실시형태에서 R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, 몇몇 실시형태에서 기 R1, R1', R2, R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
몇몇 실시형태에서, 중합체-약물 접합체의 중합체 골격은 화학식 (VIIa) 및 (VIIb))로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 트리아졸 모이어티를 포함한다:
[화학식 VIIa]
Figure 112019101426211-pct00042
[화학식 VIIb]
Figure 112019101426211-pct00043
.
골격은 트리아졸 모이어티의 다양성, 예컨대 (VIIa), (VIIb) 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 중합체-약물 접합체의 제조에 유용한 추가적인 공단량체는 알킨 및/또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함한다. 관련 분야의 당업자는 적절한 반응 조건 하에 작용기 그룹을 함유하는 알킨 및 아지드가 트리아졸 모이어티를 형성하도록 공유 반응할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 클릭 반응 조건은, 예를 들어 문헌[Chem. Rev. 2008, 108, 2952, Angew Chem Int Ed 2001, 40, 2004, Angew Chem Int Ed Engl. 2002, Jul 15, 41(14): 2596-9, Aldrichimica Acta 2010, 43 (1) 15 and Accounts of Chemical Research 44 (9): 666-676]에 기재되어 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약물-중합체 접합체의 중합체 골격과 그리고 단량체 내에서 접합된 약물은 프로스타글란딘, β-차단제 및 이들의 2개 이상의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 특정한 치료에 대한 이들 약물 종류의 2개 이상으로부터 약물을 갖거나 치료를 최적화하는 것이 유용하다. 프로스타글란딘 및 β-차단제 종류로부터의 약물의 병용은 예를 들어 화학식 I의 단량체의 혼합물과 중합체를 형성함으로써 동일한 중합체 골격에 대한 이들 2종의 약물의 접합에 의해 제공될 수 있는 치료이고, 여기서 D는 적어도 하나의 단량체에서 프로스타글란딘으로부터 선택되고, D는 적어도 하나의 단량체에서 β-차단제로부터 선택된다.
화학식 (I)의 단량체-약물 접합체에서, 각각의 치환기 X는 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타낸다. 말단 작용기 그룹 X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있다. 말단 작용기 그룹(X)가 동일한 경우, 단량체는 일반적으로 디아지드 또는 디알키닐 단량체일 것이다.
관련 분야의 당업자는 용어 "알킨" 및 "아지드"가 하기 구조를 나타내는 것을 이해할 것이다:
알킨:
Figure 112019101426211-pct00044
아지드:
Figure 112019101426211-pct00045
일 실시형태에서, 약물은 약물(D)과 링커(L) 사이에 형성된 에스테르 연결을 통해 중합체 골격에 접합된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 약물은 카복실산 에스테르에 의해 링커에 공유 결합된다. 에스테르는 약물의 산 작용기 그룹으부터 유래된 산 부분 -C(O)- 및 링커에 의해 제공된 알코올 부분을 포함할 수 있거나, 에스테르의 산 부분은 약물에 의해 링커 및 알코올 부분으로부터 유래될 수 있다.
화학식 (I), (IV), (IVa) 및 (IVb) 내의 약물 모이어티는 프로스타글란딘일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 프로스타글란딘은 α-사슬, ω-사슬 및 5원 고리를 구성하고, 하기한 바와 같이 C20 프로스탄산에 따라 넘버링된다:
Figure 112019101426211-pct00046
일 양태에서, 본 발명은 중합체 골격 및 중합체 골격에 접합된 프로스타글란딘의 PGF2α 종류를 포함하는 약물-중합체 접합체에 관한 것이다.
본 발명의 중합체-약물 접합체에 의해 전달된 프로스타글란딘은 1번 위치에서의 카복실산 기, 9번 위치에서의 하이드록시 기, 11번 위치에서의 하이드록시 기 및 15번 위치에서의 하이드록시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 작용기 그룹을 포함한다.
프로스타글란딘의 1번 위치에서의 카복실산 기 및 9번, 11번 및 15번 위치에서의 하이드록시 기는 중합체에 대한 프로스타글란딘 약물의 접합에 대한 반응성 작용기 그룹으로서 작용할 수 있다. 중합체 골격에 약물을 접합하는 데 있어서, 프로스타글란딘은 1번, 9번, 11번 또는 15번 위치에서의 선택된 기를 통해 중합체 골격에 접합된다. 중합체에 연결된 약물 모이어티(본 명세서에서 기재된 화학식에서 D라 칭해짐)는 따라서 프로스타글란딘을 중합체 골격에 접합시키는 에스테르, 언하이드라이드 또는 카보네이트 연결 기의 산 잔기(1번 위치에서의 접합의 경우) 또는 알코올 잔기(9번, 11번 또는 15번 위치에서의 접합의 경우)이다. D로 표시된 모이어티는 따라서 방출 가능한 프로스타글란딘일 수 있다.
프로스타글란딘은 에스테르([알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르 포함), 언하이드라이드 또는 카보네이트 연결 기를 통해 중합체 골격에 접합될 수 있다. 에스테르([알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르 포함), 언하이드라이드 및 카보네이트 연결 기는 생물학적 환경에서 가수분해상으로 불안정한 것으로 발견되었고, 충분한 양의 약물이 중합체 접합체 재료의 바로 근처에서 치료학적 수준을 달성하도록 중합체 접합체로부터 효과적으로 방출된다는 것을 보장하도록 도울 수 있다.
프로스타글란딘이 에스테르 연결 기에 의해 중합체 골격에 접합될 때, 에스테르 연결 기는 약물의 1번, 9번, 11번 및 15번 위치로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 약물을 연결시킬 수 있다.
프로스타글란딘이 [알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르 연결 기에 의해 중합체 골격에 접합될 때, [알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르 기는 약물의 1번 위치에서 약물을 연결시킬 수 있다.
프로스타글란딘이 에스테르 연결 기에 의해 중합체 골격에 접합될 때, 카보네이트 연결 기는 약물의 9번, 11번 및 15번 위치로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 약물을 연결시킬 수 있다.
프로스타글란딘은 언하이드라이드 연결 기에 의해 중합체 골격에 접합될 때, 언하이드라이드 연결 기는 약물의 1번 위치에서 약물을 연결시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "산 잔기"는, 중합체 골격에 대한 약물의 접합 후, 약물의 카복실산 작용기 그룹으로부터 유래된 에스테르 또는 언하이드라이드 연결 기의 일부에 대한 언급이다. 산 잔기는 일반적으로 구조 -C(O)-를 가질 것이다. 프로스타글란딘의 경우에, 카복실산 기는 1번 위치에 위치한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알코올 잔기"는 중합체 골격에 대한 약물의 접합 후 약물의 하이드록시 작용기 그룹으로부터 유래된 에스테르 또는 카보네이트 연결 기의 부분에 대한 언급이다. 알코올 잔기는 일반적으로 구조 -O-를 가질 것이다. 프로스타글란딘의 경우에, 하이드록시 기는 9번, 11번 또는 15번 위치에 위치하여 선택될 수 있다.
실시형태의 하나의 세트에서, 약물 (D)는 화학식 (X)의 프로스타글란딘이다:
[화학식 X]
Figure 112019101426211-pct00047
(식 중,
Figure 112019101426211-pct00048
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
W 및 U는 W 및 U가 함께 옥소(=O)를 형성하는 경우, W 및 U가 각각 할로인 경우 및 W가 R15이고, U가 수소인 경우로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ry는 옥소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적인 치환기이고;
Y는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
R1, R9, R11 및 R15 중 하나는 중합체 골격에 연결되고, 여기서
R9, R11 및 R15는 중합체 골격에 연결될 때 에스테르 또는 카보네이트 연결 기의 알코올 잔기이고, R1은 중합체 골격에 연결될 때 에스테르 또는 언하이드라이드 연결 기의 산 잔기를 형성하고;
R1은 골격에 연결되지 않을 때 -OH, -O(C1-6 알킬) 및 -NRaRb(식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R11은 중합체 골격에 연결되지 않을 때 둘 모두 하이드록시이고, R9 및 R11 중 하나는 골격에 연결되고, 다른 것은 하이드록시이고;
R15가 골격에 연결되지 않을 때, W는 하이드록시이고, U는 수소이거나, 또는 W 및 U는 각각 플루오로이거나, 또는 W 및 U는 함께 옥소를 형성한다).
일부 실시형태에서, 화학식 (X)의 프로스타글란딘은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
[화학식 Xa]
Figure 112019101426211-pct00049
[화학식 Xb]
Figure 112019101426211-pct00050
[화학식 Xc]
Figure 112019101426211-pct00051
[화학식 Xd]
Figure 112019101426211-pct00052
(식 중,
은 L에 대한 프로스타글란딘 유사체의 부착의 지점을 나타내고;
Figure 112019101426211-pct00054
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
화학식 (Xa), (Xc) 및 (Xd)에서 R1 은 하이드록시이고, C1 내지 C6 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬아미노(바람직하게는, 하이드록시 또는 에틸아미노)이고;
화학식 (Xa) 및 (Xb)에서 R9 및 R11 은 하이드록시이고;
화학식 (Xc)에서 R11 은 하이드록시이며 X는 O 또는 하이드록시이고;
화학식 (Xd)에서 R9는 하이드록시이고;
화학식 (Xb) 및 (Xd)에서 W는 하이드록시이고, U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, W와 U는 함께 옥소를 형성한다).
일반적으로, 약물이 프로스타글란딘일 때, 프로스타글란딘이 [알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르를 포함하는 에스테르를 통해 골격에 연결되는 것이 바람직하고, 여기서 프로스타글란딘의 1번 위치가 에스테르의 산 잔기를 형성하고, 링커(L)에서 알코올 잔기를 통해 골격에 연결된다.
이 실시형태에서, 기 D는 화학식 Xb에 따른 프로스타글란딘이다:
[화학식 Xb]
Figure 112019101426211-pct00055
(식 중,
Figure 112019101426211-pct00056
은 연결 기 L에 대한 프로스타글란딘의 부착의 지점을 나타내고;
Figure 112019101426211-pct00057
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
W는 하이드록시이고, U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, W와 U는 함께 옥소를 형성한다).
프로스타글란딘이 키랄 중심을 함유하고 바람직하게는 화학식 X(e)를 갖는 것으로 이해될 것이다:
[화학식 X(e)]
Figure 112019101426211-pct00058
바람직한 실시형태에서, 프로스타글란딘의 적어도 80 mol%(더 바람직하게는 적어도 90 mol%)는 하나의 광학 이성질체의 형태의 약물-중합체 접합체로 존재한다.
약물이 산 잔기 형태의 프로스타글란딘인 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 약물 단량체 접합체의 예는 화학식 (IIb)의 단량체를 포함한다:
[화학식 IVb]
Figure 112019101426211-pct00059
[화학식 IVc]
Figure 112019101426211-pct00060
(식 중,
기 R1, R1', R2 및 R2'는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-(C1 내지 C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 바람직하게는 수소 이외의 것이고;
s는 0 내지 6(바람직하게는 0 내지 2)이고;
R5는 수소 및 C1 내지 C6 알킬로부터, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식 중,
Figure 112019101426211-pct00061
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
Y는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
W는 하이드록시이고, U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, W와 U는 함께 옥소를 형성한다).
약물-중합체 접합체의 구체적인 예는 화학식 (V)의 접합체를 포함한다:
[화학식 V]
Figure 112019101426211-pct00062
(식 중, 치환기는 D가 표 1에 기재된 바와 같은 산 잔기의 형태로 특정한 프로스타글란딘으로부터 선택된다는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다).
구체적인 약물-단량체는 화학식 (II)를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure 112019101426211-pct00063
(식 중, 치환기는 D가 표 1에 기재된 바와 같은 산 잔기의 형태로 특정한 프로스타글란딘으로부터 선택된다는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같다).
Figure 112019101426211-pct00064
이 실시형태에서, 링커(L)는 프로스타글란딘의 산 잔기에 의해 형성된 에스테르의 알코올 부분을 제공한다:
바람직한 실시형태에서, 링커(L)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는다:
(R) -O- (D);
(R) -OC(O)-Ar-O- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-O- (D);
(R) -C(O)O-C1-12알킬렌-O- (D);
(R) -OC(O)O-C1-12알킬렌-O-- (D)
(R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-O- (D).
더 바람직한 실시형태에서, L은 하기로부터 선택된다:
(R) -O- (D);
Figure 112019101426211-pct00065
; 및
Figure 112019101426211-pct00066
(식 중, R5는 수소 및 C1 내지 C6 알킬로부터, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다).
특히 바람직한 일 실시형태에서, L은
(R) -O- (D)이고; R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112019101426211-pct00067
.
추가의 특히 바람직한 실시형태에서, L은 하기이다:
Figure 112019101426211-pct00068
(식 중, R5는 수소 및 C1 내지 C6 알킬로부터, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 1개 내지 10개의 탄소 원자의 포화 탄화수소이다. 더 바람직한 R5는 수소 및 메틸이다).
가장 바람직한 실시형태에서, 약물-중합체는 화학식 Va, 또는 화학식 Vb의 복수의 분절 또는 이들의 혼합물을 포함한다:
[화학식 Va]
Figure 112019101426211-pct00069
[화학식 Vb]
Figure 112019101426211-pct00070
.
실시형태의 추가의 세트에서, 약물-단량체 및 이로부터 형성된 공중합체가 제공되고, 여기서 약물 단량체는 화학식 IIc, IId 또는 이들의 조합을 갖는다:
[화학식 IVc]
Figure 112019101426211-pct00071
[화학식 IVd]
Figure 112019101426211-pct00072
.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 중합체-약물 접합체는 β-차단제로부터 선택된 약물을 포함한다. β-차단제는 β-아드레날린성 수용체를 차단하거나 길항시키도록 약물학적 활성을 갖는 약물이다. 본 발명의 중합체 접합체에서 사용되는 β-차단제는 바람직하게는 β-아미노 알코올 β-아드레날린성 길항제이다.
β-아미노 알코올 β-아드레날린성 길항제는 알코올 (-OH) 및 아미노(-NH2, -NHR 또는 -NR2) 작용기 그룹을 포함한다. β-차단제는 β-아미노 알코올 기의 알코올 모이어티에 의해 형성된 에스테르 또는 카보네이트 연결 기를 통해 중합체 골격에 접합된다.
약물(D)은 화학식 (XV)의 β-차단제일 수 있다:
[화학식 XV]
Figure 112019101426211-pct00073
(식 중,
E는 결합 또는 -OCH2-(바람직하게는 -OCH2-)이고;
R12는 모 화합물에서 수소이고, β-차단제가 중합체 골격에 연결될 때 화학식 I에서 링커(L)이고, L에 존재하는 산 잔기에 의해 형성된 에스테르의 알코올 잔기(-O-)이거나, L과 함께 카보네이트 연결 기를 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(바람직하게는 R13은 H이고, R14는 이소프로필 또는 tert-부틸임);
화학식 (XV) 내에서 R15는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 모이어티(다환식 모이어티 포함)이다).
일 실시형태에서, 기 R15는 화학식 (XVa)의 기일 수 있고,
[화학식 XVa]
Figure 112019101426211-pct00074
,
화학식 (XVb)의 β-차단제인 약물(D)을 제공한다:
[화학식 XVb]
Figure 112019101426211-pct00075
(식 중,
R12는 링커(L)를 통해 중합체 골격에 연결되고, 링커(L)에 의해 형성된 에스테르 또는 카보네이트의 알코올 잔기이고;
Figure 112019101426211-pct00076
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
E는 결합 또는 -OCH2-이고;
G는 각각의 경우에 탄소(C), 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 적어도 2개의 G는 탄소이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(바람직하게는 R13은 H이고, R14는 이소프로필 또는 tert-부틸임);
Rc는 각각의 경우에 선택적인 치환기이거나, 2개의 Rc는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이다).
화학식 (XV)의 실시형태의 하나의 세트에서, R15는 4-모르폴린-4-일-1,2,5-티아디아졸-3-일, [2-(사이클로프로필메톡시)에틸]-페닐, 3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온, 4-페닐-아세트아미드, 1-나프틸 및 4-(2-메톡시에틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 약물(D)는 화학식 (XVc)의 β-차단제이다:
[화학식 XVc]
Figure 112019101426211-pct00077
(식 중,
Figure 112019101426211-pct00078
은 L에 대한 β-차단제의 부착의 지점을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다(바람직하게는 R13은 H이고, R14는 이소프로필 또는 tert-부틸임).
일부 구현예에서, Xβ-차단제는 화학식 (XVd)를 갖는다:
[화학식 XVd]
Figure 112019101426211-pct00079
(식 중,
Figure 112019101426211-pct00080
은 약물을 중합체 골격에 접합시키는 에스테르 또는 카보네이트 연결 기에 대한 β-차단제의 부착의 지점을 나타낸다). 바람직하게는, 부착은 에스테르를 통해서이고, 여기서 (XVd)는 에스테르의 알코올 잔기를 형성하고, 링커(L)는 에스테르의 산 잔기를 형성한다.
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 및 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다(바람직하게는 R13은 H이고, R14는 이소프로필 또는 tert-부틸임).
본 명세서에 기재된 화학식의 방출 가능한 β-차단제의 몇몇 구체적인 예는 베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메트리프라놀롤 및 티몰롤, 바람직하게는 티몰롤이다. 이들 β-차단제는 표 2에 기재된다. β-차단제는 약물의 베타-아미노 알코올 기의 알코올 모이어티를 통해 중합체-약물 접합체의 중합체 골격에 접합된다.
Figure 112019101426211-pct00081
반드시 도시된 것은 아니지만, 당업자는 본 명세서에 기재된 일반식의 약물이 특정한 입체이성질체 구조 및 가능하게는, 특정한 기하 이성질체 구조를 가질 수 있다는 이해할 것이다. 어떠한 의심을 피하기 위해, 본 명세서에 도시된 일반식은 모든 이러한 구조를 포괄하도록 의도된다. 입체이성질체 구조는 약물의 (S)-거울상이성질체 또는 (R)-거울상이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, β-차단제 티몰롤은 하기 구조의 (S) 및 (R) 거울상이성질체를 갖는다:
Figure 112019101426211-pct00082
약물이 상이한 입체이성질체로 존재할 수 있을 때, 중합체-약물 접합체는 하나의 입체이성질체에서 농후할 수 있다. 실시형태의 하나의 세트에서, 중합체-약물 접합체는 하나의 거울상이성질체로서 약물의 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다.
중합체-약물 접합체가 β-차단제를 포함하는 실시형태의 하나의 세트에서, 이것은, 예를 들어, 티몰롤의 (S)-거울상이성질체와 같은 β-차단제의 (S)-거울상이성질체를 포함할 수 있다.
L의 일부를 형성할 수 있는 적합한 스페이서 모이어티의 예는 옥시(-O-), 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실(-C(O)- 포함), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아실티오, 카보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알킬아릴, 알킬아실, 알킬카보사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아실옥시, 알킬옥시아실알킬, 알킬카보사이클릴옥시, 알킬헤테로사이클릴옥시, 알킬헤테로아릴옥시, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬아실티오, 알킬카보사이클릴티오, 알킬헤테로사이클릴티오, 알킬헤테로아릴티오, 알킬알케닐알킬, 알킬알키닐알킬, 알킬아릴알킬, 알킬아실알킬, 아릴알킬아릴, 아릴알케닐아릴, 아릴알키닐아릴, 아릴아실아릴, 아릴아실, 아릴카보사이클릴, 아릴헤테로사이클릴, 아릴헤테로아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴, 아릴옥시아릴, 아릴아실옥시, 아릴카보사이클릴옥시, 아릴헤테로사이클릴옥시, 아릴헤테로아릴옥시, 알킬티오아릴, 알케닐티오아릴, 알키닐티오아릴, 아릴티오아릴, 아릴아실티오, 아릴카보사이클릴티오, 아릴헤테로사이클릴티오 및 아릴헤테로아릴티오로부터 선택된 기의 2가 형태를 포함하고, 여기서 존재할 때 임의의 알킬 사슬 내의 그 또는 각각의 -CH2- 기는 -O-, -OP(O)2-, -OP(O)2O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N=N-, -OSi(ORb)2O-, -Si(ORb)2O-, -OB(ORb)O-, -B(ORb)O-, -NRb-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NRb- 및 -C(O)NRb-로부터 독립적으로 선택된 2가 기에 의해 대체될 수 있고, 그 또는 각각의 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 하나 이상의 Rb 기는 또한 수소, C1-18알킬, C1-18알케닐, C1-18알키닐, C6-18아릴, C3-18카보사이클릴, C3-18헤테로아릴, C3-18헤테로사이클릴 및 C7-18아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 스페이서 모이어티는 분지될 수 있다. 스페이서 모이어티가 분지된 경우, 2개 이상의 방출 가능한 약물은 스페이서 모이어티에 부착될 수 있다.
각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 상기 정의하는 목록에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 어떠한 의심을 피하기 위해, 소정의 스페이서 모이어티가 이러한 모이어티(예를 들어, 알킬아릴) 중 2개 이상을 함유하는 경우, 이러한 모이어티의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개 이상의 선택적인 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
그 또는 각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 상기 정의하는 목록에서(여기서, 주어진 스페이서 모이어티는 2개 이상의 하위그룹(예를 들어, [기 A][기 B])을 함유함), 하위그룹의 순서는 이들이 존재하는 순서로 제한되도록 의도되지 않는다. 따라서, [기 A][기 B]로서 정의된 2개의 하위그룹(예를 들어, 알킬아릴)을 갖는 스페이서 모이어티는 또한 [기 B][기 A]로서 정의된 2개의 하위그룹(예를 들어, 아릴알킬)을 갖는 스페이서 모이어티를 언급하도록 의도된다.
L의 일부를 형성할 수 있는 스페이서 모이어티의 몇몇 구체적인 예는 하기를 포함한다: -O-; -C(O)-; -OC(O)- 및 선택적으로 치환된: -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1-C18알킬렌-C(O)-; -O-Ar-C(O)O-; -O-Ar-C(O)-NRb-; -O-Ar-; -O-Ar-; -C(O)O-Ar-C(O)O-; -C(O)O-Ar-C(O)-NRb-; -C(O)O-Ar-; -C(O)O-Ar-; -NRbC(O)-C1-C18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1-C18알킬렌-O-; -OC(O)O-C1-C18알킬렌-O-; -O-C1-C18알킬렌-O-; -O-C1C18알킬렌-NRb-; -OC(O)-C1-C18 알킬렌-NRb-; -C(O)-C1-C18알킬렌-NRb-; -OC(O)-C1-C18알킬렌-O-; -C(O)-C1-C18알킬렌-O-; 및 -C(O)NRb-C1-C18 알킬렌 -NRb-(식 중, Rb는 스페이서 모이어티에 대해 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 하나의 형태에서, 예시적인 스페이서 모이어티는 하기를 포함한다: -O-; -C(O)-; -OC(O)O-C1-C18 알킬렌-O-; 및 -OC(O)-C1-18 알킬렌-C(O)-, 예컨대 -OC(O)-C2-3알킬렌-C(O)-, -O-C5-6Ar-C(O)O 및 -C(O)O-C5-6Ar-C(O)O-.
스페이서 모이어티의 선택은 중합체 골격으로부터의 약물의 공간을 결정할 것이다. 당업자는 입체 구속, 상 화학 및 표면 화학에 기초하여 적절한 스페이서 모이어티를 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 더 큰 약물은 더 큰 스페이서 모이어티의 선택에 의해 단량체로부터 유리하게 떨어져 있을 수 있다.
화학식 (II), (V) 및 (XXX)의 모이어티에서, 약물(D)은 L로 표시된 절단 가능한 연결 기를 통해 R에 커플링된다. 본 명세서에 사용된 바대로, "연결 기"는 일반적으로 D를 R에 커플링시키는 2가 치환기 기를 의미한다. 치환기 기, 일반적으로 L을 D에 연결시키는 기, 예컨대 에스테르, 언하이드라이드 또는 카보네이트는 약물이 방출 가능하도록 절단 가능하다.
몇몇 실시형태에서, L로 표시된 절단 가능한 연결 기는 약물을 중합체 골격에 직접적으로 커플링시키는 절단 가능한 공유 결합이다.
다른 실시형태에서, L로 표시된 절단 가능한 연결 기는 스페이서 모이어티 및 절단 가능한 공유 결합을 포함한다. 스페이서 모이어티는 중합체 골격에 부착되는 한편, 절단 가능한 공유 결합은 스페이서 모이어티를 약물에 커플링시킨다. 본 발명의 중합체-약물 접합체의 몇몇 실시형태에서, L이 트리아졸 모이어티를 포함하지 않는다는 것이 단서이다. 따라서, 본 발명의 중합체 접합체는 클릭 화학 반응의 생성물을 통해 중합체 골격에 커플링된 약물을 포함할 수 있다.
약물(D)을 연결 기(L)와 커플링시키는 공유 결합은 탄소-탄소 결합이 아니다. 따라서, 절단 가능한 공유 결합은 일반적으로 에스테르; 카보네이트; 및 언하이드라이드로부터 선택된 작용기 그룹의 일부를 형성할 것이다. 이들 작용기 그룹 중에서, 에스테르 및 카보네이트가 바람직하다. 당업자는 이러한 기가 약물을 방출시키도록 예를 들어 가수분해상으로, 효소적으로 및/또는 라디칼 기전에 의해 절단될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명은 바람직하게는, 이러한 연결 기가 생물학적 환경에서 가수분해상으로 불안정한 것으로 발견되면서, 약물을 중합체 골격에 접합시키도록 에스테르, 언하이드라이드 및 카보네이트 연결 기로부터 선택된 기를 사용한다. 이러한 연결 기는 또한, 예를 들어, 본 발명의 몇몇 실시형태의 중합체 접합체의 중합체 골격에 존재할 수 있는 생체분해성 모이어티와 같은 중합체-약물 접합체에 존재할 수 있는 다른 기 또는 모이어티보다 일반적으로 더 불안정할 수 있다. 에스테르, 언하이드라이드 및 카보네이트 연결기는 중합체 접합체 재료의 바로 근처의 치료학적 수준을 달성하도록 충분한 양의 약물이 중합체 접합체로부터 효과적으로 방출되도록 보장하는 것을 더 도울 수 있다.
절단 가능한 공유 결합의 분해는 가수분해상 촉진될 수 있고(즉, 가수분해성 절단), 물 및 산 또는 염기의 존재 하에 발생할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 절단은 하나 이상의 가수분해 효소 또는 절단 과정을 촉매화하거나 적어도 보조하는 다른 내인성 생물학적 화합물의 존재 하에 발생할 수 있다. 예를 들어, 에스테르 결합은 카복실산 및 알코올을 제조하도록 가수분해상 절단될 수 있다.
적어도, 약물은 특히 접합체로부터 방출 가능할 것이다. 그러나, 하기 추가로 기재된 바대로, 중합체 골격은 또한 생체내 또는 시험관내 생체분해될 수 있어서, 중합체 골격은 더 낮은 분자량 단편으로 파괴되고, 약물은 L을 통해 이러한 단편(들)에 묶여 있다. 이 경우에, 약물은 그럼에도 불구하고 여전히 L로부터 방출되거나 절단될 수 있고, 이는 특히 중합체 접합체와 여전히 연관되거나 연관되지 않을 수 있다.
상기 표시된 바대로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물은 스페이서 모이어티에 커플링될 수 있고, 이는 결국 중합체 골격에 부착된다. 본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "스페이서", "스페이서 기" 또는 "스페이서 모이어티"는 약물을 중합체 골격에 연결하거나 커플링시킬 수 있는 원자 또는 임의의 직선형 사슬 또는 분지형, 대칭 또는 비대칭 화합물을 의미한다.
몇몇 실시형태에서, "스페이서", "스페이서 기" 또는 "스페이서 모이어티"는 일반적으로 2가인 치환기를 의미한다. 상기 기재된 바대로, 스페이서 모이어티와 약물 사이의 공유 결합은 약물이 방출 가능하도록 절단 가능하다.
L의 부분을 형성할 수 있는 적합한 스페이서 모이어티의 예는 옥시(-O-), 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실(-C(O)- 포함), 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 카보사이클릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아실티오, 카보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알킬아릴, 알킬아실, 알킬카보사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아실옥시, 알킬옥시아실알킬, 알킬카보사이클릴옥시, 알킬헤테로사이클릴옥시, 알킬헤테로아릴옥시, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬아실티오, 알킬카보사이클릴티오, 알킬헤테로사이클릴티오, 알킬헤테로아릴티오, 알킬알케닐알킬, 알킬알키닐알킬, 알킬아릴알킬, 알킬아실알킬, 아릴알킬아릴, 아릴알케닐아릴, 아릴알키닐아릴, 아릴아실아릴, 아릴아실, 아릴카보사이클릴, 아릴헤테로사이클릴, 아릴헤테로아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴, 아릴옥시아릴, 아릴아실옥시, 아릴카보사이클릴옥시, 아릴헤테로사이클릴옥시, 아릴헤테로아릴옥시, 알킬티오아릴, 알케닐티오아릴, 알키닐티오아릴, 아릴티오아릴, 아릴아실티오, 아릴카보사이클릴티오, 아릴헤테로사이클릴티오 및 아릴헤테로아릴티오로부터 선택된 기의 2가 형태를 포함하고, 여기서 존재할 때 임의의 알킬 사슬 내의 그 또는 각각의 -CH2- 기는 -O-, -OP(O)2-, -OP(O)2O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2O-, -OS(O)2O-, -N=N-, -OSi(ORb)2O-, -Si(ORb)2O-, -OB(ORb)O-, -B(ORb)O-, -NRb-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NRb- 및 -C(O)NRb-로부터 독립적으로 선택된 2가 기에 의해 대체될 수 있고, 그 또는 각각의 Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 하나 이상의 Rb 기는 또한 수소, C1-18알킬, C1-18알케닐, C1-18알키닐, C6-18아릴, C3-18카보사이클릴, C3-18헤테로아릴, C3-18헤테로사이클릴 및 C7-18아릴알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 스페이서 모이어티는 분지될 수 있다. 스페이서 모이어티가 분지된 경우, 2개 이상의 방출 가능한 약물은 스페이서 모이어티에 부착될 수 있다.
각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 상기 정의하는 목록에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카보사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 어떠한 의심을 피하기 위해, 소정의 스페이서 모이어티가 이러한 모이어티(예를 들어, 알킬아릴) 중 2개 이상을 함유하는 경우, 이러한 모이어티의 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개 이상의 선택적인 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
그 또는 각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 상기 정의하는 목록에서(여기서, 주어진 스페이서 모이어티는 2개 이상의 하위그룹(예를 들어, [기 A][기 B])을 함유함), 하위그룹의 순서는 이들이 존재하는 순서로 제한되도록 의도되지 않는다. 따라서, [기 A][기 B]로서 정의된 2개의 하위그룹(예를 들어, 알킬아릴)을 갖는 스페이서 모이어티는 또한 [기 B][기 A]로서 정의된 2개의 하위그룹(예를 들어, 아릴알킬)을 갖는 스페이서 모이어티를 언급하도록 의도된다.
L의 일부를 형성할 수 있는 스페이서 모이어티의 몇몇 구체적인 예는 하기를 포함한다: -O-; -C(O)-; -OC(O)- 및 선택적으로 치환된: -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1-C18알킬렌-C(O)-; -O-Ar-C(O)O-; -O-Ar-C(O)-NRb-; -O-Ar-; -O-Ar-; -C(O)O-Ar-C(O)O-; -C(O)O-Ar-C(O)-NRb-; -C(O)O-Ar-; -C(O)O-Ar-; -NRbC(O)-C1-C18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1-C18알킬렌-O-; -OC(O)O-C1-C18알킬렌-O-; -O-C1-C18알킬렌-O-; -O-C1C18알킬렌-NRb-; -OC(O)-C1-C18알킬렌-NRb-; -C(O)-C1-C18알킬렌-NRb-; -OC(O)-C1-C18알킬렌-O-; -C(O)-C1-C18알킬렌-O-; 및 -C(O)NRb-C1-C18알킬렌-Nba-(식 중, Rb는 스페이서 모이어티에 대해 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 하나의 형태에서, 예시적인 스페이서 모이어티는 하기를 포함한다: -O-; -C(O)-; -OC(O)O-C1-C18알킬렌-O-; 및 -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-, 예컨대 -OC(O)-C2-3알킬렌-C(O)-, -O-C5-6Ar-C(O)O 및 -C(O)O-C5-6Ar-C(O)O-.
스페이서 모이어티의 선택은 중합체 골격으로부터부의 약물의 공간을 결정할 것이다. 당업자는 입체 구속, 상 화학 및 표면 화학에 기초하여 적절한 스페이서 모이어티를 선택할 수 있을 것이다. 예를 들어, 더 큰 약물 모이어티는 더 큰 스페이서 모이어티의 선택에 의해 단량체로부터 유리하게 떨어져 있을 수 있다.
본 발명의 약물-중합체 접합체의 몇몇 실시형태에서, 약물(D)이 카복실산, 예컨대 중합체 골격에 연결된 프로스타글란딘일 때, L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는다:
(R) -O- (D);
(R) -OC(O)-Ar-O- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-O- (D);
(R) -C(O)O-C1-12알킬렌-O- (D);
(R) -OC(O)O-C1-12알킬렌-O- (D);
(R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-O- (D);
(R) -OC(O)-O- (D);
(R) -OC(O)-Ar-OC(O) -O- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-OC(O)-O (D);
(R) -C(O)O-C1-C12알킬렌-OC(O)-O (D); 및
(R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-OC(O)- (D).
일 실시형태에서, 약물이 링커(L)의 약물 산 잔기 및 알코올 -O- 부분에 의해 형성된 에스테르를 통해 연결될 때, L은 -O-; -OC(O)-; -OC(O)O-C1-C6알킬렌-O-; -O-C6-아릴-C(O)O-; -O-C6-아릴-C(O)NH-; -O-피리독신-; 및 -O-플로로글루신올-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 기이고:
Figure 112019101426211-pct00083
링커(L)는 화학식 -O-를 갖는다.
추가의 실시형태에서, R은 1개 내지 10개의 탄소 원자의 지방족이고, L은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112019101426211-pct00084
(식 중, R5는 수소 및 C1 내지 C6 알킬로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터, 더 바람직하게는 수소 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다).
본 발명의 중합체-약물 접합체의 몇몇 실시형태에서, 약물(D)이 예컨대 화학식 (XX)의 β-차단제의 경우에 알코올을 포함할 때, L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 가질 수 있다:
(R) -C(O) (D);
(R) -OC(O)- (D);
(R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-C(O)- (D);
(R) -NHC(O)-C1-C12알킬렌-C(O)- (D);
(R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-OC(O)- (D);
(R) -NHC(O)-C1-C12알킬렌-OC(O)- (D);
(R) -OC(O)-Ar-C(O)- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-C(O)- (D);
(R) -OC(O)-Ar-OC(O)- (D);
(R) -NHC(O)-Ar-OC(O)- (D).
구체적인 실시형태에서, β-차단제가 중합체 골격에 연결될 때, L은 -C(O)-; -C(O)O-C1-C5알킬렌-O-; -C(O)-C1-5알킬렌-C(O)O-; -C(O)-C1-5알킬렌-C(O)NH-; -C(O)O-; -C(O)O-C6-아릴-C(O)O-; -C(O)O-C6-아릴-C(O)NH-; -C(O)O-피리독신-; 및 -C(O)O-플로로글루신올-이다.
실시형태의 또 다른 세트에서, 상보적 작용기의 단량체는 화학식 (I)의 추가의 단량체일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 화학식 (IV)의 적어도 2개의 단량체는 함께 반응할 수 있고, 단 화학식 (I)의 단량체는 상보적 말단 작용기를 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 상보적 말단 작용기를 갖는 화학식 (I)의 단량체는 동종작용성일 수 있다. 즉, 각각의 공단량체는 말단 작용기 그룹의 하나의 유형을 포함할 수 있다. 공단량체의 말단 작용기 그룹은 트리아졸 모이어티를 형성하도록 서로 반응할 수 있고 상보적일 것이다. 예를 들어, 화학식 (II)의 하나의 공단량체는 알킨 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함할 수 있는 한편, 화학식 (II)의 다른 공단량체는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함한다. 이 공단량체는 중합체 골격에서 트리아졸 모이어티를 갖는 중합체 접합체를 형성하기 위한 적절한 조건 하에 공중합할 수 있다.
중합체-약물 접합체를 형성하도록 공중합할 수 있는 화학식 (I)의 상보적 단량체의 예는 화학식 (I)의 단량체(식 중, 각각의 기 X는 알킨임) 및 화학식 (I)의 단량체(식 중, 각각의 기 X는 아지드임)를 포함한다.
화학식 (I) 및 (III)의 단량체는 1:1의 몰 비로 서로 반응할 수 있다.
약물-단량체 접합체와의 반응을 위한 공단량체는 화학식 III을 갖는다:
[화학식 III]
Figure 112019101426211-pct00085
(J는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
n은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8이고;
Y는 화학식 (ORa)m의 폴리에테르를 포함하고, Ra는 독립적으로 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이고, m은 1 내지 300(바람직하게는 2 내지 300)이고, 폴리에테르는 바람직하게는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 C1 내지 C10 알킬렌, 아미노, 에테르, 에스테르, 아미드, 카보네이트 및 카바메이트 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 기를 갖는 사슬에 있고;
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 상기 말단 작용기 그룹은 화학식 (I)의 말단 작용기 그룹 X에 상보적이어서 X 및 A의 반응으로부터 트리아졸 모이어티를 제공한다).
화학식 (III)의 단량체에서, A는 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타낸다. 모이어티 "A"의 말단 작용기 그룹에 존재하는 아지드 또는 알킨 작용기는 화학식 (I) 내의 X의 말단 작용기 그룹에 존재하는 아지드 또는 알킨 작용기에 상보적이어서, 클릭 반응 조건 하의 A 및 X 내의 작용기 그룹의 반응 시, 트리아졸 모이어티가 형성된다.
화학식 (III)의 단량체 내에서, n은 정수이고, 적어도 2이다. 몇몇 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다. 일반적으로, 공중합체의 망상구조 형태는 특히 유리하고, 여기서 문자 n은 3 내지 8의 정수이다.
n이 3 이상일 때, 화학식 (III)의 단량체는 다작용성이고, 3개 이상의 A 모이어티를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 화학식 (III)의 단량체는 분지형 단량체이다. 적어도 3개의 말단 작용기 그룹을 포함하는 화학식 (III)의 단량체는 본 발명의 중합체 접합체에 대한 분지된 구성 또는 망상구조 구성을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "말단 작용기 그룹를 포함하는 기"는 기가 특히 말단 작용기 그룹을 나타내는 실시형태, 및 말단 작용기 그룹이 더 큰 화학 기의 일부인 실시형태를 포함한다.
화학식 (III) 내의 모이어티 "J"는 선택적으로 치환된 링커 기를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, J는 2가 기일 수 있다. 대안적으로, J는 다가일 수 있고, 분지된 기일 수 있다. 화학식 (I) 및 (III)의 단량체가 공중합될 때, J는 접합체의 중합체 골격 내에 링커 분절을 형성한다.
몇몇 실시형태에서, J는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 중합체 분절, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커 모이어티를 포함할 수 있다.
선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 링커 모이어티는 선택적으로 치환된 C1 내지 C20, C1 내지 C10 또는 C1 내지 C6 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소로부터 선택될 수 있다. 지방족 탄화수소는 포화 또는 불포화 탄화수소일 수 있다.
선택적으로 치환된 카보사이클릴 링커 모이어티는 3개 내지 12개, 3개 내지 8개 또는 5개 내지 6개의 탄소 고리 구성원을 가질 수 있다.
선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 링커 모이어티는 3개 내지 12개, 3개 내지 8개 또는 5개 내지 6개의 고리 구성원 및 고리의 일부로서의 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 이종원자를 가질 수 있다. 헤테로톰(heterotom)은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
선택적으로 치환된 아릴 링커 모이어티는 3개 내지 12개, 3개 내지 8개 또는 5개 내지 6개의 탄소 고리 구성원 및 적어도 하나의 불포화를 가질 수 있다.
선택적으로 치환된 헤테로아릴 링커 모이어티는 3개 내지 12개, 3개 내지 8개 또는 5개 내지 6개의 고리 구성원 및 고리의 일부로서의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 이것 초과의 이종원자를 가질 수 있다. 헤테로톰은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 헤테로아릴 링커 모이어티는 또한 적어도 하나의 불포화를 갖는다.
예시적인 폴리에테르는 C2 내지 C4 알킬렌 디올의 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
예시적인 폴리에스테르는 폴리카프로락톤, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 및 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함한다.
일 형태에서, 중합체 링커 모이어티는 생체분해성 중합체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 생체분해성 중합체는 적어도 하나의 생체분해성 모이어티를 포함한다.
선택적으로 치환된 중합체 링커 모이어티는 임의의 적합한 분자량을 가질 수 있고, 원하는 분자량은 중합체의 유형 및 이의 특성에 따라 달라질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, J는 1500 이하의 분자량을 갖는 중합체 모이어티를 포함한다.
실시형태의 하나의 세트에서, J는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 유래된 폴리에테르 링커 모이어티를 포함한다. 폴리에테르 분절은 적합한 분자량의 PEG로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, PEG는 약 200 내지 10,000, 바람직하게는 약 200 내지 약 3000의 범위의 분자량을 갖는다.
통상적으로 J는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태의 하나의 세트에서, J는 리신의 에틸 에스테르, 예컨대 에틸-2,6-비스(((3-아지도프로폭시)카보닐)아미노)헥사노에이트(ELDN3), 리신의 에틸 에스테르의 디(1-펜틴올)우레탄 및 리신의 1-펜틴올 에스테르의 디(1-펜틴올)우레탄을 포함하는 리신으로부터 유래된 링커 모이어티를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (III) 내의 기 "J"는 작용기 그룹을 포함할 수 있다. 작용기 그룹은 아미드, 에테르, 에스테르, 우레탄, 우레아 및 카보네이트 에스테르 작용기 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 작용기 그룹은 일반적으로 생물학적 환경에서 분해될 수 있는 절단 가능한 작용기 그룹일 것이다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 III의 공단량체는 화학식 (IIIa)를 갖는다.
[화학식 IIIa]
Figure 112019101426211-pct00086
(식 중,
A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 말단 작용기 그룹 내의 알킨 또는 아지드 작용기는 화학식 (I)의 단량체에 존재하는 말단 작용기 그룹 X 내의 알킨 또는 아지드 작용기에 상보적이고;
J는 결합, 산소 또는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
Ra는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이들의 혼합물로부터 선택되고;
m은 1 내지 300이고;
n은 3 내지 8이고;
B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-,-, -MOC(O)OM'--MC(O)NHM'-의 기, (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)로부터 선택된 기 화학식이다):
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00087
[화학식 VIb]
Figure 112019101426211-pct00088
[화학식 VIc]
Figure 112019101426211-pct00089
[화학식 VIc]
Figure 112019101426211-pct00090
(식 중, M 및 M'는 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중, 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 단량체 내에서 기 R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬아미노-알킬, 디알킬아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성성분 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고, 질소는 C1 내지 C6 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다).
실시형태의 하나의 세트에서, 화학식 (III)의 공단량체는 화학식 (IIIa)를 갖는다:
[화학식 IIIa]
Figure 112019101426211-pct00091
(식 중,
J는 각각의 에테르 단위에서 2개 내지 4개의 탄화수소 단위의 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 탄화수소 에테르 또는 폴리에테르로부터 선택되고;
Ra는 각각의 경우에 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌일 수 있고;
m은 1 내지 300, 예컨대 1 내지 100 또는 1 내지 50이고;
n은 2 내지 8(바람직하게는 2 내지 8, 예컨대 3 또는 4)이고;
B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-의 기 또는 화학식 (IV)의 기이다);
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00092
(식 중,
M 및 M'는 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중, 화학식 (III) 및 (IIIa)의 단량체 내에서 기
R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다).
화학식 (III)의 공단량체의 바람직한 실시형태에서, 정수 n은 적어도 3, 예컨대 3 내지 8이고, 가장 바람직하게는 3 또는 4이다. 이 실시형태에서, 생성된 공단량체는 반응성 말단 기를 갖는 3 이상의 아암을 가져서, 화학식 II의 약물-단량체와의 반응을 발생시켜서, 중합체 골격의 망상구조에 공유 결합된 펜던트 약물 모이어티를 포함하는 중합체 망상구조를 형성한다.
화학식 (VIa)의 모이어티는 (ORa)m 및 A와 관련하여 어느 한 배향일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 구체적으로 화학식 (I)의 단량체 내에서 n이 3 내지 8일 때, Q는 존재하고, 각각의 Q-X는 하기 기로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112019101426211-pct00093
(여기서 m은 0 내지 10, 바람직하게는 0 내지 6이다).
상기 기재된 바대로, 예컨대 화학식 (I)의 단량체 및 화학식의 중합체 분절 내에서 바람직한 기 Q의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00094
Figure 112019101426211-pct00095
Figure 112019101426211-pct00096
(식 중,
(R)은 기 R에 부착된 기의 말단을 나타내고, 반대의 말단은 (X)에 부착되고;
t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, t 및 v 중 적어도 하나는 1이고(바람직하게는 t 및 v 중 하나는 1이고, 나머지는 0임);
R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
s는 0 내지 10, 바람직하게는 0 내지 6이다).
이 타입의 Q의 구체적인 바람직한 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00097
Figure 112019101426211-pct00098
Figure 112019101426211-pct00099
연결 기(Q)를 갖는 단량체-약물 접합체가 본 발명의 중합체 접합체를 제조하도록 사용될 때, 연결 기(Q)는 중합체 골격으로 도입되게 된다. 따라서, Q에 존재하는 임의의 연결 모이어티 및 작용기 그룹은 중합체 접합체의 골격의 일부가 된다.
Q가 작용기 그룹, 예컨대 아미드, 에테르, 에스테르, 우레탄, 우레아 및 카보네이트 에스테르 작용기 그룹을 포함할 때, 이러한 작용기 그룹은 일반적으로 절단 가능한 작용기 그룹일 것이고, 이러한 기를 포함하는 단량체-생물활성제 접합체가 중합체 접합체를 형성하도록 사용될 때 중합체 골격에서 부식 또는 분해를 위한 지점을 제공할 수 있다. 중합체 골격에서 작용기 그룹으로부터 유래된 절단 가능한 기의 존재는 중합체 접합체의 파괴를 수월하게 하여서, 더 낮은 분자량의 중합체 단편의 형성을 허용한다.
실시형태의 바람직한 세트에서, 화학식 (IV)의 약물 접합체 단량체와 화학식 (IIIa)의 공단량체의 공중합체인 약물-중합체 접합체:
[화학식 IV]
Figure 112019101426211-pct00100
(식 중,
M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
X는 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹이고;
R은 선형 또는 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 링커 기이고;
D는 방출 가능한 약물이다);
[화학식 IIIa]
Figure 112019101426211-pct00101
(J는 2개 내지 4개의 탄화수소 단위의 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 탄화수소 에테르 또는 폴리에테르로부터 선택되고;
(Ra는 각각의 경우에 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌일 수 있고;
m은 1 내지 300이고;
n은 3 내지 8(바람직하게는 3 또는 4)이고;
B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-의 기 또는 화학식 (IVa)의 기이다);
[화학식 IVa]
Figure 112019101426211-pct00102
(식 중,
M 및 M'는 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
q는 0 또는 1이고;
식 중, 화학식 (I) 및 (IIIa)의 단량체 내에서 기
R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
R3, R3' 및 R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원 l을 포함할 수 있다).
바람직한 실시형태에서, 기 B는 화학식 (IVa) 또는 (IVb)를 갖는다:
[화학식 VIa]
Figure 112019101426211-pct00103
또는
[화학식 VIb]
Figure 112019101426211-pct00104
.
일 실시형태에서, 공단량체는 분지되고, 본 발명자들이 생체분해의 제어에서 유의미한 이점을 제공하는 것으로 발견한 망상구조 공중합체를 발생시킨다.
따라서, 본 발명은 화학식 (XXX)의 망상구조 분절을 포함하는 과분지화된 중합체 망상구조인 약물-중합체 접합체를 추가로 제공한다:
[화학식 XXX]
Figure 112019101426211-pct00105
(식 중, J, R, B, Ra, T, M, R, L 및 D 및 m 및 q는 화학식 (II) 및 (IIIa)에 대해 상기 정의된 바와 같고, n은 3 내지 8, 바람직하게는 3 또는 4의 정수이다).
화학식 (IIIa) 및 (XXX)의 실시형태의 하나의 세트에서, 정수 n은 3 내지 8이고, 분지형 링커 J는 하기 화학식의 탄화수소이다:
Figure 112019101426211-pct00106
(식 중, z는 1 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8이고, n은 3 내지 8, 바람직하게는 3 또는 4이다).
n이 3 내지 8인 링커 J의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00107
(n은 3이다);
Figure 112019101426211-pct00108
(n은 4, 6 또는 8이다).
화학식 IIIc에서, 기 (ORa)m은 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및 부틸렌 옥사이드의 중 하나 이상의 중합체이다.
실시형태의 하나의 세트에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (XXX) 내의 화학식 (ORa)m은 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 옥사이드); 폴리(부틸렌 옥사이드); 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(부틸렌 옥사이드)의 하나 이상의 블록 공중합체; 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 및 폴리(부틸렌 옥사이드)의 2개 이상의 블록 공중합체(식 중, (ORa)m은 200 내지 10,000의 범위의 분자량을 가짐)로부터 선택된다.
화학식 (IIIa)의 공단량체의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
[화학식 IIIa-1]
Figure 112019101426211-pct00109
(식 중, J1은 화학식 CZHZz-1(직선형 또는 분지형 사슬)를 갖고, z는 1 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8의 정수이다);
[화학식 IIIa-2]
Figure 112019101426211-pct00110
(식 중, J2는 화학식 CZH2z-2(직선형 또는 분지형 사슬)를 갖고, z는 1 내지 8, 바람직하게는 3 내지 8의 정수이다).
화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) (IIIa), (IIIa-1), (IIIa-2), (IV), (IVa), (IVb) 및 (XXX)에서, 치환기 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'의 일부 또는 전부가 존재한다.
치환기 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다.
카보닐 탄소에 알파 또는 베타인 위치에서의 탄소 원자 상의 치환기의 적어도 하나, 즉 (각각의 화합물에 존재하는) R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나가 수소 이외의 것이 특히 바람직하다.
수소 이외의 치환기는 골격의 생체분해의 제어를 유의미하게 개선한다. 제어는 약물-중합체 접합체의 골격이 분해되고 활성인 임의의 남은 약물이 대상체에서 전신으로 희석되게 한다. 생체분해는 대상체의 치료 기간이 미리 결정되게 한다. 치료 기간 및 골격의 생체분해에 대한 이 제한은 실시형태에서 특히 유리하고, 여기서 약물 중합체 접합체는, 예를 들어 녹내장의 치료에서 예컨대 임플란트의 형태의 약물-중합체 접합체의 사용의 경우에 조직의 국소화된 치료에서 사용된다.
몇몇 실시형태에서, R1 및 R1' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, 추가의 실시형태에서, R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
화학식 (IIIa)의 단량체 및 화학식 (VIa), (VIb), (VIc) (VId)의 분절 중 적어도 하나가 존재하는 본 발명의 실시형태에서, 치환기 R3, R3', R4, R4'는 수소일 수 있고, 여기서 R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이거나, R1, R1', R2 및 R2'가 수소인 경우, 생체분해의 제어는 유의미하게 개선되고, 여기서 R3, R3', R4 및 R4' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. 실시형태의 하나의 세트에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, R3, R3', R4, R4' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
분해의 제어를 증대시키기 위해, 카보닐에 알파인 탄소 상의 기 중 적어도 하나, 즉 R1, R1', R3 및 R3'가 수소 이외인 것이 일반적으로 바람직하다.
R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4' 중 하나 이상이 수소 이외의 것일 때, 수소 이외의 치환기의 구체적인 예는 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸, C1 내지 C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시; 및 C1 내지 C4 알콕시 치환된 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 상기 C1 내지 C4 알킬 예 중 하나에 의해 치환된 상기 C1 내지 C4 알콕시 예 중 하나로부터 선택된 기로부터 선택될 수 있다. 생체분해는 수소 이외의 기에 의한 동일자리 치환에 의해 증대될 수 있다. 카보닐 탄소에 알파 또는 베타인 탄소 원자가 이치환되는 경우에, 이치환 쌍의 구체적인 예는 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸, C1 내지 C4 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시; 및 C1 내지 C4 알콕시 치환된 C1 내지 C4 알킬, 예컨대 상기 C1 내지 C4 알킬 예의 것에 의해 치환된 상기 C1 내지 C4 알콕시 예의 것으로부터 선택될 수 있다. 생체분해는 특히 카보닐 탄소에 알파인 탄소가 이치환되는 경우, 즉 R1, R1' 및 R3, R3' 중 적어도 하나 또는 둘 모두가 수소 이외의 것일 때 증대된다.
R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 형성할 수 있고;
R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있다.
이 타입의 카보사이클의 구체적인 예는 쌍 사이에 쌍 R1,R1'; R2,R2'; R3,R3' 및 R4,R4' 중 하나 이상이 2개 내지 5개의 메틸렌 기 알킬렌의 선택적으로 치환된 알킬렌(여기서, 선택적인 치환기는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시임), 및 2개 내지 5개의 메틸렌의 선택적으로 치환된 기 및 1개 내지 3개의 산소 이종원자(여기서, 선택적인 치환기는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시임)로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 통해 스피로 카보사이클을 형성하는 기를 포함한다.
구체적인 예는 기 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-를 포함한다.
화학식 (I), (II), (IV), (IVa), (IVb) 및 (V)에서, 연결 기 M 또는 M 및 M'는 단량체 또는 중합체의 골격 부분에 존재한다. 기 M 및 M'는 독립적으로 선택되고, 약물-단량체 접합체 및 공단량체의 부분에서의 M의 발생은 또한 독립적으로 선택된다. 약물-단량체 접합체는 2개의 M 연결 기를 함유하고, 이는 독립적으로 선택될 수 있지만, 많은 실시형태에서 이는 이들이 동일하다는 점에서 편리하다. 기 M 및 M'는 각각 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된다.
M 및 M'가 C1 내지 C10 지방족인 실시형태의 바람직한 예는 -(CH2)y-(식 중, y는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌이고, 사슬 -(CH2)y- 내의 1개 또는 2개의 수소가 메틸렌에 의해 치환될 수 있어서 알켄 가지 또는 C1 내지 C4 알킬을 형성함)를 포함한다. M 및 M' 중 하나 또는 둘 모두가 -O(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족)으로부터 선택되는 실시형태에서, 예는 -O-(CH2)y-(식 중, y는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌임)를 포함한다. M 및 M' 중 하나 또는 둘 모두가 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기로부터 선택되는 실시형태에서, 예는 기 (CH2)-O-(CH2)y(식 중, y는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌임)를 포함한다. M 및/또는 M'가 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기(식 중, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택됨)인 실시형태에서, 예는 -N(Rw)---(CH2)y-(식 중, y는 1 내지 6, 바람직하게는1 내지 4, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌임)를 포함한다. M 및 M' 중 하나 또는 둘 모두가 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로부터 선택되는 실시형태에서, 예는 식 (CH2)-N(Rw)-(CH2)y(식 중, y는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 예컨대 메틸렌 또는 에틸렌임)를 포함한다.
수소 이외의 하나 이상의 기 R1, R1'; R2, R2'를 포함하는 화학식 (I)의 단량체의 구체적인 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019101426211-pct00111
Figure 112019101426211-pct00112
Figure 112019101426211-pct00113
(식 중, D는 예컨대 프로스타글란딘의 산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 약물의 산 잔기이다).
과분지된 중합체 망상구조의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하고, 여기서 말단 십자형은 화학식 (IIIa-2)의 공단량체에 의해 제공된 분지형 모이어티를 나타내고;
Figure 112019101426211-pct00114
Figure 112019101426211-pct00115
D는 예컨대 프로스타글란딘으로부터 선택된 약물의 산 잔기이다.
화학식 IIa), (IIb), (IIc) 및 (IId)의 다수의 실시형태에서, s는 0 내지 6(바람직하게는 0 내지 2)이다. 숫자 s는 몇몇 예에서 0, 1 또는 2일 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 약물을 대상체에 전달하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본 발명에 따른 약물-중합체 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에 대한 투여에 "적합한" 중합체 접합체란, 대상체에 대한 접합체의 투여가 알레르겐 반응 및 질병 상태를 포함하는 허용 불가능한 독성을 발생시키지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "대상체"란, 동물 또는 인간 대상체를 의미한다.
대상체에 대한 접합체의 "투여"란, 조성물이 대상체에 전달되어서, 약물이 방출된다는 것을 의미한다. 프로스타글란딘 β-차단제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약물-중합체 접합체는 안압의 증가와 연관된 눈 장애, 예컨대 녹내장의 치료에서 사용될 수 있고, 중합체 접합체가 대상체의 이환된 눈에 투여되는 것이 바람직하다. 눈에 대한 투여는 전방내 내지는 전안방 또는 후안방 중 어느 하나, 유리체내, 맥락막하 또는 결막하 투여에 의할 수 있다.
중합체 접합체는 미립자 형태로 제공되거나 투여를 수월하게 하도록 약물학적으로 허용 가능한 담체와 블렌딩될 수 있다. "약물학적으로 허용 가능"이란, 담체가 혼자 힘으로 대상체에 대한 투여에 적합하다는 것을 의미한다. 다른 말로, 대상체에 대한 담체의 투여는 알레르겐 반응 및 질병 상태를 포함하는 허용 불가능한 독성을 발생시키지 않을 것이다. 용어 "담체"는 접합체가 투여되기 전에 함유되는 비히클을 의미한다.
오직 가이드로서, 당업자는 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 허가되거나, 동물 및 더 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 기재된 집합체로서 "약물학적으로 허용 가능"하다고 고려할 수 있다. 약물학적으로 허용 가능한 적합한 담체는 문헌[Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)]에 기재되어 있다.
중합체 약물 접합체는 또한 물품 또는 장치의 일부를 형성하거나 이들로 형성되거나, 물품 또는 장치에서 코팅으로서 도포되고, 대상체에서 이식될 수 있다. "이식된"이란, 물품 또는 장치가 의학적으로 대상체의 몸에 전부 또는 부분적으로 도입되고, 시술 후 여기 남도록 의도된다는 것을 의미한다.
약물의 적합한 투약량 양 및 중합체 접합체의 투약 섭생은 의사에 의해 결정될 수 있고, 치료되는 특정한 질환, 중합체 골격의 형태의 방출의 속도, 질환의 중증도, 및 대상체의 일반적인 연령, 건강 및 체중에 따라 달라질 수 있다.
약물-중합체 접합체의 형태, 예컨대 코팅, 필름, 펠릿, 캡슐, 섬유, 라미네이트, 폼(foam) 등은 필요한 분야에 적합하도록 조정될 수 있다. 접합체의 형태의 차이는 약물의 방출 프로필을 변경하는 수단을 제공한다. 예를 들어, 중합체 및 약물의 양은 2개의 상이한 구조에서 동일성일 수 있지만, 표면적 대 용적, 수화의 속도 및 상이한 물리적 형태 또는 구조로부터의 확산 경로의 차이는 본질적으로 동일한 중합체로부터의 약물 방출의 상이한 속도를 발생시킬 수 있다.
분야에 적합하고 약물 방출을 추가로 제어하도록 형태를 추가로 조정하기 위한 중합체 접합체의 형태의 조정은 약물의 방출 프로필을 제거하기 위한 순수한 조성적 및 중합체 구조적 수단에 비해 추가적인 이점을 제공한다.
약물의 방출을 제어하기 위한 조성적 / 구조적 수단의 몇몇은 하기를 포함한다: 약물의 로딩의 제어; 소수성, 가요성, 분해에 대한 감수성, 중합체 분해를 자가촉매작용하는 단편의 능력, 중합체의 열 안정성, 성형성(mouldability), 캐스팅을 보조하기 위한 중합체 용해도 등과 같은 기준을 조정하기 위한 다른 공단량체의 조성.
실시형태의 하나의 세트에서, 약물은 중합체 접합체로부터 방출될 수 있어서, 이것은 지효성 약물 전달 시스템을 제공한다. 이러한 전달 시스템은 이의 가장 단순한 형태에서 원하는 형상, 예를 들어 펠릿 또는 더 복잡한 형상에서 제공되는 중합체 접합체일 수 있다. 생리학적 조건 하에 또는 생물학적 환경에 의해 중합체 접합체의 표면적 접촉을 촉진하기 위해, 이것은 또한 발포된 생성물 또는 기재 상의 코팅의 형태로 제공될 수 있다.
"지효성 약물 모이어티 전달"이란, 약물이 시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어 10분 이상, 30분 이상, 60분 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 2일 이상, 5일 이상, 10일 이상, 30일 이상, 2개월 이상, 4개월 이상의 기간에 걸쳐 또는 6개월 이상에 걸쳐 접합체로부터 방출된다는 것을 의미한다.
본 발명의 약물-중합체 접합체는 고안압증의 치료를 위한 약물 전달 시스템, 치료학적 물품, 장치 또는 조제물, 및 약제학적 생성물로 도입될 수 있다.
본 발명의 약물-중합체 접합체는 하나 이상의 다른 중합체(예를 들어, 생체분해성 중합체)와 블렌딩될 수 있다.
본 발명에 따른 약물-중합체 접합체는 물품 또는 장치로 형성될 수 있다. 물품 또는 장치는 일련의 형태로 제작될 수 있다. 적합하게, 물품 또는 장치는 의학 장치, 바람직하게는 안구 임플란트이다. 본 발명에 따른 중합체 접합체는 또한 표적 시험관내 및 생체내 분야를 위해 코팅으로 도입되거나 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약물-중합체 접합체는 눈에 대한 투여에 적합한 물품 또는 장치로 형성될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 약물-중합체 접합체는 대상체의 눈에서의 배치를 위한 고체 물품(예컨대, 입자, 봉, 구 또는 펠릿), 반고체, 변형 가능한 고체, 겔 또는 액체의 형태일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 실시형태 중 임의의 하나의 약물-중합체 접합체를 포함하는 녹내장의 치료를 위한 안구 임플란트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 실시형태 중 임의의 하나의 약물-중합체 접합체를 포함하는 내안구염 또는 눈 염증 녹내장의 치료 또는 예방을 위한 안구 임플란트를 제공한다.
하나의 형태에서, 임플란트는 봉 형상 또는 구 형상이고, 20 내지 23 게이지 바늘과 같은 바늘의 내강 내에 수용될 수 있다. 임플란트의 외경은 0.5 mm 미만, 바람직하게는 약 0.4 mm, 더 바람직하게는 0.3 mm일 것이다. 봉 형상의 임플란트의 길이는 약물의 필요한 용량을 전달하도록 선택될 수 있다.
임플란트는 다수의 상이한 구조 형태를 가질 수 있다. 안구 임플란트는 고체, 반고체 또는 심지어 겔일 수 있다. 고체 임플란트는 (시차 주사 열량계에 의해 측정된 바대로) 37℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖는 재료를 포함할 것이고, 반고체는 25 내지 37℃에서의 또는 바로 아래의 유리 전이 온도를 가질 것이다. 겔은 적절한 가소제에 의한 중합체 접합체의 적절한 제형화에 의해 형성될 수 있다. 실시형태의 하나의 세트에서, 임플란트는 하이드로겔일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈에서의 배치를 위한 주사 가능한 물품을 제공하고, 여기서 주사 가능한 물품은 본 명세서에서 기재된 실시형태 중 임의의 하나의 약물-중합체 접합체를 포함한다. 하나의 형태에서, 주사 가능한 물품은 주사 가능한 겔이다.
안구 임플란트가 약물-중합체 접합체가 이성분 구조의 외부 층 또는 내부 층에 도입될 수 있는 이성분 중합체 구조일 수 있다고 고려된다. 외부 층에서의 약물-중합체 접합체의 도입은 측정된 용량을 생성시키도록 수행될 수 있다. 추가적으로, 내부 중합체 층은 바늘을 통한 전달을 허용하도록 구조적 통합성을 제공할 수 있다. 추가적으로, 내부 중합체는 중합체 접합체 층보다 빠르거나 느리게 분해하도록 설계될 수 있다. 이는 임플란트 또는 생물침식의 속도를 변경하는 것일 수 있다.
봉 형상 임플란트를 제조하기 위한 가능한 수단은 하기를 포함한다:
● 성형된 다이를 통한 약물-중합체 접합체 또는 약물-중합체 접합체를 함유하는 재료의 용융 압출.
● 적절한 다이를 통한 약물-중합체 접합체 및 외부 층 또는 내부 층을 형성하는 다른 재료의 동시적인 이성분 압출.
● 하나의 중합체와 나중에 또 다른 것의 순차적인 과코팅 압출. 예를 들어, PLGA의 코어 중합체 섬유는 약물-중합체 접합체를 함유하는 중합체에 의해 용융 과코팅될 수 있다.
● 적절한 내부 중합체 담체 재료(예를 들어, PLGA)를 약물-중합체 접합체를 함유하는 용액에 의해 용액 코팅하는 것이 또한 가능하다.
봉 형상 또는 구 형상 임플란트를 제조하기 위한 가능한 수단은 하기를 포함한다:
● 약물-중합체 접합체 또는 약물-중합체 접합체를 함유하는 재료의 사출 성형.
● 약물-중합체 접합체 또는 약물-중합체 접합체를 함유하는 재료의 금형에서의 용액 캐스팅.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체의 눈에서의 배치를 위한 주사 가능한 물품을 제공하고, 여기서 주사 가능한 물품은 본 명세서에서 기재된 실시형태 중 임의의 하나의 약물-중합체 접합체를 포함한다. 하나의 형태에서, 주사 가능한 물품은 겔의 형태이다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된"은 기가 (축합된 다환식 기를 형성하도록) 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아실, 아르알킬, 알크아릴, 알크헤테로사이클릴, 알크헤테로아릴, 알크카보사이클릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로카보사이클릴, 할로헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴, 할로아실, 할로아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시카보사이클릴, 하이드록시아릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로아릴, 하이드록시아실, 하이드록시아르알킬, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알콕시카보사이클릴, 알콕시아릴, 알콕시헤테로사이클릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시아실, 알콕시아르알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 카보사이클릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아실옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 할로아릴옥시, 할로카보사이클릴옥시, 할로아르알킬옥시, 할로헤테로아릴옥시, 할로헤테로사이클릴옥시, 할로아실옥시, 니트로, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아실, 니트로카보사이클릴, 니트로아실, 니트로아르알킬, 아미노(NH2), 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 헤테로사이클아미노, 헤테로아릴아미노, 카복시, 카복시에스테르, 아미도, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 카보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미드, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노카보사이클릴, 아미노아릴, 아미노헤테로사이클릴, 아미노헤테로아릴, 아미노아실, 아미노아르알킬, 티오알킬, 티오알케닐, 티오알키닐, 티오카보사이클릴, 티오아릴, 티오헤테로사이클릴, 티오헤테로아릴, 티오아실, 티오아르알킬, 카복시알킬, 카복시알케닐, 카복시알키닐, 카복시카보사이클릴, 카복시아릴, 카복시헤테로사이클릴, 카복시헤테로아릴, 카복시아실, 카복시아르알킬, 카복시에스테르알킬, 카복시에스테르알케닐, 카복시에스테르알키닐, 카복시에스테르카보사이클릴, 카복시에스테르아릴, 카복시에스테르헤테로사이클릴, 카복시에스테르헤테로아릴, 카복시에스테르아실, 카복시에스테르아르알킬, 아미도알킬, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 아미도카보사이클릴, 아미도아릴, 아미도헤테로사이클릴, 아미도헤테로아릴, 아미도아실, 아미도아르알킬, 포밀알킬, 포밀알케닐, 포밀알키닐, 포밀카보사이클릴, 포밀아릴, 포밀헤테로사이클릴, 포밀헤테로아릴, 포밀아실, 포밀아르알킬, 아실알킬, 아실알케닐, 아실알키닐, 아실카보사이클릴, 아실아릴, 아실헤테로사이클릴, 아실헤테로아릴, 아실아실, 아실아르알킬, 설폭사이드알킬, 설폭사이드알케닐, 설폭사이드알키닐, 설폭사이드카보사이클릴, 설폭사이드아릴, 설폭사이드헤테로사이클릴, 설폭사이드헤테로아릴, 설폭사이드아실, 설폭사이드아르알킬, 설포닐알킬, 설포닐알케닐, 설포닐알키닐, 설포닐카보사이클릴, 설포닐아릴, 설포닐헤테로사이클릴, 설포닐헤테로아릴, 설포닐아실, 설포닐아르알킬, 설폰아미도알킬, 설폰아미도알케닐, 설폰아미도알키닐, 설폰아미도카보사이클릴, 설폰아미도아릴, 설폰아미도헤테로사이클릴, 설폰아미도헤테로아릴, 설폰아미도아실, 설폰아미도아르알킬, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로카보사이클릴, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아릴, 니트로아실, 니트로아르알킬, 시아노, 설페이트 및 포스페이트 기로부터 선택된 것을 포함하여, 1개, 2개, 3개 또는 이것 초과의 유기 및 무기 기(즉, 선택적인 치환기)에 의해 치환되거나 융합될 수 있거나 되지 않을 수 있다는 것을 의미하도록 취해진다.
바람직한 선택적인 치환기는 상기 언급된 반응성 작용기 그룹 또는 모이어티, 중합체 사슬 및 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 하이드록시알킬(예를 들어, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 알콕시(예를 들어, C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시), 할로, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 하이드록시, 페닐(이것 차제는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), 벤질(식 중, 벤질 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), 페녹시(식 중, 페닐 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), 벤질옥시(식 중, 벤질 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), 아미노, 알킬아미노(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등), 디알킬아미노(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노), 아실아미노(예를 들어, NHC(O)CH3), 페닐아미노(식 중, 페닐 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), 니트로, 포밀, -C(O)-알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 아세틸), O-C(O)-알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 아세틸옥시), 벤조일(식 중, 페닐 기 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), CH2의 C=O에 의한 대체, CO2H, CO2알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르), CO2페닐(식 중, 페닐 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), CONH2, CONH페닐(식 중, 페닐 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), CONH벤질(식 중, 벤질 자체는, 예를 들어 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬 및 아미노에 의해 추가로 치환될 수 있음), CONH알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 메틸 아미드, 에틸 아미드, 프로필 아미드, 부틸 아미드) CONH디알킬(예를 들어, C1-6 알킬), 아미노알킬(예를 들어, HN C1-6 알킬-, C1-6 알킬HN-C1-6 알킬- 및 (C1-6 알킬)2N-C1-6 알킬-), 티오알킬(예를 들어, HS C1-6 알킬-), 카복시알킬(예를 들어, HO2CC1-6 알킬-), 카복시에스테르알킬(예를 들어, C1-6 알킬O2CC1-6 알킬-), 아미도알킬(예를 들어, H2N(O)CC1-6 알킬-, H(C1-6 알킬)N(O)CC1-6 알킬-), 포밀알킬(예를 들어, OHCC1-6 알킬-), 아실알킬(예를 들어, C1-6 알킬(O)CC1-6 알킬-), 니트로알킬(예를 들어, O2NC1-6 알킬-), 설폭사이드알킬(예를 들어, R3(O)SC1-6 알킬, 예컨대 C1-6 알킬(O)SC1-6 알킬-), 설포닐알킬(예를 들어, R3(O)2SC1-6 알킬-, 예컨대 C1-6 알킬(O)2SC1-6 알킬-), 설폰아미도알킬(예를 들어, 2HRN(O)SC1-6 알킬, H(C1-6 알킬)N(O)SC1-6 알킬-)을 포함한다.
본 발명의 화합물(단량체 및 중합체를 포함)이 하나 이상의 입체이성질체 형태(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다고 이해된다. 본 발명은 이의 범위 내에 모든 이들 입체이성질체 형태를 (예를 들어, 거울상이성질체 단리로) 단리되어 또는 조합(라세미 혼합물을 포함)되어 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 예시하도록 그리고 재생 및 비교가 가능하게 하도록 의도된다. 이들은 임의의 방식으로 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
일반적인 실험 절차
본 발명에 필요한 하기 화합물을 문헌 방법에 따라 또는 달리 기재되지 않는 한 당업자에게 널리 공지된 기법을 이용하여 제조하였다.
2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-올(CAS 432027-96-8); (2-하이드록시프로판-1,3-디일 비스(헥스-5-이노에이트)(CAS1627101-87-4); 1,3-비스(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-2-올(CAS 16169-22-5); 2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일 4-하이드록시벤조에이트(CAS1627101-89-6)[2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일 3-하이드록시벤조에이트는 동일한 방식으로 제조될 수 있음]; 4-하이드록시-N-(2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일)벤즈아미드(CAS1627101-91-0); 2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-이논산(CAS 65994-70-9) 및 3-(헥스-5-인오일옥시)-2-((헥스-5-인오일옥시)메틸)-2-메틸 프로파논산(CAS 1627101-95-4)은 모두 WO 제2014134689호 A1(2014년 9월 12일)에 기재된 절차에 따라 제조되었다. 2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 비스(2,2-디메틸펜트-4-이노에이트) 및 2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로판-1,3-디일 비스(헥스-5-이노에이트)는 DCC를 사용하여 1,1,1-트리스(하이드록시메틸)에탄 및 상응하는 카복실산으로부터 표준 문헌 방법을 이용하여 제조되었다.
(5-하이드록시-6-메틸피리딘-3,4-디일)비스(메틸렌) 비스(알카노에이트)는 모두 WO 제2017/041142호 A1(2017년 5월 16일)에 기재된 동일한 방식으로 (5-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)디메탄올(5-PMB 피리독신) 및 적절한 카복실산을 사용하여 제조되었다.
(Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R)-5-페닐-3-((2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인오일)옥시)펜틸)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(CAS1627102-11-7); 2-((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-디하이드록시-2-((Z)-7-이소프로폭시-7-옥소헵트-2-엔-1-일)사이클로펜틸)-5-페닐펜탄-3-일)옥시)카보닐)-2-메틸프로판-1,3-디일 비스(헥스-5-이노에이트)(CAS1672102-14-0); (R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-디하이드록시-2-((Z)-7-이소프로폭시-7-옥소헵트-2-엔-1-일)사이클로펜틸)-5-페닐펜탄-3-일 (2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일) 숙시네이트(CAS1627102-17-3); (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R)-5-페닐-3-((((2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일)옥시)카보닐)옥시)펜틸)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(CAS 1627102-21-9); 2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일 4-(((((R)-1-((1R,2R,3S,5R)-3,5-디하이드록시-2-((Z)-7-이소프로폭시-7-옥소헵트-2-엔-1-일)사이클로펜틸)-5-페닐펜탄-3-일)옥시)카보닐)옥시)벤조에이트(CAS 1627102-25-3); (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R,E)-3-((2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인오일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(CAS 1627102-33-3); (S)-1-(tert-부틸아미노)-3-((4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시)프로판-2-일 (2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일) 카보네이트(CAS 1627102-47-9); (Z)-2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(CAS 1627102-30-0) ; (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R)-3-하이드록시)-5 페닐펜틸)사이클로펜틸)헵트-5-엔산-2-프로프-2-인-1-일)펜트-4-인산 무수물 (CAS 1627102-35-5)는 모두 WO 제2014134689호 A1(2014년 9월 12일)에 기재된 절차에 따라 제조되었다.
(5-하이드록시-6-메틸피리딘-3,4-디일)비스(메틸렌) 디(펜트-4-인-1-일) 비스(카보네이트)는 (5-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)디메탄올(5-PMB 피리독신) 및 펜트-4-인-1-올의 클로로포르메이트를 사용하여 제조되었다. 클로로메이트의 형성, 이어서 카보네이트의 형성은 WO 제20134689호 A1(2014년 9월 12일)에 기재된 동일한 방식으로 제조되었다.
달리 기재되지 않는 한, 상이한 분자량의 선형 폴리(에틸렌 글라이콜) 비스(아지드)는 상업용 공급원으로부터 구입하거나, 표준 문헌 방법을 이용하여 제조하였다. 4-아암 PEG-아지드, MW 2k, 4-아암 PEG-OH, MW 2k 및 8-아암 PEG-아지드, MW 10k는 Creative PEGWorks(미국 노스캐롤라이나주 채플 힐)로부터 구입하였다.
단량체 합성
방법 1A: 카보디이미드 매개된 에스테르 형성
무수 DCM 중의 카복실산 기질(하이드록실 기에 대해 1.5 mol 당량 이상), 알코올 유도체(1.0 당량) 및 DMAP(카복실산 기의 0.1 mol 당량)의 용액에, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)(카복실산 기에 대해 1 mol 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안, 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 정제는 플래시 크로마토그래피에 의하였다.
방법 1B: 카보디이미드 매개된 에스테르 형성
무수 DCM 중의 카복실산 기질(1.0 당량), 알코올 유도체(1.1 당량) 및 DMAP(0.1 mol)의 용액에 0℃에서 무수 DCM 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC)(1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 3일 동안, 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 대부분의 용매가 제거될 때까지 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 의해 슬러리화하였다. 생성된 백색 침전물을 EtOAc에 의해 세척하면서 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 건조시키고, 미정제 재료를 플래시 크로마토그래피(10% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 생성물을 생성시켰다.
방법 2: HBTU 매개된 에스테르 형성
무수 THF 또는 DCM 중의 카복실산 기질(1.0 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 무수 THF 또는 DCM 중의 HBTU(약 1.2 당량), 알코올 유도체(약 1.6 당량) 및 트리에틸아민(약 4.3 당량)의 교반하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 광을 차단하면서 또는 반응이 완료될 때까지 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 M 또는 1 M 수성 시트르산에 의해 급랭시키고, DCM 또는 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 이어서, 유기 상을 세척하고(포화 수성 NaHCO3 및 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 진공에서 건조시켰다. 정제는 플래시 크로마토그래피에 의하였다.
방법 3: Boc 무수물 매개된 에스테르 형성
N2 분위기 하에 교반된 CH3CN 중의 카복실산 기질(1.0 당량)의 용액에, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.3 당량), 알코올 유도체(약 1.3 당량) 및 DMAP(0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 EtOAc에 의해 슬러리화하고, 실리카의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 건조시키고, 미정제 재료를 플래시 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 생성물을 생성시켰다.
방법 4: 산 클로라이드 매개된 에스테르 형성
카복실산(1 당량) 및 티오닐 클로라이드(약 2 당량)의 혼합물을 교반하면서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 산 클로라이드를 생성시켰다.
DCM 중의 산 클로라이드(3 당량)의 용액을 DCM 중의 (5-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)디메탄올(1 당량)의 0℃ 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. NEt3(5.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. DMAP(1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 생성물을 추출하고(3 x EtOAc), 세척하고(3 x H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
방법 5: p-나이트로페놀 활성화된 에스테르를 사용한 에스테르화
무수 DCM 중의 활성화된 디알킨(1.1 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 무수 DCM 중의 보로네이트화 비마토프로스트(1.0 당량) 및 DMAP(3.0 당량)의 교반하는 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안, 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 재용해시켰다. 이어서 혼합물을 실온에서 21시간 동안, 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제물을 플래시 크로마토그래피(70% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 생성물을 생성시켰다.
방법 6: BOP-Cl 매개된 에스테르 형성
무수 DCM 중의 알코올 기질(1.0 당량), 카복실산(1.0 당량) 및 트리에틸아민 (2.0 당량)의 0℃ 용액에 질소 분위기 하에 BOP-Cl(1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 45시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 세척하고(포화 수성 NH4Cl, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(10% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 7: 클로로포르메이트 매개된 에스테르 형성
CH2Cl2 중의 카복실산(1.0 당량)의 0℃ 용액에 NEt3(1.3 당량), 이어서 에틸 클로로포르메이트(1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반한 후, CH2Cl2 중의 알코올(1.1 당량)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 급랭시키고(H2O), 추출하고(CH2Cl2), 세척하고(H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피는 표제 화합물을 생성시켰다.
방법 8: PMB-탈보호
CH2Cl2 중의 PMB 보호된 기질(1.0 당량)의 용액에, 트리에틸실란(Et3SiH)(1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 약 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산(TFA)(5 당량 이상)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 세척하고(포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 정제는 플래시 크로마토그래피에 의하였다.
방법 9A: 클로로알킬 시약의 형성
실시예 1-클로로에틸 (2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일) 카보네이트
무수 피리딘(50 ㎖) 중의 2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-올(2.649 g, 21.7 mmol)의 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(4.70 ㎖, 43.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 물 및 염수에 의해 세척하였다. 이후, 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
방법 9B
무수 디클로로메탄(60 ㎖) 중의 2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-올(2.0 g, 16.37 mmol) 및 DMAP(3.0 g, 24.55 mmol)의 빙냉 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.4 ㎖, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트에 의해 슬러리화하고, 실리카의 플러그를 통해 통과시켰다. 표제 화합물을 깨끗한 호박색의 액체(3.01 g, 80% 수율)로서 단리시켰다.
방법 10A: [알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르의 형성
1-((((2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일)옥시)카보닐)옥시)에틸 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트 실시예 65에 대해 예시됨.
DMF(5 ㎖) 중의 라타노프로스트 유리 산(1.80 mmol)의 0℃ 용액에 K2CO3(3.66 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, DMF(20 ㎖) 중의 알킬 클로라이드(예를 들어, 1-클로로에틸 (2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일) 카보네이트 5.98 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 용액을 실온까지 가온시키고, 5일 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 생성물을 추출하고(EtOAc), 세척하고(H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100%의 EtOAc/휘발유 구배 용리)는 무색의 점성 오일로서 1-((((2-(프로프-2-인-1-일)펜트-4-인-1-일)옥시)카보닐)옥시)에틸 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(643.4 mg, 1.10 mmol, 61%)를 생성시켰다. R f = 0.60 (EtOAc).
방법 10B: NaH를 사용한 [(알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르의 형성
THF 중의 카복실산 또는 알코올(1 당량)의 0℃ 용액에 NaH(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 10분 내지 30분 동안 교반하였다. 알킬 클로라이드(2 당량)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 용액을 실온까지 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가한 후, 생성물을 추출하고(EtOAc), 세척하고(H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/페트롤 구배 용리)는 [(알콕시카보닐)옥시]알킬 에스테르를 생성시켰다.
방법 11: 클로로포르메이트 형성
DCM 중의 알코올(1 당량) 및 트리포스겐(0.5 당량)의 -45℃ 용액에 DMAP (1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 -45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켰다.
방법 12: 카보네이트 형성
DCM 중의 알코올(1 당량) 및 DMAP(3 당량)의 0℃ 용액에 DCM 중의 클로로포르메이트(알코올 기에 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 4일 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 플래시 크로마토그래피(건조 로딩된, EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 카보네이트를 생성시켰다.
방법 13: 카바메이트 형성
THF 중의 알코올(1 당량)의 0℃ 용액에 CDI(알코올 기에 대해 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 18시간 동안 교반한 후, 0℃까지 재냉각시켰다. 아민(2.5 당량)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시키고, 3일 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. EtOAc 및 H2O를 첨가하고, 생성물을 추출하고(EtOAc), 세척하고(H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/페트롤 구배 용리)는 카바메이트를 제공한다.
방법 14: α-치환된 카복실산의 형성
달리 기재되지 않는 한, α-치환된 카복실산을 문헌[Org. Lett., 2010, 12(24), 5644]에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 5,5-디메틸-2-(프로프-2-인일)-1,3-디옥산-2-카복실산을 문헌[Tetrahedron: asymmetry 2008, 19(24), 2816]에 기재된 바와 동일한 방식으로 메틸 2,2-디메톡시펜트-4-이노에이트로부터 제조하였다. 에틸 2-(프로프-2-인일옥시)프로파노에이트를 WO/2007/026104 A1(2007년 3월 08일)에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조한 후, 염기성 가수분해(KOH/EtOH, 16시간, 실온)하였다.
방법 15: β 치환된 카복실산의 형성.
3-이소프로필펜트-4-이논산을 문헌[Tetrahedron Letters 42 (2001) 5203-5205, Organic letters 2004, 6(13) 2281-3 및 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6054-6055]에 기재된 절차에 따라 멜드럼 산 및 이소부티르알데하이드로부터 시작하여 제조하였다. 3-메틸펜트-4-이논산 및 3,3-디메틸펜트-4-이논산을 미국 특허 제4,423,064호(1983년 12월 27일)에 기재된 방법에 따라 tert-부틸((1-에톡시비닐)옥시)디메틸실란으로부터 제조한 후(Sigma Aldrich 또는 J. Am.Chem. Soc 2002, 124(44), 12964-65)), 염기성 가수분해(KOH/EtOH, 3일, 실온)하였다.
방법 16: "피리독신 빌딩 블록"의 형성
실시예 10의 제법
Figure 112019101426211-pct00116
CH2Cl2(70 ㎖) 중의 (5-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)디메탄올(1.77 g, 6.12 mmol), 2-(프로프-2-인-1-일옥시)프로파논산(1.93 g, 15.1 mmol) 및 DMAP(54.8 mg, 0.449 mmol)의 용액에 일 부분으로 DCC(3.06 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)에 의해 정제하여 (5-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)비스(메틸렌) 비스(2-(프로프-2-인-1-일옥시)프로파노에이트)(2.84 g, 5.57 mmol, 91%)를 생성시켰다. R f = 0.40 (50% EtOAc/페트롤) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.31-5.24 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 4.33-4.13 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.4, 172.3, 160.1, 154.6, 152.1, 145.7, 135.7, 130.1, 129.2, 128.2, 114.3, 78.92, 78.89, 76.4, 75.4, 73.11, 73.07, 62.0, 57.9, 57.3, 55.5, 20.1, 18.59, 18.56.
Et3SiH(1.0 ㎖, 6.3 mmol)를 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 (5-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-3,4-디일)비스(메틸렌) 비스(2-(프로프-2-인-1-일옥시)프로파노에이트)(2.84 g, 5.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, TFA(2.4 ㎖, 31 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 용해시키고(CH2Cl2), 세척하고(포화 수성 NaHCO3, 이어서 H2O, 이어서 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% 내지 100% EtOAc/페트롤 구배 용리)는 (5-하이드록시-6-메틸피리딘-3,4-디일)비스(메틸렌) 비스(2-(프로프-2-인-1-일옥시)프로파노에이트)(1.93 g, 4.96 mmol, 89%)를 생성시켰다.
약물-단량체에 대한 전구체의 제조
상기 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 약물-단량체에 대한 하기 빌딩 블록 전구체를 제조하였다.
Figure 112019101426211-pct00117
Figure 112019101426211-pct00118
Figure 112019101426211-pct00119
Figure 112019101426211-pct00120
Figure 112019101426211-pct00121
Figure 112019101426211-pct00122
Figure 112019101426211-pct00123
Figure 112019101426211-pct00124
Figure 112019101426211-pct00125
Figure 112019101426211-pct00126
상기 방법 및 표 2에 제조된 빌딩 블록을 사용하여, 하기 약물-단량체를 제조하였다.
Figure 112019101426211-pct00127
Figure 112019101426211-pct00128
Figure 112019101426211-pct00129
Figure 112019101426211-pct00130
Figure 112019101426211-pct00131
Figure 112019101426211-pct00132
Figure 112019101426211-pct00133
Figure 112019101426211-pct00134
Figure 112019101426211-pct00135
Figure 112019101426211-pct00136
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Figure 112019101426211-pct00138
Figure 112019101426211-pct00139
Figure 112019101426211-pct00140
Figure 112019101426211-pct00141
Figure 112019101426211-pct00142
Figure 112019101426211-pct00143
Figure 112019101426211-pct00144
상기 기재된 절차를 이용하여, 표 4에 기재된 하기 단량체를 제조할 수 있다.
Figure 112019101426211-pct00145
Figure 112019101426211-pct00146
Figure 112019101426211-pct00147
Figure 112019101426211-pct00148
Figure 112019101426211-pct00149
Figure 112019101426211-pct00150
Figure 112019101426211-pct00151
Figure 112019101426211-pct00152
Figure 112019101426211-pct00153
Figure 112019101426211-pct00154
약물-중합체 접합체의 제조
방법 17: PEG 아지드 공단량체: 에스테르의 제조를 위한 일반적인 방법 A
실시예 132를 사용하여 예시됨
Figure 112019101426211-pct00155
4-아암 PEG2000-OH(5 g, 2.5 mmol), TEA(3.1 ㎖, 4.4 당량) 및 DCM(50 ㎖)을 고무 격막 및 자기 교반기 막대가 장착된 환저 플라스크에 도입하고, 질소 분위기 하에 배치하였다. 용액을 교반하고, 얼음 욕에서 0℃까지 냉각시켰다. 10 ㎖의 DCM 중의 3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드(2.6 ㎖, 8 당량)의 혼합물을 바늘이 장착된 주사기에 의해 적가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 여과 후, DCM을 진공 하에 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc : [DCM/MeOH 95/5] 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 생성물(5.14 g, 83%)을 생성시키고, 이것을 MALDI-ToF 질량 분광법(Mn = 2458.3 g.mol-1; Mw = 2474.8 g.mol-1; Ð = 1.007)에 의해 분석하였다.
C-(PEG-OCO-C(CH3)2-CH2-Cl)4(5.135, 2.09 mmol), NaN3(5.43 g, 40 당량) 및 DMF(75 ㎖)를 고무 격막 및 자기 막대가 장착된 환저 플라스크에 도입하였다. 용액을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 중합체를 플래시 크로마토그래피(EtOAc : 아세톤 100:0 → 0:100)에 의해 정제하고, 감압 하에 건조시켜 생성물(실시예 132)(3.48 g, 67%)을 생성시켰다.\ MALDI-ToF 질량 분광법 (Mn = 2439.7 g.mol-1; Mw = 2451.7 g.mol-1; Ð = 1.005).1H NMR (C-(CH 2-CH 2-O)-CO-C(CH 3)2-CH 2-N3)4 : 1.30 ppm (6H, (CH 3)2; 3.4 ppm -3.8 ppm (44H, -CH 2-CH 2-O); 4.28 ppm (-CH 2-N3)). 전체 수율 = 56%.
방법 18: PEG 아지드 공단량체: 에스테르의 제조를 위한 일반적인 방법 B
실시예 128을 사용하여 예시됨
Figure 112019101426211-pct00156
4-아암 PEG2000-OH(5.0 g, 2.5 mmol), TEA(2.23 g, 3.1 ㎖, 22 mmol, 8.8 당량) 및 DCM(50 ㎖)을 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에 도입하고, 질소 하에 배치하였다. 용액을 교반하고 0℃까지 냉각시켰다. 10 ㎖의 DCM 중의 5-브로모발러릴 클로라이드(3.99 g, 2.68 ㎖, 20.0 mmol, 8 당량)의 혼합물을 적가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 실온까지 가온시켰다. 여과 후, 30 ㎖의 염수를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM(3 x 100 ㎖)에 의해 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 및 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:Hex = 40:60 내지 100:0)에 의해 정제하였다.
C-(PEG-Br)4(4.36 g. 1.64 mmol), NaN3 (4.27 g, 65.7 mmol) 및 DMF(50 ㎖)를 환저 플라스크에 도입하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 아세톤 중에 가용화시키고 여과시켰다. 아세톤을 증발시키고, 염수(50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공 하에 건조시켰다.
방법 19: PEG 아지드 공단량체 : 카바메이트의 제조를 위한 일반적인 방법 C
실시예 137을 사용하여 예시됨
4-아암 PEG2000-카바메이트 테트라-아지드 공단량체
Figure 112019101426211-pct00157
4-아암 PEG2000-OH(6 g, 3 mmol), 디부틸주석 디라우레이트(0.19 g, 0.3 mmol) 및 클로로메탄(18 ㎖)을 격막 및 자기 막대가 장착된 RBF에 도입하였다. 3-클로로프로필 이소시아네이트(2.15 g, 18.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 1H NMR 및 MALDI-TOF 분광학에 의해 분석하였다.
4-아암 PEG2000-OCONH-C3H6-Br(4.56 g, 3.91 mmol), NaN3(10.2, 157 mmol) 및 DMF(120 ㎖)를 환저 플라스크에 도입하였다. 용액을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 EtOAc(50 ㎖) 중에 가용화시키고 여과시키고, 염수(25 ㎖)에 의해 세척하고, NaSO4 위에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc:Hex = 40:60 내지 100:0, 이어서 아세톤 100)에 의해 정제하였다.
방법 20: PEG 아지드 공단량체: 아미드의 제조를 위한 일반적인 방법
실시예 135; 아미드를 사용하여 예시됨
Figure 112019101426211-pct00158
4-아암 아미노-PEG(2.5 g, 1.25 mmol), TEA(1.53 ㎖, 11 mmol, 8.8 당량) 및 DCM(28 ㎖)을 압력 평형 투입 깔때기가 장착된 2구 환저 플라스크에 도입하고, 질소 하에 배치하였다. 용액을 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. 이후, 2 ㎖의 DCM 중의 2-브로모프로피오닐 브로마이드(1.05 ㎖, 10 mmol, 8 당량)의 혼합물을 적가 깔때기를 통해 적가시켰다. 용액을 밤새 교반하고, 실온까지 가온되게 하였다. 혼합물을 건조시키고, 50 ㎖의 EtOAc 중에 가용화시키고, 여과시키고, 염수(25 ㎖)에 의해 세척하였다. 수성 상을 EtOAc에 의해 2회 세척하고, 유기 상을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. MALDI-ToF: Mn = 2437.4 g/mol; Mw = 2440.7 g/mol; Ð = 1.001.
(Br-CONH-PEG-)4-C(0.792 g, 0.325 mmol), NaN3(0.845 g, 1.3 mmol, 40 당량) 및 DMF(10 ㎖)를 환저 플라스크에 도입하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 50 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 가용화시키고, 여과시키고, 염수(25 ㎖)에 의해 세척하고, NaSO4 위에서 그리고 진공 하에 건조시켰다. MALDI-ToF: Mn = 2185.5 g/mol; Mw = 2191.6 g/mol; Ð= 1.002.
상기 방법을 이용하여, 표 6에서의 하기 중합체를 제조하였다.
Figure 112019101426211-pct00159
Figure 112019101426211-pct00160
표 7에 기재된 공단량체를 동일한 일반적인 절차에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112019101426211-pct00161
중합체 합성 선형 폴리트리아졸 합성
방법 21: 구리(II)
디알킨-약물-단량체(1.0 당량), 디아지드 공단량체(1.0 당량) 및 나트륨 아스코르베이트(0.45 당량)를 교반기 막대가 장착된 바이알에 배치하고, 이후 Suba-seal®에 의해 밀봉하였다. N2 또는 아르곤에 의해 예비 퍼징된 무수 DMF를 바이알에 도입하고, 혼합물을 교반하여 불활성 분위기의 일정한 흐름 하에 깨끗한 용액을 형성하였다. 촉매 스톡 용액(2 ㎖의 DMF 중의 CuBr2(14.2 mg) 및 PMDETA(11.0 mg))의 양을 혼합물에 첨가하여 최종 반응 혼합물에서 0.15 당량의 CuBr2 및 0.15 당량의 PMDETA를 생성시켰다. 용액을 N2의 일정한 흐름 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 시, 용액을 THF에 의해 희석하고, 천연 알루미나의 칼럼을 통해 통과시켰다. 칼럼을 THF, 이어서 DCM에 의해 추가로 세척하여 남은 중합체를 수집하였다. 이후, 용액을 대략 1 ㎖로 농축시키고, 이후 디에틸 에테르로 침전시켜 진공에서 건조 시 원하는 중합체를 생성시켰다.
방법 22: 구리(I)
디알킨-약물-단량체(1 당량) 및 디아지드 공단량체(1 당량)를 교반기 막대가 장착된 4 ㎖의 바이알에 배치하고, 이후 Suba-seal®에 의해 밀봉하였다. N2에 의해 예비 퍼징된 0.5 ㎖의 톨루엔을 바이알에 도입하고, 혼합물을 교반하여 N2의 일정한 흐름 하에 깨끗한 용액을 형성하였다. 0.2 ㎖의 CuBr(0.15 당량) 및 PMDETA(0.15 당량) 스톡 용액(톨루엔 중의 20 mg/㎖, 사용 전 N2 하에 30분 동안 교반됨)을 후속하여 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 N2의 일정한 흐름 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 시, 용액을 3 ㎖의 THF에 의해 희석하고, 천연 알루미나의 칼럼을 통해 통과시켰다. 칼럼을 20 ㎖의 THF에 의해 추가로 세척하여 모든 중합체가 수집되도록 보장하였다. 이후, 용액을 대략 1 ㎖로 농축시키고, 이어서 40 ㎖의 디에틸 에테르로 침전시키고, 진공에서 건조시켰다.
방법 23: 루테늄 촉매화된 클릭 반응
디알킨-약물-단량체(1 당량), 디아지드 공단량체(1 당량) 및 DMF를 교반기 막대가 구비된 바이알에 도입하고, 이후 Suba-seal®에 의해 밀봉하였다. 용액을 아르곤에 의해 10분 동안 퍼징한 후, 14.7 mg의 Cp*RuCl(PPh3)2를 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 35℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 적가하여 생성물을 침전시킨 후, 진공에서 밤새 건조시켰다.
가교결합된 폴리트리아졸 합성
방법 24: 가교결합되거나 과분지화된 하이드로겔
디알킨-약물-단량체(1 당량), 테트라-아지드 공단량체(0.5 당량) 또는 트리-아지드 공단량체(0.66 당량), Na 아스코르베이트(0.45 당량) 및 DMF를 자기 교반기 막대가 장착된 바이알에 도입하였다. 촉매 스톡 용액(2 ㎖의 DMF 중의 CuBr2(14.2 mg) 및 PMDETA(11.0 mg))을 혼합물에 첨가하여 최종 반응 혼합물에서 0.15 당량의 CuBr2 및 0.15 당량의 PMDETA를 생성시켰다. 바이알을 고무 격막에 의해 밀봉하고, 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 겔을 아세토니트릴(3 x 1 ℓ) 중에 투석하고, 높은 진공 하에 건조시켰다.
방법 25: 가교결합된 봉 및 벌크 겔 합성
디알킨-약물-단량체(1 당량), 테트라-아지드 공단량체(0.5 당량) 또는 트리아지드 공단량체(0.66 당량), Na 아스코르베이트(0.45 당량) 및 DMF를 자기 교반기 막대 및 PTFE 관(φ = 0.35 mm, l = 10 mm, 100개 관)이 장착된 바이알에 도입하였다. 촉매 스톡 용액(2 ㎖의 DMF 중의 CuBr2(14.2 mg) 및 PMDETA(11.0 mg))을 혼합물에 첨가하여 최종 반응 혼합물에서 0.15 당량의 CuBr2 및 0.15 당량의 PMDETA를 생성시켰다. 바이알을 고무 격막에 의해 밀봉하고, 탈기 사이클(5회 질소/진공 사이클)을 수행하여 관 내부에 포획된 버블을 제거하였다. 용액을 후속하여 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반했고, 이 시간 동안 겔이 형성되었다. 관을 벌크 겔로부터 분리하고, 최소 16시간 동안 이소프로판올 중에 침지시키고, 봉을 0.305 mm 소침/와이어를 사용하여 관으로부터 꺼냈다. 생성된 봉을 아세토니트릴(3 x 250 ㎖) 중에 세척하고, 벌크 겔을 24시간 동안 3 x 1 ℓ의 아세토니트릴에 의해 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켰다.
방법 26: 가교결합되거나 과분지된, 촉매화된 하이드로겔-루테늄
디알킨-약물-단량체((1 당량), 테트라-아지드 공단량체(0.5 당량) 및 DMF를 교반기 막대가 구비된 바이알에 도입하고, 이후 Suba-seal®에 의해 밀봉하였다. 이후, 혼합물을 5분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, Cp*RuCl(PPh3)2 촉매를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 35℃에서 24시간 동안 가열한 후, 온도를 제2의 24시간 동안 50℃까지 상승시켰다. 생성된 겔을 아세토니트릴(3 x 1 ℓ) 중에 투석하고, 진공에서 밤새 건조시켰다.
방법 27: 2종의 상이한 가교결합제를 함유하는 가교결합된 봉 및 벌크 겔 합성
디알킨-약물-단량체(1 당량), 테트라-아지드 공단량체 1(0.25 당량) 및 또 다른 테트라-아지드 공단량체 2(0.25 당량), Na 아스코르베이트(0.45 당량) 및 DMF를 자기 교반기 막대 및 PTFE 관(φ = 0.35 mm, l = 10 mm, 100개 관)이 장착된 바이알에 도입하였다. 촉매 스톡 용액(2 ㎖의 DMF 중의 CuBr2(14.2 mg) 및 PMDETA(11.0 mg))을 혼합물에 첨가하여 최종 반응 혼합물에서 0.15 당량의 CuBr2 및 0.15 당량의 PMDETA를 생성시켰다. 바이알을 고무 격막에 의해 밀봉하고, 탈기 사이클(5회 질소/진공 사이클)을 수행하여 관 내부에 포획된 버블을 제거하였다. 용액을 후속하여 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하여 겔을 형성하였다. 관을 벌크 겔로부터 분리하고, 최소 16시간 동안 이소프로판올 중에 침지시키고, 봉을 0.305 mm 소침/와이어를 사용하여 관으로부터 꺼냈다. 생성된 봉을 아세토니트릴(3 x 250 ㎖) 중에 세척하고, 벌크 겔을 24시간 동안 3 x 1 ℓ의 아세토니트릴에 의해 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켰다.
방법 28: 2종의 상이한 약물-단량체를 함유하는 가교결합되거나 과분지된 하이드로겔
디알킨-약물-단량체(1)(0.5 당량) 및 디알킨-약물-단량체(2)(0.5 당량), 테트라-아지드 공단량체(0.5 당량) 또는 트리-아지드 공단량체(0.66 당량), Na 아스코르베이트(0.45 당량) 및 DMF를 자기 교반기 막대가 장착된 바이알에 도입하였다. 촉매 스톡 용액(2 ㎖의 DMF 중의 CuBr2(14.2 mg) 및 PMDETA(11.0 mg))을 혼합물에 첨가하여 최종 반응 혼합물에서 0.15 당량의 CuBr2 및 0.15 당량의 PMDETA를 생성시켰다. 바이알을 고무 격막에 의해 밀봉하고, 질소 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 겔을 아세토니트릴(3 x 1 ℓ) 중에 투석하고, 높은 진공 하에 건조시켰다.
방법 29: 디아지드-약물-단량체에 의해 제조된 중합체 접합체.
디아지드-약물-단량체(1 당량) 및 디알킨 공단량체(1 당량)를 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, 구리(II) 브로마이드(CuBr2)(0.05 mol 당량), PMDETA(0.05 mol 당량) 및 나트륨 아스코르베이트(0.15 mol 당량)를 용액에 첨가하였다. 불균일한 혼합물을, TLC에 의해 표시된 바대로, 출발 재료가 완전히 소모될 때까지 밤새 실온에서 격렬히 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 형성된 임의의 침전물을 수집하였다. DMF로부터의 침전에 의한 생성물의 정제 및 Sephadex LH-20에서의 추가 정제는 표제 약물-중합체 접합체를 생성시켰다. 약물-중합체 접합체를 IR, 1H NMR 및 13C NMR 및 GPC에 의해 분석하였다.
방법 30: 첨가제와 함께 디알킨-약물-단량체에 의해 제조된 선형 클릭 중합체 접합체.
디알킨-약물-단량체 및 디아지드 공단량체 1 및 공단량체 2를 알킨 단위와 아지드 단위의 수 사이의 등몰 비율을 유지시키면서 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, 구리(II) 브로마이드(CuBr2)(0.05 mol 당량), PMDETA(0.05 mol 당량) 및 나트륨 아스코르베이트(0.15 mol 당량)를 용액에 첨가하였다. 불균일한 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새, 그리고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염기성 알루미나의 칼럼을 통해 통과시켜서 CuBr2 촉매를 제거하고, 이후 진공에서 농축시킨 후 과량의 디에틸 에테르 중에 수회 침전시켜서 원하는 중합체를 고체로서 수득하였다. 약물-중합체접합체를 1H NMR 및 GPC에 의해 분석하였다.
방법 31: 알킨-아지드-약물-제제 접합체 단량체(약물 단량체 단독)에 의해 제조된 중합체 접합체
알킨-아지드 약물-단량체(1 당량)를 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, 구리(II) 브로마이드(CuBr2)(0.05 mol 당량), PMDETA(0.05 mol 당량) 및 나트륨 아스코르베이트(0.15 mol 당량)를 용액에 첨가하였다. 불균일한 혼합물을, TLC에 의해 표시된 바대로, 출발 재료가 완전히 소모될 때까지 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 형성된 임의의 침전물을 수집하였다. DMF로부터의 침전에 의한 생성물의 정제 및 Sephadex LH-20에서의 추가 정제는 표제 약물-중합체 접합체를 생성시켰다. 약물-중합체 접합체를 IR, 1H NMR 및 13C NMR 및 GPC에 의해 분석하였다.
방법 32: 알킨-아지드-약물-단량체(및 공단량체)에 의해 제조된 중합체 접합체
알킨-아지드-약물-단량체(1 당량) 및 알킨-아지드 공단량체(1 당량)를 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 아르곤에 의해 퍼징한 후, 구리(II) 브로마이드(CuBr2)(0.05 mol 당량), PMDETA(0.05 mol 당량) 및 나트륨 아스코르베이트(0.15 mol 당량)를 용액에 첨가하였다. 불균일한 혼합물을, TLC에 의해 표시된 바대로, 출발 재료가 완전히 소모될 때까지 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 물에 의해 희석하고, 형성된 임의의 침전물을 수집하였다. DMF로부터의 침전에 의한 생성물의 정제 및 Sephadex LH-20에서의 추가 정제는 표제 약물-중합체 접합체를 생성시켰다. 약물-중합체 접합체를 IR, 1H NMR 및 13C NMR 및 GPC에 의해 분석하였다.
상기 방법을 이용하여, 표 8에서의 하기 중합체를 제조하였다.
Figure 112019101426211-pct00162
Figure 112019101426211-pct00163
Figure 112019101426211-pct00164
Figure 112019101426211-pct00165
Figure 112019101426211-pct00166
Figure 112019101426211-pct00167
Figure 112019101426211-pct00168
Figure 112019101426211-pct00169
Figure 112019101426211-pct00170
Figure 112019101426211-pct00171
Figure 112019101426211-pct00172
Figure 112019101426211-pct00173
Figure 112019101426211-pct00174
상기 방법을 이용하여, 하기 중합체를 또한 제조할 수 있다.
Figure 112019101426211-pct00175
Figure 112019101426211-pct00176
약물 방출 방법
중합체 샘플을 국제 표준화 기구(International Organisation of Standardisation)가 추천한 가이드라인에 따라 시험관내 약물 방출에 대해 시험하였다. 샘플을 M 형상으로 폴딩된 와이어 메쉬에 배치하고, 등장성 인산염 완충제(IPB)(pH 7.4 또는 pH 8.4)(표 1) 중에 현탁시키고, 37℃ 또는 55℃에서 교반하였다. 약물이 중합체로부터 고갈될 때까지, 수용체 용액의 액적을 미리 결정된 시점에 수집하였다.
시험관내 방출 샘플 제조
15 ㎖의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)를 대략 10 mg의 벌크 중합체 재료에 첨가하고, 광의 부재 하에 37℃ 물 욕에서 교반하였다. 각각의 샘플의 100 ㎕의 액적을 규정된 시점에 제거하였다. 100 ㎕의 등장성 인산염 완충제를 각각의 액적을 제거한 후 각각의 샘플로 다시 대체하였다. 액적 중의 약물의 양을 UV 검출과 커플링된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화하였다. 분석물질을 하기 표 9에서 각각의 약물 종류에 대해 표시된 바대로 용매 혼합물에 의해 C18 칼럼에서 분리하였다.
Figure 112019101426211-pct00177
분해 샘플 제조
가교결합된 중합체의 시험관내 분해
분해 샘플은 스테인리스 강 메쉬에 랩핑된 가교결합된 중합체(전체 중합체 질량 = 0.5 내지 1.1 mg)의 3개 내지 4개의 봉으로 이루어지고, 15 ㎖의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 의해 충전되고 교반 막대 및 PTFE/실리콘 격막 나사 캡이 장착된 호박색의 유리 바이알에 배치되었다. 메쉬 및 봉 둘 모두의 초기 질량을 기록하였다.
이들 샘플 중 10개 내지 12개를 37℃ 또는 55℃에서 다중 교반 플레이트가 장착된 서모스탯 물 욕에 배치하였다. 샘플을 필요한 온도에서 300 rpm에서 교반하고, 샘플을 미리 결정된 시점에 제거하였다. 중합체를 샘플로부터 제거하고, 봉을 갖는 메쉬를 milliQ 물에 의해 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 봉을 칭량하였다. 봉이 메쉬로부터 제거될 수 없을 경우(봉이 안 움직임), 봉을 갖는 메쉬를 칭량하였다. 또한, 완충제의 약물 농도를 HPLC에 의해 측정하였다.
생체분해를 겪은 샘플로부터의 약물 방출의 양을 또한 결정하였다. 각 샘플의 100 ㎕의 액적을 규정된 시점에 제거하였다. 액적 중의 약물의 양을 하기 표시된 바대로 UV 검출과 커플링된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화하였다.
선형 중합체의 시험관내 분해
분해 샘플은 5 ㎖의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)가 충전되고, 교반 막대 및 PTFE/실리콘 격막 나사 캡이 장착된 8 ㎖의 바이알에 배치된 조심스럽게 칭량된 중합체(약 10 mg)로 이루어진다. 각각의 중합체의 4개 내지 5개의 샘플을 37℃ 또는 55℃에서 다중 교반 플레이트가 장착된 온도 조절 장치가 있는 물 욕에 배치하였다. 샘플을 필요한 온도에서 300 rpm에서 교반하고, 샘플을 미리 결정된 시점에 제거하였다. 100 ㎕의 액적을 각각의 샘플로부터 제거하고, 액적 중의 약물의 양을 하기 표시된 바대로 UV 검출과 커플링된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화하였다. 남은 용액을 72시간 동안 동결 건조기에서 건조시켰다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석을 각각의 샘플에서 수행하여 중합체의 분자량을 분석하였다.
GPC 분석:
중합체 샘플의 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 분석을 40℃에서 조작되는 Shimadzu RID-10A 시차 굴절률 검출기(λ = 633 nm) 및 5.0 ㎛의 비드-크기 가드 칼럼(50 x 7.8 mm), 이어서 직렬의 3개의 Shodex KF-805L 칼럼(300 x 8 mm, 비드 크기: 10 ㎛, 기공 크기 최대: 5000 Å)에 연결된 Shimadzu SPD-20A 자외선 검출기가 장착된 Shimadzu 액체 크로마토그래피 시스템에서 수행하였다. 용리제는 N,N-디메틸아세트아미드(HPLC 등급, 0.03% w/v LiBr에 의함)이고, 1 ㎖/분으로 흐른다. 분자량 보정 곡선은 500 내지 2 x 106 Da의 범위의 좁은 분자량 분포를 갖는 폴리스티렌 표준품을 사용하여 작성되었다.
생체분해를 겪은 샘플로부터의 약물 방출의 양을 또한 결정하였다. 각 샘플의 100 ㎕의 액적을 규정된 시점에 제거하였다. 액적 중의 약물의 양을 하기 표 10에 표시된 바대로 UV 검출과 커플링된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화하였다.
Figure 112019101426211-pct00178
Figure 112019101426211-pct00179
Figure 112019101426211-pct00180
동공 반응 방법
개 IOP 및 동공 크기 연구 방법
선택 약물 중합체 접합체의 생체내 성능은 ADAMTS10에서의 G661R 미스센스 돌연변이에 동형접합성이고, 따라서 개방각 녹내장에 의해 이환된 목적을 갖고 사육된 개(카니스 루프스 파밀리아리스(Canis lupus familiaris))에서 연구되었다.
선택된 접합체의 봉 형상 임플란트를 함유하는 바늘을 결막, 공막 및 각막에 침투시킴으로써 가장자리에서 전방에 삽입하였다. 바늘을 전방으로 가능한 멀리 이동시켰고, 이의 선단은 하부 홍채각막각(inferior iridocorneal angle)에 가까웠다. 임플란트를 바늘로부터 빼내고, 바늘 선단을 향해 바늘 내부의 소침을 이동시킴으로써 하부 홍채각막각에 배치하였다. 이후, 바늘을 1분 내지 2분 동안 겸자에 의해 고정된 주사 부위의 주위에서 전방 및 결막으로부터 제거하여 수양액의 누출을 최소화하였다.
일주 안압(IOP)의 측정은 깨어 있는 진정되지 않은 개에서 리바운드 안압계(TONOVET™; Icare Finland Oy(핀란드 반타))에 의해 수행되었다. 오전 8시, 오후 12시 및 오후 4시에 취해진 IOP 측정 및 모든 측정의 평균은 평균 일주 IOP도 결정하도록 계산되었다.
동공 직경은 Jameson™ 캘리퍼스에 의해 측정되었다. 동공 크기는 IOP 측정과 동일한 시점(08:00, 12:00 및 16:00)에 그리고 안압검사 직후에 평가되었다. 실내 전등을 끄고, 적색 LED 헤드라이트를 사용하여 역반사조명에 의해 동공의 윤곽에 대해 위저 반사를 가시화하였다. 오전 8시, 오후 12시 및 오후 4시에서의 측정을 위한 동공 크기는 평균 동공 크기를 계산하도록 사용되었다.
토끼 생체분해 연구
선택 약물 중합체 접합체의 생체내 임플란트 생체분해를 뉴질랜드 화이트종(New Zealand White) 알비노 토끼 또는 네델란드 벨티드종(Dutch Belted) 유색 토끼에서 연구하였다.
선택된 접합체의 봉 형상 임플란트를 함유하는 바늘을 결막, 공막 및 각막에 침투시킴으로써 가장자리에서 전방에 삽입하였다. 바늘을 전방의 중앙에서 가능한 한 멀리 이동시켰다. 임플란트를 바늘로부터 빼내고, 바늘 선단을 향해 바늘 내부의 소침을 이동시킴으로써 각막에 배치하였다. 이후, 바늘을 1분 내지 2분 동안 겸자에 의해 고정된 주사 부위의 주위에서 전방 및 결막으로부터 제거하여 수양액의 누출을 최소화하였다.
지정된 시점에, 임플란트를 눈으로부터 절제하고, MilliQ 물에 의해 2회 세척하고, 일정한 중량으로 건조시키고, 6-숫자 저울에서 칭량하였다. 측정된 중량은 중량 손실(%)을 결정하도록 토끼 눈에 대한 임플란트 투여 전에 임플란트의 중량과 비교되었다.
도면의 토의
도면과 관련하여, 도면은 약물 중합체 접합체의 구체적인 예를 보여주고, 단량체 성분의 변동 및 생체분해성 기, 예컨대 화학식 II의 존재의 효과를 입증한다.
도 1에서, 선도는 공단량체에 공통인 공통 링커(L)를 갖지만 상이한 Q-X 모이어티를 갖는 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여준다. 실시예 229는 실시예 230보다 Q-X 모이어티 내의 더 짧은 메틸렌 사슬을 갖는다. 둘 모두의 경우에, 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 라타노프로스트 유리 산의 방출은 실시예 230보다 실시예 229에서 더 신속하여서, 아릴 에스테르 링커(L) 주위의 화학의 변화가 약물 방출의 속도를 변화시키도록 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 229 및 실시예 230의 약물-중합체 접합체는 제조되고, 각각은 실시예 1 및 실시예 58인 각각의 약물 단량체 및 4-아암 PEG500 아지드,
Figure 112019101426211-pct00181
의 생성물이다. 실시예 1 및 실시예 58 둘 모두는, 에테르 Q-X 작용기가 Q-X 내의 증가하는 메틸렌 사슬 길이를 갖는 것을 제외하고, 아릴 에스테르를 통해 피리독신에 부착된 라타노프로스트 유리 산을 포함한다.
Figure 112019101426211-pct00182
둘 모두의 경우에, 방출은 구성물의 중합체 내에 생체분해성 모이어티가 없고, 그러므로 약물 방출은 오로지 라타노프로스트 유리 산을 방출시키는 링커(L)의 가수분해의 함수이다. 생체분해성 중합체는 효과적인 약물 방출을 제공하는 데 필요하지 않다. 실시예 229는 실시예 230보다 Q-X 모이어티 내에 더 짧은 메틸렌 사슬을 갖는다. 라타노프로스트 유리 산의 방출은 실시예 230보다 실시예 229에서 더 신속하여서, 아릴 에스테르 링커(L) 주위의 화학의 변화가 약물 방출의 속도를 변화시키도록 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 2에서, 선도는 실시예 약물-중합체 접합체에 공통인 링커(L)를 갖지만, 상이한 공단량체를 갖는 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여준다. 실시예 150 및 실시예 210은 실시예 211 및 실시예 212와 비교했을 때 약물-단량체와 관련해서 비례하여 더 큰 PEG 함량을 가져서, PEG 함량이 약물 방출의 속도를 변화시키도록 상이한 중합체 화학에 의해서도 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 실시예 150 및 실시예 210은 각각 에스테르 및 카바메이트인 약물 단량체에서의 Q-X 성분은 상이하지만 동일한 PEG 함량을 사용하여서, 아실옥시알킬아실의 경우에 링커(L)가 Q-X의 화학의 변화보다는 약물 방출의 속도의 주요 결정인자라는 것을 보여준다. 실시예 211 및 실시예 212는, 실시예 212가 더 높은 가교결합 밀도를 갖는다는 것을 제외하고, 동일한 화학 조성을 가져서, 가교결합 밀도가 약물 방출의 속도에 유의미한 효과를 갖지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 150, 실시예 210, 실시예 211 및 실시예 212의 약물-중합체 접합체를 제조하였다. 4개의 모든 실시예의 조성물은 공통 라타노프로스트 유리 산 약물 단량체, 실시예 65:
Figure 112019101426211-pct00183
으로부터 유래된다.
실시예 211 및 실시예 212는 둘 모두 실시예 65 및 공통 4-아암 PEG200 아지드
Figure 112019101426211-pct00184
공단량체의 화학량론적 생성물의 조성물이다. 실시예 211을 0.09 M의 농도에서 반응물질에 의해 제조하고, 실시예 212를 0.18 M의 농도에서 반응물질에 의해 제조하여, 실시예 212가 더 높은 가교 결합 밀도를 갖도록 보장하였다. 실시예 150은 실시예 65 및 공단량체 4-아암 PEG500 에스테르 아지드,
Figure 112019101426211-pct00185
의 화학량론적 생성물의 조성물인 반면, 실시예 210은 실시예 65 및 공단량체 4-아암 PEG500 카바메이트 아지드,
Figure 112019101426211-pct00186
의 화학량론적 생성물의 조성물이다.
모든 경우에, 약물 방출의 속도는, 전체 치료 기간 동안에 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하도록, 0차수인 것으로 나타났다(도 2). 매일의 실제 용량은 투여되는 생성물의 중량을 제어함으로써 선택될 수 있다. 실시예 150 및 실시예 66은 동일한 PEG 함량을 사용하지만, 각각 에스테르 및 카바메이트인 약물 단량체에서의 상이한 Q-X 성분을 사용하여, 링커(L)가 Q-X의 화학의 변화라기보다는 약물 방출의 속도의 주요 결정인자라는 것을 보여준다. 실시예 150 및 실시예 210은 실시예 211 및 실시예 212와 비교했을 때 약물-단량체와 관련해서 비례하여 더 큰 PEG를 가져서, PEG 함량이 약물 방출의 속도를 변화시키도록 상이한 중합체 화학에 의해서도 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 실시예 211 및 실시예 212는, 실시예 212가 더 높은 가교 결합 밀도를 갖는다는 것을 제외하고, 동일한 화학 조성을 가져서, 가교 결합 밀도가 약물 방출의 속도에 대해 유의미한 효과를 갖지 않는다는 것을 보여준다.
도 3에서, 선도는 실시예 실시예 210으로 이루어진 봉 형상의 안구 임플란트에 의해 치료된 개 눈에서의 안압(IOP) 강하 효과(mmHg)를 보여준다. 이 결과는 약물(라타노프로스트 유리 산)의 치료학적 수준이 방출된다는 것을 나타낸다. 이 경우에, 약물이 유의미한 임플란트 질량 손실(또는 임플란트 생체분해) 전에 중합체로부터 고갈되면서, 치료 기간은 링커(L)의 화학에 의해 결정된다.
실시예 210의 봉 형상의 임플란트는 27G 바늘에 의해 개에게 투여하는 데 적합하게 제조되었다. 임플란트를 수용하는 27G 바늘이 장착된 투여 장치에 의해 임플란트를 개의 눈에 투여하였다. 바늘을 눈의 전방에 주사하고, 이어서 안방을 향해 바늘의 배럴 아래로 소침을 이동시킴으로써 임플란트를 바늘로부터 빼냈다. IOP(mmHg)를 리바운드 안압계에 의해 주마다 측정하였다. 개 눈은 IOP의 강하에 의해 프로스타글란딘 유사체에 반응한다. 라타노프로스트 유리 산인 프로스타글란딘 유사체의 치료학적 농도는 30%의 IOP 강하 효과에 의해 표시된 바대로 근 0차 방출 기간 동안 방출되는 것으로 나타났다(도 1 참조). IOP는 약 37주 후 감소하는 것으로 나타났고, 이는 약물 방출의 연장된 기간 이후에 재료로부터의 라타노프로스트 유리 산의 고갈과 일치한다(도 1 참조). 이러한 결과는 링커(L)의 화학이 생성물의 치료 기간을 변화시키도록 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 4에서, 선도는 공단량체에 공통인 공통 링커(L)를 갖지만 상이한 Q-X 모이어티를 갖는 실시예 160, 실시예 173 및 실시예 170인 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 방출 속도는 약물 단량체의 Q-X 모이어티의 변화에 따라 유의미하게 변하지 않는 반면, 완전한 질량 손실까지 기간은 변한다. 게다가, 질량 손실은 초기에 매우 적은 손실에 의해 비선형이지만, 지체 기간 후에는 가속에 의해 비선형이다. 이러한 프로필은 이의 치료 기간 동안의 매우 적은 질량 손실과 함께 치료 기간 후의 신속한 질량 손실을 보장하도록 생성물이 제조되게 한다. 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다.
실시예 160, 실시예 173, 및 실시예 170의 약물-중합체 접합체를 제조하였다. 실시예 160, 실시예 173 및 실시예 170의 각각은 실시예 38, 실시예 39 및 실시예 40인 각각의 약물 단량체 및 4-아암 PEG500 아지드,
Figure 112019101426211-pct00187
의 생성물이다. 실시예 38, 실시예 39 및 실시예 40은 모두, 에스테르 Q-X 작용기가 증가하는 입체 장애를 갖는 것을 제외하고, 아릴 에스테르를 통해 피리독신에 부착된 라타노프로스트 유리 산을 포함한다.
Figure 112019101426211-pct00188
방출 속도는 약물 단량체의 Q-X 모이어티의 변화에 따라 유의미하게 변하지 않는 반면, 완전한 질량 손실까지 기간은 변한다(도 3 참조). 게다가, 질량 손실은 초기에 매우 적은 손실에 의해 비선형이지만, 지체 기간 후에는 가속에 의해 비선형이다. 이러한 프로필은 이의 치료 기간 동안의 매우 적은 질량 손실과 함께 치료 기간 후의 신속한 질량 손실을 보장하도록 생성물이 제조되게 한다.
도 5에서, 선도는 실시예 실시예 160, 실시예 173 및 실시예 170으로 이루어진 봉 형상의 안구 임플란트에 의해 치료된 개 눈에서의 축동 동공 반응(㎜)을 보여준다. 이 결과는 약물(라타노프로스트 유리 산)의 치료학적 수준이 방출된다는 것을 나타낸다. 이 경우에서, 완전한 임플란트 질량 손실(또는 임플란트 생체분해)이 링커(L)를 통해 부착된 라타노프로스트 유리 산의 임의의 유의미한 고갈 전에 발생하므로, 치료 기간은 화학식 II의 생체분해 화학에 의해 결정된다. 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하는 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다.
실시예 160 및 실시예 173 및 실시예 170의 봉 형상의 임플란트는 27G 바늘에 의해 개에게 투여하는 데 적합하게 제조되었다. 임플란트를 수용하는 27G 바늘이 장착된 투여 장치에 의해 임플란트를 개의 눈에 투여하였다. 바늘을 눈의 전방에 주사하고, 이어서 안방을 향해 바늘의 배럴 아래로 소침을 이동시킴으로써 임플란트를 바늘로부터 빼냈다. 동공 크기(㎜)를 Vernier™ 캘리퍼스에 의해 주마다 측정하였다. 개 동공은 프로스타글란딘 유사체에 대한 축동 반응을 보여준다. 동공 반응은 투여 이후에 주마다 측정되었다(도 2 참조). 세 경우 모두에서, 라타노프로스트 유리 산인 프로스타글란딘 유사체의 치료학적 농도는 4 mm 미만의 동공 크기에 의해 표시된 바대로 근사-0차 방출 기간 동안 방출되는 것으로 보였다. 동공 반응은 각각 실시예 160, 실시예 173 및 실시예 170에 대해 약 8주째, 11주째 및 15주째에 감소하는 것으로 나타났고, 이는 각각의 임플란트의 유의미한 질량 손실과 일치한다(도 3 참조). 이러한 결과는 Q-X 모이어티의 화학이 생성물의 치료 기간을 변화시키도록 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 6에서, 선도는 실시예 155인 약물-중합체 접합체로부터의 시험관내 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4) 및 생체내 토끼 수양액에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 155는 수성 가수분해에 감수성인 중합체 사슬 내에 에스테르 모이어티를 갖는다. 연구는 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 대한 시험관내 노출이 생체내 성능의 신뢰할만한 예측자라는 것을 확인시켜준다.
도 7에서, 선도는 실시예 160, 실시예 164, 실시예 163, 실시예 166 및 실시예 231인 약물-중합체 접합체로부터의 생체내 토끼 수양액에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 중합체 접합체는 Q-X 내의 에스테르 모이어티를 갖는 실시예 38 및 Q-X 내의 카바메이트 모이어티를 갖는 실시예 56인 2개의 약물 단량체 사이에서 변하는 화학량론을 갖는 일련의 구성물을 나타낸다. 에스테르 모이어티는 카바메이트보다 생체분해에 더 높은 감수성을 제공한다. 실시예 231은 오로지 실시예 56으로부터 유래하고, 실시예 160은 오로지 실시예 38로부터 유래되는 반면, 실시예 164, 실시예 163 및 실시예 166은 각각 0.75:0.25, 0.5:0.5, 0.25:0.75의 실시예 38:실시예 56의 화학량론적 비율을 갖는다. 생체내 질량 손실(%)은 Q-X 내의 더 높은 에스테르 함량을 갖는 구성물에서 더 빠르다. 마찬가지로, 공통 아릴 에스테르 약물 연결로부터의 라타노프로스트 유리 산의 방출 속도는 또한 Q-X 내의 더 높은 에스테르 함량에서 더 빠르다.
실시예 160, 실시예 164, 실시예 163, 실시예 166 및 실시예 231의 약물-중합체 접합체는 본 발명의 약물 중합체 접합체의 생체분해 성능을 연구하도록 제조되었다. 중합체 접합체는 실시예 38 및 실시예 56인 약물 단량체의 하나 또는 둘 모두와 4-아암 PEG500 아지드 공단량체,
Figure 112019101426211-pct00189
와의 생성물이다. 실시예 231은 오로지 실시예 56으로부터 유래되고, 실시예 160은 오로지 실시예 38로부터 유래되는 반면, 실시예 164, 실시예 163 및 실시예 166은 각각 0.75:0.25, 0.5:0.5, 0.25:0.75의 실시예 38:실시예 56의 화학량론적 비율을 갖는다. 하기 표는 구성물을 제조하도록 사용된 약물 단량체의 구조 및 각각의 구성물에서의 이의 화학량론적 비율을 보여준다.
Figure 112019101426211-pct00190
시리즈는 효과적으로 생체내 생체분해를 제어하기 위한 에스테르 및 카바메이트 Q-X 모이어티의 혼합물이다. 에스테르 모이어티는 카바메이트보다 생체분해에 대한 더 높은 감수성을 제공한다. 생체내 질량 손실(%)은 Q-X 내의 더 높은 에스테르 함량을 갖는 구성물에서 더 빠르다(도 7 참조). 마찬가지로, 공통 아릴 에스테르 약물 연결로부터의 라타노프로스트 유리 산의 방출 속도는 또한 Q-X 내의 더 높은 에스테르 함량에서 더 빠르다.
도 8에서, 선도는 약물-중합체 접합체 실시예, 실시예 160 및 실시예 196으로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg), 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 160은 라타노프로스트 유리 산이 피리독신에 대한 아릴 헤테로아릴 에스테르 연결(L)에 의해 중합체에 부착된 구성물이고, 실시예 196은 라타노프로스트 유리 산이 아실옥시알킬아실 에스테르 연결(L)에 의해 중합체에 부착된 구성물이다. 구성물 둘 모두는 Q-X의 일부로서 에스테르 생체분해 모이어티를 사용한다. 약물 방출의 속도는 구성물 둘 모두에 대해 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 방출 속도는 피리독신 시스템과 아실옥시알킬아실 에스테르 시스템 사이에서 유의미하게 변하지 않는 반면, 완전한 질량까지의 기간은 실시예 196인 아실옥시알킬아실 에스테르 시스템에서 더 크다.
실시예 160 및 실시예 196의 약물-중합체 접합체를 제조하였다. 실시예 160은 라타노프로스트 유리 산이 아릴 헤테로아릴 에스테르 연결(L)에 의해 중합체에 부착된 실시예 38인 약물 단량체, 및 4-아암 PEG500 아지드 공단량체의 생성물이다. 실시예 196은 라타노프로스트 유리 산이 아실옥시알킬아실 에스테르 연결(L)에 의해 중합체에 부착된 실시예 67인 약물 단량체, 및 4-아암 PEG500 아지드 공단량체의 생성물이다. 구성물 둘 모두는 Q-X의 일부로서 n-알킬 에스테르 생체분해 모이어티를 사용한다. 생체분해 모이어티는 공단량체에 존재하지 않는다.
하기는 각각의 구성물에서 사용된 라타노프로스트 유리 산 약물 단량체의 구조이다:
Figure 112019101426211-pct00191
Figure 112019101426211-pct00192
.
방출 속도는 피리독신 시스템과 아실옥시알킬아실 에스테르 시스템 사이에서 유의미하게 변하지 않는 반면, 완전한 질량까지의 기간은 실시예 196인 아실옥시알킬아실 에스테르 시스템에서 더 크다.
도 9에서, 선도는 실시예 170 및 실시예 214에 대한 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 215, 실시예 170 및 실시예 214는 실시예 40인 공통 약물 단량체의 생성물이고, 여기서 라타노프로스트 유리 산은 각각 헤테로아릴 에스테르 연결(L) 및 PEG1000 디아지드, 4-아암 PEG500 아지드 및 8-아암 PEG500 아지드에 의해 중합체에 연결된다. 구성물은 상이한 중합체 구성에서 공통인 젬(gem)-디메틸 에스테르 생체분해 모이어티를 갖는다. 실시예 215의 분자량은 수성 환경에 대한 노출 직후 감소하는 것이 관찰되었고, 젬-디메틸 에스테르의 가수분해를 확인시켜준다. 그러나, 실시예 170 및 실시예 214의 유의미한 질량 손실은 이들이 동일한 생체분해 모이어티를 갖는다는 사실에도 불구하고 긴 지연 단계 후까지 관찰되지 않는다. 개별 에스테르 모이어티의 분해가 동일한 랫트에서 발생하지만, 질량의 손실이 가교결합된 망상구조 때문에 실시예 170 및 실시예 214에서 관찰되지 않는다고 상정된다. 이러한 프로필은 이의 치료 기간 동안의 매우 적은 질량 손실과 함께 치료 기간 후의 신속한 질량 손실을 보장하도록 생성물이 제조되게 한다.
실시예 215, 실시예 170 및 실시예 214의 약물-중합체 접합체는 최적 질량 손실 프로필(생체분해 프로필)을 달성하기 위한 가교결합된 구성의 중요성을 보여준다. 3개의 모든 구성물은 실시예 40인 약물 단량체의 생성물이다.
Figure 112019101426211-pct00193
실시예 215의 경우에, PEG1000 디아지드는 선형 중합체를 제조하기 위한 공단량체로서 사용된다. 실시예 170 및 실시예 214의 경우에, 4-아암 PEG500 아지드 또는 8-아암 PEG1250 아지드는 각각 가교결합된 구성을 갖는 중합체를 제조하기 위한 공단량체로서 사용된다. 생체분해 화학은 공단량체에 의해 도입되지 않고, 그러므로, 동일한 젬-디메틸 에스테르 Q-X 모이어티는 모든 3개의 구성물에 공통인 생체분해 화학을 제공한다. 실시예 170 및 실시예 214가 불용성 중합체를 생성시킨다는 사실은 이의 가교결합된 구성을 확인시켜준다. 실시예 215는 물 및 극성 유기 용매 중에 중합체 자유롭게 가용성이다.
실시예 215의 분자량은 수성 환경에 대한 노출 직후 감소하는 것이 관찰되었고, 젬-디메틸 에스테르의 가수분해를 확인시켜준다. 그러나, 실시예 170 및 실시예 214의 유의미한 질량 손실은 이들이 동일한 생체분해 모이어티를 갖는다는 사실에도 불구하고 긴 지연 단계 후까지 관찰되지 않는다(도 9 참조). 개별 에스테르 모이어티의 분해가 동일한 랫트에서 발생하지만, 질량의 손실이 가교결합된 망상구조 때문에 실시예 170 및 실시예 214에서 관찰되지 않는다고 상정된다. 이러한 프로필은 이의 치료 기간 동안의 매우 적은 질량 손실과 함께 치료 기간 후의 신속한 질량 손실을 보장하도록 생성물이 제조되게 한다.
도 10에서, 선도는 공통 링커(L), 공통 화학식 IV 화학 및 공통 가교결합된 구성을 갖는 약물-중합체 접합체로부터의 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 197, 실시예 170 및 실시예 191은 각각 37, 57 및 60 중량%의 상이한 PEG 함량을 갖는다. 실시예 233은 실시예 170과 비교하여 높은 가교결합 밀도를 갖는다. 결과는 질량 손실의 특성 및 속도가 가교결합 밀도가 아니라 PEG 함량에 의해 변할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 191, 실시예 170, 실시예 233 및 실시예 197의 약물-중합체 접합체를 제조하여서, 최적 질량 손실 프로필(생체분해 프로필)을 달성하기 위한 PEG 함량 및 가교결합 밀도의 중요성을 보여준다. 모든 4개의 구성물은 실시예 40인 약물 단량체의 생성물이다.
Figure 112019101426211-pct00194
실시예 197의 경우에, 4-아암 PEG200 아지드 공단량체는 중합체를 제조하도록 사용된다. 실시예 170 및 실시예 191 둘 모두에 대해, 4-아암 PEG500 아지드는 중합체를 제조하도록 사용된다. 실시예 170의 경우에, 화학량론적 양의 공단량체가 사용된 반면, 실시예 191에서는 과량의 공단량체가 사용된다. 이러한 조합은 실시예 191이 실시예 170과 비교하여 과량의 PEG 함량을 갖고, 결국 실시예 170이 실시예 197과 비교하여 더 큰 PEG 함량을 갖는다는 것을 보장해야 한다. 이러한 결과는 실시예 170 과 비교된 실시예 191에서 보인 더 빠른 질량 손실(더 짧은 생체분해 기간) 및 실시예 197과 비교된 실시예 170의 더 빠른 질량 손실에 의해 확인된다.
실시예 233은 더 높은 가교결합 밀도를 제외하고 동일한 화학을 갖는 생성물을 달성하도록, 실시예 170을 제조하는 데 사용되는 것보다 더 높은 농도에서 각각의 단량체, 실시예 40 및 4-아암 PEG500 아지드를 반응시킴으로써 제조되었다. 55℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출될 때, 유사한 질량 손실 프로필로부터, 가교결합 밀도가 질량 손실 프로필의 효과를 갖지 않는다는 것이 명확하다.
도 11에서, 선도는 바람직한 실시예 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 156, 실시예 232, 실시예 161 및 실시예 162는 Q-X 내의 생체분해 모이어티에 의한 변동 및 공단량체의 화학식 VI에서의 생체분해 모이어티에 의한 변동을 제외하고 공통 헤테로아릴 에스테르 연결(L)로부터 모두 유래된다. 구성물은 완전한 질량 손실까지의 기간의 변동을 보여준다. 질량 손실은, 포유류 눈에서의 완전한 질량 손실까지 예측된 기간이 20주 내지 45주의 바람직한 기간인 바람직한 비선형 프로필이다. 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 상응하여, 구성물은 또한 20주 내지 45주의 바람직한 치료 기간을 예측하는 라타노프로스트 유리 산의 방출의 속도의 변동을 보여준다.
도 12에서, 선도는 바람직한 실시예 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 160, 실시예 173, 실시예 170, 실시예 177, 실시예 179, 실시예 195, 실시예 180, 실시예 181 및 실시예 186은 Q-X 내의 에스테르 생체분해 모이어티에 의한 변동을 제외하고 공통 헤테로아릴 에스테르 연결(L)로부터 모두 유래된다. 모든 구성물은 공통 4-아암 PEG500 아지드 공단량체로부터 유래된다. 에스테르 생체분해 모이어티의 변동은 증가하는 장애의 정도를 갖는 에스테르의 카보닐에 α 또는 β인 상이한 R-기를 포함한다. 구성물은 완전한 질량 손실까지의 기간의 변동을 보여준다. 질량 손실은, 포유류 눈에서의 완전한 질량 손실까지 예측된 기간이 20주 내지 45주의 바람직한 치료 기간인 바람직한 비선형 프로필이다. 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 상응하여, 구성물은 또한 20주 내지 45주의 바람직한 치료 기간을 예측하는 라타노프로스트 유리 산의 방출의 속도의 변동을 보여준다.
도 13에서, 선도는 공통 연결(L)을 갖는 실시예 약물-중합체 접합체로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여준다. 실시예 221, 실시예 222, 실시예 223, PAP141112-5 및 실시예 224는 모두 Q-X의 화학에서의 변동 및 공단량체의 화학식 VI에서 생체분해 모이어티에 의한 변동을 제외하고 공통 아릴 에스테르 연결(L)로부터 유래된다. 모든 경우에, 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 매일의 실제 용량은 투여되는 생성물의 중량을 제어함으로써 선택될 수 있다. 구성물은 라타노프로스트 유리 산의 방출의 속도의 선택을 제공하고, 이는 결국 상이한 치료 기간을 선택하도록 사용될 수 있다.
실시예 221, 실시예 222, 실시예 223, PAP141112-5 및 실시예 224의 약물-중합체 접합체를 제조하였다. 구성물은 모두 아릴 에스테르 연결(L)을 갖는 공통 약물 단량체로부터 유래된다:
Figure 112019101426211-pct00195
.
하기는 각각의 구성체에 사용된 공단량체의 구조이다:
Figure 112019101426211-pct00196
Figure 112019101426211-pct00197
Figure 112019101426211-pct00198
Figure 112019101426211-pct00199
.
각각의 구성체에 대해, 조성물은 약물 단량체와 화학량론적 양의 공단량체 각각의 동일한 몰 비를 포함한다. 실시예 223의 경우에, 10 mg 벌크 샘플 및 대략 300 ㎍의 봉 형상의 샘플을 연구하였다. 실시예 223의 2개의 샘플의 약물 방출 속도는 이들의 상이한 기하구조에도 불구하고 동일하다.
모든 경우에, 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 매일의 실제 용량은 투여되는 생성물의 중량을 제어함으로써 선택될 수 있다. 구성물은 라타노프로스트 유리 산의 방출의 속도의 선택을 제공하고, 이는 결국 상이한 치료 기간을 선택하도록 사용될 수 있다.
도 14에서, 선도는 바람직한 실시예 약물-중합체 접합체로부터의 각각 37.0℃ 및 55.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 a) 라타노프로스트 유리 산의 누적 방출(㎍/10 mg) 및 b) 질량 손실(%)을 보여준다. 실시예 170은 Q-X 내의 젬-디메틸 에스테르 생체분해 모이어티를 갖는 헤테로아릴 에스테르 연결(L)을 사용한다. 실시예 193, 실시예 199, 실시예 200 및 실시예 201은 공통 아실옥시알킬아실 에스테르 연결(L)을 사용하지만, 상이한 생체분해 모이어티를 갖는 상이한 4-아암 PEG 아지드 공단량체를 사용한다. 방출 속도는 연결 또는 공단량체의 변화에 따라 유의하게 변하지 않는 반면, 완전한 질량 손실까지의 기간은 변한다. 추가로, 질량 손실은, 포유류 눈에서의 완전한 질량 손실까지 예측된 기간이 20주 내지 45주의 바람직한 기간인 바람직한 비선형 프로필이다. 약물 방출의 속도는 전체 치료 기간 동안 일정한 1일 용량을 전달하는 생성물을 제공하기 위한, 바람직한 근 0차 프로필인 것으로 나타났다. 상응하여, 구성물은 또한 20주 내지 45주의 바람직한 치료 기간을 예측하는 라타노프로스트 유리 산의 방출의 속도의 변동을 보여준다.
실시예 160, 실시예 193, 실시예 199, 실시예 200 및 실시예 201의 약물-중합체 접합체를 제조하였다. 실시예 160의 조성물은 라타노프로스트 유리 산 약물 단량체, 실시예 40:
Figure 112019101426211-pct00200
및 4-아암 PEG500 아지드의 생성물이다.
4개의 실시예 실시예 193, 실시예 199, 실시예 200 및 실시예 201의 조성물은 공통 라타노프로스트 유리 산 약물 단량체, 실시예 65:
Figure 112019101426211-pct00201
로부터 유래된다.
하기는 각각의 구성체에 사용된 공단량체의 구조이다:
Figure 112019101426211-pct00202
Figure 112019101426211-pct00203
Figure 112019101426211-pct00204
Figure 112019101426211-pct00205
.
각각의 구성체에 대해, 조성물은 실시예 65인 약물 단량체와 화학량론적 양의 공단량체 각각의 동일한 몰 비를 포함한다.
모든 경우에, 약물 방출의 속도(도 12)는, 전체 치료 기간 동안에 일정한 1일 용량을 전달하고, 상이한 공단량체의 사용으로부터 중합체의 화학의 변화에 따라 방출 속도가 유의미하게 변하지 않는 생성물을 제공하도록, 0차수인 것으로 나타났다. 추가로, 질량 손실은, 포유류 눈에서의 완전한 질량 손실까지 예측된 기간이 20주 내지 45주의 바람직한 기간인 바람직한 비선형 프로필이다. 이러한 프로필은 20주 내지 45주의 바람직한 효과적인 치료 기간을 제공하도록 생성물이 제조되게 한다.
도 15에서, 선도는 실시예 239로부터의 37.0℃에서의 등장성 인산염 완충제(pH 7.4)에 노출된 시간에 따른 라타노프로스트 유리 산 및 티몰롤의 누적 방출(㎍/10 mg)을 보여주어서, 하나 초과의 약물을 갖는 중합체 약물 접합체가 각각의 약물의 치료학적 수준을 제조하고 방출할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 239는 단량체, 실시예 63인
Figure 112019101426211-pct00206
,
티몰롤 카보네이트 디알킨(CAS 1627102-47-9)
Figure 112019101426211-pct00207
,
및 PEG 디아지드 MW400의 생성물로부터 유래된다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 적어도 하나의 단량체와 화학식 IIIa의 적어도 하나의 공단량체의 공중합체인, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 I]
    Figure 112023126019671-pct00208

    (상기 식에서,
    X는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹을 나타내고;
    Q는 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에는 하기 화학식들:

    로 이루어진 군에서 선택되는 연결 기를 나타내고,
    (상기 식에서,
    (R)은 R 기에 부착된 기의 말단을 나타내고 반대 말단은 (X)에 부착되어 있고,
    t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고 t 및 v 중 적어도 하나는 1이며, 또는 t 및 v 중 하나는 1이고 나머지는 0이며,
    R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
    M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    S는 0 내지 10이며,
    화학식 I의 단량체 내 Q 기 및 화학식 IIIa의 단량체 내 B 중 하나 이상이 존재하고 수소가 아닌 R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R4'로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함함);
    R은 선택적으로 치환된 선형 탄화수소, 선택적으로 치환된 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 링커 기이고,
    D는 하기 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 프로스타글란딘 유사체로부터 선택되는 방출가능한 약물이고:

    화학식 (Xa) 화학식 (Xb)
    (상기 식에서,
    은 L에 대한 프로스타글란딘 유사체의 부착의 지점을 나타내고;
    은 이중 또는 단일 결합을 나타내며;
    R1은 하이드록시, C1 내지 C6 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬아미노이고;
    R9 및 R11은 하이드록시이며;
    Y는 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
    W는 하이드록시이고 U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, 또는 W와 U는 함께 옥소를 형성함),
    약물 D는 약물 D와 링커 기 L 사이에 형성된 에스테르, 카보네이트 또는 [(알콕시카보닐)옥시]알킬 연결을 통해 중합체 골격에 접합됨);
    [화학식 IIIa]

    (상기 식에서,
    A는 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, 알킨 또는 아지드 작용기를 포함하는 말단 작용기 그룹을 포함하는 기를 나타내고, 말단 작용기 그룹 내의 알킨 또는 아지드 작용기는 화학식 (I)의 단량체에 존재하는 말단 작용기 그룹 X 내의 알킨 또는 아지드 작용기에 상보적이고;
    J는 결합, 산소 또는 연결 작용기 그룹을 나타내고,
    Ra는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이들의 혼합물로부터 선택되고;
    m은 1 내지 300이고;
    n은 3 내지 8이고;
    B는 결합, 산소, 화학식 -MOC(O)N(H)M'-, -MOC(O)OM'-, -MC(O)NHM'-의 기, 또는 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)로부터 선택된 화학식의 기임):
    [화학식 VIa]
    ;
    [화학식 VIb]
    ;l
    [화학식 VIc]

    [화학식 VId]

    (상기 식에서,
    M 및 M'는 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 기, 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 기, 및 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    화학식 (VIa), (VIb), (VIc) 및 (VId)의 단량체 내에서 기 R3, R3', R4 및 R4'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬아미노-알킬, 디알킬아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3, R3', R4, R4'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성성분 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고, 질소는 C1 내지 C6 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서,
    중합체 골격은 복수개의 화학식 (II)의 생분해성 기를 포함하는, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 II]

    (상기 식에서,
    t 및 v는 각각 독립적으로 0 또는 1이고 t 및 v 중 적어도 하나는 1이며, 또는 t 및 v 중 하나는 1이고 나머지는 0이고;
    R1, R1,' R2 및 R2'는 수소, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
    M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, 기 -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족), 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, 기 -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 및 기 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
    q는 0 또는 1이고;
    T는 트리아졸 모이어티임).
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 (II)는 중합체 골격에서 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 이들의 하나 또는 2개 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 형태인, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 IIa]

    [화학식 IIb]

    [화학식 IIc]

    [화학식 IId]

    (상기 식에서,
    R1, R1', R2, R2', M 및 T는 제2항에서 정의된 바와 같음).
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 단량체는 화학식 (IV)로 나타내는, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 IV]
    Figure 112023126019671-pct00221

    (상기 식에서,
    M은 결합, 선택적으로 치환된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족, -O-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 기, 산소(-O-)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 에테르 연결 기, -N(Rw)-(C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족) 기, 및 N(Rw)에 의해 개재된 C1 내지 C10 직선형 또는 분지형 사슬 지방족을 포함하는 아민 연결 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되고;
    X는 알킨 또는 아지드를 포함하는 말단 작용기 그룹이고;
    R은 선택적으로 치환된 선형 탄화수소, 선택적으로 치환된 분지형 탄화수소, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 링커 기이고;
    D는 하기 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 프로스타글란딘 유사체로부터 선택되는 방출가능한 약물이고:

    화학식 (Xa) 화학식 (Xb)
    (상기 식에서,
    은 L에 대한 프로스타글란딘 유사체의 부착의 지점을 나타내고;
    은 이중 또는 단일 결합을 나타내며;
    R1은 하이드록시, C1 내지 C6 알콕시 또는 C1 내지 C6 알킬아미노이고;
    R9 및 R11은 하이드록시이며;
    Y는 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
    W는 하이드록시이고 U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, 또는 W와 U는 함께 옥소를 형성함),
    약물 D는 약물 D와 링커 기 L 사이에 형성된 에스테르, 카보네이트 또는 [(알콕시카보닐)옥시]알킬 연결을 통해 중합체 골격에 접합됨);
    R1, R1', R2, R2'는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 아미노-알킬, 알킬아미노-알킬, 디알킬아미노-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성성분 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고, 질소는 C1 내지 C6 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    q는 0 또는 1임).
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 (XXX)의 망상구조 분절을 포함하는 중합체 망상구조인, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 XXX]
    Figure 112023126019671-pct00229

    (상기 식에서,
    J, R, Ra, R1, R1', R2, R2', T, M, R, L 및 D 기 및 정수 m, q 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    B는 제1항에서 정의된 바와 같으며;
    T는 트리아졸 모이어티임).
  6. 제1항에 있어서, J는 하기 화학식의 탄화수소인, 약물-중합체 접합체:
    Cz H2z + 2 - n
    (상기 식에서, z는 1 내지 8이고, n은 3내지 8임).
  7. 제1항에 있어서,
    n은 3 내지 8이고,
    J는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물-중합체 접합체:
    Figure 112023126019671-pct00230

    (n은 3임); 및
    Figure 112023126019671-pct00231

    (n은 4, 6 또는 8임).
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 IIIa는 화학식 (IIIa-1) 또는 (IIIa-2)를 갖는, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 IIIa-1]
    Figure 112024500504958-pct00232

    (상기 식에서, J1은 화학식 CZH2Z-1(직선형 또는 분지형 사슬)를 갖고, z는 3 내지 8의 정수이며, A, B, 및 Ra는 제1항에서 정의된 바와 같음).
    [화학식 IIIa-2]
    Figure 112024500504958-pct00233

    (상기 식에서, J2는 화학식 CZH2z-2(직선형 또는 분지형 사슬)를 갖고, z는 3 내지 8의 정수이며, A, B, 및 Ra는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 1개 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 및 분지형 사슬 탄화수소,
    Figure 112023126019671-pct00236
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약물-중합체 접합체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는, 약물-중합체 접합체:
    (R) -O- (D);
    (R) -OC(O)-Ar-O- (D);
    (R) -NHC(O)-Ar-O- (D);
    (R) -C(O)O-C1-12알킬렌-O- (D);
    (R) -OC(O)O-C1-12알킬렌-O-- (D)
    (R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-O- (D).
    (R) -OC(O)- (D);
    (R) -OC(O)-Ar-OC(O)- (D);
    (R) -NHC(O)-Ar-OC(O)- (D);
    (R) -C(O)O-C1-C12알킬렌-OC(O)- (D);
    (R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-OC(O)- (D);
    (R) -C(O)- (D);
    (R) -OC(O)-Ar-C(O)- (D);
    (R) -NHC(O)-Ar-C(O)- (D);
    (R) -OC(O)-C1-C12알킬렌-C(O)- (D); 및
    (R) -NHC(O)-C1-C12알킬렌-C(O)- (D);
    (상기 식에서,
    Ar는 아릴이고,
    (R)은 중합체 골격 내에서 R 기에 결합된 연결 기의 말단을 나타내고, (D)는 프로스타글란딘 유사체로부터 선택된 방출가능한 약물에 결합된 연결 기의 말단을 나타냄).
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    방출가능한 약물(D)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 유사체인, 약물-중합체 접합체:

    Figure 112023126019671-pct00241
    .
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    방출가능한 약물(D)은
    의 프로스타글란딘 유사체인, 약물-중합체 접합체.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 단량체는 화학식 (IVb)로 나타내는, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 IVb]

    (상기 식에서,
    기 R1, R1', R2 및 R2'는 수소, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-(C1 내지 C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1' 및 R2, R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 1개 내지 3개의 구성성분 산소 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고;
    R1, R1', R2 및 R2' 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
    s는 0 내지 6이고;
    q는 0 또는 1이고;
    은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
    Y는 C4 내지 C10 하이드로카빌 또는 C4 내지 C10 하이드로카빌옥시이고;
    W는 하이드록시이고 U는 수소이거나, W 및 U는 둘 모두 플루오로이거나, W와 U는 함께 옥소를 형성한다).
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 단량체는 화학식 (IVc)로 나타내는, 약물-중합체 접합체:
    [화학식 IVc]

    (상기 식에서,
    기 R1, R1', R2, 및 R2'는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시-(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1, R1', R2, 및 R2'의 쌍 중 하나는 쌍의 구성원 사이에 3개 내지 6개의 구성성분 고리 구성원의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 구성성분 이종원자 고리 구성원을 포함할 수 있고, 질소는 C1 내지 C6 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, R1, R1', R2, 및 R2' 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
    s는 0 내지 6 또는 0 내지 2이며;
    q는 0 또는 1임).
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 단량체는 하기 화학식들로 이루어진 군에서 선택되는, 약물 중합체 접합체:

    (상기 식에서, D는 프로스타글란딘 유사체의 산 잔기임).
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