JP6147664B2 - 2−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物 - Google Patents
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Description
アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン(第一世代)、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファロスポリン(第二世代)、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン(第三世代)、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン(第四世代)、セフェピム、セファロスポリン(第五世代)、セフトビプロール、糖ペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム、アズトレオナム、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、プロントジル(初期)、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド(初期)、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール)(TMP−SMX)、および、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどのテトラサイクリン;アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピシン(米国ではリファンピン)、チニダゾール、ロピニロール(ropinerole)、イベルメクチン、モキシデクチン、アファメラノタイド、シレンジタイド、またはこれらの組み合わせのうちの1種もしくは複数種であり得る。一つの態様において、生物活性剤は、リファンピシン(米国ではリファンピン)およびミノサイクリンの組み合わせであり得る。
1Lの水中における78gのNaHSO3(0.75mol)に、57gのヘプタアルデヒド(0.5mol)を加え、30分間激しく撹拌し、次いで、250mLの水中における32gのNaCN(0.65mol)の溶液を加え、当該混合物をさらに15分間撹拌した。相分離した上の相を165mLの40v%硫酸に直接注ぎ、125℃で3時間加熱し、次いで、500mLの6NのNaOHに注ぎ(安全のため、冷却した溶液を氷浴において温度を制御しながらゆっくりと硫酸に注いだ)、室温で12時間撹拌した。当該アルカリ溶液をEt2O(150mL)で2回洗浄し、次いで、2MのHClで酸性化して、Et2O(150mL)で二回抽出した。混ぜ合わさった二回目のEt2O相を100mLの塩水で洗浄し、乾燥させ、その後、溶媒を蒸留除去した。トルエンによる再結晶により、47gの純粋な生成物を得た:収率59%。1H−NMR(500MHz、CDCl3):d4.28(dd、1H)、1.65〜1.9(br m、2H)、1.4〜1.5(br m、2H)、1.25〜1.35(br m、6H)、0.89(t、3H)。13C−NMR(500MHz、CDCl3):d180.00、70.3、34.11、31.59、28.89、24.67、22.53、14.00。
2−エチルヘキサン酸スズ(II)(Sn(Oct)2)を用いて、2−ヒドロキシオクタン酸を重合した。12.0g(75mmol)の2−ヒドロキシオクタン酸の重合反応のために、0.153g(3.8mmol;0.5mol%触媒)の2−エチルヘキサン酸スズ(II)を、丸底フラスコに充填し、続いてモノマーを加えた。当該フラスコを、マイクロ蒸留ブリッジおよび真空ポンプに接続した。永続的に撹拌しながら、予熱したオイルバスにおいて、180℃まで加熱することにより、さらに典型的なオイルポンプ真空下の約0.001barまで、30分間かけて真空を高めることにより、重合を開始した。これらの条件は、重縮合反応全体を通じて維持した。所望の反応の終了時に、フラスコを20℃まで冷却し、当該粗化合物を20mLのアセトンに溶解させた。当該溶液を、撹拌しながら、エタノール中における10%(v/v)水の冷(4℃)混合物0.5Lに滴加し、さらに、4℃で24時間沈殿させた。
硫酸を用いて、2−ヒドロキシオクタン酸を重合した。7.0g(44mmol)の2−ヒドロキシオクタン酸の重合反応のために、0.022g(2.2mmol;0.5mol%触媒)の硫酸(96%)を、丸底フラスコに充填し、続いてモノマーを加えた。当該フラスコを、マイクロ蒸留ブリッジおよび真空ポンプに接続した。永続的に撹拌しながら、予熱したオイルバスにおいて150℃まで加熱することにより、さらに典型的なオイルポンプ真空下の約0.001barまで30分間かけて真空を高めることにより、重合を開始した。これらの条件は、重縮合反応全体を通して維持した。所望の反応の終了時に、フラスコを20℃まで冷却し、当該粗化合物を20mLのアセトンに溶解させた。当該溶液を、撹拌しながら、0.1MのNaHCO3冷(4℃)溶液0.5Lに滴加し、さらに、4℃で24時間沈殿させた。
硫酸を用いて、2−ヒドロキシオクタン酸を重合した。21.0g(132mmol)の2−ヒドロキシオクタン酸の重合反応のために、0.066g(6.6mmol;0.5mol%触媒)の硫酸(96%)を、丸底フラスコに充填し、続いてモノマーを加えた。当該フラスコを、マイクロ蒸留ブリッジおよび真空ポンプに接続した。永続的に撹拌しながら、予熱したオイルバスにおいて、120℃まで加熱することにより、さらに典型的なオイルポンプ真空下の約0.001barまで、30分間かけて真空を高めることにより、重合を開始した。これらの条件は、重縮合反応全体を通して維持した。2時間後、6時間後、または16時間後の所望の反応の終了時に、フラスコを20℃まで冷却し、当該粗化合物を20mLのアセトンに溶解させた。当該溶液を、撹拌しながら、0.1MのNaHCO3冷(4℃)溶液2Lに滴加し、さらに、4℃で24時間沈殿させた。
15.0g(94mmol)の2−ヒドロキシオクタン酸を、丸底フラスコに充填し、当該フラスコを、マイクロ蒸留ブリッジおよび真空ポンプに接続した。永続的に撹拌しながら、予熱したオイルバスにおいて、120℃または150℃まで加熱することにより、さらに典型的なオイルポンプ真空下の約0.001barまで、30分間かけて真空を高めることにより、重合を開始した。これらの条件は、重縮合反応全体を通して維持した。6時間後または8時間後の所望の反応の終了時に、フラスコを20℃まで冷却することにより反応を停止させた。触媒を使用しなかったので、得られたポリマーは、それ以上精製しなかった。当該ポリマーは、180℃の温度で30分間加熱することによる乾熱法によって殺菌した。重量平均分子量およびPDIを、ゲル浸透クロマトグラフィにより測定した。
ポリマーと可塑剤とを小さい密閉プラスチックバッグ中において室温で混合することによって、4,000g/molの分子量を有する実施例4のポリマーに、1%および5%(m/m)の量の可塑剤N−メチルピロリドン(NMP)をそれぞれ加えた。1mmのギャップサイズに設定した20mmの平行プレートにおいて、レオメーター(Bohlin Instruments CVO 120高解像度、Bohlin Instruments、米国)を用いて、レオロジー的挙動を測定した。図4は、少量の可塑剤を添加することによって粘度を効率的に減少させることができるが、ずり減粘を有するレオロジー的挙動全体およびチキソトロピーは影響を受けないままであることを示している。
2,000g/mol、4,000g/mol、および10,000g/molの分子量を有する実施例4からの純粋なポリマー、ならびに実施例6からの1%および5%のNMPを含む混合物を、2mLのOmnifixルアーロックシリンジ(B.Braun Melsungen、ドイツ)に充填した。各シリンジを、ENOSA中空針(1.2×50mm、ROSE、ドイツ)に接続した。シリンジから当該粘性物質を放出するのに必要な最大の力を、0.5cm/minのプランジャー速度で測定した。測定値を図5にまとめており、これは、分子量が低いほど、hexPLAの注入性が良好であることを示している。図5から、注入の容易性をさらに改善するのに、少量のNMPで十分であることがわかる。
低分子の放出可能な化学物質の例として、10%(m/m)のハロペリドール(Sigma−Aldrich Chemie GmbH、ドイツ)を、実施例4の3種のポリマーに組み入れるために、光学顕微鏡法による確認において均一な懸濁液が得られるまで、ハロペリドールとhexPLAとを密閉されたプラスチックバック中において室温で混練した。3種の各製剤0.1gを、40mLのクエン酸−リン酸−緩衝液pH5.0に入れた。当該試料を、37℃、120rpmでインキュベートし、48時間にわたって、特定の時点における放出媒体の試料を採取した。放出試料中のハロペリドールは、249nmにおけるUV分光分析により定量した。図6に、hexPLAを含む製剤からのハロペリドールの放出を表す。48時間にわたって、製剤からのハロペリドールの一定の放出が観察され、放出される薬物の量は、ポリマーの分子量に依存していた。2,000g/molの分子量を有する製剤は、より高い分子量を有する製剤と比較して、最も緩やかな放出を示しており、これは、ハロペリドールがhexPLAマトリックスに可溶性であり、かつ当該溶解性が、分子量に依存しているためである。
Claims (11)
- 医薬用途に適した組成物の製造方法であって、
ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーを、生物活性物質または賦形剤または薬学的に許容される担体またはアジュバントまたは粒子状物またはこれらの組み合わせと混合する工程を含んでなり、
前記ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーが、1またはそれ以上の2−ヒドロキシアルキル酸を、少なくとも当該2−ヒドロキシアルキル酸を溶融させ、重合を達成し、ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーを形成するために有効な温度まで加熱することによって製造されたものであり、
ここで前記ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーの重量平均分子量が5,000ダルトン未満であり、また
前記ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーが、下記式:
で表される2−ヒドロキシアルキル酸のホモポリマー、または前記式の2−ヒドロキシアルキル酸と、ポリ(エチレングリコール)(PEG)とのブロックコポリマーであり、かつ環状モノマーを含有しないものであり、置換されたまたは非置換のラクチド、グリコリド、またはカプロラクトンを含有しないものであることを特徴とする、組成物の製造方法。 - 前記2−ヒドロキシアルキル酸が、2−ヒドロキシブタン酸、2−ヒドロキシペンタン酸、2−ヒドロキシヘキサン酸、2−ヒドロキシヘプタン酸、2−ヒドロキシオクタン酸、2−ヒドロキシノナン酸、2−ヒドロキシデカン酸、2−ヒドロキシウンデカン酸、2−ヒドロキシドデカン酸、2−ヒドロキシトリデカン酸、2−ヒドロキシテトラデカン酸、2−ヒドロキシペンタデカン酸、2−ヒドロキシヘキサデカン酸、2−ヒドロキシヘプタデカン酸、2−ヒドロキシオクタデカン酸、2−ヒドロキシノナデカン酸、2−ヒドロキシイコサン酸、2−ヒドロキシヘニコサン酸、2−ヒドロキシドコサン酸、2−ヒドロキシトリコサン酸、2−ヒドロキシテトラコサン酸、2−ヒドロキシペンタコサン酸、2−ヒドロキシヘキサコサン酸、2−ヒドロキシヘプタコサン酸、2−ヒドロキシオクタコサン酸、2−ヒドロキシノナコサン酸、2−ヒドロキシトリアコンタン酸、2−ヒドロキシへントリアコンタン酸、または2−ヒドロキシドトリアコンタン酸である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記2−ヒドロキシアルキル酸が、2−ヒドロキシオクタン酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリ(ヒドロキシアルキル酸)ポリマーが、D−2−ヒドロキシオクタン酸ポリマー、L−2−ヒドロキシオクタン酸ポリマー、またはD−2−ヒドロキシオクタン酸およびL−2−ヒドロキシオクタン酸のポリマーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEGがメトキシポリ(エチレングリコール)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記重合が、非金属系触媒の存在下、または触媒の不存在下において実施される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヒドロキシアルキル酸ポリマーと、生物活性物質または賦形剤または薬学的に許容される担体またはアジュバントまたは粒子状物またはこれらの組み合わせとの混合が、重合の直後にさらなる精製工程なしに行われ、ここで前記重合は触媒不存在下で行われたものである、請求項6に記載の方法。
- 組成物が注入可能な剤型である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が局所投与または経口投与の剤型である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が直腸内投与の剤型である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 生物活性物質が、放出可能な化学物質である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
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