ES2581837T3 - Composiciones que comprenden polímeros preparados a partir de ácidos 2-hidroxi alquil - Google Patents

Composiciones que comprenden polímeros preparados a partir de ácidos 2-hidroxi alquil Download PDF

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Abstract

Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente bioactivo liberable con un polímero poli (acido hidroxi alquil) en donde el polímero poli (acido hidroxi alquil) es preparado por poli condensación de fusión uno o más ácido (s) 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no 5 sustituido y es esencialmente libre de lactidas, glicólidos o caprolactonas, substituidas o no sustituidas

Description

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Composiciones que comprenden polimeros preparados a partir de acidos 2-hidroxi alquil ANTECEDENTES
Las propiedades de la polilactida (polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico))), tales como la temperatura de transicion vftrea Tg, la cristalinidad, la lipofilia y el tiempo de degradacion pueden ser cambiadas modificando la estereoqufmica del polfmero, el peso molecular o por copolimerization con un copolfmero apropiado. Aunque la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) puede ser modificado para su uso en diversas aplicaciones, la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) a menudo forma agregados solidos que hacen diffcil formular agentes bioactivos con la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)). Ademas, la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) no es adecuada para el uso como un inyectable sin formular la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) como una partfcula nano-o micro o sin adicion adicional de excipientes.
De esta manera, existe una necesidad de unas composiciones que superen las deficiencias anteriores en los polimeros comunmente utilizados en la Tecnica, incluyendo la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)). Estas necesidades y otras necesidades son satisfechas mediante la presente invencion.
RESUMEN
Lo descrito en este documento son las composiciones que comprenden los polimeros preparados por poli condensacion de la fusion de acidos 2-hidroxi alquil, los metodos de hacer las composiciones y los metodos para usar las composiciones.
Las divulgadas son las composiciones que comprenden una mezcla con adicion de un agente liberable y un polfmero preparado por poli condensacion de la fusion de un acido 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido.
Tambien estan divulgadas las composiciones que comprenden una mezcla con adicion de un agente liberable y un polfmero preparado por poli condensacion de la fusion de un acido 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido y uno o mas de acido lactico o acido glicolico.
Tambien estan divulgados los metodos de composiciones farmaceuticas, que comprenden la combinacion de un polfmero preparado por poli condensacion de la fusion de un acido 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido con un agente liberable.
Tambien esta divulgado un metodo para la preparacion de polimeros de poli (acido hidroxi alquil) que comprende un paso de poli condensacion de la fusion de un o mas acido (s) 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido.
Tambien estan divulgados los metodos para la administracion de un agente bio activo a un sujeto, que comprende administrar al sujeto la cantidad efectiva de una composicion divulgada.
Seran evidentes otros objetivos y ventajas de la presente invencion gracias a las reivindicaciones y la descripcion detallada siguiente, a los ejemplos y los dibujos que acompanan, en donde
DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una grafica de peso molecular versus tiempo de reaccion para la polimerizacion del acido 2- hidroxioctanoicoo usando un catalizador de estano.
La Figura 2 es una grafica de peso molecular versus tiempo de reaccion para la polimerizacion del acido 2- hidroxioctanoicoo usando acido sulfurico como catalizador.
La Figura 3 es una grafica de viscosidad versus ratio de corte para los polimeros preparados por poli condensacion de fusion del acido 2-hidroxioctanoicoo de peso molecular diferente.
La Figura 4 es una grafica de viscosidad versus ratio de corte para un polfmero puro preparado por poli condensacion de fusion del acido 2-hidroxioctanoicoo y el polfmero mezclado con 1% y 5% de NMP La Figura 5 es un grafico de la fuerza de inyeccion requerida para polimeros nativos y para polimeros mezclados con 1% y 5% de NMP
La Figura 6 es una grafica de de liberacion in vitro de haloperidol desde los polimeros preparados por poli condensacion de fusion del acido 2-hidroxioctanoicoo de peso molecular diferente
DESCRIPCION DETALLADA
En esta especificacion y en las reivindicaciones que siguen, se hara referencia a un numero de terminos que seran definidos por tener los siguientes significados:
A lo largo de esta especificacion, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende," o las variaciones tales como "comprenden" o "comprendiendo", sera entendido que implica la inclusion de un
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numero entero indicado o paso o grupo de enteros o pasos pero no la exclusion de cualquier otro entero o paso o grupo de numeros enteros o pasos.
Debe ser observado que tal y como es utilizado en la especificacion y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "a," "an" y "el" incluye los referentes plurales a menos que el contexto claramente indique lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un agente bioactivo" incluye las mezclas de dos o mas agentes y las similares.
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no puede ocurrir y que la descripcion incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos donde no lo hace.
Lo rangos pueden ser expresados aquf como desde "alrededor de" un valor particular y/ o a "alrededor de" otro valor particular. Cuando tal rango es, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores son expresados como aproximaciones, mediante la utilizacion del antecedente "alrededor de," debe ser entendido que el valor particular forma otro aspecto. Ademas sera entendido que los puntos finales de cada uno de los rangos son ambos significativos en relacion con el otro punto final e de manera independiente del otro punto final.
Un porcentaje de peso de un componente, salvo manifestacion expresa en contrario, esta basado en el peso total de la formulacion o de la composicion en la que esta incluido el componente.
Un "agente liberable" se refiere a un agente que puede ser mezclado junto con un polfmero divulgado y posteriormente liberado desde allf, por ejemplo, de acuerdo con como el polfmero se erosiona.
Un "agente bioactivo" se refiere a un agente que tiene actividad biologica. El agente biologico puede usarse para tratar, diagnosticar, curar, mitigar, prevenir (es decir, como profilaxis), mejorar, modular o tener un efecto favorable de otra manera en una enfermedad, desorden, infeccion y las similares. Un "agente bioactivo liberable" es uno que puede ser liberado desde un polfmero divulgado. Los agentes bioactivos incluyen tambien aquellas sustancias que afectan la estructura o funcion de un sujeto o un profarmaco, que se convierte en bioactivos o mas bioactivo despues de que ha sido colocado en un ambiente fisiologico predeterminado.
Un "fndice de polidispersidad" o "PDI" de un polfmero divulgado se refiere al peso promediado peso molecular (Mw) dividido por el peso molecular numero promedio (Mn). Ambos, Mw y Mw pueden determinarse facilmente por una variedad de tecnicas de caracterizacion conocidas en la Tecnica, tales como la dispersion de la luz, cromatograffa por exclusion de tamano (SEC), la cromatograffa permeacion de gel (GPC), las mediciones de la viscosidad, entre otras.
Estan divulgados los compuestos, las composiciones y los componentes que pueden ser utilizados para, pueden ser utilizados en conjuncion con, pueden ser utilizados en la preparacion de o son productos de los metodos y composiciones divulgados. Estos y otros materiales estan divulgados en este documento y se entiende que cuando estan divulgadas las combinaciones, los subconjuntos, las interacciones, los grupos, etc. de esos materiales que mientras que la referencia especffica de cada diversas combinaciones individuales y colectivas y permutaciones de estos compuestos pueden no estar explfcitamente divulgadas, cada uno es especfficamente contemplado y descrito en este documento. Por ejemplo, si un numero de diferentes polfmeros y agentes son divulgados y explicados, cada una y todas las combinaciones y permutaciones del polfmero y el agente estan contempladas de manera especffica a menos que este indicado especfficamente lo contrario. De esta manera, si una clase de moleculas A, B y C son divulgadas asf como una clase de moleculas D, E y F y un ejemplo de una combinacion de las molecula, A-D es divulgada, entonces incluso si cada una no esta individualmente mencionada, cada uno es contemplada individual y colectivamente. De esta forma, en este ejemplo, cada una de las combinaciones de A-E, A-F, B, D, B-E, B-F, C, D, C E y F C son contempladas de manera especffica y debe ser considerada divulgada de la divulgacion de A, B y C; D, E y F; y la combinacion del ejemplo A-D. Asimismo, cualquier subconjunto o combinacion de estos esta tambien contemplada y divulgada de manera especffica. De esta manera, por ejemplo, el subgrupo de A-E, F B y C-E estan contemplados especfficamente y deben ser considerados divulgados de la divulgacion de A, B y C; D, E y F; y la combinacion de ejemplo A-D. Este concepto se aplica a todos los aspectos de esta divulgacion, incluyendo, pero no limitando a, los pasos en los metodos de hacer y usar las composiciones divulgadas. De esta manera, si hay una variedad de pasos adicionales que pueden ser realizados es entendido que cada uno de estos pasos adicionales puede ser realizado con cualquier realizacion especffica o combinacion de realizaciones de los metodos divulgados y cada una de tales combinaciones es contemplada de manera especffica y debe ser considerada como divulgada.
Los polfmeros de la invencion son polfmeros preparados a partir de acido lactico alquil-substituido (o acidos 2-hidroxi alquil). Los polfmeros son preparan desde monomeros lineales en lugar de polimerizacion de abertura de anillo de monomeros basados en di-lactona cfclica. De esta manera, las composiciones resultantes pueden estar sustancialmente libres de monomeros cfclicos, por ejemplo, sustancialmente libres de lactidos sustituidos o no sustituidos, glicolidos o caprolactonas.
El acido 2-hidroxi alquil C4-C32 corresponde de manera general a la siguiente estructura:
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En donde R1 es C2-C30 alquil sustituido o no sustituido y en donde R5 es hidrogeno o alquil sustituido o no sustituido. Para los polfmeros menos viscosos, R1 es preferentemente por lo menos C4, con el fin de proporcionar el adecuado caracter hidrofobico y reducir la cristalinidad del poKmero. En un aspecto, R1 es C4-C18. En otro aspecto, R1 es C4 a C12. En un aspecto espedfico, R1 es C6 (acido lactico hexil-sustituido) y R5 es hidrogeno.
En otro aspecto, el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 corresponde a la siguiente estructura:
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En donde cada R2, R3 y R4 son de manera independiente hidrogeno, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, halogeno, ciano, ester alquil, amida o amida alquil; y en donde R5 es hidrogeno o alquil sustituido o no sustituido.
En aspectos espedficos, el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 puede ser 2-hidroxietanoico acido, 2-hidroxipropanoico acido, acido 2-hidroxibutanoicoo, acido 2-hidroxipentanoico, acido 2-hidroxihexanoico, acido 2-hidroxiheptanoico, acido 2-hidroxioctanoico, acido 2-hidroxinonanoico, acido 2-hidroxidecanoico, acido 2-hidroxiundecanoico, acido 2- hidroxidodecanoico, acido 2-hidroxitrurocanoico, acido 2-hidroxitetradecanoico, acido 2-hidroxipentadecanoico, acido 2-hidroxihexadecanoico, acido 2-hidroxiheptadecanoico, acido 2-hidroxioctadecanoico, acido 2- hidroxinonadecanoico , acido 2-hidroxiicosanoico, acido 2-hidroxihenicosanoico, acido 2-hidroxidocosanoico, acido 2-hidroxitricosanoico, acido 2-hidroxitetracosanoico, acido 2-hidroxipentacosanoico, acido 2-hidroxihexacosanoico, acido 2-hidroxiheptacosanoico, acido 2-exopolisacarido, acido 2-hidroxinonacosanoico, acido 2-hidroxitriacontanoico, acido 2-hidroxihentriacontanoico o acido 2-hidroxidotriacontanoico.
En otro aspecto espedfico, el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 puede ser acido 2-hidroxi-2-metilpropanoico, acido 2- hidroxi-2-metilbutanoico, acido 2-hidroxi-2-etilbutanoico, acido 2-hidroxi-2-metilpentanoico, acido 2-hidroxi-2- etilpentanoico, acido 2-hidroxi-2-propilpentanoico, acido 2-hidroxi-2-butilpentanoico, acido 2-hidroxi-2- metilhexanoico, acido 2-hidroxi-2-etihexanoico, acido 2-hidroxi-2-propilhexanoico, acido 2-hidroxi-2-butilhexanoico, acido 2-hidroxi-2-pentilhexanoicoacid, 2-hidroxi-2-metilheptanoico, acido 2-hidroxi-2-etilheptanoico, acido 2-hidroxi-2- propilheptanoico, acido 2-hidroxi-2-butilheptanoico, acido 2-hidroxi-2-pentilheptanoico , acido 2-hidroxi-2- hexilheptanoico, acido 2-hidroxi-2-metiloctanoico, acido 2-hidroxi-2-etiloctanoico, acido 2-hidroxi-2-propiloctanoico, acido 2-hidroxi-2-butiloctanoico, acido 2-hidroxi-2-pentiloctanoico, acido 2-hidroxi-2-hexiloctanoico o acido 2-hidroxi- 2-heptiloctanoico.
El acido 2-hidroxi alquil C4-C32 puede ser obtenido de fuentes comerciales o sintetizados a partir de materiales de partida comercialmente disponibles. Por ejemplo, el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 puede ser preparado desde un aldehido correspondiente de acuerdo con el Esquema 1.
imagen3
De acuerdo con este procedimiento, el aldehfdo puede ser anadido a NaHSO3 en el agua, agitado durante unos 30 minutos, entonces puede ser anadida una solucion de NaCN (0,65 mol) en agua, seguido de agitacion adicional durante alrededor de 15 minutos. Una vez en la fase de separacion, la capa superior puede ser vertida directamente en acido sulfurico en agua y calentada a alrededor de 125 ° C durante alrededor de 3 horas, entonces puede ser vertida en NaOH en agua y agitado durante alrededor de 12 horas. La solucion alcalina resultante puede ser lavada y entonces acidificada con HCl.
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El polfmero es preparado por una reaccion de poli condensacion de fusion del acido 2-hidroxi alquil C4-C32 y de esta manera corresponde a la siguiente estructura general:
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En donde R1 es C2-C30 alquil sustituido o sustituidos, en donde n es por lo menos 2; y en donde R5 es hidrogeno o alquil substituido o no sustituido. En aspectos especfficos, el polfmero puede ser un polfmero de uno o mas de los acidos 2-hidroxi alquil C4-C32 mencionados mas arriba. El acido 2-hidroxi alquil C4-C32 puede tener cualquier estereoqufmica adecuada. Pueden ser utilizadas todas las formas del acido alquil, incluyendo las formas D-, L-, o D-, L-, tal como acido D-lactico hexil-sustituido, acido L-lactico hexil-sustituido o acido D, L- lactico hexil sustituido, por ejemplo.
El polfmero puede ser un homopolfmero del acido 2-hidroxi alquil C4-C32, un copolfmero de mas de un acido 2- hidroxi alquil C4-C32 de acuerdo con lo explicado mas arriba o un copolfmero del acido 2-hidroxi alquil C4-C32 y otro acido hidroxi carboxflico. Otros acidos que pueden ser co polimerizados con el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 incluyen uno o mas de entre el acido lactico (D - o L-), el acido glicolico, el acido 3-hidroxibutfrico, el acido 4-hidroxibutfrico, el acido 4-hidroxivalerico, el acido 5-hidroxivalerico, o el acido 6-hidroxicapronico o una combinacion de los mismos. Cualquier relacion adecuada del acido 2-hidroxi alquil C4-C32 y uno o mas acidos puede ser co polimerizada juntos. En un aspecto, el copolfmero comprende un ratio molar de alrededor de 50:50 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro acido), alrededor de 60: 40 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 70: 30 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 80: 20 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 85:15 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 90: 10 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido(s)) o alrededor de 95: 5 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)). En otro aspecto el copolfmero puede comprender un ratio molar de alrededor de 40: 60 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro acido), alrededor de 30:70 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 20:80 ((acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 15:85 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 10:90 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), alrededor de 05:95 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro (s) acido (s)), Los Ratios en la region de alrededor de 10:90 (acido 2-hidroxi alquil C4-C32: otro acido) puede ser de interes, por ejemplo, en la formacion de pelfculas biodegradables.
El polfmero tambien puede ser un copolfmero en bloque que comprende un bloque de acido 2-hidroxi alquil C4-C32 o incluso un acido 2-hidroxi alquil C4-C32 co polimerizado con otro acido como ha sido comentado mas arriba, junto con otro bloque de polfmero, como un bloque de un polfmero hidrofflico. Ejemplos especfficos de polfmeros hidrofflicos son polfmeros poli (etilen glicol) (PEG), incluyendo alcoxipoli (etilen glicol) s tal como metoxipoli (etilen glicol) (MPEG). Ejemplos de polfmeros PEG adecuado son aquellos con los pesos moleculares de hasta 5.000, tales como PEG 200, PEG 400, PEG 500, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000, MPEG350, MPEG550, MPEG750, MPEG2000 y los similares.
Los copolfmeros de bloque mencionados mas arriba pueden en algunos aspectos existir como una micela cuando estan dispersos en agua, dependiendo de la diferencia en la hidrofilicidad del bloque acido 2-hidroxi alquil C4-C32 y de uno o mas bloques adicionales. En algunos aspectos, una micela completa puede no formarse, sino que puede existir por lo menos una separacion de fase parcial de los bloques. En algunos aspectos, el copolfmero de bloque es emulsionado y en otros aspectos puede incluso ser una segregacion de fase completa. Cuando el copolfmero en bloque existe como una micela, el agente liberable (por ejemplo, un agente bioactivo liberable) puede estar presente en el interior de la micela. El agente bioactivo tambien puede ser absorbido o conjugado a la micela.
Debido a que el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 es polimerizado utilizando la poli condensacion de fusion, el fndice de polidispersidad (PDI) del polfmero sera de manera general mayor que el previsto para los polfmeros preparados a partir de la polimerizacion de apertura de anillo. Tfpicamente, los polfmeros similares preparados a partir de la polimerizacion de apertura de anillo tienen un PDI de menos de 1,35, generalmente menos que 1,2. De esta manera, en un aspecto, los polfmeros divulgados tienen un fndice de polidispersidad (PDI) mayor de alrededor de 1.2. En un aspecto adicional, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de por lo menos 1,35. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de por lo menos 1.,4. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de por lo menos 1,48. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de por lo menos 1,6. En otro aspecto el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de por lo menos 1,8, por ejemplo de por lo menos 2.0. Ventajosamente los polfmeros de acuerdo con la presente invencion, que tienen un fndice de polidispersidad (PDI) relativamente alto, han mejorado las propiedades de viscosidad y solvente. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de alrededor de 1,2 a alrededor de 2,5, por ejemplo un fndice de polidispersidad (PDI) desde alrededor de 1,4 a alrededor de 2,5. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de alrededor de 1,2 a alrededor de 2,0. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de polidispersidad (PDI) de alrededor de 1,35 a alrededor de 2,0. En otro aspecto, el polfmero tiene un fndice de
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polidispersidad (PDI) de alrededor de 1,4 a alrededor de 2,0, por ejemplo de alrededor de 1,48 a alrededor de 2,0.
El fndice de polidispersidad (PDI) del polfmero preparado de acuerdo con la invencion puede ser modificado hasta un cierto grado (es decir, dentro de un rango de alrededor de 1,2, o alrededor de 1,35, a alrededor de 2,0 o incluso mas alto) por condiciones de poli condensacion variantes, en particular por variacion de tiempo de polimerizacion, de la temperatura, del catalizador o de la concentracion del catalizador, con el fin de optimizar las propiedades de viscosidad y solvente del polfmero para una aplicacion farmaceutica deseada, por ejemplo, con el fin de conseguir una inyectabilidad mejorada.
El peso molecular (Mw) del polfmero puede variar considerablemente y puede ser de hasta alrededor de 60.000 Daltons. En un aspecto, el polfmero tiene un Mw de por lo menos el peso molecular real del acido 2-hidroxi alquil C4- C32 dfmero y hasta alrededor de 60.000 Daltons. En otro aspecto, el polfmero tiene un peso molecular (Mw) desde 500 a 60.000 Daltons. In otro aspecto, el polfmero tiene un peso molecular (Mw) desde 1.000 a 60.000 Daltons. En otro aspecto, el polfmero tiene un peso molecular (Mw) desde 3.000 a 60.000 Daltons. En otro aspecto, el polfmero tiene un peso molecular (Mw) desde 10.000 a 60.000 Daltons. En otro aspecto, el polfmero tiene un peso molecular (Mw) desde 28.000 a 60.000 Daltons. En otros aspectos, el polfmero puede tener un Mw mayor de 60.000 Daltons, particularmente cuando el polfmero esta presente como un copolfmero de acido 2-hidroxi alquil C4-C32 y uno o mas de otros polfmeros, tal como un polfmero hidrofflico, tal como se ha comentado mas arriba.
Para composiciones menos viscosas e incluso lfquidas, el polfmero tiene de manera preferente un Mw inferior, por ejemplo, menos de alrededor de 15.000 Daltons. En un aspecto, el polfmero tiene un Mw de menos de 10.000 Daltons. En otro aspecto el polfmero tiene un Mw de menos de alrededor de 8.000 Daltons o incluso de menos de alrededor de 5.000 Daltons, por ejemplo de 500 a 5.000 Daltons. Tal y como se ha comentado mas arriba, el polfmero tiene un peso molecular mfnimo de por lo menos el peso molecular real de un dfmero del acido 2-hidroxi alquil C4-C32. En un aspecto, el polfmero puede tener un peso molecular (Mw) de 500 a 15.000 Daltons, por ejemplo un peso molecular (Mw) de 500 a 10.000 Daltons, por ejemplo, de 1.000 a 10.000 Daltons, por ejemplo, de 3.000 a 10.000 Daltons. Tal y como sera expuesto mas abajo, los polfmeros pueden ser modificados o combinados con un modificador de viscosidad para permitir su uso como una composicion menos viscosa e incluso lfquida. Los polfmeros tambien pueden ser calentados para reducir su viscosidad.
De manera general, el polfmero puede tener cualquier viscosidad conveniente. En un aspecto, la viscosidad de una muestra de un polfmero puro puede ser de menos de alrededor de 1000 Pas. En otro aspecto, la viscosidad de una muestra de polfmero puro puede ser de menos de alrededor de 500 Pas. En otro aspecto, la viscosidad de una muestra de polfmero puro puede ser menos de alrededor de 100 Pas. En otros aspectos, la viscosidad de una muestra de polfmero puro puede ser de alrededor de 0,001 a alrededor de 600 Pa s (1 cp a 60.000 cp), y preferiblemente desde alrededor de 0,1 a alrededor de 20 Pa s. Las viscosidades pueden ser determinadas utilizando metodos conocidos en la Tecnica, tales como la reometrfa.
El polfmero tiene cadenas laterales basadas en alquil que reducen la cristalinidad del polfmero. De esta forma, el polfmero puede tener, de manera general, una temperatura mas baja de la transicion vftrea (Tg) que los polfmeros preparados a partir de acido lactico, por ejemplo. Las cadenas laterales basadas en alquil del polfmero actuan esencialmente como plastificantes internos, reduciendo de este modo la cristalinidad del polfmero. Esta propiedad del polfmero tambien contribuye a su capacidad de existir como un polfmero menos viscoso o incluso lfquido. La Tg del polfmero depende de un numero de factores, incluyendo la naturaleza exacta de la cadena lateral basado en alquil, la naturaleza de cualesquiera co monomeros, si estan presentes y el peso molecular, entre otros. En un aspecto, el polfmero muestra una temperatura de transicion vftrea (Tg) de menos de alrededor de 45° C. En otro aspecto, el polfmero exhibe una temperatura de transicion vftrea (Tg) de menos de alrededor de 20° C. El polfmero puede tener tambien una Tg de muy por debajo de 0 ° C. Las temperaturas de transicion vftrea (Tg) pueden ser medidas con un calorfmetro de barrido diferencial (DSC).
El polfmero es preparado por poli condensacion de fusion que puede ser llevada a cabo con o sin catalizador. En un aspecto, el procedimiento incluye anadir una cantidad efectiva de un catalizador para el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 (y cualesquiera co monomeros) y calentar la mezcla hasta por lo menos una temperatura eficaz para fundir la mezcla y manteniendo esta temperatura durante una cantidad de tiempo efectiva con el fin de lograr la polimerizacion (por ejemplo, para lograr un grado deseado de polimerizacion). Puede utilizarse una atmosfera inerte y/o el vacfo durante la polimerizacion. De manera general, las temperaturas de polimerizacion pueden tener un rango desde por encima de 100 ° C a bien por encima de los 200 ° C, dependiendo del monomero, del catalizador y de otras condiciones. En una aspecto una temperatura en el rango de alrededor de 100 ° C a alrededor de 250 ° C, puede ser utilizada, por ejemplo una temperatura en l rango de alrededor de 120 ° C a alrededor de 200 ° C. Asimismo, los tiempos de polimerizacion pueden variar enormemente de unas pocas horas o menos hasta mas de 12 horas, dependiendo otra vez del grado deseado de polimerizacion, del catalizador, de la temperatura, etc. En algunos aspectos, puede ser deseable realizar la polimerizacion bajo vacfo con el fin de soportar la retirada de agua de la mezcla de reaccion o con el fin de evitar alterar el peso molecular del polfmero (y por lo tanto, la viscosidad) en etapas posteriores de la polimerizacion. Las conversiones de polimerizacion y los grados de las polimerizaciones (DP) pueden ser determinados mediante el analisis 1H NMR. Los pesos moleculares y las polidispersidades pueden ser determinados mediante la cromatograffa de permeacion de gel (GPC), entre otros metodos.
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En algunos aspectos, la polimerizacion es llevada a cabo con una cantidad efectiva de un catalizador. Una cantidad eficaz del catalizador sera de manera general de por lo menos 0,1 mol %, en relacion con el (los) monomero (s). No hay ningun lfmite superior de la cantidad utilizada del catalizador. Por ejemplo, si el catalizador es un acido organico benigno que no necesita ser retirado de la mezcla de la polimerizacion antes de usar la composicion, la cantidad de catalizador puede ser cualquier cantidad que resulte en un polfmero deseado, por ejemplo, hasta 10 % mol o mas. En otros aspectos, puede ser deseado menor % mol de catalizador, por ejemplo si la composicion es deseada para su uso como una composicion farmaceutica y el catalizador es un catalizador metalico que podrfa ser perjudicial para un sujeto o aplicacion biologico por encima de ciertos niveles. Por ejemplo, en algunos aspectos puede ser preferida una cantidad de catalizador de desde alrededor de 0,1 % mol a alrededor de 2,0 % mol, por ejemplo de 0,1 % mol a 1,0 % mol, por ejemplo desde 0,1 % mol a 0,5 %mol.
Puede ser utilizada una variedad de catalizadores y la poli condensacion de fusion no esta limitada a ningun catalizador especial. El catalizador puede ser metalico, no metalico o enzimatico, incluyendo una variedad de catalizadores organicos no metalicos. Los catalizadores metalicos convenientes incluyen el zinc en polvo, el polvo de estano, el aluminio, el magnesio y el germanio, los oxidos metalicos tales como el oxido de estano (II), el oxido de antimonio (III), el oxido de zinc, el oxido de aluminio, el oxido de magnesio, el oxido de titanio (IV) y el oxido de germanio (IV), los haluros metalicos tales como el cloruro de estano (II), el cloruro de estano (IV) el bromuro de estano (II), el bromuro de estano (IV), el fluoruro de antimonio (III), el fluoruro de antimonio (V), el oxido de zinc, el cloruro de magnesio y el cloruro de aluminio, los sulfatos tales como el sulfato de estano (II), el sulfato de zinc y el sulfato de aluminio, los carbonatos tales como el carbonato de magnesio y el carbonato de zinc, los boratos tales como los boratos de zinc, los carboxilatos organicos tales como el acetato de estano (II), el octanoato de estano (II), el lactato de estano (II) y el acetato de zinc y el acetato de aluminio, los sulfonatos organicos tales como el sulfonato trifluorometano de estano (II), sulfonato trifluorometano de zinc, sulfonato trifluorometano de magnesio, sulfonato metano de estano (II) y sulfonato p-tolueno de estano (II), dilaurato dibutil de estano (DBTL), Sb2O3, Ti (IV) bu, Ti (IV) iso y otros. Los catalizadores de estano y otros catalizadores metalicos han sido ampliamente utilizados en las tecnicas de polimerizacion de apertura de anillo y el uso de estano o de otros catalizadores metalicos, es conocido por dejar cantidades residuales de estano o de otros metal, en el producto de polfmero (vease, por ejemplo, G. Schwach et al., Influence of polymerization conditions in la on the hydrolytic degradation of poli (DL-lactide) poliymerized in the presence of stannous octoate or zinc-metal, Biomaterials, 23 (2002) 993-1002).
Para algunas aplicaciones, una desventaja potencial en el uso de catalizadores de estano u otros catalizadores metalicos es la presencia de riesgo de cantidades residuales del catalizador del metal o sales de metal derivadas, donde la presencia de incluso cantidades de trazas de tales metales o sales de metal derivadas pueden, de manera potencial, tener efectos deletereos en la aplicacion farmaceutica. Otro inconveniente potencial de la utilizacion de catalizadores de estano u otros catalizadores metalicos, es la necesidad de uso de solventes organicos para la retirada del catalizador.
En algunos aspectos, el catalizador es no metalico y de esta manera la composicion esta substancialmente libre de metal. En otros aspectos, el catalizador es un catalizador sin estano y de esta manera la composicion esta substancialmente libre de estano. Tales composiciones pueden ser deseables en las aplicaciones farmaceuticas en las que el metal puede tener un efecto deletereo. Los acidos no metalicos incluyen una variedad de acidos organicos e inorganicos. El acido puede ser un acido debil o un acido fuerte. En algunos casos, el acido organico no necesita ser retirado de la composicion antes de la utilizacion. Los acidos debiles pueden ser preferidos cuando el catalizador acido no sera retirado de la composicion. Los ejemplos de acidos organicos incluyen el acido acetico, el acido acetico glacial, el acido sulfonico de metano, el acido sulfonico de etano, el acido sulfonico 1-propano, el acido sulfonico 1-butano, el acido sulfonico trifluorometano, el acido sulfonico benceno, el acido sulfonico de p-tolueno, el acido p-xileno-2-sulfonico, el acido naftaleno-1-sulfonico y el acido naftaleno 2-sulfonico y otros. El acido acetico y el acido acetico glacial, entre otros, que tienen la designacion GRAS (Generalmente Recocido como Seguro) de la FDA, pueden ser de interes particular cuando el catalizador no sera retirado de la composicion.
Los ejemplos de acidos inorganicos adecuados incluyen los acidos tales como el acido sulfurico, el acido sulfuroso, el acido fosforico, acido fosfonico y otros. En un aspecto el catalizador es un acido inorganico. En un aspecto particular el catalizador es acido sulfurico.
En algunos aspectos la polimerizacion es efectuada sin un catalizador. Ventajosamente, el uso de un proceso libre de catalizador evita la necesidad de cualquier paso de purificacion para la eliminacion del catalizador, simplificando ademas de este modo el proceso y los polfmeros resultantes son libres de cualquier catalizador residual. De acuerdo con esto, los polfmeros preparados mediante el proceso de poli condensacion de la invencion en la ausencia de un catalizador pueden ser de interes particular para las aplicaciones farmaceuticas.
De manera general, la composicion que comprende el polfmero y el agente liberable puede ser un lfquido, un solido, un semi solido o un gel. En algunos aspectos, la composicion es un lfquido. Tales composiciones son utiles como composiciones inyectables o composiciones fluidas. En otros aspectos, pueden ser adicionados modificadores de la viscosidad, plastificantes o otros aditivos o excipientes a la composicion con el fin de cambiar la viscosidad de la composicion o incluso hacer la composicion lfquida cuando de otra manera serfa solida, como esta explicado mas
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bajo. El agente liberable puede ser disuelto, disperso o si no mezclado con el polfmero y / u otros aditivos y excipientes, si estan presentes. En otros aspectos, el agente liberable puede estar contenido dentro del polfmero, por ejemplo, cuando el polfmero es una micela o tiene una morfologfa segregada de fase.
La composicion puede ser aplicada a un numero de sujetos, plantas o artfculos y despues liberar el agente liberable sobre o en el lugar deseado. De esta manera, en varios aspectos, la composicion puede ser inyectada, por ejemplo, inyectada en un sujeto, rociada, por ejemplo, rociada sobre una planta, frotada, pintada, moldeo centrifugado o aplicada de otra manera.
La composicion que comprende el polfmero y el agente liberable puede comprender en diversos aspectos otros componentes, tales como los modificadores de la viscosidad. Los ejemplos de modificadores de la viscosidad incluyen los plastificantes, los aditivos y los solventes. Los solventes pueden ser utilizados para formular al agente liberable con el polfmero, si es deseado. Estos solventes pueden permanecer en la composicion si es deseado. La cantidad de otros componentes, tales como los modificadores de la viscosidad, que pueden estar presentes en la composicion pueden variar y generalmente sera menos de alrededor del 50% en peso de la composicion. En un aspecto el modificador de la viscosidad presente en una cantidad desde la cantidad de una traza hasta un 50% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 25% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 20% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 15% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 10% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 25% en peso de la composicion. En un aspecto adicional el modificador de la viscosidad esta presente en una cantidad desde la cantidad de la cantidad de una traza hasta un 25% en peso de la composicion. Una cantidad de traza se refiere a alrededor de 1% o menos, por ejemplo, 0,1%, 0,2% o 0,5%.
Puede usarse una gran variedad de aditivos en combinacion con las composiciones, tal como un polfmero soluble en agua como polietilenglicol, una protefna, un polisacarido, o carboximetil celulosa, un surfactante, un plastificante, un porosigeno de peso molecular elevado o bajo tal como un polfmero o una sal o azucar, o un compuesto hidrofobico de bajo peso molecular tal como el colesterol o una cera. En algunos aspectos, puede ser anadida N-metil pirrolidona (NMP) con la intencion de modificar la viscosidad de el polfmero. Otros componentes tales como, por ejemplo, excipientes, portadores farmaceuticamente aceptables o adyuvantes, micro partfculas y los similares, pueden ser combinados con las composiciones o estar presentes en una composicion.
En algunos aspectos otro polfmero preparado por poli condensacion de fusion co-co poli condensacion de un acido 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido, que tiene un peso molecular menor y una viscosidad mas baja, puede ser anadido a la composicion con el fin de modificar la viscosidad del polfmero de la composicion.
Puede ser utilizada una variedad de otros polfmeros en combinacion con los polfmeros de la invencion y puede estar presente en las composiciones. Los ejemplos incluyen el poliglicolido (PG), el polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) (PL), la policaprolactona (PCL), el polietilen glicol (PEG), la poli dioxanona (PDO), el poli (D,L- lactida-co-glicolido) (D, L-PLG) y el poli (L-lactida-co-glicolido) (L-PLG), el poli (hidroxil alcanoato (FA) y otros polfmeros biodegradables y biocompatibles. Los polfmeros biocompatibles que pueden ser usados incluyen los poliesteres, los polieteres, los polianhfdridos, las poliaminas, las poliamidas poli (etilen iminas), las poliesteramidas, los poliortoesteres, las polidioxanonas, los poliacetales, los poliquetales, los policarbonatos, los polifosfoesteres, el poli butileno, el politereftalato, los poliortocarbonatos, los polifosfazenos, los poliuretanos, los politetrafluoretilenos (PTFE), los polisuccinatos, el poli (acido malico), los poli (amino acidos), la polivinilpirrolidona, la polihidroxicelulosa, los polisacaridos, la quitina, el quitosano, el acido hialuronico y los copolfmeros, terpolfmeros y las mezclas de los mismos. Pueden ser utilizados los polfmeros sinteticos y/o polfmeros naturales como el segundo polfmero en combinacion con los polfmeros de la invencion. Los polfmeros pueden ser mezclados juntos por adicion o de otra manera, utilizados en combinacion.
Cuando los polfmeros son utilizados en combinacion con otros polfmeros basados en lactidas, los polfmeros basados en lactidas comprenden cualquier residuo de lactida, incluyendo todas las formas racemica y estereo especffica de lactida, incluyendo pero no limitandose a, L-lactida, D-lactida y D, L-lactida o mezcla de los mismos. Los polfmeros utiles que comprende lactida incluyen, pero no estan limitados a poli (L-lactida), poli (D-lactida) y poli (DL-lactida); y poli (lactida-co-glicolido), incluyendo poli (L-lactida-co-glicolido), poli (D-lactida-co-glicolido) y poli (DL- lactida-co-glicolido); o los copolfmeros, los terpolfmeros, las combinaciones, o las mezclas de los mismos. Los polfmeros lactida/glicolido pueden hacerse por apertura de anillo de monomeros de lactida y glicolido. Adicionalmente, estan disponibles en el mercado los polfmeros racemicos DL-lactida, L-lactida y D-lactida. Los L polfmeros son mas cristalinos y se reabsorben mas lentos que los DL polfmeros. De manera adicional los copolfmeros que comprenden glicolido y DL-lactida o L-lactida, los copolfmeros de L-lactida y DL-lactida. Los homopolfmeros de lactida o glicolido estan tambien comercialmente disponibles.
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En algunos aspectos, como se ha comentado brevemente mas arriba, puede ser deseable poner en contacto o mezcla por adicion un de los polfmeros divulgados con un o mas plastificantes, con el fin de modificar las propiedades ffsicas (por ejemplo, disminuir la Tg o la Tm) de la composicion resultante. Los plastificantes que pueden ser utilizados incluyen todos los aprobados por la FDA o designados como GRAS, los plastificantes, tales como los benzoatos de bencilo, los acetatos de celulosa, los ftalatos de acetato de celulosa, el clorobutanol, las dextrinas, el sebacato de dibutilo, el sebacato de dimetilo, los acetilftalatos, el dietil ftalato, el ftalato de dibutilo, el dipropil ftalato, el dimetil ftalato, el ftalato de dioctilo, la metil celulosa, la etil celulosa, la hidroxiletil celulosa, la hidroxipropil celulosa, la hidroxipropil metil celulosas, la gelatina, las glicerinas, el monoestearato de glicerilo, los monogliceridos, los mono- y di- acetilado monogliceridos, el glicerol, el manitol, los aceites minerales y los alcoholes de lanolina, los alcoholes de vaselina y lanolina, el aceite de ricino, los aceites vegetales, el aceite de coco, el polietilen glicol, los polimetacrilatos y los copolfmeros de los mismos, la polivinil-pirrolidona, los carbonatos de propileno, el propilenglicol, el sorbitol, las bases para los supositorios, la diacetina, la triacetina, la trietanolamina, los esteres del acido cftrico, el citrato de trietilo, el citrato de acetil trietilo, el citrato de tributil acetilo, el citrato de trietilo y los esteres del acido fosforico, la NMP, el DMSO y los aceites designados GRAS por la FDA, tales como los aceites vegetales incluyendo el aceite de sesamo vegetal, el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, entre otros.
Una composicion que comprende el polfmero y uno o mas modificadores de la viscosidad puede tener cualquier viscosidad conveniente. En algunos aspectos, una composicion tal puede tener una viscosidad de alrededor de 0,001 a alrededor de 200 Pas, preferiblemente de alrededor de 0.001 a alrededor de 50 Pas, mas preferiblemente de alrededor de 0.001 a alrededor de 20 Pas (1 cP a 20.000 cP) y mas preferiblemente desde alrededor de 0,1 Pas a alrededor de 20 Pas. De esta manera, el polfmero en forma limpia puede tener cualquier viscosidad conveniente y tal polfmero puede ser combinado con un modificador de la viscosidad con el fin de proporcionar una composicion que tenga una viscosidad deseada, tal como una viscosidad adecuada para una composicion inyectable.
El polfmero puede erosionar y permite que el agente en la composicion sea liberado. El polfmero puede tambien ser biocompatible o biodegradable y de esta manera el polfmero puede erosionar en un lfquido biologico o tejido. Una variedad de agentes liberables puede ser utilizada en las composiciones. De manera general, puede ser utilizado cualquier agente que si es deseado se libere con el tiempo. De esta manera, el agente liberable puede ser un agente bioactivo, una sustancia cosmetica, tal como una locion u otra sustancia, tal como un producto agrfcola. El agente liberable puede estar disueltos o disperso en el polfmero y puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, lo cual depende de manera general del uso previsto de la composicion. En un aspecto particular el agente liberable esta disuelto en el polfmero.
En un aspecto especffico, el agente liberable es un agente bioactivo. Una gran variedad de agentes bioactivos puede ser utilizada con las composiciones. El agente bioactivo puede mezclado, mezclado por adicion o combinado de cualquier otra forma con el polfmero. En un aspecto, el agente bioactivo puede ser preformulado, por ejemplo, pulverizado-secado con azucar, en una partfcula definida. En un aspecto el agente bioactivo puede ser disuelto completamente en el polfmero. En otro aspecto, por lo menos una parte del agente bioactivo puede ser disuelta en el polfmero. En otro aspecto, por lo menos una parte del agente bioactivo puede ser dispersada en el polfmero.
El mezclado por adicion del agente bioactivo y el polfmero puede ser realizado con o sin un solvente adicional (diferente del polfmero). En un aspecto, el mezclado por adicion puede ser logrado sin el uso de un solvente adicional (diferente del polfmero). De esta manera, en este aspecto, un paso de la extraccion del solvente no es requerido despues del paso de la mezcla por adicion.
La cantidad de agente bioactivo incorporado en la composicion varfa dependiendo de un determinado medicamento, el efecto terapeutico deseado y el intervalo de tiempo deseado. Debido a que una variedad de composiciones estan destinados a proporcionar regfmenes de dosificacion para el tratamiento de una variedad de propositos, no hay ningun lfmite crftico superior o inferior en la cantidad de medicamento incorporado en la composicion. El lfmite inferior general dependera de la actividad del medicamento y el intervalo de tiempo de su liberacion desde el dispositivo. Aquellos expertos en las Tecnicas farmaceuticas pueden determinar los niveles toxicos de un medicamento dado asf como la dosis efectiva minima.
Pueden ser utilizadas diversas formas del agente bioactivo, que son capaces de ser liberadas del polfmero en un sujeto. Un agente bioactivo lfquido o solido puede ser incorporado en las composiciones descritas en este documento. Los agentes bioactivos pueden ser solubles en el agua o insolubles en el agua. En algunos aspectos el agente bioactivo puede ser moderadamente soluble en agua y es preferiblemente solo ligeramente o muy ligeramente soluble en agua. Los agentes bioactivos pueden incluir sales del principio activo. De esta manera, los agentes bioactivos pueden ser sales de acidos, basicos o anfoteros. Pueden ser moleculas no ionicas, moleculas polares o complejos moleculares capaces de vinculo con hidrogeno. El agente bioactivo puede estar incluido en las composiciones en la forma de, por ejemplo, una molecula sin carga, un complejo molecular, una sal, un eter, un ester, una amida, un conjugado de farmaco polfmero, un profarmaco u otra forma con el fin de proporcionar la actividad biologica o fisiologica efectiva.
Los ejemplos de agentes bioactivos que pueden ser incorporados en las composiciones en este documento incluyen, pero no estan limitados a, las moleculas pequenas, los peptidos, las protefnas tales como las hormonas,
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los enzimas, los anticuerpos, los fragmentos de anticuerpos, los conjugados de anticuerpos, los acidos nucleicos tales como los aptameros, el iRNA, el siRNA, el ADN, el ARN, el acido nucleico antisentido o los similares, los analogos del acido nucleico antisentido o los similares, los inhibidores VEGF, las lactonas macro cfclicas, los agonistas de la dopamina, los antagonistas de la dopamina, los compuestos de bajo peso molecular, los compuestos de alto peso molecular o los agentes bioactivos conjugados. Los agentes bioactivos contemplados para utilizacion en las composiciones divulgadas incluyen los agentes anabolizantes, los antiacidos, los agentes antiasmaticos, los agentes de anti colesterolemicos y anti lfpidos, los anticoagulantes, los anticonvulsivos, los anti diarreicos, los anti emeticos, los agentes anti infecciosos incluyendo los anti bacterianos, los agentes anti virales y antimicrobianos, los agentes anti inflamatorios, los agentes anti manicos, los agentes anti metabolito, los anti nauseantes, loa agentes antineoplasicos, los agentes anti obesidad, los agentes antipireticos y analgesicos agentes, los agentes antiespasmodicos, los agentes anti tromboticos, los agentes anti tusivos, los agentes anti uricemicos, los agentes anti anginosos, las anti histaminas, los supresores del apetito, los biologicos, los dilatadores cerebrales, los dilatadores coronarios, los bronquio dilatadores, los agentes cito toxicos, los descongestionantes, los diureticos, los agentes de diagnostico, los agentes eritropoyeticos, los expectorantes, los sedantes gastrointestinales, los agentes hiperglucemicos, los hipnoticos, los agentes hipoglicemicos, los agentes inmuno moduladores, las resinas de intercambio ionico, los laxantes, los suplementos minerales, los agentes mucolfticos, los medicamentos neuro musculares, los vasodilatadores perifericos, los psicotropicos, los sedantes, los estimulantes, agentes tiroideos y anti tiroideos, los agentes de crecimiento de tejido, los relajantes uterinos, las vitaminas o los materiales antigenicos.
Otros agentes bioactivos incluyen los inhibidores de androgeno, los polisacaridos, los factores de crecimiento, las hormonas, los factores anti-angiogenesis, el dextrometorfano, el bromhidruro de dextrometorfano, la noscapina, el citrato de carbetapentano, el hidrocloruro de clofedianol, el maleato de clorfeniramina, el tartrato de fenindamina, el maleato de pirilamina, el succinato de doxilamina, el citrato de feniltoloxamina, el hidrocloruro de fenilefrina, el hidrocloruro de fenilpropanolamina, el hidrocloruro de pseudoefedrina, la efedrina, el fosfato de codefna, el sulfato de codefna, la morfina, los suplementos minerales, la colestriramina, la N-acetilprocainamida, el acetaminofeno, el acido acetilsalicflico, el ibuprofeno, el hidrocloruro de fenil propanolamina, la cafefna, la guaifenesina, el hidroxido de aluminio, el hidroxido de magnesio, los peptidos, los polipeptidos, las protefnas, los amino acidos, las hormonas, los interferones, las citoquinas y las vacunas.
Los medicamentos representativos que pueden utilizarse como agentes bioactivos en las composiciones incluyen, pero no estan limitados a los farmacos de peptidos, los farmacos de protefnas, los anticuerpos terapeuticos, los materiales de desensibilizacion, los antfgenos, los agentes anti infecciosos tales como los antibioticos, los agentes antimicrobianos, los antivirales, los antibacterianos, los antiparasitarios, las sustancias antimicoticas y las combinaciones de las mismas, los anti alergenicos, los esteroides androgenicos, los descongestionantes, los hipnoticos, los agentes anti inflamatorios esteroideos, los anti colinergicos, los simpaticomimeticos, los sedantes, los mioticos, los energizantes psfquicos, los tranquilizantes, las vacunas, los estrogenos, los agentes pro gestacionales, los agentes humorales, las prostaglandinas, los analgesicos, los anti espasmodicos, los anti malaricos, los anti histamfnicos, los agentes cardioactivos, los agentes inflamatorios no esteroidales, los agentes anti parkinsonianos, los agentes anti hipertensivos, los bloqueantes p-adrenergicos, los agentes nutricionales y los alcaloides de benzofenantridina. El agente puede ser ademas una sustancia capaz de actuar como aun estimulante, un sedante, un hipnotico, un analgesico, un anticonvulsivo y los similares.
Otros agentes bioactivos incluyen pero no estan limitados a los analgesicos tales como el paracetamol, el acido acetilsalicflico y los similares; a lo anestesicos tales como la lidocafna, la xilocafna y los similares; a los anorexicos tales como la dexadrina, fendimetrazine tartrato y los similares; a los antiartrfticos tales como la metilprednisolona, el ibuprofeno y los similares; a los antiasmaticos tales como el terbutalina sulfato, la teofilina, la efedrina y los similares; los antibioticos, tales como el sulfisoxazol, la penicilina G, la ampicilina, las cefalosporinas, la amicacina, la gentamicina, las tetraciclinas, el cloranfenicol, la eritromicina, la clindamicina, la isoniazida, la rifampicina y los similares; los anti fungicos tales como la anfotericina B, la nistatina, el quetoconazol y los similares; los antivirales tales como el aciclovir, la amantadina y los similares; los agentes contra el cancer tales como la ciclofosfamida, el metotrexato, el etretinato y los similares; los anticoagulantes tales como la heparina, las warfarina y los similares; los anticonvulsivos tales como la fenitofna sodica, el diazepam y los similares; los antidepresivos tales como el isocarboxazid, la amoxapina y los similares; los antihistamfnicos tales como la difenhidramina HCl, el maleato de clorfeniramina, la loratadina y los similares; las hormonas tales como la insulina, los progestagenos, los estrogenos, los corticoides, los glucocorticoides, los androgenos y los similares; los tranquilizantes tales como la torazina, el diazepam, la clorpromazina HCl, la reserpina, el clordiazepoxido HCl y los similares; los antiespasmodicos tales como los alcaloides de la belladona, el hidrocloruro de diciclomina y los similares; los anti psicoticos tales como el haloperidol, la risperidona y los similares; las vitaminas y los minerales tales como los aminoacidos esenciales, el
calcio, el hierro, el potasio, el zinc, la vitamina B12 y los similares; los agentes cardiovasculares tales como el
prazosin HCl, la nitroglicerina, el propanolol HCl, la hidralazina HCl, la pancrelipasa, el acido succfnico deshidrogenasa y los similares; los peptidos y protefnas tales como la LHRH, la somatostatina, la calcitonina, la hormona de crecimiento, los peptidos similares al glucagon, el factor de liberacion de la hormona de crecimiento, la angiotensina, la FSH, la eGf, la protefna (BMP) morfogenica osea, la eritropoeitina (EPO) el interferon, la
interleuquina, el colageno, el fibrinogeno, la insulina, el Factor VIII, el Factor IX, el Enbrel®, el Rituxan®, el
Herceptin®, la alfa-glucosidasa, la Cerazyme/Ceredose®, la vasopresina, la ACTH, la albumina serica humana, la gamma globulina, las protefnas estructurales, las protefnas producto de la sangre, las protefnas complejas, las
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enzimas, los anticuerpos, los anticuerpos monoclonales, las prostaglandinas; los acidos nucleicos; los hidratos de carbono; las grasas; los narcoticos tales como la morfina, la codefna y los similares, los psicoterapeuticos, los antipaludicos, la l-dopa, los diureticos tales como la furosemida, la espironolactona y los similares; los medicamentos anti ulcerosos tales como la ranitidina HCl, la cimetidina HCl y los similares.
El agente bioactivo puede ser tambien un inmunomodulador, incluyendo, por ejemplo, las citoquinas, las interleuquinas, el interferon, el factor estimulante de colonias, el factor de necrosis tumoral y los similares; los alergenicos tales como la caspa del gato, el polen de abedul, el acaro del polvo de las casas, el polen de la hierba y los similares; los antfgenos de organismos bacterianos tales como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Neisseria meningitis, Neisseria gonorrea, Streptococcus mutants, Pseatdorraonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio colerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Campilobacter jejuni y los similares; antfgenos de los virus tales como la viruela, la gripe A y B, sincicial respiratorio, la para influenza, el sarampion, el VIH, el SARS, la varicela-zoster, el herpes simple 1 y 2, el citomegalovirus, el Epstein-Barr, el rotavirus, el rinovirus, el adenovirus, el virus del papiloma, el virus de la polio, las paperas, la rabia, la rubeola, los virus coxsackie, la encefalitis equina, la encefalitis Japonesa, la fiebre amarilla, la fiebre del Valle del Rift, la coriomeningitis linfocftica, la hepatitis B y los similares; los antfgenos de los hongos, protozoos y organismos parasitos tales como Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mvcoplasrnaa pneumoniae, Chlarnayda psittaci, Chlamydia trachomatis, Plasmodium falciparum, Tripanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni,. Estos antfgenos pueden ser en forma de muerte total o atenuada, organismos, peptidos, protefnas, glicoprotefnas, hidratos de carbono o las combinaciones de los mismos.
En un aspecto mas especifico, el agente bioactivo comprende un antibiotico. El antibiotico puede ser, por ejemplo, uno o mas de entre la Amicacina, la Gentamicina, la Kanamicina, la Neomicina, la Netilmicina, la Estreptomicina, la Tobramicina, la Paromomicina, las Ansamicinas, la Geldanamicina, la Herbimicina, el Carbacefema, el Loracarbef, los Carbapenemas, el Ertapenema, el Doripenema, el Imipenema/Cilastatina, el Meropenema, las Cefalosporinas (Primera generacion), el Cefadroxilo, la Cefazolina, la el Cefalotin o Cefalothin, la Cefalexina, las Cefalosporinas (Segunda generacion), el Cefaclor, el Cefamandol, la Cefoxitina, el Cefprozil, la Cefuroxima, las Cefalosporinas (Tercera generacion), la Cefixima, el Cefdinir, el Cefditoreno, la Cefoperazona, la Cefotaxima, la Cefpodoxima, la Ceftazidima, el Ceftibuteno, la Ceftizoxima, la Ceftriaxona, las Cefalosporinas (Cuarta generacion), la Cefepima, las Cefalosporinas (Quinta generacion), el Ceftobiprol, los Glicopeptidos, la Teicoplanina, la Vancomicina, los Macrolidos, la Azitromicina, la Claritromicina, la Diritromicina, la Eritromicina, la Roxitromicina, la Troleandomicina, la Telitromicina, la Espectinomicina, los Monobactamicos, el Aztreonam, las Penicilinas, la Amoxicilina, la Ampicilina, la Azlocilina, la Carbenicilina, la Cloxacilina, la Dicloxacilina, la Flucloxacilina, la Mezlocilina, la Meticilina, la Nafcilina, la Oxacilina, la Penicilina, la Piperacilina, la Ticarcilina, los Polipeptidos, la Bacitracina, la Colistina, la Polimixina B, las Quinolonas, la Ciprofloxacina, la Enoxacina, la Gatifloxacina, la Levofloxacina, la Lomefloxacina, la Moxifloxacina, la Norfloxacina, la Ofloxacina, la Trovafloxacina, las Sulfonamidas, el Mafenide, el Prontosil (arcaico), la Sulfacetamida, el Sulfametoxazol, la Sulfanilimida (arcaico), la Sulfasalazina, el Sulfisoxazol, la Trimetoprima, la Trimetoprima- Sulfametoxazol (Co-trimoxazol) (TMP-SMX), las Tetraciclinas, incluyendo la Demeclociclina, la Doxiciclina, la Minociclina, la Oxitetraciclina, la Tetraciclina y otros; la Arsfenamina, el Cloranfenicol, la Clindamicina, la Lincomicina, el Etambutol, la Fosfomicina, el acido Fusfdico, la Furazolidona, la Isoniazida, el Linezolid, el Metronidazol, la Mupirocina, la Nitrofurantofna, la Platensimicina, la Pirazinamida, la Quinupristina/Dalfopristina, la Rifampicina (Rifampin en los Estados Unidos), el Tinidazol, el Ropinerol, la Ivermectina, la Moxidectina, la Afamelanotida, la Cilengitida o una combinacion de los mismos. En un aspecto, el agente bioactivo puede ser una combinacion de la Rifampicina (Rifampin en los Estados Unidos) y la Minociclina.
Las composiciones, como se ha comentado mas arriba, pueden ser utilizadas en una variedad de aplicaciones, tales como en la cosmetica, la agricultura, los productos farmaceuticos, entre otras. En un aspecto especifico, las composiciones pueden ser utilizadas como composiciones farmaceuticas. Para las composiciones farmaceuticas, el agente liberable sera, de manera general, un agente bioactivo, pero no tiene por que serlo. Por ejemplo, el agente liberable puede ser una sustancia no bioactiva y a pesar de ello ser utilizado en una composicion farmaceutica. Una variedad de composiciones farmaceuticas que comprenden el polfmero y el agente pueden ser convenientemente preparadas en una forma de dosificacion deseada, incluyendo, por ejemplo, una forma de dosificacion unitaria o una forma de dosificacion por liberacion controlada y preparada por cualquiera de los metodos conocidos en la Tecnica de la farmacia. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan uniformemente y poniendo al agente fntimamente en asociacion con un portador o un portador solido dividido finamente o ambos. En algunos aspectos, el propio polfmero puede ser el portador y/o puede ser combinado con otros portadores o aditivos. Tambien pueden ser utilizados otros portadores farmaceuticos. Los ejemplos de portadores solidos, diferentes del polfmero (si es solido), incluyen la lactosa, la terra alba, la sacarosa, el talco, la gelatina, el agar, la pectina, la acacia, el estearato de magnesio y el acido estearico. Los ejemplos de portadores lfquidos, diferentes del polfmero (si es lfquido), son el jarabe de azucar, el aceite de cacahuete, el aceite de oliva y el agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen el dioxido de carbono y el nitrogeno. Otros portadores farmaceuticamente aceptables o componentes que pueden ser mezclados con el agente bioactivo, pueden incluir, por ejemplo, un acido graso, un azucar o una sal.
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Ciertos polfmeros de la presente invencion (por ejemplo, los polfmeros con pesos moleculares mas altos) pueden ser cerosos y por esta razon no inyectables. Sin embargo, estas polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico))s alquil sustituidos pueden conservar todavfa la propiedad deseable de ser hidrofobicos y muy lipofflicos en comparacion con las normales polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) y polfmeros de la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico))-co-glicolido, teniendo por esta razon una ventaja para muchas aplicaciones, incluyendo las aplicaciones farmaceuticas. En algunos aspectos, ciertos polfmeros pueden mostrar mejor control de la liberacion del farmaco, pero no son necesariamente inyectables. De esta forma, en algunas realizaciones, una polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) de alquil sustituido no inyectable puede ser hecho inyectable por la mezcla por adicion de un plastificante u otra sustancia con la polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) alquil sustituido. En otro aspecto, una polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico)) alquil sustituido no inyectable puede ser convertida en inyectable reduciendo la viscosidad del polfmero, por ejemplo, con un aditivo, tal como se ha comentado mas arriba o por el calentamiento justo antes de administrar la inyeccion.
En un aspecto, la composicion puede estar presente en un kit. El kit puede comprender un paquete adecuado o un contenedor para las composiciones. Los ejemplos incluyen sin limitacion el empaquetado esteril. Debido a que las composiciones divulgadas son adecuadas para su uso como composiciones inyectables, un kit puede incluir un dispositivo de inyeccion pre empaquetado, que comprende un dispositivo de inyeccion que esta cargado con la composicion. Los dispositivos de inyeccion adecuados incluyen sin limitacion las jeringas, los trocares y otros.
Tal y como se ha explicado mas arriba, las composiciones pueden ser utilizadas para administrar un agente bioactivo a un sujeto que tenga la necesidad del mismo; por ejemplo para tratar un trastorno para el cual el agente bioactivo es eficaz. Las composiciones pueden ser administradas a cualquier tejido o fluido de un sujeto. De la misma manera, el modo de administracion puede ser cualquier modo conveniente, por ejemplo, la administracion parental, la administracion oral, la administracion enteral, la administracion topica y las similares. En algunos aspectos, las composiciones liquidas comprenden uno o mas polfmeros de baja viscosidad que pueden ser inyectar a un sujeto. La naturaleza de la composicion administrada sera seleccionada, de manera general, basada en la dosis deseada del agente bioactivo, el cual varfa en gran medida dependiendo en el trastorno, pero puede ser determinada facilmente por una persona experimentada en las artes farmaceuticas.
Una "cantidad efectiva" de una composicion se refiere a una cantidad de la composicion que conseguira un resultado terapeutico deseado. De esta manera, la cantidad efectiva variara en gran medida dependiendo de la composicion, el agente bioactivo, y el trastorno o la condicion que esta siendo tratada. La cantidad efectiva real de la cantidad de dosificacion de la composicion administrada a un sujeto puede ser determinada por factores ffsicos y fisiologicos
tales como el peso corporal, la severidad de la condicion, el tipo de enfermedad que esta siendo tratada, las
intervenciones terapeuticas previas o concurrentes, la idiopatfa del paciente y puede depender de la via de administracion. Dependiendo de la dosificacion y la via de administracion, el numero de administraciones de una dosificacion preferida y/o una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con la respuesta del sujeto. Una persona con habilidad en la Tecnica puede determinar una cantidad efectiva de una composicion farmaceutica divulgada.
En algunos ejemplos no limitantes, una dosis puede comprender desde alrededor de 0,01 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 0,1 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 1 microgramo/kg de peso corporal, alrededor de 5 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 10 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 50 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 100 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 200
microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 350 microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 500
microgramos/kg de peso corporal, alrededor de 1 miligramo/kg/de peso corporal, alrededor de 5 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 10 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 50 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 100 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 200 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 350 miligramos/kg/de peso corporal, alrededor de 500 miligramos/kg/de peso corporal, hasta alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal o mas por administracion y cualquier rango derivable de la misma. En los ejemplos no limitantes de un rango derivable de los numeros listados en este documento, puede ser administrado un rango de alrededor de 1 mg/kg/peso corporal, alrededor de 100 mg/kg/peso corporal, alrededor de 5 microgramos/kg de peso corporal hasta alrededor de 500 miligramos/kg/de peso corporal, etc., basado en los numeros descritos mas arriba.
En un aspecto, los polfmeros pueden ser utilizado con el fin de alterar la farmacocinetica de un agente bioactivo. Por ejemplo, los polfmeros pueden ser utilizados con la intencion de reducir la degradacion de un agente bioactivo. Los polfmeros tambien pueden ser usados con el fin de proveer mas completa o mejor controlada liberacion, (por ejemplo, en comparacion con el polilactida (poliacido lactico (PLA o acido polilactico))) del bioactivo en un sujeto.
Las composiciones pueden ser administradas a cualquier sujeto deseado. El sujeto puede ser un vertebrado, como un mamffero, un pez, un ave, un reptil o un anfibio. El sujeto de los metodos divulgados en este documento puede ser un mamffero, por ejemplo, un ser humano, unos primates no humanos, un caballo, un cerdo, un conejo, un perro, una oveja, una cabra, una vaca, un gato, un conejillo de Indias o un roedor. El termino no indican una edad o sexo particular. De esta manera, los sujetos adultos y los neonatos, asf como los fetos, sean macho o hembra, esta previsto que esten cubiertos. En algunos aspectos el sujeto es un mamffero. En algunos aspectos el sujeto es un ser humano. Las composiciones tambien pueden ser administradas por cualquier via conveniente, incluyendo por via
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parenteral, por via topica, via oral, via enteral, via bucal, por via rectal, via sublingual, via submucosa o por inhalacion, entre otras. En un aspecto la composicion es administrada por via oral. En otro aspecto la composicion es administrada por via enteral. En otro aspecto la composicion es aplicada topicamente. En otro aspecto la composicion es administrada por via parenteral. La administracion parenteral incluye, pero no esta limitada a, la administracion intravenosa, intradermica, intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutanea, intraperitoneal, intravftrea. En uno aspecto, la composicion puede ser inyectada en un sujeto. La invencion esta ilustrada ademas mediante los ejemplos no limitantes siguientes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Sfntesis del acido 2-hidroxioctanoico
A 78 g de NaHSO3 (0,75 mol) en 1 L de agua, fueron anadidos 57 g de heptaldehido (0,5 mol) vigorosamente agitados durante 30 minutos, entonces fue anadida una solucion de 32 g de NaCN (0,65 mol) en 250 mL de agua y la mezcla fue agitada durante otros 15 minutos. La capa superior despues de la separacion de fases fue vertida directamente en 165 mL de acido sulfurico al 40% y calentada a 125 ° C durante 3 h, entonces vertida en 500 mL de NaOH 6N (para seguridad: la solucion fue vertida lentamente se vierte en el en el acido sulfurico en un bano de hielo, controlando la temperatura) y agitada durante 12 h a temperatura ambiente. La solucion alcalina fue lavada dos veces con Et2O (150 mL), luego acidificada con HCl 2 M y extrafda tres veces con Et2O (150 mL). La ultima combinada fase Et2O fue lavada con 100 mL de salmuera, secada y luego destilado el solvente. La recristalizacion desde tolueno proporciono 47 g de producto puro: 59% de rendimiento. 1H NMR (500 MHz, CDCh): d 4,28 (dd, 1H), 1,65-1,9 (br m, 2H), 1,4-1,5 (br m, 2H), 1,25-1,35 (br m, 6 H), 0,89 (t, 3 H). 13C NMR (500 MHz, CDCla): d 180,00 70,3, 34,11, 31,59, 28,89, 24,67, 22,53, 14,00.
Ejemplo 2: Polimerizacion de acido 2-hidroxioctanoico utilizando estano (II) 2-etilhexanoato
Para polimerizar el acido 2-hidroxioctanoico fue utilizado estano (II) 2-etilhexanoate (Sn (Oct)2). Para la reaccion de polimerizacion 12,0 g (75 mmol) de acido 2-hidroxioctanoico, 0,153 g (3,8 mmol; 0,5 %mol cat.), estano (II) 2- etilhexanoato fueron introducidos en un matraz de fondo redondo seguido por la adicion del monomero. El matraz fue conectado a un puente de micro destilacion y una bomba de vacfo. La polimerizacion fue iniciada por calentamiento en un bano de aceite precalentado a 180 ° C bajo agitacion permanente y aumentando el vacfo durante 30 minutos a un vacfo tfpico de bomba de aceite de alrededor de 0,001 bar. Estas condiciones fueron mantenidas a lo largo de toda la reaccion de poli condensacion. En el final de la reaccion deseada, el matraz fue enfriado hasta 20 ° C y el compuesto crudo fue disuelto en 20 mL de acetona. La solucion fue anadida gota a gota en 0, 5 L de una mezcla 0,5 frfa (4 ° C) de agua al 10% (v/v) en etanol bajo agitacion y fue ademas precipitada a 4 ° C durante 24 horas.
La solucion fue decantada y el polfmero precipitado fue disuelto en acetona y centrifugado durante 10 minutos. Fue recogido el sobrenadante que contenfa el polfmero y el solvente fue evaporado. Los solventes residuales fueron retirados a 150 ° C bajo vacfo durante 3 horas.
Durante las primeras 16 horas de una poli condensacion de escala de 12g utilizando estano (II) 2-etilhexanoato (mot-% 0,5) como catalizador a 180 ° C, el peso molecular del producto poli (acido lactico) polfmero ("HEX-PLA") hexil sustituido aumento linealmente (FIG. 1). El promedio de peso molecular peso (Mw) fue 1120 g/mol despues de una hora, 5070 g/mol despues de cuatro horas y 20.220 g/mol despues de 16 horas. El Mw para una menor reaccion de escala de 2,5 g bajo las mismas condiciones de reaccion conducen a 53.190 g/mol despues de 24 horas (Tabla 1).
Tabla 1: Poli condensacion por fusion de HEX-PLA estano (11) 2-etilhexanoato (Sn(OCt)2) como catalizador ___________________________________de la poli condensacion.__________________________________
Tiempo (h)
Temperatura (°C) Masa monomer (g) Catalizador (% mol) Mw (g/mol) PDI
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180 2,5 0,5 53.190 1,52
24
180 2,5 0,75 47.510 1,52
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180 2,5 1,0 42.410 1,45
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180 2,5 2,0 38.260 1,52
Las polidispersidades (PD) fueron alrededor de 1,5 para todas las reacciones. Fue observado un control de peso molecular dependiente de tiempo para hexPLAs hasta 20.000 g/mol. Todas las poli condensaciones por fusion fueron viscosas y claras, pero los polfmeros coloreados en amarillento, que aparece mas pronunciado con las mas duras condiciones de la reaccion.
Ejemplo 3: Polimerizacion de acido 2-hidroxioctanoico utilizando el acido sulfurico
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El acido sulfurico fue utilizado con el fin de polimerizar el acido 2-hidroxioctanoico. Para la reaccion de polimerizacion de 7,0 g (44 mmol) de acido 2-hidroxi octanoico, introducidos 0,022 g (2,2 mmol; 0,5 % mol cat.) de acido sulfurico (96 %) en un matraz de fondo redondo seguidos por la adicion del monomero. El matraz fue conectado a un puente de micro destilacion y una bomba de vacfo. La polimerizacion fue iniciada por el calentamiento en un bano de aceite precalentado a 150° C bajo agitacion permanente y mediante el aumento del vacfo durante mas de 30 minutos a un vacfo tfpico de bomba de aceite de alrededor de 0,001 bar. Estas condiciones se mantuvieron a traves de toda la reaccion de poli condensacion. En el final de la reaccion deseada, el matraz fue enfriado hasta 20 ° C, y el compuesto crudo fue disuelto en 20 mL de acetona. La solucion fue anadida gota a gota a 0,5 L de una solucion frfa (4 ° C) de 0,1 M NaHCO3 bajo agitacion y fue ademas precipitada a 4 ° C durante 24 h.
La solucion fue decantada y el polfmero precipitado fue disuelto en acetona y transferido a un matraz de fondo redondo para la retirada de la acetona y el agua residual bajo vacfo. El polfmero fue otra vez disuelto en acetona y filtrado a traves de un Celite® 545 grueso. Los solventes residuales fueron retirados del producto purificado a 150 ° C bajo vacfo durante 3 horas.
El acido sulfurico tiene buena solubilidad en agua lo que puede facilitar la purificacion del polfmero por la precipitacion en el agua. Ligeramente bajo condiciones basicas (por ejemplo, la adicion de 0,1 M NaHCO3) los monomeros no reactados se convierten en solubles en agua y pueden ser totalmente retirados. Las poli condensaciones por fusion catalizadas con acidos sulfuricos y purificados con agua pueden conducir a polfmeros viscosos puros, claros y sin color.
Con un tamano de lote promedio de 7,0 g y una temperatura de reaccion de 150° C, podrfan ser obtenidos los polfmeros con pesos moleculares de hasta 11.820 g/mol (Tabla 2). Las temperaturas de reaccion mas elevadas de 180° C condujeron a un Mw similar, pero tambien condujeron a mas elevada impurezas. Una temperatura de reaccion mas baja de 120° C condujo a una disminucion en Mw (7000 g/mol). Tal y como fue observado para el Sn(Oct)2, la concentracion catalizador de acido sulfurico influye en el Mw. Las concentraciones inferiores a 0,5 %mol acido sulfurico conducen a una disminucion en el Mw. Los lotes mas grandes (21,0 g en comparacion con 7,0 g) dieron Mw inferior. La poli condensacion por fusion catalizada por el acido sulfurico facilito la sfntesis de los pesos moleculares definidos mediante el control del tiempo de reaccion (FIG. 2). Un aumento lineal en Mw fue observado durante las primeras 6 horas, seguido por un aumento reducido de Mw y llevando a un Mw de hasta 20, 000 g/mol para tiempos de reaccion mas largos. Para todas las poli condensaciones por fusion catalizadas por el acido sulfurico, fueron obtenidos unos rendimientos altos del 90% de hexPLAs puro incoloro despues del procedimiento de precipitacion acuosa.
Tabla 2: Poli condensacion por fusion de HEX-PLA con acido sulfurico como catalizador de poli _____________________________ondensacion (escala 7,0 g)_____________________________
Tiempo (h)
Temp (°C) Catalizador (mol %) Mn (g/mol) Mw (g/mol) PDI Viscosidad (Pa*s) a 25 °C a 37°C
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120 0,50 4.430 7.000 1,58 20,0 8,0
6
150 0,50 8.140 11.820 1,45 41,7 16,0
6
180 0,50 7.480 10.670 1.43 26,3 10,6
6
150 0,16 2.240 3.600 1,61 21,7 8,4
6
150 0,80 3.620 7.100 1,96 27,9 10,9
1
150 0,50 1.640 2.180 1,33 31,3 11,2
2
150 0,50 2.830 4.050 1,43 24,6 9,4
4
150 0,50 6.170 8.530 1,38 35,0 13,4
6
150 0,50 8.140 11.820 1,45 37,2 14,6
8
150 0,50 8.050 12.030 1,49 nd nd
16
150 0,50 7.590 16.030 2,11 nd nd
nd: no determinado
Ejemplo 4: Polimerizacion de acido 2-hidroxioctanoico en gran escala utilizando acido sulfurico
El acido sulfurico fue utilizado para polimerizar el acido 2-hidroxioctanoico. Para la reaccion de polimerizacion de 21,0 g (132 mmol) de acido 2-hidroxioctanoico, fueron introducidos 0,066 g (mmol 6.6; 0,5 % mol cat.) de acido sulfurico (96%) en un matraz de fondo redondo seguido por la adicion del monomero. El matraz fue conectado a un puente de micro destilacion y una bomba de vacfo. La polimerizacion se inicio por calentamiento en un bano de aceite precalentado a 120 ° C bajo agitacion permanente y aumento de vacfo durante 30 minutos a un vacfo tfpico de bomba de aceite de alrededor de 0,001 bares. Estas condiciones fueron mantenidas a lo largo de toda la reaccion de poli condensacion. Al final de la reaccion deseada, que fue tanto despues de 2 horas, 6 15 horas o 16 horas, el matraz fue enfriado hasta 20 ° C, y el compuesto crudo fue disuelto en mL de acetona 20. La solucion fue anadida gota a gota a 2 L de una solucion frfo (4 ° C) de 0,1 M NaHCO3 bajo agitacion y ademas fue precipitada a 4° C durante 24 h.
La solucion fue decantada el polfmero precipitado disuelto en acetona y transferido a un matraz de fondo redondo
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para la retirada de acetona y agua residual bajo vacfo 20. El polfmero fue otra vez disuelto en acetona y filtrado a traves de Celite® 545 grueso. Los solventes residuales fueron retirados del producto purificado 120 ° C bajo vacfo durante 1 hora.
Con este metodo fue obtenido un peso molecular de 2.000 g/mol para un tiempo de polimerizacion de 2 h, de 4.000 g/mol para 6 h y de 10.000 g/mol para un tiempo de reaccion de 16 h.
El comportamiento reologico de los tres polfmeros fue evaluado utilizando un reometro (Bohlin instruments CVO 120 high res, Bohlin Instruments, USA) en una configuracion de placas paralelas de 20 mm con un tamano de intervalo de 1 mm. La temperatura fue mantenida a 25 ° C y el ratio de corte fue variado en el rango entre 0,1 1/s y 1000 1/s. La figura 3 muestra la viscosidad en relacion con el rango de corte para los tres polfmeros. Los polfmeros muestran un comportamiento de adelgazamiento por corte en los rangos de corte superiores a 100 1/s y tambien tixotropfa.
Ejemplo 5: Polimerizacion libre de catalizador de 2-hidroxioctanoico
En un matraz de fondo redondo fueron introducidos 15,0 g (94 mmol) de acido 2-hidroxioctanoico y el matraz fue conectado a un puente de micro destilacion y una bomba de vacfo. La polimerizacion fue iniciada por calentamiento en un bano de aceite precalentado a 120 ° C o 150 ° C bajo agitacion permanente y mediante el aumento del vacfo durante 30 minutos a una vacfo tfpico de una bomba de aceite de alrededor de 0,001 bar. Estas condiciones fueron mantenidas a lo largo de toda la reaccion de poli condensacion. Al final de la reaccion deseada, que fue tanto despues de 6 horas u 8 horas, la reaccion fue detenida por el enfriamiento del matraz hasta 20 ° C. El polfmero obtenido no fue purificado debido a que ademas no se habfa utilizado catalizador adicional. El polfmero fue esterilizado con un metodo de calor seco por calentamiento a una temperatura de 180 ° C durante 30 minutos. El peso molecular promedio en peso y la PDI se determinaron por cromatograffa de permeacion de gel.
[0086] Con un tamano de lote promedio de 15,0 g y una temperatura de reaccion de 150 ° C, fueron obtenidos polfmeros con pesos moleculares hasta 1720 g/mol (Tabla 3). El aumento del tiempo de reaccion de 6 horas a 8 horas condujo a un aumento de Mw, las temperaturas de reaccion menores de 120 ° C, con un tiempo de reaccion de 8 horas conducen a un Mw ligeramente superior (1890 g/mol).
Tabla 3: Poli condensacion por fusion libre de catalizador HEX-PLA (escala15,0 g)
Tiempo [h]
Temperatura [°C] Mw [g/mol] PDI
6
150 1510 1,35
8
150 1720 1,71
8
120 1890 1,47
8
120 1850 1,35
Ejemplo 6: Modificacion de la viscosidad mediante la adicion de plastificantes
Al polfmero del ejemplo 4, que tiene un peso molecular de 4.000 g/mol fue agregado el plastificante N-metil pirrolidona (NMP) en cantidades de 1% y 5% (m/m), respectivamente, mediante la mezcla de polfmero y el plastificante a la temperatura ambiente en una bolsa pequena de plastico sellada. El comportamiento reologico fue medido usando un reometro (Bohlin Instruments CVO 120 high res, Bohlin Instruments, USA) en una configuracion de placa paralela de 20 mm y con un tamano de intervalo de 1 mm. La figura 4 ilustra que la viscosidad puede ser reducida de manera eficiente mediante la adicion de pequenas cantidades de plastificante, mientras que permanecfa no afectado el comportamiento reologico general con adelgazamiento por corte y la tixotropfa
Ejemplo 7: Inyectabilidad de hexPLA y las formulaciones con NMP
Los polfmeros puros del ejemplo 4, con un peso molecular de 2.000 g/mol, 4.000 g/mol y 10.000 g/mol, asf como las mezclas con 1% y 5% de nMp del ejemplo 6 fueron introducidos en jeringas de 2 mL Omnifix luer-lock (B. Braun Melsungen, Alemania). Cada jeringa estaba conectada a una aguja hueca ENOSA (1,2 x 50 mm, ROSE, Alemania). La fuerza maxima necesaria para eyeccionar el material viscoso de las jeringas fue medido a una velocidad de embolo de 0,5 cm/min. Los valores estan resumidos en la figura 5 mostrando que la inyectabilidad de hexPLA es mejor con pesos moleculares mas bajos. Es visto en la FIG.5 que son suficientes pequenas cantidades de NMP para mejorar aun mas la facilidad de la inyeccion.
Ejemplo 8: Incorporacion y liberacion de Haloperidol
Como un ejemplo de agente liberable de pequena molecula fue incorporado 10% (m/m) de Haloperidol (Sigma- Aldrich Chemie GmbH, Alemania), en los tres polfmeros del ejemplo 4 amasando el Haloperidol y hexPLA en una bolsa de plastico sellada a temperatura ambiente hasta que fue obtenida una suspension homogenea segun lo confirmado mediante la microscopfa optica. De cada una de las tres formulaciones fueron colocados 0,1 g en 40 mL de tampon citrato-fosfato de pH 5.0. Las muestras fueron incubadas a 120 rpm y 37 ° C y las muestras del medio de liberacion fueron tomadas en ciertos momentos de tiempo durante 48 horas. El Haloperidol en las muestras de liberacion fue cuantificado por espectroscopia de UV en 249 nm. La figura 6 muestra la liberacion de Haloperidol de
las formulaciones con hexPLA. Una liberacion constante de Haloperidol de las formulaciones durante 48 horas fue observado con la cantidad de farmaco liberado dependiendo del peso molecular del polfmero. La formulacion que tenia un peso molecular 2.000 g/mol mostro la liberacion mas lenta en comparacion con las formulaciones con mas elevado peso molecular debido a que Haloperidol es soluble en la matriz hexPLA y la solubilidad tambien depende 5 del peso molecular.

Claims (15)

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    1. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente bioactivo liberable con un poffmero poli (acido hidroxi alquil) en donde el poffmero poli (acido hidroxi alquil) es preparado por poli condensacion de fusion uno o mas acido (s) 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituido o no sustituido y es esencialmente libre de lactidas, glicolidos o caprolactonas, substituidas o no sustituidas
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 en donde el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 es de acuerdo con la formula
    imagen1
    1 5
    En donde R es C2-C30 alquil sustituido o no sustituido y en donde R es hidrogeno o alquil sustituido o no substituido.
  3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en donde R1 es (R4)3C -(CR2R3)1-30- en donde R2, R3 y R4 son de manera independiente hidrogeno, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, halogeno, ciano, alquil ester, amina o alquil amina.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el acido 2-hidroxi alquil C4-C32 es el acido 2-hidroxioctanoico.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el poffmero poli (acido hidroxi alquil) esta de acuerdo con la formula
    imagen2
    En donde R1 es C2-C30 alquil sustituido o no sustituido, en donde n es por lo menos 2; y en donde R5 es hidrogeno o alquil sustituido o no sustituido.
  6. 6. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el poffmero de poli (acido hidroxi alquil) es un poffmero preparado mediante la poli condensacion por fusion del (de los) acido(s) D-2- hidroxioctanoico o acido(s) L-2-hidroxioctanoico o un acido D-2-hidroxioctanoico + acido(s) L-2- hidroxioctanoico.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el poffmero de poli (acido hidroxi alquil) es un homopoffmero de acidos 2-hidroxi alquil C4-C32, un copoffmero de mas de un acidos 2-hidroxi alquil C4-C32 o un copoffmero de acido hidroxi alquil C4-C32 y otro acido hidroxi-carboxflico.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el poffmero de poli (acido hidroxi alquil) es un copoffmero de bloque que comprende un bloque de acido 2-hidroxi alquil C4-C32 o un acido 2- hidroxi alquil C4-C32 copolimerizado con un bloque de poffmero hidrofflico.
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el bloque de poffmero hidrofflico es un poli (etilen glicol) (PEG).
  10. 10. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la poli condensacion por fusion es realizada en presencia de catalizador no metalico o en ausencia de un catalizador.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un poffmero de poli (acido hidroxi alquil) preparado mediante poli condensacion por fusion de uno o mas acido (s) 2-hidroxi alquil C4-C32 sustituidos o no sustituidos y por lo menos un agente bioactivo liberable.
  12. 12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica es un inyectable.
  13. 13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica es una formulacion topica u oral.
  14. 14.
    Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el polfmero de poli (acido hidroxi alquil) es un polfmero de acido D-2-hidroxioctanoico, un polfmero de acido L-2- hidroxioctanoico o un polfmero de acido D-2-hidroxioctanoico + acido L-2-hidroxioctanoico.
  15. 5 15.
    Una formulacion farmaceutica obtenible mediante un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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