CN103003260A - 用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯 - Google Patents

用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯 Download PDF

Info

Publication number
CN103003260A
CN103003260A CN2010800643260A CN201080064326A CN103003260A CN 103003260 A CN103003260 A CN 103003260A CN 2010800643260 A CN2010800643260 A CN 2010800643260A CN 201080064326 A CN201080064326 A CN 201080064326A CN 103003260 A CN103003260 A CN 103003260A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
replacement
alpha hydroxy
hydroxy acid
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800643260A
Other languages
English (en)
Inventor
P·马克兰
X·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Surmodics Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Evonik Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Degussa GmbH filed Critical Evonik Degussa GmbH
Publication of CN103003260A publication Critical patent/CN103003260A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法。还公开了由所述环酯制备的共聚物。所述共聚物可用于形成可用于药物递送应用的微粒、聚合物胶束等。

Description

用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月21日提交的美国临时申请第61/288,649号和2010年6月30日提交的美国临时申请第61/360,148号的优先权权益，每个申请的全部内容均以引用的方式并入本文。
发明背景
诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)和聚(己内酯)的聚酯是生物相容的和生物可降解的聚合物，其通常用于生物医学应用例如药物递送。乙交酯、丙交酯或己内酯的均聚物可能往往在含水环境中过于疏水并且还可能难以共价官能化，这限制了它们在特定应用中的使用。已作出努力来制备乙交酯、丙交酯和己内酯的合成类似物以试图克服这些限制。实例包括具有不饱和官能团的环酯，其可反应以提供具有适于当前应用的所需性质的改性环酯或改性聚(环酯)。
在授予Baker等的美国专利申请公布第2009/0054619号中公开了一种用于制备具有不饱和官能团的环酯。根据该方法，炔基取代的α-羟基酸(炔基取代的乙交酯)在稀溶液中缩合形成环酯。所得环酯或由该环酯制备的聚合物可例如通过“点击化学(click chemistry)”而官能化，以提供具有适于特定应用的官能团的聚(环酯)。然而，该方法是受限制的，因为α-羟基酸形成环酯的反应需要大量溶剂并且收率低，因此对于在有成本效益的或工业级别的方法中的使用而言不是最佳的。
因此，对克服上述限制的用于制备具有不饱和官能团的环酯的改进的方法存在需求。还对允许有效官能化的改进的聚酯存在需求，所述有效官能化可允许将亲水官能团引入到聚合物上，从而增加聚合物的亲水性。
发明概述
本文公开了一种用于制备具有下式的环酯的方法：
Figure BDA00002033515100021
其中每个x都相同且是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；条件是每个R1a都相同且每个R1b都相同；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；且其中-----是任选的键；所述方法包括将包含具有下式的低聚α-羟基酸：
Figure BDA00002033515100022
或其盐的液体反应介质，其中n是2至30的整数，且其中x、R1a、R1b、R2和-----与如上定义的相同，在约150℃至约300℃的温度下加热以形成所述环酯，同时从所述液体反应介质中移除包含所述环酯的组合物。
本文还公开了具有下式的共聚物：
Figure BDA00002033515100023
其中n和m是范围为1至10,000的各自独立的整数；其中x是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中Q1是–COOH或
Figure BDA00002033515100031
并且其中Q2是–[(CH)CH3]-、-(CH2)-、或–[(CH2)5]-。
还公开了包含所述共聚物的微粒和胶束。
本发明的优点将在下文的描述中得到部分阐述，且通过描述将部分变得清楚，或可通过下文所述的方面的实践得到了解。下文所述的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合得以实现和获得。应当理解，上述一般描述和以下的详细描述仅为示例性的和说明性的而非进行限制。
发明描述
在本说明书的通篇中，除非上下文另外要求，否则词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变型将被理解为意指包含所陈述的整体或步骤或整体或步骤的组，但不排除任何其它的整体或步骤或整体或步骤的组。
必须指出，如说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一”、“一种”和“所述(the)”包括复数个指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对“生物活性剂”的提及包括两种或更多种此类试剂及类似物的混合物。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能或不可能发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。
范围在本文中可表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当数值通过使用先行词“约”而表达为近似值时，应理解，特定值形成另一方面。还应理解，各个范围的端点，无论是关于另一端点还是与另一端点无关，都是有意义的。
“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳，例如1至4个碳或1至3个碳的烷基。C1-C6烷基可以是取代的或未取代的。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基。取代的C1-C6烷基可被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代。例如，取代基可尤其为卤素、羟基或烷氧基。
“C1-C6烷氧基”是指具有被一个或多个氧原子分开的1至6个碳，例如1至4个碳或1至3个碳(即醚键)的烷氧基。C1-C6烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基，异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。取代的C1-C6烷氧基可被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代。例如，取代基可尤其为卤素、羟基或烷氧基。
“C1-C6烷硫基”是指具有被一个或多个硫原子分开或封端的1至6个碳，例如1至4个碳或1至3个碳的烷硫基。烷硫基基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基和2-羟基丙硫基。取代的C1-C6烷硫基基团可被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代。例如，取代基可尤其为卤素、羟基或烷氧基。
“C1-C6烷氨基”是指具有被一个或多个氮原子分开或封端的1至6个碳，例如1至4个碳或1至3个碳的烷氨基。烷氨基基团的实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、羟基甲氨基、2-羟基乙氨基和2-羟基丙氨基。取代的C1-C6烷氨基基团可被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代。例如，取代基可尤其为卤素、羟基或烷氧基。
“C1-C6羟烷基”是指具有被一个或多个羟基取代的1至6个碳，例如1至4个碳或1至3个碳的羟烷基。羟烷基基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。取代的C1-C6羟烷基基团可被1个、2个或3个可以相同或不同的取代基取代。例如，取代基可尤其为卤素或烷氧基。
α-羟基酸或低聚α-羟基酸的“盐”是指α-羟基酸或低聚α-羟基酸的羧酸盐，其可包括多种阳离子，例如碱金属阳离子，例如钠。
术语“微粒”通常包括纳米颗粒、微球、纳米球、微囊、纳米囊和颗粒。因此，术语微粒是指具有各种内部结构和组织的颗粒，尤其包括均一的基质例如微球(和纳米球)或非均一的核壳基质(例如微胶囊和纳米囊)、多孔颗粒、多层颗粒。术语“微粒”通常是指尺寸在约10纳米(nm)至约2mm(毫米)范围内的颗粒。
“生物活性剂”是指具有生物活性的试剂。生物活性剂可用于治疗、诊断、治愈、减轻、预防(即，预防性地)、缓解、调节疾病、病症、感染等或对疾病、病症、感染等具有另外的有益效果。生物活性剂还包括影响受治疗者的结构或功能的物质、或在被置于预定生理环境后变得具有生物活性或更具生物活性的前药。
本发明的环酯通过解聚方法制备，其中低聚α-羟基酸解聚以形成环酯。环酯还可通过两步法制备，其中低聚α-羟基酸首先通过聚合作用由相应的α-羟基酸制备，然后进行解聚方法。两步法可以在单个反应容器(一锅)或一个以上的反应容器中进行。
在一个方面，本发明的方法包括在有效形成环酯的温度下，优选约150℃至约300℃，通过加热包含低聚α-羟基酸的液体反应介质，同时从所述液体反应介质中移除包含所述环酯的组合物来制备所述环酯。环酯通过低聚α-羟基酸的解聚(酯交换)反应来形成。
在将低聚α-羟基酸转化成环酯的过程中，低聚α-羟基酸和环酯处于平衡状态。在环境条件下，平衡向低聚α-羟基酸移动。然而，在减压下和/或在高温下，平衡以有利于环酯的方式移动。因此，解聚方法在高温下和/或在减压下进行。进行解聚方法的温度为至少高到足以将形成的环酯送到汽相中，以便环酯可从液体反应介质中被蒸馏出。当环酯形成时，环酯从液体反应介质中被蒸馏出并作为馏出物被收集。优选地，环酯在解聚反应发生时，即连续地或甚至与解聚反应同时地被蒸馏出。环酯从液体反应介质中快速蒸馏出确保了反应平衡有利于环酯的形成。为了有助于环酯的形成，可以催化有效量使用酯交换催化剂。
在解聚方法中，液体反应介质被加热至约150℃至约300℃的温度，优选约230℃至约300℃，且更优选约230℃至约290℃。解聚方法可以在大气压下或减压下进行。理想地，条件应使得大部分(如果不是全部)所述低聚α-羟基酸呈熔融状态和/或当使用溶剂进行该方法时被溶解。优选地，解聚方法在减压下进行，即，小于约环境压力，或小于约760托。在某些方面，解聚方法在小于约50托的压力下进行，例如约0.02托至约50托。更优选地，所述方法在很高的真空下进行，例如约0.02托至约1托。这样的低压可允许容易地将环酯例如通过蒸馏或升华来移除以及在其形成时进行回收。
所述方法可在使用或不使用用于溶解低聚α-羟基酸或α-羟基酸的溶剂的情况下进行。优选地，所述方法在无溶剂下进行，即，其中低聚α-羟基酸在不含溶剂的液体反应介质中(即在熔体中)解聚，或经本体聚合。在这种情况下，低聚α-羟基酸被加热至使低聚物熔融的温度，例如约150℃至约300℃。然而，在其它方面中，所述方法可使用溶剂进行，所述溶剂通常是能够基本上溶解低聚α-羟基酸的极性溶剂。溶剂应当是高沸点溶剂，因为方法在高温和/或减压下进行。因此，合适的溶剂是具有范围为约150℃至约450℃，且更优选约230℃至约450℃的沸点的溶剂。
这样的高沸点极性溶剂的实例包括芳族羧酸的烷氧基烷基酯、脂族羧酸的烷氧基烷基酯、聚亚烷基二醇醚和聚亚烷基二醇酯。例如，当这些高沸点极性有机溶剂单独地以相对于低聚物按重量计大致约0.3-50倍的比例被使用时，它们能够在该低聚物发生解聚的约230℃的温度下溶解该低聚物。这些溶剂的具体实例包括双(烷氧基烷基)邻苯二甲酸酯例如二(2-甲氧基乙基)邻苯二甲酸酯、二亚烷基二醇二苯甲酸酯例如二甘醇二苯甲酸酯和聚乙二醇醚例如六乙二醇二甲醚。溶剂的其它具体实例包括苄基丁基邻苯二甲酸酯、二丁基邻苯二甲酸酯、二戊基邻苯二甲酸酯和二丙基邻苯二甲酸酯；和苯甲酸酯例如苄基苯甲酸酯。更多的实例包括己二酸酯(adipic ester)例如辛基己二酸酯和癸二酸酯例如二丁基癸二酸酯，以及磷酸三甲苯酯。
在解聚方法之前，液体反应介质还可包含杂质，不管方法是否无溶剂。例如，低聚α-羟基酸的粗混合物可被使用并可包含从用于形成低聚物的聚合方法留下的残余α-羟基酸。
通过任何合适的方法例如蒸馏或升华，将环酯从液体反应介质中移除。来自升华的馏出物或固体还可包含其它杂质，例如α-羟基酸或由先前方法步骤中留下的低分子量低聚物。因此，可按需要将包含环酯的来自升华的馏出物或固体进一步纯化，例如通过用针对环酯的非溶剂进行洗涤以除去杂质，通过使环酯重结晶，或甚至通过再蒸馏环酯。还可通过借助于离心沉淀或倾析将环酯与混合物分离而进一步将其纯化。可用针对环酯的非溶剂例如环己烷或醚来对其进行洗涤。可使用诸如乙酸乙酯或二乙醚的溶剂来使环酯重结晶。当使用升华时，环酯从液体反应介质中蒸发并作为固体在冷阱中被收集。通过升华收集的固体同样可包括其它杂质并可因此而相应地纯化。
在所述方法的另一方面中，并且在其中形成环酯的解聚步骤之前、与该步骤连续地或与该步骤同时地，所述方法包括通过在有效温度下，优选约100℃至约300℃，将包含α-羟基酸的液体反应介质加热有效时间，优选约0.5小时至约24小时，且优选在真空下，聚合所述α-羟基酸或其盐，以在所述液体反应介质中形成低聚α-羟基酸并且随后，连续地或同时地在相同的或不同的反应容器中进行解聚步骤以形成环酯，该环酯然后从液体反应介质中被移除。此步骤优选地通过其中不使用溶剂的熔体聚合或本体聚合来进行。
根据所述方法的此方面，可将α-羟基酸在约100℃至约250℃，优选约140℃至约230℃且更优选约140℃至约160℃的温度下，在减压下、大气压下或足够的压力下，在任选的聚合催化剂存在下加热以进行缩合反应。优选地，此步骤在高真空下进行。在形成α-羟基酸的低聚物后，低聚物可经受以上讨论的解聚方法。聚合反应可在有或没有溶剂的情况下进行。其中优选的溶剂包括高沸点极性溶剂，例如以上讨论的那些。聚合反应优选地在很少或没有添加的溶剂下进行，即在熔体中或在本体中进行。
在某些方面，包括形成低聚α-羟基酸的整个方法在单个反应容器中以一锅法进行。在其它方面中，低聚α-羟基酸可以在进行解聚方法之前被分离和/或纯化。对低聚物可使用多种纯化方法，例如沉淀、或用诸如苯或甲苯的非溶剂洗涤以除去未反应的α-羟基酸或具有不期望的低分子量的低聚物。
所述方法的聚合和/或解聚步骤可任选地使用催化有效量的催化剂来进行。聚合和酯交换催化剂可以是相同的或不同的。低聚α-羟基酸的形成可采用已知聚合α-羟基酸的任何合适的催化剂来进行。聚合催化剂可以是金属的或非金属的，包括多种非金属有机催化剂。合适的金属催化剂包括锌粉、锡粉、铝、镁和锗、金属氧化物例如氧化锡(II)、氧化锑(III)、氧化锌、氧化铝、氧化镁、氧化钛(IV)和氧化锗(IV)、金属卤化物例如氯化锡(II)、氯化锡(IV)、溴化锡(II)、溴化锡(IV)、氟化锑(III)、氟化锑(V)、氧化锌、氯化镁和氯化铝、硫酸盐例如硫酸锡(II)、硫酸锌和硫酸铝、碳酸盐例如碳酸镁和碳酸锌、硼酸盐例如硼酸锌、有机羧酸盐例如乙酸锡(II)、辛酸锡(II)、乳酸锡(II)、乙酸锌和乙酸铝、有机磺酸盐例如三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、甲磺酸锡(II)和对甲苯磺酸锡(II)。二月桂酸二丁锡(DBTL)、Sb2O3、Ti(IV)bu、Ti(IV)iso及其它。
聚合催化剂还可以是非金属酸，例如有机酸。有机酸可以是弱酸或强酸。合适的有机酸的实例包括醋酸、甲磺酸、乙磺酸、1-丙磺酸、1-丁磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对二甲苯-2-磺酸、萘-1-磺酸和萘-2-磺酸、以及较强的酸例如盐酸、硫酸、冰醋酸和磷酸。
酯交换催化剂可以是上面讨论的任何催化剂，且优选是基于金属氧化物的催化剂，如氧化锌。在所述方法的优选方面，聚合催化剂是硫酸而酯交换催化剂是氧化锌（ZnO）。
聚合催化剂或酯交换催化剂可以催化有效量使用，所述催化有效量将根据特定反应条件而广泛变化。用于任何特定体系的最佳催化有效量可通过试验操作容易地确定。例如，催化剂的量可为使得反应物料包含按重量计约0.01至约10%或更多，且优选约0.1至约5%，或约0.9至约5%。对于解聚反应，例如，较高的催化剂负载可能是期望的，因为低聚物停留时间在某些方面可随着初始酯交换催化剂浓度的增加而减少，这从而可加速环酯生产速率。这对于聚合催化剂而言同样适用。当聚合催化剂是非金属酸时，可选择酯交换催化剂的量，使得酯交换催化剂相对于聚合催化剂的量以过量（以摩尔计）存在。
通常，环酯具有下式：
Figure BDA00002033515100081
其中每个x都相同且是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；条件是每个R1a都相同且每个R1b都相同；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；且其中-----是任选的键。
优选的环酯具有下式：
Figure BDA00002033515100091
其中x是以上定义的。更优选地，x是0至6的整数，且更优选地，x是1至3的整数。在具体的实例中，x是1或2。在具体的方面，环酯是3,6-二(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮或3,6-二烯丙基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮。
制备环酯的低聚α-羟基酸具有下式：
或其盐，其中n是2至20的整数，且其中x、R1a、R1b、R2和-----与如上定义的相同。
优选的低聚α-羟基酸对应于上述优选的环酯，即具有下式的那些α-羟基酸：
Figure BDA00002033515100101
其中x是以上定义的。更优选地，x是0至6的整数，且更优选地，x是1至3的整数。在具体的实例中，x是1或2。在具体的方面中，所述低聚物是2-羟基-4-戊炔酸或2-羟基-4-戊烯酸的低聚物。
在聚合步骤后，只要低聚物可在期望的操作温度和压力下熔化并解聚，聚合度（即n的值）和所得低聚α-羟基酸的分子量就可广泛地变化。例如，n的值可为约2至约30，或约5至20，并优选约10至约15。聚合度和低聚α-羟基酸的分子量可使用本领域已知的方法确定，例如NMR光谱法或凝胶渗透色谱法（GPC）。当本发明的方法在单个容器中进行时，可将低聚α-羟基酸的样品在解聚反应结束之前从液体反应介质移除并进行分析以确定分子量或聚合度。
在解聚反应期间，n的值可随着反应进程而增加，使得在解聚反应结束时剩余的任何残渣（即，聚合物残余物）具有比开始的低聚α-羟基酸大的聚合度。然而，在本发明的某些方面中，在解聚后回收的低聚物残渣可具有足够低的n值使得该残渣可被直接再循环至相同的或随后的过程中以用于转化额外量的环酯。
用于制备低聚α-羟基酸的α-羟基酸具有下式：
Figure BDA00002033515100102
或其盐，其中x、R1a、R1b、R2和-----与如上定义的相同。
优选的α-羟基酸具有下式：
Figure BDA00002033515100103
其中x是以上定义的。更优选地，x是0至6的整数，且更优选地，x是0至2的整数。在具体的实例中，x是0或1。
可使用本领域已知的方法制备α-羟基酸。例如，可根据Baker等的美国专利申请公布第2009/0054619号中公开的方法制备α-羟基酸，该申请以引用的方式整体（至少对于其α-羟基酸合成的教导）并入本文。
例如，基于炔的α-羟基酸可根据方案1制备。
方案1.
在另一方面，基于烯的α-羟基酸可根据方案2制备。
方案2.
Figure BDA00002033515100112
可制备相应的低聚α-羟基酸并随后用于制备相应的环酯的α-羟基酸的具体实例包括但不限于2-羟基-4-戊炔酸和2-羟基-4-戊烯酸或其羧酸盐。
本发明的环酯可用于多种应用，但特别期望的是用于生物医学应用例如药物递送。由本发明的环酯制备的许多聚合物，例如以上所述的那些，可用作在包含可递送至受治疗者的生物活性剂的药物制剂中的药物载体。
以上所述的方法可用于制备本发明的共聚物。通常，所述共聚物具有下式：
其中n和m是从1至10,000的范围的各自独立的整数；其中x是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中Q1是–COOH或
Figure BDA00002033515100122
并且其中Q2是–[(CH)CH3]-、-(CH2)-、或–[(CH2)5]-。
其中Q1是–COOH的共聚物具有以下通式：
其中n是范围为1至10,000的整数；其中m、y和z是范围为0至10,000的各自独立的整数，条件是m、y或z中的至少一个大于0；其中x是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基。
更具体地，其中Q1是-COOH的共聚物具有下式：
其中n和m是范围为1至10,000的各自独立的整数；其中x是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；或
Figure BDA00002033515100132
其中n是范围为1至10,000的整数；其中m、y和z是范围为0至10,000的各自独立的整数，条件是m、y或z中的至少一个大于0；其中x是范围为0至12的整数；其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基。
在一个方面，x是1。在另一个方面，x是2。在另一方面，R2是氢。在一个方面，R1a是氢。在另一方面，R1b是氢。在一个方面，R1a和R1b各自是氢。
本发明的共聚物可以是无规共聚物、嵌段共聚物或嵌段的共聚物。当共聚物是嵌段共聚物时，可使用单体单元的任何序列。因此，不饱和的残基可与任何聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)或聚(丙交酯-共聚-乙交酯-共聚-己内酯)中的丙交酯、乙交酯或己内酯残基连接。包含丙交酯、乙交酯和/或己内酯的共聚物可包含丙交酯、乙交酯和/或己内酯连同不饱和单体的任何序列。
其中Q1是–COOH的本发明共聚物的具体非限制性实例包括但不限于具有下式的共聚物：
Figure BDA00002033515100141
其中，如所示，x是1或2，R1a和R1b各自是氢，且R2是氢。
本发明的聚合物可从相应的环酯制备，如上所述。式(I)的聚合物可通过使丙交酯和不饱和环酯共聚，然后氧化不饱和基团以在共聚物上形成羧酸来制备。式(II)和(III)的聚合物可通过分别使乙交酯或己内酯连同不饱和环酯共聚，然后氧化不饱和基团以形成羧酸来制备，而式(IV)的聚合物可以丙交酯、乙交酯和/或己内酯以及不饱和环酯单体为起始物类似地制备。
丙交酯、乙交酯、和/或己内酯单体，如上所述，可与不饱和环酯共聚以提供本发明的共聚物，该共聚物然后可被氧化以提供本发明的包含羧酸的共聚物。在某些方面，生物可降解的聚合物包含一种或多种丙交酯残基。共聚物可包含任何丙交酯残基（包括丙交酯的所有外消旋的和立体特异性的形式）包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯或其混合物。
当连同不饱和单体使用聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(丙交酯)、或聚(乙交酯)时，丙交酯和/或乙交酯在共聚物中的量可变化。例如，共聚物可包含0至100摩尔%、40至100摩尔%、50至100摩尔%、60至100摩尔%、70至100摩尔%、或80至100摩尔%的丙交酯和/或从0至100摩尔%、0至60摩尔%、10至40摩尔%、20至40摩尔%、或30至40摩尔%的乙交酯，其中存在的每种单体的量为100摩尔%。
在另一方面，聚合物可包括聚(己内酯)或聚(丙交酯-共聚-己内酯)或聚(乙交酯-共聚-己内酯)。例如，聚合物可以是聚(丙交酯-己内酯)，其在多个方面中可包含0至100摩尔%、40至100摩尔%、50至100摩尔%、60至100摩尔%、70至100摩尔%、或80至100摩尔%的丙交酯和/或从0至100摩尔%、0至60摩尔%、10至40摩尔%、20至40摩尔%、或30至40摩尔%的己内酯，其中存在的每种单体的量为100摩尔%。
涉及不饱和单体连同丙交酯和/或乙交酯的共聚方法可根据方案3a-c进行。
方案3a.式(I)的共聚物
Figure BDA00002033515100151
方案3b.式(II)的共聚物
Figure BDA00002033515100161
式(III)的共聚物
Figure BDA00002033515100162
式(IV)的共聚物
其中的一种或多种：
Figure BDA00002033515100163
形成共聚物中的聚合步骤可使用已知的技术进行。共聚可任选地使用催化有效量的催化剂进行。聚合催化剂可以是金属的或非金属的，包括多种非金属有机催化剂。合适的金属催化剂包括锌粉、锡粉、铝、镁和锗、金属氧化物例如氧化锡(II)、氧化锑(III)、氧化锌、氧化铝、氧化镁、氧化钛(IV)和氧化锗(IV)、金属卤化物例如氯化锡(II)、氯化锡(IV)、溴化锡(II)、溴化锡(IV)、氟化锑(III)、氟化锑(V)、氧化锌、氯化镁和氯化铝、硫酸盐例如硫酸锡(II)、硫酸锌和硫酸铝、碳酸盐例如碳酸镁和碳酸锌、硼酸盐例如硼酸锌、有机羧酸盐例如乙酸锡(II)、辛酸锡(II)、乳酸锡(II)、乙酸锌和乙酸铝、有机磺酸盐例如三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、甲磺酸锡(II)和对甲苯磺酸锡(II)。二月桂酸二丁锡(DBTL)、Sb2O3、Ti(IV)bu、Ti(IV)iso及其它。
共聚催化剂还可以是非金属酸，例如有机酸。有机酸可以是弱酸或强酸。合适的有机酸的实例包括醋酸、甲磺酸、乙磺酸、1-丙磺酸、1-丁磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对二甲苯-2-磺酸、萘-1-磺酸和萘-2-磺酸、以及较强的酸例如盐酸、硫酸、冰醋酸和磷酸。
共聚催化剂可以催化有效量使用，所述催化有效量将取根据特定反应条件而广泛地变化。用于任何特定体系的最佳催化有效量可通过试验操作容易地确定。例如，催化剂的量可以是使得反应物料包含按重量计约0.01至约10%或更多，且优选约0.1至约5%，或约0.9至约5%。
可使用上述方法制备的不饱和共聚物的具体实例包括但不限于以下共聚物。
Figure BDA00002033515100171
不饱和共聚物的其它具体实例包括但不限于以下共聚物。
Figure BDA00002033515100181
本发明的共聚物的端基可以是任何合适的端基，并将通常取决于聚合过程中使用的任何引发剂。例如，如果使用水来引发共聚，则共聚物的一个端基将是-OH而另一个端基将是-H。其它引发剂包括将提供醇或羟基酸端基的多种醇，例如烷基醇，例如1-癸醇和羟基酸。聚合还可用mPEG-OH引发以得到AB嵌段共聚物。同样，聚合可用诸如HO-PEG-OH的二醇引发以得到ABA嵌段共聚物。
在形成不饱和共聚物之后，可根据方案4，用合适的氧化剂氧化不饱和官能团来引入羧酸官能团。
方案4.
Figure BDA00002033515100191
以下示例性的程序可用于氧化不饱和聚合物并引入羧酸官能团。可将不饱和聚合物溶于合适的溶剂例如丙酮中。然后可将此溶液置于冰浴中。可将酸（例如乙酸）以例如相对于总体积1:8的比率加入。就是说，例如，可将5mL乙酸可加入30mL不饱和聚合物的溶液中。还可使用阳离子型掩蔽剂，特别是如果氧化剂是盐例如KMnO4时。可使用多种冠醚，例如18-冠-6-醚。可将诸如KMnO4的氧化剂加入此溶液。然后，可将所得溶液可在冰浴温度下搅拌1-3小时，随后进一步搅拌过夜，或多达18-24小时。然后可连同水加入溶剂，例如乙酸乙酯。可加入诸如亚硫酸氢钠的试剂直到过酸副产物被除去。
除去过酸副产物之后，反应溶液的pH可以用诸如1N HCl的酸调节。然后可萃取有机层，并随后用诸如1N HCl的酸溶液洗涤。收集有机层之后，可蒸出溶剂并可收集粗聚合物产物。共聚物产物可以用诸如水和甲醇的溶剂洗涤以除去副产物。然后，可再次收集共聚物产物并按需用合适的溶剂如THF进行再沉淀，以获得目标纯度的共聚物。
前述共聚物中的任一种均可用于形成本发明的微粒，如果微粒是期望使用的。微粒可使用已知的技术由本发明的共聚物制备，所述已知的技术例如乳化法或双乳化法等方法。
本发明的微粒可包含一种或多种生物活性剂。生物活性剂可在微粒中以任何合适的量存在。例如，生物活性剂可以按植入装置的重量计范围为1%至80%的量存在，例如5%、10%、15%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、或80%。
本发明的聚合物还可用于制备聚合物胶束。例如，还包括本发明的共聚物的低MW PEG-聚酯嵌段共聚物可用于制备聚合物胶束。此外，可使用单独包含本发明的聚合物的剂型或使用该聚合物与一种或多种其它生物可降解聚合物或生物相容聚合物的共混物的剂型。
本发明的聚合物还可用于膜、涂层中、表面上，包括含有或不含所添加的生物活性剂的膜和/或表面涂层。接枝共聚物也可使用本发明的聚合物制备，例如，通过聚合物的羧酸基团处的连接。类似地，公开的聚合物的羧酸基团可用作用于另一互补聚合物（complementary polymer）或活性聚合物的共价或非共价连接点，例如以使本发明的聚合物与另一聚合物交联。此外，羧酸基团还可作为用于一种或多种生物活性剂或药物的连接点，该连接点在存在多种生物活性剂或药物时可相同或不同。因此，前药可由本发明的聚合物制备。
可掺入本发明的微粒、剂型或组合物的生物活性剂的实例通常包括任何生物活性剂。实例包括但不限于小分子、肽、蛋白例如激素、酶、抗体、受体结合蛋白、抗体片段、抗体缀合物、核酸例如适配体、iRNA、siRNA、微小RNA、DNA、RNA、反义核酸等、反义核酸类似物等、VEGF抑制剂、大环内酯类、多巴胺激动剂、多巴胺拮抗剂、低分子量化合物、高分子量化合物或缀合的生物活性剂。
其它生物活性剂可包括蛋白同化剂(anabolic agent)、抗酸剂、抗哮喘剂、抗胆固醇血症剂（anti-cholesterolemic agent）和抗脂质剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、止泻药、止吐药、抗感染剂包括抗菌剂、抗微生物剂、抗炎药、抗躁狂剂、抗代谢剂、止恶心药、抗肿瘤药物、抗肥胖剂、抗精神病药、退热剂和镇痛剂、镇痉挛剂、抗血栓形成剂、镇咳剂、抗尿酸血剂(anti-uricemic agent)、抗心绞痛药物、抗组胺药、食欲抑制剂、生物制剂、脑扩张剂、冠状动脉扩张剂、支气管扩张剂、细胞毒素剂、减充血剂、利尿剂、诊断剂、红细胞生成剂、祛痰剂、胃肠道镇静剂、促血糖增高剂、催眠药、降血糖剂、免疫调节剂、离子交换树脂、泻药、矿物质补充剂、粘液溶解剂、神经肌肉药物、末梢血管扩张药、拟精神药物、镇静剂、兴奋剂、甲状腺剂和抗-甲状腺剂、组织生长剂、子宫松弛药、维生素或抗原物质。
还有其它生物活性剂包括雄激素抑制剂、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、右美沙芬(dextromethorphan)、氢溴酸右美沙芬、那可汀(noscapine)、枸橼酸咳必清(carbetapentane citrate)、盐酸氯苯达诺(chlophedianolhydrochloride)、马来酸氯苯吡胺、酒石酸苯茚胺、马来酸吡拉明(pyrilaminemaleate)、琥珀酸杜克西拉明(doxylamine succinate)、枸橼酸苯甲苯氧胺、盐酸脱羟肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、麻黄素、磷酸可待因、硫酸可待因吗啡、矿物质补充剂、消胆胺、N-乙酰普鲁卡因胺(N-acetylprocainamide)、对乙酰氨基酚、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、苯丙醇胺盐酸盐、咖啡因、愈创木酚甘油醚(guaifenesin)、氢氧化铝、氢氧化镁、肽、多肽、蛋白、氨基酸、激素、干扰素、细胞因子和疫苗。
可用作生物活性剂的典型的药物包括，但不限于肽类药物、蛋白药物、治疗性抗体、抗转运蛋白(anticalins)、脱敏材料、抗原、抗感染药例如抗生素、抗菌剂、抗病毒、抗菌、抗寄生虫、抗真菌物质及其组合、抗变应性药物、雄激素类固醇、减充血剂、催眠药、类固醇类抗炎药、抗胆碱能类(anti-cholinergics)、拟交感神经药、镇静剂、缩瞳剂、心理兴奋剂、安定药、疫苗、雌激素、促孕剂、体液剂、前列腺素、镇痛药、解痉药、抗疟药、抗组胺药、心脏作用药、抗炎剂、非甾体类抗炎剂、抗帕金森病剂、抗高血压剂、β-肾上腺素能阻滞剂、营养剂、抗TNF剂和苯并菲啶生物碱。药剂还可以是能够充当兴奋剂、镇静剂、催眠剂、镇痛剂、抗惊厥剂等的物质。
其它生物活性剂包括但不限于镇痛药例如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸等；麻醉药例如利多卡因(lidocaine)、赛罗卡因(xylocaine)等；厌食症药物例如右甲状腺素、酒石酸苯二甲吗啉等；抗关节炎药例如甲基强的松龙(methylprednisolone)、布洛芬等；抗哮喘药例如硫酸特布他林(terbutalinesulfate)、茶碱、麻黄素等；抗生素例如磺胺异噁唑、青霉素G、氨苄西林(ampicillin)、头孢菌素(cephalosporin)、氨丁卡霉素(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、四环素类(tetracyclines)、氯霉素(chloramphenicol)、红霉素(erythromycin)、克林霉素(clindamycin)、异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)等；抗真菌药例如两性霉素B、制霉菌素(nystatin)、酮康唑(ketoconazole)等；抗病毒药物例如阿昔洛韦(acyclovir)_、金刚烷胺等；抗癌药例如环磷酰胺、甲氨蝶呤、依曲替酯(etretinate)等；抗凝血剂例如肝素、华法令(warfarin)等；抗惊厥药物例如苯妥英钠(phenytoin sodium)、地西泮(diazepam)等；抗抑郁药例如异唑肼(isocarboxazid)、阿莫沙平(amoxapine)等；抗组胺药例如y盐酸苯海拉明(diphenhydramine HCl)、马来酸氯苯吡胺等；抗精神病药物例如氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡马西平(carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topimarate)、安非他酮(bupropion)、舍曲林(sertraline)、阿普唑仑(alprazolam)、丁螺环酮(buspirone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、伊潘立酮(iloperidone)等；激素例如胰岛素、孕激素、雌激素、肾上腺皮质素、糖皮质激素、雄激素等；安定药例如氯丙嗪(thorazine)、地西泮(diazepam)、盐酸氯普鲁马嗪(chlorpromazine HCl)、利血平(reserpine)、盐酸利眠宁(chlordiazepoxide HCl)等；解痉药例如颠茄(belladonna)生物碱、盐酸双环胺等；维生素和矿物例如必需氨基酸、钙、铁、钾、锌、维生素B12等；心脏血管作用药例如盐酸哌唑嗪、硝化甘油、盐酸普萘洛尔(propranolol HCl)、盐酸肼苯哒嗪(hydralazine HCl)、胰脂肪酶、琥珀酸脱氢酶等；肽和蛋白例如LHRH、生长激素抑制素、降钙素、生长激素、胰高血糖素样肽、生长释放因子、血管紧张素、FSH、EGF、骨形态发生蛋白(BMP)、红细胞生成素（EPO）、干扰素、白细胞介素、胶原蛋白、纤维蛋白原、胰岛素、第VIII因子、第IX因子、
Figure BDA00002033515100222
Figure BDA00002033515100223
α-葡萄糖苷酶、加压素、ACTH、人血清白蛋白、γ-球蛋白、结构蛋白、血液产品蛋白、复合蛋白（complexprotein）、酶、抗体、单克隆抗体等；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉剂例如吗啡、可待因等，精神治疗剂；抗疟药、左旋多巴(L-dopa)、利尿剂例如腹安酸、螺甾内酯(spironolactone)等；抗溃疡药例如盐酸雷尼替丁(rantidine HCl)、盐酸西咪替丁(cimetidine HCl)等。
生物活性剂还可以是免疫调节剂，包括例如细胞因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等；变应过敏原例如猫的毛屑、桦树花粉、屋尘螨、菁草花粉等；诸如以下的细菌生物的抗原：肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、酿脓链球菌（Streptococcus pyrogenes）、白喉杆菌（Corynebacterium diphteriae）、单核细胞增生杆菌（Listeria monocytogenes）、炭疽杆菌（Bacillus anthracis）、破伤风梭菌（Clostridium tetani）、肉毒梭菌（Clostridium botulinum）、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、脑膜炎奈瑟氏球菌（Neisseria meningitides）、淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae）、变异链球菌（Streptococcus mutans）、绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、伤寒杆菌（Salmonella typhi）、副流感杆菌（Haemophilus parainfluenzae）、百日咳包特氏菌（Bordetella pertussis）、土拉热巴斯德氏菌（Francisellatularensis）、鼠疫巴斯德氏菌（Yersinia pestis）、霍乱杆菌（Vibrio cholerae）、侵肺军团菌（Legionella pneumophila）、结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）、麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）、苍白密螺旋体（Treponemapallidum）、细螺旋体病螺旋体（Leptspirosisinterrogans）、伯氏疏螺旋体（Borreliaburgddorferi）、空肠弯曲杆菌（Campylobacterjejuni）等；诸如以下的病毒的抗原：天花病毒、甲型流感和乙型流感病毒、呼吸道合胞体病毒、副流感病毒、麻疹病毒、HIV病毒、SARS病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型和2型、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、乳头状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、病毒性腮腺炎病毒、狂犬病病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒病毒(coxsackieviruses)、马脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、里夫特裂谷热(Rift Valley fever)病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、乙型肝炎病毒等；诸如以下的真菌、原生动物和寄生虫的有机体的抗原：新型隐球菌（Cryptococcuc neoformans）、荚膜组织胞浆菌（Histoplasmacapsulatum）、白假丝酵母（Candida albicans）、热带假丝酵母（Candidatropicalis）、星形诺卡菌（Nocardia asteroids）、立氏立克次氏体（Rickettsiaricketsii）、斑疹伤寒立克次氏体（Rickettsia typhi）、肺炎枝原体（Mycoplasmapneumoniae）、鹦鹉热衣原体（Chlamyda psittaci）、砂眼立克次氏体（Chlamydiatrachomatis）、恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、布氏锥虫（Trypanasomabrucei）、痢疾阿米巴（Entamoeba histolytica）、兔弓形虫（Toxoplasma gondii）、阴道滴虫（Trichomonas vaginalis）、曼森氏裂体吸虫（Schistosoma mansoni）等。这些抗原可以是灭活的(whole killed)生物、肽、蛋白、糖蛋白、碳水化合物或其组合。
在另一具体方面，生物活性剂包括抗生素。抗生素可以是例如以下的一种或多种：氨丁卡霉素、庆大霉素、卡那霉素(Kanamycin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、链霉素、妥布霉素(Tobramycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、安莎霉素类(Ansamycins)、格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)、碳头孢烯(Carbacephem)、氯拉卡比(Loracarbef)、碳青霉烯类(Carbapenems)、厄他培南(Ertapenem)、多利培南(Doripenem)、亚胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)、美罗培南(Meropenem)、头孢菌素类(第一代)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢唑啉(Cefazolin)、先锋霉素(Cefalotin)或头孢噻吩(Cefalothin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢菌素类（第二代）、氯头孢菌素(Cefaclor)、头孢羟唑(Cefamandole)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢菌素类(第三代)、头孢克肟(Cefixime)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布坦(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢菌素类(第四代)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢菌素类(第五代)、头孢托罗(Ceftobiprole)、糖肽类、替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)、大环内酯类、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素(Telithromycin)、大观霉素(Spectinomycin)、单杆菌(Monobactams)、氨曲南(Aztreonam)、青霉素类(Penicillins)、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄青霉素(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林(Meticillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯甲异噁唑青霉素(Oxacillin)、青霉素(Penicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、替卡西林(Ticarcillin)、多肽、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、喹诺酮类、环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、磺胺类(Sulfonamides)、磺胺米隆(Mafenide)、百浪多息(Prontosil)（古）、磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、氨苯磺胺(古)（古）、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（复方新诺明(Co-trimoxazole)）(TMP-SMX)、四环素类，包括地美环素(Demeclocycline)、强力霉素(Doxycycline)、二甲胺四环素(Minocycline)、土霉素(Oxytetracycline)、四环素及其它；胂凡纳明(Arsphenamine)、氯霉素、克林霉素、林可霉素(Lincomycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、磷霉素(Fosfomycin)、夫西地酸(Fusidic acid)、呋喃唑酮(Furazolidone)、异烟肼、利奈唑胺(Linezolid)、甲硝唑(Metronidazole)、莫匹罗星(Mupirocin)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)、平板霉素(Platensimycin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、奎奴普丁(Quinupristin)/达福普汀(Dalfopristin)、利福平（美国产利福平）、硝砜咪唑(Tinidazole)、罗匹尼罗(Ropinerole)、伊维菌素(Ivermectin)、莫昔克丁(Moxidectin)、阿法诺肽(Afamelanotide)、西仑吉肽(Cilengitide)或其组合。在一个方面，生物活性剂可以是利福平（美国产利福平)和二甲胺四环素的组合。
可将本发明的组合物或微粒用作递送媒介物以将生物活性剂递送至受治疗者。可将本发明的组合物或微粒递送至受治疗者以将生物活性剂有效地递送至受治疗者。受治疗者可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。本文公开的方法的受治疗者可以是例如人类、非人灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、母牛、猫、天竺鼠或啮齿动物。所述术语不表示特定的年龄或性别。因此，意图涵盖成年的和新生的受治疗者，以及胎儿，不管是雄性还是雌性。剂量和特定制剂可由制药领域的技术人员确定并将根据所治疗的适应症而广泛地变化。
实施例
提出以下的实施例以便为本领域普通技术人员提供完全的公开和描述，其涉及如何制备和评价本文要求保护的化合物、组合物、制品、设备和/或方法，并且仅仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明人认为的作为发明的范围。已经努力确保关于数值（例如，量、温度等）的准确性，但应说明会有某些误差和偏差。除非另外说明，否则份是重量份，温度是以℃为单位或为环境温度，且压力是大气压或接近大气压。
实施例1（假想实施例）
在高真空下(~0.02托)，采用硫酸150μl(0.95%,摩尔)作为聚合催化剂，在120℃下，使α-羟基酸、2-羟基-4-戊烯酸(50克)进行本体聚合并持续2小时。添加氧化锌，ZnO（1克）作为酯交换催化剂，并且将所需单体在高真空下(~0.02托)和高温下(230℃至240℃)蒸馏出并收集在冷阱上(在干冰上)。任选地，收集的单体通过重结晶纯化，例如通过溶解到温热的二乙醚中然后在干冰上冷却过夜以使单体重结晶）。
实施例2
在氮气氛下向干燥的烧瓶中添加二烯丙基丙交酯0.20克(1.02毫摩尔)和丙交酯1.30克(9.03毫摩尔)。将烧瓶浸入在130℃下加热的油浴中。在固体熔融后，加入乙醇酸甲酯15.4μl(0.20毫摩尔)和43.8μl的0.247M 2-乙基己酸锡的甲苯溶液(包含0.0108毫摩尔的2-乙基己酸锡)。将该液体在130℃下搅拌4小时。当液体冷至室温后，将液体溶于氯仿并沉淀到冷的甲醇中。收集所得沉淀并在真空和45℃-50℃下干燥过夜。获得1.10克的聚合物，收率：73.3%。1H NMR(在CDCl3中,300MHz):5.7ppm-5.9ppm(b,CH2=CH-),5.1ppm-5.3ppm(b,CH2=CH-,O=C-CH-O-),3.75ppm(b,由于引发剂乙醇酸甲酯,CH3O-C=O),2.6ppm-2.8ppm(b,CH2=CH-CH2-),1.4ppm-1.7ppm(b,CH3-)。
通过NMR测得的分子量为13,400道尔顿。共聚物包含10%烯丙基丙交酯单元和90%丙交酯单元。与二烯丙基丙交酯的NMR光谱相比，在5.7ppm和2.7ppm的聚合物峰是宽峰，而二烯丙基丙交酯单体的峰是尖峰。在4.9ppm和5.1ppm的单体峰(异构体)在聚合时移动至5.2ppm。
对本文所述的化合物、组合物、试剂盒、制品、设备、组合物和方法可做出多种修改和改变。本文所述的化合物、组合物、试剂盒、制品、设备、组合物和方法的其它方面通过考虑本文公开的化合物、组合物、试剂盒、制品、设备、组合物和方法的说明和实践将变得明显。应将说明书和实施例视为示例性的。

Claims (26)

1.一种用于制备具有下式的环酯的方法：
Figure FDA00002033515000011
其中每个x都相同且是范围为0至12的整数；
其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；条件是每个R1a都相同且每个R1b都相同；
其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；且其中-----是任选的键；
所述方法包括将包含具有下式的低聚α-羟基酸：
或其盐的液体反应介质，其中n是2至30的整数，且其中x、R1a、R1b、R2和-----与如上定义的相同，
在约150℃至约300℃的温度下加热以形成所述环酯，同时从所述液体反应介质中移除包含所述环酯的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述液体反应介质不包含用于溶解所述低聚α-羟基酸的溶剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述液体反应介质还包含催化有效量的酯交换催化剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中将所述环酯在范围为约0.02托至约50托的压力下从所述液体反应介质中蒸馏出。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述低聚α-羟基酸是2-羟基-4-戊炔酸的低聚物且所述环酯是3,6-二(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述低聚α-羟基酸是2-羟基-4-戊烯酸的低聚物且所述环酯是3,6-二烯丙基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮。
7.如权利要求1所述的方法，其还包括通过使具有下式的α-羟基酸：
Figure FDA00002033515000021
或其盐进行聚合来制备所述低聚α-羟基酸，其中x、R1a、R1b、R2和-----与如上定义的相同，
所述聚合是通过在约100℃至约300℃的温度下将包含所述α-羟基酸的液体反应介质加热范围为约0.5小时至约24小时的时间，从而在所述液体反应介质中形成所述低聚α-羟基酸。
8.如权利要求7所述的方法，其中将所述α-羟基酸在不使用溶剂的条件下聚合。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述方法在单个反应容器中进行。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述方法在一个以上的反应容器中进行。
11.如权利要求7所述的方法，其中使用催化有效量的聚合催化剂使所述α-羟基酸聚合。
12.如权利要求7所述的方法，其中将所述α-羟基酸在小于约760托的压力下聚合。
13.如权利要求7所述的方法，其中将所述α-羟基酸在范围为约1至约50托的压力下聚合。
14.如权利要求7所述的方法，其中包含所述α-羟基酸的所述液体反应介质还包含酯交换催化剂。
15.如权利要求7所述的方法，其中所述α-羟基酸是2-羟基-4-戊炔酸，所述低聚α-羟基酸是2-羟基-4-戊炔酸的低聚物，并且所述环酯是3,6-二(丙-2-炔-1-基)-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮。
16.如权利要求7所述的方法，其中所述α-羟基酸是2-羟基-4-戊烯酸，所述低聚α-羟基酸是2-羟基-4-戊烯酸的低聚物，并且所述环酯是3,6-二烯丙基-1,4-二氧杂环己烷-2,5-二酮。
17.一种具有下式的共聚物：
其中n和m是范围为1至10,000的各自独立的整数；
其中x是范围为0至12的整数；
其中每个R1a和每个R1b，当存在时，独立地是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；
其中R2是氢、羟基、氨基、硫代、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6烷硫基、取代的或未取代的C1-C6烷氨基、或取代的或未取代的C1-C6羟烷基；
其中Q1是-COOH或
Figure FDA00002033515000032
并且
其中Q2是-[(CH)CH3]-、-(CH2)-、或-[(CH2)5]-。
18.如权利要求17所述的共聚物，其中x是1。
19.如权利要求17所述的共聚物，其中x是2。
20.如权利要求17所述的共聚物，其中R2是氢。
21.如权利要求17所述的共聚物，其中R1a是氢。
22.如权利要求17所述的共聚物，其中R1b是氢。
23.一种包含基质的微粒，所述基质由权利要求17所述的共聚物形成。
24.如权利要求23所述的微粒，其还包含包封在所述基质中的生物活性剂。
25.一种聚合物胶束，其包含权利要求17所述的共聚物。
26.如权利要求25所述的聚合物胶束，其中所述共聚物还包含一个或多个聚(乙二醇)(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其组合的嵌段。
CN2010800643260A 2009-12-21 2010-12-15 用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯 Pending CN103003260A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28864909P 2009-12-21 2009-12-21
US61/288,649 2009-12-21
US36014810P 2010-06-30 2010-06-30
US61/360,148 2010-06-30
PCT/US2010/060475 WO2011084466A1 (en) 2009-12-21 2010-12-15 Process for preparing cyclic esters comprising unsaturated functional groups and polyesters prepared from same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103003260A true CN103003260A (zh) 2013-03-27

Family

ID=43544982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800643260A Pending CN103003260A (zh) 2009-12-21 2010-12-15 用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8399686B2 (zh)
EP (1) EP2516413B1 (zh)
JP (1) JP6150522B2 (zh)
KR (1) KR101860955B1 (zh)
CN (1) CN103003260A (zh)
BR (1) BR112012015184B1 (zh)
CA (1) CA2784995C (zh)
ES (1) ES2582454T3 (zh)
HK (1) HK1175168A1 (zh)
RU (1) RU2592543C2 (zh)
WO (1) WO2011084466A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8758828B2 (en) 2009-12-21 2014-06-24 Evonik Corporation Process for preparing cyclic esters comprising unsaturated functional groups and polyesters prepared from same

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9011832B2 (en) 2012-02-09 2015-04-21 Novus International, Inc. Heteroatom containing cyclic dimers
MX2015000395A (es) 2012-07-12 2015-04-10 Novus Int Inc Composiciones de matriz y capa para proteccion de bioactivos.
AU2015266764B2 (en) 2014-05-30 2019-11-07 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
US9650480B2 (en) 2015-04-15 2017-05-16 Ppg Industries Ohio, Inc. Curable film-forming compositions containing encapsulated catalyst components
US10258578B2 (en) 2015-10-09 2019-04-16 Pendant Biosciences, Inc. Crosslinked particles
US9815808B2 (en) 2016-02-29 2017-11-14 Regents Of The University Of Minnesota Recovery of monomer from polyurethane materials by depolymerization
RU2643335C1 (ru) * 2016-11-14 2018-01-31 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургская государственная академия ветеринарной медицины (ФГБОУ ВПО СПбГ АВМ) Инактивированная бивалентная гидроокись алюминиевая вакцина против кампилобактериоза собак
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
JP2023532343A (ja) * 2020-06-29 2023-07-27 ザイマージェン インコーポレイテッド 弾性率改質剤およびそのフィルム
WO2022006023A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Zymergen Inc. Dimers from bioreachable molecules as copolymers

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060127786A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Canon Kabushiki Kaisha Toner for developing electrostatic images
US20090054619A1 (en) * 2007-08-24 2009-02-26 Board Of Trustees Of Michigan State University Functionalization of polyglycolides by "click" chemistry
WO2009127012A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyurethanes

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2668162A (en) 1952-03-20 1954-02-02 Du Pont Preparation of high molecular weight polyhydroxyacetic ester
US3597449A (en) * 1967-11-16 1971-08-03 American Cyanamid Co Stable glycolide and lactide composition
US4727163A (en) * 1985-07-11 1988-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing highly pure cyclic esters
EP0261572A1 (de) * 1986-09-20 1988-03-30 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von Lactid
SU1660583A3 (ru) * 1987-10-28 1991-06-30 Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) Способ получени циклических сложных эфиров
US5288881A (en) 1992-03-12 1994-02-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Continuous reduced pressure dimeric cyclic ester production
DE59305524D1 (de) * 1992-09-16 1997-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Glykolid und Lactid
FR2707878A1 (fr) 1993-07-21 1995-01-27 Imedex Nouvelles compositions adhésives à usage chirurgical.
DE4429691A1 (de) * 1994-08-22 1996-02-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Polykondensaten der Citronensäure und ihre Verwendung in Wasch- und Reinigungsmitteln
JPH09142938A (ja) * 1995-11-17 1997-06-03 Japan Synthetic Rubber Co Ltd ペースト組成物
US5830991A (en) 1996-02-09 1998-11-03 Kureha Kagaku Kagyo Kk Preparation process and purification process of dimeric cyclic ester of hydroxycarboxylic acid
JPH09274335A (ja) * 1996-04-08 1997-10-21 Mitsubishi Chem Corp 静電荷像現像用トナー
JP2002068982A (ja) * 2000-06-14 2002-03-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物
JP4394352B2 (ja) 2001-04-12 2010-01-06 株式会社クレハ グリコリドの製造方法
JP2005187671A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 National Institute For Materials Science ポリリンゴ酸共重合体の製造方法
US7538179B2 (en) * 2004-11-04 2009-05-26 Kureha Corporation Process for producing aliphatic polyester
DE602005019546D1 (de) * 2005-06-03 2010-04-08 Univ Twente Verzweigte Polymere, ein makromonomer, Verfahren zu deren Herstellungen und deren Verwendungen
WO2011084466A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing cyclic esters comprising unsaturated functional groups and polyesters prepared from same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060127786A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Canon Kabushiki Kaisha Toner for developing electrostatic images
US20090054619A1 (en) * 2007-08-24 2009-02-26 Board Of Trustees Of Michigan State University Functionalization of polyglycolides by "click" chemistry
WO2009127012A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyurethanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8758828B2 (en) 2009-12-21 2014-06-24 Evonik Corporation Process for preparing cyclic esters comprising unsaturated functional groups and polyesters prepared from same

Also Published As

Publication number Publication date
US8399686B2 (en) 2013-03-19
WO2011084466A1 (en) 2011-07-14
US20130171261A1 (en) 2013-07-04
RU2012131397A (ru) 2014-01-27
BR112012015184B1 (pt) 2021-11-23
JP6150522B2 (ja) 2017-06-21
EP2516413B1 (en) 2016-04-13
RU2592543C2 (ru) 2016-07-20
US20120004324A1 (en) 2012-01-05
EP2516413A1 (en) 2012-10-31
US8758828B2 (en) 2014-06-24
KR20120106798A (ko) 2012-09-26
JP2013515060A (ja) 2013-05-02
HK1175168A1 (zh) 2013-06-28
KR101860955B1 (ko) 2018-05-24
BR112012015184A2 (pt) 2015-09-22
ES2582454T3 (es) 2016-09-13
CA2784995A1 (en) 2011-07-14
CA2784995C (en) 2018-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103003260A (zh) 用于制备包含不饱和官能团的环酯的方法和由其制备的聚酯
HU186904B (en) Process for producing retarde pharmaceutical compositions
US20100189763A1 (en) Controlled release systems from polymer blends
JP6147664B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
US20100216948A1 (en) Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same
US20060286138A1 (en) Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof
JP2013538854A (ja) 微粒子から残留有機溶剤を除去する方法
JP6148701B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
US20120156304A1 (en) Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
JP2013538855A (ja) 低い残留有機溶剤の微粒子を製造するためのエマルション法
CN100497434C (zh) 利用熔融缩聚法合成聚乳酸的方法
CN100500729C (zh) 核酸碱基化合物在制备医药用生物降解材料中的用途及制备医药用生物降解材料的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: American New Jersey

Applicant after: Evonik Corporation

Address before: American New Jersey

Applicant before: Evonik Degussa GmbH

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: EVONIK DEGUSSA GMBH TO: EVONIK LTD.

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130327