KR20120106798A - 불포화 작용기를 포함하는 사이클릭 에스터 및 그것으로부터 제조된 폴리에스터의 제조방법 - Google Patents

불포화 작용기를 포함하는 사이클릭 에스터 및 그것으로부터 제조된 폴리에스터의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에서 불포화 작용기를 포함하는 사이클릭 에스터의 제조방법이 개시된다. 또한 사이클릭 에스터로부터 제조된 공중합체가 개시된다. 공중합체를 사용하여 약물 전달 용도에 유용한 마이크로입자, 중합체 마이셀을 형성할 수 있다.

Description

불포화 작용기를 포함하는 사이클릭 에스터 및 그것으로부터 제조된 폴리에스터의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING CYCLIC ESTERS COMPRISING UNSATURATED FUNCTIONAL GROUPS AND POLYESTERS PREPARED FROM SAME}
관련출원과의 상호참조
이 출원은 미국 가특허 출원 제61/288,649호(출원일: 2009년 12월 21일) 및 미국 가특허 출원 제61/360,148호(출원일: 2010년 6월 30일)의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 기초출원은 본 명세서에 그들 각각의 전문이 참조로 포함된다.
폴리(글라이콜라이드), 폴리(락타이드), 및 폴리(카프롤락톤)와 같은 폴리에스터는 약물 전달과 같은 생의학적 용도에 종종 사용된다. 글라이콜라이드, 락타이드, 또는 카프롤락톤의 동종중합체는 종종 수성 환경에서 너무 소수성이며, 또한 공유적으로 작용화되기 어려울 수 있는데, 이는 특정 용도에 대해 그것의 사용을 제한한다. 이 제한들을 극복하기 위한 시도에서 글라이콜라이드, 락타이드, 및 카프롤락톤의 합성 유사체를 제조하기 위한 노력이 있었다. 예는 즉시 사용가능한 용도에 적당한 원하는 특성을 가지는 변형된 사이클릭 에스터 또는 변형된 폴리(사이클릭 에스터)를 제공하기 위하여 반응할 수 있는 불포화 작용기를 가지는 사이클릭 에스터를 포함한다.
불포화 작용기를 가지는 사이클릭 에스터의 제조 방법은 Baker 등의 미국특허 2009/0054619호에서 개시된다. 본 방법에 따라서, 알키닐 치환된 α-하이드록시산(알키닐-치환된 글라이콜라이드)는 묽은 용액 중에서 축합되어 사이클릭 에스터를 형성한다. 얻어진 사이클릭 에스터 또는 사이클릭 에스터로부터 제조된 중합체는, 예를 들어 "클릭 화학(click chemistry)을 통해 작용화되어 특정 용도를 위해 맞춰진(tailored) 작용기를 가지는 폴리(사이클릭 에스터)를 제공한다. 그러나 이 과정은 사이클릭 에스터를 형성하기 위한 α-하이드록시산의 반응이므로 많은 용매가 필요하고, 수율이 낮으며, 따라서 비용 효과가 크거나 산업적 규모의 공정에서 사용에 최적이지 않다.
따라서, 앞서 언급한 한계를 극복하기 위한 불포화 작용기를 가지는 사이클릭 에스터의 개선된 제조 방법에 대한 필요가 존재한다. 또한 친수성 작용기가 중합체에 도입되도록 함으로써 중합체의 친수성을 증가시킬 수 있는 효율적인 기능화를 허용하는 개선된 폴리에스터에 대한 필요가 존재한다.
본 명세서에서 하기 화학식을 가지는 사이클릭 에스터의 제조 방법이 개시되며:
Figure pct00001
상기 식에서, 각각의 x는 동일하고, 0 내지 12 범위의 정수이며; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는, 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; 단, 각각의 R1a은 동일하고 각각의 R1b는 동일하며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; -----는 선택적 결합이며;
상기 방법은 하기 화학식을 가지는 올리고머 α-하이드록시산 또는 그의 염을 포함하는 액체 반응 매질을 약 150℃ 내지 약 300℃의 온도에서 가열하여 사이클릭 에스터를 형성하는 한편, 사이클릭 에스터를 포함하는 조성물을 액체 반응 매질로부터 제거하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
상기 식에서, n은 2 내지 30의 정수이며, x, R1a, R1b, R2 및 -----는 상기 정의한 바와 같다.
또한 하기 화학식을 가지는 공중합체가 개시되며:
Figure pct00003
상기 식에서 n 및 m은 각각 1 내지 10,000 범위의 독립적 정수이며; x는 0 내지 12 범위의 정수이고; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는, 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; Q1는 -COOH 또는
Figure pct00004
이고; Q2는 -[(CH)CH3]-, -(CH2)-, 또는 -[(CH2)5]-이다.
공중합체를 포함하는 마이크로입자 및 마이셀(micelle)이 또한 개시된다.
본 발명의 이점은 다음의 설명 부분에서 제시될 것이고, 설명으로부터 부분적으로 명백해질 것이며, 또는 이하에서 설명되는 양태의 실시에 의해 습득될 수 있다. 이하에서 설명되는 이점은 첨가되는 특허청구범위에 의해 특히 지적되는 구성요소 및 조합에 의하여 실현되고 달성될 수 있다. 앞서 언급한 일반적 설명 및 다음의 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적인 것이며 제한하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서를 통해, 문맥에서 달리 요구되지 않는다면, 단어 "포함하다" 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군의 포함을 의미하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제는 아니다.
본 명세서 및 첨부하는 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 용어는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는다면 복수의 지시물을 포함하는 것임을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "생활성제"에 대한 언급은 2종 이상의 이러한 약제 등의 혼합물을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수있고 일어나지 않을 수 있으며, 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값, 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 본 명세서에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 양태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다를 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, 선행사 "약"의 사용에 의해, 특정 값은 다른 양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각각의 범위의 종말점이 다른 종말점과 관련하여, 다른 종말점과 독립적으로 유의하다는 것이 추가로 이해될 것이다.
"C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 또는 1 내지 3개의 탄소를 가지는 알킬 기를 말한다. C1-C6 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환체는 그 중에서도 할로겐, 하이드록시 또는 알콕시일 수 있다.
"C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 산소 원자(즉, 에터 결합)에 의해 분리된 1 내지 6개의 탄소, 예를 들어 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소를 가지는 기를 말한다. C1-C6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, sec-뷰톡시, t-뷰톡시, 하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-하이드록시프로폭시를 포함한다. 치환된 C1-C6 알콕시 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환체는 그 중에서도 할로겐, 하이드록시, 또는 알콕시일 수 있다.
"C1-C6 알킬티오"는 하나 이상의 황 원자에 의해 분리되거나 종결된 1 내지 6개의 탄소, 예를 들어 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소를 가지는 알킬티오 기를 말한다. 알킬티오 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, sec-뷰틸티오, t-뷰틸티오, 하이드록시메틸티오, 2-하이드록시에틸티오 및 2-하이드록시프로필티오를 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬티오 기는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환체는 그 중에서도 할로겐, 하이드록시, 또는 알콕시일 수 있다.
"C1-C6 알킬아미노"는 하나 이상의 질소 원자에 의해 분리된 또는 종결된 1 내지 6개의 탄소, 예를 들어 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소를 가지는 알킬아미노 기를 말한다. 알킬아미노 기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-뷰틸아미노, sec-뷰틸아미노, t-뷰틸아미노, 하이드록시메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 2-하이드록시프로필아미노를 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬아미노 기는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환체는 그 중에서도 할로겐, 하이드록시, 또는 알콕시일 수 있다.
"C1-C6 하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소, 예를 들어 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소를 가지는 알킬아미노 기를 말한다. 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시뷰틸 및 하이드록시헥실을 포함한다. 치환된 C1-C6 하이드록시알킬 기는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환체는 그 중에서도 할로겐, 하이드록시, 또는 알콕시일 수 있다.
α-하이드록시산 또는 올리고머 α-하이드록시산의 "염"은 다양한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온, 예를 들어 나트륨을 포함할 수 있는 α-하이드록시산 또는 올리고머 α-하이드록시산의 카복실레이트 염을 말한다.
용어 "마이크로입자"는 보통 나노입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 마이크로캡슐, 나노캡슐 및 입자를 포함한다. 예컨대 용어 마이크로입자는 그 중에서도 마이크로스피어 (및 나노스피어) 또는 이종성 코어 셸 매트릭스(예컨대 마이크로캡슐 및 나노캡슐)과 같은 이종성 매트릭스, 다공성 입자, 다층 입자를 포함하는 다양한 내부 구조 및 구성을 가지는 입자를 말한다. 용어 "마이크로입자"는 일반적으로 약 10 나노미터(㎚) 내지 약 2㎜(밀리미터)의 범위에서 크기를 가지는 입자를 말한다.
"생활성제"는 생물학적 활성을 가지는 약제를 말한다. 생물학적 약제는 질병, 장애, 감염 등을 진단하고, 치유하고, 완화하고, 방지하고(즉, 예방적으로), 개선하고, 조절하거나 다른 유리한 효과를 가지기 위해 사용될 수 있다. 생활성제는 또한 대사의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질들, 또는 프로드러그를 포함하며, 이는 사전 결정된 생리적 환경에 놓여진 후 생활성 또는 더 생활성이 된다.
본 발명의 사이클릭 에스터는 해중합 공정에 의해 제조되며, 올리고머 α-하이드록시산은 해중합되어 사이클릭 에스터를 형성한다. 사이클릭 에스터는 또한 2단계 공정에 의해 제조될 수 있으며, 올리고머 α-하이드록시산은 우선 중합에 의한 후 해중합 공정으로 대응하는 α-하이드록시산으로부터 제조된다. 2단계 공정은 단일의 반응 용기(원포트(one-pot)) 또는 하나 이상의 반응 용기 중에서 수행될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 공정은 사이클릭 에스터를 형성하기에 효과적인 온도, 바람직하게는 약 150℃ 내지 약 300℃에서 올리고머 α-하이드록시산을 포함하는 액체 반응 매질을 가열하는 한편, 사이클릭 에스터를 포함하는 조성물을 액체 반응 매질로부터 제거함으로써 사이클릭 에스터를 제조하는 단계를 포함한다. 사이클릭 에스터는 올리고머 α-하이드록시산의 해중합(에스터교환반응) 반응을 통해 형성된다.
올리고머 α-하이드록시산을 사이클릭 에스터로 전환하는 공정 동안, 올리고머 α-하이드록시산 및 사이클릭 에스터는 평행상태에 있다. 주위 조건 하에서, 평행상태는 올리고머 α-하이드록시산에 대해 이동된다. 그러나 감압 및/또는 고온에서, 평행상태는 사이클릭 에스터에 우세하게 이동된다. 따라서, 해중합 공정은 상승된 온도 및/또는 감압하에 수행된다. 해중합 공정이 수행되는 온도는 적어도 충분히 높아서 형성된 사이클릭 에스터를 기상(vapor phase)으로 보내고 따라서 사이클릭 에스터는 액체 반응 매질로부터 증류될 수 있다. 사이클릭 에스터가 형성됨에 따라, 사이클릭 에스터는 액체 반응 매질로부터 증류되고, 증류액으로서 수집된다. 바람직하게, 사이클릭 에스터는 해중합 반응이 일어나는 동안 증류되며, 즉 해중합 반응과 연속적으로 또는 심지어 동시에 일어난다. 액체 반응 매질로부터 사이클릭 에스터의 빠른 증류는 반응 평행상태가 사이클릭 에스터의 형성에 우호적이도록 보장한다. 사이클릭 에스터의 형성에 도움을 주기 위해, 에스터교환반응 촉매가 촉매적 유효량으로 사용될 수 있다.
해중합 공정 동안 액체 반응 매질은 약 150℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 230℃ 내지 약 300℃, 및 더 바람직하게는 약 230℃ 내지 약 290℃의 온도로 가열된다. 해중합 공정은 대기압 또는 감압하에 수행될 수 있다. 모두가 아닌 대부분의 올리고머 α-하이드록시산의이 용융 상태에 있고 및/또는 공정이 용매를 사용하여 수행된다면 본 조건은 이상적으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 해중합 공정은 감압, 즉 약 대기압 미만, 또는 약 760 torr 미만에서 수행된다. 일부 양태에서, 해중합 공정은 약 50 torr, 예를 들어 약 0.02 torr 내지 약 50 torr에서 수행된다. 더 바람직하게, 본 공정은 매우 높은 진공하에서, 예를 들어 약 0.02 torr 내지 약 1 torr에서 수행된다. 이러한 저압은 사이클릭 에스터가 형성됨에 따라, 예를 들어 증류 또는 승화, 및 그것의 회수를 통해 용이하게 제거될 수 있도록 한다.
본 공정은 올리고머 α-하이드록시산 또는 α-하이드록시산을 용해시키기 위한 용매의 사용과 함께 또는 용매의 사용 없이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 본 공정은 무용매(solvent-free)로 수행되며, 즉 올리고머 α-하이드록시산은 용매가 없는 액체 반응 매질로, 즉 용융되어 해중합되거나 벌크 중합된다. 이 예에서, 올리고머 α-하이드록시산은 용융된 올리고머를 제공하는 온도로, 예를 들어 약 150℃ 내지 약 300℃로 가열된다. 그러나 다른 양태에서, 본 공정은 전형적으로 올리고머 α-하이드록시산을 실질적으로 용해할 수 있는 극성 용매인 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 본 용매는 고비등 용매이어야 하는데, 본 공정은 고온 및/또는 감압하에 수행된다. 따라서, 적당한 용매는 약 150℃ 내지 약 450℃, 및 더 바람직하게 약 230℃ 내지 약 450℃의 범위 내에서 비등점을 가지는 것이다.
이러한 고비등 극성 용매의 예는 방향족 카복실산의 알콕시알킬 에스터, 지방족 카복실산의 알콕시알킬 에스터, 폴리알킬렌 에터 및 폴리알킬렌 글라이콜 에스터를 포함한다. 예를 들어, 이 고비등 극성 유기 용매가 올리고머에 대해 중량으로 일반적으로 약 0.3-50 배의 비율로 단독으로 사용될 때, 그것들은 올리고머의 해중합이 일어나는 230℃ 주변의 온도에서 올리고머를 용해시킬 수 있다. 이 용매의 특정 예는 비스(알콕시알킬) 프탈레이트, 예컨대 다이(2-메톡시에틸) 프탈레이트, 다이알킬렌 글라이콜 다이벤조에이트, 예컨대 다이에틸렌 글라이콜 다이벤조에이트, 및 폴리에틸렌 글라이콜 에터, 예컨대 헥사에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터를 포함한다. 용매의 다른 특정 예는 벤질뷰틸 프탈레이트, 다이뷰틸 프탈레이트, 다이아밀 프탈레이트 및 다이프로필 프탈레이트; 및 벤조산 에스터, 예컨대 벤질 벤조에이트를 포함한다. 또한 추가의 예는 아디프 에스터, 예컨대 옥틸 아디페이트 및 세바식 에스터, 예컨대 다이뷰틸 세바케이트, 및 트라이크레실 포스페이트를 포함한다.
해중합 공정 전 액체 반응 매질은 또한 공정이 무용매이든 아니든 불순물을 포함할 수 있다. 예를 들어 올리고머 α-하이드록시산의 미정제 혼합물이 사용될 수 있고, 사용된 중합 공정으로부터 남은 잔여 α-하이드록시산을 포함하여 올리고머를 형성할 수 있다.
사이클릭 에스터는 증류 또는 승화와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 액체 반응 매질로부터 제거된다. 증류물 또는 승화로부터의 고체는 또한 다른 불순물, 예컨대 α-하이드록시산 또는 이전의 공정 단계로부터 남은 저 분자량 올리고머를 포함할 수 있다. 따라서, 사이클릭 에스터를 포함하는 증류물 또는 고체는 필요하다면 예를 들어 사이클릭 에스터에 대해 비용매로 세척함으로써 추가로 정제되어, 사이클릭 에스터를 재결정화하고, 또는 심지어 사이클릭 에스터를 재증류함으로써 불순물을 제거할 수 있다. 사이클릭 에스터는 또한 원심분리 침전 또는 디캔테이션(decantation)에 의해 혼합물로부터 분리됨으로써 추가로 정제될 수 있다. 사이클릭 에스터는 사이클로헥산 또는 에터와 같은 사이클릭 에스터에 대한 비용매로 세척될 수 있다. 사이클릭 에스터는 에틸 아세테이트 또는 다이에틸 에터와 같은 용매를 사용하여 재결정화될 수 있다. 승화가 사용될 때, 사이클릭 에스터는 액체 반응 매질로부터 증기화되어 차가운 트랩 중에서 고체로 수집된다. 승화로부터 수집된 고체는 마찬가지로 다른 불순물을 포함할 수 있고 따라서 정제될 수 있다.
본 공정의 추가 양태에서, 사이클릭 에스터가 형성되는 해중합 전, 연속해서, 또는 동시에, 본 공정은 α-하이드록시산 또는 그의 염을 효과적인 온도, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 300℃에서, 효과적인 시간 동안, 바람직하게는 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 진공하에서 α-하이드록시산을 포함하는 액체 반응 매질을 가열함으로써 중합하여 액체 반응 매질 중에서 올리고머 α-하이드록시산을 형성하는 단계, 동일 또는 상이한 반응 용기 중에서 후속하여, 연속적으로 또는 동시에 해중합 단계를 수행한 다음 액체 반응 매질로부터 제거되는 단계를 포함한다. 이 단계는 바람직하게는 용융 중합 또는 벌크 중합에 의해 수행되며, 용매가 사용되지 않는다.
본 공정의 이 양태에 따라서, α-하이드록시산은 선택적 중합체 촉매의 존재하에서 감압, 대기압 또는 충분한 압력하에서 약 100℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 140℃ 내지 약 230℃, 및 더 바람직하게는 약 140℃ 내지 160℃의 온도에서 가열되어 축합 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게, 이 단계는 높은 진공하에서 수행된다. α-하이드록시산의 올리고머의 형성 후, 올리고머는 상기 논의한 해중합 공정을 받을 수 있다. 중합 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 상기 논의한 것과 같은 고비등 극성 용매를 포함한다. 중합 반응은 바람직하게는 첨가된 용매가 거의 없거나 전혀 없이, 즉 용융물 또는 벌크 중에서 수행된다.
일부 양태에서, 올리고머 α-하이드록시산의 형성을 포함하는 완전한 공정은 원포트 공정으로서 단일 반응 용기 중에서 수행된다. 다른 양태에서, 올리고머 α-하이드록시산은 해중합 공정이 수행되기 전 분리되고 및/또는 정제될 수 있다. 바람직하지 않게 저분자량을 가지는 미반응 α-하이드록시산 또는 올리고머를 제거하기 위해 올리고머에 대해 다양한 정제 방법, 예컨대 침전, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비용매로 세척이 사용될 수 있다.
본 공정의 중합 및/또는 해중합 단계는 촉매적 유효량의 촉매를 사용하여 선택적으로 수행될 수 있다. 중합 및 에스터교환반응 촉매는 동일하거나 상이할 수 있다. 올리고머 α-하이드록시산의 형성은 알려진 임의의 적당한 촉매로 수행되어 α-하이드록시산을 중합한다. 중합 촉매는 금속 또는 비금속일 수 있으며, 다양한 비금속 유기촉매를 포함한다. 적당한 금속 촉매는 아연 분말, 주석 분말, 알루미늄, 마그네슘 및 게르마늄, 산화금속, 예컨대 산화주석(II), 산화안티몬(III), 산화아연, 산화알루미늄, 산화마그네슘, 산화티타늄(IV) 및 산화게르마늄(IV), 금속 할로겐화물, 예컨대 염화주석(II), 염화주석(IV), 브롬화주석(II), 브롬화주석(IV), 플루오르화안티몬(III), 플루오르화안티몬(V), 산화아연, 염화마그네슘 및 염화알루미늄, 황산염, 예컨대 황산주석(II), 황산아연 및 황산알루미늄, 탄산염, 예컨대 탄산마그네슘 및 탄산아연, 붕산염, 예컨대 붕산아연, 유기 카복실레이트, 예컨대 아세트산주석(II), 옥탄산주석(II), 락트산주석(II), 아세트산아연 및 아세트산알루미늄, 유기 설폰산염, 트라이플루오로메탄설폰산주석(II), 트라이플루오로메탄설폰산아연, 트라이플루오로메탄설폰산마그네슘, 메탄설폰산주석(II) 및 p-톨루엔설폰산주석(II), 다이뷰틸주석 다이라우레이트(DBTL), Sb2O3, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso 및 기타를 포함한다.
중합 촉매는 또한 유기산과 같은 비금속산일 수 있다. 유기산은 약산 또는 강산일 수 있다. 적당한 유기산의 예는 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1-프로판설폰산, 1-뷰탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-자일렌-2-설폰산, 나프탈렌-1-설폰산 및 나프탈렌 2-설폰산, 및 염산, 황산, 빙초산 및 인산과 같은 강산을 포함한다.
에스터교환반응 촉매는 상기 논의한 임의의 촉매일 수 있으며, 바람직하게는 산화아연과 같은 금속산화물계 촉매 중 하나이다. 본 방법의 바람직한 양태에서, 중합 촉매는 황산이고, 에스터교환반응 촉매는 산화아연(ZnO)이다.
중합 촉매 또는 에스터교환반응 촉매는 촉매적 유효량으로 사용될 수 있으며, 이는 특정 반응 조건에 의존하여 매우 다양할 것이다. 임의의 특정 시스템에 대한 최적의 촉매적 유효량은 실험 시행을 통해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 촉매량은 반응 질량이 약 0.01 내지 약 10중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5%, 또는 약 0.9 내지 약 5%를 함유하도록 있을 수 있다. 해중합 반응에 대해, 예를 들어 더 높은 촉매 부하가 바람직할 수 있는데, 초기 에스터교환반응 촉매 농도의 증가와 함께 올리고머 체류 시간이 감소하고, 그것에 의해 사이클릭 에스터 생성 속도를 높일 수 있기 때문이다. 중합 촉매에 대해서도 동일할 수 있다. 중합 촉매가 비금속성산일 때, 에스터교환반응 촉매의 양은 에스터교환반응 촉매가 중합 촉매에 대해 과량으로(몰 기준) 존재하도록 선택될 수 있다.
일반적으로, 사이클릭 에스터는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00005
상기 식에서, 각각의 x는 동일하며 0 내지 12의 정수이고; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는, 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이며; 단, 각각의 R1a는 동일하고, 각각의 R1b는 동일하며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; -----는 선택적 결합이다.
바람직한 사이클릭 에스터는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00006
상기 식에서 x는 상기 정의되었다. 더 바람직하게, x는 0 내지 6의 정수이고, 더 바람직하게, x는 1 내지 3의 정수이다. 특정 예에서, x는 1 또는 2이다. 특정 양태에서, 사이클릭 에스터는 3,6-다이(프로프-2-인-1-일)-1,4-다이옥산-2,5-다이온 또는 3,6-다이알릴-1,4-다이옥산-2,5-다이온이다.
사이클릭 에스터가 생성되는 올리고머 α-하이드록시산은 하기 화학식 또는 그의 염을 가진다:
Figure pct00007
상기 식에서, n은 2 내지 20의 정수이고, x, R1a, R1b, R2 및 -----는 상기 정의된 것과 동일하다.
바람직한 올리고머 α-하이드록시산은 상기 논의한 바람직한 사이클릭 에스터, 즉 하기 화학식을 가지는 α-하이드록시산에 대응한다:
Figure pct00008
상기 식에서, x는 상기 정의하였다. 더 바람직하게, x는 0 내지 6의 정수이고, 더 바람직하게, x는 1 내지 3의 정수이다. 특정 예에서, x는 1 또는 2이다. 특정 양태에서, 올리고머는 2-하이드록시-4-펜티노인산 또는 2-하이드록시-4-펜테노인산의 올리고머이다.
원하는 작업 온도 및 압력에서 올리고머가 용융되고 해중합될 수 있는 한, 중합 정도(즉, n의 값) 및 중합 단계 후 올리고머 α-하이드록시산의 결과물 분자량은 매우 다양할 수 있다. 예를 들어, n값은 약 2 내지 약 30, 또는 약 5 내지 20, 및 바람직하게는 약 10 내지 약 15일 수 있다. 올리고머 α-하이드록시산의 해중합 정도 및 분자량은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 NMR 분광학 또는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 결정될 수 있다. 본 발명의 공정이 단일 용기 내에서 수행될 때, 올리고머 α-하이드록시산의 샘플은 해중합 반응의 완료 전 액체 반응 매질로부터 제거될 수 있고, 분석되어 분자량 또는 해중합 정도를 결정한다.
해중합 반응 동안, 반응이 진행함에 따라 n 값은 증가할 수 있다. 해중합 반응의 완료 시 남아 있는 임의의 힐(heel)(즉, 중합체 잔기)는 출발 올리고머 α-하이드록시산보다 더 큰 중합 정도를 가진다. 그러나 본 발명의 일부 양태에서, 해중합 후 회수된 올리고머 힐은 충분히 낮은 n값을 가질 수 있으며 사이클릭 에스터의 추가량을 전환하기 위해 힐은 동일 또는 후속 공정으로 직접 재사용될 수 있다.
올리고머 α-하이드록시산을 제조하기 위해 사용한 α-하이드록시산은 하기 화학식 또는 그의 염을 가진다:
Figure pct00009
상기 식에서 x, R1a, R1b, R2 및 -----는 상기 정의한 것과 동일하다.
바람직한 α-하이드록시산은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00010
상기 식에서 x는 상기 정의되었다. 더 바람직하게, x는 0 내지 6의 정수이고, 더 바람직하게 x는 0 내지 2의 정수이다. 특정 예에서, x는 0 또는 1이다.
α-하이드록시산은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, α-하이드록시산은 적어도 α-하이드록시산 합성을 교시하는 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 Baker 등의 미국특허 공개 2009/0054619호에 따라서 제조될 수 있다.
예를 들어, 알킬렌계 α-하이드록시산은 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00011
추가 양태에서, 알켄계 α-하이드록시산은 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00012
α-하이드록시산으로부터 대응하는 올리고머 α-하이드록시산이 제조되고 후속하여 대응하는 사이클릭 에스터를 제조하기 위하여 사용되는 α-하이드록시산의 구체적 예는, 제한 없이, 2-하이드록시-4-펜티노인산 및 2-하이드록시-4-펜테노인산, 또는 그것의 카복실산염을 포함한다.
본 발명의 사이클릭 에스터는 다양한 용도에서 유용할 수 있지만, 약물 전달과 같은 생물의학 용도에서 사용에 대해 특히 바람직하다. 상기 논의한 바와 같은 본 발명의 사이클릭 에스터로부터 제조되는 다수의 중합체는 피험자에게 전달될 수 있는 생활성제를 포함하는 약제학적 조제물 내 약제학적 담체로 유용할 수 있다.
상기 설명한 공정은 본 발명의 공중합체를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 공중합체는 하기의 화학식을 가진다:
Figure pct00013
상기 식에서 n 및 m은 각각 1 내지 10,000 범위의 정수이며; x는 0 내지 12 범위의 정수이며; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; Q1은 -COOH 또는
Figure pct00014
이며; Q2는 -[(CH)CH3]-, -(CH2)-, 또는 -[(CH2)5]-이다.
Q1이 -COOH인 공중합체는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00015
상기 식에서 n은 1 내지 10,000 범위의 정수이고; m, y,및 z는 각각 0 내지 10,000 범위의 독립적인 정수이며, 단, m, y, 또는 z 중 적어도 하나는 0 초과이고; x는 0 내지 12 범위의 정수이며; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다.
더 구체적으로, Q1이 -COOH인 공중합체는 하기의 화학식을 가진다:
[화학식 Ia]
Figure pct00016
[화학식 IIa]
Figure pct00017
또는
[화학식 IIIa]
Figure pct00018
상기 식에서, n 및 m은 각각 1 내지 10,000 범위의 독립적인 정수이며; x는 0 내지 12 범위의 정수이고; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이며; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; 또는
[화학식 IVa]
Figure pct00019
상기 식에서, n은 1 내지 10,000의 범위의 정수이며; m, y, 및 z는 각각 0 내지 10,000의 범위의 독립적인 정수이고, 단 m, y, 또는 z 중 적어도 2개는 0 초과이며; x는 0 내지 12의 범위의 정수이며; 각각의 R1a 및 각각의 R1b는 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이다.
한 양태에서, x는 1이다. 다른 양태에서, x는 2이다. 추가 양태에서, R2는 수소이다. 한 양태에서, R1a은 수소이다. 추가 양태에서, R1b는 수소이다. 한 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 수소이다.
본 발명의 공중합체는 무작위, 블록, 또는 장방형(blocky) 공중합체일 수 있다. 공중합체가 블록 공중합체일 때, 임의의 순서의 모노머 단위가 사용될 수 있다. 따라서, 불포화 잔기는 임의의 폴리(락타이드), 폴리(글라이콜라이드), 폴리(카프롤락톤), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(글라이콜라이드-코-카프롤락톤), 또는 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드-코-카프롤락톤) 내에서 락타이드, 글라이콜라이드, 또는 카프롤락톤 잔기에 부착될 수 있다. 락타이드, 글라이콜라이드, 및/또는 카프롤락톤을 포함하는 공중합체는 불포화 모노머와 함께 임의의 순서의 락타이드, 글라이콜라이드, 및/또는 카프롤락톤을 포함할 수 있다.
Q1이 -COOH인 본 발명의 공중합체의 특정 비제한적 예는, 제한 없이 다음의 화학식을 가지는 것을 포함한다:
Figure pct00020
상기 식에서, 표시하는 바와 같은 x는 1 또는 2이고, R1a 및 R1b는 각각 수소이고, R2는 수소이다. 본 발명의 중합체는 상기 논의한 바와 같이 대응하는 사이클릭 에스터로부터 제조될 수 있다. 화학식 I의 중합체는 락티트와 불포화된 사이클릭 에스터를 공중합한 다음, 불포화 기의 산화로 공중합체 상의 카복실산을 형성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 II 및 III의 중합체는 각각 글라이콜라이드 또는 카프롤락톤을 불포화 사이클릭 에스터와 함께 공중합한 다음 불포화 기의 산화로 카복실산을 형성하여 제조될 수 있는 한편, 화학식 IV의 중합체는 유사하게 락타이드, 글라이콜라이드, 및/또는 카프롤락톤, 및 불포화된 사이클릭 에스터 모노머로 출발하여 제조될 수 있다.
상기 논의한 바와 같은 락타이드, 글라이콜라이드, 및/또는 카프롤락톤 모노머는 불포화된 사이클릭 에스터와 함께 공중합되어 본 발명의 공중합체를 제공할 수 있는데, 이는 그 다음에 산화되어 본 발명의 공중합체를 함유하는 카복실산을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 생분해성 중합체는 하나 이상의 락타이드 잔기를 포함한다. 공중합체는 락타이드의 모든 라세미 및 입체특이적 형태를 포함하는 임의의 락타이드 잔기를 포함할 수 있으며, 제한되는 것은 아니지만, L-락타이드, D-락타이드, 및 D,L-락타이드, 또는 그것의 혼합물을 포함한다.
폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리(락타이드), 또는 폴리(글라이콜라이드)가 사용될 때, 불포화 모노머와 함께, 공중합체 내 락타이드 및/또는 글라이콜라이드의 양은 다를 수 있다. 예를 들어, 공중합체는 0 내지 100 mol%, 40 내지 100 mol%, 50 내지 100 mol%, 60 내지 100 mol%, 70 내지 100 mol%, 또는 80 내지 100 mol% 락타이드 및/또는 0 내지 100 mol%, 0 내지 60 mol%, 10 내지 40 mol%, 20 내지 40 mol% 내지 30 내지 40 mol% 글라이콜라이드를 함유할 수 있되, 존재하는 각 모노머의 양은 100 mol%이다.
추가 양태에서, 중합체는 폴리(카프롤락톤) 또는 폴리(락타이드-코-카프롤락톤) 또는 폴리(글라이콜라이드-코-카프롤락톤)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체는 폴리(락타이드-카프롤락톤)일 수 있으며, 이는 다양한 양태에서 0 내지 100 mol%, 40 내지 100 mol%, 50 내지 100 mol%, 60 내지 100 mol%, 70 내지 100 mol%, 또는 80 내지 100 mol% 락타이드 및/또는 0 내지 100 mol%, 0 내지 60 mol%, 10 내지 40 mol% 20 내지 40 mol% 또는 30 내지 40 mol % 카프롤락톤을 포함할 수 있되, 존재하는 각 모노머의 양은 100 mol%이다.
락타이드 및/또는 글라이콜라이드와 함께 불포화된 모노머를 수반하는 공중합체 공정은 반응식 3a-c에 따라서 수행될 수 있다.
반응식 3a. 화학식 I의 공중합체
Figure pct00021
반응식 3b. 화학식 II 의 공중합체
Figure pct00022
반응식 3c. 화학식 III 의 공중합체
Figure pct00023
반응식 3d. 화학식 IV 의 공중합체
Figure pct00024
공중합체를 형성하는 중합 단계는 알려진 기법을 사용하여 수행될 수 있다. 공중합체는 선택적으로 촉매의 촉매적 유효량을 사용하여 수행될 수 있다. 중합 촉매는 금속 또는 비금속일 수 있으며, 다양한 비금속 유기 촉매를 포함한다. 적당한 금속 촉매는 아연 분말, 주석 분말, 알루미늄, 마그네슘 및 게르마늄, 산화금속, 예컨대 산화주석(II), 산화안티몬(III), 산화아연, 산화알루미늄, 산화마그네슘, 산화티타늄(IV) 및 산화게르마늄(IV), 금속 할로겐화물, 예컨대 염화주석(II), 염화주석(IV), 브롬화주석(II), 브롬화주석(IV), 플루오르화안티몬(III), 플루오르화안티몬(V), 산화아연, 염화마그네슘 및 염화알루미늄, 황산염, 예컨대 황산주석(II), 황산아연 및 황산알루미늄, 탄산염, 예컨대 탄산마그네슘 및 탄산아연, 붕산염, 예컨대 붕산아연, 유기 카복실레이트, 예컨대 아세트산주석(II), 옥탄산주석(II), 락트산주석(II), 아세트산아연 및 아세트산알루미늄, 유기 설폰산염, 트라이플루오로메탄설폰산주석(II), 트라이플루오로메탄설폰산아연, 트라이플루오로메탄설폰산마그네슘, 메탄설폰산주석(II) 및 p-톨루엔설폰산주석(II), 다이뷰틸주석 다이라우레이트(DBTL), Sb2O3, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso 및 기타를 포함한다.
공중합화 촉매는 또한 유기산과 같은 비금속산일 수 있다. 유기산은 약산 또는 강산일 수 있다. 적당한 유기산의 예는 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1-프로판설폰산, 1-뷰탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-자일렌-2-설폰산, 나프탈렌-1-설폰산 및 나프탈렌 2-설폰산, 및 염산, 황산, 빙초산 및 인산과 같은 강산을 포함한다.
공중합 촉매는 촉매적 유효량으로 사용될 수 있으며, 특정 반응 조건에 의존하여 매우 다양할 것이다. 임의의 특정 시스템에 대한 최적의 촉매적 유효량은 실험 시행을 통해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 촉매량은 반응 질량이 약 0.01 내지 약 10중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5%, 또는 약 0.9 내지 약 5%를 함유하도록 있을 수 있다.
상기 설명한 방법을 사용하여 제조될 수 있는 불포화 공중합체의 구체적 예는, 제한 없이, 다음의 공중합체를 포함한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
불포화 공중합체의 다른 구체적 예는, 제한 없이, 다음의 공중합체를 포함한다:
Figure pct00027
본 발명의 공중합체의 말단기는 임의의 적당한 말단기일 수 있고, 일반적으로 중합 동안 사용된 임의의 개시제(initiator)에 의존할 것이다. 예를 들어, 물이 공중합을 개시하기 위하여 사용된다면, 공중합체의 하나의 말단 기는 -OH일 것이고, 다른 말단 기는 -H일 것이다. 다른 개시제는 다양한 알코올, 예컨대 1-데칸올, 및 하이드록시산과 같은 알킬-알코올을 포함하며, 알코올 또는 하이드록시산 말단 기를 제공할 것이다. 중합은 또한 mPEG-OH로 개시되어 AB 블록 공중합체를 얻을 수 있다. 마찬가지로, 중합은 HO-PEG-OH과 같은 다이올로 개시되어 ABA 블록 공중합체를 얻을 수 있다.
불포화 공중합체를 형성한 후, 반응식 4에 따라서 적당한 산화제에 의해 불포화 작용기를 산화시킴으로써 카복실산 작용기가 도입될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00028
다음의 예시적 방법은 불포화된 중합체를 산화하고 카복실산 작용기를 도입하기 위하여 사용될 수 있다. 불포화된 중합체는 아세톤과 같은 적당한 용매 중에 용해될 수 있다. 이 용액은 다음으로 빙욕 중에 위치될 수 있다. 아세트산과 같은 산은, 예를 들어 총 부피에 대하여 1:8의 비로 첨가될 수 있다. 즉, 예를 들어 5 mL의 아세트산이 30 mL의 불포화된 중합체 용액에 첨가될 수 있다. 특히 산화제가 KMnO4와 같은 염이라면, 양이온 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)가 또한 사용될 수 있다. 18-크라운-6-에터와 같은 다양한 크라운 에터가 사용될 수 있다. KMnO4와 같은 산화제가 이 용액에 첨가될 수 있다. 다음으로 얻어진 용액을 빙욕 온도에서 1-3시간 동안 교반한 다음 추가로 밤새, 또는 18-24시간 동안 교반할 수 있다. 다음으로 에틸 아세테이트와 같은 용매는 물과 함께 첨가될 수 있다. 과산(peracid) 부산물이 제거될 때까지 아황산수소나트륨과 같은 시약이 첨가될 수 있다.
과산 부산물을 제거한 후, 반응 용액의 pH는 1N HCl과 같은 산으로 조절될 수 있다. 다음으로 유기층이 추출되고, 후속하여 1N HCl과 같은 산성 용액으로 세척될 수 있다. 유기층이 수집된 후, 용매를 증발시키고, 미정제 중합체 생성물이 수집될 수 있다. 공중합체 생성물은 물 및 메탄올과 같은 용매로 세척되어 부산물을 제거할 수 있다. 다음으로 공중합체 부산물이 다시 수집되어 THF와 같은 적절한 용매로 재침전되어 목표한 순도의 원하는 공중합체를 달성할 수 있다.
사용을 위해 마이크로입자가 필요하다면, 임의의 앞서 언급한 공중합체가 본 발명의 마이크로입자를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 마이크로입자는 알려진 기법, 예컨대 특히 에멀젼 또는 이중 에멀젼 공정을 사용하여, 본 발명의 공중합체로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 하나 이상의 생활성제를 포함할 수 있다. 생활성제는 임의의 적합한 양으로 마이크로입자 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 생활성제는 삽입 장치의 1 내지 80중량%의 범위, 예를 들어 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 또는 80%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 중합체는 또한 중합체 마이셀을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 또한 본 발명의 공중합체를 포함하는 낮은 MW PEG-폴리에스터 공중합체가 중합체 마이셀을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 중합체를 단독으로 포함하는 또는 하나 이상의 추가적인 생분해성 중합체 또는 생체 양립가능한 중합체와 본 중합체의 배합을 사용하는 제형이 사용될 수 있다.
본 발명의 중합체는 또한 부가된 생활성제와 함께 또는 생활성제 없이 필름 및/또는 표면을 포함하는 표면 상의 필름, 코팅에 사용될 수 있다. 또한 그래프트 공중합체가 본 발명의 중합체를 사용하여 중합체의 카복실산 기에 부착을 통해 제조될 수 있다. 유사하게 개시된 중합체의 카복실산 기는 다른 상보적 또는 반응성 중합체에 대해 공유적 또는 비공유적 부착으로 사용될 수 있다. 추가로, 카복실산 기는 또한 하나 이상의 생활성제 또는 약물에 대해 부착 지점으로서 작용할 수 있는데, 이는 다양한 생활성제 또는 약물이 존재할 때 동일 또는 다를 수 있다. 따라서 프로드러그는 본 발멸의 중합체로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자, 제형 또는 조성물에 에 포함될 수 있는 생활성제의 예는 일반적으로 임의의 생활성제를 포함한다. 예는, 제한 없이 소분자, 펩타이드, 단백질, 예컨대 호르몬, 효소, 항체, 수용체 결합 단백질, 항체 단편, 항체 컨쥬게이트, 핵산, 예컨대 앱타머, iRNA, siRNA, 마이크로RNA, DNA , RNA, 안티센스 핵산 등, 안티센스 핵산 유사체 등, VEGF 억제제, 대환식(macrocyclic) 락톤, 고분자량 화합물, 또는 컨쥬게이트된 생활성제를 포함한다.
다른 생활성제는 동화제제, 제산제, 천식방지제, 항콜레스테롤제, 항지질제, 항응고제, 항경련제, 설사억제제, 반토제(anti-emetics), 항균제 및 항미생물제를 포함하는 항감염제, 항염증제, 항조증제, 항대사제, 항구토제, 항신생물제, 항비만제, 항정신병 약물, 해열제 및 진통제, 진경제, 항혈전제, 진해제, 요산억제제(anti-uricemic agent), 항협심증제, 항히스타민제, 식욕억제제, 생물제제, 대뇌확장제, 관상동맥 확장제, 기관지확장제, 세포독성제, 충혈완화제, 이뇨제, 진단제, 적혈구생성제, 거담제, 위장 진정제, 고혈당제, 최면제, 저혈당제, 면역조절제, 이온교환수지, 완하제, 무기질 첨가제, 점액 용해제, 신경근 약물, 말초혈관확장제, 향정신제, 진정제, 흥분제, 갑상선제 및 항갑상선제, 조직 성장제, 자궁이완제, 비타민 또는 항원성 물질을 포함할 수 있다.
또 다른 생활성제는 안드로겐 억제제, 다당류, 성장인자, 호르몬, 항혈관신생 인자, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트, 클로페다이아놀 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레이트, 페닌다민 타르트레이트, 피릴아민 말레이트, 독실아민 숙시네이트, 페닐톨록사민 시트레이트, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 에페드린, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트 몰핀, 무기질 보충물, 콜레스트리라민, N-아세틸프로카인아미드, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 페닐 프로판올아민 하이드로클로라이드, 카페인, 구아이페네신, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 아미노산, 호르몬, 인터페론, 사이토카인 등을 포함한다.
생활성제로서 사용될 수 있는 대표적인 약물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 펩타이드 약물, 단백질 약물, 치료적 항체, 안티칼린, 탈민감성 물질, 항원, 항생제, 항미생물제, 항바이러스제, 항균제, 항기생충제, 항진균물질 및 그것의 조합과 같은 항감염제, 항알레르기제, 안드로겐 스테로이드, 충혈완화제, 최면제, 스테로이드성 항염증제, 항콜린제, 교감신경흥분제, 진정제, 동공축소제, 정신 활성 부여제, 소신경안정제, 백신, 에스트로겐, 프로게스테론 제제, 체액성 약제, 프로스타글란딘, 진통제, 진경제, 말라리아 예방제, 항히스타민제, 심장작용제, 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 항파킨슨제, 혈압강하제, β-아드레날린 차단제, 영양보충제, 항-TNF제 및 벤조페난트리딘 알칼로이드를 포함한다. 본 약제는 추가로 자극제, 진정제, 최면제, 알레르기제, 항경련제 등으로서 작용할 수 있는 물질일 수 있다.
다른 생활성제는, 제한되는 것은 아니지만, 진통제, 예컨대 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등; 마취제, 예컨대 리도카인, 자일로카인 등; 식욕 부진증 치료제, 예컨대 덱사드린, 펜디메트라진 타르트레이트 등; 관절염 치료제, 예컨대 메틸프레드니솔론, 이부프로펜 등; 천식치료제, 예컨대 터부탈린 설페이트, 테오필린 에페드린 등; 항생제, 예컨대 설피속사졸, 페니실린 G, 암피실린, 세르팔로스포린, 아미카신, 겐타마이신, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 이소니아지드, 리팜핀 등; 항진균제, 예컨대 암포테리신 B, 니스타틴, 케토코나졸 등; 항바이러스제, 예컨대 아실클로비르, 아만타딘 등; 항암제, 예컨대 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 에트레티네이트 등; 항응고제, 예컨대 헤파린, 와파린 등; 항경련제, 예컨대 페니토인 나트륨, 다이아제팜 등; 항우울제, 예컨대 아이소카복사지드, 암목사핀 등; 항히스타민, 예컨대 다이펜하이드라민 HCl, 클로르페니라민 말레이트 등; 항정신병제, 예컨대 클로자핀, 할로페리돌, 카바마제핀, 가바펜틴, 토피마레이트, 부프로피온, 세르트랄린, 알프라졸람, 부스피론, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀, 쿠에타핀, 지프라시돈, 일로페리돈 등; 호르몬, 예컨대 인슐린, 프로게스틴, 에스트로겐, 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐 등; 소신경안정제, 예컨대 토라진, 다이아제팜, 클로르프로마진 HCl, 레세르핀, 클로르다이아제폭시드 HCl 등; 진경제, 예컨대 벨라도나 알칼로이드, 다이사이클로민 하이드로클로라이드 등; 비타민 및 미네랄, 예컨대 필수 아미노산, 칼슘, 철, 칼륨, 아연, 비타민 B12 등; 심혈관질환제, 예컨대 프라조신 HCl, 나이트로글리세린, 프로프라놀롤 HCl, 하이드랄라진 HCl, 췌장리파제, 숙신산 탈수소효소 등; 펩타이드 및 단백질, 예컨대 LHRH, 소마토스타틴, 칼시토닌, 성장 호르몬, 글루카곤 유사 펩타이드, 성장 방출 인자, 앤지오텐신, FSH, EGF, 뼈 형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 에리토포이에틴(EPO), 인터페론, 인터류킨, 콜라겐, 피브리노겐, 인슐린, 인자 VIII, 인자 IX, Enbrel(등록상표), Rituxan(등록상표), Herceptin(등록상표), 알파-글루코시다제, Cerazyme/Ceredose(등록상표), 바소프레신, ACTH, 인간 혈청 알부민, 감마 글로불린, 구조적 단백질, 혈액 생성물 단백질, 복합 단백질, 효소, 항체, 단클론성 항체 등; 프로스타글란딘; 핵산; 탄수화물; 지방; 마취제, 예컨대 몰핀, 코데인 등, 정신치료제; 항말라리아제, L-도파, 이뇨제, 예컨대 푸로세마이드, 스피로놀락톤 등; 항궤양제, 예컨대 란티딘 HCl, 시메티딘 HCl 등을 포함한다.
생활성제는 또한, 면역조절제 예를 들어 사이토카인, 인터류킨, 인터페론, 콜로니 자극 인자, 종양 괴사 인자 등; 알레르겐, 예컨대 고양이털, 자작나무 화분, 집먼지 진드기, 풀 화분 등; 박테리아 유기체의 항원, 예컨대 스트렙토코터스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스타필로코커스 아레우스(Staphylococcus aureus ), 스트렙토코커스 파이로겐스(Streptococcus pyrogenes), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphteriae), 리스테리아 모노사이토겐스(Listeria monocytogenes), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitides), 네이세리아 고노로이에(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 렙트스피로시스 인테로간스(Leptspirosis interrogans), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgddorferi), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 등; 천연두, 인플루엔자 A 및 B, 호흡기 발진, 파라인플루엔자, 홍역, HIV, SARS, 수두, 단순포진 1 및 2, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바르, 로타바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 파필로마바이러스, 폴리오바이러스, 볼거리, 광견병, 풍진, 콕삭키바이러스, 말뇌염, 일본뇌염, 황열, 리프트 계곡열, 림프구성 맥락수막염, B형 간염 등; 이러한 진균, 원생동물 및 기생충 유기체의 항원, 예컨대 크립토코커스 네오포르만(Cryptococcuc neoformans), 히스토플라스마 캡슐래텀(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 노카르디아 아스테로이드(Nocardia asteroids), 리케챠 리케치(Rickettsia ricketsii), 리케챠 티피(Rickettsia typhi), 마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 클라미다 시타시(Chlamyda psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum), 트리파나소마 브루세이(Trypanasoma brucei), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni) 등일 수 있다. 이러한 항원은 전부 사멸된 유기체, 펩타이드, 단백질, 글리코단백질, 탄수화물 또는 그것의 조합의 형태로 있을 수 있다.
추가 특정 양태에서, 생활성제는 항생제를 포함한다. 항생제는, 예를 들어 하나 이상의 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 안사마이신, 겔다나마이신, 헤르비마이신, 카바세펨, 로라카베프, 카바페넴스, 에타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 세팔로스포린(제1 세대), 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴 또는 세팔로틴, 세팔렉신, 세팔로스포린(제2 세대), 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세팔로스포린(제3 세대), 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티뷰텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세팔로스포린(제4 세대), 세페피메, 세팔로스포린스(제5 세대), 세프토비프롤, 글리코펩타이드, 테이코플라닌, 반코마이신, 마크롤리드, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 모노박탐스, 아즈트레오남, 페니실린, 암목실린, 암피실린, 아졸로실린, 카베니실린, 클록사실린, 다이클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카실린, 폴리펩타이드, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 퀴놀론, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 설폰아미드, 마페니드, 프론토실(archaic), 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐이미드(archaic), 설파살라진, 설피속사졸, 트라이메토프림, 트라이메토프림-설파메톡사졸(코-트라이목사졸)(TMP-SMX), 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이크린, 옥시테트라사이클린 및 기타를 포함하는 테트라사이클린; 아르스펜아민, 클로르암페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐뷰톨, 포스포마이신, 루시딘산, 루라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 루시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜피신(미국에서 리팜핀), 티니다졸, 로피네롤, 이베르멕틴, 목시덱틴, 아파멜라노타이드, 또는 그것의 조합일 수 있다. 한 양태에서, 생활성제는 리팜피신(미국에서 리팜핀) 및 미노사이클린의 조합일 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 마이크로입자는 피험자에게 생활성제를 전달하기 위한 전달 비히클로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 마이크로입자는 피험자에게 생활성제를 효과적으로 전달하기 위하여 피험자에게 전달될 수 있다. 피험자는 척추동물, 예컨대 포유류, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류일 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법의 피험자는, 예를 들어 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아피그 또는 설치류일 수 있다. 본 용어는 특성 연령 또는 성별을 의미하지 않는다. 따라서 수컷이든 암컷이든 성체 또는 갓 태어난 피험자뿐만 아니라 태아를 다루는 것으로 의도된다. 투약 및 특정 조제물은 약제학적 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있고, 치료되는 징후에 의존하여 광범위하게 다를 것이다.
실시예
다음의 실시예는 본 명세서에서 청구되는 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 만들어지고 평가되는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위하여 제안되며, 본 발명의 순수한 예시로 의도되며, 본 발명자들이 그것의 발명으로 간주하는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 수(예를 들어, 양, 온도 등)의 정확성을 제공하기 위하여 노력하였지만, 일부 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않는다면, 부분은 중량부이며, 온도는 ℃이고, 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압이거나 근처이다.
실시예 1(예언적)
α-하이드록시산, 2-하이드록시-4-펜테노인산(50 그램)은 고진공 하에 120℃에서 2시간 동안 중합 촉매로서 황산 150㎕(0.95%, mol)와 함께 벌크 중에서 중합된다. 산화 아연, ZnO(1 그램)을 에스터교환반응 촉매로 첨가하였고, 원하는 모노머를 고온(230℃ 내지 240℃)에서 고진공(~0.02 torr) 하에 증류시켰고, 차가운 트랩(드라이 아이스) 상에서 수집하였다. 선택적으로, 수집한 모노머를 재결정화에 의해, 따뜻한 다이에틸에터에 용해한 다음 밤새 드라이 아이스에서 냉각시켜 모노머를 재결정화함으로써 정제하였다.
실시예 2
건조시킨 플라스크에 다이알릴 락타이드 0.20 그램(1.02 mmol) 및 락타이드 1.30 그램(9.03 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크를 오일욕 중에서 침지시켜 130℃에서 가열하였다. 고체 용융 후, 0.247M 2-에틸헥사노에이트 주석(0.0108 mmol의 2-에틸헥사노에이트 주석을 함유)의 메틸 글라이콜레이트 15.4㎕(0.20 mmol) 및 43.8㎕의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 액체를 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 액체를 실온으로 냉각시킨 후, 액체를 클로로포름 중에 용해하였고, 차가운 메탄올에 침전시켰다. 얻은 침전물을 수집하였고, 45℃-50℃에서 밤새 진공하에 건조시켰다. 1.10 그램의 중합체를 얻었다, 수율: 73.3%. 1H NMR(CDCl3중에서, 300MHz): 5.7 ppm-5.9 ppm(b, CH2=CH-), 5.1 ppm-5.3 ppm(b, CH2=CH-, O=C-CH-O-), 3.75 ppm(b, 개시제 메틸 글라이콜레이트에 기인, CH3O-C=O), 2.6 ppm-2.8 ppm(b, CH2=CH-CH2-), 1.4 ppm-1.7 ppm(b, CH3-).
NMR에 의해 결정한 분자량은 13,400 달톤이었다. 공중합체는 10% 알릴 락타이드 단위 및 90% 락타이드 단위를 함유한다. 다이알릴 락타이드의 NMR 스펙트럼과 비교하여, 5.7 ppm 및 2.7 ppm에서 중합체 피크는 넓은 반면, 다이알릴 락타이드 모노머 피크는 뾰족하다. 4.9 ppm 및 5.1 ppm에서 모노머 피크(아이소머)는 중합 시 5.2 ppm으로 이동한다.
다양한 변형 및 변화가 본 명세서에서 설명되는 화합물, 복합체, 키트, 물품, 장치, 조성물 및 방법으로 만들어질 수 있다. 명세서에서 설명되는 화합물, 복합체, 키트, 물품, 장치, 조성물 및 방법의 다른 양태는 본 명세서 및 본 명세서에서 설명되는 화합물, 복합체, 키트, 물품, 장치, 조성물, 및 방법의 실시를 고려하여 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 예시적으로 간주되는 것이 의도된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식을 가지는 사이클릭 에스터의 제조방법으로서:
    Figure pct00029

    (상기 식에서, 각각의 x는 동일하고, 0 내지 12 범위의 정수이며;
    각각의 R1a 및 각각의 R1b는, 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; 단, 각각의 R1a은 동일하고 각각의 R1b는 동일하며;
    R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고; -----는 선택적 결합이다)
    상기 방법은 하기 화학식을 가지는 올리고머 α-하이드록시산 또는 그의 염을 포함하는 액체 반응 매질을 약 150℃ 내지 약 300℃의 온도에서 가열하여 사이클릭 에스터를 형성하는 한편, 사이클릭 에스터를 포함하는 조성물을 액체 반응 매질로부터 제거하는 단계를 포함하는 것인 사이클릭 에스터의 제조방법:
    Figure pct00030

    상기 식에서, n은 2 내지 30의 정수이며, x, R1a, R1b, R2 및 -----는 상기 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 액체 반응 매질은 올리고머 α-하이드록시산을 용해하기 위한 용매를 포함하지 않는 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 액체 반응 매질은 에스터교환반응 촉매의 촉매적 유효량을 더 포함하는 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 사이클릭 에스터는 약 0.02 torr 내지 약 50 torr 범위의 압력에서 액체 반응 매질로부터 증류된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 올리고머 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜티노인산이며, 상기 사이클릭 에스터는 3,6-다이(프로프-2-인-1-일)-1,4-다이옥산-2,5-다이온인 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 올리고머 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜테노인산의 올리고머이며, 상기 사이클릭 에스터는 3,6-다이알릴-1,4-다이옥산-2,5-다이온인 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 약 100℃ 내지 약 300℃의 온도에서 약 0.5시간 내지 약 24시간 범위의 시간 동안 하기 화학식을 가지는 α-하이드록시산을 포함하는 액체 반응 매질을 가열하여 해당 화학식을 가지는 α-하이드록시산 또는 그의 염을 중합함으로써 상기 액체 반응 매질 중에서 올리고머 α-하이드록시산을 형성하는 것에 의해 해당 올리고머 α-하이드록시산을 제조하는 단계를 더 포함하는, 사이클릭 에스터의 제조방법:
    Figure pct00031

    상기 식에서
    x, R1a, R1b, R2 및 -----는 상기 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 용매의 사용 없이 중합된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 방법은 단일 반응 용기 중에서 수행된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 반응 용기 중에서 수행되는 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 중합 촉매의 촉매적 유효량을 사용하여 중합된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 약 760 torr 미만의 압력에서 중합된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 약 1 내지 약 50 torr 범위의 압력에서 중합된 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  14. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산을 포함하는 상기 액체 반응 매질은 에스터교환반응 촉매를 더 포함하는 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  15. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜티노인산이며, 상기 올리고머 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜티노인산의 올리고머이고, 상기 사이클릭 에스터는 3,6-다이(프로프-2-인-1-일)-1,4-다이옥산-2,5-다이온인 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  16. 제7항에 있어서, 상기 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜테노인산이며, 상기 올리고머 α-하이드록시산은 2-하이드록시-4-펜테노인산의 올리고머이고, 상기 사이클릭 에스터는 3,6-다이알릴-1,4-다이옥산-2,5-다이온인 것인 사이클릭 에스터의 제조방법.
  17. 하기 화학식을 가지는 공중합체:
    Figure pct00032

    상기 식에서 n 및 m은 각각 1 내지 10,000 범위의 독립적 정수이며;
    x는 0 내지 12 범위의 정수이고;
    각각의 R1a 및 각각의 R1b는, 존재한다면, 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이며;
    R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 티오, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 하이드록시알킬이고;
    Q1는 -COOH 또는
    Figure pct00033
    이며;
    Q2는 -[(CH)CH3]-, -(CH2)-, 또는 -[(CH2)5]-이다.
  18. 제17항에 있어서, x는 1인 것인 공중합체.
  19. 제17항에 있어서, x는 2인 것인 공중합체.
  20. 제17항에 있어서, R2는 수소인 것인 공중합체.
  21. 제17항에 있어서, R1a은 수소인 것인 공중합체.
  22. 제17항에 있어서, R1b는 수소인 것인 공중합체.
  23. 제17항에 기재된 공중합체로부터 형성된 매트릭스를 포함하는 마이크로입자.
  24. 제23항에 있어서, 매트릭스 내 캡슐화된 생활성제를 더 포함하는 것인 마이크로입자.
  25. 제17항에 기재된 공중합체를 포함하는 중합체 마이셀(micelle).
  26. 제25항에 있어서, 상기 공중합체는 폴리(에틸렌 글라이콜)(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 하나 이상의 블록, 또는 그것의 조합을 더 포함하는 것인 중합체 마이셀.
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