BR112012015184B1 - Processo para preparar um éster cíclico e um alfa- hidroxiácido oligomérico - Google Patents

Abstract

processo para preparar um éster cíclico, copolímero, micropartícula, e, micela de polímero. são descritos aqui processos para preparar ésteres cíclicos compreendendo grupos funcionais insaturados. também são descritos copolímeros preparados dos ésteres cíclicos. os copolímeros podem ser usados para formar micropartículas, micelas de polímero, etc., que são úteis em aplicações de administração de droga.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório US 61/288,649, depositado em 21 de dezembro de 2009, e Pedido Provisório US 61/360,148, depositado em 30 de junho de 2010, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em suas totalidades.

Fundamentos

[0002] Poliésteres, tais como poli(glicolídeo), poli(lactídeo) e poli(caprolactona), são polímeros biocompatíveis e biodegradáveis que são frequentemente usados em aplicações biomédicas, tais como administração de droga. Geralmente, homopolímeros de glicolídeo, lactídeo ou caprolactona podem ser muito hidrofóbicos em ambientes aquosos e também podem ser dificeis de serem funcionalizados covalentemente, o que limita seus usos para aplicações específicas. Esforços têm sido feitos para preparar análogos sintéticos de glicolídeo, lactídeo e caprolactona na tentativa de superar estas limitações. Exemplos incluem ésteres cíclicos tendo grupos funcionais insaturados que podem reagir para fornecer ésteres cíclicos modificados ou poli(ésteres cíclicos) modificados que têm uma propriedade desejada adequada para determinada aplicação.

[0003] Um método para preparar ésteres cíclicos tendo grupos funcionais insaturados é descrito na Publicação de Pedido de Patente US 2009/0054619 de Baker et al. De acordo com o método, um α- hidroxiácido alquinil substituído (glicolídeo alquinil substituída) é condensado em uma solução diluída para formar o éster cíclico. O éster cíclico resultante ou polímero preparado a partir do éster cíclico pode ser funcionalizado, por exemplo, através de "química clique" para fornecer um poli(éster cíclico) tendo uma funcionalidade adaptada para uma aplicação específica. Entretanto, este processo é limitado, visto que a reação do α -hidroxiácido para formar o éster cíclico requer uma grande quantidade de solvente e possui baixo rendimento e, portanto, não é ideal para uso em um processo de escala econômica ou industrial.

[0004] Desse modo, existe uma necessidade de métodos melhorados para preparar ésteres cíclicos tendo grupos funcionais insaturados que superem as limitações mencionadas acima. Há também uma necessidade de poliésteres melhorados que permitam funcionalização eficiente, a qual possa permitir que grupos funcionais hidrofílicos sejam introduzidos no polímero, aumentando assim a hidrofilicidade do polímero.

SUMÁRIO

[0005] E descrito aqui um processo para preparar um éster cíclico tendo a fórmula I:

em que cada x é o mesmo e é um número inteiro variando de 0 a 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; desde que cada R1a seja o mesmo e cada R1b seja o mesmo; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; e onde é uma ligaçãoopcional; o processo compreendendo aquecer um meio de reação líquido compreendendo um a-hidroxiácido oligomérico tendo a fórmula II:

ou um sal do mesmo, em que n é um número inteiro de 2 a 30 e em que x, R1a >R1b, R2 e são os mesmos como definidoacima, a uma temperatura de cerca de 150 °C a cerca de 300 °C para formar o éster cíclico, enquanto remove do meio de reação líquido uma composição compreendendo o éster cíclico.

[0006] Copolímeros também são descritos aqui, os quais tem a fórmula III:

onde n e m são ambos inteiros independentes variando de 1 a 10.000; onde x é um número inteiro variando de 0 a 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído ou C1-C6 hidroxialquilsubstituído ou não substituído; em que Q1 é -COOH ou

eem que Q2é -[(CH)CH3]-, -(CH2)- ou -[(CH2)5]-.

[0007] Micropartículas e micelas compreendendo os copolímeros também são descritas.

[0008] As vantagens da invenção serão definidas em parte na descrição a seguir e, em parte, serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática dos aspectos descritos abaixo. As vantagens descritas abaixo serão realizadas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente indicados nas reivindicações anexadas. Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto a seguinte descrição . detalhada são apenas exemplares e explicativas, e não são restritivas.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] Em todo este relatório descritivo, a menos que o context indique o contrário, a palavra "compreender", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", significará a indicação da inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas declarados, e não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[00010] Deve notar-se que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto determine claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um agente bioativo" inclui misturas de dois ou mais agentes, e similares.

[00011] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que o evento ou circunstância não ocorre.

[00012] Faixas podem ser expressas aqui, como de "cerca de" um valor específico, elou a "cerca de" outro valor específico. Quando uma faixa é expressa, outro aspecto inclui de um valor específico e/ou para o outro valor específico. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações pela utilização do antecedente "cerca de", será entendido que o valor específico forma outro aspecto. Será adicionalmente entendido que os parâmetros finais de cada uma das faixas são significativos em relação ao outro parâmetro final, independentemente do outro parâmetro final.

[00013] “C1-C6 alquil" refere-se a grupos alquila tendo de 1 a 6 carbonos, por exemplo, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos. O C1-C6 alquil pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos C1-C6 alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, pentil e hexil. Um grupo C1-C6 alquil substituído pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou substituintes diferentes. Por exemplo, os substituintes podem ser halogênio, hidróxi ou alcóxi, entre outros.

[00014] ”C1-C6 alcóxi" refere-se a grupos alcóxi tendo de 1 a 6 carbonos, por exemplo, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos, separados por um ou mais átomos de oxigênio (ou seja, uma ligação de éter). Exemplos de grupos C1-C6 alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n- butóxi, sec-butóxi, tbutóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi e 2- hidroxipropóxi. Um grupo C1-C6 alcóxi substituído pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou substituintes diferentes. Por exemplo, os substituintes podem ser halogênio, hidróxi ou alcóxi, entre outros.

[00015] "C1-C6 alquiltio" refere-se a grupos alquiltio tendo de 1 a 6 carbonos, por exemplo, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos, separados por ou finalizados com um ou mais átomos de enxofre. Exemplos de grupos alquiltio incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec- butiltio, t-butiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio e 2-hidroxipropiltio. Um grupo C1-C6 alquiltio substituído pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou substituintes diferentes. Por exemplo, os substituintes podem ser halogênio, hidróxi ou alcóxi, entre outros.

[00016] "C1-C6 alquilamino" refere-se a grupos alquilamino tendo de 1 a 6 carbonos, por exemplo, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos, separados por ou finalizados com um ou mais átomos de nitrogênio. Exemplos de grupos alquilamino incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, i- propilamino, nbutilamino, sec-butilamino, t-butilamino,hidroximetilamino, 2hidroxietilamino e 2-hidroxipropilamino. Um grupo C1-C6 alquilamino substituído pode ser substituído por l, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou substituintes diferentes. Por exemplo, os substituintes podem ser halogênio, hidróxi ou alcóxi, entre outros.

[00017] "C1-C6 hidroxialquil" refere-se a grupos alquilamino tendo de 1 a 6 carbonos, por exemplo, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos, substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil e hidroxihexil. Um grupo C1-C6 hidroxialquil substituído pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser os mesmos ou substituintes diferentes. Por exemplo, os substituintes podem ser halogênio ou alcóxi, entre outros.

[00018] "Sais" do a-hidroxiácido ou a-hidroxiácido oligomérico referem-se a sais de carboxilato do a-hidroxiácido ou a-hidroxiácido oligomérico, os quais podem incluir uma variedade de cátions, tais como cátions de metal alcalino, por exemplo, sódio.

[00019] O termo "micropartícula" geralmente inclui nanopartículas, microesferas, nanoesferas, microcápsulas, nanocápsulas e partículas. Assim, o termo micropartícula refere-se a partículas tendo uma variedade de organizações e estruturas internas, incluindo matrizes homogêneas, tais como microesferas (e nanoesferas) ou matrizes núcleo-casca heterogêneas (tais como microcápsulas e nanocápsulas), partículas porosas, partículas com várias camadas, entre outras. O termo "micropartícula" geralmente refere-se a partículas que tem tamanhos na faixa de cerca de 10 nanômetros (nm) a cerca de 2 mm (milímetros).

[00020] Um "agente bioativo" refere-se a um agente que tem atividade biológica. O agente biológico pode ser usado para tratar, diagnosticar, curar, atenuar, prevenir (ou seja, profilaticamente), melhorar, modular ou ter um efeito contrário favorável sobre uma doença, distúrbio, infecção e similares. Agentes bioativos também incluem aquelas substâncias que afetam a estrutura ou função de um sujeito, ou uma pró-droga, que se torna bioativa ou mais bioativa após sua colocação em um ambiente fisiológico predeterminado.

[00021] Os ésteres cíclicos da invenção são preparados por um processo de despolimerização, em que um a-hidroxiácido oligomérico é despolimerizado para formar o éster cíclico. Os ésteres cíclicos também . podem ser preparados por um processo de duas etapas, em que um a-hidroxiácido oligomérico é primeiramente preparado a partir do a- hidroxiácido correspondente por polimerização e, em seguida, pelo processo de despolimerização. O processo de duas etapas pode ser realizado em um vaso de reação único (um pote) ou em mais de um vaso de reação.

[00022] Em um aspecto, o processo da invenção compreende preparar um éster cíclico pelo aquecimento de um meio de reação líquido incluindo um a-hidroxiácido oligomérico a uma temperatura eficaz para formar o éster cíclico, preferencialmente de cerca de 1500 C a cerca de 3000 C, enquanto remove do meio de reação líquido uma composição compreendendo o éster cíclico. O éster cíclico é formado através de uma reação de despolimerização (transesterificação) do α- hidroxiácido oligomérico.

[00023] Durante o processo de conversão do a-hidroxiácido oligomérico para o éster cíclico, o a-hidroxiácido oligomérico e o éster cíclico estão em equilíbrio. Em condições ambientes, o equilíbrio é deslocado para o a-hidroxiácido oligomérico. No entanto, sob pressão reduzida elou em temperaturas altas, o equilíbrio desloca-se em favor do éster cíclico. Deste modo, o processo de despolimerização é realizado a uma temperatura elevada elou sob pressão reduzida. A temperatura em que o processo de despolimerização é realizado é, pelo menos, alta o suficiente para emitir o éster cíclico formado na fase de vapor, deste modo, o éster cíclico pode ser destilado do meio de reação líquido. Assim que o éster cíclico é formado, o éster cíclico é destilado do meio de reação líquido e coletado como destilado.

[00024] De preferência, o éster cíclico é destilado enquanto a reação de despolimerização está ocorrendo, ou seja, continuamente ou até mesmo simultaneamente com a reação de despolimerização. A destilação rápida do éster cíclico do meio de reação líquido garante que o equilíbrio de reação favoreça a formação do éster cíclico. Para auxiliar na formação do éster cíclico, um catalisador de transesterificação pode ser usado em uma quantidade cataliticamente eficaz.

[00025] O meio de reação líquido, durante o processo de despolimerização, é aquecido a uma temperatura de cerca de 1500C a cerca de 3000C, de preferência de cerca de 2300C a cerca de 3000C, e mais de preferência de cerca de 2300C a cerca de 2900C. O processo de despolimerização pode ser realizado sob pressão atmosférica ou reduzida. Idealmente, as condições serão de tal forma que a maior parte, se não, todo o a-hidroxiácido oligomérico terá um estado fundido elou dissolvido se o processo for realizado usando um solvente. De preferência, o processo de despolimerização é realizado sob pressão reduzida, ou seja, inferior a cerca de pressão ambiente ou inferior a cerca de 760 torr. Em alguns aspectos, o processo de despolimerização é realizado a uma pressão inferior a cerca de 50 torr, por exemplo, de cerca de 0,02 torr a cerca de 50 torr. Mais de preferência, o processo é realizado sob vácuo muito alto, por exemplo, de cerca de 0,02 torr a cerca de 1 torr. Tais pressões baixas podem permitir a fácil remoção, por exemplo, através de destilação ou sublimação, e recuperação do éster cíclico assim que este é formado.

[00026] Os processos podem ser realizados com ou sem a utilização de um solvente para dissolver o a-hidroxiácido ou a-hidroxiácido oligomérico.

[00027] De preferência, o processo é realizado sem a utilização de solvente, ou seja, em que o a-hidroxiácido oligomérico é despolimerizado no meio de reação líquido que é livre de solvente, ou seja, polimerizada em fusão ou em massa. Neste caso, o a-hidroxiácido oligomérico é aquecido a uma temperatura que toma o oligômero fundido, por exemplo, de cerca de 150 0 C a cerca de 3000 C.

[00028] Em outros aspectos, no entanto, o processo pode ser realizado usando um solvente, o qual será tipicamente um solvente polar capaz de dissolver substancialmente o a-hidroxiácido oligomérico. O solvente deve ser um solvente de alto ponto de ebulição, uma vez que o processo é realizado a uma temperatura elevada e/ou pressão reduzida. Deste modo, solventes adequados . são aqueles que possuem um ponto de ebulição dentro da faixa de cerca de 1500 C a cerca de 4500C, e mais de preferência de cerca de 2300 C a cerca de 450°C.

[00029] Exemplos de tais solventes polares de alto ponto de ebulição incluem ésteres alcóxialquil de ácidos carboxílicos aromáticos, ésteres alcóxialquil de ácidos carboxílicos alifáticos, éteres poli(alquileno glicol) e ésteres poli(alquileno glicol). Por exemplo, quando estes solventes orgânicos polares de alto ponto de ebulição são usados isoladamente, geralmente em uma proporção de cerca de 0,3 a 50 vezes em peso em relação ao oligômero, estes são capazes de dissolver o oligômero a uma temperatura de cerca de 230 °C, na qual ocorre a despolimerização do oligômero. Exemplos específicos destes solventes incluem bis(alcóxialquil) ftalatos, tais como di(2metoxietil) ftalato, dialquileno glicol dibenzoatos, tais como dietileno glicol dibenzoato e polietileno glicol éteres, tais como hexaetileno glicol dimetiléter. Outros exemplos específicos de solventes incluem benzilbutila ftalato, dibutil ftalato, diamil ftalato e dipropil ftalato; e ésteres benzoicos, tais como benzil benzoato. Exemplos adicionais incluem ésteres adípicos, tal como octil adipato, ésteres sebácicos, tais como dibutil sebacato, e tricresil fosfato.

[00030] O meio de reação líquido, antes do processo de despolimerização, também pode conter impurezas, com ou sem solvente na realização do processo. Por exemplo, uma mistura bruta de a-hidroxiácidos oligoméricos pode ser usada e pode compreender a- hidroxiácidos residuais deixados do processo de polimerização usado para formar os oligômeros.

[00031] O éster cíclico é removido do meio de reação líquido por qualquer método adequado, tal como destilação ou sublimação. O destilado ou sólido de sublimação também pode conter outras impurezas, tais como a-hidroxiácidos ou oligômeros de peso molecular baixo deixados de etapas de processo anterior. Deste modo, o destilado ou sólido de sublimação, que compreende o éster cíclico, pode ser adicionalmente purificado na medida do necessário, por exemplo, por lavagem com um não solvente para remover impurezas e obter o éster cíclico, por recristalização do éster cíclico, ou até mesmo por redestilação do éster cíclico. O éster cíclico também pode ser adicionalmente purificado, separando este de uma mistura por decantação ou precipitação centrífuga. O éster cíclico pode ser lavado com um não solvente para obtenção do éster cíclico purificado, tal como ciclohexano ou éter. O éster cíclico pode ser recristalizado usando um solvente, tal como etil acetato ou dietil éter. Quando sublimação é usada, o éster cíclico é vaporizado do meio de reação líquido e coletado como um sólido em uma armadilha criogênica. O sólido coletado de sublimação também pode conter outras impurezas e, consequentemente, também pode ser purificado.

[00032] Em um aspecto adicional do processo, e antes de, continuamente com, ou simultaneamente com a etapa de despolimerização, em que o éster cíclico é formado, o processo compreende polimerizar um a-hidroxiácido ou um sal do mesmo através do aquecimento de um meio de reação líquido compreendendo o α- hidroxiácido a uma temperatura eficaz, de preferência de cerca de 1000 C a cerca de 3000 C por um tempo eficaz, de preferência variando de cerca de 0,5 horas a cerca de 24 horas, e de preferência sob vácuo, para formar o a-hidroxiácido oligomérico no meio de reação líquido e, posteriormente, continuamente ou simultaneamente realizar a etapa de despolimerização no mesmo vaso de reação ou em vaso diferente para formar o éster cíclico, o qual é então removido do meio de reação líquido. Esta etapa é preferencialmente realizada por polimerização em fusão ou polimerização em massa, em que nenhum solvente é usado.

[00033] De acordo com este aspecto do processo, a-hidroxiácido pode ser aquecido a uma temperatura de cerca de 1000 C a cerca de 2500C, de preferência de cerca de 1400C a cerca de 2300 C, e mais de preferência de cerca de 1400 C a 1600 C, sob pressão reduzida, pressão atmosférica ou pressão suficiente na presença de um catalisador de polimerização opcional para conduzir uma reação de condensação. De preferência, esta etapa é realizada sob vácuo alto. Após a formação dos oligômeros do a-hidroxiácido, os oligômeros podem ser submetidos ao processo de despolimerização discutido acima. A reação de polimerização pode ser realizada com ou sem um solvente. Solventes preferidos incluem solventes polares de alto ponto de ebulição, tais como aqueles discutidos acima. A reação de polimerização é realizada preferencialmente com pouco ou nenhum solvente adicionado, ou seja, em fusão ou em massa.

[00034] Em alguns aspectos, todo o processo, incluindo a formação do a-hidroxiácido oligomérico, é realizado em um vaso de reação único, como um processo de uma etapa. Em outros aspectos, o a-hidroxiácido oligomérico pode ser isolado elou purificado antes da realização do processo de despolimerização. Vários métodos de purificação para os oligômeros podem ser usados, tais como precipitação ou lavagem com um não solvente, tal como benzeno ou tolueno, para remover a- hidroxiácido não reagido ou oligômeros com pesos moleculares indesejavelmente baixos.

[00035] As etapas de polimerização e/ou despolimerização do processo podem, opcionalmente, ser realizadas usando uma quantidade cataliticamente eficaz de um catalisador. Os catalisadores de polimerização e transesterificação podem ser os mesmos ou catalisadores diferentes. A formação do a-hidroxiácido oligomérico pode ser realizada com qualquer catalisador adequado conhecido que polimerize a-hidroxiácidos. O catalisador de polimerização pode ser metálico ou não metálico, incluindo uma variedade de catalisadores orgânicos não metálicos. Catalisadores de metal adequados incluem pó de zinco, pó de estanho, alumínio, magnésio e germânio, óxidos de metal, tais como óxido de estanho (II), óxido de antimônio (III), óxido de zinco, óxido de alumínio, óxido de magnésio, óxido de titânio (IV) e óxido de germânio (IV), haletos de metal, tais como cloreto de estanho (II), cloreto de estanho (IV), brometo de estanho (II), brometo de estanho (IV), fluoreto de antimônio (III), fluoreto de antimônio (V), óxido de zinco, cloreto de magnésio e cloreto de alumínio, sulfatos, tais como sulfato de estanho (II), sulfato de zinco e sulfato de alumínio, carbonatos, tais como carbonato de magnésio e carbonato de zinco, boratos, tais como boratos de zinco, carboxilatos orgânicos, tais como acetato de estanho (II), octanoato de estanho (II), lactato de estanho (II), acetato de zinco e acetato de alumínio, sulfonatos orgânicos, tais como sulfonato de estanho trifluormetano (II), sulfonato de zinco trifluormetano, sulfonato de magnésio trifluormetano, sulfonato de estanho metano (II) e sulfonato de estanho p-tolueno (II). Dilaurato de dibutilestanho (DBTL), Sb203, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso, e outros.

[00036] O catalisador de polimerização também pode ser um ácido não metálico, tal como um ácido orgânico. O ácido orgânico pode ser um ácido fraco ou um ácido forte. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1-propanossulfônico, ácido 1-butanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido p-xileno-2sulfônico, ácido naftaleno-l-sulfônico e ácido naftaleno-2-sulfônico, e ácidos mais fortes, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético glacial e ácido fosfórico.

[00037] O catalisador de transesterificação pode ser qualquer um dos catalisadores discutidos acima e, preferencialmente, é um dos catalisadores baseados em óxido metálico, tal como óxido de zinco. Em um aspecto preferido do processo, o catalisador de polimerização é ácido sulfúrico e o catalisador de transesterificação é óxido de zinco (ZnO).

[00038] O catalisador de polimerização ou catalisador de transesterificação pode ser usado em quantidades cataliticamente eficazes, as quais variarão amplamente dependendo das condições de reação específicas.

[00039] As quantidades cataliticamente eficazes ideais para qualquer sistema específico podem ser facilmente determinadas através da realização de testes. Por exemplo, a quantidade de catalisador pode ser de tal forma que a massa de reação contenha de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso ou mais, e de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,9% a cerca de 5%. Para a reação de despolimerização, por exemplo, cargas de catalisador maiores podem ser desejáveis, porque o tempo de permanência de oligômero pode diminuir em alguns aspectos com o aumento da concentração de catalisador de transesterificação inicial, o que pode, assim, acelerar a taxa de produção de éster cíclico. O mesmo também pode acontecer para o catalisador de polimerização. Quando o catalisador de polimerização é um ácido não metálico, a quantidade de catalisador de transesterificação pode ser escolhida de tal forma que o catalisador de transesterificação esteja presente em uma quantidade excessiva (base em mol) àquela do catalisador de polimerização.

[00040] Geralmente, os ésteres cíclicos têm a fórmula I:

em que cada x é o mesmo e é um número inteiro variando de 0 a 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; desde que cada R1a seja o mesmo e cada R1b seja o mesmo; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, Cr-C6 alquilamino substituído ou não substituído ou Cr-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; e onde é uma ligação opcional; Esteres cíclicos preferidos têm a fórmula IV ou V:

em que x é definido acima. Mais de preferência, x é um número inteiro de 0 a 6, e mais de preferência, x é um número inteiro de 1 a 3. Em exemplos específicos, x é 1 ou 2. Em um aspecto específico, o éster cíclico é 3,6di(prop-2-in-1 -il)- 1 ,4-dioxano-2,5-diona ou 3,6- dialil-1 ,4-dioxano-2,5-diona.

[00041] O a-hidroxiácido oligomérico, a partir do qual o éster cíclico é produzido, tem a fórmula II:

ou um sal do mesmo, em que n é um inteiro de 2 a 30 e emque x, R1a, R1b, R e —- são os mesmos como definido acima, a-hidroxiácidos oligoméricos preferidos correspondem aosésteres cíclicos preferidos discutidos acima, ou seja, aqueles α- hidroxiácidos tendo a fórmula V ou VI:

, em que x é definido acima. Mais de preferência, x é um número inteiro de 0 a 6, e mais de preferência, x é um número inteiro de 1 a 3. Em exemplos específicos, x é 1 ou 2. Em um aspecto específico, os oligômeros são oligômeros de ácido 2-hidróxi-4-pentinóico ou ácido 2-hidróxi-4-pentenóico.

[00042] O grau de polimerização (ou seja, o valor de n) e o peso molecular resultante do a-hidroxiácido oligomérico, após a etapa de polimerização, podem variar amplamente, desde que o oligômero possa ser fundido e despolimerizado à pressão e temperatura de operação desejadas. Por exemplo, o valor de n pode ser de cerca de 2 a cerca de 30, ou de cerca de 5 a 20 e, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 15. Graus de polimerização e pesos moleculares do a-hidroxiácido oligomérico podem ser determinados usando métodos conhecidos na técnica, tal como espectroscopia de RMN ou cromatografia de permeação em gel (CPG). Quando o processo da invenção é realizado em um vaso único, uma amostra do a-hidroxiácido oligomérico pode ser removida do meio de reação líquido antes da conclusão da reação de despolimerização e analisada para determinar o peso molecular ou grau de polimerização.

[00043] Durante a reação de despolimerização, o valor de n pode aumentar à medida que a reação progride, de tal forma que qualquer resíduo (ou seja, resíduo polimérico) remanescente após a conclusão da reação de despolimerização possuirá um grau de polimerização maior do que o a-hidroxiácido oligomérico inicial. Em alguns aspectos da invenção, no entanto, o resíduo oligomérico recuperado após a despolimerização pode conter um valor de n suficientemente baixo, de tal forma que o resíduo pode ser reciclado diretamente para o mesmo processo ou um processo subsequente para a conversão de quantidades adicionais do éster cíclico.

[00044] O a-hidroxiácido usado para preparar o a-hidroxiácido oligomérico tem a seguinte fórmula VII:

ou um sal do mesmo, em que x, R1a, R1b , R2 e são os mesmos como definido acima; a-hidroxiácidos preferidos tem a fórmula VIII ou IX:

em que x é definido acima. Mais de preferência, x é um número inteiro de 0 a 6, e mais de preferência, x é um número inteiro de O a 2. Em exemplos específicos, x é 0 ou 1.

[00045] O a-hidroxiácido pode ser preparado usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o a-hidroxiácido pode ser preparado de acordo com métodos descritos na Publicação de Pedido de Patente US 2009/0054619 de Baker et al., o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade, pelo menos, para seus ensinamentos de síntese de a-hidroxiácido.

[00046] Por exemplo, o a-hidroxiácido à base de em alquino pode ser Preparado de acordo com o Esquema 1.Esquema 1.

[00047] Em um aspecto adicional, o a-hidroxiácido à base de em alqueno pode ser preparado de acordo com o Esquema 2.Esquema 2.

[00048] Exemplos específicos de a-hidroxiácidos, a partir dos quais os a-hidroxiácidos oligoméricos correspondentes podem ser preparados e subsequentemente usados para preparar o éster cíclico correspondente incluem, sem limitação, ácido 2-hidróxi-4-pentinóico e ácido 2-hidróxi-4pentenóico, ou um sal carboxilato dos mesmos.

[00049] Os ésteres cíclicos da invenção podem ser úteis em uma variedade de aplicações, mas são particularmente desejáveis para uso em aplicações biomédicas, tal como administração de droga. Muitos polímeros preparados a partir dos ésteres cíclicos da invenção, tais como aqueles discutidos acima, podem ser úteis como veículos farmacêuticos em formulações farmacêuticas compreendendo agentes bioativos que podem ser administrados a um sujeito.

[00050] O processo descrito acima pode ser usado para preparar os copolímeros da invenção. Geralmente, os copolímeros têm a fórmula X:

onde n e m são ambos números inteiros independentes variando de 1 a 10.000; onde x é um número inteiro variando de 0 a 12; em que cada R1a e cada R1b quando presentes, é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído Ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que Q é -COOH ou

e em que Q2-[(CH) CH3]-, -(CH2)- ou -[(CH2)5]-.Copolímeros em que Q1 é —COOH têm a fórmula geral:

onde n é um número inteiro variando de 1 e 10.000; onde m, y, e z são cada qual inteiros independentes variando de 0 a 10.000, desde que pelo menos um de m, y ou z seja maior do que 0; onde x é um número inteiro variando de 0 e 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é em independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído.

[00051] Mais especificamente, copolímeros em que Q 1 é —COOH têm a fórmula:

onde n e m são ambos inteiros independentes variando de 1 a 10.000; onde x é um número inteiro variando de 0 a 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino 10 substituído ou não substituído ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; ou

onde n é um número inteiro variando de 1 e 10.000; onde m, y, e z são cada qual inteiros independentes variando de 0 a 10.000, desde que pelo menos dois de m, y ou z sejam maiores do que 0; onde x é um número inteiro variando de 0 e 12; em que cada R1a e cada R1b, quando presentes, é em independentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; em que R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído.

[00052] Em um aspecto, x é 1. Em outro aspecto, x é 2. Em um aspecto adicional, R2 é hidrogênio. Em um aspecto, R1a é hidrogênio. Em um aspecto adicional, R1b é hidrogênio. Em um aspecto, R1a e R1b são ambos hidrogênio.

[00053] Os copolímeros da invenção podem ser copolímeros aleatórios, em bloco ou de blocos. Quando os copolímeros são copolímeros em bloco, qualquer sequencia de unidades de monômero pode ser usada. Assim, o resíduo insaturado pode ser ligado a um resíduo de lactídeo, glicolídeo ou caprolactona em qualquer poli(lactídeo), poli(glicolídeo), poli(caprolactona), poli(lactídeoco- glicolídeo), poli(glicolídeo-co-caprolactona) ou poli(lactídeo-co- glicolídeoco-caprolactona). Copolímeros incluindo lactídeo, glicolídeo elou caprolactona podem compreender qualquer sequência de lactídeo, glicolídeo e caprolactona juntamente com o monômero insaturado.

[00054] Exemplos não limitantes específicos dos copolímeros da invenção, em que Q1 é —COOH, incluem, sem limitação, aqueles tendo as seguintes fórmulas:

em que, como mostrado, x é 1 ou 2, R1a e R1b são ambos hidrogênio, e R2é hidrogênio.

[00055] Os polímeros da invenção podem ser preparados a partir dos ésteres cíclicos correspondentes, como discutido acima. Polímeros de fórmula (I) podem ser preparados através da copolimerização de lactídeo e o éster cíclico insaturado e, em seguida, oxidação do grupo insaturado para formar o ácido carboxílico no copolímero. Polímeros de fórmula (II) e (III) podem ser preparados através da copolimerização de glicolídeo ou caprolactona, respectivamente, juntamente com o éster cíclico insaturado e, em seguida, oxidação do grupo insaturado para formar o ácido carboxílico, enquanto que polímeros de fórmula (IV) podem ser preparados analogamente começando com lactídeo, glicolídeo elou caprolactona, e o monômero de éster cíclico insaturado.

[00056] Monômeros de lactídeo, glicolídeo e/ou caprolactona, como discutido acima, podem ser copolimerizados com o éster cíclico insaturado para fornecer os copolímeros da invenção, os quais podem então ser oxidados para fornecer o ácido carboxílico contendo copolímeros da invenção. Em alguns aspectos, o polímero biodegradável compreende um ou mais resíduos de lactídeo. O copolímero pode compreender qualquer resíduo de lactídeo, incluindo todas as formas racêmicas e estereoespecíficas de lactídeo, incluindo, mas não limitado a, L-lactídeo, D-lactídeo e D,L-lactídeo, ou uma mistura dos mesmos.

[00057] Quando poli(lactídeo-co-glicolídeo), poli(lactídeo) ou poli(glicolídeo) é usado, juntamente com o monômero insaturado, a quantidade de lactídeo elou glicolídeo no copolímero pode variar. Por exemplo, o copolímero pode conter de 0% a 100% em mol, de 40% a 100% em mol, de 50% a 100% em mol, de 60% a 100% em mol, de 70% a 100% em mol, ou de 80% a 100% em mol de lactídeo elou de 0% a 100% em mol, de 0% a 60% em mol, de 10% a 40% em mol, de 20% a 40% em mol, ou de 30% a 40% em mol de glicolídeo, em que a quantidade de cada monômero presente é de 100% em mol.

[00058] Em um aspecto adicional, o polímero pode compreender um poli(caprolactona), um poli(lactídeo-co-caprolactona) ou um poli(glicolídeoco-caprolactona). Por exemplo, o polímero pode ser um poli(lactídeocaprolactona), que, em vários aspectos, pode compreender de 0% a 100% em mol, de 40% a 100% em mol, de 50% a 100% em mol, de 60% a 100% em mol, de 70% a 100% em mol, ou de 80% a 100% em mol de lactídeo elou de 0% a 100% em mol, de 0% a 60% em mol, de 10% a 40% em mol, de 20% a 40% em mol, ou de 30% a 40% em mol de caprolactona, em que a quantidade de cada monômero presente é de 100% em mol.

[00059] O processo de copolimerização envolvendo o monômero insaturado juntamente com lactídeo e/ou glicolídeo pode ser realizado de acordo com os Esquemas 3a-c.Esquema 3a. Copolímeros de Fórmula (I)

Esquema 3b. Copolímeros de Fórmula (II)

Esquema 3c. Copolímeros de Fórmula (III)

Esquema 3d. Copolímeros de Fórmula (IV) UM OU MAIS DE:

[00060] A etapa de polimerização que forma os copolímeros pode ser realizada usando técnicas conhecidas. A copolimerização pode ser opcionalmente realizada usando uma quantidade cataliticamente eficaz de um catalisador. O catalisador de polimerização pode ser metálico ou não metálico, incluindo uma variedade de catalisadores orgânicos não metálicos.

[00061] Catalisadores de metal adequados incluem pó de zinco, pó de estanho, alumínio, magnésio e germânio, óxidos de metal, tais como óxido de estanho (II), óxido de antimônio (III), óxido de zinco, óxido de alumínio, óxido de magnésio, óxido de titânio (IV) e óxido de germânio (IV), haletos de metal, tais como cloreto de estanho (II), cloreto de estanho (IV), brometo de estanho (II), brometo de estanho (IV), fluoreto de antimônio (III), fluoreto de antimônio (V), óxido de zinco, cloreto de magnésio e cloreto de alumínio, sulfatos, tais como sulfato de estanho (II), sulfato de zinco e sulfato de alumínio, carbonatos, tais como carbonato de magnésio e carbonato de zinco, boratos, tais como boratos de zinco, carboxilatos orgânicos, tais como acetato de estanho (II), octanoato de estanho (II), lactato de estanho (II), acetato de zinco e acetato de alumínio, sulfonatos orgânicos, tais como sulfonato de estanho trifluormetano (II), sulfonato de zinco trifluormetano, sulfonato de magnésio trifluormetano, sulfonato de estanho metano (II) e sulfonato de estanho p-tolueno (II). Dilaurato de dibutilestanho (DBTL), Sb2O3, Ti(IV)bu, Ti(IV)iso, e outros.

[00062] O catalisador de copolimerização também pode ser um ácido não metálico, tal como um ácido orgânico. O ácido orgânico pode ser um ácido fraco ou um ácido forte. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido lpropano sulfônico, ácido 1-butano sulfônico, ácido trifluormetano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido p-xileno-2 sulfônico, ácido naftaleno-l -sulfônico e ácido naftaleno-2-sulfônico, e ácidos mais fortes, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético glacial e ácido fosfórico.

[00063] O catalisador de copolimerização pode ser usado em quantidades cataliticamente eficazes, as quais variarão amplamente dependendo das condições de reação específicas. As quantidades cataliticamente eficazes ideais para qualquer sistema específico podem ser facilmente determinadas através da realização de testes. Por exemplo, a quantidade de catalisador pode ser de tal forma que a massa de reação contenha de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso ou mais, e de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,9% a cerca de 5%.

[00064] Exemplos específicos dos copolímeros insaturados que podem ser preparados usando os métodos descritos acima incluem, sem limitação, os seguintes copolímeros.

[00065] Outros exemplos específicos dos copolímeros insaturados incluem, sem limitação, os seguintes copolímeros.

[00066] Os grupos terminais dos copolímeros da invenção podem ser quaisquer grupos terminais adequados e, geralmente, dependerão de algum iniciador usado durante a polimerização. Por exemplo, se água for usada para iniciar a copolimerização, um grupo terminal do copolímero será —OH e o outro grupo terminal será —H. Outros iniciadores incluem uma variedade de alcoóis, tais como alcoóis de alquila, tais como ácidos hidróxi e 1-decanol, os quais fornecerão grupos terminais de ácido hidróxi ou álcool. A polimerização também pode ser iniciada com mPEG-OH para obter um copolímero em bloco AB. Da mesma forma, a polimerização pode ser iniciada com um diol, tal como HO-PEG-OH, para obter um copolímero em bloco ABA.

[00067] Após a formação do copolímero insaturado, o grupo funcional de ácido carboxílico pode ser introduzido por oxidação do com um agente oxidante adequado de acordo com o Esquema 4. Esquema 4

[00068] O seguinte procedimento exemplar pode ser usado para oxidar o polímero insaturado e introduzir o grupo funcional de ácido carboxílico. O polímero insaturado pode ser dissolvido em um solvente adequado, tal como acetona. Esta solução pode, então, ser colocada em um banho de gelo. Um ácido, tal como ácido acético, pode ser adicionado, por exemplo, em uma proporção de 1:8 em relação ao volume total. Ou seja, por exemplo, 5 mL. de ácido acético podem ser adicionados a uma solução de 30 mL do polímero insaturado. Um agente de captura de cátion também pode ser usado, particularmente, se o agente oxidante for um sal, tal como KMn04. Vários éteres coroa podem ser usados, tal como éter 18-coroa-6. Um agente oxidante, tal como KMn04, pode ser adicionado a esta solução. A solução resultante pode, então, ser agitada por 1 a 3 horas a uma temperatura de banho de gelo, em seguida, adicionalmente agitada durante a noite, ou em um máximo de 18 a 24 horas. Um solvente, tal como etil acetato, pode ser adicionado juntamente com água. Um reagente, tal como hidrogenossulfito de sódio, pode ser adicionado até que o subproduto de perácido seja removido.

[00069] Após a remoção do subproduto de perácido, o pH da solução de reação pode ser ajustado com um ácido, tal como HCI IN. A camada orgânica pode então ser extraída e, posteriormente, lavada com uma solução ácida, tal como HCI IN. Depois que a camada orgânica é coletada, os solventes podem ser evaporados e o produto de polímero bruto pode ser coletado. O produto de copolímero pode ser lavado com solventes, tais como água e metanol, para remover os subprodutos. O produto de copolímero pode então ser coletado novamente e reprecipitado com um solvente adequado, tal como THF, conforme desejado para a obtenção de um copolímero de pureza objetivada.

[00070] Quaisquer dos copolímeros mencionados acima podem ser usados para formar as micropartículas da invenção, se uma micropartícula for desejada para uso. As micropartículas podem ser preparadas a partir dos copolímeros da invenção usando técnicas conhecidas, tais como processos de emulsão ou emulsões duplas, entre outros processos.

[00071] As micropartículas da invenção podem compreender um ou mais agentes bioativos. O agente bioativo pode estar presente na micropartícula em qualquer quantidade adequada. Por exemplo, o agente bioativo pode estar presente em uma quantidade variando de 1% a 80% em peso do dispositivo de implante, por exemplo, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, ou 80%.

[00072] Os polímeros da invenção também podem ser usados para preparar micelas de polímero. Por exemplo, um copolímero em bloco de poliéster PEG de peso molecular baixo que também inclui o copolímero da invenção pode ser usado para preparar micelas poliméricas. Além disso, formas de dosagem compreendendo somente os polímeros da invenção ou usando combinações dos polímeros com um ou mais polímeros biocompatíveis ou polímeros biodegradáveis adicionais podem ser usadas.

[00073] Os polímeros da invenção também podem ser usados em filmes e revestimentos sobre superficies, incluindo filmes elou revestimentos de superficie com ou sem agente bioativo adicionado. Copolímeros de enxerto também podem ser preparados usando os polímeros da invenção, por exemplo, através da ligação ao grupo de ácido carboxílico do polímero. Da mesma forma, o grupo de ácido carboxílico do polímero descrito pode ser usado como um ponto de ligação covalente ou não covalente para outro polímero complementar ou reativo, por exemplo, para ligar o polímero da invenção a outro polímero. Além disso, o grupo de ácido carboxílico também pode servir como um ponto de ligação para uma ou mais drogas ou agentes bioativos, os quais podem ser os mesmos ou diferentes quando várias drogas ou agentes bioativos estão presentes. Uma pró-droga, portanto, pode ser preparada a partir dos polímeros da invenção.

[00074] Exemplos de agentes bioativos que podem ser incorporados nas micropartículas, dosagens ou composições da invenção geralmente incluem qualquer agente bioativo. Exemplos incluem, sem limitação, moléculas, peptídeos e proteínas pequenos, tais como hormônios, enzimas, anticorpos, proteínas de ligação receptoras, fragmentos de anticorpo, conjugados de anticorpo, ácidos nucleicos, tais como aptâmeros, iRNA, siRNA, microRNA, DNA, RNA, ácido nucleico antissenso ou similares, análogos de ácido nucleico antisentido ou similares, inibidores de VEGF, lactonas macrocíclicas, agonistas de dopamina, antagonistas de dopamina, compostos de peso molecular baixo, compostos de peso molecular alto, ou agentes bioativos conjugados.

[00075] Outros agentes bioativos podem incluir agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolêmicos e antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antieméticos, agentes antiinfecciosos, incluindo agentes antibacterianos e antimicrobianos, agentes antiinflamatórios, agentes antimaníacos, agentes antimetabólitos, antinauseantes, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, antipsicóticos, agentes antipiréticos e analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitosse, agentes antiuricêmicos, agentes antianginosos, anti-histamínicos, supresores de apetite, produtos biológicos, dilatadores cerebrais, dilatadores coronários, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes diagnósticos, agentes eritropoiéticos, expectorantes, sedativos gastrointestinais, agentes hiperglicêmicos, hipnóticos, agentes hipoglicêmicos, agentes imunomoduladores, resinas de troca iônica, laxantes, suplementos minerais, agentes mucolíticos, drogas neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedativos, estimulantes, agentes de tireoide e antitireoide, agentes de crescimento de tecido, relaxantes uterinos, vitaminas, ou materiais antigênicos.

[00076] Adicionalmente, outros agentes bioativos incluem inibidores de andrógeno, polissacarídeos, fatores de crescimento, hormônios, fatores antiangiogênicos, dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, cloridrato de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartarato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanolamina, cloridrato de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, sulfato de codeína e morfina, suplementos minerais, colestriramina, N-acetilprocainamida, paracetamol, aspirina, ibuprofeno, cloridrato de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, aminoácidos, hormônios, interferões, citocinas, e vacinas.

[00077] Drogas representativas que podem ser usadas como agentes bioativos incluem, mas não estão limitadas a, drogas peptídicas, drogas de proteína, anticorpos terapêuticos, anticalins, materiais dessensibilizadores, antígenos, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, antivirais, antibacterianos, antiparasitas, substâncias antifúngicas e combinação das mesmas, antialergênicos, esteroides androgênicos, descongestionantes, hipnóticos, agentes anti-inflamatórios esteroides, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedativos, mióticos, energizadores psíquicos, tranquilizantes, vacinas, estrógenos, agentes progestacionais, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos,antimaláricos, anti-histamínicos, agentes cardioativos, agentes anti- inflamatórios, agentes anti-inflamatórios não esteroides, agentes antiparkinsonianos, agentes anti-hipertensivos, agentes bloqueadores Dadrenérgicos, agentes nutricionais, agentes anti-TNF, e os alcaloides de benzofenantridina. O agente pode ser adicionalmente uma substância capaz de agir como um estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsivo e similares.

[00078] Outros agentes bioativos incluem, mas não estão limitados a, analgésicos, tais como paracetamol, ácido acetilsalicílico e similares; anestésicos, tais como lidocaína, xilocaína e similares; anoréxicos, tais como dexedrina, tartarato de fendimetrazina e similares; antiartríticos, tais como metilprednisolona, ibuprofeno e similares; antiasmáticos, tais como sulfato de terbutalina, teofllina, efedrina e similares; antibióticos, tais como sulfisoxazol, penicilina G, ampicilina, cefalosporinas, amicacina, gentamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampina e similares; antifúngicos, tais como anfotericina B, nistatina, cetoconazol e similares; antivirais, tais como aciclovir, amantadina e similares; agentes anticâncer, tais como ciclofosfamida, metotrexato, etretinato e similares; anticoagulantes, tais como heparina, varfarina e similares; anticonvulsivos, tais como fenitoína de sódio, diazepam e similares; antidepressivos, tais como isocarboxazida, amoxapina e similares; anti-histamínicos, tais como difenidramina HCI, maleato de clorfeniramina similares; antipsicóticos, tais como clozapina, haloperidol, carbamazepina, gabapentina, topimarato, bupropiona, sertralina, alprazolam, buspirona, risperidona, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, iloperidona e similares; hormônios, tais como insulina, progestinas, estrógenos, corticoides, glicocorticoides, andrógenos e similares; tranquilizantes, tais como torazina, diazepam, clorpromazina HCI, reserpina, clordiazepóxido HCI e similares; antiespasmódicos, tais como alcaloides de beladona, cloridrato de diciclomina e similares; vitaminas e minerais, tais como aminoácidos, cálcio, ferro, potássio, zinco, vitamina B12 essenciais, e similares; agentes cardiovasculares, tais como prazosina HCI, nitroglicerina, propranolol HCI, hidralazina HCI, pancrelipase, ácido desidrogenase succínico e similares; peptídeos e proteínas, tais como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormônio do crescimento, peptídeos semelhantes ao glucagon, fator de liberação de crescimento, angiotensina, FSH, EGF, proteína morfogênica óssea (PMO), eritopoeitina (EPC)), interferon, interleucina, colágeno, fibrinogênio, insulina, fator VIII, fator IX, Enbrel®, Rituxan®, Herceptin®, alfa- glicosidase, Cerazyme/Ceredose®, vasopressina, ACTH, albumina sérica humana, gama globulina, proteínas estruturais, proteínas de produto sanguíneo, proteínas complexas, enzimas, anticorpos, anticorpos monoclonais e similares; prostaglandinas; ácidos nucleicos; carboidratos; gorduras; narcóticos, tais como morfina, codeína e similares, psicoterapêuticos; antimaláricos, Levodopa, diuréticos, tais como furosemida, espironolactona e similares; drogas antiulcerosas, tais como rantidina HCI, cimetidina HCI e similares.

[00079] O agente bioativo também pode ser um imunomodulador, incluindo, por exemplo, citocinas, interleucinas, interferon, fator estimulante de colônia, fator de necrose tumoral e similares; alérgenos, tais como pelo de gato, pólen de vidoeiro, ácaro de poeira de casa, pólen de grama e similares, antígenos de organismos bacterianos, tais como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans. Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptspirosis interrogans, Borrelia burgddorferi, Campylobacterjejuni, e similares; antígenos de vírus como varíola, influenza A e B, sinctial respiratório, parainfluenza, sarampo, HIV, SARS, varicelazoster, herpes simplex 1 e 2, citomegalovírus, Epstein-Barr, rotavírus, rinovírus, adenovírus, papilomavírus, vírus da poliomielite, caxumba, raiva, rubéola, coxsackievírus, encefalite equina, encefalite japonesa, febre amarela, febre do vale do Rift, coriomeningite linfocítica, hepatite B e similares; antígenos de organismos fúngicos, protozoários e parasíticos, tais como Cryptococcuc neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroids, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamyda psittaci, Chlamydia trachomatis, Plasmodium falciparum, Tlypanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni e similares. Estes antígenos podem conter a forma de organismos, peptídeos, proteínas, glicoproteínas e carboidratos totalmente mortos, ou combinações dos mesmos.

[00080] Em um aspecto específico adicional, o agente bioativo compreende um antibiótico. O antibiótico pode ser, por exemplo, um ou mais de amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, ansamicinas,geldanamicina, herbimicina, carbacefen, loracarbef, carbapenemes, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefalosporinas (primeira geração), cefadroxil, cefazolina, cefalotina ou cefalotina, cefalexina, cefalosporinas (segunda geração), cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefalosporinas (terceira geração), cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalosporinas (quarta geração), cefepima, cefalosporinas (quinta geração), ceftobiprole, glicopeptídeos, teicoplanina, vancomicina,macrólidos, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, monobactamas, aztreonam, penicilinas, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina, polipeptídeos, bacitracina, colistina, polimixina B, quinolonas, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, sulfonamidas, mafenide, prontosil (arcaico), sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida (arcaico), sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim- sulfametoxazol (Co-trimoxazol) (TMP-SMX), tetraciclinas, incluindo demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina e outros; arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina (rifampicina nos EUA), tinidazol, ropinirol, ivermectina, moxidectina, afamelanotide, cilengitide, ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, o agente bioativo pode ser uma combinação de rifampicina (rifampicina nos EUA) e minociclina.

[00081] As composições ou micropartículas da invenção podem ser usadas como veículos de administração para administrar o agente bioativo a um sujeito. As composições ou micropartículas da invenção podem ser administradas a um sujeito para efetivamente administrar o agente bioativo ao sujeito. O sujeito pode ser um vertebrado, tal como um mamífero, um peixe, um pássaro, um réptil ou um anfibio. O sujeito dos métodos descritos aqui pode ser, por exemplo, um ser humano, primata não humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, cabra, vaca, gato, porquinho-da-índia ou roedor. O termo não indica uma idade ou sexo específico. Assim, sujeitos adultos e recém10 nascidos, bem como fetos, masculino ou feminino, são abrangidos pelo termo. Dosagens e formulações específicas podem ser determinadas por uma pessoa versada nas técnicas farmacêuticas e variarão amplamente dependendo da indicação a ser tratada.

EXEMPLOS

[00082] Os seguintes exemplos são apresentados de forma a prover àqueles versados na técnica com uma divulgação e descrição completas de como os compostos, composições, artigos, dispositivos elou métodos reivindicados aqui são feitos e avaliados, e destinam-se a ser puramente exemplares da invenção e não se destinam a limitar o escopo daquilo que os inventores consideram como sua invenção. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e variações devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, partes são partes em peso, temperatura é em o c ou é à temperatura ambiente, e pressão está em ou próxima à pressão atmosférica.

Exemplo 1 (profético)

[00083] Um a-hidroxiácido, ácido 2-hidróxi-4-pentenóico (50 gramas), é polimerizado em massa sob vácuo alto 60.02 torr) com ácido sulfúrico 150gl (0.95% em mol) como o catalisador de polimerização a 1200C por duas horas. Oxido de zinco, ZnO (1 grama), é adicionado como o catalisador de transesterificação e o monômero desejado é destilado sob vácuo alto 60.02 torr) e alta temperatura (2300C a 2400C), e coletado em uma armadilha criogênica (em gelo seco). Opcionalmente, o monômero coletado é purificado por recristalização, por exemplo, por dissolução em éter de dietila quente e, em seguida, resfriamento durante a noite em gelo seco para recristalizar o monômero.

Exemplo 2

[00084] Em um frasco seco, foram adicionados 0,20 gramas (1,02 mmol) de lactídeo de dialila e 1,30 gramas de lactídeo (9,03 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi imerso em um banho de óleo aquecido a 1300C. Após a fusão do sólido, glicolato de metila 15,4 PI (0.20 mmol) e 43,8 PI de uma solução de tolueno de 0,247M estanho 2- etilhexanoato (contendo 0,0108 mmol de estanho 2-etilhexanoato) foram adicionados. O líquido foi agitado a 1300 C por 4 horas. Depois que o líquido foi resfriado à temperatura ambiente, o líquido foi dissolvido em clorofórmio e precipitado em metanol frio. O precipitado obtido foi coletado e seco sob vácuo a 45 oC 50 oC durante a noite. 1,10 gramas de polímero foram obtidos, rendimento: 73,3%. 1H RMN (em CDCl3, 300 MHz): 5,7 ppm-5,9 ppm (b, CH=CH-), 5,1 ppm-5,3 ppm (b, CH=CH-, O=C- CH-O-), 3,75 ppm (b, devido ao iniciador glicolato de metila, CH3O-C=O), 2,6 ppm-2,8 ppm (b, CH2= CH-CH2-), 1,4 ppm-1,7 ppm (b, CH3-).

[00085] O peso molecular determinado por RMN foi 13.400 Daltons. O copolímero contém unidades de lactídeo de alila 10% e unidades de lactídeo 90%. Em comparação com o espectro RMN de lactídeo de dialila, os picos de polímero a 5,7 ppm e 2,7 ppm são amplos, enquanto que os picos de monômero de lactídeo de dialila são precisos. Os picos de monômero a 4,9 ppm e 5,1 ppm (isômeros) mudam para 5,2 ppm após a polimerização.

[00086] Várias modificações e variações podem ser feitas aos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos descritos aqui. Outros aspectos dos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos descritos aqui serão evidentes a partir da consideração do relatório descritivo e da prática dos compostos, compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos descritos aqui. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplares.

Claims (13)

1. Processo para preparar um éster cíclico apresentando a Fórmula I:

na qual:cada x é o mesmo e é um número inteiro variando de 0 a 12;cada R1a e cada R1b, quando presentes, éindependentemente hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; desde que cada R1a seja o mesmo e cada R1b seja o mesmo;R2 é hidrogênio, hidróxi, amino, tio, halogênio, C1-C6 alquil substituído ou não substituída, C1-C6 alcóxi substituído ou não substituído, C1-C6 alquiltio substituído ou não substituído, C1-C6 alquilamino substituído ou não substituído, ou C1-C6 hidroxialquil substituído ou não substituído; e sendo que é uma ligação opcional;sendo o referido processo, caracterizado pelo fato de que compreende aquecer um meio de reação líquido compreendendo um α- hidroxiácido oligomérico apresentando a fórmula II:

ou um sal do mesmo,na qualn é um inteiro de 2 a 30 esendo que x, R1a, R1b, R2 e são os mesmos comodefinido acima, a uma temperatura de 150°C a 300°C para formar o éster cíclico, enquanto remove do meio de reação líquido uma composição compreendendo o éster cíclico, sendo que o tempo de reação é de 2 horas, e sendo que o meio de reação líquido compreende ainda óxido de zinco, como catalisador de transesteriflcação.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o meio de reação líquido é isento de um solvente para dissolver o a-hidroxiácido oligomérico.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster cíclico é destilado do meio de reação líquido a uma pressão na faixa de 2,67 kPa a 6,66 kPa (0,02 torr a 50 torr).

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido oligomérico é um oligômero de ácido 2-hidróxi-4-pentinóico e o éster cíclico é 3,6-di(prop-2-in-1-il)-1,4- dioxano-2,5-diona.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido oligomérico é um oligômero de ácido 2-hidróxi-4-pentenóico e o éster cíclico é 3,6-dialil-1,4-dioxano-2,5- diona.

6. Processo para preparar o a-hidroxiácido oligomérico apresentando a Fórmula II, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreendepolimerizar um a-hidroxiácido apresentando a Fórmula IX:

ou um sal do mesmo,na qual:sendo que x, R1a, R1b, R2 e são os mesmos, comodefinido na reivindicação 1;aquecer um meio de reação líquido compreendendo o α- hidroxiácido apresentando a fórmula IX a uma temperatura de 100°C a 300°C por um tempo variando de 0,5 hora a 24 horas, para formar o α- hidroxiácido oligomérico apresentando a Fórmula II no meio de reação líquido, esendo que o a-hidroxiácido apresentando a Fórmula IX é polimerizado usando catalisadores de estanho 2-etilhexanoato.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido apresentando a Fórmula IX é polimerizado sem a utilização de um solvente.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado em um vaso de reação único.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado em mais de um vaso de reação.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido é polimerizado a uma pressão inferior a 101 KPa (760 torr).

11. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido é polimerizado a uma pressão na faixa de 0,13 kPa a 6,66 kPa (1 torr a 50 torr).

12. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido é ácido 2-hidróxi-4- pentinóico, o a-hidroxiácido oligomérico é um oligômero de ácido 2- hidróxi-4-pentinóico e o éster cíclico é 3,6-di(prop-2-in-1-il)-1,4-dioxano- 2,5-diona.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o a-hidroxiácido é ácido 2-hidróxi-4- pentenóico, o a-hidroxiácido oligomérico é um oligômero de ácido 2- hidróxi-4-pentenóico e o éster cíclico é 3 ,6-dialil-1,4-dioxano-2,5-diona.