JP2011503183A - 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年11月13日に出願された米国仮出願第60/987,648号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権の利益を主張する。
本明細書に開示されている主題は、一般的に、ターポリマーの分野および薬物送達におけるそれらの用途に関する。
本明細書および後に続く特許請求の範囲において、多くの用語に言及するが、それらの単語は、下記の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書には、開示されている方法の生成物および組成物のために使用することができる、それらと併せて使用することができる、それらを調製するのに使用することができる、またはそれらである材料、化合物、組成物、および構成成分が開示されている。これらおよび他の材料は、本明細書に開示されており、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の各々の様々な個別的および集合的組合せおよび並べ替えに関する具体的言及が明確に開示されていなくても、各々は、具体的に企図され本明細書に記載されていることが理解される。例えば、ある化合物が開示されており、その化合物の多くの構成成分または残基に対して行うことができる多くの修正形態が議論されている場合、具体的に反対の指示がない限り、可能である各々のおよびすべての組合せおよび並べ替えが具体的に企図されている。したがって、あるクラスの構成成分A、B、およびCが開示されているだけでなく、あるクラスの構成成分D、E、およびFならびに組合せ組成物A−Dの例が開示されている場合、たとえ各々が個別に列挙されていなくても、各々は、個別的および集合的に企図されている。したがって、この例において、組合せA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、およびC−Fの各々は、具体的に企図されており、A、B、およびC;D、E、およびF;ならびに実例組合せA−Dの開示から開示されていると見なされるべきである。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも、具体的に企図および開示されている。したがって、例えば、A−E、B−F、およびC−Eのサブグループは、具体的に企図されており、A、B、およびC;D、E、およびF;ならびに実例組合せA−Dの開示から開示されていると見なされるべきである。この概念は、開示されている組成物を製造および使用する方法におけるステップを包含するがそれに限定されない本開示のすべての態様に当てはまる。したがって、行うことができる様々な追加ステップがある場合、これらの追加ステップの各々は、開示されている方法の任意の具体的態様または態様の組合せで行うことができ、各々のそのような組合せは、具体的に企図されており、開示されていると見なされるべきであることが理解される。
本明細書には、ヒドロキシル含有開始剤で開始されるラクチド、グリコリド、およびε−カプロラクトンの生体分解性および生体適合性のターポリマーを含む組成物が開示されている。ターポリマーは、3種の特徴的なモノマー繰り返しユニットからなるポリマーである。特定の組成範囲のラクチド(L)、グリコリド(G)、およびε−カプロラクトン(CL)を有するターポリマーは、物理的外観が「シロップ状」であると文献に報告されている(その全体が、特に、ターポリマーならびにそれらを製造および使用する方法に関するその教示のため、参照により本明細書に組み込まれているHubbellおよびSawhney、「Rapidly degraded terpolymers of d,l−lactide, glycolide and ε−caprolactone with increased hydrophilicity by copolymerization with polyethers」、J. Biomed. Mater. Res.、24巻:1397〜1411頁、1990年を参照)。グリコリド、 ラクチド、およびε−カプロラクトンが有する著しく異なる特性のため、ターポリマー中のこれらのモノマーの量を変えることにより、ポリマーの形態および特性を有意に制御することができる。また、分子量および開始剤を変えることにより、開示されているターポリマーの粘度、親水性、分解速度、および/または流動特性を制御することができる。
開始剤は、モノマーとの反応を通じてヒドロキシル基を発生することが可能であるアルコールである。添加されるアルコール開始剤は、大気中の水分へのその暴露、すなわち、貯蔵の長さなどの要因に応じて、バッチ毎にならびに所与のバッチについて存在することがあるいかなる残留水とも違う、主要な開始用分子種である。したがって、ある態様において、開始剤は、水ではない。水開始剤を有することは、遊離酸基を含むターポリマー分子をもたらすであろう。したがって、開示されているターポリマーは、遊離酸を実質的に含まない。「実質的に含まない」とは、遊離酸を含むターポリマーが、最終ターポリマー組成物中に約5、4、3、2、1、0.5、0.25、または0.1モル%未満で存在することを意味する。
開示されているターポリマー組成物は、1つまたは複数の二次的な構成成分または薬剤を含むこともできる。二次的構成成分は、開示されているターポリマーに添加されるかそれらと混合される生体活性な薬剤、生体分子、賦形剤、薬剤、修飾剤、界面活性剤、粘度調整剤、保存剤、および/またはアジュバントである。二次的構成成分は、ターポリマーと共有結合的に接続するか、中に包埋するか、ターポリマー中に混合することができる。二次的構成成分は、ターポリマーの合成中に存在してよいが、大部分の場合において、二次的構成成分は、ターポリマーが合成された後でターポリマー組成物に添加される。
また、二次的構成成分は、直接的か間接的のどちらかで、検出可能なシグナルを生み出すことができる化合物であるイメージング剤を含むことができる。多くのそのようなイメージング剤は、当業者に公知である。開示されている組成物および方法で使用するのに適しているイメージング剤の例は、放射性同位元素、蛍光性分子、磁性粒子(ナノ粒子を包含する)、金属粒子(ナノ粒子を包含する)、リン光性分子、酵素、抗体、およびリガンドである。本明細書に開示されている部分のうちの2つ以上を組み合わせるイメージング剤も、イメージング部分と見なされる。
開示されているターポリマーは、ニートで使用するか、粘度をさらに下げるための可塑剤などの薬剤で希釈することができる。すなわち、開示されているターポリマー組成物の粘度を、少量の、生体適合性溶媒(例えば、エタノール)のような可塑剤、ならびに、脂質、可塑剤、添加剤(など)の添加で低下させることができ、ポリマー自体の粘度をはるかに超えて粘度のさらなる操作および制御(したがって、注射可能性)を可能にする。したがって、開示されているターポリマー組成物は、1つまたは複数の可塑剤を含むことができる。合成するために使用され、開示されているターポリマーの末端基に共有結合的に接続することになる本明細書に開示されている開始剤と異なり、開示されている可塑剤は、末端基に共有結合的に結合していない。
開示されているターポリマーを含む組成物は、界面活性剤などの薬剤も含むことができる。本明細書で使用されるような「界面活性剤」とは、親水性基および疎水性基からなる分子(すなわち、両親媒性物質)である。界面活性剤は、イオン性または非イオン性の界面活性剤であってよい。例えば、開示されているターポリマー組成物は、陰イオン性界面活性剤を含むことができる。任意の陰イオン性界面活性剤を使用することができる。適当な陰イオン性界面活性剤は、洗浄剤、シャンプー、石鹸などで一般的に使用され、商業的に入手するか当技術分野において公知である方法により調製することができる。それらは、それらの混合物を包含する、アルキルベンゼンスルホネート(洗浄剤)、脂肪酸ベースの界面活性剤、ラウリル硫酸(例えば、起泡剤)、ジ−アルキルスルホスクシネート(例えば、湿潤剤)、リグノスルホネート(例えば、分散剤)などを包含するが、これらに限定されるものではない。他の例において、それらの混合物を包含する、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸、ナトリウムラウリルエーテルサルフェート、αオレフィンスルホネート、ホスフェートエステル、ナトリウムスルホスクシネート、ヒドロトロープなどを使用することができる。
開示されているターポリマーを含む組成物は、添加剤または賦形剤を包含する他の薬剤を含むこともできる。例えば、開示されているターポリマー組成物は、pH緩衝液、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、シュウ酸など)、鉱酸(例えば、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4など)、塩基(例えば、NaOH、KOH、Et3N、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3など)、保存剤、色素、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール)、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、凝集剤、および分注剤を含有することができる。
開示されているターポリマー組成物は、多くの用途を有し、最も目立つのは、局所的および全身的な薬物送達のためのこれらの粘稠なポリマーの使用である。例えば、生体活性な薬剤(すなわち、二次的構成成分)が、本明細書に開示されているようなニートの粘稠なターポリマーに組み入れられている組成物は、経口的に、注射により、または埋め込みにより対象に投与することができる。そのような場合において、生体活性な薬剤を、ターポリマー組成物における薬物の溶解度および負荷レベルに応じて、ターポリマー組成物に溶かすか、ターポリマー組成物の中に懸濁するか、または両方が可能である。あるいは、開示されている粘稠なターポリマーを、可塑剤(溶媒など)の添加を通じて可塑化し、粘稠なポリマーの粘度を下げ、および/またはポリマーにおける生体活性な薬剤の溶解度を変え、および/またはポリマーからの生体活性な薬剤の放出特性を変えることができる。可塑剤でターポリマーを可塑化することは、ターポリマーに生体活性な薬剤を組み入れる前に、組み入れている間に、または組み入れた後に起こることがある。例えば、生体活性な薬剤を、可塑剤と混合し、次いで、組合せをターポリマーと混合する。または、ターポリマーを可塑化することができ、生体活性な薬剤は、その後に添加される。さらに、ターポリマーを1つの可塑剤で可塑化することができ、生体活性な薬剤を、同じか異なる可塑剤と組み合わせることができ、次いで、可塑化されたターポリマーと組み合わせる。記述されているように、可塑剤は、システムの粘度に影響を及ぼし、投与特性を変え(例えば、注射による投与を可能にし)、さもなければ、薬物溶解度または投与後の薬物放出特性に影響を及ぼすことができる。
上に記載されている方法または他の治療法において、または本明細書に開示されている医薬製剤(例えば、生体活性な薬剤を含む本明細書に開示されているようなターポリマー組成物)において使用される場合、「有効量」の開示されている生体活性な薬剤のうちの1つを、純粋な形態で、または、そのような形態が存在する場合には薬学的に許容できる塩形態で、薬学的に許容できる賦形剤、担体、または他の添加剤の有無にかかわらず用いることができる。
また、開示されているターポリマーおよび1つまたは複数の生体活性な薬剤を含む医薬製剤が本明細書に開示されている。適当な医薬製剤は、薬学的に許容できる担体と一緒に、開示されているターポリマーおよび生体活性な薬剤のうちのいずれかを含むことができる。多くの例において、本明細書に開示されているターポリマーは、それら自体が薬学的に許容できる担体である。本明細書に開示されている医薬製剤は、治療的または予防的に使用することができる。
本明細書に記載されているレジメンにおいて使用するために設計された医薬製剤のキットまたはパッケージも開示されている。これらのキットは、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、48時間、72時間、7日、10日、21日、または30日サイクルにわたる毎日の経口送達、とりわけ、1日当たり1回の経口送達のために設計することができる。組成物を連続して送達しようとする場合、パッケージまたはキットは、各錠剤中に組成物を包含することができる。組成物を定期的に中止しながら送達しようとする場合、パッケージまたはキットは、組成物が送達されない日にプラセボを包含することができる。
他に指示がない限り、すべての実施例において下記の分析方法を使用した。
271954DLGCL 1−(1−ドデカノール)−E
窒素吸入口、トラップ付き空冷蒸留アダプター、およびメカニカルスターラーを備えた十分に乾燥した樹脂ケトルに、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)105.0グラム(0.728mol)およびグリコリド(Ortec、South Carolina)56.4グラム(0.486mol)を充填した。モノマーを、窒素で覆い、140℃にて融解した。ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)138.6グラム(1.214mol)および開始剤1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)21.3グラム(0.114mol)を添加した。十分に混合した後、混合物に、触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)96.6ミリグラム(0.239mmol)を充填した。重合を、160℃にて18時間にわたって進行させ、続いて、28.5inHG真空における2時間の真空ストリップで未反応モノマーを除去した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=27:19:54;IV=0.13dL/g;Tg=−31.4℃;Mw=9,900、Mn=5,200、多分散性指数(PDI=1.9)。
272152DLGCL 1−(グリコール酸エチル)−E
ターポリマーを、開始剤グリコール酸エチル(Sigma−Aldrich、Wisconsin)11.9グラム(0.114mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)96.4ミリグラム(0.238mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=27:21:52;IV=0.15dL/g;Tg=−23.2℃;Mw=10,000、Mn=4,000(PDI=2.6)。
271954DLGCL 1−(オレイルアルコール)−E
ターポリマーを、開始剤オレイルアルコール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)30.7グラム(0.114mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)103.0ミリグラム(0.2544mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=27:19:54;IV=0.14dL/g;Tg=−35.4℃;Mw=11,000およびMn=6,000(PDI=1.8)。
271954DLGCL 1−(グリセロール)−E
ターポリマーを、開始剤グリセロール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)10.6グラム(0.115mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)93.7ミリグラム(0.231mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=27:19:54;IV=0.11dL/g;Tg=−22.8℃;Mw=7,600、Mn=5,200(PDI 1.5)。
281953DLGCL 1−(mPEG350)−E
ターポリマーを、開始剤ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(mPEG350、Sigma−Aldrich、Wisconsin)40.3グラム(0.114mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)102.8ミリグラム(0.2538mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=28:19:53;IV=0.14dL/g;Tg=−32.4℃;Mw=9,300およびMn=3,800(PDI=2.4)。
302050DLGCL 1−(12:0−PEG)−E
ターポリマーを、開始剤PEG−400モノラウレート(Sigma−Aldrich、Wisconsin)40.9グラム(0.114mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)102.8ミリグラム(0.2538mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=30:20:50;IV=0.19dL/g;Tg=−28.9℃;Mw=16,000およびMn=6,300(PDI=2.5)。
281953DLGCL 1−(1−エチル−2−ヘキサノエート)−E
ターポリマーを、開始剤1−エチル−2−ヘキサノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)15.0グラム(0.115mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)94.0ミリグラム(0.232mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=28:19:53;IV=0.15dL/g;Tg=−28.6℃;Mw=11,000およびMn=6,100(PDI=1.8)。
162658DLGCL 1−(1−ドデカノール)−E
ターポリマーを、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)72.0グラム(0.500mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)86.1グラム(0.742mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)142.1グラム(1.24mol)、開始剤1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)42.9グラム(0.230mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)110ミリグラム(0.272mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=16:26:58;IV=0.10dL/g;Tg=−43.8℃;Mw=4,800およびMn=2,500(PDI 1.9)。
442828DLGCL 1−(1−ドデカノール)−E
ターポリマーを、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)166.4グラム(1.155mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)80.6グラム(0.694mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)52.8グラム(0.463mol)、開始剤1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)40.1グラム(0.215mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)107ミリグラム(0.264mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=44:28:28;IV=0.08dL/g;Tg=0.56℃;Mw=4,500およびMn=2,400(PDI 1.9)。
502030DLGCL 1−(1−ドデカノール)−E
ターポリマーを、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)184.6グラム(1.281mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)58.3グラム(0.502mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)57.3グラム(0.502mol)、開始剤1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)39.5グラム(0.212mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)106ミリグラム(0.263mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=50:20:30;IV=0.09dL/g;Tg=−13.5℃;Mw=4,500およびMn=2,400(PDI 1.9)。
312049DLGCL 1−(1−ドデカノール)−E
ターポリマーを、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)124.6グラム(0.864mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)61.1グラム(0.526mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)114.7グラム(1.005mol)、開始剤1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)41.3グラム(0.222mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)103ミリグラム(0.255mmol)を使用し、実施例1の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=31:20:49;IV=0.09dL/g;Tg=−35.4℃;Mw=4,800およびMn=2,500(PDI 1.9)。
152956LGCL 1−(1−ドデカノール)−E
磁気撹拌子を備えたガラス反応器に、L−ラクチド(Ortec、South Carolina)6.0グラム(0.041mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)7.7グラム(0.066mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)11.3グラム(0.994mol)および1−ドデカノール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)3.6グラム(0.019mol)を充填した。反応物を窒素でパージし、内容物を140℃にて融解した後、触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)9ミリグラム(0.02mmol)を添加した。重合を、160℃にて18時間にわたって進行させ、続いて、28.5inHG真空における2時間の真空ストリップで未反応モノマーを除去した。L−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比=15:29:56;IV=0.10dL/g;Tg=−41.5℃;Mw=5,100およびMn=2,900(PDI 1.7)。
232651DLGCL 1−(オレイルアルコール)−E
ターポリマーを、DL−ラクチド(Ortec、South Carolina)6.0グラム(0.041mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)7.7グラム(0.066mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)、11.3グラム(0.992mol)、オレイルアルコール(Sigma−Aldrich、Wisconsin)5.2グラム(0.019mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)9ミリグラム(0.02mmol)を使用し、実施例12の方法に従って調製した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比23:26:51;IV=0.09dL/g;Tg=−44.4℃;Mw=4,700およびMn=2,400(PDI 2.0)。
163153DLGCL 1−(グリコール酸エチル)−E
ターポリマーを、60℃にてDL−ラクチド(Ortec、South Carolina)6.0グラム(0.041mol)、グリコリド(Ortec、South Carolina)7.7グラム(0.066mol)、ε−カプロラクトン(Ortec、South Carolina)、11.3グラム(0.992mol)、グリコール酸エチル(Sigma−Aldrich、Wisconsin)2.0グラム(0.019mol)および触媒オクチル酸第一スズ(Sigma−Aldrich、Wisconsin)9ミリグラム(0.02mmol)を使用し、実施例12の方法に従って調製し、続いて、28.5inHG真空における2時間の真空ストリップで未反応モノマーを除去した。DL−ラクチド:グリコリド:ε−カプロラクトンモル比16:31:53;IV=0.11dL/g;Tg=−27.5℃;Mw=5,700およびMn=2,700(PDI 2.1)。
添加剤を含むターポリマー混合物(物理属性、変化)
ターポリマー混合物を、表7に記載されているような他の添加剤を使用し、実施例16に記載されているように調製した。ターポリマー、添加剤、および添加剤組成の選択は、極めて粘性の材料〜中程度に粘性の材料(粘着性の)から粘着性がほとんどまたはまったくない材料(「ドライ」という用語を使用して示されるような)まで、混合物の質感(すなわち、粘着性)に影響を及ぼすことがある。質感の他に、混合物の物理形態は、高粘度材料または低粘度材料から、半固体まで、脆い固体または成形可能な(凝集性の)固体もしくは半固体まで変化することがある。表7に特定されている添加剤は、商業ベンダーから入手し、キトサン(Protosan UP G213)は、NovaMatrix(Norway)から購入した。
低分子量モデル親水性化合物(メチレンブルー)の負荷および放出
メチレンブルー負荷ターポリマーの3つの異なるサンプルを以下の通り調製した。メチレンブルー三水和物(Fisher Scientific、Fairlawn NJ)の0.5グラム部分をエタノール5グラムに溶かした。次に、実施例1ターポリマーの1グラムサンプルを、20mLのシンチレーションバイアル中に秤量した。次いで、エタノール性メチレンブルー溶液200mgをバイアルに添加し、ターポリマー中に手で十分に混合した。残留エタノールを、少なくとも16時間にわたってポリマーへ蒸発させると、ポリマー1g中にメチレンブルー20mgを含む製剤(ポリマー中およそ2wt%負荷メチレンブルー)が残った。これらのサンプルのうちの1つを、サンプル中にNMP0.25gを添加して十分に組み入れることにより、NMP10重量%で希釈した。同様に、第二のサンプルを、サンプル中にエタノール0.25gを添加して十分に組み入れることにより、エタノール10重量%で希釈した。
ターポリマー組成物におけるモデルペプチド(ゴセレリン)の負荷および放出。
ターポリマー組成物におけるモデル局所麻酔剤ブピバカイン塩基の負荷および放出。
実施例8ターポリマーからのブピバカイン塩酸塩およびブピバカイン塩基のインビトロ放出
実施例8ターポリマー中にブピバカイン塩基を含む実施例22からの製剤をこの試験で使用した。
PEG−ターポリマーABブロックコポリマーからのポリマーミセル。
Claims (49)
- ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトン残基のターポリマーを含むターポリマー組成物であって、前記ターポリマーが、開始剤の残基である末端基を含み、前記開始剤が、非結晶性の第一級または第二級アルコールである、組成物。
- 前記ターポリマー中のラクチド残基の量が、約10〜約60モルパーセントである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ターポリマー中のグリコリド残基の量が、約10〜約40モルパーセントである、請求項1から2に記載の組成物。
- 前記ターポリマー中のカプロラクトン残基の量が、約20〜約70モルパーセントである、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマー中のラクチド残基の量が、約16モルパーセントであり、グリコリド残基の量が、約26モルパーセントであり、カプロラクトン残基の量が、約58モルパーセントである、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 前記開始剤が、短鎖アルコール、飽和または不飽和の長鎖アルコール、モノ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、ジ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、多官能基化マルチ−ヒドロキシルポリ(エチレングリコール)、またはそれらの混合物である、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記開始剤が、1個のヒドロキシル基、2個のヒドロキシル基、または3個以上のヒドロキシル基を含有する、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記開始剤が、ポリマーアルコールである、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマーが、約20℃未満のTgを有する、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマーが、約0.05〜約0.25の、30℃にてクロロホルム中0.5%(wt/vol)ターポリマーにおける固有粘度を有する、請求項1から9のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマーが、約25,000ダルトン未満のMwを有する、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマーが、約30,000ポアズ未満の粘度を有する、請求項1から11のいずれかに記載の組成物。
- 生体活性な薬剤をさらに含む、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 前記生体活性な薬剤が、薬物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、核酸、またはイメージング剤を含む、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
- 可塑剤をさらに含む、請求項1から14のいずれかに記載の組成物。
- 薬剤、界面活性剤、賦形剤、または添加剤をさらに含む、請求項1から15のいずれかに記載の組成物。
- 水性希釈剤をさらに含む、請求項1から16のいずれかに記載の組成物。
- 前記ターポリマーが、ミセルの形態である、請求項1から17のいずれかに記載の組成物。
- ターポリマー組成物を調製する方法であって、
a.開始剤の存在下でラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンを重合させるステップを含み、
該開始剤が、非結晶性の第一級または第二級のアルコールである、方法。 - 前記ラクチドが、約10〜約60モルパーセントの量で存在する、請求項19に記載の方法。
- 前記グリコリドが、約10〜約40モルパーセントの量で存在する、請求項19から20に記載の方法。
- 前記カプロラクトンが、約20〜約70モルパーセントの量で存在する、請求項19から21のいずれかに記載の方法。
- 前記ラクチドが、約16モルパーセントの量で存在し、前記グリコリドが、約26モルパーセントの量で存在し、前記カプロラクトンが、約58モルパーセントの量で存在する、請求項19から22のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、短鎖アルコール、飽和または不飽和の長鎖アルコール、モノ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、ジ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、多官能基化マルチ−ヒドロキシルポリ(エチレングリコール)、またはそれらの混合物である、請求項19から23のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、1個のヒドロキシル基、2個のヒドロキシル基、または3個以上のヒドロキシル基を含有する、請求項19から24のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、ポリマーアルコールを含む、請求項19から25のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約20℃未満のTgおよび約25,000ダルトン未満のMwを有する、請求項19から26のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約0.05〜約0.25の、30℃にてクロロホルム中0.5%(wt/vol)ターポリマーにおける固有粘度を有する、請求項19から27のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約30,000ポアズ未満の粘度を有する、請求項19から28のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)の前、その間、またはその後に生体活性な薬剤を添加することをさらに含む、請求項19から29のいずれかに記載の方法。
- 前記生体活性な薬剤が、薬物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、核酸、またはイメージング剤を含む、請求項19から30のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)の前、その間、またはその後に可塑剤を添加することをさらに含む、請求項19から31のいずれかに記載の方法。
- ステップ(a)の前、その間、またはその後に界面活性剤、賦形剤、または添加剤を添加することをさらに含む、請求項19から32のいずれかに記載の方法。
- 対象に生体活性な薬剤を送達する方法であって、
a.生体活性な薬剤とラクチド、グリコリド、およびカプロラクトン残基のターポリマーを含むターポリマー組成物を混合するステップであって、前記ターポリマーは、開始剤の残基である末端基を含み、前記開始剤は、非結晶性アルコールである、ステップと
b.前記対象にステップ(a)からの混合物を投与するステップとを
含む方法。 - 前記混合物が、注射により投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記ターポリマー中のラクチド残基の量が、約10〜約60モルパーセントである、請求項34から35に記載の方法。
- 前記ターポリマー中のグリコリド残基の量が、約10〜約40モルパーセントである、請求項34から36のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマー中のカプロラクトン残基の量が、約20〜約70モルパーセントである、請求項34から37のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマー中のラクチド残基の量が、約16モルパーセントであり、グリコリド残基の量が、約26モルパーセントであり、カプロラクトン残基の量が、約58モルパーセントである、請求項34から38のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、短鎖アルコール、飽和または不飽和の長鎖アルコール、モノ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、ジ−ヒドロキシポリ(エチレングリコール)、多官能基化マルチ−ヒドロキシルポリ(エチレングリコール)、またはそれらの混合物である、請求項34から39のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、1個のヒドロキシル基、2個のヒドロキシル基、または3個以上のヒドロキシル基を含有する、請求項34から40のいずれかに記載の方法。
- 前記開始剤が、ポリマーアルコールである、請求項34から41のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約20℃未満のTgを有する、請求項34から42のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約0.05〜約0.25の、30℃にてクロロホルム中0.5%(wt/vol)ターポリマーにおける固有粘度を有する、請求項34から43のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約25,000ダルトン未満のMwを有する、請求項34から44のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマーが、約30,000ポアズ未満の粘度を有する、請求項34から45のいずれかに記載の方法。
- 前記生体活性な薬剤が、薬物、ペプチド、タンパク質、抗体もしくはそのフラグメント、核酸、またはイメージング剤を含む、請求項34から46のいずれかに記載の方法。
- ターポリマー組成物が、可塑剤をさらに含む、請求項34から47のいずれかに記載の方法。
- 前記ターポリマー組成物が、薬剤、界面活性剤、賦形剤、または添加剤をさらに含む、請求項34から48のいずれかに記載の方法。
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