MX2010010663A

MX2010010663A - Dispositivos medicos insertables que tienen substratos elasticos asociados con microparticulas, y metodos de suministro de farmacos.

Info

Publication number: MX2010010663A
Application number: MX2010010663A
Authority: MX
Inventors: James H Arps; Andrew G Bach
Original assignee: Surmodics Inc
Priority date: 2008-03-28
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2010-11-09
Also published as: EP2271379A2; JP5667559B2; US20150165094A1; JP6767185B2; US20160339214A1; US11020513B2; US20180126128A1; JP2018158129A; JP6714043B2; JP2016198543A; CA2719222A1; JP5973520B2; US9895516B2; JP2011517589A; WO2009120361A2; WO2009120361A3; JP2015042280A; EP2271379B1; US8951545B2; EP2689789A1

Abstract

La presente invención provee dispositivos médicos insertables que tienen superficies elásticas asociadas con micropartículas que contienen agente bioactivo, y un material de recubrimiento; tras la expansión de las superficies elásticas las micropartículas se pueden liberar en un sujeto.

Description

DISPOSITIVOS MÉDICOS INSERTABLES QUE TIENEN SUBSTRATOS ELÁSTICOS ASOCIADOS CON MICROPARTÍCULAS. Y MÉTODOS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud no provisional reclama el beneficio de la solicitud provisional de propietario común que tiene el No. de serie 61/072,234, presentada el 28 de marzo de 2008, titulada "Insertable Medical Devices Having Microparticle-Associated Elastic Substrates and Methods for Drug Delivery".

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo del suministro de fármacos desde artículos médicos insertables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La liberación de fármacos desde un dispositivo médico implantado ha mostrado ser benéfica para el funcionamiento de los dispositivos y para el tratamiento de varias condiciones médicas. Por ejemplo, el suministro de un fármaco desde la superficie de un dispositivo puede prevenir las respuestas celulares iniciadas por la presencia del dispositivo implantable. También, el fármaco liberado del dispositivo puede prevenir condiciones que de otra manera acortarían la vida funcional del dispositivo después de la implantación. El fármaco liberado del dispositivo también puede ser dirigido al tratamiento de una zona enferma del cuerpo.

Algunos dispositivos implantables tienen simplemente un fármaco aplicado en la superficie del dispositivo. Tales preparados generalmente son inconvenientes porque el fármaco se puede separar fácilmente de la superficie durante la inserción. Además, generalmente es difícil controlar la liberación del fármaco después de la implantación.

Se han descrito dispositivos médicos implantables que tienen recubrimientos poliméricos delgados que contienen compuestos terapéuticos, y ofrecen mejoramientos para proteger y controlar la liberación del fármaco de la superficie del dispositivo. Algunos de estos recubrimientos son capaces de liberar fármacos para proveer un efecto terapéutico local en la vecindad del dispositivo implantado. Se ha mostrado que tales dispositivos son particularmente valiosos para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular.

Los stents de elución de fármaco pueden proveer una liberación localizada de una sustancia terapéutica en el sitio de la administración. La administración local de agentes terapéuticos por medio de recubrimientos poliméricos sobre stents ha mostrado resultados favorables en la reducción de la restenosis. Se han explorado varias clases de químicas de polímeros para usarlas en recubrimientos de liberación de fármacos para los stents encontrados en la técnica actual, algunos de los cuales han sido aprobados y actualmente se usan en procedimientos médicos. Muchas de estas químicas son útiles para suministrar fármacos hidrofóbicos.

Los recubrimientos de liberación de fármaco típicamente se preparan usando una composición de recubrimiento que tiene un fármaco y un polímero disueltos en un disolvente. La composición se aplica entonces a la superficie de un substrato y el material aplicado se seca para eliminar el disolvente, lo que resulta en un recubrimiento de material polimérico con fármaco atrapado, que puede ser eluido del recubrimiento después de la implantación.

Por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 6,214,901 se describen composiciones de recubrimiento basadas en mezclas de poli(alquil(met)acrilato) y poli(etilen-co-acetato de vinilo), adecuadas para preparar recubrimientos para liberar fármacos hidrofóbicos (como rapamicina). Usando este tipo de sistema de recubrimiento polimérico se puede controlar la liberación de fármacos hidrofóbicos. Por ejemplo, este sistema provee liberación sostenida y controlada del fármaco hidrofóbico, en donde se libera menos de 50% de la cantidad total del fármaco hidrofílico en las primeras 24 horas.

En la patente de EE. UU. No. 6,669,980 se describe otro sistema de polímero hidrofóbico que se afirma es útil para el suministro de fármacos; la patente enseña la preparación de dispositivos médicos que tienen recubrimientos que incluyen poli(estireno-isobutileno-estireno).

En las publicaciones de patente de EE. UU. Nos. 2005/0220843 y 2005/0244459 se describen otros sistemas de polímero hidrofóbico útiles para el suministro de fármacos.

Para algunas aplicaciones médicas estos sistemas de polímero no son los ideales. Por ejemplo, algunas aplicaciones incluyen la inserción transitoria de un dispositivo médico en un tejido objetivo del cuerpo. Con los sistemas de polímero arriba descritos, la velocidad de liberación del fármaco de tales sistemas de polímero puede no ser suficiente para proveer una cantidad terapéutica de fármaco al tejido objetivo.

Además, muchos de los recubrimientos de suministro de fármaco se hacen para dispositivos con "superficies estáticas", esto es, superficies cuyas áreas no aumentan. Típicamente, para estas superficies estáticas son adecuados los sistemas de polímero que forman recubrimientos durables. Sin embargo, sobre superficies que no son estáticas (por ejemplo superficies elásticas) estos recubrimientos durables pueden no ser adecuados algunas veces.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En términos generales, la invención se refiere a dispositivos médicos insertables asociados con micropartículas que contienen un agente bioactivo. Las micropartículas pueden ser liberadas del dispositivo y proveen el agente bioactivo a un sujeto y un efecto terapéutico en el sitio objetivo. Los dispositivos de la invención tienen una superficie elástica expansible que está asociada con las micropartículas por medio de un material recubierto.

En aspectos particulares, la invención puede ser benéfica para transferir una cantidad terapéutica de un agente bioactivo a un tejido objetivo usando un dispositivo médico insertable transitoriamente, en donde el agente bioactivo se libera de las micropartículas en el tejido objetivo. Opcíonalmente, el agente bioactivo se asocia con un componente de control de liberación, tal como un polímero, para modular la liberación del agente bioactivo de las micropartículas. La invención provee ventajas para la transferencia y liberación de un agente bioactivo en un sitio objetivo.

Los dispositivos y métodos son ventajosos ya que minimizan la pérdida del agente bioactivo durante el procedimiento de inserción, que de otra manera pudiera ocurrir en lugares diferentes del sitio objetivo. Por ejemplo, en modalidades particulares, la invención provee un catéter de balón en donde la superficie del balón está asociada con micropartículas de acuerdo con las modalidades de la invención aquí descritas. Durante el suministro de la porción de balón al tejido objetivo (por ejemplo, una oclusión intraluminal), la pérdida del agente bioactivo se minimiza o elimina, y la transferencia del agente bioactivo (por medio de las micropartículas) de la superficie del dispositivo al tejido objetivo se maximiza.

En algunos aspectos, la invención provee un dispositivo médico insertable capaz de suministrar un agente bioactivo a un sujeto, el dispositivo incluyendo un recubrimiento. El dispositivo comprende una porción elástica expansible, un recubrimiento que comprende una matriz de hidrogel flexible sobre la porción elástica expansible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento. Las micropartículas comprenden un agente bioactivo que puede ser liberado en el tejido después de la inserción del dispositivo y la transferencia de las micropartículas al tejido. Una porción de las micropartículas asociadas con el recubrimiento son capaces de disociarse del recubrimiento tras la expansión de la porción elástica en el sujeto.

En una disposición, las micropartículas se incrustan parcial o totalmente sobre la superficie o cerca de la superficie de la matriz de hidrogel flexible. En esta disposición, las micropartículas no están distribuidas homogéneamente en la matriz de hidrogel flexible.

Tras la inserción en un sujeto, la matriz de hidrogel flexible se puede hidratar más, dando como resultado un aflojamiento del material de matriz alrededor de las micropartículas. En el sitio objetivo, el recubrimiento se puede expandir junto con la porción elástica. La hidratación y aflojamiento de la matriz, junto con la expansión del recubrimiento, facilitan la liberación de las micropartículas del recubrimiento. La hidratación y expansión también pueden ocasionar que el recubrimiento se haga más poroso e impulse las micropartículas fuera de la matriz y hacia el tejido.

En algunos casos, el recubrimiento comprende un polímero soluble en agua, por ejemplo un polímero soluble en agua como poli(vinilpirrolidona). En algunos casos, el recubrimiento comprende un polímero que se une covalentemente a la superficie del substrato elástico por medio de grupos de fotorreacción. El recubrimiento también se puede formar de una composición en donde el polímero soluble en agua está en forma de macrómero.

En un aspecto relacionado, la invención provee un método para suministrar un agente bioactivo a un sujeto usando un dispositivo que incluye un recubrimiento y micropartículas. El método incluye el paso de proveer un dispositivo médico insertable, el dispositivo comprendiendo una porción elástica expansible, un recubrimiento que comprende una matriz de hidrogel flexible sobre la superficie de la porción elástica expansible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento. Otro paso incluye insertar el dispositivo médico en un sujeto y después expandir la porción elástica expansible en un sitio objetivo. Tras la expansión, una porción de las micropartículas se disocian del recubrimiento y se liberan en el tejido en el sitio objetivo. El agente bioactivo se puede liberar entonces de las micropartículas para proveer un efecto terapéutico al sujeto.

En otros aspectos de la invención, el dispositivo médico insertable incluye micropartículas y material recubierto bíodegradable en asociación con la porción elástica expansible. Por ejemplo, en un aspecto, la invención provee un dispositivo médico insertable capaz de suministrar un agente bioactivo a un sujeto, el dispositivo incluyendo un recubrimiento bíodegradable y micropartículas. El dispositivo comprende una porción elástica expansible, un recubrimiento que comprende una matriz polimérica biodegradable sobre la porción elástica expansible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento. Las micropartículas se pueden incrustar parcial o totalmente en la matriz polimérica biodegradable. Las micropartículas comprenden un agente bioactivo que se puede liberar después de la inserción del dispositivo.

En modalidades en donde el dispositivo comprende una matriz polimérica biodegradable, por lo menos una porción de la matriz con micropartículas asociadas es capaz de separarse en láminas tras la expansión de la porción elástica en el sujeto. La matriz polimérica biodegradable laminada con micropartículas se adhiere al tejido objetivo. La degradación de la matriz polimérica laminada y la liberación del agente bioactivo de las micropartículas pueden ocurrir en el sitio objetivo.

En otra modalidad, la matriz polimérica biodegradable se usa en asociación con una matriz de hidrogel flexible. El dispositivo comprende una porción elástica expansible, un recubrimiento que comprende una matriz de hidrogel flexible sobre la porción elástica expansible, una matriz polimérica biodegradable sobre la matriz de hidrogel flexible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento. Las micropartículas se pueden disponer de tal manera que una porción significativa de las micropartículas se incrustan parcialmente en la matriz de hidrogel flexible y el material recubierto biodegradable, o una porción significativa de las micropartículas se incrustan en el material recubierto biodegradable.

En un aspecto relacionado, la invención provee un método para suministrar un agente bioactivo a un sujeto usando un dispositivo que incluye un recubrimiento con una matriz polimérica biodegradable y micropartículas. El método incluye el paso de proveer un dispositivo médico insertable, el dispositivo comprendiendo un recubrimiento que comprende una matriz polimérica biodegradable en asociación con la porción elástica expansible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento. Otro paso incluye insertar el dispositivo médico en un sujeto y después expandir la porción elástica expansible en el sujeto. Tras la expansión, una porción de la matriz polimérica biodegradable con micropartículas asociadas se separa en láminas y es transferida al tejido objetivo.

En otro aspecto, la invención provee un dispositivo médico insertable capaz de suministrar un agente bioactivo a un sujeto, el dispositivo incluyendo un recubrimiento biodegradable y micropartículas, en donde por lo menos una porción del recubrimiento biodegradable se erosiona y facilita la liberación de las micropartículas en el sitio objetivo. El dispositivo comprende una porción elástica expansible, un recubrimiento que comprende un material biodegradable sobre la superficie de la porción elástica expansible, y micropartículas asociadas con el recubrimiento biodegradable. Las micropartículas comprenden un agente bioactivo que puede ser liberado después de la inserción del dispositivo. Por lo menos una porción del recubrimiento biodegradable que incluye las micropartículas es capaz de erosionarse y liberar las micropartículas en el tejido objetivo.

En un aspecto relacionado, la invención provee un método para suministrar un agente bioactivo a un sujeto usando un dispositivo que incluye un recubrimiento biodegradable y micropartículas. El método incluye el paso de proveer un dispositivo médico insertable, el dispositivo comprendiendo un recubrimiento biodegradable sobre la porción elástica expansible y micropartículas asociadas con el recubrimiento biodegradable. Otro paso incluye insertar el dispositivo médico en un sujeto y después expandir la porción elástica expansible en el sujeto. Durante el proceso de inserción, una porción del recubrimiento biodegradable se degrada y facilita la liberación de las micropartículas.

En modalidades ejemplares, el dispositivo médico insertable tiene una porción elástica expansible que incluye un balón. Tales dispositivos insertables incluyen los seleccionados de balones de angioplastia y similares. Los balones de angioplastia asociados con las micropartículas características de la invención se pueden usar en un proceso para el tratamiento de la vasculatura enferma. Los agentes bioactivos ejemplares que se pueden asociar con las micropartículas para liberarse en la vasculatura, incluyen los seleccionados del grupo que consiste en compuestos antiproliferativos, antiinflamatorios y antiplaquetarios. Un agente antiproliferativo ejemplar es el paclitaxel.

Las micropartículas adecuadas incluyen las formadas parcial o totalmente de un agente bioactivo o más de un agente bioactivo.

En algunos casos las micropartículas incluyen un agente de control de liberación. Por ejemplo, el agente de control de liberación puede ser un polímero biodegradable; tal polímero se selecciona del grupo que consiste en PGA, PLA y PLGA. El polímero biodegradable se puede usar para controlar adicionalmente la liberación del agente bioactivo después de que ha sido liberado de la porción elástica expandida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1a-1c son ilustraciones de una porción de un dispositivo que tiene un substrato elástico con un recubrimiento de hidrogel flexible con micropartículas incrustadas, y la transferencia de las micropartículas del recubrimiento de hidrogel al tejido tras la expansión del substrato elástico.

Las figuras 2a-2c son ilustraciones de una porción de un dispositivo que tiene un substrato elástico con un recubrimiento biodegradable con micropartículas incrustadas, y la transferencia de porciones fragmentadas del recubrimiento biodegradable con micropartículas al tejido tras la expansión del substrato elástico.

Las figuras 3-5 son ilustraciones de modalidades que muestran porciones de dispositivos que tienen un substrato elástico con un recubrimiento que tiene una matriz de hidrogel flexible y una matriz polimérica biodegradable, y micropartículas incrustadas.

La figura 6 es una ilustración de una modalidad que muestra un patrón de recubrimiento no contiguo punteado sobre la superficie del balón.

La figura 7 es una ilustración de una modalidad que muestra un patrón de recubrimiento no contiguo rayado helicoidal sobre la superficie de un balón.

La figura 8 es una microfotog rafia de un substrato que tiene un recubrimiento biodegradable laminado.

La figura 9 es una ilustración de un aparato de recubrimiento con un catéter de balón montado.

Las figuras 10a y 10b son vistas transversales de un balón que tiene un recubrimiento sobre porciones del balón.

Las figuras 1 1a y 1 1 b son microfotografías de un substrato de balón que tiene un recubrimiento de hidrogel con micropartículas de paclitaxel incrustadas parcialmente en el hidrogel.

Las figuras 12a y 12b son microfotografías de un substrato de balón que tiene un recubrimiento de hidrogel con micropartículas de paclitaxel incrustadas parcialmente en el hidrogel.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la presente invención aquí descritas no se consideran exhaustivas, ni limitan la invención a las formas precisas reveladas en la siguiente descripción detallada. Más bien, las modalidades se eligen y describen de modo que otros expertos en la materia puedan apreciar y entender los principios y prácticas de la presente invención.

Todas las publicaciones y patentes mencionadas aquí se incorporan como referencia. Las publicaciones y patentes mencionadas se proveen únicamente para su divulgación. Nada en la presente descripción se considera como una admisión de que los inventores no tengan derecho a anticiparse a cualquier publicación o patente, incluso cualquier publicación o patente citada en la presente descripción.

En general, la presente invención provee métodos y dispositivos para el suministro de un agente bioactivo a un tejido objetivo usando micro-partículas. Las micropartículas se asocian con una superficie elástica expansible de un dispositivo médico insertable por medio de un material recubierto. El dispositivo se puede insertar en un sujeto para poner la superficie elástica expansible en contacto con un tejido objetivo al que se le pueden transferir las micropartículas. La superficie elástica expansible se puede expandir, ocasionando la liberación o disociación de las micropartículas del recubrimiento sobre la superficie del substrato elástico.

Alternativamente, la superficie elástica expansible puede incluir un material recubierto biodegradable que se libera de la superficie elástica cuando la superficie elástica se expande, dando como resultado la transferencia del material recubierto biodegradable junto con las micropartículas. Después de la liberación desde la superficie del substrato elástico, las micropartículas se asocian con el tejido y liberan el agente bioactivo.

En una modalidad, como se muestra en la figura 1a, el dispositivo tiene un substrato elástico expansible 10 (tal como una porción de un balón de un catéter de balón), un recubrimiento de hidrogel flexible 11 , y microparticulas (12, 13, 14) asociadas con el recubrimiento de hidrogel flexible. La figura 1a muestra que la asociación de las microparticulas no es homogénea (esto es, las microparticulas están asociadas sustancialmente con el recubrimiento de hidrogel flexible 11 cerca de la superficie del recubrimiento de hidrogel flexible 15, en lugar de estar predominantemente cerca de la interfaz recubrimiento de hidrogel flexible / substrato elástico expansible, 16, o distribuidas homogéneamente en el recubrimiento de hidrogel flexible. La figura 1a muestra ejemplos de microparticulas que están completamente incrustadas en el recubrimiento de hidrogel flexible (12), parcialmente incrustadas en el recubrimiento de hidrogel flexible (13), y marginalmente incrustadas en el recubrimiento de hidrogel flexible (14). Al visualizar las microparticulas que están incrustadas marginalmente en el recubrimiento de hidrogel flexible, puede parecer que están clavadas en la superficie del - recubrimiento de hidrogel flexible.

El dispositivo (por ejemplo, en forma de un balón de catéter recubierto de microparticulas) se puede insertar entonces en un sujeto y suministrarse a un sitio objetivo. Tras la inserción en un sujeto aumenta la hidratación de la matriz de hidrogel flexible, y el material de la matriz se afloja alrededor de las microparticulas. Haciendo referencia a la figura 1 b, el dispositivo se coloca en un sitio objetivo (por ejemplo, una oclusión intraluminal) en donde se expande el substrato elástico expansible 10, por ejemplo por inflación del balón, haciendo que se pandee y empuje el recubrimiento de hidrogel flexible 11 hacia arriba contra el tejido 17 del sitio objetivo. En el sitio objetivo, el recubrimiento de hidrogel flexible 11 se expande junto con el substrato elástico 10. La hidratación y aflojamiento del recubrimiento de hidrogel flexible, junto con la expansión, facilitan la liberación de las micropartículas del recubrimiento 11 hacia el tejido 17. En algunos casos, el recubrimiento se puede deformar hasta un punto en donde las micropartículas ya no están atrapadas y se pueden liberar del recubrimiento. Por ejemplo, tras la expansión, el recubrimiento se puede adelgazar suficientemente para liberar las micropartículas. Alternativamente, o adicionalmente, el recubrimiento se puede expandir hasta un punto en donde se crean poros en el recubrimiento expandido, de tamaño suficiente para liberar las micropartículas. Las micropartículas pasan al tejido del sujeto y el agente bioactivo se puede liberar para producir un efecto terapéutico.

Haciendo referencia a la figura 1c, después de que ha ocurrido la transferencia de las micropartículas, el substrato elástico 10 se contrae (por ejemplo por deflación del balón). El substrato elástico expansible 10 y el recubrimiento de hidrogel flexible 1 se retiran del tejido 17 del sitio objetivo, dejando las micropartículas asociadas con el tejido 17.

Las figuras 1a-1c ilustran una modalidad de la invención y un proceso de transferencia en donde la mayoría de las micropartículas se transfieren de la matriz de hidrogel al tejido. Sin embargo, la presente invención contempla una transferencia de micropartículas al tejido en una escala de aproximadamente 10% a 100%, o más convenientemente en una escala de aproximadamente 30% a 100%.

La matriz de hidrogel flexible se puede hacer de un polímero hidrofílico bioestable. El polímero se puede unir covalentemente al substrato elástico expansible, o se puede unir covalentemente a otros polímeros hidrofílicos en la matriz, o ambas cosas. En algunos aspectos deseados, el polímero hidrofílico bioestable se une a la superficie del substrato por medio de grupos fotorreactivos.

En otros aspectos de la invención, el dispositivo médico insertable incluye una capa de recubrimiento biodegradable que facilita la asociación de las micropartículas con el substrato elástico.

El dispositivo puede comprender una capa de recubrimiento degradable, presente entre las micropartículas y la superficie del substrato elástico. Por ejemplo, la capa de recubrimiento degradable puede estar presente como una cubierta de base sobre la superficie del substrato elástico. La capa de recubrimiento degradable puede ocasionar la asociación de las micropartículas con el substrato elástico, por ejemplo, por medio de las propiedades adhesivas de los materiales poliméricos que se usan para formar la capa con las micropartículas.

Por ejemplo, en otro aspecto, las micropartículas se incrustan en, o se cubren con, un recubrimiento biodegradable que está presente sobre el substrato elástico. En un estado no expandido, las micropartículas están sustancial o totalmente atrapadas en el recubrimiento, o cubiertas por el recubrimiento. La figura 2a ilustra un dispositivo que tiene un substrato elástico expansible 20 (tal como una porción de un balón de un catéter de balón), un recubrimiento biodegradable 21 , y micropartículas (22) completamente incrustadas en el recubrimiento biodegradable 21.

Haciendo referencia a la figura 2b, tras la exposición del substrato 20, el recubrimiento biodegradable 21 se fractura y se separa en láminas de la superficie del substrato 20, causando así la liberación de porciones del recubrimiento (fragmentos biodegradables laminados, 28) junto con las micropartículas. Los fragmentos biodegradables laminados 28 con micropartículas pasan al tejido 27 del sujeto. Los fragmentos biodegradables laminados 28 pueden tener una mayor adherencia al tejido 27 que al substrato 20.

Haciendo referencia a la figura 2c, después de que ha ocurrido la transferencia, el substrato elástico 20 se contrae (por ejemplo por deflación del balón). El substrato elástico expansible 20 se retira del tejido 27 del sitio objetivo, dejando las micropartículas asociadas con el tejido 27. El agente bioactivo se puede liberar de las micropartículas y los fragmentos biodegradables laminados 28 se pueden degradar.

En algunos casos, la capa de recubrimiento degradable que está entre las micropartículas y el substrato elástico se puede erosionar, facilitando la liberación de las micropartículas. Las micropartículas se pueden liberar en el sitio objetivo junto con la expansión del substrato.

En otras modalidades, como se ilustra en las figuras 3-5, el dispositivo incluye un recubrimiento que tiene una matriz de hidrogel flexible y una matriz biodegradable.

Por ejemplo, como se muestra en la figura 3, el dispositivo tiene un substrato elástico expansible 30 (tal como una porción de un balón de un catéter de balón), un recubrimiento con una capa de hidrogel flexible 31 sobre el substrato elástico 30, y una capa biodegradable 32 encima de la capa de hidrogel flexible 31. En el dispositivo de la figura 3, están localizadas micropartículas tanto en la capa de hidrogel flexible 31 como en la capa biodegradable 32, y principalmente en la interfaz 35 entre estas dos capas. Las micropartículas se pueden incrustar en la capa de hidrogel flexible 31 (por ejemplo, la micropartícula 33), y también en los materiales tanto de la capa de hidrogel flexible 31 como de la capa biodegradable 32 (por ejemplo, la micropartícula 34).

El dispositivo de la figura 4 también tiene un substrato elástico expansible 40, un recubrimiento con una capa de hidrogel flexible 41 sobre el substrato elástico 40, y una capa biodegradable 42. Las micropartículas (por ejemplo, la micropartícula 44) están localizadas principalmente en la capa biodegradable 42, incrustada en los materiales biodegradables.

El dispositivo de la figura 5 también tiene un substrato elástico expansible 50, un recubrimiento con una capa de hidrogel flexible 51 sobre el substrato elástico 50, y una capa biodegradable 52. En esta modalidad, las micropartículas (por ejemplo, la micropartícula 44) están asociadas principalmente con la capa biodegradable 42, mostrando micropartículas que están completamente incrustadas en la capa biodegradable (53), incrustadas parcialmente en la capa biodegradable (54), y marginalmente incrustadas en la capa biodegradable (56).

El recubrimiento se puede formar sobre una o más porciones de la superficie del substrato elástico. En muchos aspectos, el recubrimiento se forma sobre toda la superficie de la porción de balón de un catéter de balón. De esa manera, cuando el balón se expande in situ, las micropartículas pueden pasar a la circunferencia del lumen de la arteria.

También se contemplan patrones no contiguos de recubrimiento biodegradable. Un recubrimiento "no contiguo" se refiere a un material de recubrimiento que no cubre toda la superficie elástica (por ejemplo, toda la superficie del balón), sino que más bien se forma en una o más porciones de la superficie. Los patrones de recubrimiento no contiguos facilitan la laminación de un material recubierto biodegradable de la superficie elástica cuando ésta se expande. En algunos aspectos, un recubrimiento biodegradable no contiguo puede experimentar poca o ninguna fractura antes de que se lamine de la superficie. En otros aspectos, los recubrimientos biodegradables no contiguos pueden tener un patrón que es fácil de fracturar, lo que facilita la laminación. Desde el punto de vista de la presión de inflación, los recubrimientos biodegradables no contiguos pueden requerir menos fuerza para laminar el recubrimiento.

En las figuras 6 y 7 se muestran ejemplos de recubrimientos biodegradables no contiguos. La figura 6 muestra un patrón de recubrimiento biodegradable no contiguo de puntos 60 (por ejemplo, "islas") de material recubierto biodegradable sobre la superficie elástica de un balón 61 . Los puntos de material recubierto biodegradable están asociados con micropartículas. Tras la expansión del balón, los puntos de material recubierto biodegradable con micropartículas son capaces de separarse en láminas de la superficie del balón con poca o ninguna fractura, y después pueden pasar al tejido. Las formas de tales patrones no contiguos no se limitan a puntos circulares como se ilustra, sino que pueden incluir cualquier otra forma (poligonal, ovalada, irregular, etc.).

La figura 7 muestra un patrón de recubrimiento biodegradable no contiguo de una raya circunferencial 70 de material recubierto biodegradable sobre la superficie del balón 71. La raya circunferencial puede ser continua desde un extremo proximal 72 del balón hasta un extremo distal 73 (como se muestra en la figura 7, formando por consiguiente una configuración helicoidal). Alternativamente, el patrón puede tener múltiples rayas circunferenciales formando anillos alrededor del balón (no se muestra). Tras la expansión del balón, el material recubierto biodegradable se fractura fácilmente en múltiples lugares a lo largo del mismo. Las porciones fracturadas son capaces de laminarse de la superficie del balón y entonces pueden pasar al tejido.

Los recubrimientos biodegradables que tienen patrones no contiguos se pueden formar directamente sobre la superficie elástica de un balón, o se pueden formar en asociación con otro material recubierto, tal como una capa de hidrogel flexible. Los patrones no contiguos como los patrones punteado y rayado se pueden formar usando un aparato de recubrimiento por atomización, como se describe en la presente descripción.

En la figura 8 se muestra una microfotografía representativa de un recubrimiento laminado.

La presente invención contempla varios tipos de dispositivos médicos insertables que incluyen un substrato elástico expansible desde el cual se pueden liberar las micropartículas. En una modalidad, el dispositivo médico insertable que comprende un substrato elástico con micropartículas es un catéter de balón. Los catéteres de balón se usan comúnmente en los procedimientos de angioplastia para el tratamiento de arterias que están enfermas. La angioplastia de balón generalmente incluye la dilatación o reapertura de canales intraluminales bloqueados. Más abajo se describirán en mayor detalle los catéteres de balón con superficies asociadas con micropartículas de la invención.

La porción elástica expansible del dispositivo se puede formar de cualquier material o combinación de materiales capaces de expandirse y adecuados para usarse dentro del cuerpo. La elección de los materiales se puede basar en el uso del dispositivo. En muchos aspectos, los materiales elásticos expansibles son materiales distensibles y flexibles, tales como elastómeros (polímeros con propiedades elásticas). Los elastómeros típicamente son polímeros termoplásticos. Los elastómeros ejemplares se pueden formar de varios polímeros que incluyen poliuretanos y copolímeros de poliuretano, polietileno, copolímeros de estireno-butadieno, poliisopreno, copolímeros de isobutileno-isopreno (hule butilo), incluso hule butilo halogenado, copolímeros de butadieno-estireno-acrilonitrilo, polímeros de silicón, polímeros de fluorosilicón, policarbonatos, poliamidas, poliésteres, cloruro de polivinilo, copolímeros de poliéter-poliéster, y copolímeros de poliéter-poliamida.

La porción elástica expansible se puede hacer de un solo material elastomérico, o de una combinación de materiales. La porción elástica expansible se puede fabricar mediante un proceso de extrusión, de modo que la porción elástica es una sola capa de material, o se puede coextruir para formar un material de multicapa.

La porción elástica puede tener un grosor adecuado para la aplicación y el dispositivo deseados. Por ejemplo, el grosor de una porción elástica puede estar en la escala de aproximadamente 5 µ?t? a aproximadamente 100 µ?t?.

Los grosores ejemplares de las paredes de los balones de catéter están en la escala de aproximadamente 5 µ?t? a aproximadamente 20 µ?t?. El grosor real de la pared del balón puede depender de uno o más factores tales como la plegabilidad deseada del balón, el perfil general del balón sobre el catéter (los dispositivos de perfil bajo pueden usar balones de paredes delgadas), el régimen de presión para la pared del balón, o las propiedades de expansión del balón. En algunos casos se usa un balón de pared delgada a fin de acomodar el aumento de grosor cuando se forma en la superficie un recubrimiento con micropartículas.

La fabricación de los substratos elásticos expansibles es muy conocida, y se puede utilizar cualquier proceso adecuado para proveer la porción de substrato expansible del dispositivo médico insertable aquí descrito. La construcción del balón de catéter se describe en varias referencias, por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 4,490,421 ; 5,556,383; 6,210,364; 6,168,748; 6,328,710; y 6,482,348. Para la construcción del balón típicamente se usan procesos de moldeado. Los balones fabricados mediante tales procesos son adecuados como substratos para las micropartículas y materiales recubiertos de acuerdo con la presente invención. En un proceso de moldeado ejemplar, un tubo polimérico extruido se expande radial y axialmente a temperaturas elevadas dentro de un molde que tiene la forma deseada del balón. El balón se puede someter a tratamientos adicionales después del proceso de moldeado. Por ejemplo, el balón formado se puede someter a pasos de calentamiento adicionales para reducir el encogimiento del balón.

De acuerdo con la invención, las micropartículas son los componentes en partículas que incluyen el agente bioactivo y que son liberadas de la superficie elástica del dispositivo. Las micropartículas pueden ser cualquier partícula tridimensional de tamaño y forma adecuados para asociarse con el substrato elástico por medio de materiales de recubrimiento, y después disociarse tras la expansión del substrato.

Muchas micropartículas tienen una forma esférica o sustancialmente esférica, como las que se forman de materiales poliméricos sintéticos. En muchos aspectos, la porción elástica del dispositivo se asocia con micropartículas esféricas o sustancialmente esféricas, denominadas aquí "microesferas".

Sin embargo, se pueden usar micropartículas que tienen formas notablemente no esféricas o formas irregulares (por ejemplo cuando se examinan bajo el microscopio). Por ejemplo, las micropartículas pueden tener superficies curvas, superficies planas, o combinaciones de las mismas. Si se desea, la porción elástica expansible se puede asociar con una pluralidad de micropartículas de una combinación de tamaños o formas diferentes.

Las micropartículas pueden estar en forma de microcristales o partículas que por lo demás tienen formas o configuraciones cristalinas. Las micropartículas con formas cristalinas pueden estar compuestas de moléculas de agente btoactivo que están dispuestas en las micropartículas en un patrón de repetición ordenada que se extiende en las tres dimensiones espaciales. Típicamente, las formas cristalinas se pueden observar bajo el microscopio. Se puede observar que los microcristales tienen formas de tipo varilla, filamento, astilla, o aguja.

En asociación con el recubrimiento sobre los substratos elásticos, las micropartículas también se observan (o existen) como estructuras agregadas o amontonadas. Por ejemplo, pueden estar asociados agregados de micropartículas que tienen formas de tipo varilla, filamento, astilla, o aguja con los materiales de recubrimiento.

En muchos aspectos, las micropartículas asociadas con la porción elástica expansible tienen una dimensión más grande promedio que es menor de aproximadamente 50 µ??. Por ejemplo, las micropartículas pueden tener una forma alargada con una longitud a lo largo del eje alargado menor de aproximadamente 50 µ?t?. Para evaluar las micropartículas o microcristales de formas irregulares se puede hacer un análisis de tamaño, por ejemplo, por microscopía. En algunos casos las micropartículas tienen una dimensión más grande promedio en la escala de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 50 µ??, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 25 µ??, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 20 µ??, o de aproximadamente 100 µ?? a aproximadamente 10 µ??.

También, en muchos aspectos, las micropartículas tienen una forma esférica o sustancialmente esférica, con un diámetro promedio de aproximadamente 100 nm o mayor. Por ejemplo, las micropartículas asociadas con la porción elástica expansible pueden tener un diámetro promedio en la escala de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 50 pm, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 25 pm, de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 20 pm, o de aproximadamente 0.3 pm a aproximadamente 10 pm.

En muchos aspectos, las micropartículas asociadas con la porción elástica expansible tienen un diámetro promedio ("dn", promedio en número) que es menor de aproximadamente 50 µ??. También, en muchos aspectos, las micropartículas pueden tener un diámetro promedio de aproximadamente 100 nm o mayor. Por ejemplo, las micropartículas asociadas con la porción elástica expansible pueden tener un diámetro promedio en la escala de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 50 pm, de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 25 µ?t?, de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 20 pm, o de aproximadamente 0.3 pm a aproximadamente 10 pm.

Dependiendo de la manera mediante la cual las micropartículas se asocian con la porción elástica, puede ser conveniente usar micropartículas dentro de una escala de tamaño particular. Por ejemplo, cuando las micropartículas se inmovilizan en un recubrimiento sobre la superficie de la porción elástica, generalmente es conveniente utilizar micropartículas que tienen un diámetro promedio más pequeño que el grosor del recubrimiento.

En algunos aspectos, las micropartículas asociadas con la superficie elástica también pueden tener una polidispersividad de tamaño baja. La dispersividad de tamaño baja significa que hay poca variación del tamaño de las micropartículas en la población de micropartículas (en comparación con una dispersividad de tamaño alta, que significa que hay una variación considerable del tamaño de la población de micropartículas).

Como mínimo, las micropartículas que están asociadas con el substrato elástico expansible incluyen un agente bioactivo. En algunas modalidades, las micropartículas se pueden formar completa o sustancialmente de un agente bioactivo seleccionado para el tratamiento o prevención de una condición. En otras modalidades, las micropartículas se pueden formar de una combinación de agentes bioactivos (por ejemplo, dos o más agentes bioactivos diferentes). En otras modalidades, las micropartículas se pueden formar de un agente bioactivo y otro componente no destinado a proveer un efecto terapéutico al sujeto, por ejemplo un polímero que puede modular la liberación del agente bioactivo de las micropartículas. En otras modalidades, las micropartículas incluyen dos o más componentes, por ejemplo dos o más polímeros que modulan la liberación del agente bioactivo de las micropartículas.

Los componentes de las micropartículas pueden estar en mezcla unos con otros en una porción de la micropartícula o en toda ella. Alternativamente, los componentes pueden estar total o sustancialmente separados unos de otros en la micropartícula. Por ejemplo, la micropartícula se puede formar de una mezcla sustancialmente homogénea de un agente bioactivo y un polímero modulador de liberación. ' Como otro ejemplo, la micropartícula se puede formar de un núcleo de agente bioactivo y una envoltura de polímero moduladora de liberación alrededor del núcleo.

El término "agente bioactivo" se refiere a una molécula orgánica o inorgánica que puede ser sintética o natural y ocasiona un efecto biológico cuando se administra in vivo a un animal, que incluye sin limitación aves y mamíferos, incluso humanos. Más abajo se da una lista parcial de agentes bioactivos. Se puede elegir cualquier agente bioactivo para incluirlo en una micropartícula, solo o en combinación con cualquier otro agente bioactivo. En la decimotercera edición del "Merck Index", de Merck & Co. (2001) se puede encontrar una lista extensa de agentes bioactivos, además de información sobre su solubilidad en agua.

Las micropartículas que se liberan de los substratos elásticos se pueden usar para suministrar agentes bioactivos que pertenecen a una o más de las siguientes clases, que incluyen, sin limitación, inhibidores de ACE, inhibidores de actina, analgésicos, anestésicos, antihipertensivos, anti-polimerasas, agentes antisecretorios, antibióticos, sustancias anticancerosas, anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidepresivos, antieméticos, antifúngicos, solutos antiglaucomatosos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antiinflamatorios (tales como AINE's), antimetabolitos, antimitóticos, agentes antioxidantes, sustancias antiparasitarias o antiparkinsonianas, antiproliferativos (incluso agentes antiangiogénesis), solutos antiprotozoarios, sustancias antipsicóticas, antipiréticos, antisépticos, antiespasmódicos, agentes antivirales, bloqueadores del canal de calcio, modificadores de la respuesta celular, quelantes, agentes quimioterapéuticos, agonistas de dopamina, componentes de la matriz extracelular, agentes fibrinolíticos, barredores de radicales libres, antagonistas de la hormona de crecimiento, hipnóticos, agentes inmunosupresores, inmunotoxinas, inhibidores de los receptores de glicoproteína de superficie, inhibidores de microtúbulo, mióticos, agentes de contracción del músculo, relajantes musculares, neurotoxinas, neurotransmisores, polinucleótidos y sus derivados, opioides, prostaglandinas, inhibidores de remodelación, estatinas, esteroides, agentes trombolíticos, tranquilizantes, vasodilatadores e inhibidores de vasoespasmo.

En algunos aspectos, las micropartículas comprenden un agente antiproliferativo. El agente antiproliferativo puede ser un agente antiangiogénesis.

En algunos aspectos, las micropartículas comprenden un agente antiinflamatorio.

En algunos aspectos, las micropartículas comprenden un modificador de la respuesta celular.

En algunos aspectos, las micropartículas comprenden un agente antitrombótico.

En algunos aspectos, las micropartículas comprenden un agente inmunosupresor.

Los modificadores de la respuesta celular son factores quimiotácticos, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (pDGF). Otros factores quimiotácticos incluyen la proteína activadora de neutrófilos, proteína quimioatrayente de monocitos, proteína inflamatoria del macrófago, proteínas SIS (Pequeñas Secretadas Inducibles), factor de plaquetas, proteína básica de plaquetas, actividad estimuladora del crecimiento de melanoma, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformador (alfa), factor de crecimiento de fibroblasto, factor de crecimiento de célula endotelial derivado de plaquetas, factor de crecimiento de tipo insulina, factor de crecimiento de nervio, factor de crecimiento endotelial vascular, proteínas morfogénicas de hueso y factor de crecimiento de hueso /inductor de cartílago (alfa y beta). Otros modificadores de la respuesta celular son las interleucinas, inhibidores de interleucina o receptores de interleucina, incluso interleucina 1 a interleucina 10; interferones que incluyen alfa, beta y gamma; factores hematopoyéticos incluso eritropoyetina, factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrofagos y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos; factores de necrosis de tumor que incluyen alfa y beta; factores de crecimiento transformador (beta) que incluyen beta-1 , beta-2, beta-3; inhibina, activina y ADN que codifica para la producción de cualquiera de estas proteínas.

Los ejemplos de estatinas incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y superestatina.

Los ejemplos de esteroides incluyen glucocorticoides como cortisona, hidrocortisona, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, beclometasona, fludrocortisona y aldosterona; esteroides sexuales como testosterona, dihidrotestosterona, estradiol, dietilestilbestrol, progesterona y progestinas.

El agente bioactivo puede proveer efectos antirestenóticos tales como efectos antiproliferativos, antiplaquetarios o antitrombóticos. En algunas modalidades, el agente bioactivo se puede seleccionar de agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, factores de fijación celular, receptores, ligandos, factores de crecimiento, antibióticos, enzimas, ácidos nucleicos, etcétera. Los compuestos que tienen efectos antiproliferativos incluyen, por ejemplo, actinomicina D, angiopeptina, oligonucleótidos de antisentido de c-myc, paclitaxel, taxano, etcétera.

Ejemplos representativos de agentes bioactivos que tienen efectos antitrombóticos incluyen heparina, derivados de heparina, heparina de sodio, heparina de peso molecular bajo, hirudina, lisina, prostaglandinas, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de prostaciclina, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpos para el receptor glicoproteína llb/llla de la membrana plaquetaria, anticuerpos para el receptor coproteína llb/llla de la membrana plaquetaria, hirudina recombinante, inhibidor de trombina (como el disponible comercialmente de Biogen), sulfato de condroitina, dextrano modificado, albúmina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido (TPA), uricinasa, inhibidores de óxido nítrico, etcétera.

El agente bioactivo también puede ser un inhibidor del complejo de receptor plaquetario GPIIb-llla, que media la agregación plaquetaria. Los inhibidores de GPIIb/llla pueden incluir el fragmento Fab de anticuerpo monoclonal c7E3, conocido también como abciximab (ReoPro™), y péptidos sintéticos o peptidomiméticos como eptifibatida (Integrilin™) o tirofiban (Agrastat™).

El agente bioactivo puede ser un agente ¡nmunosupresor, por ejemplo, ciclosporina, anticuerpo CD-34, everolimo, ácido micofenólico, sirolimo, tacrolimo, etcétera.

Adicionalmente, el agente bioactivo puede ser una molécula de adhesión de superficie o molécula de adhesión célula-célula. Las moléculas de adhesión celulares o proteínas de fijación ejemplares, tales como las proteínas de matriz extracelular, incluyen fibronectina, laminina, colágeno, elastina, vitronectina, tenascina, fibrinógeno, tromboespondina, osteopontina, factor de von Willibrand, sialoproteína de hueso (y dominios activos de la misma), y polímeros hidrofílicos como ácido hialurónico, quitosán y metilcelulosa, y otras proteínas, carbohidratos y ácidos grasos. Otras moléculas de adhesión célula-célula incluyen N-cadherina y P-cadherina y los dominios activos de las mismas.

Las micropartículas que se forman solamente de uno o más agentes bioactivos pueden asociarse con el substrato elástico expansible y liberarse en el tejido objetivo in vivo. En otras palabras, las micropartículas se pueden formar completa o sustancialmente de uno o más agentes bioactivos. No se requiere una sustancia excipiente que pueda controlar de otra manera la liberación del agente bioactivo de las micropartículas. Esto puede ser importante en muchos métodos terapéuticos, ya que se puede maximizar la cantidad de agente bioactivo que está disponible para un sujeto después de la administración de las micropartículas. Esto también es ventajoso para aplicaciones que incluyen el suministro de agentes bioactivos específico de sitio, o el suministro de agentes bioactivos a una región de acceso limitado del cuerpo. Como otra ventaja, se puede minimizar la cantidad de materiales secundarios presentes en la micropartícula y susceptibles de liberarse de la misma.

Se han descrito en la técnica micropartículas formadas solamente de uno o más agentes activos. Una micropartícula que se forma completamente o casi completamente (por ejemplo permitiendo vestigios de uno o más de otros componentes) de un agente bioactivo, se llama aquí una micropartícula "pura".

Por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 6,610,317, se describe la preparación de micropartículas de paclitaxel. Por lo tanto, en algunos aspectos de la invención, las micropartículas están compuestas de un agente bioactivo de peso molecular bajo.

Se conocen otras técnicas de preparación de micropartículas e incluyen precipitación y cristalización. Por ejemplo, una composición líquida de un agente bioactivo en un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) se puede precipitar agregando un exceso de un no disolvente (por ejemplo, agua o una composición acuosa). El disolvente se puede separar de la composición líquida por separación de fases o mediante una técnica comparable. Entonces la composición precipitada se puede someter a molienda, que se refiere al proceso mecánico que puede reducir el tamaño de las partículas precipitadas. Por ejemplo, se puede usar molienda húmeda para reducir el tamaño de partícula en una composición líquida y producir las micropartículas. Después, el agente bioactivo precipitado se puede filtrar y lavar con el no disolvente.

Otro proceso que se puede usar para preparar las micropartículas es el secado por atomización. Una composición líquida del agente bioactivo y el disolvente se puede atomizar y depositar como aerosol sobre un substrato, y durante el proceso el disolvente se evapora de las gotitas. La concentración del agente bioactivo, el tamaño de la gotita y la evaporación del disolvente se pueden determinar para proveer la formación deseada de micropartícula.

En algunos modos de preparación del recubrimiento se usa un proceso de secado por aspersión rociando directamente una composición líquida del agente bioactivo sobre una capa de recubrimiento (por ejemplo, la capa de hidrogel flexible o una capa de material biodegradable) del dispositivo. En este proceso, las micropartículas se forman sobre la capa de recubrimiento conforme el disolvente se evapora de las gotitas. La composición rociada también puede incluir un líquido que ocasiona el hinchamiento de la capa de hidrogel. Por lo tanto, conforme se forman las micropartículas, también se mueven hacia el material de hidrogel. Conforme se evapora el no disolvente, el hidrogel se contrae y las micropartículas quedan encerradas en el material de hidrogel, y se incrustan por lo menos parcialmente en el recubrimiento de hidrogel flexible (véase la figura 1a).

Como otro ejemplo, la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 60/937,492, copendiente y asignada en común, presentada el 28 de junio de 2007, de Slager y otros, describe microesferas de fragmentos Fab (anticuerpos) terapéuticos. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, las micropartículas están compuestas de agentes bioactivos de peso molecular más alto, tales como polipéptidos.

Los excipientes son una clase de componentes que pueden estar incluidos opcionalmente en las micropartículas. Los excipientes pueden mejorar la estabilidad del agente bioactivo dentro de la micropartícula, o pueden cambiar las propiedades físicas de las micropartículas. Los excipientes ejemplares incluyen glicerol, dietilenglicol, sorbitol, ésteres de sorbitol, maltitol, sacarosa, fructosa, azúcares invertidos, jarabe de maíz, y mezclas de los mismos. La elección de la cantidad y tipo de excipientes se puede basar en los estándares y técnicas conocidas. Opcionalmente se pueden agregar antioxidantes a las micropartículas, por ejemplo para mejorar la estabilidad del agente bioactivo.

También se pueden incluir en las micropartículas componentes de imagen. Los componentes de imagen pueden ser detectables usando las técnicas comunes de análisis de imagen y son adecuados para usarse en los métodos de la invención. Estos agentes pueden permitir la toma de imágenes de un sitio deseado del cuerpo, por ejemplo un sitio objetivo intravascular, antes, durante o después de la liberación de las micropartículas del substrato elástico. Los ejemplos de agentes de imagen incluyen sustancias que tienen una marca detectable in vivo, por ejemplo anticuerpos unidos a marcas fluorescentes, materiales paramagnéticos como óxido de fierro, Gd, o Mn, o un radioisótopo. Los componentes de imagen pueden ser detectados por medio de resonancia paramagnética, ultrasonido u otras técnicas de detección de imagen adecuadas.

Opcionalmente, las microparticulas que contienen el agente bioactivo pueden incluir uno o más componentes de control de liberación para modular la liberación del agente bioactivo de la micropartícula. En algunos aspectos, el componente de control de liberación es un material presente en la micropartícula, que se erosiona, se disuelve o se degrada después de que las microparticulas entran en contacto con el fluido o tejido corporal. La erosión, disolución o degradación de uno o más componentes pueden retardar la liberación del agente bioactivo de la micropartícula; así, el agente bioactivo está presente en cantidades terapéuticamente más efectivas durante un periodo de tratamiento deseado.

En algunos aspectos, las microparticulas comprenden un agente bioactivo y uno o más polímeros degradables o erosionables (llamados aquí "polímeros degradables"). Como se usa aquí, los polímeros biodegradables son susceptibles de ser descompuestos por varias enzimas, como las del funcionamiento normal del cuerpo humano y los organismos vivos (tales como bacterias), o en medios acuosos (por hidrólisis simple). Una vez descompuestos, los productos de degradación de estos polímeros son absorbidos o eliminados gradualmente por el cuerpo. Los polímeros degradables pueden ser naturales o sintéticos, o pueden estar compuestos de bloques naturales y sintéticos. Los componentes del polímero degradable de la micropartícula se pueden elegir basándose en la presente revelación y en el conocimiento del experto en la materia.

En algunos modos de práctica, el polímero degradable es sintético. Los polímeros degradables sintéticos ejemplares se pueden seleccionar del grupo de los poliésteres tales como poli(ácido láctico) (poli(lacturo)), poli(ácido glicólico) (poli(glicólido)) poli(lacturo-co-glicólido), poli(dioxanona); polilactonas tales como poli(caprolactona) y poli(valerolactona), copolímeros tales como poli(glicólido-co-polidioxanona), poli(glicólido-co-carbonato de trimetileno), y poli(glicólido-co-caprolactona); poli(3-hidroxtbutirato), poli(3-hidroxivalerato), poli(ácido tartrónico), poli(ácido ß-malónico), poli(fumarato de propileno); poliesteramidás degradables; polianhidridos y polialquenoanhídridos degradables (tales como poli(ácido sebácico), poli(1 ,6-bis(carboxifenoxi)hexano, poli(1 ,3-bis(carboxifenoxi)-propano); policarbonatos y carbonatos alifáticos degradables; poliiminocarbonatos degradables; poliarilatos degradables; poliortoésteres degradables; poliuretanos degradables; polifosfazenos degradables; polihidroxialcanoatos degradables; y poliamidas degradables.

Las poli(ester-amidas) biodegradables se describen en la patente de EE. UU. No. 6,703,040. Estas poli(ester-amidas) se pueden formar por la polimerización de un diol (D), un ácido dicarboxílico (C) y un alfa-aminoácido (A), por medio de enlaces de éster y amida, en la forma (DACA)n.

También se pueden usar copolímeros de poli-éter-éster biodegradables. Hablando en términos generales, los copolímeros de poli-éter-éster son copolímeros de bloque anfifílicos que incluyen bloques hidrofílicos (por ejemplo, un polialquilenglicol, tal como polietilenglicol(PEG)) e hidrofóbicos (por ejemplo, tereftalato de polietileno). Los ejemplos de copolímeros de bloque incluyen bloques basados en poli(etilenglicol) y pol¡(tereftalato de butíleno) (polímero PEG/PBT). En la patente de EE. UU. No. 5,980,948 se describen ejemplos de estos tipos de copolímeros de multibloque. Los polímeros PEG/PBT están disponibles comercialmente de Octoplus BV (Leiden, Países Bajos) con el nombre comercial PoliActive™.

Otros copolímeros de bloque que contienen PEG, como los que incluyen uno o más bloques poliméricos seleccionados de poli(hidroxibutirato) (PHB), poli(oxietileno) (POE), poli(caprolactona) (PCL), y poli(lacturo) (PLA) están disponibles de Advanced Polymer Materials, Inc. (Lachine, QC, Canadá).

También se pueden usar copolímeros biodegradables que tienen una arquitectura molecular segmentada biodegradable que incluye por lo menos dos enlaces de éster diferentes. Los polímeros biodegradables pueden ser copolímeros de bloque (del tipo AB o ABA) o copolímeros segmentados (conocidos también como copolímeros de multibloque o bloque aleatorio) del tipo (AB)n. Estos copolímeros se forman en una copolimerización de apertura de anillo de dos (o más) etapas, usando dos (o más) monómeros de éster cíclico que forman enlaces en el copolímero con susceptibilidades muy diferentes a la transesterificación. Ejemplos de estos polímeros se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 5,252,701 (Jarrett et al., "Segmented Absorbable Copolymer").

Otros copolímeros de multibloque ejemplares tienen una estructura de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (1 )-(3) que se describen en EP 1555278: [-R1-Q1-R4-Q2-]x-[R2-Q3-R4-Q4-]y-[R3-Q5-R4-Q6-]z- (1) [-RrR2-R1-QI-R4-Q.2-MR3-Q2-R4-Q.lk- (2) [-R2-Ri-R2-Q1-R4-Q2-]x-[R3-Q2-R4-Q1]2B- (3) En estas fórmulas, R1 y R2 pueden ser un poliéster amorfo, poli-éter-éster amorfo o policarbonato amorfo; o un prepolímero amorfo que se obtiene de grupos éster, éter y carbonato combinados. R1 y R2 pueden contener grupos poliéter, lo que puede resultar del uso de estos compuestos como un iniciador de polimerización, el poliéter siendo amorfo o cristalino a temperatura ambiente . Sin embargo, el poliéter así introducido se convertirá en amorfo en las condiciones fisiológicas. R1 y R2 se derivan de prepolímeros amorfos o bloques A y B, respectivamente, y R1 y R2 son diferentes. R1 y R2 pueden contener un grupo poliéter al mismo tiempo, pero es preferible que solo uno de ellos contenga un grupo poliéter; "z" es cero o un entero positivo. R3 es un poliéter, tal como poli(etilenglicol), y puede estar presente (z? 0) o ausente (z = 0). R3 se convertirá en amorfo bajo las condiciones fisiológicas. R4 es un grupo alquileno de C2-C8 sustituido opcionalmente con un alquileno de C-I-C-IO, el grupo alifático siendo lineal o cíclico, en donde R4 es preferiblemente un grupo butileno, -(CH2)4-, y el grupo lateral alquileno de C1-C-io puede contener porciones S, N, P u O protegidas; "x" y "y" son enteros positivos, ambos preferiblemente por lo menos 1 , mientras que la suma de "x" y "y" (x+y) es preferiblemente 2000 como máximo, de preferencia 500 como máximo, de preferencia 200 como máximo. Q1-Q6 son unidades enlazadoras obtenidas por la reacción de los prepolímeros con el extensor de cadena multifuncional. Q1-Q6 son, independientemente, amina, uretano, amida, carbonato, éster o anhídrido.

Otros materiales poliméricos biodegradables adecuados incluyen copolímeros de tereftalato biodegradables que incluyen un enlace que contiene fósforo. Se conocen polímeros que tienen enlaces fosfoéster, denominados poli(fosfatos), poli(fosfonatos) y poli(fosfitos). Véase por ejemplo Penczek et al., "Handbook of Polymer Synthesis", capítulo 17: "Phosphorus-Containing Polymers", 1077-1132 (Hans R. Kricheldorf ed., 1992), y también las patentes de EE. UU. Nos. 6,153,212, 6,485,737, 6,322,797, 6,600,010, y 6,419,709. También se pueden usar poliésteres de tereftalato biodegradables que incluyen un enlace de fosfoéster que es un fosfito. Copolímeros adecuados de poliéster de tereftalato -polifosfito se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 6,419,709 (Mao et al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphite) Compositions, Articles, and Methods of Using the Same"). También se puede usar poliéster de tereftalato biodegradable que incluye un enlace fosfoéster que es un fosfonato. Copolímeros adecuados de poliéster de tereftalato -poli(fosfonato) se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. Nos. 6,485,737 y 6,153,212 (Mao et al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphonate) Compositions, Articles and Methods of Using the Same").

Se pueden usar poliésteres de tereftalato biodegradables que incluyen un enlace de fosfoéster que es un fosfato. Copolímeros adecuados de poliéster de tereftalato -poli(fosfato) se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. Nos. 6,322,797 y 6,600,010 (Mao eí al., "Biodegradable Terephthalate Polyester-Poly(Phosphate) Polymers, Compositions, Articles, and Methods for Making and Using the Same)".

También se pueden usar ésteres de alcoholes polihídricos biodegradables (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 6,592,895). Esta patente describe polímeros biodegradables en forma de estrella que se hacen esterificando alcoholes polihídricos para producir porciones acilo que se originan de poliésteres alifáticos de homopolímero o copolímero. El polímero biodegradable puede ser una red tridimensional de polímero entrelazado que contiene componentes hidrofóbicos e hidrofílicos que forman un hidrogel con una estructura de polímero entrelazado, como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,583,219. El componente hidrofóbico es un macrómero hidrofóbico con extremos terminados con grupos insaturados, y el polímero hidrofílico es un polísacárido que contiene grupos hidroxi que se hacen reaccionar con compuestos que introducen grupos insaturados. Otros polímeros biodegradables adecuados pueden comprender un polímero basado en a-am'inoácidos (tales como amidas de copoliéster elastoméricas o uretanos de copoliéster, como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,503,538).

Los polímeros degradables también pueden incluir polímeros basados en dextrano como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,303,148. Los polímeros basados en dextrano degradables ejemplares incluyen los disponibles comercialmente bajo la marca OCTODEX™.

Otros polímeros biodegradables incluyen polimetiliden-malonato, polihidroxibutirato, etcétera.

Las micropartículas también se pueden formar usando polisacáridos biodegradables naturales. Se pueden hacer reaccionar polisacáridos biodegradables naturales que tienen grupos de acoplamiento colgantes, tales como grupos polimerizables, para formar un miembro de cuerpo con una matriz entrelazada de polisacáridos. Convenientemente, los polisacáridos biodegradables naturales son polímeros de peso molecular bajo, por ejemplo que tienen un peso molecular de aproximadamente 50,000 Da o menos, 25,000 Da o menos, o 10,000 Da o menos.

Polisacáridos biodegradables naturales con grupos de acoplamiento colgantes se describen en la publicación de EE. UU. No. 2005/0255142, publicada el 17 de noviembre de 2005 (Chudzik et al.), y la solicitud de patente de EE. UU. No de serie 1 1/271 ,213, presentada el 1 de noviembre de 2005 (Chudzik et al.), ambas asignadas en común al solicitante de la presente invención. Una clase preferida de polisacáridos biodegradables naturales se selecciona del grupo de maltodextrina, amilosa y polialditol.

Las micropartículas también se pueden formar usando polisacáridos modificados con porciones hidrofóbicas. Polisacáridos hidrofóbicos ejemplares se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de EE. UU. No. 2007/0260054, del 8 de noviembre de 2007 (Chudzik, S. J.), y asignada al solicitante de la presente invención. El miembro de cuerpo se puede formar usando una porción hidrofóbica modificada con porciones hidrofóbicas que comprenden un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico de C2-C10, o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico de C2-C6. En algunos aspectos, el derivado hidrofóbico de un polisacárido biodegradable natural tiene un grado de sustitución mayor de 1.

Las micropartículas degradables se pueden preparar incorporando varios agentes biológicamente activos mediante las técnicas establecidas, por ejemplo la técnica de evaporación de disolvente (véase por ejemplo Wiehert, B. y Rohdewald, P., J Microencapsul. (1993) 10:195).

En algunos aspectos, las micropartículas incluyen dos o más polímeros biodegradables sintéticos, uno de los cuales retrasa la liberación del agente bioactivo de la micropartícula. La selección de un primer y un segundo polímero biodegradable se puede hacer basándose en las velocidades de degradación conocidas o calculadas de los polímeros seleccionados.

En un modo de práctica, la micropartícula comprende un primer polímero biodegradable que tiene una velocidad de degradación más corta que un segundo polímero. El segundo polímero, que se degrada más lentamente, reduce la velocidad de liberación del agente bioactivo de la matriz. Opcionalmente se pueden incluir en las micropartículas polímeros adicionales. Por ejemplo, las micropartículas pueden incluir un tercer polímero, un cuarto, quinto, etc.

En algunos casos, la selección del primer y segundo polímero biodegradable se puede hacer basándose en las temperaturas de transición de vidrio (Tg) conocidas o calculadas de los polímeros seleccionados. La Tg es la temperatura específica a la que un polímero pasa de un estado cristalino a un estado gomoso. La Tg es una propiedad física inherente de los polímeros que se puede obtener de la literatura técnica (véase por ejemplo "Thermal Analysis of Polymeric Materials", Wunderlich, B. (2005) Springer, Berlín; o "Handbook of Polymer Synthesis", Kricheldorf et al. (2005) Marcel Dekker, Nueva York), o se puede determinar usando técnicas analíticas como la calorimetría de exploración diferencial (DSC), o mediante técnicas matemáticas como la ecuación de Fox: Fox, T. G. (1956), Bull. Am. Physics Soc. 1 , 3, p. 123.

En un modo de práctica, la micropartícula comprende un primer polímero que tiene una Tg más baja que un segundo polímero. El segundo polímero, que es más duro, puede reducir la velocidad de liberación del agente bioactívo de la matriz. Por ejemplo, la Tg de un primer polímero adecuado, tal como PLGA, es de aproximadamente 45 °C, y la Tg de un segundo polímero adecuado, tal como PLLA, es de aproximadamente 55 °C.

En algunos aspectos, la diferencia entre la Tg del primer y segundo polímero es de aproximadamente 5 °C o mayor. En aspectos más específicos, la diferencia entre la Tg del primer y segundo polímero es de aproximadamente 10 °C o mayor.

En algunos aspectos, el primer y segundo polímero tienen Tg's de aproximadamente 35 CC o mayores. En aspectos más específicos, el primer y segundo polímero tienen Tg's en la escala de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 65 °C.

La selección del primer y segundo polímero también se puede basar en otras propiedades de los polímeros, tales como su peso molecular, solubilidad y reología.

En algunos aspectos, la micropartícula incluye un agente bioactivo y un polímero, en donde la micropartícula tiene una estructura que comprende una porción interna que comprende el agente bioactivo, y una porción externa que comprende polímero. Por ejemplo, la micropartícula puede tener un núcleo de agente bioactivo y una envoltura de de polímero.

En algunos aspectos, el núcleo de la micropartícula está formado completa o sustancialmente de agente bioactivo y la envoltura comprende un polímero biodegradable.

En algunos aspectos, el núcleo de la micropartícula comprende un agente bioactivo y un primer polímero, y la envoltura comprende un segundo polímero, tal como un polímero biodegradable. Por ejemplo, el primer y segundo polímero se seleccionan de polímeros biodegradables sintéticos.

La porción interna (por ejemplo, el núcleo) de la micropartícula incluye todo el agente bioactivo presente en la micropartícula o por lo menos la mayor parte. Se pueden usar varias técnicas para preparar micropartículas que tienen porciones internas y externas (véase por ejemplo Pekarek, K. J. (1994), Nature 367:258-60). Algunas técnicas se basan en la separación de fase de una mezcla de polímeros. Muchas técnicas de separación de fase también incluyen evaporación del disolvente.

Las micropartículas que comprenden una porción interna y una porción externa se pueden preparar preparando primero una primera composición que incluye el primer polímero y el agente bioactivo. La primera composición se puede tratar para obtener una suspensión homogénea del primer polímero y el agente bioactivo. Entonces se puede combinar la primera composición homogeneizada con una segunda composición que incluye el segundo polímero. Luego se puede homogeneizar la mezcla de la primera y segunda composición. Después de estos pasos, las micropartículas se pueden formar combinando la composición con una solución que promueve la formación de la micropartícula, por ejemplo una solución que contiene alcohol polivinílico. En un modo de práctica, las micropartículas se recuperan, por ejemplo, por centrifugación, y después opcionalmente se lavan y se congelan o se liofilizan.

En aspectos más específicos, la porción interna de las micropartículas comprende un copolímero biodegradable sintético, tal como poli(lacturo-co-glicólido), y una porción externa de las micropartículas comprende un homopolímero biodegradable sintético, tal como poli(lacturo).

Las micropartículas también pueden incluir uno o más compuestos no poliméricos para controlar la liberación del agente bioactivo.

Por ejemplo, las microparticulas pueden incluir un metal o sal de metal soluble para controlar la liberación del agente bioactivo. Las sales de metal ejemplares incluyen cloruros, fluoruros y óxidos de metales inorgánicos. La sal de metal puede ser ligeramente soluble en agua. Las microparticulas se pueden recubrir parcial o totalmente con una sal de metal.

En algunos aspectos, la superficie elástica se asocia con dos o más series de microparticulas. El uso de dos o más series de microparticulas puede permitir que un agente bioactivo particular sea liberado a velocidades diferentes después de que las microparticulas pasan al tejido, o puede permitir la liberación de dos tipos diferentes de agentes bioactivos en un sujeto. Por ejemplo, puede ser liberado un primer agente bioactivo de una primera serie de microparticulas, y puede ser liberado un segundo agente bioactivo de una segunda serie de microparticulas.

Las dos series de microparticulas se pueden usar si se desea suministrar dos agentes bioactivos que son mutuamente incompatibles en un medio particular, por ejemplo como los fármacos hidrofóbicos e hidrofílicos que son incompatibles en un disolvente polar o no polar. Por ejemplo, el primer agente bioactivo puede ser un fármaco hidrofóbico presente en una primera serie de microparticulas, y el segundo agente bioactivo puede ser un fármaco hidrofílico presente en una segunda serie de microparticulas. Los polímeros o copolímeros degradables útiles para los fármacos hidrofóbicos tienen un contenido alto de lacturo o un contenido alto de caprolactona; mientras que los polímeros o copolímeros degradables útiles para los fármacos hidrofílicos tienen un contenido de glicólido alto.

En un aspecto de la invención, las micropartículas están incrustadas por lo menos parcialmente en un recubrimiento que está presente sobre el substrato elástico, en donde el recubrimiento está en un estado no expandido y tiene un grado de hidratación menor que cuando el recubrimiento (en el dispositivo) se inserta en el cuerpo. Tras la inserción del dispositivo en el cuerpo, el hidrogel se hidrata más y el material del hidrogel se afloja alrededor de las micropartículas incrustadas. El substrato elástico con recubrimiento se expande en el sitio objetivo. Junto con el aumento de la hidratación, la expansión del recubrimiento promueve la liberación de las micropartículas del recubrimiento. Las micropartículas pasan al tejido del sujeto y el agente bioactivo puede liberarse para producir un efecto terapéutico. Por lo tanto, en este aspecto de la invención, el recubrimiento tiene las propiedades de elasticidad y porosidad cuando está en un estado expandido.

El recubrimiento se puede formar de un material polimérico (uno o más polímeros) que permite la inmovilización de las micropartículas en un estado no expandido. El material polimérico puede incluir uno o más homopolímeros, copolímeros, combinaciones o mezclas de los mismos, útiles para formar la matriz. En un aspecto preferido, el material polimérico se usa para formar una matriz de hidrogel flexible como recubrimiento.

En algunos modos de preparación se forma una composición de recubrimiento que incluye uno o más polímeros formadores de matriz y micro-partículas. Generalmente el material de recubrimiento se elige y se usa en una composición adecuada para formar una matriz con micropartículas intactas. Por ejemplo, se puede elegir un polímero que sea soluble en un líquido, que no destruya las micropartículas. En un modo de práctica conveniente se usa un polímero hidrofílico para preparar una composición acuosa que también incluye las micropartículas. Las micropartículas son generalmente insolubles en agua, lo que significa que no se disuelven fácilmente en agua.

En otros casos, las micropartículas no se incluyen en una composición de recubrimiento que tiene uno o más polímeros formadores de matriz. En tal proceso de recubrimiento, las micropartículas se usan en un paso de recubrimiento subsiguiente en donde se asocian con la matriz polimérica recubierta.

Generalmente, una composición de recubrimiento incluye una cantidad y tipo de material polimérico tales que proveen propiedades físicas adecuadas (como elasticidad y retención de micropartícula). En algunos aspectos, la cantidad de material polimérico usado para formar la matriz en la composición es una concentración en la escala de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. En modos de práctica ejemplares, el material polimérico está presente en la composición de recubrimiento a aproximadamente 15 mg/ml.

El material polimérico también puede incluir grupos fotorreactivos o polimerizables colgantes que se pueden activar para formar una matriz entrelazada de polímero. La cantidad de polímero en la composición también se puede elegir basándose en el grado de modificación con estos grupos.

Una clase de polímeros hidrofílicos útiles como materiales poliméricos para la formación de matriz es la de los polímeros hidrofílicos sintéticos. Se pueden preparar polímeros hidrofílicos sintéticos bioestables (esto es, que no muestran degradación apreciable in vivo) de cualquier monómero adecuado incluso monómeros acrílicos, monómeros de vinilo, monómeros de éter, o combinaciones de uno o más de estos tipos de monómeros. Los monómeros acrílicos incluyen, por ejemplo, metacrilato, metacrilato de metilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxietilo, ácido metacrílico, ácido acrílico, acrilato de glicerol, metacrilato de glicerol, acrilamida, metacnlamida, dimetilacrilamida (DMA), y derivados y mezclas de cualquiera de estos. Los monómeros de vinilo incluyen, por ejemplo, acetato de vinilo, vinilpirrolidona, alcohol vinílico, y derivados de cualquiera de estos. Los monómeros de éter incluyen, por ejemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, y derivados de cualquiera de estos.

Los ejemplos de polímeros que se pueden formar de estos monómeros incluyen poli(acrilamida), poli(metacrilamida), poli(vinilpirrolidona), poli(ácido acrílico), poli(etilenglicol), poli(alcohol vinílico), y poli(HEMA) . Los ejemplos de copolímeros hidrofílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de éter metil-vinílico /anhídrido maleico y copolímeros de vinilpirrolidona /(met)acrilamida. Se pueden usar mezclas de homopolímeros o copolímeros.

Ejemplos de algunos polímeros de acrilamida tales como poli(/V,A/-dimetilacrilamida-co-aminopropilmetacrilamida) y poli(acrilamida-co-/V,A/-d¡metilaminopropilmetacrilamida) se describen en el ejemplo 2 de la publicación de patente copendiente de EE. UU. No. 2006/0030669, presentada el 17 de septiembre de 2004 (Taton et al.), de los solicitantes.

En algunas modalidades, el polímero hidrofílico es un polímero de vinilpirrolidona o un copolímero de vinilpirrolidona /(met)acrilamida, tal como poli(vinilpirrolidona-co-metacrilamida). Si se usa un copolímero de PVP, éste puede ser un copolímero de vinilpirrolidona y un monómero seleccionado del grupo de monómeros de acrilamida. Los monómeros de acrilamida ejemplares incluyen (met)acrilamida y derivados de (met)acrilamida, tales como alquil(met)acrilamida, ejemplificada por dimetilacrilamida, y aminoalquil(met)acrilamida, ejemplificada por aminopropilmetacrilamida y dimetilaminopropilmetacrilamida. Por ejemplo, la pol vinilpirrolidona-co-ty/V-dimetilaminopropilmetacrilamida) se describe en el ejemplo 2 de la publicación de patente de EE. UU. No. 2006/0030669 (Taton et al.).

En una modalidad, los polímeros y copolímeros descritos se modifican con uno o más grupos fotoactivables. Los grupos fotorreactivos ejemplares que pueden estar colgantes del polímero hidrofílico bioestable incluyen aril-cetonas tales como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, quinona, y heterociclos de tipo antrona. Esto provee un polímero hidrofílico que tiene un grupo fotoactivable colgante que se puede aplicar al substrato elástico, y después se trata con radiación actínica suficiente para activar los grupos fotorreactivos y ocasionar un enlazamiento covalente con un objetivo, tal como el material del substrato elástico. El uso de polímeros foto-hidrofílicos puede proveer un recubrimiento durable de una matriz de hidrogel flexible, estando los materiales poliméricos hidrofílicos unidos covalentemente al material del substrato elástico.

Un polímero hidrofílico que tiene grupos fotorreactivos colgantes se puede usar para preparar el recubrimiento de hidrogel flexible. Los métodos de preparación de polímeros hidrofílicos que tienen grupos fotorreactivos son conocidos. Por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 5,414,075 se describen métodos para la preparación de foto-PVP. En la patente de EE. UU. No. 6,007,833 se describen métodos para la preparación de foto-poliacrilamida.

En otra modalidad, los polímeros y copolímeros descritos se modifican con uno o más grupos polimerizables. Los polímeros con grupos polimerizables colgantes comúnmente se denominan macrómeros. " Los grupos polimerizables pueden estar presentes en las porciones terminales (extremos) de la cadena polimérica, o pueden estar presentes a lo largo del polímero. En una modalidad, los grupos polimerizables se localizan aleatoriamente a lo largo del polímero. Los grupos polimerizables se pueden activar para formar una matriz entrelazada en la que las microparticulas se inmovilizan.

Opcionalmente, el recubrimiento puede incluir un agente de entrelazamiento. Un agente de entrelazamiento puede promover la asociación de polímeros en el recubrimiento, o la unión de los polímeros a la superficie recubierta. La elección de un agente de entrelazamiento particular puede depender de los ingredientes de la composición de recubrimiento.

Algunos agentes de entrelazamiento ejemplares incluyen dos o más grupos activables que pueden reaccionar con los polímeros de la composición. Los grupos activables ejemplares incluyen los grupos fotorreactivos que aquí se describen, como las aril-cetonas tales como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, quinona y heterociclos de tipo antrona.

El agente de entrelazamiento fotoactivable puede ser iónico y tener buena solubilidad en una composición acuosa. Así, en algunas modalidades, se usa por lo menos un agente de entrelazamiento fotoactivable iónico para formar el recubrimiento. El agente de entrelazamiento iónico puede incluir un grupo ácido o sal del mismo, por ejemplo seleccionado de ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos, sales de los mismos, etcétera. Los contraiones ejemplares incluyen metales de metal alcalino y alcalinotérreo, amonio, aminas protonadas, etcétera.

Los agentes de entrelazamiento fotoactivables iónicos ejemplares incluyen ácido 4,5-bis(4-benzoilfenilmetilenoxi)benceno-1 ,3-disulfónico o una sal del mismo; ácido 2,5-bis(4-benzoilfenilmetilenoxi)-benceno-1 ,4-disulfónico o una sal del mismo; ácido 2,5-bis(4- benzoilmetilenoxi)benceno-1-sulfónico o una sal del mismo; ácido N,N-bis[2-(4-benzoilbencilox¡)etil]-2-aminoetanosulfónico o una sal del mismo; etcétera; véase la patente de EE. UU. No. 6,278,018.

En otros aspectos de la invención, se usan materiales de recubrimiento biodegradables. Los ejemplos de materiales de recubrimiento biodegradables incluyen los que se pueden usar opcionalmente como factor de control de liberación para las microparticulas.

Por ejemplo, en un aspecto de la invención, las microparticulas se incrustan en, o se adhieren a, un recubrimiento biodegradable fracturable que está presente sobre el substrato elástico. En un estado no expandido, las microparticulas están total o sustancialmente atrapadas en el recubrimiento, o adheridas a una capa de cubierta, o ambas cosas. Tras la expansión del substrato, el recubrimiento se fractura y se separa en láminas de la superficie elástica. Por lo tanto, el recubrimiento puede tener propiedades de rigidez y fragilidad.

En el sitio objetivo, porciones del recubrimiento pasan al tejido junto con las microparticulas atrapadas. En algunos casos las porciones del recubrimiento transferido se pueden adherir al tejido y proveer una barrera o cáscara para mejorar la inmovilización de las microparticulas en el tejido.

Junto con la degradación de los materiales de recubrimiento biodegradable, el agente bioactivo se libera para producir un efecto terapéutico.

El recubrimiento puede estar compuesto de un material polimérico biodegradable (uno o más polímeros) que permite la inmovilización de las micropartículas. El material polimérico puede incluir uno o más homopolímeros, copolímeros, combinaciones o mezclas de los mismos, útiles para formar la matriz.

También se pueden usar polímeros naturales para formar la matriz. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos, por ejemplo polidextranos, carboximetilcelulosa e hidroximetilcelulosa; glicosaminoglicanos, por ejemplo ácido hialurónico; polipéptidos, por ejemplo proteínas solubles como colágeno, albúmina y avidina; y combinaciones de estos polímeros naturales. También se pueden usar combinaciones de polímeros naturales y sintéticos.

Los ejemplos de materiales poliméricos biodegradables naturales adecuados para preparar un recubrimiento biodegradable, que se puede fracturar y separar en láminas tras la expansión del substrato elástico, se describen en las publicaciones de patente de EE. UU. Nos. 2005/0255142 y 2006/0165872 (supra). El recubrimiento biodegradable se puede preparar entrelazando polisacáridos biodegradables de peso molecular bajo, tales como maltodextrina, amilosa y polialditol, usando grupos de acoplamiento colgantes. Generalmente, el material polimérico aplicado en la superficie se trata para activar los grupos de acoplamiento, entrelazando así los polímeros para formar una matriz de polímero y formar una capa de recubrimiento.

Otros ejemplos específicos de materiales biodegradables útiles para preparar un recubrimiento biodegradable incluyen polilacturo, poliglicólido, polidioxanona, polidioxanona, poli(lacturo-co-glicólido), poli(glicólido-co-polidioxanona), polianhídridos, poli(glicólido-co-carbonato de trimetileno), y poli(glicólido-co-caprolactona). Generalmente, estos materiales poliméricos se pueden aplicar a la superficie y secarse para formar una capa de recubrimiento.

Otros ejemplos de materiales biodegradables útiles para preparar un recubrimiento biodegradable incluyen poli(éster-amidas) biodegradables (por ejemplo, como en la patente de EE. UU. No. 6,703,040), copolímeros de poli-éter-éster biodegradables (por ejemplo, polímeros de PEG/PBT como en la patente de EE. UU. No. 5,980,948), copolímeros de bloque que contienen éster (por ejemplo como en la patente de EE. UU. No. 5,252,701 , o EP 1555278), y polímeros de dextrano degradables (por ejemplo como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,303,148).

Como un ejemplo, un recubrimiento biodegradable sobre un substrato elástico se puede hacer preparando una composición de recubrimiento que incluye un copolímero de multibloque biodegradable, por ejemplo que contenga ácido glicólico, caprolactona y bloques poliméricos de PEG, disuelto en acetona a 30 mg/ml y aplicado rociando la solución sobre el balón (con o sin una cubierta de base de hidrogel). El agente bioactivo (por ejemplo en forma de micropartícula) se puede disolver en la solución de recubrimiento (1-50% en peso), o se puede aplicar después de formar el recubrimiento biodegradable. Por ejemplo, el paclitaxel (disuelto en metanol o presente como micropartículas en agua) se puede aplicar al recubrimiento biodegradable.

La composición de recubrimiento usada para formar el recubrimiento biodegradable puede incluir uno o más polímeros biocompatibles adicionales. Por ejemplo, se puede incluir en la composición de recubrimiento un polímero biocompatible secundario, terciario, etc., para formar un recubrimiento con las propiedades deseadas. Los polímeros adicionales pueden aumentar la degradación del recubrimiento. En algunos aspectos, el polímero biodegradable se forma de un polímero biodegradable como polilacturo y un polímero biocompatible, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en poli(etilenglicol) (PEG), poli(óxido de etileno), y poli(óxido de propileno).

La cantidad de micropartículas asociadas con la superficie de un substrato elástico se puede elegir basándose en uno o más factores, tales como la cantidad de agente bioactivo cargado en las micropartículas, la velocidad de liberación del agente bioactivo, y la cantidad total de agente bioactivo que se va a poner disponible para un sujeto después de la liberación de las micropartículas. La cantidad total de micropartículas puede incluir una serie de micropartículas para el suministro de un agente bioactivo, o dos o más series de micropartículas para el suministro de dos o más agentes bioactivos.

El substrato se puede recubrir con microparticulas en una cantidad suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada cuando son transferidas a un sujeto y el agente bioactivo de las microparticulas queda disponible. En algunos aspectos, la superficie del substrato elástico puede tener una densidad alta de microparticulas. A su vez, esto facilita el suministro de cantidades terapéuticamente efectivas del agente bioactivo durante periodos prolongados. Basándose en varios factores tales como la densidad de las microparticulas asociadas con el substrato elástico, se puede determinar la cantidad de agente bioactivo por unidad de área de la superficie del substrato elástico (por ejemplo en pg de agente bioactivo por cm2 de superficie). En algunos aspectos, la cantidad de microparticulas asociadas con el substrato está en la escala de aproximadamente 0.05 pg/mm2 a aproximadamente 30 pg/mm2, y en modalidades más específicas en la escala de aproximadamente 1 pg/mm2 a aproximadamente 3 pg/mm2 Se pueden practicar varios métodos para asociar el material polimérico y las microparticulas con la superficie del substrato elástico. En muchos modos de práctica se prepara una composición de recubrimiento que incluye el material polimérico y las microparticulas y después se aplica a la superficie del substrato elástico. En un modo de práctica se usa una composición de recubrimiento que incluye las microparticulas a una concentración en la escala de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml.

Sin embargo, en algunos casos el material polimérico se puede aplicar en la superficie independientemente de las micropartículas. Por ejemplo, en un primer paso se puede aplicar una composición polimérica a la superficie, y después en un segundo paso se puede aplicar una composición que tiene las micropartículas (y sin material de recubrimiento polimérico) al polímero previamente aplicado. En un modo de práctica se usa una composición de recubrimiento que tiene micropartículas a una concentración en la escala de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml (sin material de recubrimiento polimérico). Se pueden efectuar pasos adicionales opcionales para aplicar otro material polimérico igual o diferente sobre las micropartículas, tal como una cubierta superior.

En un aspecto preferido, se forma un recubrimiento sobre la superficie del substrato elástico usando un proceso de recubrimiento por atomización. En un modo de práctica particular, un catéter de balón se monta en un aparato que puede manipular el balón para recubrimiento usando un proceso de depósito por atomización. En la figura 9 se muestra un aparato ejemplar para recubrir un catéter de balón.

En el aparato de recubrimiento 91 , la porción de catéter 92 del catéter de balón se asegura dentro de una carril entre un alojamiento cilindrico de partición 93. La porción de balón 95 del catéter de balón se puede inflar usando un dispositivo de inflación-deflación. El alojamiento 94 es capaz de girar alrededor del eje del cilindro y es impulsado por un motor estándar de velocidad variable. La punta del balón 95 es retenida dentro de un anillo protector 96 pero está libre para girar. Para recubrir la superficie del balón, todo el accesorio se puede mover debajo del flujo de recubrimiento de aerosol producido por un cabezal atomizador 97.

Aspectos y detalles adicionales del aparato y método de recubrimiento de balón se pueden encontrar en la solicitud provisional de propietario común, que tiene No. de serie 61/188,929, presentada el 14 de agosto de 2008, y titulada "Method and Apparatus for Coating Balloon Catheters" (Chappa et al.).

Alternativamente, una composición de recubrimiento se aplica por inmersión sobre la superficie del substrato elástico para formar una superficie recubierta. En otro método, la composición se aplica con cepillo sobre la superficie del substrato elástico.

Típicamente, el grosor del recubrimiento sobre la porción elástica es mayor que el diámetro de la micropartícula más grande que se dispone durante el proceso de recubrimiento. En algunas aplicaciones, el substrato se puede someter a más de un paso de recubrimiento con una mezcla de material poliméhco y micropartículas, permitiendo así la formación de múltiples capas sobre la superficie del substrato.

En algunos aspectos un recubrimiento se prepara tratando los materiales de recubrimiento que se disponen sobre el substrato elástico. Por ejemplo, la composición de recubrimiento puede incluir un grupo reactivo que cuando se activa ocasiona el entrelazamiento del material polimérico y la formación del recubrimiento. El material polimérico usado para formar el recubrimiento puede incluir grupos polimerizables colgantes, tales como grupos acrilato. La polimerización de los grupos polimerizables por medio de radicales libres puede ser causada por activación de un reactivo fotoactivable que es un iniciador de polimerización. La composición aplicada puede ser tratada con luz UV para activar el iniciador de polimerización.

Las micropartículas se pueden asociar con el recubrimiento usando una variedad de técnicas para proveer partículas parcialmente incrustadas. En una técnica, se forma una capa de hidrogel flexible sobre la superficie del substrato elástico expansible. Después se dispone sobre la superficie de la capa de hidrogel flexible una composición acuosa que contiene las micropartículas. El agua de la composición acuosa ocasiona que se hinche por lo menos la superficie de la capa de hidrogel flexible. El hinchamiento hace que la capa de hidrogel flexible sea permeable, por lo menos parcialmente, a las micropartículas depositadas sobre la capa de hidrogel, y las micropartículas se mueven hacia el material polimérico de la capa .de hidrogel. Después de un tiempo suficiente para dejar que las micropartículas se muevan parcialmente a la capa de hidrogel, el agua se puede eliminar, por ejemplo, por evaporación, calentamiento o vacío. La eliminación del agua ocasiona que la capa de hidrogel se encoja desde un estado hinchado, encerrando físicamente las micropartículas, y resulta en la incrustación parcial de una porción sustancial de las micropartículas depositadas sobre la superficie de la capa de hidrogel.

Si se visualiza la superficie del recubrimiento de la matriz de hidrogel flexible, una proporción significativa de las micropartículas se observará (a) completamente incrustada en la matriz de hidrogel justo debajo de la superficie, y parcialmente incrustada en la matriz de hidrogel (una porción adentro y una porción afuera), y parcialmente incrustada en donde las micropartículas están "clavadas" en la superficie del hidrogel.

En muchos casos, las micropartículas que se depositan y son parcialmente atrapadas en la capa de hidrogel son insolubles en una composición acuosa. Por ejemplo, las micropartículas están compuestas de un agente bioactivo insoluble.

Las micropartículas se pueden asociar con una superficie elástica presente sobre un artículo médico ¡nsertable. El artículo médico "insertable" puede ser uno que se introduce en un mamífero para la profilaxis o tratamiento de una condición médica. El artículo médico "insertable" se puede usar para corto plazo o tratamiento a largo plazo. Un artículo médico "implantable" se refiere más específicamente a los artículos médicos ¡nsertables destinados a inserción (esto es, colocación) a largo plazo en un sitio objetivo del cuerpo, por ejemplo un periodo de días, semanas o meses.

Estos dispositivos incluyen cualquiera que sea introducido por vía subcutánea, percutánea o quirúrgica para quedar dentro de un órgano, tejido o lumen de un órgano, tal como arteria, vena, ventrículo o aurícula del corazón.

Los ejemplos de artículos médicos incluyen implantes e injertos vasculares, injertos, dispositivos quirúrgicos; prótesis sintéticas; prótesis vascular incluso endoprótesis, combinaciones stent-injerto y endovascular-stent; injertos de diámetro pequeño, injertos de aneurisma aórtico abdominales; barreras hemostáticas; malla y tapones de hernia; cierres ASD, PFO y VSD; dispositivos de cierre percutáneo, dispositivos de reparación de la válvula mitral; filtros de apéndice auricular izquierdo; dispositivos de anuloplastia de válvula, catéteres; catéteres de acceso venoso central, catéteres de acceso vascular, catéteres de drenaje de absceso, catéteres de infusión de fármaco, catéteres de alimentación parenteral, catéteres intravenosos (por ejemplo, tratados con agentes antitrombóticos), catéteres de terapia de apoplejía, catéteres de presión sanguínea e injerto de stent; dispositivos de anastomosis y cierres anastomóticos; dispositivos de exclusión de aneurisma; dispositivos de control de infección; membranas; armazones de tejido; materiales relacionados con tejido; derivaciones que incluyen derivaciones de fluido espinal cerebral (CSF), derivaciones de drenaje de glaucoma; dispositivos dentales e implantes dentales; dispositivos para el oído tales como tubos de drenaje de oído, tubos de ventilación de timpanostomía; dispositivos oftálmicos; dispositivos espinales y neurológicos; conductos de regeneración de nervio; catéteres neurológicos; neuroparches; dispositivos ortopédicos tales como implantes de articulación ortopédicos, dispositivos de reparación/aumento de hueso, dispositivos de reparación de cartílago; dispositivos urológicos y dispositivos uretrales como implantes urológicos, dispositivos para la vejiga, dispositivos renales y dispositivos de hemodiálisis, dispositivos de fijación de la bolsa de colostomía; productos de drenaje biliar.

El dispositivo médico insertable también puede tener una o más porciones no elásticas. Por ejemplo, en un catéter de balón, la porción de catéter puede ser la porción no elástica. La porción no elástica se puede fabricar parcial o totalmente de un polímero plástico. Los polímeros plásticos incluyen los formados de polímeros sintéticos, incluso oligómeros, homopolímeros y copolímeros que resultan de las polimerizaciones de adición o condensación. Los ejemplos de polímeros de adición adecuados incluyen, sin limitación, polímeros acrilicos tales como los polimerizados de acrilato de metilo, metacrilato de metilo, metacrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxietilo, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de glicerilo, metacrilato de glicerilo, metacrilamida y acrilamida; vinilos tales como etileno, propileno, cloruro de vinilo, acetato de vinilo, vinilpirrolidona, dilfuoruro de vinilideno y estireno. Los ejemplos de polímeros de condensación incluyen, sin limitación, nylones como policaprolactama, polilauril lactama, polihexametilenadipamida y polihexametilendodecanodiamida, y también poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, polisulfonas, poli(tereftalato de etileno), polidimetilsiloxanos y polieter-cetona.

La porción no elástica también se puede fabricar parcial o totalmente de un metal. Los metales que se pueden usar en los artículos médicos incluyen platino, oro o tungsteno, y también otros metales como renio, paladio, rodio, rutenio, titanio, níquel, y aleaciones de estos metales, tales como acero inoxidable, titanio/níquel, aleaciones nitinol, aleaciones de cobalto y cromo, aleaciones no ferrosas y aleaciones de platino/iridio. Una aleación ejemplar es MP35.

En una modalidad ejemplar, el dispositivo médico implantable comprende un catéter de balón. Las construcciones de los catéteres de balón son muy conocidas y se describen en varios documentos, como por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos. 4,195,637, 5,041 ,089, 5,087,246, 5,318,587, 5,382,234, 5,571,089, 5,776,101 , 5,807,331 , 5,882,336, 6,394,995, 6,517,515, 6,623,504, 6,896,842, y 7,163,523. Los catéteres de balón generalmente incluyen cuatro porciones, el balón, el eje de catéter, alambre guía y un múltiple. Un catéter de balón generalmente incluye un eje de catéter alargado con el balón inflable unido en una sección distal del eje del catéter. Típicamente, en un extremo proximal del eje de catéter hay un múltiple. La colocación del catéter se puede facilitar en el extremo del múltiple usando un alambre guía. Los alambres guías son pequeños y manipulables cuando se insertan en una arteria. Una vez que el alambre guía se mueve al sitio objetivo, el catéter con la porción de balón se alimenta por el alambre guía hasta que el balón alcanza el sitio objetivo en el vaso. Entonces, cuando el catéter alcanza la constricción buscada, el balón se infla para aplicar así la fuerza mecánica requerida para ocasionar la dilatación del vaso. El múltiple también puede controlar la introducción de fluido dentro del eje para la expansión del balón. Típicamente, el balón se inserta en el lumen arterial de un paciente y se hace avanzar a través del lumen en un estado no expandido.

Antes de inflar el balón se puede doblar formando una configuración comprimida para su suministro al sitio objetivo. Un proceso de doblado puede incluir crear "brazos" del material de balón y doblar estos brazos interiormente (hacia el eje del catéter) para comprimir el material de balón. Usando dicho patrón de doblado, habrá porciones del material de balón (cuando el balón se dobla y se comprime) que miran al exterior, y porciones del material de balón que miran al interior; las porciones que miran al interior representando superficies "protegidas". Por consiguiente, y en otra modalidad de recubrimiento, las superficies que miran al interior del material de balón incluyen un recubrimiento de material polimérico asociado con las micropartículas. La figura 10a muestra una vista transversal de un balón desinflado con una porción de catéter central 100 y el material de balón en forma de brazos 101 , y un lado 102 del brazo tiene un recubrimiento polimérico asociado con las micropartículas. La figura 10b muestra una vista transversal de un balón desinflado doblado en una configuración comprimida con la porción de catéter central 100, y el lado 102 del brazo tiene un recubrimiento polimérico asociado con micropartículas doblado interiormente sobre la porción de catéter central 100. La superficie del balón se puede recubrir usando un aparato de recubrimiento por atomización, como se describe en la presente descripción, para proveer un patrón en donde el balón tiene, en una configuración doblada y comprimida, superficies recubiertas protegidas (internas) asociadas con las micropartículas.

Típicamente, el balón se infla usando un fluido que se inyecta a través de un orificio de inflación. La mecánica de transferencia e introducción del fluido dentro de los balones varía de acuerdo con el diseño específico del catéter y es muy conocida.

Un catéter de balón con la superficie asociada con micropartículas de acuerdo con la invención se puede usar en un procedimiento de angioplastia de balón. La angioplastia de balón se efectúa comúnmente para el tratamiento de arterias enfermas para reducir la estenosis aterosclerótica o para recanalizar arterias tapadas. En dicho procedimiento, los pasajes intraluminales obstruidos se reabren o dilatan por inflación del balón en el sitio tapado. De acuerdo con la invención, el catéter de balón que tiene una porción de balón asociada con micropartículas se inserta vía percutánea en un pasaje luminal de un paciente, tal como una arteria, vena o vía aérea. Una vez insertado, el balón se hace avanzar al sitio de tratamiento deseado, en donde el balón se infla para dilatar el pasaje luminal. De acuerdo con la invención, la pérdida de agente bioactivo conforme avanza el balón se minimiza o se elimina.

Tras la inflación del balón, una porción de las micropartículas que están asociadas con la superficie del balón pasa al tejido de la pared arterial luminal en el sitio objetivo. En algunos aspectos, la porción transferida puede ser de aproximadamente 20% o mayor, aproximadamente 30% o mayor, aproximadamente 40% o mayor, aproximadamente 50% o mayor, aproximadamente 60% o mayor, aproximadamente 70% o mayor, aproximadamente 80% o mayor, o aproximadamente 90% o mayor. En algunos aspectos, la cantidad de micropartículas transferidas está en la escala de aproximadamente 30% a 100%.

Por ejemplo, en aspectos en donde las micropartículas se incluyen en un recubrimiento expansible sobre la superficie del balón, la inflación del balón estira el recubrimiento. El recubrimiento sobre la superficie del balón puede experimentar cambios físicos que producen la liberación de las micropartículas. Tras la inserción en un sujeto, la matriz de hidrogel flexible se puede hidratar más, dando cono resultado el aflojamiento del material de matriz alrededor de las micropartículas. También, el estiramiento del recubrimiento (tras la expansión del balón) puede hacer que este se haga eficazmente más delgado que el recubrimiento sobre el balón en un estado no expandido. Además, el estiramiento del recubrimiento puede crear poros en el recubrimiento desde los cuales pueden escapar las micropartículas. La hidratación, el adelgazamiento del recubrimiento o la creación de poros, pueden ocasionar eficazmente que las micropartículas "salgan" del recubrimiento tras la expansión del balón.

Las micropartículas transferidas se pueden adherir al tejido arterial en el sitio objetivo. Por consiguiente, las micropartículas pueden liberar el agente bioactivo en el sitio objetivo, lo que puede tener un efecto terapéutico sobre el tejido. La liberación del fármaco en el sitio objetivo puede ser de utilidad para controlar la respuesta del tejido después de la dilatación del balón. Por ejemplo, las micropartículas pueden liberar un agente antiproliferativo, tal como sirolimo o paclitaxel, que puede inhibir la proliferación neoíntima en el sitio dilatado. Como otro ejemplo, las micropartículas pueden liberar un agente antitrombótico, tal como heparina, que puede inhibir la coagulación.

En algunos aspectos, las micropartículas se pueden usar para liberar el agente bioactivo en un perfil sostenido en el sitio objetivo. Esta característica permite la liberación del agente bioactivo de las micropartículas durante un periodo más largo y terapéuticamente más útil. En algunos aspectos, las micropartículas incluyen un agente bioactivo y un polímero biodegradable que modula la liberación del agente bioactivo durante un periodo de días a pocos meses.

EJEMPLO 1 La superficie elástica del balón de un catéter de balón fue provista con un recubrimiento de hidrogel flexible con micropartículas de paclitaxel asociadas. El catéter de balón que se usó en el proceso de recubrimiento se obtuvo de Minnesota Medtec (Maple Grove, MN). La porción elástica del balón se hizo de nylon y tenía un grosor de pared de balón de 5-10 pm.

Se preparó una solución de recubrimiento de hidrogel usando foto-poliacrilamida (preparada como se describe en los ejemplos 1 y 2 de la patente de EE. UU. No. 6,007,833), que se pesó y se disolvió en una mezcla de IPA y agua (IPA 50% /agua 50% (v/v)), a una concentración de 10 mg/ml. El balón se recubrió con la solución de recubrimiento de foto-poliacrilamida usando un proceso de inmersión, con una velocidad de retiro de 0.5 cm/s. Después de aplicar la solución de recubrimiento de hidrogel al balón, éste se sometió a curación por UV. El balón recubierto se puso enfrente de un aparato Dymax 2000-EC Series UV Floodlamb con un bulbo de haluro de 400 Watts, aproximadamente a 20 cm de la fuente de luz; se iluminó durante tres minutos y después se retiró.

Después se prepararon micropartículas de paclitaxel usando un proceso de molienda húmeda. Brevemente, se agregó directamente el fármaco puro a agua DI a 20 mg/ml. Las partículas de paclitaxel precipitadas se molieron entonces en el agua para reducir el tamaño de partícula a ~1-3 pm. La suspensión fármaco/agua se molió revolviendo en un recipiente de vidrio con bolitas de cerámica. La suspensión se molió durante 16 horas (durante la noche) a aproximadamente 100 rpm. La suspensión resultante se aplicó entonces a la superficie recubierta con foto-polímero, pipeteando un volumen conocido de suspensión de fármaco (típicamente 20 pl). La gota pipeteada se distribuyó uniformemente sobre la superficie del balón, girando el balón hasta que el disolvente estuviera visiblemente seco.

Las figuras 1a y 11 b son microfotografías del substrato elástico que tiene un recubrimiento de hidrogel con micropartículas de paclitaxel parcialmente incrustadas en el hidrogel, preparado de acuerdo con este método.

EJEMPLO 2 Se repitió el proceso de recubrimiento descrito en el ejemplo 1 , excepto que se usó una composición de recubrimiento diferente para formar la capa de recubrimiento de hidrogel.

Se preparó una solución de recubrimiento de hidrogel usando foto-poliacrilamida (ejemplo 1) a 5 mg/ml, foto-poli(vinilpirrolidona) (preparada como se describe en el ejemplo 4 de la patente de EE. UU. No. 5,414,075), a 25 mg/ml, poli(vinilpirrolidona) K90 (BASF) a 10 mg/ml, y ácido 4,5-bis(4-benzoilfenilmetilenoxi)benceno-1 ,3-disulfónico (preparado como se describe en la patente de EE. UU. No. 6,278,018 (ejemplo 1)), a 0.25 mg/ml, disuelto en una mezcla de IPA y agua (IPA 15% /agua 85%).

El recubrimiento por inmersión, el tratamiento con UV y el recubrimiento de la micropartícula de paclitaxel, se hicieron como se describe en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3 La superficie elástica del balón de un catéter de balón fue provista con un recubrimiento de hidrogel flexible y después se formaron micropartículas de paclitaxel sobre la superficie del hidrogel.

Los procesos de recubrimiento descritos en los ejemplos 1 y 2 se repitieron para proveer capas de recubrimiento de hidrogel.

Luego se preparó una composición formadora de micropartículas disolviendo paclitaxel en metanol a una concentración de 30 mg/ml. Después, la composición se aplicó a las superficies recubiertas con fotopolímero pipeteando un volumen conocido de suspensión del fármaco (típicamente 10-20 µ?). La gota pipeteada se distribuyó uniformemente sobre la superficie del balón, girando el balón hasta que el disolvente estuviera visiblemente seco.

Las figuras 12a y 12b son microfotografías del substrato elástico que tiene un recubrimiento de hidrogel con micropartículas de paclitaxel parcialmente incrustadas en el hidrogel, preparado de acuerdo con este método.

EJEMPLO 4 La transferencia de micropartículas de los balones recubiertos con micropartículas de paclitaxel, que tienen recubrimientos de hidrogel, se probó en un modelo de tubo de silicón.

Se obtuvieron tubos de silicón (diámetro interno: 3.17 mm; diámetro externo: 4.77 mm; pared: 0.80 mm; Cole-Pármer Instrument Co.), y se cortaron en tramos de 38.1 mm. Después, las piezas de tubo de silicón se pusieron individualmente en un frasco de vidrio ámbar de 4 mi conteniendo 4 mi de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato, pH 7.4), que se precalentó en un baño de agua a 37 °C.

Un balón doblado desinflado (preparado de acuerdo con el ejemplo 1) se puso en un frasco de 8 mi (con 8 mi de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato, pH 7.4), que se precalentó en un baño de agua a 37 °C), y se remojó durante 4 min. Después, el balón se deslizó hacia el lumen interno del tubo de silicón (sumergido dentro del frasco de 4 mi) y entonces se expandió durante 30 s a 4 atm. Después se liberó la presión y el balón se retiró del tubo.

Para determinar la cantidad de paclitaxel transferido a la pared del lumen interno de los tubos, los tubos se sumergieron en 4 mi de una mezcla de ácido acético glacial al 0.1 % en metanol durante 24 horas.

Después se transfirió una alícuota de 350 µ? del medio de extracción a una placa de 96 pocilios para medir el contenido de fármaco por medio de UV (a 232 nm).

Las cantidades de paclitaxel transferido a los tubos de silicón se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Recubrimiento Paclitaxel transferido al tubo de silicón (% de la carga total) Como se prepara en el ejemplo 1 26.5% Como se prepara en el ejemplo 2 35.6% Como se prepara en el ejemplo 3 3.5% EJEMPLO 5 La transferencia de micropartículas de los balones recubiertos con micropartículas de paclitaxel, que tienen recubrimientos de hidrogel, se probó en un modelo C ex vivo.

Se obtuvo una arteria porcina recolectada y se cortó en tramos de 38.1 mm. Las piezas de arteria porcina se pusieron entonces en un frasco de vidrio ámbar de 4 mi con 4 mi de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato, pH 7.4), que se precalentó en un baño de agua a 37 °C.

Un balón doblado desinflado (preparado de acuerdo con el ejemplo 1) se puso en un frasco de 8 mi (con 8 mi de PBS (solución salina amortiguadora de fosfato, pH 7.4), que se precalentó en un baño de agua a 37 °C), y se remojó durante 4 min. Después, el balón se deslizó hacia el lumen interno de la arteria porcina (sumergido dentro del frasco de 4 mi) y entonces se expandió durante 30 s a 4 atm. Después se liberó la presión y el balón se retiró de la arteria porcina.

Para determinar la cantidad de paclitaxel transferido a la pared del lumen interno de la arteria porcina, la arteria porcina se sumergió en 4 mi de una mezcla de ácido acético glacial al 0.1 % en metanol durante 24 horas. Después se transfirió una alícuota de 1 mi del medio de extracción a una placa de 96 pocilios para medir el contenido de fármaco por medio de UV.

Las cantidades de paclitaxel transferido a la arteria porcina se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Recubrimiento Paclitaxel transferido a la arteria porcina (% de la carga total) Como se prepara en el ejemplo 1 N/A - No probado Como se prepara en el ejemplo 2 36.6%

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo médico insertable capaz de suministrar un agente bioactivo a un sujeto, el dispositivo comprendiendo: una porción elástica expansible; un recubrimiento que comprende una matriz de hidrogel flexible sobre la porción elástica expansible; y micropartículas asociadas con la matriz de hidrogel flexible, las micropartículas comprendiendo un agente bioactivo, en donde una porción de las micropartículas asociadas con el recubrimiento son capaces de disociarse del recubrimiento tras la expansión de la porción elástica en el sujeto.

2. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mayoría de las micropartículas asociadas están distribuidas de forma no homogénea en la matriz de hidrogel flexible y están parcialmente incrustadas en la matriz de hidrogel flexible en su superficie.

3. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la matriz de hidrogel flexible comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli(acrilamida), poli(metacrilamida), poli(vinilpirrolidona), poli(ácido acrílico), poli(etilenglicol), poli(alcohol vinílico), poli(HEMA), copolímeros de éter metil-vinílico /anhídrido maleico, y copolímeros de vinilpirrolidona /(met)acrilamida.

4. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la matriz de hidrogel flexible comprende un polímero que tiene grupos fotorreactivos colgantes que unen covalentemente el polímero a un objetivo seleccionado de otros polímeros en el recubrimiento y una superficie de la porción elástica expansible.

5. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción elástica expansible es todo un balón o una porción del mismo.

6. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el balón es un balón de angioplastia.

7. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el recubrimiento tiene un grosor en la escala de 5 pm a 100 pm.

8. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las micropartículas tienen una dimensión más grande promedio en la escala de 0.1 pm a 10 pm.

9. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque las micropartículas están en forma pura.

10. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en compuestos antiproliferativos, antiinflamatorios y antiplaquetarios.

11. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agente bioactivo es el paclitaxel.

12. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se forma mediante un proceso que incluye el paso de disponer una composición líquida con agente bioactivo disuelto sobre la matriz de hidrogel flexible, y dejar que se formen las micropartículas y se incrusten parcialmente en la matriz de hidrogel flexible.

13. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tras la expansión de la porción elástica, se libera del dispositivo una cantidad de micropartículas en la escala de 0% a f 100% de las micropartículas asociadas con la porción elástica o recubrimiento.

14. - Un dispositivo médico insertable capaz de suministrar un agente bioactivo a un sujeto, el dispositivo comprendiendo: una porción elástica expansible; un recubrimiento que comprende una matriz polimérica biodegradable sobre la porción elástica expansible; y micropartículas asociadas con la matriz polimérica biodegradable, las micropartículas comprendiendo un agente bioactivo; en donde por lo menos una porción de la matriz biodegradable con micropartículas asociadas, es capaz de separarse en láminas de la porción elástica tras la expansión de la porción elástica en el sujeto.

15.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la matriz polimérica biodegradable comprende un polímero biodegradable seleccionado de polilacturo, poliglicólido, polidioxanona, poli(lacturo-co-glicólido), poli(glicólido-co-polidioxanona), polianhídridos, poli(glicólido-co-carbonato de trimetileno) y poli(glicólido-co-caprolactona), poli(éster-amidas) biodegradables, copolímeros de poli-éter-éster biodegradables, copolímeros de bloque que contienen éster biodegradables, polímeros basados en dextrano degradables, y polímeros basados en maltodextrina degradables.

16.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque comprende una matriz de hidrogel flexible entre la porción elástica expansible y la matriz polimérica biodegradable.

17. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la matriz polimérica biodegradable comprende un polímero biodegradable que tiene grupos polimerizados colgantes que entrelazan entre sí los polímeros biodegradables para formar la matriz.

18. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el recubrimiento tiene un grosor en la escala de 5 µ?t? a 100 pm.

19.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la matriz polimérica biodegradable comprende un polímero basado en maltodextrina degradable.

20.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la matriz polimérica biodegradable es capaz de fracturarse y luego separarse en láminas de la porción elástica tras la expansión de la porción elástica en el sujeto.

21.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el recubrimiento biodegradable no es contiguo.