JP2017169738A - バルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法 - Google Patents

Abstract

【課題】薬剤を生体組織へ効果的に送達できるバルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法を提供する。【解決手段】独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０の外表面に設けられるバルーンカテーテル１０であって、長尺体４２から連続する水不溶性薬剤の結晶であり、長尺体４２の各々の基部からバルーン３０の内部に向かって延在する複数の長尺体基端部４６を有する。【選択図】図４

Description

本発明は、バルーンの表面に結晶性の薬剤が設けられたバルーンカテーテルおよびその製造方法、並びにバルーンカテーテルを用いた処置方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。例えば特許文献１には、バルーンの表面に、薬剤の結晶が長尺に形成されたバルーンカテーテルが記載されている。

米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５号明細書

薬剤を溶出するバルーンカテーテルは、治療における効果を高めるため、バルーンの表面の薬剤の生体組織への送達性が高いことが望まれる。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できるバルーンカテーテルおよびその製造方法並びに処置方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係るバルーンカテーテルは、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルであって、前記長尺体から連続する水不溶性薬剤の結晶であり、前記長尺体の各々の基部から前記バルーンの内部に向かって延在する複数の長尺体基端部を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテルは、長尺体から連続する結晶である長尺体基端部がバルーンの内部に延在しているため、患部への送達時に長尺体がバルーンから剥がれ落ち難くなり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

前記長尺体は、少なくとも先端側が中空であってもよい。これにより、生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなり、バルーンの外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

前記長尺体は、長軸と直交する断面が多角形であってもよい。これにより、生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなり、バルーンの外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

前記長尺体基端部は、当該長尺体基端部の軸心と直交する断面における最大幅が５μｍ以下であってもよい。これにより、微細な長尺体基端部がバルーンの内部に入り込み、長尺体をバルーンに対して効果的に保持できる。

複数の前記長尺体は、各々が結合せずに独立した非凝集体であってもよい。これにより、複数の長尺体が分散しやすくなり、かつ生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなる。このため、バルーンの外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、少なくとも一部が基材の内部に位置する長尺体により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、本発明に係るバルーンカテーテルの製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルの製造方法であって、薬剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を、最大幅が５μｍ以下の孔が複数設けられているバルーンの外表面に供給するステップと、有機溶媒を揮発させて前記バルーンの外表面から前記水不溶性薬剤の結晶を成長させ、複数の前記長尺体を形成するとともに、前記長尺体の基部から連続する水不溶性薬剤の結晶を前記孔の内部で成長させて複数の長尺体基端部を形成するステップと、を有する。上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、最大幅が５μｍ以下の孔が外表面に複数形成されているバルーンの外表面にコーティング溶液を供給するため、孔の内部で結晶が成長し、長尺体の各々の基部からバルーンの内部に向かって延在する複数の長尺体基端部を形成できる。

また、本発明に係る処置方法は、上述のバルーンカテーテルを使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法であって、前記バルーンを生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、前記バルーンを拡張させて前記長尺体を生体組織に接触させるステップと、前記バルーンを収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。上記のように構成した処置方法は、長尺体から連続する結晶である長尺体基端部がバルーンの内部に延在しているバルーンを用いるため、患部への送達時に長尺体がバルーンから剥がれ落ち難くなり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

本実施形態に係るバルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の薬剤結晶からなる長尺体を示す概略斜視図である。 バルーンの外表面の薬剤結晶からなる長尺体および基材を示す概略図である。 バルーンコーティング装置を示す概略図である。 バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。 本実施形態に係るバルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 基材がフィルム状アモルファスである場合の長尺体及び基材を示す概略図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本発明の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のカテーテルである。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。コート層４０が設けられたバルーン３０は、使用されるまで、保護シース１５により覆われて保護される。

カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。

バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。

ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。

バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。

バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質であるが、膜を貫通しない微小な複数の孔３５が形成されている。微小な孔３５の直径は、好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは０．２〜３μｍ、さらに好ましくは０．３〜１μｍである。微小な孔３５の深さは、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．２〜５μｍ、さらに好ましくは０．３〜２μｍである。

バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／ ６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

バルーン３０は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層４０が形成される。コート層４０は、図３、４に示すように、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む基材４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２と、長尺体４２の各々の基部４５からバルーン３０の内部に向かって延在する複数の長尺体基端部４６とを有している。

長尺体４２のバルーン３０または基材４１の外表面に対する傾斜角度αは、特に限定されないが、４５度〜１３５度であり、好ましくは６０度〜１２０度であり、より好ましくは７５度〜１０５度であり、さらに好ましくは９０度である。

コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］である。

結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２は、各々が独立した非凝集体であることが好ましい。長尺体４２の基部４５は、バルーン３０に固定されている。長尺体４２は隣接する長尺体４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。

長尺体４２は、中空である場合と、中実である場合があるが、中空であることが好ましい。長尺体４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。長尺体４２の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体４２は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。

長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する長尺体４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。

長尺体基端部４６は、バルーン３０の外表面に設けられる微細な孔３５の内部に形成される。各々の長尺体４２から連続する水不溶性薬剤の結晶であり、長尺体４５の基部４５からバルーン３０の内部に向かって延在する。長尺体基端部４６は、各々の長尺体４２から少なくとも１本が形成され、好ましくは複数本が形成される。長尺体基端部４６の大きさは、バルーン３０の孔３５の大きさに依存する。長尺体基端部４６の軸心と直交する断面における最大幅は、好ましくは０．１〜５μｍ、より好ましくは０．２〜３μｍ、さらに好ましくは０．３〜１μｍである。長尺体基端部４６の軸心方向の深さは、好ましくは０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．２〜５μｍ、さらに好ましくは０．３〜２μｍである。複数の長尺体基端部４６の軸は、長尺体４２の軸と異なる角度を形成してもよい。バルーン３０の表面から薬剤結晶が放出される際、長尺体４２は、複数の長尺体基端部４６と分離して放出されてもよいし、一緒にバルーン３０の表面から分離して放出されてもよい。一緒に放出された場合、血管壁に付着した隣接する長尺体４２の複数の長尺体基端部４６同士がからみあって、適切な送達性が発揮される。

上述した長軸を有する長尺体４２を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である長尺体４２は、バルーン３０または基材４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。

基材４１は、林立する複数の長尺体４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性薬剤の結晶の方が、基材４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。基材４１を構成する賦形剤は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。

基材４１はバルーン３０の外表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。基材４１はアモルファス、結晶粒子、または、その混合物として存在する。図４の基材４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。基材４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されてもよいし、または、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。基材４１の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。また、基材４１は、設けられなくてもよい。

長尺体結晶の形態型を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、長尺体結晶形態型を含む層は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体４２を有し、かつ基部４５が接する表面にほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。

バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよいが、不規則に配置されてもよい。

保護シース１５は、バルーン３０からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。保護シース１５は、柔軟な材料により構成され、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。

次に、バルーン３０にコート層４０を形成するためのバルーンコーティング装置５０について説明する。バルーンコーティング装置５０は、図５、６に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させるための移動機構部８０と、バルーンコーティング装置５０を制御する制御部９９とを有する。

回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。

移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。チューブ固定部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して固定している。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。

塗布機構部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。

送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部９９によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン３０の外表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン３０の外表面に供給可能である。

なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。

ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。

制御部９９は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０および塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部９９は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御することができる。

ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング溶液は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、賦形剤、有機溶媒および水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン３０の外表面に供給された後、有機溶媒および水が揮発することで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２を有するコート層４０が形成される。

コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

賦形剤は、バルーン３０上で基材４１を構成する。賦形剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノガルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。賦形剤は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む賦形剤は、バルーン３０の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に基材４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。

有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。

有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。

次に、上述したバルーンコーティング装置５０を用いてバルーン３０の外表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。

初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。

次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。

次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング溶液の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング溶液に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。

次に、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給し、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させるとともに、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング溶液は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。

ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。

この後、バルーン３０の表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒が水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２および長尺体基端部４６を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の長尺体４２および長尺体基端部４６として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む基材４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。

そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させることで、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かってコート層４０を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、長尺体４２を有するコート層４０が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０および塗布機構部９０を停止させる。

この後、バルーンカテーテル１０をバルーンコーティング装置５０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。この後、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。次に、バルーン３０を筒状の保護シース１５（図１を参照）で覆って、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。保護シース１５は、バルーン３０からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。

次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。

まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０の保護シース１５を外し、プライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図７を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。

次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図７に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤結晶を含むコート層４０が、狭窄部３００に接触する。図４に示すように、コート層４０に含まれる長尺体４２から連続する結晶である長尺体基端部４６がバルーン３０の内部に延在しているため、狭窄部３００への送達時に長尺体４２がバルーン３０から剥がれ落ち難くなり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。したがって、狭窄部３００の再狭窄が、効果的に抑制される。

バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である基材４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤が生体へ送達される。また、バルーン３０が拡張することで基材４１に亀裂が入って溶けやすくなり、基材４１から薬剤結晶である長尺体４２が放出されやすくなる。このため、基材４１の材料や厚さ等を調節して、薬剤の送達性を任意に設定することが可能である。

この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。

以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２がバルーン３０の外表面に設けられるカテーテルであって、長尺体４２から連続する水不溶性薬剤の結晶であり、長尺体４２の各々の基部からバルーン３０の内部に向かって延在する複数の長尺体基端部４６を有する。このように構成したバルーンカテーテル１０は、長尺体４２から連続する結晶である長尺体基端部４６がバルーン３０の内部に延在しているため、狭窄部３００への送達時に長尺体４２がバルーン３０から剥がれ落ち難くなり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

また、長尺体４２は、少なくとも先端側が中空であってもよい。これにより、生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなり、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

また、長尺体４２は、長軸と直交する断面が多角形であってもよい。これにより、生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなり、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

また、長尺体基端部４６は、当該長尺体基端部４６の軸心と直交する断面における最大幅が５μｍ以下であってもよい。これにより、微細な長尺体基端部４６がバルーン３０の内部に入り込み、長尺体４２をバルーン３０に対して効果的に保持できる。

また、複数の長尺体４２は、各々が結合せずに独立した非凝集体であってもよい。これにより、複数の長尺体４２が分散しやすくなり、かつ生体組織へ接触する結晶の表面積が大きくなる。このため、バルーン３０の外表面からの薬剤の放出性や生体組織への移行性を高めることができ、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、長尺体４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２をバルーン３０の外表面に有するバルーンカテーテル１０の製造方法であって、薬剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を、最大幅が５μｍ以下の孔３５が複数設けられているバルーン３０の外表面に供給するステップと、有機溶媒を揮発させてバルーン３０の外表面から水不溶性薬剤の結晶を成長させ、複数の長尺体４２を形成するとともに、長尺体４２の基部４５から連続する水不溶性薬剤の結晶を孔３５の内部で成長させて複数の長尺体基端部４６を形成するステップと、を有する。上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、最大幅が５μｍ以下の孔３５が外表面に複数設けられているバルーン３０の外表面にコーティング溶液を供給するため、孔３５の内部で結晶が成長し、長尺体４２の各々の基部４５からバルーン３０の内部に向かって延在する複数の長尺体基端部４６を形成できる。

また、本発明は、上述のバルーンカテーテル１０を用いて生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置（治療）方法をも含む。当該処置方法は、バルーン３０を生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、バルーン３０を拡張させて長尺体４２を生体組織に接触させるステップと、バルーン３０を収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。このように構成した処置方法は、長尺体４２から連続する結晶である長尺体基端部４６がバルーン３０の内部に延在しているバルーン３０を用いるため、狭窄部３００への送達時に長尺体４２がバルーン３０から剥がれ落ち難くなり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、バルーン３０にコーティング溶液を供給する方法は、ディスペンシングチューブ９４による方法に限定されない。例えば、コーティング溶液を満たした容器内にバルーン３０を浸漬させた後に引き上げることで、バルーン３０の外表面にコーティング溶液を付着させるディッピングや、溶液を噴霧してバルーンに付着させる方法を用いてもよい。

前述のように、基材４１は、アモルファス、結晶粒子、または、その混合物として存在する。図４の基材４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態であるが、図８に示すように、基材４１がフィルム状アモルファスの状態であってもよい。

１０ バルーンカテーテル、
２０ カテーテル本体、
２１ 外管、
２２ 内管、
３０ バルーン、
３５ 孔、
４０ コート層、
４１ 基材、
４２ 長尺体、
４５ 基部、
４６ 長尺体基端部、
５０ バルーンコーティング装置、
９４ ディスペンシングチューブ。

Claims (8)

1. 独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルであって、
   前記長尺体から連続する水不溶性薬剤の結晶であり、前記長尺体の各々の基部から前記バルーンの内部に向かって延在する複数の長尺体基端部を有するバルーンカテーテル。
2. 前記長尺体は、少なくとも先端側が中空である請求項１に記載のバルーンカテーテル。
3. 前記長尺体は、長軸と直交する断面が多角形である請求項１または２に記載のバルーンカテーテル。
4. 前記長尺体基端部は、当該長尺体基端部の軸心と直交する断面における最大幅が５μｍ以下である請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
5. 複数の前記長尺体は、各々が結合せずに独立した非凝集体である請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
6. 前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
7. 独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの外表面に設けられるバルーンカテーテルの製造方法であって、
   薬剤、有機溶媒および水を含むコーティング溶液を、最大幅が５μｍ以下の孔が複数設けられているバルーンの外表面に供給するステップと、
   有機溶媒を揮発させて前記バルーンの外表面から前記水不溶性薬剤の結晶を成長させ、複数の前記長尺体を形成するとともに、前記長尺体の基部から連続する水不溶性薬剤の結晶を前記孔の内部で成長させて複数の長尺体基端部を形成するステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
8. 請求項１に記載のバルーンカテーテルを使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法であって、
   前記バルーンを生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、
   前記バルーンを拡張させて前記長尺体を生体組織に接触させるステップと、
   前記バルーンを収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する処置方法。

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