JP6914612B2 - バルーンカテーテル及びその製造方法並びに処置方法 - Google Patents

Description

本発明は、表面に薬剤がコーティングされたバルーンを有するバルーンカテーテル及びその製造方法並びに処置方法に関する。

生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）改善のため、バルーンカテーテルが広く用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なカテーテルシャフトと、このカテーテルシャフトの先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

一方、病変部をバルーンにより強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）を発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出性バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出性バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部に放出し、薬剤を生体組織へ移行させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。

近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。例えば特許文献１には、バルーンの表面に、薬剤の結晶が長尺に形成されたバルーンカテーテルが記載されている。

米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５号明細書

薬剤を溶出するバルーンカテーテルは、治療における効果を高めるため、バルーン表面の薬剤の生体組織への送達性が高いことが望まれる。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、薬剤を生体組織へ効果的に送達できるバルーンカテーテル及びその製造方法並びに処置方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係るカテーテルは、カテーテルシャフトの先端部にバルーンを有し、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体が前記バルーンの表面に設けられているバルーンカテーテルであって、
前記バルーンの表面は、前記長尺体の全体積に対し合計して５０体積％以上の前記長尺体が隣接する長尺体と互いに向かい合い交差状に重なりあうように傾倒している領域を有する。

また、上記目的を達成する本発明に係るカテーテルの製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に設けられているバルーンカテーテルの製造方法において、
前記バルーンの表面に前記長尺体を形成するステップと、
前記バルーンに径方向に突出する羽根部を形成するステップと、
前記バルーンに形成された羽根部を周方向に沿って寝かせるステップと、を有し、
前記バルーンに羽根部を形成するステップ、または前記バルーンの羽根部を寝かせるステップのいずれかにおいて、前記バルーンを変形させるために作用させる力によって、前記バルーンの表面を第１の方向に押圧し、さらに該第１の方向と異なる第２の方向に押圧することにより、前記バルーンの表面の長尺体を傾倒させ、前記長尺体の全体積に対し合計して少なくとも５０体積％以上の前記長尺体が、隣接する長尺体と互いに向かい合い交差状に重なりあうように傾倒した領域を形成する。

上記のように構成したバルーンカテーテルは、折り畳まれたバルーンが生体管腔を挿入されていく際には、長尺体が絡み合って傾倒していることにより、バルーンからの剥離が抑制され、一方でバルーンが病変部で拡張された際には、長尺体が立ち上がって病変部への移行性を良好にすることができる。つまり、薬剤を病変部に効果的に送達しつつ、病変部における薬剤の移行も効果的に行うことができる。

隣接する長尺体と重なりあうように傾倒している前記長尺体のうち、一方は前記バルーンの表面に沿う第１の方向に向かい、他方は前記第１の方向と異なる第２の方向に向かっている。これにより、長尺体同士が絡みあうように交差し合い、バルーンの表面が生体管腔の内壁面を摺接しても、長尺体が剥離することをより抑制することができる。

収縮状態の前記バルーンは、周方向に複数の羽根部と、前記カテーテルシャフトの周方向に沿う周面部とを有すると共に、該羽根部は前記バルーンの周方向に沿って折り畳まれ、前記バルーンの表面のうち、前記羽根部の外周側に向かう面に、５０体積％以上の前記長尺体が、隣接する長尺体と交差状に重なりあうように傾倒している領域を有するようにすれば、生体管腔の内壁面に摺接する面に、互いに交差する長尺体を有する領域を設けることとなり、バルーンの挿入時における長尺体の剥離を効果的に抑制できる。

前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンに羽根部を形成するステップ、または羽根部を折り畳むステップにおいてバルーンに作用する力を利用して、バルーンの表面において、長尺体同士を交差させつつ傾倒させることができる。

前記バルーンの表面を押圧する際に、前記バルーンを軸方向に沿う２方向に移動させることで、前記バルーンを変形させるために作用させる力により前記バルーンの表面を第１の方向に押圧し、さらに第２の方向に押圧するようにすれば、バルーンを軸方向に移動させるだけで、バルーンの表面を第１の方向に押圧し、次いで第２の方向に押圧することができ、互いに交差して傾倒する長尺体をバルーンの表面に形成することができる。

本実施形態に係るバルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの表面の薬剤結晶からなる長尺体を示す概略斜視図である。 バルーンの表面の薬剤結晶からなる長尺体及び基層を示す概略図である。 交差傾倒した状態の薬剤結晶からなる長尺体を示す概略斜視図である。 バルーンの折り畳み前状態（図６（ａ））、バルーンに羽根部を形成した状態（図６（ｂ））、バルーンを折り畳んだ状態（図６（ｃ））の断面図である。 バルーンコーティング装置を示す概略図である。 バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。 バルーン折り畳み装置を示す斜視図である。 プリーティング部のブレードの配置及びフィルム供給部を示す正面図である。 プリーティング部のブレードを示す正面図である。 フォールディング部のブレードの配置及びフィルム供給部を示す正面図である。 フォールディング部のブレードを示す正面図である。 プリーティング部に配置したバルーンカテーテルを示す断面図である。 プリーティング部のブレードを回動させてバルーンに羽根部を形成した状態のブレードを示す正面図である。 フォールディング部に配置したバルーンカテーテルを示す断面図である。 フォールディング部のブレードを回動させバルーンの羽根部を畳んだ状態のブレードを示す正面図である。 薬剤結晶の長尺体を立った状態から交差傾倒した状態とするまでの過程を表した概略斜視図である。 本実施形態に係るバルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 基層がフィルム状アモルファスである場合の長尺体及び基層を示す概略図である。 異なる形態の羽根部を有する折り畳み状態のバルーンの断面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。また、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、本実施形態のバルーンカテーテルについて説明する。バルーンカテーテル１０は、図１に示すように、長尺で中空状のカテーテルシャフト１１と、カテーテルシャフト１１の先端側端部に設けられるバルーン１２と、バルーン１２の表面に設けられる薬剤を含むコート層３０と、カテーテルシャフト１１の基端側端部に固着されたハブ１３とを有している。コート層３０が設けられたバルーン１２は、使用されるまで、保護シース１５により覆われて保護される。

バルーン１２の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。

バルーン１２の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン１２のコート層３０が形成される前の表面は、平滑であり、非多孔質であるが、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。微小な孔のサイズは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔のサイズは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。

このバルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテルシャフト１１を生体器官内に挿通させ、その遠位側に設けられたバルーン１２を病変部で拡張させることで、病変部を押し広げて治療を行うことができるものである。

次に、カテーテルシャフト１１の先端部及びバルーン１２の構造について説明する。図２に示すように、カテーテルシャフト１１は、中空状の外管２０と、中空状の内部支持体である内管２１とを有している。内管２１は、外管２０の中空内部に納められており、カテーテルシャフト１１は、先端部において二重管構造となっている。内管２１の中空内部は、ガイドワイヤ１４を挿通させるガイドワイヤルーメン２３を形成する。また、外管２０の中空内部であって、内管２１の外側には、バルーン１２の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２２が形成される。内管２１は、開口部２４において外部に開口している。内管２１は、外管２０の先端よりもさらに先端側まで突出している。

バルーン１２は、基端側端部が外管２０の先端部に固定され、先端側端部が内管２１の先端部に固定されている。これにより、バルーン１２の内部が拡張ルーメン２２と連通している。拡張ルーメン２２を介してバルーン１２に拡張用流体を注入することで、バルーン１２を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。なお、図２において、バルーン１２は拡張した状態である。

バルーン１２の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部１２ａ（拡張部）が形成され、ストレート部１２ａの軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部１２ｂが形成される。そして、ストレート部１２ａの表面の全体に、薬剤を含むコート層３０が形成される。なお、バルーン１２においてコート層３０を形成する範囲は、ストレート部１２ａのみに限定されず、ストレート部１２ａに加えてテーパ部１２ｂの少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部１２ａの一部のみであってもよい。

外管２０及び内管２１は、ある程度の可撓性を有する材料により形成されるのが好ましい。そのような材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が挙げられる。

バルーン１２は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有するコート層３０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、コート層３０が設けられるバルーン１２の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン１２の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／ ６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基層として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

バルーン１２には、その表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層３０が形成される。コート層３０は、図３、４に示すように、バルーン１２の表面３１に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む基層３２（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体３３とを有している。

コート層３０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。また、コート層３０の結晶の量は、特に限定されないが、５〜５０００００ｃｒｙｓｔａｌ／１０μｍ^２（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、好ましくは５０〜５００００ｃｒｙｓｔａｌ／１０μｍ^２、より好ましくは５００〜５０００ｃｒｙｓｔａｌ／１０μｍ^２である。

長尺体３３は、中空である場合と、中実である場合がある。長尺体３３は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。長尺体３３の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体３３の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体３３は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体３３の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体３３は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基層表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。

長軸を有する長尺体３３の軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体３３の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体３３の軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する長尺体３３は、長軸方向に略直線状であるが、曲線状に湾曲していてもよい。

コーティング後であってバルーン１２が折り畳まれる前の長軸を有する長尺体３３は、バルーン１２の表面に対して寝ることなく立っているように形成される。この際の長尺体３３は、バルーン１２のプリーティング（バルーンに羽根部４０を形成するステップ）またはフォールディング（羽根部４０を折り畳むステップ）により長尺体３３の角度が変わり、バルーン１２の表面に対する長尺体３３の長軸の角度を変化させることができる。したがって、最初からバルーン１２の表面に寝たように形成される結晶は、バルーン１２の表面や隣接する長尺体３３に固着（固定）されるのに対し、立っている長尺体３３は、バルーン１２の表面や隣接する長尺体３３と物理的に固定されて形成されていない。このため、立っている長尺体３３は、例えばバルーン１２の表面や隣接する長尺体３３に接触するように位置付けられている（配置されている）だけであり、三次元的に位置を変更可能である。したがって、コーティング後の長尺体３３は、バルーン１２のプリーティングやフォールディングの前後で角度や位置が変わり得るように形成されている。長尺体３３の一部は、バルーン１２の表面に埋め込まれていてもよい。

基層３２は、林立する複数の長尺体３３の間の空間に分配されて存在する。コート層３０を構成する物質の割合は、水不溶性薬剤の結晶の方が、基層３２よりも大きい体積を占めることが好ましい。基層３２を構成する賦形剤は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。

基層３２はバルーン１２の表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。基層３２はアモルファス、結晶粒子、または、その混合物として存在する。図４の基層３２は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。基層３２は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されてもよいし、または、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。基層３２の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。

中空長尺体の形態型の長尺体３３を有するコート層３０は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、中空長尺体結晶形態型を含む層は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体３３であり、かつ基層表面に規則性を有してほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考えられる。

バルーン１２の表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非晶質は、コート層３０において規則性を有するように配置されてもよいが、不規則に配置されてもよい。

薬剤結晶である長尺体３３の、バルーン１２の表面における状態についてさらに説明する。図３に示すように、長尺体３３が形成された状態では、各長尺体３３は、バルーン１２の表面に対して立った状態となっている。これに対し、バルーン１２の表面に外部から力を加えることにより、図５に示すように長尺体３３を交差傾倒した状態とすることができる。長尺体３３が交差傾倒した状態とは、長尺体３３が隣接する長尺体３３と交差状に重なりあうように傾倒している状態を言う。この場合、交差する長尺体３３同士は、互いに絡み合い、傾倒した状態を維持している。バルーン１２が拡張されると、バルーン１２の表面は張力が加わって膨張するため、交差する長尺体３３は、互いの距離が大きくなるように移動する。これにより、少なくとも一部の交差する長尺体３３は、互いに絡みあった状態が解除され、長尺体３３は傾倒した状態から立ち上がって、図３に示す立った状態となる。

交差する一方の長尺体３３は、概ねバルーン１２の表面に沿う第１の方向Ｄ１を向いており、交差する他方の長尺体３３は、概ねバルーン１２の表面に沿う第１の方向Ｄ１と異なる方向である第２の方向Ｄ２を向いている。交差傾倒した状態となっている長尺体３３は、根元部が折れていてもよいし、また折れていなくてもよい。

バルーン１２は、図６（ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、後述するプリーティング部１２０により、バルーン１２は図６（ｂ）に示すような羽根部４０を有する形態とされる。この状態において、バルーン１２の表面は、カテーテルシャフト１１の周方向に沿う周面部４１の領域と、外周側に突出する羽根部４０の領域とに分けられる。また、羽根部４０は、折り畳まれることで周面部４１に向かう面となる羽根内側部４０ａと、折り畳まれることで外周側に向かう面となる羽根外側部４０ｂとを有している。

図６（ｂ）の状態から、後述するフォールディング部１３０により、バルーン１２は図６（ｃ）に示すような折り畳まれた形態とされる。この状態において、周面部４１は、羽根部４０の羽根内側部４０ａと対向する対向面部４１ａと、外周側に向かう外周構成面部４１ｂとに分けられる。また、バルーン１２が折り畳まれた状態では、羽根部４０の根元部と周面部４１との間に、根元側空間部４２が形成される。根元側空間部４２の領域では、羽根部４０と周面部４１との間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部４０の根元側空間部４２よりも先端側の領域は、周面部４１に対して密接した状態となっている。羽根部４０の周方向長さに対する根元側空間部４２の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。

図６（ｃ）の状態で、バルーン１２の外周側に向かう面は、羽根部４０の羽根外側部４０ｂと、周面部４１の外周構成面部４１ｂである。本実施形態では、薬剤結晶の長尺体３３は、バルーン１２の表面のうち、収縮した状態（図６（ｃ）の状態）の羽根外側部４０ｂにおいて、５０体積％以上、好ましくは７０体積％以上が交差傾倒した状態となっている。

バルーン１２が生体管腔内を挿入されていく際に、バルーン１２の表面が生体管腔の内壁面に接触すると、薬剤結晶の長尺体３３は生体管腔の内壁面に摺接する。この場合に、長尺体３３が立った状態であると、長尺体３３が内壁面に引っ掛かり、折れるなどしてコート層３０から剥離する可能性がある。本実施形態の薬剤結晶の長尺体３３は、バルーン１２の表面において交差傾倒しているので、生体管腔の内壁面に引っ掛かりにくく、バルーン１２の表面から剥離することを抑制できる。

バルーン１２が病変部で拡張されると、バルーン１２の表面には張力が加わり、前述のように、交差傾倒している長尺体３３は互いに離れる方向に移動し、少なくとも一部の長尺体３３は立ち上がる。立ち上がった状態の長尺体３３は、凹凸のある病変部の内壁面に対して付着しやすいので、薬剤を病変部に移行させやすくすることができる。

このように、薬剤結晶の長尺体３３が、バルーン１２の表面のうち羽根外側部４０ｂにおいて交差傾倒していることにより、折り畳まれたバルーン１２が生体管腔を挿入されていく際には、長尺体３３が絡み合って傾倒していることにより、バルーン１２からの剥離が抑制され、一方でバルーン１２が病変部で拡張された際には、長尺体３３が立ち上がって病変部への移行性を良好にすることができる。

次に、上述したバルーン１２上のコート層３０を形成するためのバルーンコーティングシステムを説明する。本システムは、バルーン１２にコート層３０を形成するためのバルーンコーティング装置５０（図７を参照）と、コート層３０が形成されたバルーン１２を折り畳むためのバルーン折り畳み装置１００（図９を参照）とを備えている。バルーンコーティング装置５０を用いることで、バルーン１２の表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体が形成される。この後、バルーン折り畳み装置１００によりバルーン１２を折り畳むことで、バルーン１２の表面の一部の領域において、長尺体３３が立った状態から交差傾倒した状態となる。

まず、バルーンコーティング装置５０について説明する。バルーンコーティング装置５０は、図７、８に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置５０は、さらに、バルーン１２の表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン１２に対して移動させるための移動機構部８０と、バルーンコーティング装置５０を制御する制御部９９とを有する。

回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ１３を保持し、内蔵されるモーター等の駆動源により、バルーン１２の軸心を中心としてバルーンカテーテル１０を回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２３内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２３内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２２への流体の流通を操作するために、ハブ１３の基端開口部１３ａに、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、カテーテルシャフト１１を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテルシャフト１１の先端部を回転可能に支持してもよい。

移動機構部８０は、バルーン１２の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモーター等の駆動源によって、直線的に移動可能である。チューブ固定部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して固定している。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン１２の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１には、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。

塗布機構部９０は、バルーン１２の表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン１２に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。

送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部９９によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン１２の表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４は、バルーン１２に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン１２の表面に供給可能である。

なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、バルーン１２への接触負担を低減し、かつバルーン１２の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。

ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。

制御部９９は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０及び塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部９９は、バルーン１２の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン１２に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度等を、統括的に制御することができる。

ディスペンシングチューブ９４によりバルーン１２に供給されるコーティング溶液は、コート層３０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、賦形剤、有機溶媒及び水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン１２の表面に供給された後、有機溶媒及び水が揮発することで、バルーン１２の表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体を有するコート層３０が形成される。コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体及び／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

賦形剤は、バルーン１２上で基層３２を構成する。賦形剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノガルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩及び界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。賦形剤は、バルーン１２上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む賦形剤は、バルーン１２の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン１２の拡張時に基層３２が溶解しやすくなることで、バルーン１２の表面上の水不溶性薬剤の長尺体３３を放出しやすくなり、血管への薬剤の付着量を増加させる効果を有する。

有機溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、水、中でもテトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、水のうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水といった組み合わせが挙げられる。

次に、上述したバルーンコーティング装置５０を用いてバルーン１２の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。

初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部１３ａに接続した三方活栓を介して、拡張用の流体をバルーン１２内に供給する。次に、バルーン１２を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２２を密封し、バルーン１２を拡張させた状態を維持する。バルーン１２は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン１２を拡張させずに、バルーン１２の表面にコート層３０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン１２内に供給する必要はない。

次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン１２の表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ１３を回転機構部６０に連結する。

次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン１２に対して位置決めする。このとき、バルーン１２においてコート層３０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン１２の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン１２は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング溶液の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング溶液に刺激を与え、薬剤結晶の核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン１２の回転方向と逆方向であることで、バルーン１２の表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン１２の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。

次に、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給し、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させるとともに、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン１２の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング溶液は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン１２に対して相対的に移動することで、バルーン１２の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。

ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン１２の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン１２の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。

この後、バルーン１２の表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒が、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン１２の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物及び水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン１２の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体３３を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。なお、この状態の長尺体３３は、バルーン１２の表面に対して立った状態となっている。長尺体３３の基端は、バルーン１２の表面、基層３２の表面または内部に位置する可能性がある（図４を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の長尺体３３として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む基層３２が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。

そして、バルーン１２を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン１２の軸心方向へ移動させることで、バルーン１２の表面に、軸心方向へ向かってコート層３０を徐々に形成する。バルーン１２のコーティングする範囲の全体に、長尺体３３を有するコート層３０が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０及び塗布機構部９０を停止させる。

この後、バルーンカテーテル１０をバルーンコーティング装置５０から取り外して、バルーン１２のコーティングが完了する。

次に、バルーン折り畳み装置１００について説明する。バルーン折り畳み装置１００は、バルーン１２を内管２１に対し巻き付けるように折り畳むことのできる装置である。

バルーン折り畳み装置１００は、図９に示すように、台状に形成された基台１１０に、プリーティング部１２０、フォールディング部１３０及び支持台１４０が配置されている。プリーティング部１２０は、バルーン１２に径方向に突出する羽根部４０を形成できる。フォールディング部１３０は、バルーン１２に形成された羽根部４０を周方向に寝かせて畳むことができる。支持台１４０は、バルーンカテーテル１０を載置して保持できる。バルーン１２に形成される羽根部４０は、バルーン１２の略軸心方向に延びる折り目によって形成され、バルーン１２の軸心に対して垂直な断面で見たとき、折り目がバルーン１２の長軸から周方向に突出するように形成される。羽根部４０の長軸方向の長さは、バルーン１２の長さを超えない。羽根部４０がカテーテルシャフト１１から周方向に突出する方向の長さは、１〜８ｍｍである。羽根部４０の数は特に限定されず、２枚、３枚、４枚、５枚、６枚、７枚のいずれかから選択することができるが、本実施形態では３枚である。

基台１１０には、プリーティング部１２０に対して第１フィルム１５５及び第２フィルム１５６を供給するフィルム供給部１５０が、プリーティング部１２０に隣接して配置されている。また、基台１１０には、フォールディング部１３０に対して第１フィルム１８１及び第２フィルム１８２を供給するフィルム供給部１８０が、フォールディング部１３０に隣接して配置されている。

プリーティング部１２０は、基台１１０に対して垂直な前面板１２１を有し、前面板１２１はバルーンカテーテル１０の先端部を挿入可能な挿入孔１２１ａを有している。また、フォールディング部１３０は、基台１１０に対して垂直な前面板１３１を有し、前面板１３１はバルーンカテーテル１０の先端部を挿入可能な挿入孔１３１ａを有している。フォールディング部１３０の前面板１３１は、プリーティング部１２０の前面板１２１が面する方向に対して所定角度異なる方向に向かって面している。

支持台１４０のプリーティング部１２０及びフォールディング部１３０から離れた側には、基台１１０から上方に突出する支持軸１１１が枢着している。支持台１４０は、支持軸１１１を中心に基台１１０の上面をスライド移動することで、プリーティング部１２０の前面板１２１に対向する位置及びフォールディング部１３０の前面板１３１に対向する位置に、位置決めできる。

支持台１４０は、基台１１０に載置される基部１４１と、基部１４１上を水平移動可能な保持台部１４２とを有している。基部１４１は、基台１１０の上面を摺動可能である。保持台部１４２は、基部１４１の上面をスライド移動し、プリーティング部１２０またはフォールディング部１３０へ向かって前進または後退可能である。

保持台部１４２の上面には、バルーンカテーテル１０のカテーテルシャフト１１を載置可能な溝状の載置部１４２ａが形成されている。また、保持台部１４２には、載置部１４２ａに載置されたカテーテルシャフト１１を保持する保持部１４３が設けられる。なお、バルーンカテーテル１０を固定できるのであれば、他の方法によりバルーンカテーテル１０を固定してもよい。

支持台１４０がプリーティング部１２０の前面板１２１に対向している状態において、保持台部１４２の載置部１４２ａの延長線上に、前面板１２１に形成される挿入孔１２１ａの中心が位置する。このため、載置部１４２ａにカテーテルシャフト１１が載置されたバルーンカテーテル１０は、プリーティング部１２０に対し挿入孔１２１ａの中心位置から内部に挿入される。支持台１４０がフォールディング部１３０の前面板１３１に対向している状態では、保持台部１４２の載置部１４２ａの延長線上に、前面板１３１に形成される挿入孔１３１ａの中心が位置する。このため、載置部１４２ａにカテーテルシャフト１１が載置されたバルーンカテーテル１０は、保持台部１４２を基部１４１上でスライド移動させることで、フォールディング部１３０に対し挿入孔１３１ａの中心位置から内部に挿入される。

次に、プリーティング部１２０の構造について説明する。図１０に示すように、プリーティング部１２０は、内部に３つの羽根形成用のブレード１２２を有している。各ブレード１２２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１２２は、バルーン１２が挿通される中心位置を基準として、それぞれが１２０度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１２２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１２２は、外周端部付近に回動中心部１２２ａを有し、この回動中心部１２２ａを中心として回動することができる。また、ブレード１２２は、回動中心部１２２ａより内周側に、軸心方向に延びる移動ピン１２２ｄを有している。移動ピン１２２ｄは、プリーティング部１２０内で回転可能な回転部材１２４に形成される嵌合溝１２４ａに嵌合している。回転部材１２４は、略水平方向に延びる梁部１２６に連結されている。回転部材１２４は、油圧シリンダーやモーター等の駆動源１２５から力を受けて傾く梁部１２６から回転力を受けて回動可能である。回転部材１２４が回転すると、嵌合溝１２４ａに嵌合する移動ピン１２２ｄが周方向へ移動し、これにより、各々のブレード１２２が回動中心部１２２ａを中心として回動する。３つのブレード１２２が回動することにより、ブレード１２２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１２２の数は、２つ以上であれば、特に限定されない。

ブレード１２２は、図１１に示すように、回動中心部１２２ａと反対側の内周端部に、略弧状の第１形状形成部１２２ｂと第２形状形成部１２２ｃとを有している。第１形状形成部１２２ｂは、ブレード１２２が回動するのに伴い、プリーティング部１２０内に挿通されるバルーン１２の表面に当接して、バルーン１２に径方向に突出する羽根部４０を形成することができる。第２形状形成部１２２ｃは、ブレード１２２が回動するのに伴い、バルーン１２に形成される羽根部４０に当接し、その羽根部４０を所定方向に湾曲させることができる。また、プリーティング部１２０は、ブレード１２２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。ブレード１２２のバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う長さは、バルーン１２の長さよりも長い。また、ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂ及び第２形状形成部１２２ｃの長さは、ブレード１２２の全長に渡っていてもよいし、渡っていなくてもよい。

ブレード１２２には、フィルム供給部１５０から樹脂製の第１フィルム１５５及び第２フィルム１５６が供給される。各フィルムを案内するため、プリーティング部１２０内には複数の回転軸部１２３が設けられている。第１フィルム１５５は、第１フィルム保持部１５１から回転軸部１２３を介して、上部に配置されているブレード１２２の表面に係っている。また、第１フィルム１５５は、ブレード１２２から回転軸部１２３を経て、図示しないモーター等の駆動源により回転駆動されるフィルム巻取部１５３に至っている。第２フィルム１５６は、第２フィルム保持部１５２から回転軸部１２３を介して、下部に配置されている２つのブレード１２２に係っている。また、第２フィルム１５６は、回転軸部１２３を経て、フィルム巻取部１５３に至っている。これらにより、バルーン１２が挿通されるプリーティング部１２０の中心位置は、第１フィルム１５５と第２フィルム１５６に囲まれた状態となっている。

第１フィルム１５５と第２フィルム１５６は、バルーン１２がプリーティング部１２０に挿入され、ブレード１２２が回動してバルーン１２に羽根部４０を形成する際に、バルーン１２がブレード１２２の表面に直接接触しないように保護する機能を有する。バルーン１２の羽根部４０を形成した後、第１フィルム１５５と第２フィルム１５６はフィルム巻取部１５３に所定長さが巻き取られる。すなわち、第１フィルム１５５及び第２フィルム１５６のバルーン１２に一度接触した部分は、再度バルーン１２に接触せず、バルーン１２が挿入される度に新しい部分がプリーティング部１２０の中心位置に供給される。

図１１に示すように、バルーン１２の挿入前の状態において、３つのブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂ及び第２形状形成部１２２ｃは、それぞれ離隔した状態となっている。ブレード１２２間の中心領域は、それぞれ略弧状の第１形状形成部１２２ｂに囲まれており、折り畳み前のバルーン１２を挿入することができる。

次に、フォールディング部１３０の構造について説明する。図１２に示すように、フォールディング部１３０は、内部に１０個の羽根畳み用のブレード１３２を有している。各ブレード１３２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１３２は、バルーンが挿通される中心位置を基準として、それぞれが３６度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１３２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１３２は、略中央付近に回動中心部１３２ａを有し、この回動中心部１３２ａを中心として回動することができる。また、各ブレード１３２は、略外周端部付近に、軸方向に延びる移動ピン１３２ｃを有している。移動ピン１３２ｃは、フォールディング部１３０内で回転可能な回転部材１３３に形成される嵌合溝１３３ａに嵌合している。回転部材１３３は、略水平方向に延びる梁１３５に連結されている。回転部材１３３は、油圧シリンダーやモーター等の駆動源１３４から力を受けて傾く梁１３５から回転力を受けて回動可能である。回転部材１３３が回転すると、嵌合溝１３３ａに嵌合する移動ピン１３２ｃが周方向へ移動し、これにより、各々のブレード１３２が回動中心部１３２ａを中心として回動する。１０個のブレード１３２が回動することにより、ブレード１３２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１３２の数は、１０個に限定されない。

ブレード１３２は、先端側が屈曲すると共に、先端部１３２ｂは尖った形状を有している。先端部１３２ｂは、ブレード１３２が回動するのに伴い、フォールディング部１３０内に挿通されるバルーン１２の表面に当接して、バルーン１２に形成された羽根部４０を周方向に寝かせるように畳むことができる。また、フォールディング部１３０は、ブレード１３２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。

ブレード１３２には、フィルム供給部１８０から樹脂製の第１フィルム１８１及び第２フィルム１８２が供給される。各フィルムの供給構造は、プリーティング部１２０の場合と同様である。第１フィルム１８１と第２フィルム１８２は、ブレード１３２によって囲まれた中央の空間領域を挟むように対向配置される。これら第１フィルム１８１と第２フィルム１８２により、フォールディング部１３０に挿入されたバルーン１２は、ブレード１３２の表面に直接接触しないようにすることができる。第１フィルム１８１と第２フィルム１８２は、ブレード１３２を経て、図示しないモーター等の駆動源により回転駆動されるフィルム巻取部１８３に至っている。

図１３に示すように、バルーン１２の挿入前の状態において、各ブレード１３２の先端部１３２ｂは、それぞれ周方向に離隔した状態となっている。ブレード１３２に囲まれた中心領域であって第１フィルム１８１と第２フィルム１８２の間には、羽根部４０を形成されたバルーン１２を挿入することができる。

次に、バルーン折り畳み装置１００を用いて、バルーンコーティング装置５０により薬剤の結晶が表面に形成されたバルーン１２を折り畳む方法を説明する。

まず、バルーン１２に羽根部４０を形成するために、カテーテルシャフト１１を、支持台１４０の載置部１４２ａに載置して保持部１４３により保持する。バルーン１２には、ハブ１３に取り付けられる三方活栓、ハブ１３及び内管２１を通じて拡張用流体が注入され、バルーン１２はある程度拡張した状態とされる。また、プリーティング部１２０のブレード１２２が加熱される。ガイドワイヤルーメン２３には、芯材６１が挿入される。この芯材６１によって、カテーテルシャフト１１の自重による撓みが抑制される。

次に、図１４に示すように、保持台部１４２を基部１４１上でスライド移動させて、バルーンカテーテル１０を挿入孔１２１ａからプリーティング部１２０に挿入する。

次に、駆動源１２５を作動させて回転部材１２４（図１０を参照）を回転させると、図１５に示すように、ブレード１２２が回動し、各ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂが互いに近づき、ブレード１２２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１２２間の中心領域に挿入されたバルーン１２は、第１形状形成部１２２ｂによって内管２２に対し押し付けられる。バルーン１２のうち第１形状形成部１２２ｂによって押圧されない部分は、ブレード１２２の先端部と、当該ブレード１２２に隣接するブレード１２２の第２形状形成部１２２ｃとの間の隙間に押し出され、一方に湾曲した羽根部４０が形成される。ブレード１２２によりバルーン１２は約５０〜６０度に加熱されるので、形成された羽根部４０はそのままの形を維持することができる。このようにして、バルーン１２に周方向３枚の羽根部４０が形成される。

このとき、各ブレード１２２のバルーン１２と接触する表面は、第１フィルム１５５及び第２フィルム１５６によって覆われており、バルーン１２はブレード１２２の表面に直接接触することはない。バルーン１２に羽根部４０を形成した後、ブレード１２２を元の位置に戻すように回動させ、バルーン１２はプリーティング部１２０から引き抜かれる。なお、プリーティングの過程において、バルーン１２の内部の体積が減少するため、それに合わせて、三方活栓を調節して拡張用流体を外部に排出し、バルーン１２を収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させることが好ましい。これにより、バルーン１２に過剰な力が作用することを抑制できる。

バルーン１２は、突出する羽根部４０が形成されることで、図１５及び図６（ｂ）に示すように、第２形状形成部１２２ｃに押圧されて羽根部４０の外周側に向かう面を構成する羽根外側部４０ｂと、ブレード１２２の先端部に押圧されて羽根部４０の周面部４１と対向する面を構成する羽根内側部４０ａと、第１形状形成部１２２ｂに押圧されて内管２１の周面に沿う周面部４１とが形成される。

プリーティングの過程では、羽根部４０を形成するためにバルーン１２を収縮させつつブレード１２２で押圧するため、ブレード１２２による強い押圧力は必要としない。したがって、ブレード１２２によりバルーン１２が押圧されても、バルーン１２の表面に形成された結晶の構造はほとんど変化しない。すなわち、バルーン１２の表面に形成された長尺体３３は、プリーティングの工程を通して立設状態を維持する。なお、プリーティングの過程において、バルーン１２を過拡張させた後に、少し収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させるステップ、または、バルーン１２を過拡張とならない程度に拡張させた後に、少し収縮させるステップを有していてもよい。

次に、保持台部１４２を基部１４１の上面で移動させてプリーティング部１２０から離間させ、バルーンカテーテル１０をプリーティング部１２０から引き抜く。次に、支持台１４０の向きを変化させ、フォールディング部１３０の前面板１３１に対向する位置に、支持台１４０を位置決めする。この後、保持台部１４２を基部１４１の上面で移動させて、図１６に示すように、バルーンカテーテル１０を挿入孔１３１ａからフォールディング部１３０内に挿入する。フォールディング部１３０のブレード１３２は、予め５０〜６０度程度に加熱されている。

羽根部４０が形成されたバルーン１２をフォールディング部１３０に挿入した後、図１７に示すように、駆動源１３４を作動させて回転部材１３３を回転させると、ブレード１３２が回動し、各ブレード１３２の先端部１３２ｂが互いに近づき、ブレード１３２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１３２間の中心領域に挿入されたバルーン１２は、各ブレード１３２の先端部１３２ｂによって羽根部４０が周方向に寝かされた状態となる。ブレード１３２は、バルーン１２の挿入前に予め加熱されており、ブレード１３２によってバルーン１２が加熱されるので、ブレード１３２により周方向に寝かされた羽根部４０は、そのままの形を維持することができる。このとき、各ブレード１３２のバルーン１２と接触する表面は、第１フィルム１８１及び第２フィルム１８２によって覆われており、バルーン１２はブレード１３２の表面に直接接触することはない。

バルーン１２の羽根部４０が折り畳まれると、図１７及び図６（ｃ）に示すように、羽根部４０のうち羽根内側部４０ａと、周面部４１のうち対向面部４１ａとが重なって接触し、バルーン１２の表面同士が対向して重なりあう。また、羽根部４０のうち羽根外側部４０ｂと、周面部４１のうち外周構成面部４１ｂとは、外周側に露出する。折り畳まれた状態で外周側に露出する羽根外側部４０ｂと外周構成面部４１ｂは、ブレード１３２に押圧される第１フィルム１８１と第２フィルム１８２から周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。

ブレード１３２によりバルーン１２の表面を周方向に沿って押圧しながら、カテーテルシャフト１１を保持する保持台部１４２がスライド移動する。保持台部１４２は、一方向にまず移動し、次いで元の位置に戻るように往復移動する。フォールディング部１３０内に挿入されるバルーンカテーテル１０には、図１６に示すように芯材６１が挿通されており、その先端部はフォールディング部１３０によって保持されている。また、芯材６１の保持部分は、カテーテルシャフト１１の長さ方向に沿って移動可能となっており、保持台部１４２がスライド移動するのに合わせて移動する。これによって、バルーン１２がフォールディング部１３０内において軸方向に沿って移動できる。このように保持台部１４２及び芯材６１の先端部が移動することで、フォールディング部１３０内のバルーン１２は、軸方向に沿って往復動する。バルーン１２が一方向に移動したら、ブレード１３２による押圧を一旦解除し、再度、ブレード１３２でバルーン１２を押圧しながら、バルーン１２を逆方向に移動させるようにしてもよい。

図１８（ａ）に示すように、薬剤結晶の長尺体３３は、ブレード１３２による押圧前の状態で、それぞれ立った状態である。バルーン１２の表面が、ブレード１３２によって周方向Ｄ３に沿った力を受けつつ、バルーン１２の軸方向Ｄ４に沿う方向への移動が加わることで、図１８（ｂ）に示すように、薬剤結晶の長尺体３３の一部は、バルーン１２の周方向Ｄ３及び軸方向Ｄ４の両方と所定角度を有する第１の方向Ｄ１に向かって傾倒する。さらに、バルーン１２の軸方向Ｄ４に沿う他方向への移動により、図１８（ｃ）に示すように、薬剤結晶の長尺体３３の一部は、第１の方向Ｄ１と異なる第２の方向Ｄ２に向かって傾倒する。結果的に、第１の方向Ｄ１に向かって傾倒した長尺体３３と、第２の方向Ｄ２に向かって傾倒した長尺体３３とが、互いに交差し、多くの長尺体３３が交差傾倒した状態とされる。

なお、バルーン１２の表面の長尺体３３を所定方向に沿って傾倒させるためには、ブレード１３２によるバルーン１２に対する押圧力、押圧時間及び加熱温度を適切に設定することが必要である。

また、互いに対向して重なりあう羽根内側部４０ａと対向面部４１ａは、外部に露出しないため、ブレード１３２からの押圧力が間接的に作用する。また、羽根内側部４０ａと対向面部４１ａは、互いに完全には密着した状態となっていない。このため、これらの領域においては、長尺体３３は立った状態を維持し、傾倒した状態とはならない。

バルーン１２の羽根部４０を畳んだら、ブレード１３２を元の位置に戻すように回動させる。次に、把持部１１０からバルーンカテーテル１０を取り外し、バルーン１２をフォールディング部１３０から引き抜く。次に、保持部１４３によるカテーテルシャフト１１の保持を解除し、バルーン１２を筒状の保護シース１５（図１を参照）で覆って、バルーンカテーテル１０におけるバルーン１２の折り畳みが完了する。保護シース１５は、バルーン１２からの薬剤の脱落を抑制する部材であり、バルーンカテーテル１０を使用する前に取り除かれる。

これらの工程により、バルーン１２が折り畳まれると共に、バルーン１２表面のうち外周側に露出する領域の長尺体３３を、立った状態から交差傾倒した状態とすることができる。

次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。

まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０の保護シース１５を外し、プライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２３内にガイドワイヤ２００（図１９を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００及びバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン１２を狭窄部３００へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。

バルーン１２を血管内で移動させる際、折り畳まれた状態のバルーン１２は、外周側に露出する領域において薬剤結晶の長尺体３３が交差傾倒しているので、長尺体３３は剥離しにくい。すなわち、バルーン１２の挿入中における薬剤の逸失を抑え、目的の位置まで薬剤を効果的に送達させることができる。

バルーン１２を狭窄部３００に配置した後には、ハブ１３の基端開口部１３ａより、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２２を通じてバルーン１２の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図１９に示すように、折り畳まれたバルーン１２が拡張し、狭窄部３００が、バルーン１２によって押し広げられる。バルーン１２が拡張すると、前述のように、薬剤結晶の長尺体３３のうち交差傾倒した長尺体３３は立ち上がる。そして、コート層３０が狭窄部３００に接触することで、コート層３０は生体組織に押し付けられる。

コート層３０が生体組織に押し付けられることで、コート層３０に含まれる低分子化合物である基層３２が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤が生体へ移行される。バルーン１２の拡張に伴い立ち上がった状態の長尺体３３は、凹凸のある病変部の内壁面に対して付着しやすいので、薬剤を病変部に移行させやすくすることができる。すなわち、狭窄部３００に対し薬剤が効果的に移行される。したがって、狭窄部３００の再狭窄が、効果的に抑制される。

この後、拡張用流体をハブ１３の基端開口部１３ａより吸引して排出し、バルーン１２を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００及びバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。

以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、カテーテルシャフト１１の先端部にバルーン１２を有し、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体３３がバルーン１２の表面に設けられているバルーンカテーテル１０であって、バルーン１２の表面は、５０体積％以上の長尺体３３が隣接する長尺体３３と交差状に重なりあうように傾倒している領域を有する。これにより、折り畳まれたバルーン１２が生体管腔を挿入されていく際には、長尺体３３が絡み合って傾倒していることにより、バルーン１２からの剥離が抑制され、一方でバルーン１２が病変部で拡張された際には、長尺体３３が立ち上がって病変部への移行性を良好にすることができる。つまり、薬剤を病変部に効果的に送達しつつ、病変部における薬剤の移行も効果的に行うことができる。

また、隣接する長尺体３３と重なりあうように傾倒している長尺体３３のうち、一方はバルーン１２の表面に沿う第１の方向Ｄ３に向かい、他方は第１の方向Ｄ３と異なる第２の方向Ｄ４に向かっている。これにより、長尺体３３同士が絡みあうように交差し合い、バルーン１２の表面が生体管腔の内壁面を摺接しても、長尺体３３が剥離することをより抑制することができる。

また、収縮状態のバルーン１２は、周方向に複数の羽根部４０と、カテーテルシャフト１１の周方向に沿う周面部４１とを有すると共に、羽根部４０はバルーン１２の周方向に沿って折り畳まれ、バルーン１２の表面のうち、羽根部４０の外周側に向かう面に、５０体積％以上の長尺体３３が、隣接する長尺体３３と交差状に重なりあうように傾倒している領域を有するようにすれば、生体管腔の内壁面に摺接する面に、互いに交差する長尺体３３を有する領域を設けることとなり、バルーン１２の挿入時における長尺体３３の剥離を効果的に抑制できる。

また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体３３がバルーン１２の表面に設けられているバルーンカテーテル１０の製造方法において、バルーン１２の表面に長尺体３３を形成するステップと、バルーン１２に径方向に突出する羽根部４０を形成するステップと、バルーン１２に形成された羽根部４０を周方向に沿って寝かせるステップと、を有し、バルーン１２に羽根部４０を形成するステップ、またはバルーン１２の羽根部４０を寝かせるステップのいずれかにおいて、バルーン１２を変形させるために作用させる力によって、バルーン１２の表面を第１の方向Ｄ３に押圧し、さらに第１の方向Ｄ３と異なる第２の方向Ｄ４に押圧することにより、バルーン１２の表面の長尺体３３を傾倒させ、少なくとも５０体積％以上の長尺体３３が、隣接する長尺体３３と交差状に重なりあうように傾倒した領域を形成する。これにより、バルーン１２に羽根部４０を形成するステップ、または羽根部４０を折り畳むステップにおいてバルーン１２に作用する力を利用して、バルーン１２の表面において、長尺体３３同士を交差させつつ傾倒させることができる。

また、バルーン１２の表面を押圧する際に、バルーン１２を軸方向に沿う２方向に移動させることで、バルーン１２を変形させるために作用させる力によりバルーン１２の表面を第１の方向Ｄ３に押圧し、さらに第２の方向Ｄ４に押圧するようにすれば、バルーン１２を軸方向に移動させるだけで、バルーン１２の表面を第１の方向Ｄ３向かってに押圧し、次いで第２の方向Ｄ４に向かって押圧することができ、互いに交差して傾倒する長尺体３３をバルーン１２の表面に形成することができる。

また、本実施形態に係る処置方法は、バルーンカテーテル１０を使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法であって、バルーン１２を生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、バルーン１２を拡張させて長尺体３３を生体組織に押し付けるステップと、バルーン１２を収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。これにより、折り畳まれた状態のバルーン１２を血管内で移動させる際に、バルーン１２の外周側に露出する領域では薬剤結晶の長尺体３３が交差傾倒しているので、長尺体３３の剥離を抑制でき、また、病変部でのバルーン１２の拡張時には、薬剤結晶の長尺体３３が立った状態となり、生体組織への移行を効果的に行うことができる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、本実施形態では、バルーン１２のフォールディングの過程において、バルーン１２の表面に形成された長尺体３３を交差傾倒した状態となるように傾倒させているが、プリーティングの過程において、ブレード１２２による押圧により長尺体３３を傾倒させてもよい（図１５を参照）。

本実施形態では、バルーン１２の羽根外側部４０ａに長尺体３３が交差傾倒した領域を形成したが、長尺体３３が交差傾倒した領域は、バルーン１２の表面の任意の領域に形成することができ、上記領域に限られない。例えば、バルーン１２の周面部４１のうち外周構成面部４１ｂに長尺体３３が交差傾倒した領域を形成することもできるし、また、ブレード１３２による押圧力を調整することにより、羽根内側部４０ａや対向面部４１ａにも、長尺体３３が交差傾倒した領域を形成することができる。

前述のように、基層３２は、アモルファス、結晶粒子、または、その混合物として存在する。図４の基層３２は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態であるが、図２０に示すように、基層３２がフィルム状アモルファスの状態であってもよい。

また、本実施形態において、折り畳まれたバルーン１２の羽根部４０は、先端が隣接する羽根部４０に達しないが、図２１に示す２つの例のように、先端が隣接する羽根部４０に達していてもよい。図２１（ａ）の例では、羽根部４０の根元側と周面部４１との間に根元側空間部４２が形成され、羽根部４０の先端側と周面部４１との間に先端側空間部４３が形成される。図２１（ｂ）の例では、羽根部４０の根元側から隣接する羽根部４０までの領域の全体において、羽根部４０と周面部４１との間に空間部４４が形成されている。

１０ カテーテル
１１ カテーテルシャフト
１２ バルーン
１３ ハブ
２０ 外管
２１ 内管
２２ 拡張ルーメン
２３ ガイドワイヤルーメン
２４ 開口部
３０ コート層
３１ バルーン表面
３２ 基層
３３ 長尺体
４０ 羽根部
４１ 周面部
５０ バルーンコーティング装置
６０ 回転機構部
７０ 支持台
８０ 移動機構部
９０ 塗布機構部
９４ ディスペンシングチューブ
１００ バルーン折り畳み装置
１２０ プリーティング部
１２２ ブレード
１３０ フォールディング部
１３２ ブレード
１４０ 支持台
１５０ フィルム供給部
１８０ フィルム供給部
２００ ガイドワイヤ
３００ 狭窄部

Claims (6)

1. カテーテルシャフトの先端部にバルーンを有し、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体が前記バルーンの表面に設けられているバルーンカテーテルであって、
   前記バルーンの表面は、前記長尺体の全体積に対し合計して５０体積％以上の前記長尺体が隣接する長尺体と互いに向かい合い交差状に重なりあうように傾倒している領域を有するバルーンカテーテル。
2. 隣接する長尺体と重なりあうように傾倒している前記長尺体のうち、一方は前記バルーンの表面に沿う第１の方向に向かい、他方は前記第１の方向と異なる第２の方向に向かう請求項１記載のバルーンカテーテル。
3. 収縮状態の前記バルーンは、周方向に複数の羽根部と、前記カテーテルシャフトの周方向に沿う周面部とを有すると共に、該羽根部は前記バルーンの周方向に沿って折り畳まれ、
   前記バルーンの表面のうち、前記羽根部の外周側に向かう面に、５０体積％以上の前記長尺体が、隣接する長尺体と交差状に重なりあうように傾倒している領域を有する請求項１または２記載のバルーンカテーテル。
4. 前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテル。
5. 独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体がバルーンの表面に設けられているバルーンカテーテルの製造方法において、
   前記バルーンの表面に前記長尺体を形成するステップと、
   前記バルーンに径方向に突出する羽根部を形成するステップと、
   前記バルーンに形成された羽根部を周方向に沿って寝かせるステップと、を有し、
   前記バルーンに羽根部を形成するステップ、または前記バルーンの羽根部を寝かせるステップのいずれかにおいて、前記バルーンを変形させるために作用させる力によって、前記バルーンの表面を第１の方向に押圧し、さらに該第１の方向と異なる第２の方向に押圧することにより、前記バルーンの表面の長尺体を傾倒させ、少なくとも前記長尺体の全体積に対し合計して５０体積％以上の前記長尺体が、隣接する長尺体と互いに向かい合い交差状に重なりあうように傾倒した領域を形成するバルーンカテーテルの製造方法。
6. 前記バルーンの表面を押圧する際に、前記バルーンを軸方向に沿う２方向に移動させることで、前記バルーンを変形させるために作用させる力により前記バルーンの表面を第１の方向に押圧し、さらに第２の方向に押圧する請求項５記載のバルーンカテーテルの製造方法。

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