JP6961442B2

JP6961442B2 - 薬剤コート層の形成方法

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Application number: JP2017189567A
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Inventors: 靖夫黒崎; 博後藤
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Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2021-11-05
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Description

本発明は、バルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の遠位側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（ＤｒｕｇＥｌｕｔｉｎｇＢａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

近年では、バルーンの表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。

ところで、バルーンの表面の薬剤は、血管内で脱落しやすい。このため、例えば特許文献１には、折り畳まれたバルーンの折り目に薬剤をノズル等で供給し、折り目によって薬剤を保護する方法が記載されている。

また、特許文献２には、折り畳まれたバルーンを低粘度活性物質溶液に浸すことによって、溶液を折り目の中にも浸透させ、乾燥させた後、外面に付着したコートを取り除いて、バルーンの折り目の中に活性物質を配置する方法が記載されている。

特開２０１２−１６６０３８号公報特開２０１７−１５３９９２号公報

しかしながら、特許文献１および特許文献２に記載の方法は、バルーンを折り畳んだ後に、折り畳まれたバルーンの折り目の内側に、薬剤を配置する。このため、バルーンの折り目の内側に、アモルファス型の薬剤を配置することが困難である。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、アモルファス型の薬剤を生体へ効果的に作用させることができる薬剤コート層を形成できる薬剤コート層の形成方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係る薬剤コート層の形成方法は、径方向の外側へ突出する羽根部を備えるとともに当該羽根部が折り畳まれるバルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法であって、アモルファス型の水不溶性薬剤を含むアモルファス層を、前記羽根部に対応して前記バルーンの表面の複数の領域に形成するステップと、複数の前記アモルファス層の間に、水不溶性薬剤の結晶を含む結晶層を形成するステップと、前記バルーンに径方向の外側へ突出する羽根部を形成し、当該羽根部を前記バルーンの周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、前記折り畳むステップにおいて、前記羽根部が折り畳まれることで重なって対向する前記バルーンの表面に前記アモルファス層を配置し、前記羽根部が折り畳まれる前記バルーンの外部へ露出する位置に前記結晶層を配置する。

上記のように構成した薬剤コート層の形成方法は、即効性があるがバルーンから剥がれやすいアモルファス層を、外部から力が作用し難い羽根部の隙間に効果的に配置できる。このため、アモルファス型の薬剤を生体へ効果的に作用させることができる薬剤コート層をバルーンに形成できる。

前記薬剤コート層の形成方法は、複数の前記アモルファス層の間に、水不溶性薬剤の結晶を含む結晶層を形成するステップをさらに有し、前記折り畳むステップにおいて、前記羽根部が折り畳まれる前記バルーンの外部へ露出する位置に前記結晶層を配置する。これにより、バルーンから剥がれ難い結晶層をバルーンの外部へ露出する位置に配置することで、アモルファス層と結晶層を、バランスよくバルーンに配置できる。

前記羽根部を折り畳むステップにおいて、前記羽根部の折り目に、前記アモルファス層と結晶層の境界を配置してもよい。これにより、バルーンから剥がれやすいアモルファス層を、外部から力が作用し難い羽根部の隙間に正確に配置でき、バルーンから剥がれ難い結晶層を、バルーンの外部へ露出する位置に正確に配置できる。

前記アモルファス層の数は、前記羽根部の数と等しくてもよい。これにより、全ての羽根部の隙間にアモルファス層を配置できる。このため、アモルファス層を、バルーンに対して無駄なく効果的に配置できる。

前記バルーンに前記羽根部を折り畳むための折り目を形成した後、前記アモルファス層を形成してもよい。これにより、バルーンの羽根部の位置に対応して、正確にアモルファス層を配置できる。

前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

薬剤コート層を有するバルーンカテーテルを示す正面図である。バルーンカテーテルの遠位部を示す図であり、（Ａ）は断面図、（Ｂ）は正面図である。図２のＡ−Ａ線に沿う断面図である。バルーンの表面の薬剤コート層を示す断面図である。バルーンコーティング装置を示す正面図である。ディスペンシングチューブによりバルーンの表面に結晶層を形成している状態を示す図であり、（Ａ）は正面図、（Ｂ）は（Ａ）のＢ−Ｂ線に沿う断面図である。ディスペンシングチューブによりバルーンの表面にアモルファス層を形成している状態を示す正面図である。プリーティング部のブレードを示す正面図である。プリーティング部のブレードを回動させてバルーンに羽根部を形成した状態を示す正面図である。フォールディング部のブレードを示す正面図である。フォールディング部のブレードを回動させてバルーンの羽根部を畳んだ状態を示す正面図である。バルーン折り畳み装置により折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はプリーティング部により羽根部が形成された状態、（Ｃ）はフォールディング部により羽根部が折り畳まれた状態を示す。薬剤コート層を有するバルーンが折り畳まれたバルーンカテーテルを示す断面図である。バルーンの表面に薬剤コートを形成する方法の変形例を示す図であり、（Ａ）は正面図、（Ｂ）は（Ａ）のＣ−Ｃ線に沿う断面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
＜第１実施形態＞

本発明の第１実施形態に係る薬剤コート層の形成方法は、図１〜４に示すように、薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０のバルーン３０の表面に、薬剤コート層４０を形成する。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「遠位側」、操作する手元側を「近位側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の遠位部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０と、カテーテル本体２０の近位端に固着されたハブ２６とを有している。

カテーテル本体２０は、遠位端および近位端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、遠位部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の遠位端よりもさらに遠位側まで突出している。内管２２の遠位部に、別部材である先端チップが設けられてもよい。

バルーン３０は、近位側端部のバルーン融着部３４が外管２１の遠位部に融着され、遠位側端部のバルーン融着部３５が内管２２の遠位部に融着されている。なお、バルーン３０を、外管２１および内管２２に固定する方法は、融着に限定されず、例えば接着されてもよい。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の表面の全体に、薬剤を含む薬剤コート層４０が形成される。なお、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。

ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する近位開口部２７が形成されている。

バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０の薬剤コート層４０が形成される前の表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。

バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有する薬剤コート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。

バルーン３０は、その表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介して薬剤コート層４０が形成される。薬剤コート層４０は、図２〜４に示すように、複数の薬剤結晶を有する結晶層４１と、アモルファス型の薬剤を有するアモルファス層５１と、を有している。結晶層４１とアモルファス層５１は、バルーン３０の周方向へ交互に３つずつ配置されている。

結晶層４１は、水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２と、長尺体４２の間に配置される添加剤４３（賦形剤）と、を有している。複数の長尺体４２は、各々が独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０の表面と直接接触する。なお、基端４５がバルーン３０の表面と接触しない長尺体４２が存在してもよい。長尺体４２の先端４６は、添加剤４３から突出している。なお、長尺体４２の先端４６は、添加剤４３から突出しなくてもよい。結晶層４１の薬剤結晶は、結晶であれば、長軸を有する結晶でなくてもよい。また、添加剤４３は、設けられなくてもよい。結晶層４１は、アモルファス型の薬剤を有してもよい。結晶層４１において、アモルファス型の薬剤の単位面積当たりの質量は、薬剤結晶の単位面積当たりの質量よりも小さい。

複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の長尺体４２は、バルーン３０の表面に不規則に配置されてもよい。

長尺体４２の長軸の、バルーン３０の表面に対する傾斜角度は、特に限定されないが、４５度〜１３５度であり、好ましくは６０度〜１２０度であり、より好ましくは７５度〜１０５度であり、さらに好ましくは略９０度である。

薬剤コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。薬剤コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］である。

各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよい。隣接する複数の長尺体４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の長尺体４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の長尺体４２と、互いに離れて独立した複数の長尺体４２の両方が存在してもよい。複数の長尺体４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の長尺体４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端４５）が、添加剤４３またはバルーン３０に固定されている。長尺体４２は隣接する長尺体４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。長尺体４２の長軸は、ほぼ直線状である。

長尺体４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触していてもよい。または、長尺体４２の基端４５は、バルーン３０上で他の基端４５と接触せずに独立していてもよい。

長尺体４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の長尺体４２と、中実の長尺体４２の両方が存在してもよい。長尺体４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。長尺体４２の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面は中空を有する。当該中空を有する長尺体４２は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体４２は先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）とを有し、先端４６（または先端面４７）と基端４５（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。また、長尺体４２は、針状であってもよい。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基端４５が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。

長軸を有する長尺体４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であることがさらに好ましい。長軸を有する長尺体４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。

上述した長軸を有する長尺体４２は、結晶層４１の表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。

長軸を有する長尺体４２は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。長尺体４２が中空の結晶構造である場合、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、結晶層４１は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体４２を有し、かつ基端４５が接する表面にほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために、過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなる。このため、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考えられる。

添加剤４３は、林立する複数の長尺体４２の間の空間に分配されて存在する。添加剤４３は、長尺体４２がある領域に存在し、長尺体４２がない領域にはなくてもよい。添加剤４３を構成する添加剤は、マトリックスを形成しない。添加剤４３を構成する添加剤は、マトリックスを形成してもよい。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。

添加剤４３は、バルーン３０の表面で水溶液の状態でコートされた後、乾燥して形成される。添加剤４３はアモルファス（非結晶質）である。添加剤４３は、結晶粒子であってもよい。または、添加剤４３は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。

アモルファス層５１は、アモルファス型の水不溶性薬剤である非晶質部５２と、非晶質部５２の間に配置される添加剤５３（賦形剤）と、を有している。添加剤５３は、結晶層４１の添加剤４３と共通する。添加剤５３は、設けられなくてもよい。アモルファス層５１は、薬剤結晶を有してもよい。アモルファス層５１において、単位面積当たりの薬剤結晶の質量は、単位面積当たりのアモルファス型の薬剤の質量よりも小さい。

アモルファス型の非晶質部５２は、結晶である長尺体４２よりも剥がれやすく、血管に接触した後の生体組織への移行性が速く、即効性がある。これに対し、結晶である長尺体４２は、アモルファス型の非晶質部５２よりも、血管に接触した後の生体組織への移行性の持続性が高い。したがって、バルーン３０に結晶層４１とアモルファス層５１の両方を設けることで、アモルファスの速効性と結晶の持続性の両方の効果を期待できる。

例えば、薬剤がパクリタキセルである場合、形成される結晶層４１は、白色に近く、アモルファス層５１は、透明に近い。したがって、結晶層４１およびアモルファス層５１を、目視により容易に判別できる。また、薬剤の結晶およびアモルファスは、顕微鏡により判別可能である。

次に、上述したバルーン３０上の薬剤コート層４０を形成するためのバルーンコーティングシステムを説明する。本システムは、バルーン３０に薬剤コート層４０を形成するためのバルーンコーティング装置６０（図４を参照）と、薬剤コート層４０が形成されたバルーン３０を折り畳むためのバルーン折り畳み装置（図６、８を参照）とを備えている。

まず、バルーンコーティング装置６０について説明する。バルーンコーティング装置６０は、図５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６１と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置６０は、さらに、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられる塗布機構部９０とを有する。バルーンコーティング装置６０は、さらに、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０と、バルーンコーティング装置６０を制御する制御部１００とを有する。

回転機構部６１は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。回転機構部６１は、制御部１００に制御されて、バルーンカテーテル１０を任意の角度で回転させることができ、かつ所定の回転位置で、バルーンカテーテル１０が回転しないように保持することができる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６２が挿通されて保持されるとともに、芯材６２によってコーティング溶液のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の近位開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の近位側支持部７１と、芯材６２を回転可能に支持する遠位側支持部７２とを備えている。なお、遠位側支持部７２は、可能であれば、芯材６２ではなしにカテーテル本体２０の遠位部を回転可能に支持してもよい。

移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な両方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４を保持するチューブ保持部８３と、溶媒用チューブ１１４を保持する溶媒用チューブ保持部８４と、を備えている。移動台８１は、制御部１００により制御されて、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。したがって、移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４が、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、塗布機構部９０が載置されており、塗布機構部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。

チューブ保持部８３は、ディスペンシングチューブ９４の上端を移動台８１に対して移動可能に保持している。チューブ保持部８３は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、ディスペンシングチューブ９４を、略鉛直方向へ直線的に移動させることができる。これにより、チューブ保持部８３は、制御部１００により制御されて、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して近接および離間するように移動させることができる。チューブ保持部８３は、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して接触状態または非接触状態とすることができる。

塗布機構部９０は、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布する部位である。塗布機構部９０は、コーティング溶液を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング溶液を送液する送液ポンプ９３と、コーティング溶液をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。

送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング溶液を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング溶液を任意の送液量で供給することができる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング溶液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング溶液を、バルーン３０の表面へ吐出する部材である。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ保持部８３に上端が固定されており、チューブ保持部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング溶液をバルーン３０の表面に供給可能である。ディスペンシングチューブ９４は、撓まなくてもよい。ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と同方向または逆方向へ傾いてよく、またはバルーン３０の表面と垂直でもよい。ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の軸方向と垂直であるが、傾斜してもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、コーティング溶液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング溶液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。

ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍである。

制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６１、移動機構部８０および塗布機構部９０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転角度、回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０の軸方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する接触・非接触等を、統括的に制御できる。

ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング溶液は、薬剤コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤（賦形剤）、有機溶媒および水を含んでいる。コーティング溶液がバルーン３０の表面に供給された後、有機溶媒および水が揮発することで、バルーン３０の表面に、独立した長軸を有する水不溶性薬剤の結晶である複数の長尺体４２を有する薬剤コート層４０が形成される。

コーティング溶液の粘度は、０．５〜１５００ｃＰ、好ましくは１．０〜５００ｃＰ、より好ましくは１．５〜１００ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

添加剤は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０〜５０００質量部、より好ましくは５０〜３０００質量部、さらに好ましくは１００〜１０００質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、グルコースなどの糖類、ソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、尿素、水溶性ポリマー、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤は、バルーン３０の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。添加剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤は低分子化合物を含有することで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤が溶解しやすくなることで、バルーン３０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。

有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。

有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。

次に、上述したバルーンコーティング装置６０を用いてバルーン３０の表面に薬剤コート層４０を形成する方法を説明する。

初めに、バルーンカテーテル１０の近位開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の表面に薬剤コート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。

次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６１に連結する。

次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０において薬剤コート層４０を形成する最も遠位側（または近位側）の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の表面と接触する。

次に、回転機構部６１によりバルーンカテーテル１０を回転しないように固定し、送液ポンプ９３により送液量を調節しつつコーティング溶液をディスペンシングチューブ９４へ供給する。さらに、制御部１００により移動機構部８０を制御して移動台８１を移動させて、図６に示すように、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の遠位端から近位端まで（または、近位端から遠位端まで）移動させる。この移動を、主移動と定義する。そして、ディスペンシングチューブ９４は、主移動をする際に、主移動の距離Ｌよりも短い距離で、バルーン３０の軸方向に沿って往復移動を繰り返す。すなわち、ディスペンシングチューブ９４は、主移動と同方向へ、主移動の距離Ｌよりも短い距離Ｍ１を前進した後、前進距離Ｍ１よりも短い後退距離Ｍ２を後退する。そして、ディスペンシングチューブ９４は、前進および後退を繰り返して、往復移動の度に距離（Ｍ１−Ｍ２）だけ前進する。ディスペンシングチューブ９４は、複数回の往復移動を繰り返すことで、最終的に、主移動の距離Ｌを移動する。

なお、前進距離Ｍ１および後退距離Ｍ２は、主移動の距離Ｌと等しい場合もあり得る。この場合、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の遠位端から近位端までを全体を往復移動しつつ、バルーン３０にコーティング溶液を供給する。例えば、軸方向の長さが比較的短いバルーン３０において、効果的である。バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の軸方向の距離Ｌは、特に限定されないが、例えば、バルーン３０の軸方向の全長、またはストレート部３１の軸方向の長さとすることができる。前進距離Ｍ１は、特に限定されないが、最大でバルーン３０の塗布範囲の軸方向の距離Ｌと等しく、好ましくは距離Ｌの１／２、１／４、１／６、１／８、１／１０、１／２５、１／５０とすることができる。前進距離Ｍ１は、好ましくは塗布範囲の距離Ｌの１／２〜１／２５の距離、より好ましくは距離Ｌの１／２〜１／１０、さらに好ましくは１／３〜１／４である。さらに、前進距離Ｍ１は、特に限定されないが、０．０１〜２００ｍｍが好ましく、より好ましくは０．０５〜１００ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜５０ｍｍである。後退距離Ｍ２は、前進距離Ｍ１以下であり、好ましくは前進距離Ｍ１未満であり、より好ましくは、前進距離Ｍ１の１／１０〜１／２である。一例として、前進距離Ｍ１が０．１ｍｍである場合に、後退距離Ｍ２は前進距離Ｍ１の１／２である０．０５ｍｍとすることができる。なお、前進距離Ｍ１および後退距離Ｍ２は、一定ではなく、変化してもよい。

ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の表面に接触しつつ前進および後退を繰り返して往復移動すると、ディスペンシングチューブ９４から供給されるコーティング溶液に物理的な刺激が与えられる。これにより、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、バルーン３０の表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。

ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング溶液のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。コーティング溶液を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。

バルーン３０の表面にコーティング溶液が塗布されると、コーティング溶液に含まれる有機溶媒が水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図４に示すように、バルーン３０の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む形態型の薬剤結晶が形成される。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の長尺体４２として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤４３が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。

ディスペンシングチューブ９４が、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の近位端に到達すると、制御部１００は、移動機構部８０を制御して、ディスペンシングチューブ９４の移動を停止する。次に、制御部１００は、回転機構部６１を制御して、バルーンカテーテル１０を所定の角度で回転させた後、回転しないように固定する。バルーンカテーテル１０の回転角度は、バルーン３０へ塗布されるコーティング溶液の幅Ｗ以下であることが好ましい。これにより、バルーン３０に塗り斑ができることを抑制できる。

次に、送液ポンプ９３によるコーティング溶液のディスペンシングチューブ９４への供給を継続し、ディスペンシングチューブ９４を逆方向、すなわち、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の近位端から遠位端まで移動させる。そして、ディスペンシングチューブ９４は、移動方向を逆方向に切り替える前と同様に、主移動をしつつ、主移動の距離Ｌよりも短い距離で前進および後退を繰り返す。

ディスペンシングチューブ９４が、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の遠位端に到達すると、制御部１００は、移動機構部８０を制御して、ディスペンシングチューブ９４の移動を停止する。次に、制御部１００は、回転機構部６１を制御して、バルーンカテーテル１０を所定の角度で回転させた後、回転しないように固定する。続いて、前述と同様に、送液ポンプ９３によるコーティング溶液のディスペンシングチューブ９４への供給を継続し、ディスペンシングチューブ９４を逆方向、すなわち、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の遠位端から近位端まで移動させる。そして、ディスペンシングチューブ９４は、移動方向を逆方向に切り替える前と同様に、主移動をしつつ、主移動の距離Ｌよりも短い距離で前進および後退を繰り返す。

そして、バルーン３０の周方向の所定の範囲内へのコーティングが完了するまで、コーティング溶液の塗布範囲の遠位端および近位端で、バルーンカテーテル１０を所定の角度で回転させ、ディスペンシングチューブ９４の主移動の方向の入れ替えを繰り返し、コーティング溶液を塗布する。これにより、バルーン３０の表面の所定の範囲に、独立した長軸を有する複数の長尺体４２を含む結晶層４１が形成される。なお、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０のコーティング溶液の塗布範囲の近位端および／または遠位端において、往復移動する場合と、往復移動しない場合があり得る。ディスペンシングチューブ９４が、塗布範囲の近位端および／または遠位端において往復移動する場合には、当該近位端および／または遠位端においても、薬剤は長尺体４２（結晶）を含む形態型となる。ディスペンシングチューブ９４が、塗布範囲の近位端および／または遠位端において往復移動しない場合には、当該近位端および／または遠位端において、薬剤はアモルファス型の非晶質部５２を含む形態型となる。

３つの結晶層４１のうちの１つがバルーン３０の表面に形成された後、３つのアモルファス層５１のうちの１つの形成を行う。アモルファス層５１の形成では、図７に示すように、結晶層４１の形成の際と同様に、ディスペンシングチューブ９４は、主移動を行いつつ、コーティング溶液を供給する。なお、結晶層４１の形成の際と異なり、ディスペンシングチューブ９４の往復移動を行わない。また、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の表面に接触してもよいが、接触しなくてもよい。ディスペンシングチューブ９４が往復移動せずに主移動をすると、ディスペンシングチューブ９４から供給されるコーティング溶液に作用する物理的な刺激が少なくなる。これにより、薬剤結晶の結晶核の形成を促されず、アモルファス型の薬剤である非晶質部５２が形成されやすい。したがって、バルーン３０の表面にコーティング溶液が塗布されると、図４に示すように、コーティング溶液に含まれる有機溶媒および水が揮発し、バルーン３０の表面に、非晶質部５２および添加剤５３が形成される。

そして、バルーン３０の周方向の所定の範囲内へのコーティングが完了するまで、コーティング溶液の塗布範囲の遠位端および近位端で、バルーンカテーテル１０を所定の角度で回転させ、ディスペンシングチューブ９４の主移動の方向の入れ替えを繰り返し、コーティング溶液を塗布する。これにより、バルーン３０の表面の所定の範囲に、非晶質部５２および添加剤５３を含むアモルファス層５１が形成される。

この後、図２、３に示すように、上述した方法で、バルーン３０の表面に結晶層４１とアモルファス層５１を交互に３つずつ形成する。バルーン３０の周方向の全体に結晶層４１またはアモルファス層５１を形成した後、移動機構部８０および回転機構部６１によるバルーンカテーテル１０の移動を停止させ、塗布機構部９０によるコーティング溶液の供給を停止させる。続いて、バルーンカテーテル１０をバルーンコーティング装置６０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。

次に、バルーン折り畳み装置について説明する。バルーン折り畳み装置は、バルーン３０を内管２２に対し巻き付けるように折り畳むことのできる装置である。

バルーン折り畳み装置は、図８に示すプリーティング部１２０と、図１０に示すフォールディング部１３０とを備えている。プリーティング部１２０は、図９に示すように、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成できる。フォールディング部１３０は、図１１に示すように、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせて畳むことができる。バルーン３０に形成される羽根部３２は、バルーン３０の略軸心方向に延びる折り目によって形成され、バルーン３０の軸心に対して垂直な断面で見たとき、折り目がバルーン３０の長軸から周方向に突出するように形成される。羽根部３２の長軸方向の長さは、バルーン３０の長さを超えない。羽根部３２がカテーテル本体２０から周方向に突出する方向の長さは、約１〜８ｍｍである。羽根部３２の数は特に限定されず、例えば２〜７枚であるが、本実施形態では３枚である。

まず、プリーティング部１２０について説明する。プリーティング部１２０は、図８、９に示すように、内部に３つのブレード１２２を有している。各ブレード１２２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１２２は、バルーン３０が挿通される中心位置を基準として、それぞれが１２０度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１２２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１２２は、外周端部付近に回動中心部１２２ａを有し、この回動中心部１２２ａを中心として回動することができる。また、ブレード１２２は、回動中心部１２２ａより内周側に、軸心方向に延びる移動ピン１２２ｄを有している。移動ピン１２２ｄは、回動中心部１２２ａを中心として移動可能である。移動ピン１２２ｄが移動すると、各々のブレード１２２が回動中心部１２２ａを中心として回動する。３つのブレード１２２が回動することにより、ブレード１２２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１２２の数は、２つ以上であれば、特に限定されない。

ブレード１２２は、回動中心部１２２ａと反対側の内周端部に、略弧状の第１形状形成部１２２ｂと第２形状形成部１２２ｃとを有している。第１形状形成部１２２ｂは、ブレード１２２が回動するのに伴い、プリーティング部１２０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に径方向に突出する羽根部３２を形成することができる。第２形状形成部１２２ｃは、ブレード１２２が回動するのに伴い、バルーン３０に形成される羽根部分に当接し、羽根部３２を所定方向に湾曲させることができる。また、プリーティング部１２０は、ブレード１２２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。

ブレード１２２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第１フィルム１２３および第２フィルム１２４が供給される。第１フィルム１２３は、上部に配置されているブレード１２２の表面に係っている。第２フィルム１２４は、下部に配置されている２つのブレード１２２に係っている。これらにより、バルーン３０が挿通されるプリーティング部１２０の中心位置は、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４に囲まれた状態となっている。

第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は、バルーン３０がプリーティング部１２０に挿入され、ブレード１２２が回動してバルーン３０に羽根部３２を形成する際に、バルーン３０がブレード１２２の表面に直接接触しないように保護する。バルーン３０の羽根部３２を形成した後、第１フィルム１２３と第２フィルム１２４は所定長さ移動する。すなわち、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４のバルーン３０に一度接触した部分は、再度バルーン３０に接触せず、バルーン３０が挿入される度に新しい部分がプリーティング部１２０の中心位置に供給される。

次に、フォールディング部１３０について説明する。フォールディング部１３０は、図１０、１１に示すように、内部に１０個のブレード１３２を有している。各ブレード１３２は、挿入されるバルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う各位置における断面形状が、同形状で形成される板状の部材である。ブレード１３２は、バルーンが挿通される中心位置を基準として、それぞれが３６度の角度をなすように配置されている。すなわち、各ブレード１３２は、周方向において等角度毎に配置されている。ブレード１３２は、略中央付近に回動中心部１３２ａを有し、この回動中心部１３２ａを中心として回動することができる。また、各ブレード１３２は、略外周端部付近に、軸方向に延びる移動ピン１３２ｃを有している。移動ピン１３２ｃは、回動中心部１３２ａを中心に移動可能である。移動ピン１３２ｃが移動すると、各々のブレード１３２が回動中心部１３２ａを中心として回動する。１０個のブレード１３２が回動することにより、ブレード１３２に囲まれた中心部の空間領域を狭めることができる。なお、ブレード１３２の数は、１０個に限定されない。

ブレード１３２は、先端側が屈曲すると共に、先端部１３２ｂは尖った形状を有している。先端部１３２ｂは、ブレード１３２が回動するのに伴い、フォールディング部１３０内に挿通されるバルーン３０の表面に当接して、バルーン３０に形成された羽根部３２を周方向に寝かせるように畳むことができる。また、フォールディング部１３０は、ブレード１３２を加熱するためのヒーター（図示しない）を有している。

ブレード１３２には、一方向側へ流れるように供給される樹脂製の第３フィルム１３３および第４フィルム１３４が供給される。第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、ブレード１３２によって囲まれた中央の空間領域を挟むように対向配置される。これら第３フィルム１３３と第４フィルム１３４は、バルーン３０がフォールディング部１３０に挿入された際に、バルーン３０がブレード１３２の表面に直接接触しないように保護する。

次に、バルーン折り畳み装置を用いて、バルーンコーティング装置６０により薬剤コート層が表面に形成されたバルーン３０を折り畳む方法を説明する。

まず、バルーン３０に羽根部３２を形成するために、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図８に示すプリーティング部１２０に挿入する。プリーティング部１２０のブレード１２２は、加熱されている。次に、図９に示すように、ブレード１２２を回動させる。これにより、各ブレード１２２の第１形状形成部１２２ｂが互いに近づき、ブレード１２２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１２２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、第１形状形成部１２２ｂによって内管２２に対し押し付けられる。バルーン３０のうち第１形状形成部１２２ｂによって押圧されない部分は、ブレード１２２の先端部と、当該ブレード１２２に隣接するブレード１２２の第２形状形成部１２２ｃとの間の隙間に押し出され、一方に湾曲した羽根部３２が形成される。ブレード１２２によりバルーン３０は約５０〜６０度に加熱されるので、形成された羽根部３２はそのままの形を維持することができる。このようにして、バルーン３０に周方向３枚の羽根部３２が形成される。

このとき、各ブレード１２２のバルーン３０と接触する表面は、第１フィルム１２３および第２フィルム１２４によって覆われており、バルーン３０はブレード１２２の表面に直接接触することはない。バルーン３０に羽根部３２を形成した後、ブレード１２２を元の位置に戻すように回動させ、バルーン３０はプリーティング部１２０から引き抜かれる。なお、プリーティングの過程において、バルーン３０の内部の体積が減少するため、それに合わせて、三方活栓を調節して拡張用流体を外部に排出してバルーン３０を収縮（ｄｅｆｌａｔｅ）させることが好ましい。これにより、バルーン３０に過剰な力が作用することを抑制できる。

バルーン３０は、図１２（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図１２（Ｂ）に示すように、第２形状形成部１２２ｃに押圧されて羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、ブレード１２２の先端部に押圧されて羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、第１形状形成部１２２ｂに押圧されて羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の周方向位置を調整しつつ、プリーティング部１２０に配置することで、バルーン３０のアモルファス層５１を、羽根内側部３４ｂと、羽根内側部３４ｂから連続する中間部３４ｃの一部に配置できる。また、結晶層４１を、羽根外側部３４ａと、羽根外側部３４ａから連続する中間部３４ｃの一部に配置できる。このとき、結晶層４１とアモルファス層５１の境界を、羽根部３２の先端、すなわちバルーン３０の折り目に配置することが好ましい。

次に、バルーンカテーテル１０をプリーティング部１２０から引き抜く。次に、バルーンカテーテル１０のバルーン３０を、図１０に示すフォールディング部１３０内に挿入する。フォールディング部１３０のブレード１３２は既に５０〜６０度程度に加熱されている。

羽根部３２が形成されたバルーン３０をフォールディング部１３０に挿入した後、図１１に示すように、ブレード１３２を回動させる。これにより、各ブレード１３２の先端部１３２ｂが互いに近づき、ブレード１３２間の中心領域が狭まる。これに伴い、ブレード１３２間の中心領域に挿入されたバルーン３０は、各ブレード１３２の先端部１３２ｂによって羽根部３２が周方向に寝かされた状態となる。ブレード１３２は、バルーン３０の挿入前に予め加熱されており、ブレード１３２によってバルーン３０が加熱されるので、ブレード１３２により周方向に寝かされた羽根部３２は、そのままの形を維持できる。このとき、各ブレード１３２のバルーン３０と接触する表面は、第３フィルム１３３および第４フィルム１３４によって覆われており、バルーン３０はブレード１３２の表面に直接接触することはない。

バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、図１２（Ｃ）に示すように、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーンの表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。アモルファス層５１は、羽根内側部３４ｂと、羽根内側部３４ｂから連続する中間部３４ｃの一部に位置するため、図１３に示すように、羽根部３２の内側に配置される。結晶層４１は、羽根外側部３４ａと、羽根外側部３４ａから連続する中間部３４ｃの一部に位置するため、外部に露出する位置に配置される。

バルーン３０の羽根部３２を畳んだ後、ブレード１３２を元の位置に戻すように回動させる。次に、バルーン３０をフォールディング部１３０から引き抜く。これにより、バルーン３０の折り畳みが完了する。

次に、薬剤コート層４０を有するバルーンカテーテル１０の作用を説明する。

折り畳んだバルーン３０を血管内に挿入して狭窄部に配置した後、図１、２に示すように、ハブ２６の近位開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、折り畳まれたバルーン３０が拡張する。これにより、バルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０が、狭窄部に接触する。薬剤コート層４０を生体組織に押し付けると、薬剤コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４３、５３が溶けつつ、薬剤が生体へ送達される。また、バルーン３０が拡張することで添加剤４３、５３に亀裂が入って溶けやすくなり、添加剤４３、５３から薬剤結晶である長尺体４２および非晶質部５２が放出されやすくなる。

バルーン３０の内部から、拡張用流体をハブ２６の近位開口部２７より吸引して排出すると、バルーン３０が収縮して折り畳まれた状態となる。これにより、バルーンカテーテル１０を、血管より抜去できる。

以上のように、第１実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法は、径方向の外側へ突出する羽根部３２を備えるとともに当該羽根部３２が折り畳まれるバルーン３０の表面に設けられる薬剤コート層４０の形成方法であって、アモルファス型の水不溶性薬剤を含むアモルファス層５１を、羽根部３２に対応してバルーン３０の表面の複数の領域に形成するステップと、バルーン３０に径方向の外側へ突出する羽根部３２を形成し、当該羽根部３２をバルーン３０の周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、折り畳むステップにおいて、羽根部３２が折り畳まれることで重なって対向するバルーン３０の表面にアモルファス層５１を配置する。

上記のように構成した薬剤コート層４０の形成方法は、即効性があるがバルーン３０から剥がれやすいアモルファス層５１を、外部から力が作用し難い羽根部３２の隙間に効果的に配置できる。このため、アモルファス型の薬剤を生体へ効果的に作用させることができる薬剤コート層４０をバルーン３０に形成できる。

また、上記の薬剤コート層４０の形成方法は、複数のアモルファス層５１の間に、水不溶性薬剤の結晶を含む結晶層４１を形成するステップをさらに有し、折り畳むステップにおいて、羽根部３２が折り畳まれるバルーン３０の外部へ露出する位置に結晶層４１を配置する。これにより、バルーン３０から剥がれ難い結晶層４１をバルーン３０の外部へ露出する位置に配置することで、アモルファス層５１と結晶層４１を、バランスよくバルーン３０に配置できる。

羽根部３２を折り畳むステップにおいて、羽根部３２の折り目に、アモルファス層５１と結晶層４１の境界を配置してもよい。これにより、バルーン３０から剥がれやすいアモルファス層５１を、外部から力が作用し難い羽根部３２の隙間に正確に配置でき、バルーン３０から剥がれ難い結晶層４１を、バルーン３０の外部へ露出する位置に正確に配置できる。

アモルファス層５１の数は、羽根部３２の数と等しい。これにより、全ての羽根部３２の隙間にアモルファス層５１を配置できる。このため、アモルファス層５１を、バルーン３０に対して無駄なく効果的に配置できる。

水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
＜第２実施形態＞

第２実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法は、図１４に示すように、バルーン３０に折り目を形成した後に、コート層４０を形成する点でのみ、第１実施形態と異なる。なお、第１実施形態と同様の機能を有する部位には、同一の符号を付し、説明を省略する。

第２実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法では、バルーン３０に薬剤コート層４０を形成する前に、図８、９に示すように、プリーティング部１２０を用いて、バルーン３０に羽根部３２を形成する。なお、羽根部３２の形成方法は、バルーン３０に薬剤コート層４０が形成されていない点以外は、第１実施形態と同様である。バルーン３０は、羽根部３２を形成することで、折り目３７が形成される。折り目３７は、バルーン３０の表面で凸状となる山部３７Ａと、凹状となる谷部３７Ｂとを備えている。

次に、ハブ２６の近位開口部２７から拡張用流体を供給し、バルーン３０をある程度拡張させる。バルーン３０を拡張させる程度は、バルーン３０の折り目３７を認識可能な程度である。バルーン３０を拡張させ過ぎると、バルーン３０の表面の折り目３７を認識することが困難である。バルーン３０をある程度拡張させることで、バルーンコーティング装置６０により、バルーン３０の表面にコーティング溶液を塗布することが容易となる。

次に、第１実施形態と同様に、バルーンコーティング装置６０により、バルーン３０の表面に薬剤コート層４０を形成する。このとき、バルーン３０に折り目３７が形成されているため、結晶層４１およびアモルファス層５１を、バルーン３０の望ましい位置に高精度に配置できる。すなわち、アモルファス層５１は、図１２（Ｂ）に示すように、羽根内側部３４ｂと、羽根内側部３４ｂから連続する中間部３４ｃの一部へ高精度に配置できる。また、結晶層４１は、羽根外側部３４ａと、羽根外側部３４ａから連続する中間部３４ｃの一部へ高精度に配置できる。このとき、バルーン３０の折り目３７に、結晶層４１とアモルファス層５１の境界を配置できる。

バルーン３０の表面に薬剤コート層４０を形成した後、バルーンコーティング装置６０からバルーンカテーテル１０を取り外す。次に、バルーン３０から拡張用流体を外部に排出してバルーン３０を収縮させる。この後、図１０、１１に示すように、フォールディング部１２０を用いて、バルーン３０の羽根部３２を周方向へ折り畳む。これにより、バルーン３０が折り畳まれる。このとき、図１３に示すように、アモルファス層５１は、羽根内側部３４ｂと、羽根内側部３４ｂから連続する中間部３４ｃの一部に位置するため、羽根部３２の内側に配置される。結晶層４１は、羽根外側部３４ａと、羽根外側部３４ａから連続する中間部３４ｃの一部に位置するため、外部に露出する位置に配置される。このとき、結晶層４１とアモルファス層５１の境界は、羽根部３２の先端、すなわちバルーン３０の折り目３７に配置されることが好ましい。

以上のように、第２実施形態に係る薬剤コート層４０の形成方法は、バルーン３０に羽根部３２を折り畳むための折り目３７を形成した後、結晶層４１およびアモルファス層５１を形成する。これにより、バルーン３０の羽根部３２の位置に対応して、正確に結晶層４１およびアモルファス層５１を配置できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄｅｘｃｈａｎｇｅｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅｔｙｐｅ）であってもよい。

また、バルーン３０は、結晶層４１を形成する部位とアモルファス層５１を形成する部位で、色が異なってもよい。これにより、バルーン３０の結晶層４１およびアモルファス層５１が設けられる位置を正確に認識できる。このため、アモルファス層５１をバルーン３０の羽根部３２の内側に配置し、結晶層４１を、バルーン３０の外部に露出する位置に配置することが容易となる。

また、バルーン３０の羽根部３２の数は、３枚に限定されない。バルーン３０の結晶層４１およびアモルファス層５１の数は、バルーン３０の羽根部３２の数に対応して、変えることができる。

また、上記の第１実施形態および第２実施形態において、バルーン３０は、アモルファス層５１のみを有し、結晶層４１を有さなくてもよい。この場合、バルーン３０の外部に露出する部位には、薬剤が塗布されない。したがって、薬剤コート層４０を形成する際には、バルーン３０の外部に露出する部位へは、ディスペンシングチューブ９４が接触する必要はなく、かつコーティング溶液が供給される必要はない。

１０バルーンカテーテル
３０バルーン
３２羽根部
３７折り目
４０薬剤コート層
４１結晶層
４２長尺体
４３添加剤
５１アモルファス層

Claims

径方向の外側へ突出する羽根部を備えるとともに当該羽根部が折り畳まれるバルーンの表面に設けられる薬剤コート層の形成方法であって、
アモルファス型の水不溶性薬剤を含むアモルファス層を、前記羽根部に対応して前記バルーンの表面の複数の領域に形成するステップと、
複数の前記アモルファス層の間に、水不溶性薬剤の結晶を含む結晶層を形成するステップと、
前記バルーンに径方向の外側へ突出する羽根部を形成し、当該羽根部を前記バルーンの周方向に沿って折り畳むステップと、を有し、
前記折り畳むステップにおいて、前記羽根部が折り畳まれることで重なって対向する前記バルーンの表面に前記アモルファス層を配置し、前記羽根部が折り畳まれる前記バルーンの外部へ露出する位置に前記結晶層を配置する薬剤コート層の形成方法。
前記羽根部を折り畳むステップにおいて、前記羽根部の折り目に、前記アモルファス層と結晶層の境界を配置する請求項１に記載の薬剤コート層の形成方法。
前記アモルファス層の数は、前記羽根部の数と等しい請求項１または２に記載の薬剤コート層の形成方法。
前記バルーンに前記羽根部を折り畳むための折り目を形成した後、前記アモルファス層を形成する請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤コート層の形成方法。