JP7073338B2 - バルーンカテーテルおよびその製造方法および製造装置 - Google Patents

Description

本発明は、バルーンの外表面に薬剤が設けられたバルーンカテーテルおよびその製造方法および製造装置に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

近年では、バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型は、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布した後、溶媒を揮発させる条件を変更することで、調節することができる。

ところで、コーティングにおけるパラメータ等の各種条件や手技のぶれ、乾燥の仕方等の環境が、バルーンの表面に形成される薬剤の形態型に大きく依存する。このため、形成する結晶の制御は困難であり、その困難さが、品質にばらつきが生じさせる原因となっている。

特許文献１には、バルーンの内部にコーティング組成物の温度条件を調節するための流体を適用しつつ、バルーンに塗布したコーティング組成物を乾燥させる方法が記載されている。また、特許文献２には、導電性インクを、パッド印刷、インクジェット印刷、噴霧、マーカーストライピング、塗装、静電被覆などの方法でバルーンに塗布する方法が記載されている。これにより、バルーンに載置されるステントに電流を流すことが可能となり、静電被覆法によりステントに被膜を付けることが可能となっている。

特開２０１４－２００２６９号公報 国際公開第２００５／０６０８７０号

特許文献１に記載の方法は、回転するバルーンの内部に、温度を管理した流体を流入させる必要があり、煩雑である。また、特許文献２に記載の方法は、静電被覆によりステントに薬剤等の被膜を付けることを目的とする技術であり、バルーンに設けられる薬剤の均一性を高めるものではない。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できるバルーンカテーテルおよびその製造方法および製造装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に導電性の金属を蒸着して金属層を形成するステップと、前記金属層の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、前記バルーンの前記コート層を形成する全範囲への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記金属層に電流を流して発熱させて前記溶媒を揮発させるステップと、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、コーティング液の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態で、金属層により加熱してコーティング液の溶媒を揮発させることができるため、塗布した全範囲の薬剤の結晶化を、略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。

本製造方法は、前記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記コーティング液を塗布した全範囲の溶媒が残存している状態で、前記金属層に電流を流して発熱させて前記溶媒を揮発させてもよい。
本製造方法は、前記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記金属層に摺動可能に接触する端子により前記金属層へ電流を供給してもよい。これにより、コーティング液を均一化する役割を果たすバルーンの回転を止めずに、金属層に電流を流して溶媒を揮発させることができる。このため、薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型の制御が容易となる。
本製造方法は、記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記バルーンの外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部に配置される前記金属層に、前記端子を摺動可能に接触させてもよい。

前記溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーンに塗布されたコーティング液から溶媒が揮発し難くなる。このため、バルーンの塗布範囲の全体へコーティング液が塗布されるまで、コーティング液の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態とすることが容易となる。したがって、金属層へ電流を流すタイミングで、薬剤の結晶化を、コーティング液を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。

前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスであってもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造装置は、前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、回転する前記バルーンに蒸着されている金属層の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布する供給部と、前記金属層に摺動可能に接触して電流を金属層に供給する端子と、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテルの製造装置は、コーティング液の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態で、回転するバルーンの金属層に摺動可能に接触する端子により、金属層に電流を供給して金属層を発熱させ、コーティング液の溶媒を揮発させることができる。このため、塗布した全範囲の薬剤の結晶化を、略同一条件で同時に促すことができる。したがって、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。
前記端子は、前記バルーンの外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部に配置される前記金属層に摺動可能に接触してもよい。

上記目的を達成するバルーンカテーテルは、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、長尺なカテーテル本体と、前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、前記バルーンの外表面に蒸着された金属層と、前記金属層の外表面に配置される水不溶性の薬剤結晶と、前記金属層に電気的に接続されるとともに前記カテーテル本体に沿って近位側へ延在する導電性の導線と、を有し、前記バルーンは、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部と、前記ストレート部の軸心方向の両側に配置されて外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部と、を有し、前記金属層は、前記ストレート部および前記テーパ部の外表面に配置され、前記薬剤結晶は、前記ストレート部の外表面の少なくとも一部に配置され、前記金属層の前記テーパ部に配置される部分の少なくとも一部は、前記薬剤結晶に覆われずに前記薬剤結晶から露出している。

上記のように構成したバルーンカテーテルは、生体内に挿入したバルーンに配置される金属層に、導線を介して電流を供給できる。このため、生体内で薬剤結晶を加熱して、薬剤の生体組織への移行性を高めることができる。

前記バルーンは周方向に均一に拡張してもよい。

本実施形態に係るバルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の概略断面図である。 バルーンカテーテルの製造装置を示す正面図である。 バルーンに接触したディスペンシングチューブおよび端子を示す断面図である。 バルーンに塗布したコーティング液の溶媒を揮発させている状態を示す正面図である。 折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。 バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 バルーンカテーテルの変形例を示す正面図である。 バルーンカテーテルの他の変形例を示す正面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のカテーテルである。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる金属層３７と、金属層３７の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。

カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。

バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。

ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。

バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５～５００ｍｍ、より好ましくは１０～３００ｍｍ、さらに好ましくは２０～２００ｍｍである。

バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１～１０ｍｍ、より好ましくは２～８ｍｍである。

バルーン３０の金属層３７およびコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０の金属層３７およびコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１～５μｍ、深さが０．１～１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５～５００μｍ、深さが０．１～５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。

バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン－プロピレン共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω－アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ－フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。

バルーン３０は、図３に示すように、その外表面上に、導電性の金属材料が蒸着されて金属層３７が形成され、さらにその外表面上に、コート層４０が形成される。

金属層３７の構成材料は、導電性を有する金属であり、例えば金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、クロム（Ｃｒ）、亜鉛（Ｚｎ）、ニッケル（Ｎｉ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）およびこれらの合金等が挙げられる。金属層３７の厚さは、蒸着によって導電性を有するように形成可能であって、かつバルーン３０の柔軟性を妨げなければ、特に限定されないが、例えば０．１～５００ｎｍ、好ましくは０．１～１００ｎｍ、より好ましくは０．１～５０ｎｍである。

コート層４０は、バルーン３０の金属層３７の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。薬剤結晶４２の端部は、金属層３７の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部と金属層３７の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、金属層３７の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、金属層３７の外表面に不規則に配置されてもよい。

コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２～１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２～５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２～３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２～３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５～５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０～５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］、さらに好ましくは５００～５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］である。

薬剤結晶４２は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶４２は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は金属層３７の表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。金属層３７の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶４２と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤４１または金属層３７に固定されている。薬剤結晶４２は隣接する薬剤結晶４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶４２はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。

薬剤結晶４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶４２の基部は、金属層３７上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶４２の基部は、金属層３７上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。

薬剤結晶４２は、中空である場合と、中実である場合がある。金属層３７の表面に、中空の薬剤結晶４２と、中実の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。薬剤結晶４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶４２の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶４２は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。

長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さは５μｍ～２０μｍが好ましく、９μｍ～１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の径は、０．０１μｍ～５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ～４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ～３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ～２０μｍのときに径が０．０１～５μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．０５～４μｍである組み合わせ、長さが５～２０μｍのときに径が０．１～３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。金属層３７の表面に、直線状の薬剤結晶４２と、曲線状の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。

上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、金属層３７の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶４２は、金属層３７または添加剤４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤４１は、薬剤結晶４２がある領域に存在し、薬剤結晶４２がない領域にはなくてもよい。

添加剤４１は、林立する複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。

添加剤４１は金属層３７の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤４１の厚みは、０．１～５μｍ、好ましくは０．３～３μｍ、より好ましくは０．５～２μｍである。

長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶４２の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。

金属層３７の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶４２や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。

次に、バルーンカテーテル１０の製造装置５０について説明する。製造装置５０は、バルーン３０に金属層３７およびコート層４０を形成することができる。バルーンカテーテルの製造装置５０は、図４、５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。製造装置５０は、さらに、金属層３７の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液供給部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。製造装置５０は、さらに、金属層３７に電流を供給する電流供給部１１０と、バルーン３０の外表面に金属を蒸着して金属層３７を形成する蒸着装置１２０と、製造装置５０の各部位を制御する制御部１００とを有する。

回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。

移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液供給部９０が載置されており、コーティング液供給部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。

コーティング液供給部９０は、バルーン３０の表面の金属層３７にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５を金属層３７に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。

送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、バルーン３０の表面の金属層３７へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４は金属層３７に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５を金属層３７に供給可能である。

なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング液４５を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、金属層３７の外表面から離れた位置で金属層３７へコーティング液４５を供給してもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、金属層３７への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。

ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ～５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ～３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ～２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ～３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ～２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ～１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ～５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ～４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ～３５ｍｍである。

電流供給部１１０は、バルーン３０の表面の金属層３７に電流を印可する部位である。金属層３７は、電流が流れることで発熱し、塗布されるコーティング液４５の溶媒を揮発させる。電流供給部１１０は、バルーン３０の先端部および基端部に摺動可能に接触する２つの端子１１１と、端子１１１に電流を供給する電源１１２とを有している。端子１１１は、電源１１２から供給される電流を、接触する金属層３７へ流すことができる。電源１１２は、端子１１１に直流または交流の電流を供給する。電源１１２は、供給する電流の電圧、電流および周波数を調節可能である。２つの端子１１１は、金属層３７のコート層４０が形成される範囲（コーティング液４５が塗布される範囲）と異なる位置に接触する。端子１１１が接触する位置は、例えば、テーパ部３３（図２を参照）である。これにより、コート層４０の形成が、端子１１１により阻害されない。端子１１１は、バルーン３０および金属層３７が損傷しないように、柔軟であることが好ましい。端子１１１は、金属層３７に確実に接触するように、例えば二股構造を有している。なお、端子１１１の形状は、金属層３７と摺動可能に接触できれば、特に限定されず、例えば１本の棒状であってもよい。また、バルーン３０の回転を停止した状態で金属層３７を発熱させてコーティング液４５の溶媒を揮発させるのであれば、端子１１１は、金属層３７に効果的に電流を流すことができるように、クリップのような挟持できる構造であってもよい。

蒸着装置１２０は、バルーン３０の外表面に金属を蒸着して金属層３７を形成する装置である。蒸着装置１２０は、公知のものを使用できる。蒸着装置１２０は、例えば、真空蒸着装置である。

制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液供給部９０および電流供給部１１０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度、電流供給部１１０の電圧、電流および周波数等を、統括的に制御できる。

ディスペンシングチューブ９４により金属層３７に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５がバルーン３０の外表面の金属層３７に供給された後、溶媒が揮発することで、金属層３７の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成される。

コーティング液４５の粘度は、０．２～５００ｃＰ、好ましくは０．２～５０ｃＰ、より好ましくは０．２～１０ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５～８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

添加剤４１は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０～２０００であり、好ましくは５０～１０００であり、より好ましくは５０～５００であり、さらに好ましくは５０～２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５～１００００質量部、より好ましくは５～２００質量部、さらに好ましくは８～１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤４１は、金属層３７上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、金属層３７の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、金属層３７の外表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、金属層３７の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、金属層３７上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、金属層３７の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。

溶媒は、金属層３７のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了するまで、塗布した全範囲でコーティング液４５に残存しているように、揮発性が低いことが好ましい。溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。

有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等である。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。

有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。

揮発性の低い溶媒は、例えば水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等が挙げられる。溶媒の揮発性は、例えば、溶液の粘度、溶液の濃度（溶媒の含有比率）等より調節できる。

次に、上述したバルーンカテーテル１０の製造装置５０を用いてバルーン３０の外表面の金属層３７に水不溶性の薬剤結晶４２を形成する方法を説明する。

初めに、バルーン３０の外表面に、公知の蒸着装置１２０によって金属層３７を形成する。なお、バルーンカテーテル１０の金属層３７を形成しない部位に、マスキング等を施すことで、バルーン３０の表面にのみ、金属層３７を形成できる。

次に、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。

次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。

次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、図５に示すように、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング液４５の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の表面の金属層３７に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶４２を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。

次に、図４、５に示すように、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給しつつ、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、金属層３７の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、金属層３７の外周面に塗布されたコーティング液４５が周方向に均一となりやすい。

ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３～１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５～１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１～１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１～１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３～０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０～３００ｒｐｍ、好ましくは３０～２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０～２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１～１０ｍｍ、好ましくは２～７ｍｍである。

そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させる。これにより、バルーン３０の表面の金属層３７に、軸心方向へ向かって、コーティング液４５の層を徐々に形成する。金属層３７のコーティングする範囲の全体に、コーティング液４５の層が形成された後、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を停止させる。コーティング液４５に含まれる溶媒は、揮発性が低いため、金属層３７のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了した後も、金属層３７上のコーティング液４５を塗布した全範囲において、溶媒が残存している。

この後、ディスペンシングチューブ９４を金属層３７から離す。次に、図６に示すように、端子１１１をバルーン３０の先端部および基端部に接触させた状態で、制御部１００は、電源１１２に端子１１１へ電流を供給させる。これにより、金属層３７に電流が流れて金属層３７が発熱し、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５の溶媒の揮発が促進される。このとき、バルーン３０が回転し、コーティング液４５の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態で、コーティング液４５を加熱するため、コーティング液４５の均一性を維持しつつ、塗布した全範囲の薬剤の結晶化を同一条件で同時に促すことができる。このため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成できる。また、バルーン３０の外表面の薬剤結晶４２の形態型の制御が容易となる。所定の時間が経過し、溶媒が完全に揮発してコート層４０が形成された後、制御部１００は、電源１１２からの電流の供給を停止させ、バルーン３０の回転を停止させる。なお、電源１１２からの電流の供給の停止およびバルーン３０の回転の停止は、溶媒の揮発が完全に終了する前に行われてもよい。

バルーン３０の外表面の金属層３７に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒は、水よりも先に揮発する。したがって、金属層３７の外表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶４２が形成される。薬剤結晶４２の基部は、金属層３７の外表面、添加剤４１の表面または添加剤４１内部に位置する（図３を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶４２が析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１～６００秒程度である。

次に、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外す。次に、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。

バルーン３０は、図７（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図７（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図７（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１～９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺な薬剤結晶４２がバルーン３０の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。

また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が倒れて寝やすい。

次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。

まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０の保護シース１５を外し、プライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図７を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。

次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の表面の補強層３５に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。

バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶４２が生体へ送達される。コート層４０の薬剤結晶４２は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。

この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。

以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に導電性の金属を蒸着して金属層３７を形成するステップと、金属層３７の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、バルーン３０のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了した後に、コーティング液４５の溶媒が残存している状態で、金属層３７に電流を流して発熱させて溶媒を揮発させるステップと、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、コーティング液４５の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態で、金属層３７により加熱してコーティング液４５の溶媒を揮発させるため、塗布した全範囲の薬剤の結晶化を、略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。

また、溶媒を揮発させるステップにおいて、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、金属層３７に摺動可能に接触する端子１１１により金属層３７へ電流を供給する。これにより、コーティング液４５を均一化する役割を果たすバルーン３０の回転を止めずに、金属層３７に電流を流して溶媒を揮発させることができる。このため、薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型の制御が容易となる。

また、溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５から溶媒が揮発し難くなる。このため、バルーン３０の塗布範囲の全体へコーティング液４５が塗布されるまで、コーティング液４５の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態とすることが容易となる。したがって、金属層３７へ電流を流すタイミングで、薬剤の結晶化を、バルーン３０のコーティング液４５を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。

また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造装置５０は、バルーン３０に回転力を作用させる回転機構部６０と、回転するバルーン３０に蒸着されている金属層３７の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するコーティング液供給部９０と、金属層３７に摺動可能に接触して電流を金属層３７に供給する端子１１１と、を有する。

上記のように構成した製造装置５０は、コーティング液４５の溶媒が残存している状態で、回転するバルーン３０の金属層３７に摺動可能に接触する端子１１１により、金属層３７に電流を供給して金属層３７を発熱させ、コーティング液４５の溶媒を揮発させることができる。このため、塗布した全範囲の薬剤の結晶化を、略同一条件で同時に促すことができる。したがって、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。

また、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテル１０であって、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーン３０と、バルーン３０の外表面に蒸着された金属層３７と、金属層３７の外表面に配置される水不溶性の薬剤結晶４２と、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテル１０は、金属層３７の外表面に薬剤結晶４２が配置されるため、バルーン３０とは異なる表面構造を有する金属層３７によって、薬剤の生体への移行性を調節できる。

また、本発明は、バルーンカテーテル１０を使用して生体管腔内の病変部に薬剤を送達する処置方法（治療方法）をも含む。当該処置方法は、バルーン３０を生体管腔内に挿入して病変部へ到達させるステップと、バルーン３０および金属層３７を拡張させて生体組織に押し付け、薬剤結晶４２を生体組織に接触させるステップと、バルーン３０を収縮させて生体管腔から抜去するステップと、を有する。

上記のように構成した処置方法は、金属層３７の外表面に配置された薬剤結晶４２を、バルーン３０によって生体組織に押し付けるため、バルーン３０とは異なる表面構造を有する金属層３７によって、薬剤の生体組織への移行性を調節できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述の実施形態に係るバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ－ｔｈｅ－ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、ディスペンシングチューブ９４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。

また、図９に示す変形例のように、バルーンカテーテル１０は、金属層３７に電気的に接続されるとともにカテーテル本体２０に沿って近位側へ延在する導電性の導線３９をさらに有してもよい。導線３９は、ハブ２６に設けられる２８を介して外部電源装置（図示せず）に接続可能である。これにより、生体内に挿入したバルーン３０に配置される金属層３７に、導線３９を介して電流を供給できる。このため、生体内で薬剤結晶４２を金属層３７により加熱して、薬剤の生体組織への移行性を高めることができる。

また、図１０に示す他の変形例のように、金属層３７は、バルーン３０の外表面に部分的に設けられてもよい。バルーン３０の一部は、金属層３７が設けられていない露出部３８を有している。露出部３８は、バルーン３０に金属層３７を蒸着する際に、バルーン３８の表面にマスキングを施すことで、形成できる。バルーン３０の露出部３８は、コート層４０が直接的に配置されている。これにより、バルーン３０上に、薬剤の生体組織への移行性の異なる部位を、任意に形成できる。なお、露出部３８の形状は、特に限定されない。

さらに、本出願は、２０１７年３月１６日に出願された日本特許出願番号２０１７－０５０８３８号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

１０ バルーンカテーテル
２０ カテーテル本体
３０ バルーン
３７ 金属層
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ カテーテルの製造装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１００ 制御部
１１０ 電流供給部
１１１ 端子
１２０ 蒸着装置

Claims (10)

1. バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、
   前記バルーンの外表面に導電性の金属を蒸着して金属層を形成するステップと、
   前記金属層の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、
   前記バルーンの前記コート層を形成する全範囲への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記金属層に電流を流して発熱させて前記溶媒を揮発させるステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
2. 前記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記コーティング液を塗布した全範囲の溶媒が残存している状態で、前記金属層に電流を流して発熱させて前記溶媒を揮発させる請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
3. 前記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記金属層に摺動可能に接触する端子により前記金属層へ電流を供給する請求項１または２に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
4. 前記溶媒を揮発させるステップにおいて、前記バルーンの外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部に配置される前記金属層に、前記端子を摺動可能に接触させる請求項３に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
5. 前記溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ－ジクロロベンゼン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ－ブチルアルコール、ｓ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１～４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
6. 前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１～５のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
7. バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、
   前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、
   回転する前記バルーンに蒸着されている金属層の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布する供給部と、
   前記金属層に摺動可能に接触して電流を金属層に供給する端子と、を有するバルーンカテーテルの製造装置。
8. 前記端子は、前記バルーンの外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部に配置される前記金属層に摺動可能に接触する請求項７に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
9. 生体管腔内に挿入可能なバルーンカテーテルであって、
   長尺なカテーテル本体と、
   前記カテーテル本体の遠位側に設けられて径方向へ拡張可能なバルーンと、
   前記バルーンの外表面に蒸着された導電性の金属層と、
   前記金属層の外表面に配置される水不溶性の薬剤結晶と、
   前記金属層に電気的に接続されるとともに前記カテーテル本体に沿って近位側へ延在する導電性の導線と、を有し、
   前記バルーンは、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部と、前記ストレート部の軸心方向の両側に配置されて外径が軸心方向に沿って変化するテーパ部と、を有し、
   前記金属層は、前記ストレート部および前記テーパ部の外表面に配置され、
   前記薬剤結晶は、前記ストレート部の外表面の少なくとも一部に配置され、
   前記金属層の前記テーパ部に配置される部分の少なくとも一部は、前記薬剤結晶に覆われずに前記薬剤結晶から露出しているバルーンカテーテル。
10. 前記バルーンは周方向に均一に拡張する請求項９に記載のバルーンカテーテル。

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