JP6831722B2 - バルーンカテーテルの製造方法および製造装置 - Google Patents

Description

本発明は、バルーンの外表面に薬剤が設けられたバルーンカテーテルの製造方法および製造装置に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的の場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

近年では、バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型は、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布した後、溶媒を揮発させる条件を変更することで、調節することができる。しかしながら、コーティングにおけるパラメータ等の各種条件や手技のぶれ、乾燥の仕方等の環境が、バルーンの表面に形成される薬剤の形態型に大きく依存する。このため、形成する結晶の制御は困難であり、その困難さが、品質にばらつきが生じさせる原因となっている。

また、バルーンの外表面の薬剤の量は、生体への効果が位置によって偏らないように、均一に分散していることが好ましい。例えば特許文献１には、パクリタキセル粒子を水中で粉砕した懸濁液をバルーンにピペットで付着させ、乾燥するまでバルーンを回転させて、液滴をバルーンに均一に分散させる方法が記載されている。

特開２０１６−１９８５４３号公報

薬剤を有するバルーンカテーテルを製造する際には、治療における効果を高めるため、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できることが好ましい。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成できるバルーンカテーテルの製造方法および製造装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、前記バルーンの前記コート層を形成する全範囲への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、薬剤の結晶微粒子を前記コーティング液に付着させるステップと、前記コーティング液の溶媒を揮発させて前記結晶微粒子を核として前記水不溶性薬剤の結晶を析出させるステップと、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、コーティング液の溶媒が残存している状態で、バルーンを回転させつつ結晶微粒子をコーティング液に付着させるため、回転によってコーティング液を均一に維持しつつ、コーティング液に結晶微粒子を均一に付着させることができる。さらに、薬剤の結晶化を、結晶微粒子を核として、コーティング液を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成できる。

前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、前記結晶微粒子を気体とともに吹き付けることで前記コーティング液に付着させてもよい。これにより、バルーンに供給されたコーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。

前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液を噴霧し、溶媒を揮発させて前記結晶微粒子を形成し、当該結晶微粒子を前記コーティング液に付着させてもよい。これにより、バルーンに供給されたコーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。また、均一な大きさの結晶微粒子を形成しつつ、コーティング液に均一に付着させることができる。

前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、前記バルーンを回転可能に収容する収容部の内部に収容し、当該収容部の内部で、前記コーティング液に前記結晶微粒子を付着させてもよい。これにより、結晶微粒子の飛散を抑制し、コーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。また、結晶微粒子の飛散を抑制することで、コストを低減でき、かつ作業者の安全を確保できる。

前記溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーンに塗布されたコーティング液から溶媒が揮発し難くなる。このため、バルーンの塗布範囲の全体へコーティング液が塗布されるまで、コーティング液の溶媒が塗布した全範囲で残存している状態とすることが容易となる。したがって、結晶微粒子を付着させるタイミングで、薬剤の結晶化を、コーティング液を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。

前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造装置は、バルーンの外表面に水不溶性の薬剤結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、前記バルーンの外表面に塗布されて溶媒が残存している前記コーティング液に薬剤の結晶微粒子を付着させる結晶供給部と、を有し、前記バルーンの外表面に塗布された前記コーティング液に前記結晶微粒子を付着させた状態で前記溶媒を揮発させ、前記結晶微粒子を核として前記水不溶性薬剤の結晶を析出させることが可能である。

上記のように構成したバルーンカテーテルの製造装置は、バルーンに塗布したコーティング液の溶媒が残存している状態で、回転機構部によりバルーンを回転させつつ、結晶供給部によってコーティング液に結晶微粒子を付着させることができる。このため、回転によってコーティング液を均一に維持しつつ、コーティング液に結晶微粒子を均一に付着させることができる。さらに、薬剤の結晶化を、結晶微粒子を核として、コーティング液を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成できる。

前記結晶供給部は、前記結晶微粒子を気体とともに吐出する吐出口を有してもよい。これにより、バルーンに供給されたコーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。

前記結晶供給部は、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液を噴霧する噴霧口を有してもよい。これにより、バルーンに供給されたコーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。また、均一な大きさの結晶微粒子を形成しつつ、コーティング液に均一に付着させることができる。

前記製造装置は、前記バルーンを回転可能に収容する収容部をさらに有してもよい。これにより、結晶微粒子の飛散を抑制し、コーティング液に付着する結晶微粒子の量を、高精度に調節できる。また、結晶微粒子の飛散を抑制することで、コストを低減でき、かつ作業者の安全を確保できる。

バルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の概略断面図である。 バルーンカテーテルの製造装置を示す正面図である。 製造装置の収容部を示す斜視図である。 製造装置の収容部および結晶供給部を示す断面図である。 バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。 折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。 バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 結晶供給部の変形例を示す断面図である。 結晶供給部の他の変形例を示す断面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０を製造するための方法である。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。

まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。

カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。

バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。

ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。

バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。

バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。

バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。

バルーン３０は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層４０が形成される。コート層４０は、図３に示すように、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。薬剤結晶４２の端部は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部とバルーン３０の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に不規則に配置されてもよい。

コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］である。

薬剤結晶４２は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶４２は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶４２と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤４１またはバルーン３０に固定されている。薬剤結晶４２は隣接する薬剤結晶４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶４２はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。

薬剤結晶４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の基材上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の基材上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。

薬剤結晶４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の薬剤結晶４２と、中実の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。薬剤結晶４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶４２の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶４２は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。

長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン３０の表面に、直線状の薬剤結晶４２と、曲線状の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。

上述した長軸を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶４２は、バルーン３０または添加剤４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤４１は、薬剤結晶４２がある領域に存在し、薬剤結晶４２がない領域にはなくてもよい。

添加剤４１は、林立する複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。

添加剤４１はバルーン３０の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤４１の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。

長尺体結晶の形態型を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶４２の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。

バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非結晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶４２や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。

次に、バルーンカテーテル１０の製造装置５０について説明する。バルーンカテーテルの製造装置５０は、バルーン３０にコート層４０を形成することができる。製造装置５０は、図４〜６に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液供給部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５に、薬剤の結晶微粒子１２０を付着させるための結晶供給部１１０と、製造装置５０の各部位を制御する制御部１００とを有する。

回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。

移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液供給部９０が載置されており、コーティング液供給部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。

コーティング液供給部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。

送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、バルーン３０の外表面へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５をバルーン３０の外表面に供給可能である。

なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング液４５を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。

ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。

ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。

結晶供給部１１０は、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５に結晶微粒子１２０を付着させるために、結晶微粒子１２０を空中から供給する部位である。結晶微粒子１２０は、薬剤結晶４２と同一の薬剤からなる結晶の微粒子である。結晶微粒子１２０は、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を形成するための核となる。したがって、結晶微粒子１２０の大きさは、薬剤結晶４２よりも小さい。結晶微粒子１２０の大きさは、例えば０．００１〜１０μｍ、好ましくは０．０１〜５μｍ、より好ましくは０．１〜１μｍである。

結晶供給部１１０は、バルーン３０を収容可能な収容部１１１と、収容部１１１の内部で結晶微粒子１２０を吐出する吐出部１１５と備えている。結晶供給部１１０は、さらに、吐出部１１５に連通する微粒子供給管１１６と、吐出部１１５へ微粒子供給管１１６を介して結晶微粒子１２０を気体（例えば、空気、窒素、二酸化炭素、アルゴン（Ａｒ）、ヘリウム（Ｈｅ）などの不活性ガスなど）とともに送り出す結晶送達部１１２とを備えている。

収容部１１１は、下方が解放されており、支持台７０に支持されて回転するバルーン３０を、上方から覆うことができる。収容部１１１は、バルーン３０の遠位側に位置するカテーテル本体２０が回転可能に導出される遠位側スリット１１８と、バルーン３０の近位側に位置するカテーテル本体２０が回転可能に導出される近位側スリット１１９とを備えている。遠位側スリット１１８および近位側スリット１１９は、収容部１１１の側壁の下端から上方へ延在する切り込みである。したがって、遠位側スリット１１８および近位側スリット１１９にカテーテル本体２０が位置するように、収容部１１１をバルーン３０に被せることで、バルーン３０の回転を維持しつつ、バルーン３０を収容部１１１に収容できる。また、収容部１１１が、バルーンカテーテル１０のバルーン３０以外の部位を覆わないことで、バルーン３０以外への結晶微粒子１２０の付着を抑制できる。なお、結晶微粒子１２０を付着させたくない部位には、マスキングを施したり、他の部材を被せてもよい。吐出部１１５は、収容部１１１に収容されるバルーン３０と略平行に、収容部１１１の内部に配置されている。吐出部１１５は、バルーン３０に沿って並ぶ複数の吐出口１１７が形成されている。吐出口１１７は、気体とともに供給された結晶微粒子１２０を、収容部１１１の内部に吐出できる。複数の吐出口１１７が設けられることで、軸方向へ長尺なバルーン３０に対して、結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。また、バルーン３０に対して結晶微粒子１２０を均一に吐出できるように、吐出口１１７は、バルーン３０からある程度離れていることが好ましい。吐出口１１７は、バルーン３０の上方に位置するが、上方に位置しなくてもよい。また、吐出口１１７は、１つのみであってもよい。

結晶送達部１１２は、結晶微粒子１２０を収容する微粒子容器１１４と、微粒子容器１１４内の結晶微粒子１２０に気体を混ぜて微粒子供給管１１６へ送り出す圧縮機１１３とを備えている。結晶送達部１１２は、制御部１００によって制御される。

制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液供給部９０および結晶供給部１１０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度、結晶供給部１１０からの結晶微粒子１２０の供給量等を、統括的に制御できる。

ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５がバルーン３０の外表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成される。

コーティング液４５の粘度は、０．２〜５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５０ｃＰ、より好ましくは０．２〜１０ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

添加剤４１は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤４１は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、バルーン３０の基材の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。

溶媒は、バルーン３０のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了するまで、塗布した全範囲でコーティング液４５に残存しているように、揮発性が低いことが好ましい。溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。

有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等である。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。

有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。

揮発性の低い溶媒は、例えば水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等が挙げられる。溶媒の揮発性は、例えば、溶液の粘度、溶液の濃度（溶媒の含有比率）等より調節できる。

次に、本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法を説明する。本製造方法では、上述した製造装置５０を用いて、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を形成する。

初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。

次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。

次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、図７に示すように、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング液４５の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶４２を含む形態型を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。

次に、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給しつつ、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。なお、バルーン３０にコーティング液４５を塗布する際には、収容部１１１は、バルーン３０を覆っていない。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、バルーン３０の外周面に塗布されたコーティング液４５が周方向に均一となりやすい。

ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。

そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させる。これにより、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かって、コーティング液４５の層を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、コーティング液４５の層が形成された後、移動機構部８０およびコーティング液供給部９０を停止させる。コーティング液４５に含まれる溶媒は、揮発性が低いため、バルーン３０のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了した後も、バルーン３０上のコーティング液４５を塗布した全範囲において溶媒が残存している。

次に、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０から離す。続いて、図６に示すように、バルーン３０の回転を維持しつつ、遠位側スリット１１８および近位側スリット１１９にカテーテル本体２０が位置するように、収容部１１１をバルーン３０に被せる。次に、制御部１００が結晶送達部１１２を駆動させて、微粒子容器１１４内の結晶微粒子１２０を、気体とともに微粒子供給管１１６へ送り出す。結晶微粒子１２０は、微粒子供給管１１６を通って吐出部１１５へ到達し、吐出口１１７から吐出される。制御部１００が所定の量の結晶微粒子１２０を吐出された後、結晶送達部１１２の駆動を停止する。すなわち、吐出される結晶微粒子１２０の量は、薬剤結晶４２を形成するために結晶核として必要な量のみである。吐出された結晶微粒子１２０は、回転するバルーン３０の外表面のコーティング液４５に付着する。このとき、バルーン３０が回転しているため、バルーン３０の外表面のコーティング液４５を均一に維持しつつ、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。コーティング液４５に結晶微粒子１２０が付着すると、コーティング液４５に含まれる薬剤が、結晶微粒子１２０を核として析出しやすくなり、結晶化が促される。さらに、薬剤の結晶化を、結晶微粒子１２０を核として、コーティング液４５を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。このため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型の制御が容易となる。所定の時間が経過して、溶媒が完全に揮発してコート層４０が形成された後、制御部１００がバルーン３０の回転を停止させる。なお、バルーン３０の回転の停止は、溶媒の揮発が完全に終了する前に行われてもよい。

バルーン３０の外表面に塗布されたコーティング溶液に含まれる有機溶媒は、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の外表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶４２が形成される。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の外表面、添加剤４１の表面または添加剤４１内部に位置する（図３を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶４２が析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング溶液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。

次に、バルーン３０を覆う収容部１１１をバルーン３０から取り外し、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外す。次に、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。

バルーン３０は、図８（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図８（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図８（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺な薬剤結晶４２がバルーン３０の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。

また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が倒れて寝やすい。

次に、バルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。

まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図９を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。

次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図９に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。

バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶４２が生体へ送達される。コート層４０の薬剤結晶４２は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。

この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。

以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、バルーン３０のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了した後に、塗布した全範囲においてコーティング液４５の溶媒が残存している状態で、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、薬剤の結晶微粒子１２０をコーティング液４５に付着させるステップと、コーティング液４５の溶媒を揮発させるステップと、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、コーティング液４５の溶媒が塗布した全範囲において残存している状態で、バルーン３０を回転させつつ結晶微粒子１２０をコーティング液４５に付着させることができるため、回転によってコーティング液４５を均一に維持しつつ、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。さらに、薬剤の結晶化を、結晶微粒子１２０を核として、コーティング液４５を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。

また、本製造方法は、結晶微粒子１２０を付着させるステップにおいて、結晶微粒子１２０を気体とともに吹き付けることでコーティング液４５に付着させる。これにより、バルーン３０に供給されたコーティング液４５に付着する結晶微粒子１２０の量を、高精度に調節できる。

また、結晶微粒子１２０を付着させるステップにおいて、バルーン３０を回転可能に収容する収容部１１１の内部に収容し、当該収容部１１１の内部で、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を付着させている。これにより、結晶微粒子１２０の飛散を抑制し、コーティング液４５に付着する結晶微粒子１２０の量を、高精度に調節できる。また、結晶微粒子１２０の飛散を抑制することで、コストを低減でき、かつ作業者の安全を確保できる。

また、溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５から溶媒が揮発し難くなる。このため、バルーン３０のコート層４０を形成する全範囲へのコーティング液４５の塗布が完了するまで、塗布した全範囲においてコーティング液４５の溶媒が残存した状態を維持できる。したがって、結晶微粒子１２０を付着させるタイミングで、薬剤の結晶化を、バルーン３０のコーティング液を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。

また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤結晶４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

また、バルーンカテーテル１０の製造装置５０は、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造装置５０であって、バルーン３０に回転力を作用させる回転機構部６０と、回転するバルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するコーティング液供給部９０と、バルーン３０の外表面の塗布されたコーティング液４５に薬剤の結晶微粒子１２０を付着させる結晶供給部１１０と、を有する。

上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造装置５０は、バルーン３０に塗布したコーティング液４５の溶媒が残存している状態で、回転機構部６０によりバルーン３０を回転させつつ、結晶供給部１１０によってコーティング液４５に結晶微粒子１２０を付着させることができる。このため、回転によってコーティング液４５を均一に維持しつつ、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。さらに、薬剤の結晶化を、結晶微粒子１２０を核として、コーティング液４５を塗布した全範囲で略同一条件で同時に促すことができる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。

また、結晶供給部１１０は、結晶微粒子１２０を気体とともに吐出する吐出口１１７を有している。これにより、バルーン３０に供給されたコーティング液４５に付着する結晶微粒子１２０の量を、高精度に調節できる。

また、製造装置５０は、バルーン３０を回転可能に収容する収容部１１１をさらに有している。これにより、結晶微粒子１２０の飛散を抑制し、コーティング液４５に付着する結晶微粒子１２０の量を、高精度に調節できる。また、結晶微粒子１２０の飛散を抑制することで、コストを低減でき、かつ作業者の安全を確保できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、ディスペンシングチューブ９４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。また、バルーン３０を回転可能に収容する収容部１１１は、設けられなくてもよい。

また、図１０に示す変形例のように、結晶微粒子１２０を供給する結晶供給部１３０は、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液１４０を噴霧する噴霧口１３７を有してもよい。薬剤含有液１４０は、薬剤を含む溶液または懸濁液である。結晶供給部１３０は、バルーン３０を収容可能な収容部１１１と、収容部１１１の内部で薬剤含有液１４０を霧状に噴霧する噴霧部１３５と備えている。結晶供給部１３０は、さらに、噴霧部１３５に連通する微粒子供給管１３６と、微粒子供給管１３６を介して薬剤含有液１４０を噴霧部１３５へ送り出す結晶送達部１３２とを備えている。なお、前述の実施形態と同一の機能を有する部位には、同一の符号を付し、説明を省略する。薬剤含有液１４０に含まれる薬剤は、薬剤結晶４２と同一の薬剤である。溶媒は、噴霧された後に空気中で揮発できるように、揮発性が高いことが好ましく、例えば、アセトン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、アセトニトリル、水等を使用できる。

噴霧部１３５は、収容部１１１に収容されるバルーン３０と略平行に、収容部１１１の内部に配置されている。噴霧部１３５は、バルーン３０に沿って並ぶ複数の噴霧口１３７が形成されている。噴霧口１３７は、気体とともに供給された結晶微粒子１２０を、収容部１１１の内部に霧状に噴霧できる。複数の噴霧口１３７が設けられることで、軸方向へ長尺なバルーン３０に対して、結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。また、バルーン３０に対して結晶微粒子１２０を均一に吐出できるように、噴霧口１３７は、バルーン３０からある程度離れていることが好ましい。噴霧口１３７は、バルーン３０の上方に位置するが、上方に位置しなくてもよい。また、噴霧口１３７は、１つのみであってもよい。

結晶送達部１３２は、薬剤含有液１４０を収容する薬剤含有液用容器１３４と、薬剤含有液用容器１３４内の薬剤含有液１４０を微粒子供給管１１６へ送り出すポンプ１３３とを備えている。結晶送達部１３２は、制御部１００によって制御される。

結晶供給部１３０により結晶微粒子１２０を供給する際には、前述の実施形態と同様に、バルーン３０にコーティング液４５を塗布した後、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０から離す。続いて、バルーン３０の回転を維持しつつ、収容部１１１をバルーン３０に被せる。次に、制御部１００は、結晶送達部１３２を駆動させて、薬剤含有液用容器１３４内の所定量の薬剤含有液１４０を、微粒子供給管１１６へ送り出す。薬剤含有液１４０は、微粒子供給管１１６を通って噴霧部１３５へ到達し、噴霧口１３７から噴霧される。噴霧された各々の液滴の溶媒は、空中で揮発し、液滴に含まれていた薬剤が結晶微粒子１２０となって浮遊する。所定の量の結晶微粒子１２０が形成された後、制御部１００は、結晶送達部１３２の駆動を停止させる。浮遊している結晶微粒子１２０は、回転するバルーン３０の外表面のコーティング液４５に付着する。このとき、バルーン３０が回転しているため、バルーン３０の外表面のコーティング液４５を均一に維持しつつ、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。コーティング液４５に結晶微粒子１２０が付着すると、コーティング液４５に含まれる薬剤が、結晶微粒子１２０を核として析出しやすくなり、前述の実施形態と同様に、結晶化が促される。所定の時間が経過して、溶媒が完全に揮発してコート層４０が形成された後、制御部１００は、バルーン３０の回転を停止させる。なお、バルーン３０の回転の停止は、溶媒の揮発が完全に終了する前に行われてもよい。

以上のように、変形例の結晶供給部１３０は、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液１４０を噴霧する噴霧口１３７を有している。このため、噴霧口１３７から薬剤含有液１４０を噴霧すると、霧状に浮遊した状態で溶媒が揮発して結晶微粒子１２０が形成され、当該結晶微粒子１２０がコーティング液４５に付着する。これにより、均一な大きさの結晶微粒子１２０を形成しつつ、結晶微粒子１２０をコーティング液４５に均一に付着させることができる。また、作成する結晶微粒子１２０の量を、薬剤含有液１４０の量によって容易かつ高精度に制御できる。

また、図１１に示す他の変形例のように、結晶微粒子１２０を供給する結晶供給部１５０は、収容部１１１の内部に、結晶微粒子１２０を放出可能に保持する微粒子容器１５１を有してもよい。微粒子容器１５１は、多数の孔（吐出口）を有する網目状の底面１５２と、微粒子容器１５１を加振するための振動子１５３を有している。振動子１５３は、例えば圧電素子や、モータ駆動の錘である。振動子１５３は、制御部１００によって駆動可能である。

結晶供給部１５０により結晶微粒子１２０を供給する際には、前述の実施形態と同様に、バルーン３０にコーティング液４５を塗布した後、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０から離す。続いて、バルーン３０の回転を維持しつつ、収容部１１１をバルーン３０に被せる。次に、制御部１００は、振動子１５３を駆動して微粒子容器１５１を振動させ、網目状の底面１５２から、結晶微粒子１２０を振るい落とす。振動子１５３を所定の時間駆動して所定量の結晶微粒子１２０を振るい落とした後、制御部１００は、振動子１５３を停止させる。微粒子容器１５１から落とされた結晶微粒子１２０は、回転するバルーン３０の外表面のコーティング液４５に付着する。このとき、バルーン３０が回転しているため、バルーン３０の外表面のコーティング液４５を均一に維持しつつ、コーティング液４５に結晶微粒子１２０を均一に付着させることができる。コーティング液４５に結晶微粒子１２０が付着すると、コーティング液４５に含まれる薬剤が、結晶微粒子１２０を核として析出しやすくなり、前述の実施形態と同様に、結晶化が促される。所定の時間が経過して、溶媒が完全に揮発してコート層４０が形成された後、制御部１００は、バルーン３０の回転を停止させる。なお、バルーン３０の回転の停止は、溶媒の揮発が完全に終了する前に行われてもよい。

１０ バルーンカテーテル
３０ バルーン
４０ コート層
４１ 添加剤
４２ 薬剤結晶
４５ コーティング液
５０ カテーテルの製造装置
６０ 回転機構部
８０ 移動機構部
９０ コーティング液供給部
９４ ディスペンシングチューブ
１００ 制御部
１１０、１３０、１５０ 結晶供給部
１１１ 収容部
１１７ 吐出口
１２０ 結晶微粒子
１３７ 噴霧口
１４０ 薬剤含有液

Claims (10)

1. バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、
   前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、
   前記バルーンの前記コート層を形成する全範囲への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記コーティング液に薬剤の結晶微粒子を付着させるステップと、
   前記コーティング液の溶媒を揮発させて前記結晶微粒子を核として前記水不溶性薬剤の結晶を析出させるステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
2. 前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、前記結晶微粒子を気体とともに吹き付けることで前記コーティング液に付着させる請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
3. 前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液を噴霧し、溶媒を揮発させて前記結晶微粒子を形成し、当該結晶微粒子を前記コーティング液に付着させる請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
4. 前記結晶微粒子を付着させるステップにおいて、前記バルーンを回転可能に収容する収容部の内部に収容し、当該収容部の内部で、前記コーティング液に前記結晶微粒子を付着させる請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
5. 前記溶媒は、水、酢酸、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
6. 前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
7. バルーンの外表面に水不溶性薬剤の結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、
   前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、
   回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、
   前記バルーンの外表面に塗布されて溶媒が残存している前記コーティング液に薬剤の結晶微粒子を付着させる結晶供給部と、を有し、
   前記バルーンの外表面に塗布された前記コーティング液に前記結晶微粒子を付着させた状態で前記溶媒を揮発させ、前記結晶微粒子を核として前記水不溶性薬剤の結晶を析出させることが可能なバルーンカテーテルの製造装置。
8. 前記結晶供給部は、前記結晶微粒子を気体とともに吐出する吐出口を有する請求項７に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
9. 前記結晶供給部は、薬剤および溶媒を含む薬剤含有液を噴霧する噴霧口を有する請求項７に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
10. 前記バルーンを回転可能に収容する収容部をさらに有する請求項７〜９のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造装置。

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