JP2018153283A - バルーンコーティング方法 - Google Patents

Abstract

【課題】コーティング液の吐出口とバルーンの表面との距離を一定に保って、バルーンの表面に均一にコーティング液を分散させることのできるバルーンコーティング方法を提供する。
【解決手段】シャフト１０の先端部にバルーン１１を有するカテーテル１におけるバルーン１１の表面にコート層を形成する方法であって、カテーテル１をシャフト１０の軸心を中心に回転させつつ、バルーン１１の表面に対し、コーティング液の吐出口を有するノズル部１０２から、薬剤を含むコーティング液を供給して塗布する際に、ノズル部１０２に設けられる距離測定部から対向するバルーン１１の表面までの距離を測定するステップと、当該測定した距離に基づいて、吐出口１０２ａから対向するバルーン１１の表面までの距離を一定に維持するように、ノズル部１０２をバルーン１１との対向方向に移動させるステップと、を有するバルーンコーティング方法である。
【選択図】図４

Description

本発明は、バルーンカテーテルのバルーンの表面に薬剤をコーティングする方法に関する。

生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）改善のため、バルーンカテーテルが広く用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なカテーテルシャフトと、このカテーテルシャフトの先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

一方、病変部をバルーンにより強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）を発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出性バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出性バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部に放出し、薬剤を生体組織へ移行させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。

バルーンに薬剤を含むコート層を形成する方法として、例えば、スプレー法、ドロップ法、糸引き法などがある。スプレー法は、薬剤を含むコーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから霧状に吹き付けた後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。ドロップ法は、コーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから滴下した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。糸引き法は、コーティング液を、バルーンに接触する糸等を介してバルーンの表面上に供給した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。

上述した種々の方法によってバルーンにコーティング液を塗布する際には、バルーンを回転させつつ、コーティング液を供給するノズルや糸等の器具をバルーンの軸方向へ移動させることで、バルーンの表面の全体にコーティング液を塗布することができる（例えば特許文献１を参照）。

特許第４９０６９２６号明細書

バルーンに対するコーティングの過程では、コーティング液がバルーンの表面において均一に分散することが必要である。コーティング液の分布が不均一であると、コーティング液を乾燥させた後に、バルーンの表面における薬剤の分布にむらが生じる。特に、バルーンが湾曲した形状を有している場合に、コーティング液の吐出口とバルーンの表面との距離が変動するため、コーティング液の分布の偏りを生じやすい。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、コーティング液の吐出口とバルーンの表面との距離を一定に保って、バルーンの表面に均一にコーティング液を分散させることのできるバルーンコーティング方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係るバルーンコーティング方法は、シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し、コーティング液の吐出口を有するノズル部から、薬剤を含むコーティング液を供給して塗布する際に、
前記ノズル部に設けられる距離測定部から対向するバルーンの表面までの距離を測定するステップと、
当該測定した距離に基づいて、前記吐出口から対向するバルーンの表面までの距離を一定に維持するように、前記ノズル部を前記バルーンとの対向方向に移動させるステップと、
を有する。

上記のように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液をバルーンの形状に関わらず一定の距離で塗布することができ、バルーンの表面に均一にコーティング液を塗布して分散させることができる。

前記ノズル部の内部の体積を変動させることなく当該ノズル部を前記バルーンとの対向方向に移動させるようにすれば、ノズル部を移動させてもコーティング液の吐出量を一定にしやすく、コーティング液をより均一にしやすくすることができる。

前記距離測定部から対向するバルーンの表面までの距離を非接触で測定するようにすれば、バルーンに影響を与えることなく、ノズル部の制御を行うことができる。

前記バルーンの軸方向に沿って複数の前記ノズル部を配置し、各ノズル部から薬剤を含むコーティング液を供給して前記バルーンの表面に塗布するようにすれば、バルーンの軸方向全域に対して一度にコーティングを行うことができるので、コーティングに要する時間を短縮し、生産効率を向上させると共に、外的要因の変動の影響を小さくすることができる。

複数の前記ノズル部は、薬剤を含むコーティング液の貯留部をそれぞれ独立して有し、各貯留部から対応する前記ノズル部に対してコーティング液が供給されるようにすれば、ノズル部の位置によらず、コーティング液の吐出量を均一化することができる。これにより、コーティング液をバルーンの表面に対し、より均一に塗布することができる。

前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

バルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の概略断面図である。 バルーンコーティング装置の全体構成図である。 ノズル部の拡大図である。 ノズル部とバルーンの表面との関係を表した図であって、ノズル部とバルーンの表面との距離が近い場合（図６（ａ））と、ノズル部とバルーンの表面との距離が遠い場合（図６（ｂ））を表した図である。 複数のノズル部とバルーンの表面との関係を表した図である。 バルーンの折り畳み前状態（図８（ａ））、バルーンに羽根部を形成した状態（図８（ｂ））、バルーンを折り畳んだ状態（図８（ｃ））の断面図である。 バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。 別の形態のノズル部の拡大図である。 別の形態の供給部の正面概略図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

まず、カテーテル１の構造を説明する。図１，２に示すように、カテーテル１は、長尺なシャフト１０と、シャフト１０の先端部に設けられるバルーン１１と、バルーン１１の外表面に設けられる薬剤を含むコート層３０と、シャフト１０の基端に固着されたハブ１２とを有している。

シャフト１０は、先端および基端が開口した管体である外管２０と、外管２０の内部に配置される管体である内管２１とを備えている。内管２１は、外管２０の中空内部に納められており、シャフト１０は、先端部において二重管構造となっている。内管２１の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２３である。また、外管２０の中空内部であって、内管２１の外側には、バルーン１１の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２２が形成される。内管２１は、開口部２４において外部に開口している。内管２１は、外管２０の先端よりもさらに先端側まで突出している。

バルーン１１は、基端側端部が外管２０の先端部に固定され、先端側端部が内管２１の先端部に固定されている。これにより、バルーン１１の内部が拡張ルーメン２２と連通している。拡張ルーメン２２を介してバルーン１１に拡張用流体を注入することで、バルーン１１を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、これらの混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン１１の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部１１ａ（拡張部）が形成され、ストレート部１１ａの軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部１１ｂが形成される。そして、ストレート部１１ａの外表面の全体に、薬剤を含むコート層３０が形成される。なお、バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲は、ストレート部１１ａのみに限定されず、ストレート部１１ａに加えてテーパ部１１ｂの少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部１１ａの一部のみであってもよい。

ハブ１２は、外管２０の拡張ルーメン２２と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部４０が形成されている。

バルーン１１の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。

バルーン１１の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。

バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。

バルーン１１は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層３０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン１１は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層３０が設けられるバルーン１１の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン１１の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン１１の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン１１の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン１１はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。

バルーン１１は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層３０が形成される。コート層３０は、図３に示すように、バルーン１１の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤１３０（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶１３１とを有している。薬剤結晶１３１の端部は、バルーン１１の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶１３１の端部とバルーン１１の外表面との間に添加剤１３０が存在してもよい。薬剤結晶１３１の端部が添加剤１３０の層の表面に位置して、薬剤結晶１３１が添加剤１３０から突出してもよい。複数の薬剤結晶１３１は、バルーン１１の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶１３１は、バルーン１１の外表面に不規則に配置されてもよい。

コート層３０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。コート層３０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］（１０μｍ^２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ^２）］である。

薬剤結晶１３１は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶１３１は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶１３１は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶１３１同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶１３１はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン１１の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶１３１と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶１３１の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶１３１は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶１３１は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤１３０またはバルーン１１に固定されている。薬剤結晶１３１は隣接する薬剤結晶１３１と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶１３１はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。

薬剤結晶１３１は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶１３１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶１３１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。

薬剤結晶１３１は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン１１の表面に、中空の薬剤結晶１３１と、中実の薬剤結晶１３１の両方が存在してもよい。薬剤結晶１３１は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶１３１の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１３１の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶１３１は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１３１の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶１３１は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。

長軸を有する薬剤結晶１３１の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１３１の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１３１の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶１３１は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン１１の表面に、直線状の薬剤結晶１３１と、曲線状の薬剤結晶１３１の両方が存在してもよい。

上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン１１の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶１３１は、バルーン１１または添加剤１３０の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤１３０は、薬剤結晶１３１がある領域に存在し、薬剤結晶１３１がない領域にはなくてもよい。

添加剤１３０は、林立する複数の薬剤結晶１３１の間の空間に分配されて存在する。コート層３０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶１３１の方が、添加剤１３０よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤１３０は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤１３０は、マトリックスを形成してもよい。

添加剤１３０はバルーン１１の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤１３０はアモルファスである。添加剤１３０は、結晶粒子であってもよい。添加剤１３０は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤１３０は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤１３０は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤１３０は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤１３０は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤１３０の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。

長尺な結晶形態型の薬剤結晶１３１を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。

また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶１３１を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶１３１の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。

バルーン１１の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶１３１や非晶質は、コート層３０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。

次に、バルーン１１にコート層３０を形成するためのバルーンコーティング装置２について説明する。バルーンコーティング装置２は、バルーン１１にコート層３０を形成することができる。バルーンコーティング装置２は、図４に示すように、カテーテル１を回転させる回転機構５０と、カテーテル１を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置２は、さらに、バルーン１１の表面にコーティング液を供給する供給部９２を有する塗布機構８０と、バルーンコーティング装置２を制御する制御部１１０とを有する。

回転機構５０は、カテーテル１のハブ１２を保持し、内蔵されるモーター等の駆動源により、シャフト１０の軸心を中心としてカテーテル１を回転させる。カテーテル１は、ガイドワイヤルーメン２３内に芯材５１が挿通されて保持されるとともに、芯材５１によってコーティング液のガイドワイヤルーメン２３内への流入が防止されている。また、カテーテル１は、拡張ルーメン２２への流体の流通を操作するために、ハブ１２の基部開口部４０に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。

支持台７０は、シャフト１０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材５１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材５１ではなくシャフト１０の先端部を回転可能に支持してもよい。

塗布機構８０は、コーティング液を収容する供給容器９０と、任意の送液量でコーティング液を送液する送液ポンプ９１と、コーティング液をバルーン１１に塗布する供給部９２とを備えている。

送液ポンプ９１は、例えばシリンジポンプであり、制御部１１０によって制御される。送液ポンプ９１は、供給容器９０から吸引管９３を介してコーティング液を吸引し、供給管９４を介して供給部９２へコーティング液を任意の送液量で供給することができる。なお、送液ポンプ９０は、コーティング液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。

供給部９２は、シャフト１０の軸方向に沿って複数のノズル部１０２を有しており、各ノズル部１０２の先端面に形成された吐出口１０２ａからコーティング液が吐出される。ノズル部１０２は基部１０１に支持されており、各ノズル部１０２には供給管９４と連通するＴ字管１００からコーティング液が供給される。

基部１０１及びノズル部１０２についてより詳細に説明する。図５に示すように、基部１０１は、円管状に形成されるノズル部１０２を上下方向移動可能に保持する他、バルーン１１の表面との距離を非接触で測定できる距離測定部１０３と、ノズル部１０２の先端部付近に固定されるワイヤ部材１０４を任意の長さに巻取り可能な駆動部１０５と、Ｔ字管１００と連通する管状の連通部１０７とを有している。距離測定部１０３及び駆動部１０５は、制御部１１０によって制御される。

ノズル部１０２は、基部１０１に対して上下方向に移動可能となっている。ノズル部１０２と連通部１０７は、ノズル部１０２の移動可能範囲において常時連通した状態である。ノズル部１０２は、駆動部１０５が回転してワイヤ部材１０４を巻取り、あるいは繰り出すことにより、上下方向に移動する。ノズル部１０２が上方に移動することで、ノズル部１０２の上部は基部１０１内に納まり、吐出口１０２ａの位置が上方に移動する。ノズル部１０２が下方に移動することで、ノズル部１０２の上部は基部１０１から露出し、吐出口１０２ａの位置が下方に移動する。

距離測定部１０３は、下方に向かって超音波を発し、バルーン１１の表面で反射した超音波を検出する。距離測定部１０３は、超音波を発してから検出するまでの時間によって、バルーン１１の表面との距離を非接触で検出することができる。距離測定部１０３は、超音波を用いたものには限られず、非接触でバルーン１１の表面との距離を測定できるものであればよく、例えばレーザー光や赤外線を用いたものであってもよい。

制御部１１０は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構５０及び塗布機構８０を統括的に制御する。したがって、制御部１１０は、バルーン１１の回転速度、供給部９２からのコーティング液の吐出速度、距離測定部１０３による距離の測定及びノズル部１０２の移動等を、統括的に制御することができる。

コーティング液は、コート層３０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液がバルーン１１の表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン１１の表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶１３１を有するコート層３０が形成される。コーティング液の粘度は、０．２〜５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５０ｃＰ、より好ましくは０．２〜１０ｃＰである。

水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体及び／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

添加剤１３０は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤１３０は、バルーン１１上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤１３０は、バルーン１１の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１３０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶１３１を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１３１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１３０は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤１３０は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１３０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性の薬剤結晶１３１の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１３１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１３０がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン１１の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶１３１は、バルーン１１の基材の表面から添加剤１３０の外側まで延在することができる。

溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、水、中でもテトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、水のうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水といった組み合わせが挙げられる。

次に、上述したバルーンコーティング装置２を用いて、バルーン１１の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。

初めに、ハブ１２の基部開口部４０に接続した三方活栓を介して、拡張用の流体をバルーン１１内に供給する。次に、バルーン１１を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２２を密封し、バルーン１１を拡張させた状態を維持する。バルーン１１は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。

次に、カテーテル１を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ１２を回転機構５０に連結する。次に、回転機構５０によりカテーテル１を軸心方向に回転させながら、ノズル部１０２からコーティング液をバルーン１１に向かって吐出する。コーティング液の吐出量は、送液ポンプ９１により調整される。複数のノズル部１０２は、バルーン１１のコート層３０を形成する軸方向の全域にコーティング液を塗布できるように、間隔及び数が設定されている。バルーン１１が回転することにより、コーティング液はバルーン１１の表面の全周に塗布される。

バルーン１１に対してコーティング液を塗布する際に、制御部１１０は、距離測定部１０３にバルーン１１の表面までの距離を測定させ、測定した距離に基づいて、ノズル部１０２の吐出口１０２ａとバルーン１１の表面までの距離が一定となるように駆動部１０５を動作させる。図６（ａ）に示すように、ノズル部１０２は、吐出口１０２ａとバルーン１１の表面までの距離がＸとなるように位置決めされる。図６（ｂ）に示すように、バルーン１１の表面位置が下方に移動した場合には、駆動部１０５によってノズル部１０２が下方に移動され、吐出口１０２ａとバルーン１１の表面までの距離はＸのままとなるように制御される。吐出口１０２ａとバルーン１１の表面までの距離Ｘの範囲は、０．０１〜１０ｍｍに設定される。距離Ｘは、その他の値としてもよく、０．０１〜１ｍｍの範囲が好ましい。

距離測定部１０３による距離の測定は、所定時間毎に行われる。距離が測定されたら、前回の測定値との差分が算出される。その差分の値は、ノズル部１０２を移動させるべき距離に相当する。また、差分の符号は、駆動部１０５を回転させるべき方向を示している。具体的には、差分がプラスの場合は、ノズル部１０２とバルーン１１との距離が小さくなっていることを示し、差分がマイナスの場合は、ノズル部１０２とバルーン１１との距離が大きくなっていることを示している。駆動部１０５は、ワイヤ部材１０４を回転により移動させるので、制御部１１０は、ノズル部１０２を算出された距離分、移動させるために必要な駆動部１０５の回転角度を算出する。その角度θ（°）は、距離の測定値の差分をΔＬ、駆動部１０５の半径をｒとすると、下記の式で算出できる。算出された角度がプラスの場合は、駆動部１０５をワイヤ部材１０４の巻取り方向に回転させ、算出された角度がマイナスの場合は、駆動部１０５をワイヤ部材１０４の繰り出し方向に回転させる。
θ＝３６０×ΔＬ／（２πｒ）

例えば、駆動部１０５の直径ｒが１ｍｍで、距離測定部１０３により測定された距離が３．２ｍｍ、前回測定の距離が３．５ｍｍであった場合、ΔＬは＋０．３ｍｍであるので、上記式に当てはめるとθは＋１７°となる。この場合、駆動部１０５は、ワイヤ部材１０４の巻取り方向に１７°回転する。

距離測定部１０３により距離の測定が行われる間隔は、例えば０．２０〜０．２８の間が好ましい。また、バルーン１１が回転するスピードは、回転に伴うバルーン１１の表面位置の変化に対して、ノズル部１０２の移動が追従できる程度に設定される。ノズル部１０２が、バルーン１１の軸方向全域にコーティング液を塗布できるように配置されているので、バルーン１１を１回転させるだけで、コート層３０を形成する領域の全体にコーティング液を均一に塗布できる。

図７に示すように、ノズル部１０２はバルーン１１の軸方向に沿って複数が配置され、それぞれに距離測定部１０３及び駆動部１０５が設けられている。各ノズル部１０２は、対向するバルーン１１の表面との距離が一定となるように、並行してそれぞれ制御される。図７において実線で表されるように、バルーン１１の軸方向中央部が凸状となる表面形状の状態では、ノズル部１０２は中央部で短く、先端側及び基端側においてそれよりも長い。これにより、いずれのノズル部１０２も、バルーン１１の表面との距離が一定となっている。

また、バルーン１１が回転し、図７において一点鎖線で表されるように、バルーン１１の軸方向中央部が凹状となる表面形状の状態では、ノズル部１０２は中央部で長く、先端側及び基端側においてそれよりも短い。これにより、いずれのノズル部１０２も、バルーン１１の表面との距離が一定となっている。

このように、コーティング液の塗布中に、距離測定部１０３でバルーン１１の表面までの距離を測定し、その測定値に基づいて吐出口１０２ａとバルーン１１との距離が一定となるようにノズル部１０２を移動させることにより、コーティング液をバルーン１１の形状に関わらず一定の距離で塗布することができ、バルーン１１の表面に均一にコーティング液を塗布することができる。また、ノズル部１０２がバルーン１１の軸方向に複数配置されていることにより、バルーン１１の軸方向全域に対して一度にコーティングを行うことができるので、コーティングに要する時間を短縮し、生産効率を向上させると共に、外的要因の変動の影響を小さくすることができる。

また、ノズル部１０２は、基部１０１に対して出没する円管状であるので、上下方向に移動しても内部の体積が変動しない。このため、ノズル部１０２の位置に関わらず、コーティング液の吐出量を一定にすることができる。

コーティング液をバルーン１１の表面に塗布した後、前処理液及びコーティング液に含まれる有機溶媒が、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン１１の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物及び水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図３に示すように、バルーン１１の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶１３１を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。この状態の薬剤結晶１３１は、バルーン１１の表面に対して立った状態となっている。薬剤結晶１３１の基端は、バルーン１１の表面、添加剤１３０の表面または内部に位置する可能性がある。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の薬剤結晶１３１として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤１３０が形成される。水が蒸発するまでの時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。

バルーン１１を回転させつつコーティング液を複数のノズル部１０２から塗布することで、バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲の全体に、コーティング液が塗布される。バルーン１１の表面に薬剤結晶１３１を有するコート層３０が形成された後、回転機構５０及び塗布機構８０を停止させる。

この後、カテーテル１をバルーンコーティング装置２から取り外して、バルーン１１のコーティングが完了する。

バルーン１１は、図８（ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン１１は、突出する羽根部１４０が形成されることで、図８（ｂ）に示すように、羽根部１４０の外側面を構成する羽根外側部１４０ｂと、羽根部１４０の内側面を構成する羽根内側部１４０ａと、羽根外側部１４０ｂと羽根内側部１４０ａの間に位置する中間部１４０ｃとが形成される。この状態から、図８（ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部１４０が、周方向へ折り畳まれる。バルーン１１の羽根部１４０が折り畳まれると、羽根内側部１４０ａと中間部１４０ｃが重なって接触し、バルーン１１の外表面同士が対向して重なる重複部１４１が形成される。そして、中間部１４０ｃの一部および羽根外側部１４０ｂは、羽根内側部１４０ａに覆われず、外側に露出する。また、バルーン１１が折り畳まれた状態では、羽根部１４０の根元部と中間部１４０ｃとの間に、根元側空間部１４２が形成される。根元側空間部１４２の領域では、羽根部１４０と中間部１４０ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部１４０の根元側空間部１４２よりも先端側の領域は、中間部１４０ｃに対して密接した状態となっている。羽根部１４０の周方向長さに対する根元側空間部１４２の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン１１の羽根外側部１４０ｂは、バルーン１１を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部１４０ｂに設けられる長尺な薬剤結晶１３１がバルーン１１の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶１３１の全てが寝る必要はない。

また、バルーン１１の重複部１４１において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン１１の重複部１４１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１３１に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン１１の重複部１４１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１３１を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部１４０ａと中間部１４０ｃの領域のうち、根元側空間部１４２に面する領域、すなわち羽根内側部１４０ａと中間部１４０ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶１３１は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶１３１が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部１４０ａと中間部１４０ｃの領域のうち、根元側空間部１４２に面しない領域、すなわち羽根内側部１４０ａと中間部１４０ｃとが密接している領域では、薬剤結晶１３１は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶１３１が倒れて寝やすい。

次に、カテーテル１の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。

まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、カテーテル１のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２３内にガイドワイヤ２００（図９を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびカテーテル１をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつカテーテル１を進行させ、バルーン１１を狭窄部へ到達させる。なお、カテーテル１を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。

次に、ハブ１２の基端開口部４０より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２２を通じてバルーン１１の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図９に示すように、折り畳まれたバルーン１１が拡張し、狭窄部３００が、バルーン１１によって押し広げられる。このとき、バルーン１１の外表面に設けられるコート層３０が、狭窄部３００に接触する。

バルーン１１を拡張させてコート層３０を生体組織に押し付けると、コート層３０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤１３０が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶１３１が生体へ送達される。コート層３０の薬剤結晶１３１は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。

この後、拡張用流体をハブ１２の基端開口部４０より吸引して排出し、バルーン１１を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびカテーテル１を抜去し、手技が終了する。

ノズル部は、円筒状だけでなく、他の形状であってもよい。図１０（ａ）に示すように、ノズル部１０６が蛇腹状であってもよい。駆動部１０５が回転してワイヤ部材１０４が巻き取られると、図１０（ｂ）に示すように、ノズル部１０６は収縮して長さが小さくなり、吐出口１０６ａが高い位置に移動する。

蛇腹状のノズル部１０６の場合、それ自体が上下方向に変形できるので、基部１０１に対して収納される必要がない。このため、基部１０１を小さくすることができる。一方で、ノズル部１０６の変形に伴い、ノズル部１０６内の体積が変動するので、そのままではコーティング液の吐出量が変動する。これについては、制御部１１０によりノズル部１０６の変形に応じて吐出量を制御することにより、コーティング液の吐出量を一定に保つことができる。

供給部は他の形態を有していてもよい。図１１に示すように、別の形態の供給部１２０は、コーティング液を保持する複数の貯留部１２１が並設されている。各貯留部１２１の先端部には、前述の基部１０１及びノズル部１０２が設けられている。貯留部１２１には、それぞれロッド部１２２ａが挿入されている。全てのロッド部１２２ａは、加圧体１２２によって、下方に向かって一律に押圧される。ロッド部１２２ａが押圧されることで、貯留部１２１内のコーティング液は、ノズル部１０２に供給され、吐出される。

加圧体１２２は、支持台７０に固定されている基台部１２５に挿通されたネジ部１２３によって押圧される。ネジ部１２３は、当該ネジ部１２３を回転駆動するネジ送り部１２４に接続されている。ネジ送り部１２４が回転することにより、ネジ部１２３は下方に移動し、加圧体１２２を下方に向かって押圧する。それに伴い、各ロッド部１２２ａが押圧されて、貯留部１２１からコーティング液がノズル部１０２に供給される。

コーティング液をバルーン１１に塗布する際には、基部１０１の距離測定部１０３により、バルーン１１までの距離が測定され、その測定値に基づいて、ノズル部１０２の吐出口１０２ａとバルーン１１の表面との距離が一定となるように制御される。

このように、ノズル部１０２毎に独立した貯留部１２１を設け、それぞれコーティング液の供給を受けるようにしたことで、ノズル部１０２の位置によらず、コーティング液の吐出量を均一化することができる。これにより、コーティング液をバルーン１１の表面に対し、より均一に塗布することができる。

ここまで説明した供給部は、いずれも複数のノズル部１０２を有しており、ノズル部１０２がバルーン１１の軸方向に移動することなく、コーティング液を塗布することができる。一方、ノズル部１０２を１つのみとし、供給部をバルーン１１の軸方向に移動可能としてもよい。この場合、バルーン１１の軸方向にノズル部１０２が移動するのに伴って、吐出口１０２ａとバルーン１１の表面との距離が変動する。ノズル部１０２は、距離測定部１０３で測定された距離に基づいて、バルーン１１の表面との距離が一定になるように上下方向に駆動される。

以上のように、本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、シャフト１０の先端部にバルーン１１を有するカテーテル１におけるバルーン１１の表面にコート層３０を形成するバルーンコーティング方法であって、カテーテル１をシャフト１０の軸心を中心に回転させつつ、バルーン１１の表面に対し、コーティング液の吐出口を有するノズル部１０２から、薬剤を含むコーティング液を供給して塗布する際に、ノズル部１０２に設けられる距離測定部１０３から対向するバルーン１１の表面までの距離を測定するステップと、当該測定した距離に基づいて、吐出口１０２ａから対向するバルーン１１の表面までの距離を一定に維持するように、ノズル部１０２をバルーン１１との対向方向に移動させるステップと、を有する。このように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液をバルーン１１の形状に関わらず一定の距離で塗布することができ、バルーン１１の表面に均一にコーティング液を塗布して分散させることができる。

また、ノズル部１０２の内部の体積を変動させることなく当該ノズル部１０２をバルーン１１との対向方向に移動させるようにすれば、ノズル部１０２を移動させてもコーティング液の吐出量を一定にしやすく、コーティング液をより均一にしやすくすることができる。

また、距離測定部１０３から対向するバルーン１１の表面までの距離を非接触で測定するようにすれば、バルーン１１に影響を与えることなく、ノズル部１０２の制御を行うことができる。

また、バルーン１１の軸方向に沿って複数のノズル部１０２を配置し、各ノズル部１０から薬剤を含むコーティング液を供給してバルーン１１の表面に塗布するようにすれば、バルーン１１の軸方向全域に対して一度にコーティングを行うことができるので、コーティングに要する時間を短縮し、生産効率を向上させると共に、外的要因の変動の影響を小さくすることができる。

また、複数のノズル部１０２は、薬剤を含むコーティング液の貯留部１２１をそれぞれ独立して有し、各貯留部１２１から対応するノズル部１０２に対してコーティング液が供給されるようにすれば、ノズル部１０２の位置によらず、コーティング液の吐出量を均一化することができる。これにより、コーティング液をバルーン１１の表面に対し、より均一に塗布することができる。

また、コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、上述の実施形態では、軸方向に沿って湾曲した形状を有するバルーン１１に対してコーティング液を塗布しているが、軸方向に沿って真っ直ぐな形状を有するバルーンに対しても、バルーンコーティング装置２よりコーティングを行うことができる。軸方向に沿って真っ直ぐな形状を有するバルーンであっても、個体差により形状に若干のばらつきがあり、その場合にも、ノズル部１０２の吐出口１０２ａとバルーンの表面との距離を一定に維持して、コーティング液を均一に塗布することができる。

１ カテーテル
２ バルーンコーティング装置
１０ シャフト
１１ バルーン
１２ ハブ
１５ バルーン
２０ 外管
２１ 内管
２２ 拡張ルーメン
２３ ガイドワイヤルーメン
３０ コート層
５０ 回転機構
５１ 芯材
７０ 支持台
８０ 塗布機構
９０ 供給容器
９１ 送液ポンプ
９２ 供給部
９３ 吸引管
９４ 供給管
１００ Ｔ字管
１０１ 基部
１０２ ノズル部
１０２ａ 吐出口
１０３ 距離測定部
１０４ ワイヤ部材
１０５ 駆動部
１１０ 制御部

Claims (6)

1. シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
   前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し、コーティング液の吐出口を有するノズル部から、薬剤を含むコーティング液を供給して塗布する際に、
   前記ノズル部に設けられる距離測定部から対向するバルーンの表面までの距離を測定するステップと、
   当該測定した距離に基づいて、前記吐出口から対向するバルーンの表面までの距離を一定に維持するように、前記ノズル部を前記バルーンとの対向方向に移動させるステップと、
   を有するバルーンコーティング方法。
2. 前記ノズル部の内部の体積を変動させることなく当該ノズル部を前記バルーンとの対向方向に移動させる請求項１に記載のバルーンコーティング方法。
3. 前記距離測定部から対向するバルーンの表面までの距離を非接触で測定する請求項１または２に記載のバルーンコーティング方法。
4. 前記バルーンの軸方向に沿って複数の前記ノズル部を配置し、各ノズル部から薬剤を含むコーティング液を供給して前記バルーンの表面に塗布する請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
5. 複数の前記ノズル部は、薬剤を含むコーティング液の貯留部をそれぞれ独立して有し、各貯留部から対応する前記ノズル部に対してコーティング液が供給される請求項４に記載のバルーンコーティング方法。
6. 前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかである請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。

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