JP6955548B2 - バルーンコーティング方法 - Google Patents

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Description

本発明は、バルーンカテーテルのバルーンの表面に薬剤をコーティングする方法に関する。
生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）改善のため、バルーンカテーテルが広く用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なカテーテルシャフトと、このカテーテルシャフトの先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
一方、病変部をバルーンにより強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）を発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出性バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出性バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部に放出し、薬剤を生体組織へ移行させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。
バルーンに薬剤を含むコート層を形成する方法として、例えば、スプレー法、ドロップ法、糸引き法などがある。スプレー法は、薬剤を含むコーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから霧状に吹き付けた後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。ドロップ法は、コーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから滴下した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。糸引き法は、コーティング液を、バルーンに接触する糸等を介してバルーンの表面上に供給した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。
上述した種々の方法によってバルーンにコーティング液を塗布する際には、バルーンを回転させつつ、コーティング液を供給するノズルや糸等の器具をバルーンの軸方向へ移動させることで、バルーンの表面の全体にコーティング液を塗布することができる（例えば特許文献１を参照）。
特許第４９０６９２６号明細書
バルーンに対する薬剤のコーティングにおいては、薬剤の結晶を所望の種類、サイズ、形状とするために、コーティング液の溶媒の種類、比率、量などの処方や、コーティング方法、温度や流量等のコーティングパラメータを正確にコントロールすることが必要である。
実際のコーティングにおいては、製造室の温度、気流などの環境における変動因子がある。また、作業員の手技のばらつきや、コーティング液やバルーンの個体差などの要因もあるため、結晶の形成過程でのばらつきが生じ、目的とする結晶を均一に形成できないことがあった。
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、外的要因の影響を受けることなく、均一な結晶をバルーンの表面に形成するバルーンコーティング方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成する本発明に係るバルーンコーティング方法は、シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し第１の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、
前記カテーテルの回転を維持したまま、前記コーティング液が乾燥する前に、当該コーティング液が塗布された前記バルーンの表面に対し、第２の供給部から結晶誘発剤を供給して塗布し、結晶化を促すステップと、
を有し、
前記第１の供給部と前記第２の供給部は、前記バルーンの軸方向に所定間隔で離隔し、前記第１の供給部が先行して並行移動しつつ、前記バルーンの表面に対して液を塗布する。
上記のように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液が塗布されてから一定の時間後に結晶誘発剤が添加されるので、バルーンの表面全域において結晶の形成速度を一定にすることができる。このため、外的要因に影響されることなく、結晶化を一定の条件で進行させることができる。これにより、結晶形状のばらつきを抑え、バルーンの表面に一定の形状及び大きさの結晶を安定的に形成することができる。
本発明のバルーンコーティング方法は、前記バルーンの表面に対し前記結晶誘発剤を塗布して薬剤の結晶を生成した後、前記コーティング液の溶媒及び結晶誘発剤を揮発させるステップを有する。このため、結晶誘発剤による結晶の生成後に溶媒及び結晶誘発剤が揮発するので、溶媒及び結晶誘発剤の揮発の条件によらず薬剤の結晶化を行うことができ、外的要因によらずバルーンの表面に均一に分散された薬剤結晶を形成することができる。
前記第１の供給部と前記第２の供給部は、前記バルーンの軸方向に所定間隔で離隔し、前記第１の供給部が先行して並行移動しつつ、前記バルーンの表面に対して液を塗布する。これにより、コーティング液が塗布されてから結晶誘発剤を添加するまでの時間をバルーンの全域で一定にすることができる。
前記第１の供給部と前記第２の供給部との前記バルーンの軸方向における距離を調整した上で、前記第１の供給部と前記第２の供給部から前記バルーンの表面に対して液を塗布するようにすれば、コーティング液の塗布から結晶誘発剤の塗布までの時間を変更できるので、バルーンの表面に形成される薬剤の結晶の形状及び大きさを調整することができる。
前記結晶誘発剤は、前記薬剤に対する貧溶媒である。これにより、コーティング液に結晶誘発剤を添加することで、薬剤の結晶形成が促される。
前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
前記結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかまたはこれらの混合物であるようにすれば、結晶誘発剤に対するパクリタキセルの溶解性が低いので、効果的にパクリタキセルの結晶形成を促進できる。
前記コーティング液に含まれる溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのいずれかであり、前記結晶誘発剤は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、水のいずれかである。これにより、結晶誘発剤を、コーティング液に含まれる溶媒と混和性を有し、コーティング液に含まれる溶媒、またはその混合液よりも水不溶性薬剤の溶解度が小さい、あるいは溶解性を有しないものとすることができる。
前記コーティング液に含まれる溶媒は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフランのいずれかであり、前記結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかである。これにより、結晶誘発剤を、コーティング液に含まれる溶媒と混和性を有し、コーティング液に含まれる溶媒、またはその混合液よりも水不溶性薬剤の溶解度が小さい、あるいは溶解性を有しないものとすることができる。
バルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの先端部の断面図である。 バルーンの外表面の概略断面図である。 バルーンコーティング装置の全体構成図である。 バルーンに対し第１の供給部からの液の塗布を開始した状態のバルーン付近の拡大図である。 バルーンに対し第１の供給部及び第２の供給部からの液を塗布している状態のバルーン付近の拡大図である。 バルーンの折り畳み前状態（図７（ａ））、バルーンに羽根部を形成した状態（図７（ｂ））、バルーンを折り畳んだ状態（図７（ｃ））の断面図である。 バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
まず、カテーテル１の構造を説明する。図１，２に示すように、カテーテル１は、長尺なシャフト１０と、シャフト１０の先端部に設けられるバルーン１１と、バルーン１１の外表面に設けられる薬剤を含むコート層３０と、シャフト１０の基端に固着されたハブ１２とを有している。
シャフト１０は、先端および基端が開口した管体である外管２０と、外管２０の内部に配置される管体である内管２１とを備えている。内管２１は、外管２０の中空内部に納められており、シャフト１０は、先端部において二重管構造となっている。内管２１の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２３である。また、外管２０の中空内部であって、内管２１の外側には、バルーン１１の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２２が形成される。内管２１は、開口部２４において外部に開口している。内管２１は、外管２０の先端よりもさらに先端側まで突出している。
バルーン１１は、基端側端部が外管２０の先端部に固定され、先端側端部が内管２１の先端部に固定されている。これにより、バルーン１１の内部が拡張ルーメン２２と連通している。拡張ルーメン２２を介してバルーン１１に拡張用流体を注入することで、バルーン１１を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
バルーン１１の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部１１ａ（拡張部）が形成され、ストレート部１１ａの軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部１１ｂが形成される。そして、ストレート部１１ａの外表面の全体に、薬剤を含むコート層３０が形成される。なお、バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲は、ストレート部１１ａのみに限定されず、ストレート部１１ａに加えてテーパ部１１ｂの少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部１１ａの一部のみであってもよい。
ハブ１２は、外管２０の拡張ルーメン２２と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部４０が形成されている。
バルーン１１の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。
バルーン１１の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
バルーン１１は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層３０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン１１は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層３０が設けられるバルーン１１の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン１１の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン１１の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン１１の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン１１はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
バルーン１１は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層３０が形成される。コート層３０は、図３に示すように、バルーン１１の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤１１０（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶１１１とを有している。薬剤結晶１１１の端部は、バルーン１１の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶１１１の端部とバルーン１１の外表面との間に添加剤１１０が存在してもよい。薬剤結晶１１１の端部が添加剤１１０の層の表面に位置して、薬剤結晶１１１が添加剤１１０から突出してもよい。複数の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の外表面に不規則に配置されてもよい。
コート層３０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層３０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
薬剤結晶１１１は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶１１１は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶１１１は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶１１１同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶１１１はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン１１の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶１１１と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶１１１は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶１１１は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤１１０またはバルーン１１に固定されている。薬剤結晶１１１は隣接する薬剤結晶１１１と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶１１１はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。
薬剤結晶１１１は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶１１１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶１１１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。
薬剤結晶１１１は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン１１の表面に、中空の薬剤結晶１１１と、中実の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。薬剤結晶１１１は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶１１１の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１１１の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶１１１は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１１１の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶１１１は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
長軸を有する薬剤結晶１１１の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１１１の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１１１の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶１１１は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン１１の表面に、直線状の薬剤結晶１１１と、曲線状の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。
上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン１１の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶１１１は、バルーン１１または添加剤１１０の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤１１０は、薬剤結晶１１１がある領域に存在し、薬剤結晶１１１がない領域にはなくてもよい。
添加剤１１０は、林立する複数の薬剤結晶１１１の間の空間に分配されて存在する。コート層３０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶１１１の方が、添加剤１１０よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤１１０は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤１１０は、マトリックスを形成してもよい。
添加剤１１０はバルーン１１の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤１１０はアモルファスである。添加剤１１０は、結晶粒子であってもよい。添加剤１１０は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤１１０は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤１１０は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤１１０は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤１１０は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤１１０の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。
長尺な結晶形態型の薬剤結晶１１１を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶１１１を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶１１１の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
バルーン１１の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶１１１や非晶質は、コート層３０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
次に、バルーン１１にコート層３０を形成するためのバルーンコーティング装置２について説明する。バルーンコーティング装置２により、バルーン１１の表面に、コーティング液が塗布され、塗布されたコーティング液が乾燥することにより、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶が多数形成される。
次に、バルーン１１にコート層３０を形成するためのバルーンコーティング装置２について説明する。バルーンコーティング装置２は、バルーン１１にコート層３０を形成することができる。バルーンコーティング装置２は、図４に示すように、カテーテル１を回転させる回転機構５０と、カテーテル１を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置２は、さらに、バルーン１１の表面に薬剤を含むコーティング液を塗布するチューブ状の第１の供給部９２と、結晶誘発剤を塗布するチューブ状の第２の供給部９７とが設けられる塗布機構８０と、第１の供給部９２と第２の供給部９７をバルーン１１に対して移動させるための移動機構６０と、バルーンコーティング装置２を制御する制御部１００とを有する。
回転機構５０は、カテーテル１のハブ１２を保持し、内蔵されるモーター等の駆動源により、シャフト１０の軸心を中心としてカテーテル１を回転させる。カテーテル１は、ガイドワイヤルーメン２３内に芯材５１が挿通されて保持されるとともに、芯材５１によってコーティング液のガイドワイヤルーメン２３内への流入が防止されている。また、カテーテル１は、拡張ルーメン２２への流体の流通を操作するために、ハブ１２の基端開口部４０に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
支持台７０は、シャフト１０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材５１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材５１ではなくシャフト１０の先端部を回転可能に支持してもよい。
移動機構６０は、バルーン１１の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台６１と、第１の供給部９２及び第２の供給部９７がそれぞれ固定される第１のチューブ固定部６２及び第２のチューブ固定部６３とを備えている。移動台６１は、内蔵されるモーター等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台６１が移動することで、第１の供給部９２と第２の供給部９７がシャフト１０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台６１には、塗布機構８０の第１の供給容器９０及び第２の供給容器９５などが載置されており、これらを軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
塗布機構８０は、バルーン１１の表面に最初に塗布するコーティング液を供給し塗布するコーティング液塗布部８１と、コーティング液の塗布後にバルーン１１の表面に塗布される結晶誘発剤を供給し塗布する結晶誘発剤塗布部８２とを有している。コーティング液塗布部８１は、コーティング液を収容する第１の供給容器９０と、任意の送液量でコーティング液を送液する第１の送液ポンプ９１と、コーティング液をバルーン１１に塗布する第１の供給部９２とを備えている。結晶誘発剤塗布部８２は、結晶誘発剤を収容する第２の供給容器９５と、任意の送液量で結晶誘発剤を送液する第２の送液ポンプ９６と、結晶誘発剤をバルーン１１に塗布する第２の供給部９７とを備えている。
第１の送液ポンプ９１と第２の送液ポンプ９６は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御される。第１の送液ポンプ９１は、第１の供給容器９０から吸引管９３を介してコーティング液を吸引し、供給管９４を介して第１の供給部９２へコーティング液を任意の送液量で供給することができる。第２の送液ポンプ９６は、第２の供給容器９５から吸引管９８を介して結晶誘発剤を吸引し、供給管９９を介して第２の供給部９７へ結晶誘発剤を任意の送液量で供給することができる。第１の送液ポンプ９０と第２の送液ポンプ９５は、移動台６１に設置される。なお、第１の送液ポンプ９０と第２の送液ポンプ９５は、コーティング液や結晶誘発剤を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプや噴霧用の高圧ポンプであってもよい。
第１の供給部９２は、供給管９４と連通しており、第１の送液ポンプ９１から供給管９４を介して供給されるコーティング液を、バルーン１１の表面へ吐出する。第１の供給部９２は、円管状の部材である。第１の供給部９２は、第１のチューブ固定部６２に上端が固定されている。また、第１の供給部９２は、第１のチューブ固定部６２から鉛直方向下方へ延在し、下端に開口する第１の吐出口９２ａが形成されている。第２の供給部９７は、供給管９９と連通しており、第２の送液ポンプ９６から供給管９９を介して供給される結晶誘発剤を、バルーン１１の表面へ吐出または噴霧する。第２の供給部９７は、円管状の部材である。第２の供給部９７は、第２のチューブ固定部６３に上端が固定されている。また、第２の供給部９７は、第２のチューブ固定部６３から鉛直方向下方へ延在し、下端に開口する第２の吐出口あるいは噴霧口９７ａが形成されている。
第１の供給部９２と第２の供給部９７は、移動台６１を移動させることで、移動台６１に設置される第１の送液ポンプ９１及び第２の送液ポンプ９６と共に、カテーテル１の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の軸方向において所定の間隔を有して離隔しており、移動台６１による移動の際にもその間隔は維持される。
なお、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、コーティング液や結晶誘発剤を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、吐出口あるいは噴霧口９２ａ，９７ａからコーティング液や結晶誘発剤を吐出あるいは噴霧可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
本実施形態において第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の表面に接触しないように配置される。第１の供給部９２と第２の供給部９７の材料は、柔軟あるいは硬質の様々な材料を用いることができる。バルーン１１の表面における結晶化を促すために、第１の供給部９２及び第２の供給部９７について、バルーン１１の表面に接触するように配置してもよい。この場合、第１の供給部９２及び第２の供給部９７の材料は、バルーン１１への接触負担を低減し、かつバルーン１１の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。第１の供給部９２及び第２の供給部９７の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。また、第２の供給部９７から結晶誘発剤を噴霧する場合においては、第２の供給部９７の構成材料は、真鍮やステンレス等の金属あるいはポリプロピレンやポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニリデン等の樹脂等を適用できる。
第１の供給部９２と第２の供給部９７の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。第１の供給部９２と第２の供給部９７の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。第１の供給部９２と第２の供給部９７の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。また、第２の供給部９７から結晶誘発剤を噴霧する場合においては、第２の供給部９７の噴霧口径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜１０．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜７．０ｍｍである。噴霧角度は、特に限定されないが、例えば０°〜１２０°、より好ましくは０°〜９０°である。
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構５０、移動機構６０及び塗布機構８０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン１１の回転速度、第１の供給部９２と第２の供給部９７のバルーン１１に対する軸心方向への移動速度、第１の供給部９２と第２の供給部９７からのコーティング液や結晶誘発剤の吐出速度あるいは噴霧する場合の噴霧流量等を、統括的に制御することができる。
第１の供給部９２によりバルーン１１の表面に供給されるコーティング液は、コート層３０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、賦形剤、有機溶媒及び水を含んでいる。コーティング液がバルーン１１の表面に供給された後、有機溶媒及び水が揮発することで、バルーン１１の表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性薬剤の結晶である多数の長尺体を有するコート層３０が形成される。コーティング液の粘度は、０．２〜１５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５００ｃＰ、より好ましくは０．２〜１００ｃＰである。
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体及び／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
添加剤１１０は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤１１０は、バルーン１１上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤１１０は、バルーン１１の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１１０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶１１１を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１１１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１１０は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤１１０は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１１０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性の薬剤結晶１１１の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１１１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１１０がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン１１の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の基材の表面から添加剤１１０の外側まで延在することができる。
コーティング液に含まれる溶媒は、水不溶性薬剤を溶解できる溶媒またはそれを含む混合物である。このような溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、水、中でもテトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、水のうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水といった組み合わせが挙げられる。
第２の供給部９７によりバルーン１１の表面に供給される結晶誘発剤は、コーティング液に含まれる薬剤の結晶を生成する物質であって、コーティング液に含まれる溶媒と混和性を有し、コーティング液に含まれる溶媒、またはその混合液よりも水不溶性薬剤の溶解度が小さい、あるいは溶解性を有しないものである。このような結晶誘発剤としては、コーティング液に含まれる薬剤の溶解度が小さい貧溶媒に相当する溶媒が挙げられる。貧溶媒をコーティング液に添加すると、コーティング液に含まれる薬剤を溶解させている溶媒と貧溶媒とが互いに溶解し、溶質である薬剤の溶解度が低下して、薬剤が結晶として析出される。また、結晶誘発剤は、薬剤が結晶化した後には揮発して残留しないことが望ましい。このような性質を有する物質として具体的には、水、ヘプタンのいずれかまたはこれらの混合物を用いることができる。
コーティング液に含まれる溶媒と結晶誘発剤は、貧溶媒添加法により薬剤が析出される組み合わせとする必要があり、代表的にはテトラヒドロフランと水の組み合わせが挙げられる。水不溶性薬剤がパクリタキセルである場合において、コーティング液に含まれる溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの場合、結晶誘発剤はアセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、水が挙げられる。また、コーティング液に含まれる溶媒がアセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフランの場合、結晶誘発剤は水、ヘプタンが挙げられる。具体的には、コーティング液に含まれる溶媒がテトラヒドロフラン、アセトン、およびエタノールであり、結晶誘発剤が水である組み合わせが挙げられる。また、具体的には、コーティング液に含まれる溶媒がジメチルスルホキシドであり、結晶誘発剤がアセトンおよび水である組み合わせが挙げられる。また、その他の組み合わせも可能である。
次に、上述したバルーンコーティング装置２を用いて、バルーン１１の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。
初めに、ハブ１２の基端開口部４０に接続した三方活栓を介して、拡張用の流体をバルーン１１内に供給する。次に、バルーン１１を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２２を密封し、バルーン１１を拡張させた状態を維持する。バルーン１１は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。
次に、カテーテル１を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ１２を回転機構５０に連結する。次に、移動台６１の位置を調節して、第１の供給部９２をバルーン１１に対して位置決めする。このとき、バルーン１１においてコート層３０を形成する最も先端側の位置に近接するように、第１の供給部９２の第１の吐出口９２ａを位置決めする。コーティング液をバルーン１１に塗布する第１の供給部９２は、結晶誘発剤をバルーン１１に塗布する第２の供給部９７よりも、バルーン１１の基端側に位置している。したがって、この状態において第２の供給部９７は、バルーン１１においてコート層３０を形成する最も先端側の位置より先端側に位置し、バルーン１１とは対向していない。
次に、図５に示すように、回転機構５０によりカテーテル１をシャフト１０の軸心方向に回転させると共に、移動台６１を移動させながら、第１の供給部９２からコーティング液をバルーン１１に向かって吐出する。コーティング液の吐出量は、第１の送液ポンプ９１により調整される。移動台６１により、第１の供給部９２は、バルーン１１の先端側から基端側に向かって移動していく。バルーン１１が回転及び直線移動することにより、コーティング液はバルーン１１の表面に螺旋を描きつつ塗布される。
移動台６１が移動すると、第２の供給部９７は、第１の供給部９２とのバルーン１１の軸方向における距離を一定に保ったまま、第１の供給部９２と共に移動する。第１の供給部９２よりバルーン１１の先端側に位置していた第２の供給部９７が、コート層３０を形成する領域に達したら、図６に示すように、第２の供給部９７から結晶誘発剤をバルーン１１に向かって吐出開始する。結晶誘発剤の吐出量あるいは噴霧流量は、第２の送液ポンプ９６により調整される。
第１の供給部９２によってコーティング液を塗布された位置に第２の供給部９７が到達する時点で、コーティング液は乾燥しておらず、薬剤が結晶化していない状態である。この状態で第２の供給部９７から結晶誘発剤が吐出あるいは噴霧されることによって、重ねて塗布される。コーティング液に対して結晶誘発剤が添加されることにより、コーティング液に含まれる薬剤の結晶が生成される。
バルーン１１の表面に対し、コーティング液の塗布に追従するように結晶誘発剤を塗布することにより、コーティング液が塗布されてから一定の時間後に結晶誘発剤が添加されるので、バルーン１１の表面全域において結晶の形成速度を一定にすることができる。このため、製造室の温度や気流、手技のばらつき、コーティング液やバルーン１１の個体差などの外的要因に影響されることなく、結晶化を一定の条件で進行させることができる。これにより、結晶形状のばらつきを抑え、バルーン１１の表面に一定の形状及び大きさの結晶を安定的に形成することができる。
バルーン１１の表面に形成される結晶の形状及び大きさは、第１の供給部９２と第２の供給部９７のバルーン１１の軸方向における距離と、結晶誘発剤の種類、吐出量あるいは噴霧量により調整することができる。
第１の供給部９２と第２の供給部９７の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液及び結晶誘発剤の第１の供給部９２及び第２の供給部９７からの吐出量は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。また、第２の供給部９７が結晶誘発剤を噴霧する場合において、第２の供給部９７からの噴霧流量は、特に限定されないが、例えば０．１〜５．０ｍＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．１〜０．５ｍＬ／ｓｅｃである。バルーン１１の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング液及び結晶誘発剤を塗布する際のバルーン１１の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
コーティング液をバルーン１１の表面に塗布した後、結晶誘発剤がバルーン１１の表面に塗布されると、コーティング液の溶媒である有機溶媒と結晶誘発剤とが互いに溶解し、薬剤の溶解度が低下して、薬剤が析出して結晶核から結晶が成長する。その後に、コーティング液に含まれる溶媒が揮発する。コーティング液を塗布してから結晶が成長するまでの時間は、有機溶媒の揮発による析出の場合、温度等の外的要因に左右されるが、前述のように、乾燥前のコーティング液に結晶誘発剤が添加されることにより、外的要因に関わらず結晶が生成される。
図３に示すように、バルーン１１の表面には、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶１１１を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。この状態の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の表面に対して立った状態となっている。薬剤結晶１１１の基端は、バルーン１１の表面、添加剤１１０の表面または内部に位置する可能性がある。薬剤結晶が複数の薬剤結晶１１１として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤１１０が形成される。水が蒸発するまでの時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。
そして、バルーン１１を回転させつつ第１の供給部９２及び第２の供給部９７を徐々にバルーン１１の軸心方向に沿って移動させることで、バルーン１１の表面に、軸心方向へ向かってコート層３０を徐々に形成する。バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲の全体に、薬剤結晶１１１を有するコート層３０が形成された後、回転機構５０、移動機構６０及び塗布機構８０を停止させる。
この後、カテーテル１をバルーンコーティング装置２から取り外して、バルーン１１のコーティングが完了する。
バルーン１１は、図７（ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン１１は、突出する羽根部１２０が形成されることで、図７（ｂ）に示すように、羽根部１２０の外側面を構成する羽根外側部１２０ｂと、羽根部１２０の内側面を構成する羽根内側部１２０ａと、羽根外側部１２０ｂと羽根内側部１２０ａの間に位置する中間部１２０ｃとが形成される。この状態から、図７（ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部１２０が、周方向へ折り畳まれる。バルーン１１の羽根部１２０が折り畳まれると、羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃが重なって接触し、バルーン１１の外表面同士が対向して重なる重複部１２１が形成される。そして、中間部１２０ｃの一部および羽根外側部１２０ｂは、羽根内側部１２０ａに覆われず、外側に露出する。また、バルーン１１が折り畳まれた状態では、羽根部１２０の根元部と中間部１２０ｃとの間に、根元側空間部１２２が形成される。根元側空間部１２２の領域では、羽根部１２０と中間部１２０ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部１２０の根元側空間部１２２よりも先端側の領域は、中間部１２０ｃに対して密接した状態となっている。羽根部１２０の周方向長さに対する根元側空間部１２２の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン１１の羽根外側部１２０ｂは、バルーン１１を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部１２０ｂに設けられる長尺な薬剤結晶１１１がバルーン１１の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶１１１の全てが寝る必要はない。
また、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１１１に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１１１を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃの領域のうち、根元側空間部１２２に面する領域、すなわち羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶１１１は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶１１１が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃの領域のうち、根元側空間部１２２に面しない領域、すなわち羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃとが密接している領域では、薬剤結晶１１１は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶１１１が倒れて寝やすい。
ここで、薬剤溶出性のバルーン１１を実際に作製した実施例について説明する。
実施例１は、結晶誘発剤滴下法により薬剤溶出性のバルーン１１を作製する。
（１）コーティング溶液の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．２６３４８−６１−８）（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（ＣＡＳ Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、アセトン（１．６ｍＬ）、注射用水（０．９ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液を調製した。
（２）コーティング溶液の充填
コーティング溶液を吐出するための送液ライン（吸引チューブ９３及び供給チューブ９４）及びシリンジポンプ（第１の送液ポンプ９１）に（１）で調製したコーティング溶液を充填した。
（３）結晶誘発剤の充填
結晶誘発剤を滴下し、コーティング溶液に添加するための送液ライン（吸引チューブ９８及び供給チューブ９９）及びシリンジポンプ（第２の送液ポンプ９６）にヘプタン（ＣＡＳ Ｎｏ．１４２−８２−５）を充填した。
（４）バルーン１１へのコーティング
バルーン１１の拡張時サイズが直径６．０ｍｍ×長さ２００ｍｍのカテーテル１を準備した。拡張部であるバルーン１１の素材はナイロンエラストマーである。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液を拡張したバルーン１１にコートした。
（５）結晶誘発剤の添加
バルーン１１の表面にコートされたコーティング溶液に、ヘプタンを滴下した。
（４）バルーン１１へのコーティング及び（５）結晶誘発剤の添加において、具体的には、最先端に開口部を有しポリエチレンで形成されたディスペンシングチューブ（第１の供給部９２）をカテーテル１に対して横方向（水平方向）から移動させ、ディスペンシングチューブの先端の側面の一部がバルーン１１の外表面に沿って接触するように設置した。そして、コーティング溶液を吐出するためのディスペンシングチューブの進行方向の逆側に、ヘプタンを滴下するための金属ノズル（第２の供給部９７）を、バルーン１１の表面に接触しないように設置した。この状態で、薬剤の吐出方向に対して反対方向（逆方向）に、バルーン１１の軸心を中心としてカテーテル１を回転させた。回転を維持したまま、常時、バルーン１１の外表面にディスペンシングチューブの先端の側面を接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口部（第１の吐出口９２ａ）からコーティング溶液を吐出させ、さらに吐出されたコーティング溶液に対し、金属ノズルの先端からヘプタンを滴下した。ディスペンシングチューブおよび金属ノズルのバルーン１１の軸心方向への移動速度及びバルーン１１の回転速度を調整し、回転開始とともに、コーティング溶液を０．５４７μＬ／ｓｅｃで吐出し、さらに、バルーン１１の表面にコーティングされたコーティング溶液に対し、０．０５５μＬ／ｓｅｃでヘプタンを吐出させ、滴下した。その後、コーティング後のバルーン１１を乾燥させ、薬剤溶出性のバルーン１１を作製した。
実施例２は、結晶誘発剤噴霧法によりバルーン１１を作製する。
（１）コーティング溶液の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．２６３４８−６１−８）（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（ＣＡＳ Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）、アセトン（１．６ｍＬ）、注射用水（０．９ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液を調製した。
（２）コーティング溶液の充填
コーティング溶液を吐出するための送液ライン（吸引チューブ９３及び供給チューブ９４）及びシリンジポンプ（第１の送液ポンプ９１）に（１）で調製したコーティング溶液を充填した。
（３）結晶誘発剤の充填
結晶誘発剤を噴霧し、コーティング溶液に添加するための送液ライン（吸引チューブ９８及び供給チューブ９９）及びシリンジポンプ（第２の送液ポンプ９６）に水を充填した。
（４）バルーン１１へのコーティング
バルーン１１の拡張時サイズが直径６．０ｍｍ×長さ２００ｍｍのカテーテル１を準備した。拡張部であるバルーン１１の素材はナイロンエラストマーである。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液を、拡張したバルーン１１にコートした。
（５）結晶誘発剤の添加
バルーン１１の表面にコートされたコーティング溶液に、水を噴霧した。
（４）バルーン１１へのコーティング及び（５）結晶誘発剤の添加において、具体的には、最先端に開口部を有しポリエチレンで形成されたディスペンシングチューブ（第１の供給部９２）をカテーテル１に対して横方向（水平方向）から移動させ、ディスペンシングチューブの先端の側面の一部がバルーン１１の外表面に沿って接触するように設置した。そして、コーティング溶液を吐出するためのディスペンシングチューブの進行方向の逆側に、水を噴霧するためのスプレー（第２の供給部９７）を、バルーン１１の表面に接触しないように設置した。この状態で、薬剤の吐出方向に対して反対方向（逆方向）に、バルーン１１の軸心を中心としてカテーテル１を回転させた。回転を維持したまま、常時、バルーン１１の外表面にディスペンシングチューブの先端の側面を接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口部（第１の吐出口９２ａ）からコーティング溶液を吐出させ、さらに吐出されたコーティング溶液に対し、スプレーから水を噴霧した。ディスペンシングチューブおよびスプレーのバルーン１１の軸心方向への移動速度及びバルーン１１の回転速度を調整し、回転開始とともに、コーティング溶液を０．５４７μＬ／ｓｅｃで吐出し、さらに、バルーン１１の表面にコーティングされたコーティング溶液に対し、噴霧流量０．１３８ｍＬ／ｓｅｃで水を噴霧した。その後、コーティング後のバルーン１１を乾燥させ、薬剤溶出性のバルーン１１を作製した。
次に、カテーテル１の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、カテーテル１のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２３内にガイドワイヤ２００（図８を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびカテーテル１をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつカテーテル１を進行させ、バルーン１１を狭窄部へ到達させる。なお、カテーテル１を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
次に、ハブ１２の基端開口部４０より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２２を通じてバルーン１１の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン１１が拡張し、狭窄部３００が、バルーン１１によって押し広げられる。このとき、バルーン１１の外表面に設けられるコート層３０が、狭窄部３００に接触する。
バルーン１１を拡張させてコート層３０を生体組織に押し付けると、コート層３０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤１１０が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶１１１が生体へ送達される。コート層３０の薬剤結晶１１１は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。
この後、拡張用流体をハブ１２の基端開口部４０より吸引して排出し、バルーン１１を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびカテーテル１を抜去し、手技が終了する。
以上のように、本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、シャフト１０の先端部にバルーン１１を有するカテーテル１におけるバルーン１１の表面にコート層３０を形成するバルーンコーティング方法であって、カテーテル１をシャフト１０の軸心を中心に回転させつつ、バルーン１１の表面に対し第１の供給部９２から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、カテーテル１の回転を維持したまま、コーティング液が乾燥する前に、当該コーティング液が塗布されたバルーン１１の表面に対し、第２の供給部９７から結晶誘発剤を供給して塗布し、結晶化を促すステップと、を有する。このように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液が塗布されてから一定の時間後に結晶誘発剤が添加されるので、バルーン１１の表面全域において結晶の形成速度を一定にすることができる。このため、外的要因に影響されることなく、結晶化を一定の条件で進行させることができる。これにより、結晶形状のばらつきを抑え、バルーン１１の表面に一定の形状及び大きさの結晶を安定的に形成することができる。
また、本実施形態のバルーンコーティング方法は、バルーン１１の表面に対し結晶誘発剤を塗布して薬剤の結晶を生成した後、コーティング液の溶媒及び結晶誘発剤を揮発させるステップを有する。このため、結晶誘発剤による結晶の生成後に溶媒及び結晶誘発剤が揮発するので、溶媒及び結晶誘発剤の揮発の条件によらず薬剤の結晶化を行うことができ、外的要因によらずバルーン１１の表面に均一に分散された薬剤結晶を形成することができる。
また、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の軸方向に所定間隔で離隔し、第１の供給部９２が先行して並行移動しつつ、バルーン１１の表面に対して液を塗布する。これにより、コーティング液が塗布されてから結晶誘発剤を添加するまでの時間をバルーン１１の全域で一定にすることができる。
また、第１の供給部９２と第２の供給部９７とのバルーン１１の軸方向における距離を調整した上で、第１の供給部９２と第２の供給部９７からバルーン１１の表面に対して液を塗布するようにすれば、コーティング液の塗布から結晶誘発剤の塗布までの時間を変更できるので、バルーン１１の表面に形成される薬剤の結晶の形状及び大きさを調整することができる。
また、結晶誘発剤は、薬剤に対する貧溶媒である。これにより、コーティング液に結晶誘発剤を添加することで、薬剤の結晶形成が促される。
また、コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
また、結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかまたはこれらの混合物であるようにすれば、結晶誘発剤に対するパクリタキセルの溶解性が低いので、効果的にパクリタキセルの結晶形成を促進できる。
また、コーティング液に含まれる溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのいずれかであり、結晶誘発剤は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、水のいずれかである。これにより、結晶誘発剤を、コーティング液に含まれる溶媒と混和性を有し、コーティング液に含まれる溶媒、またはその混合液よりも水不溶性薬剤の溶解度が小さい、あるいは溶解性を有しないものとすることができる。
コーティング液に含まれる溶媒は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフランのいずれかであり、結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかである。これにより、結晶誘発剤を、コーティング液に含まれる溶媒と混和性を有し、コーティング液に含まれる溶媒、またはその混合液よりも水不溶性薬剤の溶解度が小さい、あるいは溶解性を有しないものとすることができる。
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。
上述の実施形態では、コーティング液を供給する第１の供給部９２と、結晶誘発剤を供給する第２の供給部９７が、移動台６１により一体的に移動するようにしたが、第１の供給部９２と第２の供給部９７が独立して移動するようにしてもよい。この場合においても、バルーン１１の表面において、結晶誘発剤はコーティング液が乾燥する前に塗布される。また、第１の供給部９２と第２の供給部９７が同位置に配置されていてもよい。
また、コーティング液及び結晶誘発剤の塗布方法は、上述の実施形態には限られず、スプレー法や糸引き法など他の方法を用いることができる。
本出願は、２０１７年３月１６日に出願された日本特許出願番号２０１７−０５０８２９号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。
１ カテーテル
２ バルーンコーティング装置
１０ シャフト
１１ バルーン
１２ ハブ
３０ コート層
５０ 回転機構
６０ 移動機構
６１ 移動台
７０ 支持台
８０ 塗布機構
８１ 前処理液塗布部
８２ コーティング液塗布部
９０ 第１の供給容器
９１ 第１の送液ポンプ
９２ 第１の供給部
９５ 第２の供給容器
９６ 第２の送液ポンプ
９７ 第２の供給部
１００ 制御部

Claims (8)

  1. シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
    前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し第１の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、
    前記カテーテルの回転を維持したまま、前記コーティング液が乾燥する前に、当該コーティング液が塗布された前記バルーンの表面に対し、第２の供給部から結晶誘発剤を供給して塗布し、薬剤の結晶を生成するステップと、
    を有し、
    前記第１の供給部と前記第２の供給部は、前記バルーンの軸方向に所定間隔で離隔し、前記第１の供給部が先行して並行移動しつつ、前記バルーンの表面に対して液を塗布するバルーンコーティング方法。
  2. 前記バルーンの表面に対し前記結晶誘発剤を塗布して薬剤の結晶を生成した後、前記コーティング液の溶媒及び結晶誘発剤を揮発させるステップを有する請求項１に記載のバルーンコーティング方法。
  3. 前記第１の供給部と前記第２の供給部との前記バルーンの軸方向における距離を調整した上で、前記第１の供給部と前記第２の供給部から前記バルーンの表面に対して液を塗布する請求項１または２に記載のバルーンコーティング方法。
  4. 前記結晶誘発剤は、前記薬剤に対する貧溶媒である請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
  5. 前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかである請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
  6. 前記結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかまたはこれらの混合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
  7. 前記コーティング液に含まれる溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのいずれかであり、前記結晶誘発剤は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、水のいずれかである請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
  8. 前記コーティング液に含まれる溶媒は、アセトニトリル、アルコール類、アセトン、テトラヒドロフランのいずれかであり、前記結晶誘発剤は、水、ヘプタンのいずれかである請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
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