CN116492514A - 药物球囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物球囊及其制备方法，包括：提供球囊本体；使用目标试剂对球囊本体的表面进行预处理，以提高球囊本体的表面的洁净度和粗糙度；使用包含纳米药物颗粒和分散剂的分散液对经表面预处理的球囊本体的表面进行晶种播种处理，以在球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒而形成晶种层；使用原料药的过饱和溶液对已形成晶种层的球囊本体的表面进行晶体生长处理，以在晶种层上生长由饱和溶液析出的药物晶体，能够在不使用赋形剂时将纯药物吸附于球囊表面，既不容易脱落，又便于洗脱转移药物。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，更具体地，涉及一种药物球囊及其制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病、脑血管病和血栓栓塞性疾病等缺血性心脑血管病的主要病理基础。动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病，炎症反应可分为：生物性炎症，由病原体引起血管壁感染和血管外感染导致；免疫性炎症，由细胞免疫、体液免疫以及集体非特异性免疫反应等参与；化学性炎症，涉及炎性细胞因子、炎症介质、黏附分子和趋化因子等。现已证明抗炎治疗是防治动脉粥样硬化的一种新途径。
抗炎治疗包括血管内介入技术。血管内介入技术起源于外周血管，最近30多年来被引入脑血管的防治，主要包括动脉支架系统和球囊扩张导管。其中支架植入术后会发生20-30％的血管内再狭窄，目前开发的药物洗脱支架一定程度上降低了血管内支架再狭窄的发生率，但金属支架留在体内仍会发生异物反应，产生不良效果。球囊扩张导管在医学影像设备的引导下，可将球囊导管推送至血管狭窄部位，然后使球囊扩张使得血管狭窄部位得到扩张，改善血流循环，无需植入支架。但是血管扩张后仍会发生血管弹性回缩、内皮细胞增生、内膜撕裂等问题。为此，需要向病变部位输送抗增殖、抗炎症活性药物，如现有的药物球囊便可携带药物，如紫杉醇、雷帕霉素等。当药物球囊到达病变位置后，球囊扩张与血管壁内膜接触，通过撕裂血管壁内膜，并加压释放，将药物转移到病变血管壁内，使药物在病变血管壁处起到抗血管内膜增生的作用。但是现有的球囊表面与涂层药物之间的黏附力小，不但药物承载率低，而且在递送过程中药物易脱落，从而无法在球囊扩张之后释放足量的药物至血管壁，限制了药物球囊的疗效。除此之外，目前大部分涂层药物技术均使用赋形剂(如聚合物或非聚合物)与药物混合，以提高涂层药物在球囊表面的附着力。尽管赋形剂等外来物质的生物相容性较好，但仍属于异物，易增加炎症风险，从而不能起到较好的治疗效果，而且使用赋形剂后，也降低了药物本身在涂层中的含量，使载药量减小。
因此，对于本领域的技术人员来说，如何设计一种不需要赋形剂，也能提高涂层药物与球囊表面之间附着力的药物球囊及其制备方法，是目前亟需解决的技术问题。
需要说明的是，公开于本申请背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本申请一般背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种药物球囊及其制备方法，可以在不使用赋形剂的情况下，提高涂层药物与球囊表面之间的附着力，既避免赋形剂产生的炎症风险，又能提高药物球囊的载药量和药物释放率，并减少递送过程中的药物损失。
本发明提供一种药物球囊的制备方法，其包括：
步骤S100：提供球囊本体；
步骤S200：至少使用目标试剂对所述球囊本体的表面进行预处理，以提高所述球囊本体的表面的洁净度和粗糙度；所述球囊本体的表面的粗糙度Ra值为0.12μm～0.2μm；
步骤S300：使用包含纳米药物颗粒和分散剂的分散液对经表面预处理的所述球囊本体的表面进行晶种播种处理，以在所述球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒而形成晶种层；所述纳米药物颗粒的粒径小于1.0μm，并且所述纳米药物颗粒中至少50％的颗粒小于0.5μm；
步骤S400：使用原料药的过饱和溶液对已形成所述晶种层的所述球囊本体的表面进行晶体生长处理，以在所述晶种层上生长由所述饱和溶液析出的药物晶体。
可选地，所述目标试剂和所述球囊本体的溶解度参数的差值绝对值为1.8～2.1。
可选地，所述步骤S200包括：
将充盈后的所述球囊本体放置在所述目标试剂中，并在第一超声振荡条件下，对所述球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的所述球囊本体。
可选地，所述步骤S200包括：将充盈后的所述球囊本体放置在所述目标试剂中浸泡，浸泡时长为30min～60min，对所述球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的所述球囊本体。
可选地，在晶种播种之前，进一步对经所述目标试剂处理后的所述球囊本体进行等离子体处理。
可选地，所述第一超声振荡条件包括第一振荡温度、第一振荡时长、第一振荡频率、第一振荡功率和第一振荡次数，所述第一振荡温度为25℃±5℃，所述第一振荡时长为1min～10min，所述第一振荡频率为50khz～100khz，所述第一振荡功率为300W～500W，所述第一振荡次数为1次～2次。
可选地，所述步骤S300包括：
步骤S301：将原料药处理为粒径小于1.0μm的纳米药物颗粒；
步骤S302：将所述纳米药物颗粒与所述分散剂混合，混合后，在第二超声振荡条件下，对所述分散液进行超声振荡处理，以使所述纳米药物颗粒在所述分散液中分散均匀；
步骤S303：将经表面预处理的所述球囊本体放置在所述分散液中，并在第三超声振荡条件下，使所述分散液中的所述纳米药物颗粒吸附在经表面预处理的所述球囊本体的表面上，进而在所述球囊本体的表面上形成所述晶种层；
步骤S304：将形成所述晶种层的所述球囊本体进行避光干燥。
可选地，利用介质研磨法将所述原料药研磨至粒径小于1.0μm的所述纳米药物颗粒，其中，研磨时间为60min～120min，研磨转速为2000r/min～3000r/min。
可选地，研磨时间为90min，研磨转速为3000r/min。
可选地，研磨介质的尺寸为0.2mm～1.0mm，原料药与研磨溶剂的质量体积比为15mg/m～25mg/ml，研磨介质用量为原料药用量的10倍～20倍。
可选地，所述第二超声振荡条件包括第二振荡时长和第二振荡功率，所述第二振荡时长为5min～20min，所述第二振荡功率为300W～500W，和/或，所述第三超声振荡条件包括第三振荡时长和第三振荡温度，所述第三振荡时长为5min～20min，所述第三振荡温度为25℃～35℃。
可选地，所述步骤S302中，所述纳米药物颗粒在所述分散剂中的浓度为0.25mg/ml～1mg/ml。
可选地，所述步骤S301中，还包括：将经过处理的所述原料药进行多次过滤以获得所述纳米药物颗粒，以及将经过多次过滤获得的所述纳米药物颗粒进行真空干燥处理。
可选地，所述步骤S400包括：
步骤S401：提供原料药溶液；
步骤S402：在水浴条件下，向所述原料药溶液中加入不良溶剂，以形成过饱和溶液；
步骤S403：采用与所述步骤S402相同的水浴条件，将形成所述晶种层的所述球囊本体放置在所述过饱和溶液中，进行晶体生长；
步骤S40：经晶体生长后，将所述球囊本体进行避光干燥。
可选地，所述水浴条件包括25℃～35℃的水浴温度，晶体生长时间为0.5min～30min。
可选地，所述目标试剂为纯化水、正庚烷、正己烷、甲醇、乙酸乙酯和乙醚中的一种，和/或，所述分散剂为纯化水、正庚烷、正己烷和乙醚中的一种。
基于同一发明构思，本发明还提供一种药物球囊，其由任一项所述的药物球囊的制备方法制得。
与现有技术相比，本发明提供的药物球囊及其制备方法具有如下优点：
制备药物球囊时，首先至少通过目标试剂对球囊本体的表面进行预处理，由此提高球囊表面的洁净度和粗糙度，然后，在经预处理的球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒，此过程中，分散剂有助于纳米药物颗粒致密且均匀地分布在球囊本体的表面上，以此在球囊本体的表面上形成由纳米药物颗粒组成的晶种层，又进一步地，在晶种层上生长药物晶体来提高载药量。如此，在不使用赋形剂的情况下，可以直接将药物涂覆到裸球囊表面，并且药物能够很好的吸附在球囊表面上，不容易脱落，同时药物也容易洗脱并充分转移至病变部位，进而可以提高载药量，减小药物损失，也能提高药物的释放率。由于不使用赋形剂，还能避免赋形剂产生炎症的风险，并可以提高药物利用率。此外，在预处理球囊本体的表面时，旨在提高球囊表面的清洁度和粗糙度而不影响球囊本身的机械性能。
附图说明
本领域的普通技术人员将会理解，提供的附图用于更好地理解本发明，而不对本发明的范围构成任何限定。其中：
图1为本发明药物球囊的制备流程图；
图2为本发明中球囊未经过表面处理以及球囊经过表面处理且处理方式不同时得到的球囊表面粗糙度和晶种层载药量的实验数据；
图3为本发明中球囊未经过表面处理以及球囊经过表面处理得到的载药量、晶种播种前球囊表面形貌和晶种播种后球囊表面形貌的实验数据；
图4为本发明中在不同研磨转速下研磨原料药得到的药物颗粒粒径随研磨时间变化的曲线图，横坐标为研磨时间(单位min)，纵坐标为粒径(单位μm)；
图5为本发明中有关颗粒粒径和晶种层载药量的实验数据；
图6为本发明中有关体外释放率和涂层牢固度的实验数据。
具体实施方式
为使本发明的目的、优点和特征更加清楚，以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且未按比例绘制，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。此外，附图所展示的结构往往是实际结构的一部分。特别的，各附图需要展示的侧重点不同，有时会采用不同的比例。如在本说明书中所使用的，单数形式“一”、“一个”以及“该”包括复数对象，除非内容另外明确指出外。如在本说明书中所使用的，术语“或”通常是以包括“和/或”的含义而进行使用的，除非内容另外明确指出外。
本发明的一个目的在于解决现有药物球囊存在的球囊表面与涂层药物之间黏附力小，载药量低，在递送过程中易脱落，进而药物释放率低的问题。
本发明的另一个目的在于解决现有涂层药物技术需通过赋形剂来提高涂层药物在球囊表面的附着力，进而不但增加炎症风险，而且还会降低载药量的问题。
基于此，本发明提供一种药物球囊及其制备方法，可以在不使用赋形剂的情况下，提高涂层药物与球囊表面之间的附着力，既避免赋形剂产生的炎症风险，又能提高药物球囊的载药量和药物释放率，并减少递送过程中的药物损失，能较好的解决现有药物球囊存在的问题。
以下参考附图进行说明。
图1示意了本发明实施例提供的药物球囊的制备流程。如图1所示，所述药物球囊的制备过程包括步骤S100～步骤S400。
步骤S100为：提供球囊本体。
所述球囊本体为裸球囊，裸球囊可充盈和收缩。本申请对裸球囊的形状和尺寸无任何特殊的限制。裸球囊可以由现有球囊材料制备，具体材料亦无要求。目前多采用例如聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、尼龙、硅胶、聚氨酯(PU)等材料的共聚物或共混物制备裸球囊，而且目前新的球囊材料主要通过对上述材料共聚物进行共聚或共混获得。
由于球囊需要与人体的组织和血液相接触，因而球囊通常需要满足以下性能要求：a、具有良好的热稳定性，能够耐受灭菌过程；b、具有良好的化学稳定性、耐腐蚀；c、具有良好的血液相容性，不会引起过敏反应；d、具有良好的机械性能和可加工性能。由此，目前的球囊材料也多选用聚酰胺聚醚嵌段聚合物(PEBAX)，可较好的兼顾柔软度和强度，以使球囊满足临床应用对性能的要求。本文虽然以PEBAX制备的球囊本体进行说明，但实际可不限于此种球囊材料。
步骤S200：至少使用目标试剂对球囊本体的表面进行预处理，以提高球囊本体的表面的洁净度和粗糙度。
所述洁净度是指球囊本体的表面基本上无杂质、无油污。由此，通过提高球囊表面的洁净度，可以增加球囊表面的吸附位点，进而便于球囊表面吸附药物颗粒。
所述粗糙度是指球囊本体的表面上具有峰谷所组成的微观几何形状特性。由此，通过提高球囊表面的粗糙度，可以增加球囊表面的吸附位点，提高球囊表面的黏附性能。还需理解，球囊本体的表面经过预处理后，能提高球囊表面与涂层药物间的附着力，也能使球囊表面通过物理吸附的方式吸附纳米药物颗粒，进而在递送过程中涂层药物不容易脱落，而球囊扩张后涂层药物还能够被洗脱而充分转移至病变部位。
需说明的，预处理所采用的目标试剂为化学试剂，该化学试剂的选择标准只是改变球囊本体的微表面形态，不改变球囊本体的物理结构和尺寸，因而目标试剂可以是任意一种能够清洁球囊表面以及提高球囊表面粗糙度的试剂。通常可选用水(如纯化水)、正庚烷、正己烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醚等目标试剂。以下描述中，虽以正庚烷进行说明，但应当认识到，在其他实施例中，而是可以采用其他性质相同或相似的目标试剂，只要能够达到目标粗糙度的目标试剂均可。
步骤S300：使用包含纳米药物颗粒和分散剂的分散液对经表面预处理的球囊本体的表面进行晶种播种处理，以在球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒而形成晶种层。
需理解，在进行晶种播种处理时，分散剂有助于纳米药物颗粒均匀分散在分散液中，进而使纳米药物颗粒在球囊表面上致密且均匀的分布。还应理解，所述晶种层仅由纳米药物颗粒组成，而无分散剂。纳米药物颗粒即为药物晶种，粒径小于1.0μm。此外，所述晶种播种可理解为，将经预处理的球囊本体放置于分散液中，进而使分散液中的纳米药物颗粒吸附在球囊本体的表面上，最终在球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒后形成晶种层。该晶种层既能够与球囊表面直接物理吸附，在无需赋形剂的情况下，也能够保证晶种层与球囊表面间的附着力，涂层不易脱落，并且，晶种层还用于生长药物晶体，以通过晶体生长来提高载药量。
本申请对分散剂无特殊限定，只要能够均一分散纳米药物颗粒即可。例如可选自纯化水、正庚烷、正己烷或乙醚等常见的分散剂。
优选地，纳米药物颗粒在分散剂中的浓度为0.25mg/ml～1mg/ml，该浓度既可避免药物的浪费，又能确保足量的纳米药物颗粒分散在球囊表面上，有利于晶种层致密且均匀的分布在球囊表面，便于晶体生长。
步骤S400：使用原料药的过饱和溶液对已形成晶种层的球囊本体的表面进行晶体生长处理，以在晶种层上生长由饱和溶液析出的药物晶体。
需说明的，步骤S400中，原料药与纳米药物颗粒的原料相同。既可通过原料药制备纳米药物颗粒，又可通过原料药制备过饱和溶液。
以上需理解，虽然球囊表面上已形成晶种层，但是毕竟晶种层的尺寸小，药量少，在此基础上，为提高载药量，还需在晶种层上生长药物晶体来满足载药量的需求。
完成晶体生长后，便直接在球囊本体的表面上形成涂层药物，该涂层药物仅含药物而无赋形剂，并且，涂层药物通过物理吸附的方式附着于球囊本体的表面上。
由此，制备药物球囊时，以上步骤S200、步骤S300和步骤S400相辅相成，较好的解决了现有药物球囊存在的问题，意想不到的效果是在不使用赋形剂的情况下，提高涂层药物与球囊表面之间的附着力，既避免赋形剂产生的炎症风险，又能提高药物球囊的载药量和药物释放率，并减少递送过程中的药物损失。这样的药物球囊的安全性和有效性也更好。
由此，本发明尝试从不同的角度去解决药物在球囊表面设置的问题，通过以上步骤S200、步骤S300和步骤S400，可将纯药物附着到球囊表面，此时，涂层药物不易脱落，且在球囊扩张之后还能够洗脱并充分转移至病变部位，同时还不影响球囊本身的机械性能。此外，在不损伤球囊的情况下，药物与球囊表面间的附着力不能太小和太大，若附着太强，药物不容易洗脱并充分转移到病变部位，若附着太弱，药物容易脱落。由此，在解决涂层脱落的同时，还需要兼顾涂层易洗脱的问题。针对该问题，旨在通过物理作用吸附纳米药物颗粒，也即，纳米药物颗粒与预处理的球囊表面通过物理作用而相互吸附，两者的主要吸附力为范德华力而不是共价键合力，较好的解决了涂层脱落和涂层洗脱的问题，且不影响球囊本身的机械性能。
进一步地，所述药物球囊的制备过程还包括：
完成晶体生长后，将球囊本体进行避光干燥。避光干燥可防止药物受到光照后发生变性、分解等失效反应。完成晶体生长后，球囊本体避光干燥的时间优选为1h～12h，以便充分干燥，避免除药物之外的其余物质的残留，也能使涂层药物充分地固化。
一般地，避光干燥后，还需将形成涂层药物的药物球囊折叠压握，获得最终的成品。
此外，基于同一发明构思，本发明实施例还提供一种药物球囊，其由本发明实施例提供的药物球囊的制备方法制得。
本发明提供的药物球囊中，其球囊本体的表面上形成有涂层药物。当药物球囊被输送至病变位置后，球囊扩张与血管壁接触，并加压释放，将涂层药物转移到病变血管壁内，使药物在病变血管壁处起到相关治疗作用。
与现有技术相比，本发明提供的药物球囊表面与涂层药物之间的附着力增大，药物承载率高，而且在递送过程中药物不易脱落，进而在球囊扩张之后也能释放足量的药物至血管壁，提高药物球囊的疗效。尤其地，该药物球囊不使用赋形剂，也能提高涂层药物在球囊表面的附着力，并避免赋形剂所产生的炎症风险，从而能起到更好的治疗效果。
可选地，由一种药物或多种药物的组合制备所述涂层药物。然而，本申请对药物的具体种类不作限制，而是可以为任意一种需要通过药物球囊输送到病变部位的治疗物质，包括但不仅限于雷帕霉素及雷帕霉素衍生物，还可以采用雷帕霉素及其衍生物的组合，或者其他一种或多种药物的组合。本实施例中，采用大环内酯类药物雷帕霉素及雷帕霉素衍生，例如但不仅限于依维莫司、他克莫司、佐他莫司。通常地，所选用的药物为可以抑制血管平滑肌细胞增殖的药物，从而进一步抑制血管狭窄。
下面对本发明提供的药物球囊的制备过程做更详细的说明。
(一)球囊表面预处理(即步骤S200)
对球囊本体的表面进行预处理时，尽量不影响球囊的机械性能。由此，在选择目标试剂时，需要考虑对球囊材料的溶解性。如果目标试剂对球囊材料的溶解度参数过小，目标试剂对球囊材料的溶解性好，目标试剂会破坏球囊结构，从而导致球囊的力学性能下降，球囊处理过程或者使用过程中容易破裂。如果目标试剂对球囊材料的溶解度参数过大，目标试剂对球囊材料的溶解性差，不能起到提高表面粗糙度的作用。
一种方式为通过溶解度参数的差值绝对值判断目标试剂对球囊材料的溶解性，选择对球囊材料影响不大且能提高球囊表面清洁度和粗糙度的目标试剂。另一种方式为通过球囊表面粗糙度和球囊强度判断目标试剂对球囊材料的溶解性。
进一步地，研究发现，当目标试剂与球囊材料的溶解度参数的差值绝对值为1.8～2.1时，能使球囊处于较优的状态，既不会降低球囊的力学性能，同时使球囊表面的粗糙度较好的满足吸附药物颗粒的要求，还能使涂层药物易洗脱。由此，当目标试剂与球囊材料的溶解度参数的差值绝对值为1.8～2.1时，能够显著提高药物颗粒在球囊表面的吸附性，并且获得较致密均匀的晶种层，为进一步晶体生长提供良好的基础，进而提高整个涂层药物的载药量。
如以上，纳米药物颗粒与球囊表面间通过物理作用相互吸附，因此，主要的吸附力是范德华力，靠分子引力产生范德华力，表面原子与吸附原子之间的极化作用产生。由此，通过目标试剂预处理球囊本体的表面后，使得球囊本体的表面电荷发生变化，极性增加，球囊表面张力提高，吸附能力越强。粗糙度的提高会使得表面的真实面积大于表观面积，会增加对药物粒子的吸附作用。例如，可以采用轮廓算术平均偏差表示粗糙度，粗糙度Ra的值越大，材料表面波峰到波谷的距离越大，即表面粗糙度越高。那么，目标试剂处理后的球囊表面粗糙度的值相较于未处理的球囊表面的值较高，显著增加了球囊表面的粗糙度，可对进一步的药物颗粒吸附起到了至关重要的作用。
本发明中，经过预处理后，所述球囊本体的表面的粗糙度Ra值为0.12μm～0.2μm，更优选为0.15μm～0.18μm。由此，避免球囊表面粗糙度过大而导致球囊物理性能的损伤，又避免粗糙度过小，涂层药物脱落，最终达到球囊物理性能和球囊表面粗糙度的平衡。
在一实施例中，使用目标试剂对球囊本体的表面进行预处理可以包括如下步骤：
将充盈后的球囊本体放置在目标试剂中，并在第一超声振荡条件下，对球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的球囊本体。
其中，所述第一超声振荡条件包括第一振荡温度、第一振荡时长、第一振荡频率、第一振荡功率和第一振荡次数，优选地，第一振荡温度为25℃±5℃，第一振荡时长为1min～10min，第一振荡频率为50khz～100khz，第一振荡功率为300W～500W，第一振荡次数为1次～2次。由此，以充分的清洁球囊表面的杂质和油污，使球囊表面达到需求的粗糙度和清洁度。
此外，预处理后，可将球囊本体风干，如自然风干或机械风干，通过风干清除球囊本体表面的目标试剂，并干燥球囊本体。干燥处理的时间可以为10min～30min，以便充分地干燥球囊本体，并避免目标试剂的残留。
因此，只需将球囊充盈，然后浸入到目标试剂中进行超声，超声结束后，干燥即可，该预处理工艺较为简单，容易实现。
在其他实施例中，使用目标试剂对球囊本体的表面进行预处理还可以为：将充盈后的球囊本体放置在目标试剂中浸泡，浸泡时长为30min～60min，对球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的所述球囊本体。由此，通过较长时间的浸泡，提高球囊本体的表面的清洁度和粗糙度。
优选地，在晶种播种之前，进一步对经目标试剂处理后的球囊本体进行等离子体处理。该等离子体处理也为预处理，旨在进一步提高球囊本体的表面的粗糙度。
还需要说明的，整个预处理后，使球囊本体的表面的粗糙度Ra值可以达到0.12μm～0.2μm，这里的预处理至少包括经目标试剂的处理，然后可进一步包括经等离子体处理。
如上，为提高药物在球囊表面的吸附力，对裸球囊表面的预处理非常关键。本发明中，首先选择溶解度参数在1.8～2.1的目标试剂，再进一步调整对裸球囊预处理的相关参数，最终使球囊表面粗糙度和晶种层载药量都处于较优的状态。以下以正庚烷作为目标试剂，得到的实验结果如图2所示。
其中，对比样品一为球囊未经过表面处理；对比样品二为：仅将充盈后的球囊浸泡在正庚烷溶剂中，浸泡时间为10min，浸泡次数1次；实验样品一为：将充盈后的球囊浸泡在正庚烷溶剂中，并进行超声振荡，振荡次数1次，超声振荡时间5min；实验样品二为：将充盈后的球囊浸泡在正庚烷溶剂中，并进行超声振荡，振荡次数2次，每次超声振荡时间5min；实验样品三为：将充盈后的球囊浸泡在正庚烷溶剂中，并进行超声振荡，振荡次数1次，超声振荡时间10min。
实验可知，对于没有表面处理的球囊和单纯浸泡处理的球囊，球囊表面粗糙度低，进而在球囊表面涂覆药物时，在球囊表面上吸附的晶种层载药量非常少(0.01μg/mm2)，由于药物颗粒的吸附量少，也不利于后续晶体生长。因此，球囊表面需处理以提高粗糙度，但是在预处理时，超声振荡有利于增大球囊表面。然而超声振荡时，也需要严格控制超声振荡时间和超声振荡次数，超声振荡时间过短，粗糙度有可能达不到要求，超声振荡时间过长，也会损伤球囊，而超声振荡时间既定时，可以一次或多次超声处理，以达到目标粗糙度要求。另针对实验样品一至实验样品三，球囊表面粗糙度均有所提高，相应地，也增加了晶种层载药量，但是实验样品三更优，该样品获得了较优的表面粗糙度Ra值0.188μm和晶种层载药量0.47μg/mm2，因而吸附量大，有利于后续晶体生长。
因此，超声振荡相比于单纯的浸泡，可很好的提高球囊表面粗糙度，而针对超声来说，超声次数和超声时间也会影响球囊表面粗糙度，在超声次数相同的情况下，超声时间越长，球囊表面粗糙度越高，相应地，晶种层载药量也越高，而在超声总时长不变时，单次超声相比于多次超声的效果更好。那么，根据图2，可以选择对球囊表面处理的最优参数，即对裸球囊表面进行超声处理，超声时间10min，超声次数1次。在此基础上，进行进一步的药物涂覆。
进一步地，还可参考图3理解球囊预处理的优点。图3为对比实施例和本发明实施例的实验结果。实验过程中，对比实施例和本发明实施例的区别在于，本发明实施例的球囊表面经过目标试剂处理，而对比实施例的球囊表面无目标试剂处理，其他实验条件相同。
如图3所示，经过目标试剂处理后，本发明实施例的球囊表面光洁(显微镜观察)，无杂质粒子，裸球囊表面粗糙度提高，表面吸附位点增加(具体为凹坑或者凸起数量增加)；而无目标试剂处理时，对比实施例的球囊表面存在较多杂质粒子，进而会影响药物颗粒吸附，并且球囊表面粗糙度低，不容易吸附药物颗粒。
进而，对比实施例和本发明实施例的球囊均经过晶种播种处理后，在显微镜观察下可以看到，本发明实施例的球囊表面上的晶种层分布更致密均匀，不容易脱落，而对比实施例的球囊表面上的晶种层分布稀疏且不均匀，容易脱落。
由此，对比实施例和本发明实施例的球囊经过晶体生长处理后，两者的载药量也有显著的差异。可见，本发明实施例的球囊的载药量可以达到4.0±0.4μg/mm2，而对比实施例的球囊的载药量仅为2.4±0.9μg/mm2。故而本发明实施例提供的药物球囊的制备方法能显著提高药物球囊的载药量，进而有效的提高药物效用。
(二)纳米药物颗粒的制备
晶种播种处理之前，需要先制备纳米药物颗粒，纳米药物颗粒即为药物晶种。药物晶种是指将原料药直接细化，制备成粒径小于1.0μm的纳米药物颗粒。
制备分散液之前，执行步骤S301：先制备纳米药物颗粒，包括：将原料药处理为粒径小于1.0μm的纳米药物颗粒。
在一个优选实施例中，原料药直接细化后，所形成的纳米药物颗粒的粒径分布为D10＝0.07μm、D50＝0.16μm、D90＝0.75μm。其中，D10是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，该实施例中D10的值为0.07μm，小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％，换言之，纳米药物颗粒中10％的药物颗粒的粒径小于0.07μm。D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，优选实施例中D50的值为0.16μm，该值为中值粒径，小于该粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％，换言之，纳米药物颗粒中50％的药物颗粒的粒径小于0.16μm。D90是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径，该实施例中D90的值为为0.75μm，小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％，换言之，纳米药物颗粒中90％的药物颗粒的粒径小于0.75μm。
本发明中，原料药经过处理后，药物颗粒的粒径要小于1μm，由此既能使药物颗粒不至于过大，又能降低工艺难度。理论上，药物颗粒的粒径越小越好，有利于药物颗粒在球囊表面的吸附，但是粒径越小则工艺难度越大，不仅会增加处理时长，还会增加能耗，效率也低。本发明中，D50小于0.5μm，即纳米药物颗粒中至少50％的药物颗粒的粒径小于0.5μm，若D50过大，纳米药物颗粒的整体尺寸偏大，虽然总体药物颗粒的粒径也小于1μm，但颗粒不够细腻，不利于“晶种播种”步骤中纳米药物颗粒在球囊表面的吸附。
实际的，制备纳米药物颗粒的一种方式为“Top-down”自上而下技术，另一种方式为“Bottom-up”自下而上技术。自上而下技术是指原料药通过一定的机械力如研磨或均质等减小药物颗粒粒径，得到粒径在纳米范围的纳米药物晶体，常用方法有介质研磨法、高压均质法等。自下而上技术是通过将含有药物的溶液加入到该药物的不良溶剂中，使药物过饱和和析出结晶，常用方法包括微量沉淀法、超临界流体法等。
以介质研磨法进行示意说明。采用介质研磨技术时，需提供研磨介质和研磨溶剂，其中，研磨介质可以使用玻璃珠、陶瓷珠(氧化锆、氧化铝)，研磨溶剂可选用水或有机溶剂(即药物的不良溶剂，如正庚烷、乙醚等)，原料药分散在研磨溶剂中，以提供液态环境的研磨。应理解，在液态环境中研磨的优势在于：研磨获得的药物粒子均匀度较高；药物粒子悬浮分散在溶剂中，有助于研磨细致，获得的药物粒子尺寸更小。而介质研磨法的优点为制备过程简单，可操作性强，工艺稳定。
首先，称取适量的原料药和研磨介质，然后，将这些物质放入研磨机上，进而在预设的研磨条件下，将原料药研磨至纳米级别。其中，所述预设的研磨条件包括研磨时间、研磨转速和研磨介质尺寸。
优选地，研磨时间为60min～120min，研磨转速为2000r/min～3000r/min。更优选地，研磨时间为90min，研磨转速为3000r/min，可获得粒径值较优的纳米药物颗粒。由此，通过控制研磨时间和研磨转速，进而控制原料药处理后的药物颗粒的粒径，使研磨处理后的药物颗粒的粒径小于1.0μm，并且纳米药物颗粒中至少50％的颗粒小于0.5μm。
优选地，研磨介质的尺寸为0.2mm～1.0mm，原料药与研磨溶剂的质量体积比为15mg/m～25mg/ml，研磨介质用量为原料药用量的10倍～20倍。由此，可通过控制研磨介质的尺寸、原料用料，确保研磨处理后能获得粒径小于1.0μm的药物颗粒。
研磨结束后，收集制备的纳米药物颗粒(即药物晶种)即可，此时，可通过过滤分离法分离出纳米药物颗粒和研磨介质，优选地，将经过处理的原料药进行多次过滤以获得纳米药物颗粒，如重复2-4次过滤，以充分收集药物晶种。多次过滤后，再将收集的药物晶种进行真空干燥处理。可以将收集的药物晶种置于真空烘箱中进行干燥，干燥温度为50℃～60℃，干燥时长5h～15h，真空度为-0.01Mpa，由此，可避免烘干温度过高破坏药物结构，同时避免温度过低降低烘干效果。
需注意的是，在制备药物颗粒时，需要严格控制微粒尺寸小于1μm，使纳米级药物微粒可以更加均匀且致密的分散至球囊表面，并具有一定的吸附力，从而提高涂层的牢固度。同时，通过目标试剂对球囊表面的预处理，可以进一步提高药物涂层在球囊表面的黏附性能，从而提高涂层牢固度，降低输送损失，同时此种物理吸附又可以在目标靶血管实现药物转移，提高疗效。
(三)分散液的制备
获得纳米药物颗粒后，步骤S300还包括：
步骤S302：制备纳米药物颗粒和分散剂的分散液，包括：
将纳米药物颗粒与分散剂混合，混合后，在第二超声振荡条件下，对分散液进行超声振荡处理，使纳米药物颗粒在分散液中分散均匀。
进一步地，所述第二超声振荡条件包括第二振荡时长和第二振荡功率，优选地，第二振荡时长为5min～20min，第二振荡功率为300W～500W。如此以使纳米药物颗粒在分散液中分散均匀。
(四)晶种播种
制备分散液后，步骤S300还包括：
步骤S303：将经表面预处理的球囊本体放置在分散液中，并在第三超声振荡条件下，使分散液中的纳米药物颗粒吸附在经表面预处理的球囊本体的表面上，进而在球囊本体的表面上形成晶种层。
经过晶种播种后，晶种层在球囊表面上致密且均匀的分布。
其中，所述第三超声振荡条件包括第三振荡时长和第三振荡温度，优选第，第三振荡时长为5min～20min，第三振荡温度为25℃～35℃。由此，使纳米药物颗粒在球囊表面上致密且均匀的分布。
形成晶种层后，还进一步包括：
步骤S304：将形成晶种层的球囊本体进行避光干燥。此处，避光干燥处理的时长可以为0.5h～3.0h，以使形成晶种层的球囊本体充分干燥，并去除分散剂。
(五)晶体生长
在球囊本体的表面上形成晶种层后，在晶种层上进一步生长药物晶体，以达到所需的载药量。晶体生长过程，是将已经播种了药物晶种的球囊进一步放置到相同原料药的过饱和溶液中，进行药物的晶体生长。
对此，步骤S400可进一步包括：
步骤S401：提供原料药溶液；原料药的常用良溶剂例如但不限于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿，优先选择毒性较小的溶剂。
步骤S402：在水浴条件下，向原料药溶液中加入不良溶剂，直至形成过饱和溶液；
步骤S403：在相同的水浴条件下，将形成晶种层的球囊本体放置在过饱和溶液中，进行晶体生长；
步骤S404：晶体生长完成后，将经晶体生长之后的球囊本体进行避光干燥。
需理解的，过饱和溶液的制备是利用溶质在不同溶剂中溶解度不同，首先将溶液加入到一定的不良溶剂中，从而使溶质达到过饱和而析出。针对药物而言，将原料药溶解在良溶剂中形成药物溶液，然后向药物溶剂中加入一定量的不良溶剂，随着不良溶剂的加入，不良溶剂对溶质的低溶解度及与溶剂的互溶性，药物浓度逐渐提高，达到甚至超过过饱和浓度，成核过程开始，晶核也进一步长大，溶液中的浓度降低，低到接近饱和浓度时，晶体停止生长，晶体生长过程完成。因此控制球囊在饱和溶液中的时间即可控制晶体生长尺寸，进一步控制其载药量。
晶体生长需要在水浴环境下进行，如放置在水浴锅中实施晶体生长，水浴温度25℃～35℃，在药物溶液中加入不良溶剂后，立即将含有晶种层的药物球囊放置到过饱和溶液中，静置一段时间，进行晶体生长。
需知，在进行晶体生长时，生长的药物晶体不能太大或太小，若太大，则容易引起栓塞，若太小，不能提高载药量，优选的，晶体尺寸小于50μm。对此，通过控制晶体生长时间来确保药物晶体的生长尺寸，优选地，晶体生长时间为0.5min～30min
完成晶体生长之后，在步骤S404中，再将球囊本体避光干燥，干燥时间优选为1h～12h。
下面给出实施例1、实施例2和实施例3，进而说明本发明实施例的药物球囊的制备方法的有益效果。
实施例1
本实施例中，采用介质研磨技术处理原料药，将原料药研磨成粒径小于1.0μm的药物颗粒。研磨处理时，研磨介质采用玻璃珠，研磨溶剂为正庚烷，研磨介质的尺寸300μm，原料药为雷帕霉素，原料药与研磨溶剂的质量体积比为20mg/ml，研磨介质用量为原料药用量的20倍。在此基础上，进一步研究不同研磨转速和研磨时间对获得的药物颗粒的影响，进而选择获得粒径较小分布的研磨时间和研磨转速。
实验过程中，研磨转速分别设置为1000rpm、2000rpm、3000rpm和4000rpm，研磨取样时间分别为：0min、5min、10min、15min、20min、30min、40min、60min、90min。此处，0min代表在研磨之前先取一次样，测定原料药的尺寸，其余时间为研磨时间。原料药的尺寸为20μm。研磨结束后，通过激光纳米粒度测径仪测试纳米粒度分布。
根据图4可以看出，在不同研磨转速下，随着研磨时间的增加，药物颗粒的粒径逐渐减小，均能够将原料药研磨成粒径小于1.0μm的药物颗粒。并且，研磨转速越大，粒径变化的速度越快，研磨时间可以更短，但对最终产品的粒径影响不大。最终通过粒径分布比较可知，选择研磨转速为3000r/min，研磨时间为90min时，可获得最优的粒径分布，即中值粒径值(D50)小于0.5μm，优选中值粒径值(D50)为0.157μm，此时药物颗粒细腻，便于“晶种播种”步骤中纳米药物颗粒在球囊表面的吸附，而且研磨转速和研磨时间均较合适，也不至于增加能耗和降低生产效率。
接下去，通过图5进一步说明药物颗粒的粒径对吸附的影响。由图5可以看到，原料药经过研磨后，药物颗粒的粒径会影响晶种层载药量，也即影响药物在球囊表面上的吸附，基本上，最大粒径超过1.0μm，球囊表面上的晶种层载药量很少，尤其粒径越大，晶种层载药量更少。通过图5还可以看出，中值粒径值过大也不利于药物再球囊表面的吸附，中值粒径大，晶种层载药量低。为便于纳米药物颗粒在球囊表面的吸附，原料药经过研磨后，药物颗粒的最大粒径要小于1.0μm，并且中值粒径值(D50)较优选为小于0.5μm。
实施例2
本实施例中，药物为雷帕霉素，球囊材料为PEBAX，分散剂和目标试剂均为正庚烷，原料药溶剂中的溶剂为甲醇。
具体地，通过以下步骤制备药物球囊：
a1、球囊表面预处理
将充气球囊放置在正庚烷溶剂(目标试剂)中进行超声处理，超声时间10min，超声波功率300W，超声温度30℃。超声结束后，将球囊取出，在通风橱风干，并避光备用。
a2、原料药研磨
称取100mg的雷帕霉素原料药和2g的玻璃珠(研磨介质)，放入10ml的玻璃瓶中，再加入5ml的正庚烷(研磨溶剂)，随后密封玻璃瓶。之后，将玻璃瓶放入漩涡仪(研磨机)中进行涡旋研磨，研磨时间90min，研磨转速3000rpm。涡旋结束后，将溶液过滤，分离出玻璃珠和药物晶种，多次冲洗研磨用玻璃瓶，充分收集药物晶种，整个过程重复3次，最后将收集的药物晶种和研磨溶剂放在真空烘箱中，烘干时间10小时，烘干温度60℃，真空度-0.01Mpa，10小时后，收集药物晶种，并密封，低温4℃保存药物晶种。烘干过程中，正庚烷(研磨溶剂)蒸发。
a3、晶种播种
称取4mg的药物晶种，并加入10ml的正庚烷，之后，超声分散20min，超声功率400W，超声温度30℃。超声分散完成后，将已经预处理的药物球囊浸入晶种分散液中，继续超声处理，超声时间20min，超声功率400W，超声温度30℃。超声结束后，即可获得带有晶种层的药物球囊，进而将获得晶种层的药物球囊避光干燥。
a4晶体生长
称取50mg的雷帕霉素原料药，并加入3ml的甲醇(雷帕霉素的良溶剂)，充分溶解雷帕霉素药物，形成雷帕霉素药物溶液。5min后，向雷帕霉素药物溶液中加入7ml的正庚烷(雷帕霉素的不良溶剂)，并使用移液枪抽吸或搅拌混匀2次，整个过程在35℃的水浴中进行，以得到雷帕霉素药物的过饱和溶液。然后将上一步骤(晶种播种)获得的球囊浸入该过饱和溶液中，静置10min，让晶体充分生长，生长一定时间后，取出球囊，避光干燥10h。
经过上述步骤a1～a4的处理，即可获得带有纯药物的药物球囊。
最后，可将药物球囊折叠压握，进行保存。
对比实施例
对比实施例与实施例2的区别在于，未使用目标试剂对裸球囊进行预处理，而其他处理过程与实施例2一致，不再赘述。
进而将实施例2和对比实施例获得的样品进行体外释放和涂层牢固度的测试，包括模拟药物球囊输送过程中的涂层牢固度，以及模拟到达目标部位后的体外释放率，体外释放率越高即药物转移越充分，球囊表面上的残留越少。其中，体外释放率即为药物球囊释放到模拟血管中的药物含量；涂层牢固度为药物在整个输送过程的损失，损失率越低即涂层牢固度越好。具体的实验结果请参考图6。
图6是实施例2和对比实施例的样品相关实验数据。针对实施例2的制备过程提供了5个测试样品，针对对比实施例也提供了5个测试样品，并比较了不同球囊表面粗糙度(Ra)下的体外释放率和涂层牢固度。根据实验结果可知，实施例2工艺过程相对于对比实施例的工艺过程，其体外转移率(即体外释放率)明显提高，同时涂层牢固度增加，具有意想不到的有益效果，可以为后续的动物实验和临床实验提供了有效依据。
由此，本发明提供的药物球囊可由如上任一项可选实施例的药物球囊的制备方法制得。制得的药物球囊的表面上物理吸附有涂层药物，该涂层药物仅含药物。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (17)
1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括：
步骤S100：提供球囊本体；
步骤S200：至少使用目标试剂对所述球囊本体的表面进行预处理，以提高所述球囊本体的表面的洁净度和粗糙度；所述球囊本体的表面的粗糙度Ra值为0.12μm～0.2μm；
步骤S300：使用包含纳米药物颗粒和分散剂的分散液对经表面预处理的所述球囊本体的表面进行晶种播种处理，以在所述球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒而形成晶种层；所述纳米药物颗粒的粒径小于1.0μm，并且所述纳米药物颗粒中至少50％的颗粒小于0.5μm；
步骤S400：使用原料药的过饱和溶液对已形成所述晶种层的所述球囊本体的表面进行晶体生长处理，以在所述晶种层上生长由所述饱和溶液析出的药物晶体。
2.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述目标试剂和所述球囊本体的溶解度参数的差值绝对值为1.8～2.1。
3.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S200包括：
将充盈后的所述球囊本体放置在所述目标试剂中，并在第一超声振荡条件下，对所述球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的所述球囊本体。
4.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S200包括：
将充盈后的所述球囊本体放置在所述目标试剂中浸泡，浸泡时长为30min～60min，对所述球囊本体的表面进行预处理，进而干燥经表面预处理的所述球囊本体。
5.如权利要求3或4所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，在晶种播种之前，进一步对经所述目标试剂处理后的所述球囊本体进行等离子体处理。
6.如权利要求3所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述第一超声振荡条件包括第一振荡温度、第一振荡时长、第一振荡频率、第一振荡功率和第一振荡次数，所述第一振荡温度为25℃±5℃，所述第一振荡时长为1min～10min，所述第一振荡频率为50khz～100khz，所述第一振荡功率为300W～500W，所述第一振荡次数为1次～2次。
7.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S300包括：
步骤S301：将原料药处理为粒径小于1.0μm的所述纳米药物颗粒；
步骤S302：将所述纳米药物颗粒与所述分散剂混合，混合后，在第二超声振荡条件下，对所述分散液进行超声振荡处理，以使所述纳米药物颗粒在所述分散液中分散均匀；
步骤S303：将经表面预处理的所述球囊本体放置在所述分散液中，并在第三超声振荡条件下，使所述分散液中的所述纳米药物颗粒吸附在经表面预处理的所述球囊本体的表面上，进而在所述球囊本体的表面上形成所述晶种层；
步骤S304：将形成所述晶种层的所述球囊本体进行避光干燥。
8.如权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，利用介质研磨法将所述原料药研磨至粒径小于1.0μm的所述纳米药物颗粒，其中，研磨时间为60min～120min，研磨转速为2000r/min～3000r/min。
9.如权利要求8所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，研磨时间为90min，研磨转速为3000r/min。
10.如权利要求8所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，研磨介质的尺寸为0.2mm～1.0mm，原料药与研磨溶剂的质量体积比为15mg/ml～25mg/ml，研磨介质用量为原料药用量的10倍～20倍。
11.如权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述第二超声振荡条件包括第二振荡时长和第二振荡功率，所述第二振荡时长为5min～20min，所述第二振荡功率为300W～500W，和/或，所述第三超声振荡条件包括第三振荡时长和第三振荡温度，所述第三振荡时长为5min～20min，所述第三振荡温度为25℃～35℃。
12.如权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S302中，所述纳米药物颗粒在所述分散剂中的浓度为0.25mg/ml～1mg/ml。
13.如权利要求7所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S301中，还包括：将经过处理的所述原料药进行多次过滤以获得所述纳米药物颗粒，以及将经过多次过滤获得的所述纳米药物颗粒进行真空干燥处理。
14.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述步骤S400包括：
步骤S401：提供原料药溶液；
步骤S402：在水浴条件下，向所述原料药溶液中加入不良溶剂，以形成过饱和溶液；
步骤S403：采用与所述步骤S402相同的水浴条件，将形成所述晶种层的所述球囊本体放置在所述过饱和溶液中，进行晶体生长；
步骤S404：经晶体生长后，将所述球囊本体进行避光干燥。
15.如权利要求14所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述水浴条件包括25℃～35℃的水浴温度，晶体生长时间为0.5min～30min。
16.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，所述目标试剂为纯化水、正庚烷、正己烷、甲醇、乙酸乙酯和乙醚中的一种，和/或，所述分散剂为纯化水、正庚烷、正己烷和乙醚中的一种。
17.一种药物球囊，其特征在于，由如权利要求1-16任一项所述的药物球囊的制备方法制得。
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|---|---|
| CN (1) | CN116492514A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117838935A (zh) * | 2024-03-08 | 2024-04-09 | 惠凯医疗科技(苏州)有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120231037A1 (en) * | 2009-02-02 | 2012-09-13 | Yissum Research Development Companyof the Hebrew U | Crystalline drug-containing coatings |
| US20160228617A1 (en) * | 2013-09-18 | 2016-08-11 | Innora Gmbh | Long-Acting Limus Formulation on Balloon Catheters |
| CN106029116A (zh) * | 2014-01-02 | 2016-10-12 | 波士顿科学国际有限公司 | 具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊 |
| WO2016206078A1 (zh) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的制备方法 |
| WO2018169051A1 (ja) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | テルモ株式会社 | バルーンコーティング方法 |
| CN113616903A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-11-09 | 成都百瑞恒通医疗科技有限公司 | 一种药物球囊导管及其制备方法 |
| CN114712670A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-08 | 北京乐普精密医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的表面药物涂层的制备方法与应用 |
| CN115624656A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-01-20 | 北京久事神康医疗科技有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
-
2023
- 2023-05-30 CN CN202310627788.8A patent/CN116492514A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120231037A1 (en) * | 2009-02-02 | 2012-09-13 | Yissum Research Development Companyof the Hebrew U | Crystalline drug-containing coatings |
| US20160228617A1 (en) * | 2013-09-18 | 2016-08-11 | Innora Gmbh | Long-Acting Limus Formulation on Balloon Catheters |
| CN106029116A (zh) * | 2014-01-02 | 2016-10-12 | 波士顿科学国际有限公司 | 具有优选药物取向以提高药物输送效率的药物洗脱球囊 |
| WO2016206078A1 (zh) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的制备方法 |
| WO2018169051A1 (ja) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | テルモ株式会社 | バルーンコーティング方法 |
| CN113616903A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-11-09 | 成都百瑞恒通医疗科技有限公司 | 一种药物球囊导管及其制备方法 |
| CN114712670A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-08 | 北京乐普精密医疗科技有限公司 | 一种药物球囊的表面药物涂层的制备方法与应用 |
| CN115624656A (zh) * | 2022-12-05 | 2023-01-20 | 北京久事神康医疗科技有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHADY FARAH ET AL: "Crystalline coating of rapamycin onto a stent: Process development and characterization", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》, vol. 445, no. 1, 1 February 2013 (2013-02-01), pages 1 - 2, XP029001629, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.01.053 * |
| SHADY FARAH ET AL: "Crystalline paclitaxel coated DES with bioactiveprotective layer development", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》, vol. 271, 4 January 2018 (2018-01-04), pages 107 - 117 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117838935A (zh) * | 2024-03-08 | 2024-04-09 | 惠凯医疗科技(苏州)有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
| CN117838935B (zh) * | 2024-03-08 | 2024-05-24 | 惠凯医疗科技(苏州)有限公司 | 一种药物涂层球囊导管及其制备方法 |
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